Основні терміни біофармації

 

 

ВПЛИВ ПРИРОДИ ДОПОМІЖНИХ РЕЧОВИН НА ПРОЦЕС

ВИВІЛЬНЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ З ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ.

       Допоміжні речовини

Допоміжні речовини бувають природного, синтетичного і напівсинтетичного походження. При приготуванні лікарських форм вони можуть виконувати різні функції: розчинників, солюбилизаторов, стабілізаторів, основ, ЛІГШИ, загусників, емульгаторів, консервантів, корригентов, фарбників і так далі

До таких речовин відносяться: крохмаль, глюкоза, вода очищена, спирт етиловий, вазелін, масло какао, тальк, бентоніти, аеросилів, парафін, пшенична мука, полиэтиленоксиды, різна похідна целюлоза і ін.

Впродовж всієї багатовікової історії фармації допоміжні речовини розглядалися як індиферентні речовини у фармакологічному і хімічному стосунках, що виконують роль формоутворювачів. Вони додавалися до лікарських речовин з метою додання ним відповідної форми, зручної для вживання, транспортування і зберігання. У виробництві лікарських препаратів використовувалися найбільш доступні і дешеві речовини. При цьому не враховувався вплив природи і кількості допоміжних речовин на біологічну активність лікарських речовин.

В той же час, жоден фармацевтичний чинник не робить настільки значного і складного впливу на дію лікарського препарату як допоміжні речовини. Біофармація вперше дала наукове обгрунтування вживанню допоміжних речовин і показала щонайповнішу неспроможність емпіричного відношення до них, успадкованого фармацією ще з далекого минулого. Дослідження в області допоміжних речовин були настільки значительны і революційні, що це дало підставу деяким ученим визначити біофармацію як науку, що вивчає вплив допоміжних речовин на терапевтичну ефективність лікарських препаратів.

На підставі біофармацевтичних робіт було встановлено, що допоміжні речовини – це не індиферентна маса, використовувана в чисто технологічному відношенні. Вони володіють певними фізико-хімічними властивостями і залежно від природи субстанції можуть підсилювати, знижувати, змінювати характер дії лікарських речовин під впливом різних причин і поєднань (комплексообразования і адсорбції, молекулярних реакцій і так далі), внаслідок чого може різко змінюватися швидкість і повнота всмоктування лікарського препарату. Взаємодія між лікарськими і допоміжними речовинами може відбуватися як в процесі приготування лікарських препаратів, так і в процесі їх зберігання.

Таким чином, механізм впливу допоміжних речовин на біодоступність може бути різний. Основною причиною зміни біологічній активності є хімічна взаємодія між інгредієнтами в системі «лікарська речовина – допоміжна речовина» з утворенням комплексів полімерів, міцел, ассоціатів міцел, макромолекул ВМС, хемосорбції і ін. З’єднання, що утворюються, можуть бути вельми міцними або, навпаки, легко руйнованими, характеризуватися високою поверхневою активністю або збалансованою енергією системи, підсилювати або ослабляти основну фармакологічну реакцію лікарської речовини і так далі

Як відомо, міра взаємодії визначається енергією фізико-хімічного або хімічного зв’язку. Якщо зв’язок неміцний (вандерваальсові сили – 1 ккал/ міль (4·10( Дж) або водневий зв’язок 7-10 ккал/моль), то процес може бути обернемо, оскільки організм впорається з цим зв’язком, може розщепнути, видозмінити і лікарська речовина утилізує.

Але якщо утворився міцний зв’язок, ковалентний з енергією в 100-140 ккал/ міль, процес можна стати безповоротним, оскільки в організмі немає умов для руйнування цього зв’язку. Тому допоміжні речовини можуть звести до мінімуму терапевтичну дію лікарської речовини, підсилити його аж до токсичного прояву або зовсім змінити.

Наприклад, комплекс амфетаміну з карбоксиметилцелюлозою практично не всмоктується і відповідно не забезпечується фармакологічний ефект.

Фенобарбітал в полиэтеленгликоле слабо розчиняється і, як наслідок, не всмоктується. Комплекси Теофілін-фенобарбітал і кальцій тетрацикліновий – труднорастворимые з’єднання і практично не всмоктується.

Глинисті мінерали володіють адсорбційними властивостями і затримують вивільнення алкалоїдів, анестетиков, антибіотиків і інших препаратів. Магнію трисиликат і магнію оксид сприяють деструкції стероїдних гормонів. Відомі антиоксиданти натрію сульфіт, бісульфіт і метабісульфіт, введені в буферний розчин тіаміну (рН=3,5), руйнують його до тіазолу. Вітамін Д в твердих лікарських формах у присутності допоміжних речовин легко ізомеризується (тальк, амонія силікат, кальцію фосфат, кислота лимонна і ін.).

Допоміжні речовини можуть не лише знижувати фармакологічну дію лікарських засобів, але і утворювати з’єднання, які, навпаки, характеризуються високою мірою розчинення і біодоступністю (наприклад, полівінілпіролідон-преднізолон; поливинилпирролидон-гризеофульвин; поливинилпирролидон-салициламид; саліцилова для сорбіту кислота; норсульфазол-сечовина). Сапоніни підсилюють процеси всмоктування глюкози в шлунково-кишковому тракті. Натрій лаурил сульфат прискорює всмоктування Пеніциліну, гризеофульвина і ін.

Вибіркова резорбція також є причиною зміни біологічній активності лікарських речовин.

Біологічні мембрани, через які здійснюється процес всмоктування лікарських речовин, необхідно розглядати як складний рецепторний механізм, через який резорбція здійснюється відповідно до закону Фіка на основі закону дифузії, але в порядку строгої черговості і з різною швидкістю.

Черговість і швидкість резорбції визначаються різними чинниками: час прийому лікарського препарату до їди або після їди, вигляд їжі, кількість і характер рідини, що запивається, час доби, фізіологічний стан слизових оболонок, хімічні і физико-хімічні характеристики лікарських засобів і ін.

Серед вказаних чинників необхідно розглянути останні за всіх інших рівних умов. З літератури відомо, що кращою резорбтивной здатністю володіють диссоціюючі низькомолекулярні з’єднання, речовини, що мають дифильную структуру з метильными, этильными, фенільними і ін. радикалами, речовини з великою спорідненістю до біосередовищ організму.

Феномен вибіркової резорбції наочно проілюстрований в експериментах проф. А.І.Тенцової, коли у всіх дослідах отримані результати, що свідчать про вплив коррегирующих речовин (вишневого сиропу, малинової есенції, кислоти лимонною) на швидкість всмоктування кальцію хлориду.

Інколи, при певному композиційному складі допоміжні речовини стають речовинами, що діють, а активні інгредієнти стають допоміжними речовинами.

Наприклад, Маніт виконує роль наповнювачів в пігулках, а в рідких лікарських формах діє як проносне. А такі речовини, що діють, як Уретан, антипірин, хінін застосовуються для солюбілізації і пролонгації ряду лікарських речовин, змінюючи рівень фармакокінетики.

Не можна поставити чіткого кордону між речовиною, що діє, і допоміжною речовиною в лікарській формі, і тому сучасна фармацевтична наука ставить вимогу при розробці нових лікарських засобів: встановити міру впливу допоміжних речовин на терапевтичну ефективність ліків. Інакше кажучи, допоміжна речовина повинна застосовуватися не взагалі, а конкретно з індивідуальною субстанцією. Необгрунтоване вживання допоміжної речовини може привести до зниження, посилення, зміни лікувального ефекту або повної втрати лікувальної дії лікарської речовини.

У спеціальній літературі відомі приклади впливу допоміжних речовин на терапевтичну ефективність. Наприклад, лактоза зводить до мінімуму дію изониазида, але підсилює дію тестостерона, уповільнює дію барбитала. Твін-80 підсилює адсорбцію вітамінів А, Д, Е.

Допоміжні речовини, можуть не лише підсилювати але і зменшувати терапевтичну дію, механічно перегороджує дорогу до резорбції лікарських речовин.

Серед робіт, присвячених вивченню впливу допоміжних речовин, особлива багато уваги приділяється мазевым і суппозиторным основам. Так, професор І.С.Ажгихин вивчав вплив вигляду основ на фармакокінетику лікарських речовин в суппозиториях з натрію саліцилатом, кислотою ацетилсаліцилової, норсульфазолом, ефедрину гидрохлоридом, тетурамом, изониазидом, ПАСЬК, фтивазидом, фуразолидоном, бутадионом і ін. . Введення навіть невеликої кількості диметилсульфоксиду наводило до різкого збільшення швидкості адсорбції речовин, що діяли.

У зв’язку з виробництвом нових основ змінилося уявлення про терапев­тическом дію мазей. Вживання емульсивних основ забезпечує легшу дифузію лікарської речовини через шкіру і розширює можливості введення лікарських речовин як в масляну, так і у водну фази.

Наприклад, білкові препарати, гелевидні структури, розчини ВМС утрудняють резорбцію лікарських речовин в шлунково-кишковому тракті (альмагель).

Мазі, приготовані на вазеліні, надають поверхневу дію, оскільки вазелін погано проникає в шкіру і перегороджує доступ лікарської речовини до тканин (мазі сульфаниламидов, фенолів, антибіотиків і ін.).

Заміна ланолінової для вазеліну основи на поліетиленгликолевую в комбінованій мазі «Льовосин» дозволила в 20-80 разів підвищити її антимікробну дію. У цій мазі використаний потенціюючий ефект ПЕГ-400 на левоміцетин, відкритий П.С.Башурой і В.І.Богданової. Виявилось, що при розчиненні левоміцетину в ПЕО-400 чутливість різних мікроорганізмів до нього зростає (стафілококів Вуда і сінної палички в 62 рази; черевнотифозних, патогенних кишкових паличок і дизентерійних бактерій Грігорьева-Шига – в 8 разів).

Антимікробний спектр інших антибіотиків при вживанні подібних основ також зростає, за винятком Пеніциліну.

Таким чином, згідно біофармацевтичним і фармакокинетическим показникам допоміжні речовини повинні забезпечити всю гамму фармакологічних властивостей лікарських речовин, аби забезпечити сучасні вимоги фармакотерапии. Головна роль допоміжних речовин зводиться до модифікації фармакокінетики лікарських речовин і тільки тоді до формообразованию. Такий підхід до допоміжних речовин дозволяє в большей мірі забезпечувати селективність дії лікарських речовин і зменшувати, або навіть повністю усувати побічні дії ліків. Іншими словами, науково обгрунтоване використання допоміжних речовин лежить в основі створення нових лікарських препаратів заданого типа і напряму: для дітей, геріатричних хворих, ветеринарних цілей і ін.

Вибір допоміжних речовин проводиться на науковій і раціональній основі (економічною, естетичною і ін.), де передбачається їх функціональне призначення, забезпечення біодоступності, технологічні характеристики, технологічні властивості, економічність і доступність. Таким чином, різноманітність властивостей лікарських і допоміжних речовин і стрімке зростання їх асортименту зобов’язала фахівця відмовитися від спроб перетворення будь-якого допоміжного матеріалу в універсальний, вживаний з будь-якою лікарською речовиною.

 

 

ДОПОМІЖНІ РЕЧОВИНИ ТА ЇХ ВИКОРИСТАННЯ У ФАРМАЦІЇ

У виробництві сучасних ліків використовуються різноманітні допоміжні речови­ни (розчинники, пролонгатори, стабілізатори, консерванти, розпушувачі, пластифіка­тори, барвники і т. д.).

Допоміжні речовини є обов’язковими компонентами практично всіх лікарських препаратів, становлять єдину фізико-хімічну систему з лікарськими речовинами й контактують із організмом разом з останніми. Вони регулюють швидкість настання терапевтичного ефекту діючої речовини, а також забезпечують зручність застосуван­ня й споживчі якості ліків (смак, колір, запах, зовнішній вигляд, стабільність при зберіганні, рівень мікробної контамінації та ін.).

Донедавна основними критеріями вибору допоміжних речовин з метою створен­ня тієї чи іншої лікарської форми були їх відносна біоінертність і технологічні влас­тивості (розчинники, загущувачі, в’яжучі речовини, розпушувачі, основи для мазей і супозиторіїв та ін.). В останні роки, коли було виявлено істотний вплив фармакодина- міки й фармакокінетики лікарських препаратів на їх ефективність, враховується також вплив допоміжних речовин на швидкість вивільнення з ліків діючих речовин, направ­леність дії, їх кумуляцію, швидкість виведення з організму та інші властивості.

Таким чином, допоміжні речовини своїми взаємодіями з лікарськими речовина­ми або між собою можуть змінювати хімічні, фізико-хімічні властивості як діючих речовин, так і самої лікарської системи. При цьому, впливаючи у значному ступені на її терапевтичний ефект у цілому, вони можуть підсилювати дію лікарських речо­вин або знижувати їх активність, змінювати характер дії під впливом різних причин (комплексоутворення, молекулярних реакцій, інтерференції та ін.), регулювати їх фармакодинаміку й фармакокінетику.

Вибір допоміжних речовин повинен здійснюватися з урахуванням їх впливу на стабільність і на біофармацевтичні характеристики готових ліків. Вкрай важливо враховувати можливу взаємодію лікарських і допоміжних речовин (причому не тіль­ки на стадії приготування, але й у процесі зберігання), наслідком якого може бути зниження терапевтичної ефективності, а в окремих випадках навіть прояв токсичних властивостей ліків. Так, різні технологічні процеси при приготуванні ліків можуть вплинути на характер взаємодії; особливо це властиво таким лікарським формам, як мазі, супозиторії, очні лікарські плівки, в яких допоміжні речовини містяться у зна­чних кількостях.

Допоміжні речовини можуть змінювати активну кислотність середовища (рН) на контактуючих поверхнях, що у свою чергу може приводити до зміни дисоціації ді­ючих речовин, а також характеру їх всмоктування. При розробці будь-якої лікарської форми в першу чергу повинні бути вирішені питання підбору допоміжних речовин індивідуально для кожних ліків з урахуванням можливого їх впливу не тільки на фізи- ко-хімічні властивості лікарських форм, але й, головним чином, на їх ефективність.

Нині у світовій практиці використовується понад 6000 допоміжних речовин. Слід зазначити, що ДФ X рекомендувала застосовувати біля 200 найменувань. Постійно з’являються нові допоміжні речовини. Так, останнім часом як допоміжні речовини стали широко використовувати речовини, що мають специфічні властивості й раніше не використовувалися в технології. Наприклад, такі, що коригують смак, запах і ко­лір; ПАР, які можуть впливати на проникність клітинних мембран; антибактеріальні речовини – консерванти; такі, що прискорюють всмоктуваність, що пролонгують дію або регулюють місце вивільнення лікарських речовин.

Деякі допоміжні речовини можуть також використовуватися як лікарські: гліце­рин, ДМСО, м’ятна й евкаліптова олії, цетилпіридиній хлорид, полівінілпіролідон, поліетиленоксид, колаген та ін.

Таким чином, біологічне значення допоміжних речовин дуже зросло. Вони не тільки обумовлюють технологічну якість ліків у цілому, але й виступають як носії та регулятори їх біологічної активності.

Використання у фармацевтичній технології різноманітних допоміжних речовин, що володіють різним спектром властивостей, дозволяє значно спростити технологію багатьох ліків, механізувати процеси виробництва, поліпшити їх властивості (ста­більність, більші строки придатності). Крім того, з’являється реальна можливість створення ряду нових лікарських форм: емульсій і суспензій для ін’єкцій, різних пре­паратів пролонгованої дії, таблеток, драже й капсул з ацидорезистентними й волого- непроникними плівковими покриттями, очних і стоматологічних лікарських плівок, желатинових капсул і мікрокапсул, водорозчинних супозиторіїв, ліків в аерозольних упаковках, капсул для ректального й вагінального введення, трансдермальних ліпо- сомальних лікарських препаратів.

До сучасних допоміжних речовин висуваються такі вимоги:

•                не мати токсичної дії;

‘ забезпечувати прояв необхідної фармакологічної дії лікарської речовини з ураху­ванням її фармакокінетики;

•                не взаємодіяти з активною субстанцією, а також з тарозакупорювальними ма­теріалами й технологічним устаткуванням;

•                бути технологічними;

•                не виявляти негативного впливу на органолептичні властивості ліків (смак, за­пах, колір тощо);

•                мати хімічну й бактеріальну чистоту (не перевищувати норм, установлених для певних ліків);

•                бути стабільними, економічно доступними, по можливості вироблятися вітчиз­няною промисловістю.

З метою систематизації, вивчення й правильного вибору допоміжних речовин, що застосовуються у фармацевтичній технології, їх класифікують за природою ре­човин та хімічною структурою (рис. 10.1) або за впливом на технологічні характеристики и фармакокінетику ліків (рис. 10.2). зазначені класифікації умовні оскільки в багатьох випадках допоміжні речовини можуть використовуватися у декількох напрямках. Розглянемо окремі групи допоміжних речовин.

 

 

Розчинники

Розчинники є основними допоміжними речовинами в технології ліків з рідким дисперсійним середовищем. Під розчинниками мають на увазі хімічні сполуки або їх суміші, здатні розчиняти різноманітні речовини, тобто утворювати з ними однорідні системи-розчини, що складаються із двох або більше компонентів.

Відомо багато класифікацій розчинників. Найпоширенішою є хімічна класифі­кація (рис. 10.3), відповідно до якої розчинники поділяються на органічні (неводні) і неорганічні (водні).

Нині у технології розчинів для збільшення розчинності важкорозчинних лікар­ських речовин використовуються комбіновані (змішані) розчинники, число яких практично необмежене, такі, як водно-гліцеринові, спирто-водно-гліцеринові, суміші рослинних олій з бензилбензоатом, етилолеатом і ін. Саме комбіновані середовища можуть виявитися найбільш корисними розчинниками, які гнучко сполучають здат­ність до стабілізації гідрофільних і гідрофобних розчинених речовин. Розходження в поверхнево-активних властивостях води й гідрофільних неводних розчинників до­зволяє за рахунок їх змішування в необхідних пропорціях управляти ліофільністю дисперсійного середовища, а це — найважливіший фактор впливу на властивості дис­персних систем.

 

При виборі розчинника для конкретних цілей необхідно виходити з найважливі­ших фізичних властивостей, що характеризують його природу. До них у першу чергу відносяться: точка кипіння, щільність, питома електрична провідність, діелектрична проникність, в’язкість та ін.

Розчинники повинні мати високу стійкість, відносну хімічну й фармакологічну індиферентність, високу розчинюючу здатність, не мати неприємного запаху, сма­ку, не повинні служити середовищем для розвитку мікроорганізмів, бути загально­доступними, дешевими.

Високомолекулярні сполуки

Стрімкий розвиток хімії високомолекулярних сполук (ВМС) останнім часом сприяє їх широкому використанню в різних галузях промисловості й народного гос­подарства.

Особливий інтерес представляє застосування високомолекулярних матеріалів у фармації. При розробці технології багатьох лікарських форм використовуються полімери. Так, у фармацевтичному виробництві ВМС застосовуються як захисні по­криття твердих лікарських форм, що виконують численні функції, наприклад, такі, як усунення неприємного смаку, дезодорація, запобігання дії вологи, кисню повітря, регулювання тривалості дії ліків.

Рідкі лікарські форми швидко всмоктуються організмом і дають при цьому хо­роший терапевтичний ефект, що часто досягається за рахунок введення у їх склад різних водорозчинних полімерів, які виконують роль загущувачів, стабілізаторів, емульгаторів, диспергаторів. При цьому вони не тільки збільшують в’язкість лікар­ських препаратів, знижуючи при цьому швидкість седиментації часток дисперсної фази, але й запобігають зменшенню поверхні останніх, виключаючи тим самим їх когезію й утворення агрегатів внаслідок адсорбції однакових часток.

Гідрофільні ВМС, такі, як метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, полівініл, поліглюкін, мікробний полісахарид аубазидан використовуються як пролонгатори для очних крапель. Пролонгація й посилення дії пояснюється збільшенням тривалості знаходження речовини в кон’юнктивальному мішку, повільним, але по­вним його всмоктуванням через рогівку.

Більшість ВМС – полімери, макромолекули яких складаються з великої кількості повторюваних угруповань або мономерних ланок, з’єднаних між собою хімічними зв’язками. За хімічним складом розрізняють гомополімери (такі, що містять однакові ланки) і сополімери (ланки яких різні за будовою).

Залежно від будови макромолекули ВМС поділяються на лінійні (що мають від­критий ланцюг), розгалужені й сітчасті (тривимірна сітка).

ВМС, що мають лінійну структуру макромолекул, складаються з великої кіль­кості послідовно з’єднаних хімічними зв’язками мономерів. Лінійні полімери мають специфічні властивості, зокрема здатність до утворення анізотропних високооріен- тованих волокон і плівок, а також до так званих високоеластичних деформацій. У міру переходу від лінійних ВМС до розгалужених і сітчастих їх властивості стають усе менш вираженими. Тривимірні полімери з дуже великою частотою сітки таких властивостей взагалі не мають.

Усі ВМС мають велику молекулярну масу, внаслідок цього вони нелеткі й не переганяються, дуже чутливі до впливу різних зовнішніх факторів. Макромолекули легко розпадаються під впливом навіть незначної кількості кисню й інших деструк­тивних агентів. Більшість ВМС при підвищенні температури розм’якшуються по­ступово й не мають певної температури плавлення. У цих речовин температура роз­кладання нижче температури кипіння, у зв’язку з чим вони можуть перебувати тільки в конденсованому стані.

Гігантські ланцюгоподібні молекули ВМС на окремих ділянках неоднорідні, мають дифільний характер. Окремі ділянки складаються з атомних груп, які мають полярний характер. До їх числа відносяться -СООН, -1ЧН,, -ОН. Ці радикали до­бре взаємодіють із полярними розчинниками (водою, спиртом) – гідратуються, тоб­то вони гідрофільні. Поряд з полярними групами макромолекули містять неполярні, гідрофільні радикали -СН₃, -СН₂, -С₆Н₅, які можуть сольватуватися неполярними розчинами (бензол, петролейний ефір та ін.). У природних ВМС майже завжди переважають гідрофільні групи. Чим більше полярних ділянок у молекулі ВМС, тим краще вона розчиняється у воді.

Властивості ВМС залежать не тільки від розміру молекул, але й від їх форми. Так, ВМС, молекули яких мають сферичну форму (крохмаль, пепсин, трипсин, пан­креатин і ін.), являють собою порошкоподобні речовини й при розчиненні практично не набухають. Розчини цих речовин мають малу в’язкість навіть при порівняно вели­ких концентраціях.

ВМС із сильно асиметричними, лінійними, витягнутими молекулами (желатин, целюлоза та її похідні) при розчиненні сильно набухають і утворюють високов’язкі розчини. Розчинення ВМС із лінійними молекулами супроводжується набряканням, при якому розчинення відбувається не тільки шляхом дифузії молекул розчиненої речовини в розчинник, як це відбувається при розчиненні низькомолекулярних речо­вин, але й шляхом дифузії розчинника у ВМС.

Варто мати на увазі, що набрякання таких сполук не завжди закінчується розчи­ненням. Дуже часто після досягнення певного рівня набрякання процес зупиняється. Набрякання може бути необмеженим і обмеженим. Необмежене набрякання закінчу­ється розчиненням. Сполука спочатку поглинає розчинник, а потім при тій же темпе­ратурі переходить у розчин. При обмеженому набряканні ВМС поглинає розчинник, а сама в ньому не розчиняється, незалежно від тривалості контакту.

Набрякання ВМС носить вибірковий характер. Вони набухають лише в розчи­нах, близьких за хімічною будовою. Так, речовини, які мають полярні групи, набуха­ють у полярних розчинниках, а вуглеводневі – тільки в неполярних.

За походженням високомолекулярні сполуки ділять на природні, або біополіме- ри, і синтетичні, які одержують полімеризацією або поліконденсацією (рис. 10.4).

Синтетичні й напівсинтетичні високомолекулярні речовини широко використо­вуються у виробництві ліків як основотворні, плівкоутворювальні засоби, пролонга- тори, стабілізатори.

Природні високомолекулярні речовини

Агароїд являє собою ВМС (лінійний полісахарид) різного ступеня полімеризації з малою реакційною здатністю, який отримують із червоних морських водоростей. До складу полімеру входять галактоза й глюкоза, а також мінеральні елементи (каль­цій, магній, сірка та ін.). Агароїд в 0,1 % концентрації використовується у виробни­цтві таблеток, проявляючи при цьому стабілізуючі, ковзні і руйнуючі властивості, в 0,5 % концентрації має коригуючі властивості. Крім того, агароїд в 1,5 % концентра­ції в суміші з гліцерином застосовують як мазеву основу.

Альгінати мають лінійну структуру і являють собою блок-сополімери О-ману- ронової і Ь-гіалуронової кислот, з’єднаних між собою (3-глікозидними зв’язками. Одержують альгінати з бурих морських водоростей (ламінарій, цистозер, фукусів).

Серед органічних речовин, специфічних для хімічного складу бурих водоростей, особливої уваги варта альгінова кислота.

 

У силу наявності карбоксильних і гідроксильних груп альгінова кислота здатна утворювати велику кількість похідних – солей, ефірів, амідів і т. д. З них найпоши­реніші альгінат натрію, калію, амонію, кальцію, вісмуту, алюмінію та ін. На закор­донних ринках користуються широким попитом альгінати різних марок – манукол, манутекс, емультекс, целекс (натрієві солі альгінової кислоти).

Водорозчинні солі альгінової кислоти утворюють в’язкі розчини, у високій кон­центрації – драглі або пастоподібні суміші.

З огляду на здатність альгінатів утворювати в’язкі розчини й пасти, а також їх галогенізуючі, плівкоутворюючі, стабілізуючі й емульсійні властивості, їх викорис­товують як допоміжні речовини при приготуванні таблеток, гранул, мазей, капсул, паст, лініментів та інших лікарських форм.

Альгінова кислота і її солі практично нешкідливі, не всмоктуються в кров, добре переносяться організмом, тому ці сполуки рекомендовані ВООЗ і ГОА як допоміжні речовини та харчові добавки.

Нині за кордоном альгінова кислота і її солі є загальновизнаними інгредієнтами у виробництві таблеток. Здатність альгінової кислоти й альгінатів при контакті з во­дою сорбувати її в кількості, що у 200-300 разів перевищує масу альгінатів, робить їх ефективними розпушувачами, що прискорюють здатність таблеток розпадатися. Зволожена альгінова кислота після висушування не втрачає своїх властивостей до набрякання, що може бути використане в процесі вологої грануляції. При такому способі введення альгінової кислоти в таблетки спостерігається їх краща здатність розпадатися, ніж при змішуванні цих сполук із гранулами в ході таблетування.

Додаткова перевага альгінової кислоти полягає в її зв’язуючи властивостях, які запобігають пилоутворенню при таблетуванні, що поліпшує товарний вигляд таблеток і зменшує зношування машин.

Водорозчинні альгінати, маючи довгі ланцюги, здатні легко обмінювати свої ка­тіони на іони лужноземельних металів з утворенням важкорозчинних солей сітчастої структури, які можуть бути основою депо для лікарських препаратів. Дана власти­вість використовується в різних формах фармацевтичних препаратів з метою про­лонгації дії ліків.

Солі альгінової кислоти та її похідні використовують у якості емульгаторів, загущувачів, стабілізаторів при виготовленні паст, мазей, стійких емульсій. Так, альгінат натрію може служити для стабілізації порошкоподібних твердих речовин у рідинах, для стабілізації емульсій мінеральних масел і одержання стійких пін в аерозольних препаратах.

Для одержання мазей типу гідрогелів, паст і кремів альгінати використовують у концентраціях 5-10 %. Для згущення найчастіше використовуються розчинні солі альгінової кислоти (натрію альгінат) в концентрації 1 %. Альгінати багатовалентних мета­лів знаходять застосування при виробництві гемостатичних перев’язних матеріалів.

При виготовленні олійних емульсій додавання альгінатів попереджує розшаро­вування (утворення “вершків”).

У краплях для носа як згущувач додається 1 % альгінатів. У такій же кількості використовуються альгінати і при виготовленні корегованих суспензій.

При виготовленні водних розчинів альгінатів рекомендується дотримуватися такої послідовності: спочатку порошок альгінату розтирається з невеликою кількістю води до пастоподібної консистенції, потім додається решта води і залишається на декілька годин. З метою прискорення розчинення додаються диспергатори (спирт, гліцерин, крохмаль, цукор). Розчин не рекомендується нагрівати вище 50 °С, через те що може наступити часткова деполімеризація. Розчини альгінатів і лікарські форми, які їх містять, стійкі в межах рН від 4 до 10.

Альгінати в силу їх плівкоутворювальних властивостей використовуються для захисних покриттів таблеток і драже.

В останні роки істотно розширилася номенклатура лікарських препаратів у ви­гляді капсул і мікрокапсул, для одержання яких переважно застосовується желатин. Введення у желатинову масу альгінатів дозволяє створювати якісно новий вид капсул з вибірковою розчинністю в певних відділах ШКТ.

Використовуючи різні солі альгінової кислоти або їх композиції, можна досягти заданої швидкості вивільнення лікарської речовини з лікарського препарату.

З метою зменшення шкідливого впливу ліків на стінки шлунка низьков’язкі аль­гінати можна також уводити до складу рідких лікарських форм.

Аеросил (оксил) – високодисперсний аморфний кремнію діоксид (так звана біла сажа). Аеросил являє собою пухкий, блакитнувато-білий, високодисперсний, дуже легкий, мікронізований, з дуже великою питомою поверхнею (близько 50 м²/г) по­рошок, що має гарні адсорбційні властивості. Аеросил у концентрації 1-4 % у воді утворює драглюваті гелі з гліцерином, маслом вазеліновим.

У фармацевтичній технології аеросил широко використовується як стабілізатор різних дисперсних систем. Так, у концентрації до 8 % його застосовують у таблетко­вому виробництві для поліпшення здатності розпадатися. У порошках використову­ють для приготування гігроскопічних (зволожуваних) сумішей і як диспергатор. При стабілізації сухих екстрактів (тобто для зменшення їх гігроскопічності) використо­вують також адсорбційні властивості аеросилу. Аеросил застосовують як допоміжну речовину при приготуванні мазей для збільшення їх в’язкості й стабілізації. Аеросил утворює гелі з органічними розчинниками, ефірними оліями та іншими рідинами. При додаванні аеросилу до вазелінового масла, риб’ячого жиру, мигдалевої олії в концентрації 10-15 % утворюються тиксотропні пластичні гелі, які зберігають свою консистенцію навіть при нагріванні до 100 °С. Стійкі гелі утворюються при додаван­ні аеросилу (8-10 %) до арахісової, оливкової, рицинової, соняшникової та інших рослинних олій, а також ПЕО-400 та інших полярних рідин. Він також підсилює в’язкість супозиторної маси, придаючи їй гомогенний характер і забезпечуючи при цьому рівномірний розподіл лікарських речовин. Застосування аеросилу в м’яких лікарських формах дозволяє вводити до їх складу рідкі й гігроскопічні інгредієнти. Використовуючи високу загущуючу здатність аеросилу, його вводять також до скла­ду суспензій для збільшення їх стабільності та кращої фіксації на шкірі.

При вдиханні аеросил може викликати розвиток фіброзного процесу в легенях. Граничнодопустима концентрація аеросилу в повітрі робочої зони виробничих при­міщень – 1 мг/м³.

Білки відносяться до природних високомолекулярних сполук. Це біополімери, структурну основу яких становлять довгі поліпептидні ланцюги, побудовані із за­лишків амінокислот, з’єднаних між собою пептидними зв’язками. За складом білки ділять на прості, що складаються тільки з амінокислотних залишків, і складні – комп­лекси або ковалентні сполуки поліпептидів з нуклеїновими кислотами (нуклеопро- теїди), ліпідами (ліпопротеїди), пігментами (хромопротеїди), залишками фосфорної кислоти (фосфопротеїди) та ін.

Головна особливість білків, що має вирішальне значення для їх функціонуван­ня, – здатність мимовільно формувати просторову структуру, властиву тільки даному білку. Структура може бути лінійної, витягнутої форми (фібрилярні білки) і компак­тної, згорнутої (глобулярні білки).

У глобулярних білках просторово зближені функціональні групи амінокислотних залишків мають високу реакційну здатність або здатність до утворення комплексів з іншими молекулами. Більшість білків відносяться до глобулярних. У фібрилярних білках (колаген, кератини) від способу укладання поліпептидних ланцюгів залежать їх міцність, розтяжність та інші функціонально важливі властивості.

Молекулярна маса білків може коливатися в межах від 27000 до 6800000. При розчиненні у воді молекули білків дисоціюють на іони, причому залежно від рН середовища дана дисоціація може проходити за кислотним або основним типом. Так, у дуже кислому середовищі білок поводиться як основа. Його молекули дисоціюють за рахунок груп -NН₂ за основним типом:

HONH₃ – R – COOH <->[NH₃-R-COOH] ⁺OH^–

Кислотна дисоціація при цьому пригнічена.

У лужному середовищі, навпаки, пригнічена основна дисоціація, а проходить переважно кислотна:

HONH₃ – R – COOH <->HONH₃-R-COOH^– + H⁺

Однак при певному значенні рН ступінь дисоціації аміно- і карбоксильних груп набуває однакового значення; тоді молекули білків стають електронейтральними. Значення рН, при якому молекула білка перебуває в електронейтральному значенні, має назву ізоелектричної точки (ІЕТ). Для більшості білків ІЕТ знаходиться в межах кислих розчинів, зокрема для желатину – 4,7, казеїну молока – 4,6, глобуліну крові – 6,4, пепсину – 2,0, хіміотрипсину – 8,0, альбуміну яєчного – 4,7, фармагеля А – 7,0, фармагеля В – 4,7. Необхідно враховувати ІЕТ, бо встановлено, що від її величини за­лежить стійкість білків, а отже, і прояв їх властивостей. У деяких випадках можливе навіть випадання білків в осад. Це пов’язане з тим, що в ІЕТ по всій довжині білкової молекули перебуває рівна кількість позитивно й негативно заряджених йоногенних груп, що призводить до зміни конфігурації молекули.

Декстрини утворюються при частковому гідролізі лінійних регулярних гомо- полісахаридів. Так, у результаті ферментативного гідролізу глікогену або крохмалю під дією р-амілази утворюється граничний декстрин. Декстрини залежно від виду каталізатора діляться на кислотні й безкислотні. За кольором бувають білі, палеві й жовті.

Водні розчини декстрину мають високу в’язкість і велику склеюючу здатність. Декстрин можна використовувати як емульгатор для емульгування рідких лікарських речовин, що не змішуються з водою; як допоміжну речовину при приготуванні та­блеток, а також у вигляді розчину – як основу для мазей і як наповнювач для деяких сухих екстрактів.

Декстрини (С₆Н₁₀О₅)п – полісахариди, які одержують із сахарози за допомогою спеціальних бактерій. їх молекулярна маса може коливатися в межах 15 000-150 000. Частково гідролізовані декстрани (м.м. 40 000-80 000) – кровозамінники. Це без­барвні, прозорі рідини без запаху із рН 4,5-6,5.

Желатин – це ВМС білкової природи, полідисперсна суміш поліпептидів (мол. м. 50 000-70 000) та їх агрегатів (мол. м. до 300 000).

Желатин відноситься до числа фібрилярних, або волокнистих, білків, макромо­лекули яких мають вигляд витягнутих ниток. Між сусідніми сегментами фібрил легко утворюються водневі містки, що перебудовують макромолекули в єдину безперервну сітку. Желатин утворюється з колагену при тривалій лужній обробці дерми, кісток, хрящів, сухожиль із наступним екстрагуванням водою при 50-100 °С.

Желатин являє собою безбарвні або злегка жовтуваті гнучкі листочки, що просвічуються, або дрібні пластинки без запаху. Основними амінокислотами желатину є глікол (25,5 %), аланін (8,7 %), аргінін (8,2 %), лейцин (7,1 %), лізин (5,9 %) і глутамінова кислота. У його молекулах є велика кількість полярних груп.

Завдяки зшиванню макромолекул желатин при кімнатній температурі і впливі води поводиться як нерозчинний, обмежено набухаючий гідрозоль. При нагріванні желатиновий гель плавиться й перетворюється в розчин. Плавлення й гелеутворення желатинових розчинів можна проводити необмежену кількість разів.

Желатин завдяки високим гелеутворюючим властивостям використовують для приготування мазей, супозиторіїв, желатинових капсул та інших лікарських форм.

Як склеюючий засіб при таблетуванні застосовують 1-10 % гідрогелі желатину. При вищих концентраціях здатність таблеток до розпадання погіршується, особливо в процесі зберігання. У деяких випадках таблетки, що містять желатин, набувають неприємного запаху

Желатин є гарним стабілізатором і емульгатором при одержанні емульсій, які виходять щільними й густими, однак вони дуже легко піддаються мікробній кон­тамінації. 10 % розчин желатину використовується для ін’єкційного введення. При приготуванні ліків необхідно пам’ятати про несумісність желатину із солями важких металів.

Желатоза – продукт часткового гідролізу желатину. Жовтуватий аморфний по­рошок зі своєрідним запахом, злегка солонуватий на смак; повільно розчиняється у воді (1:10), практично нерозчинний у 95 % спирті й ефірі; не має здатності желатинуватися, однак має високі емульгуючі властивості. Може використовуватися для стабілізації гетерогенних систем (суспензій, емульсій).

Колаген – фібрилярний білок сполучної тканини. Складається з поліпептидних ланцюгів, що утворюються після відщіплення від попередника колагену глобулярно­го фрагмента.

Амінокислотний склад колагену високоспецифічний і різко відрізняється від амінокислотного складу інших білків. Поліпептидний ланцюг молекули колагену складається з 19 амінокислот. Його амінокислотний склад добре вивчений. Для колагену характерно, що кожна третя амінокислота в його молекулі – гліцин; у його складі є амінокислоти, які не зустрічаються в інших білках (пролін, оксипролін, оксилізин). їх вміст становить 23 % усього амінокислотного складу. У колагені відсутні трипто­фан, цистин і відзначається вкрай низький вміст тирозину й метіоніну.

Макромолекула колагену має довжину приблизно 300 нм, діаметр 1,5 нм, молекулярну масу – у середньому 300 000. Розшифрована також первинна структура окре­мих пептидних ланцюгів, які становлять трьохспіральну молекулу колагену – три ланцюги по 1050 амінокислотних залишків кожна. Три окремі поліпептидні ланцюги згорнуті в лівогвинтову спіраль, переплітаються й утворюють одну правогвинтову суперспіраль. Потрійну спіраль молекули колагену стабілізують водневі зв’язки, що мають міжспіральний характер. Крім того, вона стабілізована комплексом електро­статичних та гідрофобних зв’язків. У сполучній тканині молекули колагену за раху­нок міжмолекулярних поперечних зв’язків поєднуються у фібрили й волокна діаме­тром близько 2 і 20 мкм відповідно, утворюючи складну морфологічну структуру.

Основним джерелом одержання колагену служить шкіра великої рогатої худоби, яка містить його до 95 %. Вона піддається лугосольовій обробці, нейтралізації, ви­сушуванню, диспергуванню.

Висока в’язкість розчинів колагену в кислотах, у буферних розчинниках дозво­ляє використовувати його в технології ліків для одержання мазей, плівок (дерматоло­гічних, очних), основ для створення пролонгованих лікарських препаратів, гемоста­тичних губок, різних волокон. Ці матеріали водо- і газопроникні, мають високу сорб- ційну здатність стосовно біологічно активних речовин, мають обмежене набрякання й інші фізико-хімічні й біологічні властивості.

Крохмаль – природний полісахарид, що являє собою суміш двох полісахари­дів: лінійного – амілози (мол. м. досягає 200 000) і розгалуженого – амілопектину (мол. м.-до 1 000 000).

Молекули амілози являють собою слабко розгалужені частки, що складаються із глікозидних залишків (до 700), зв’язаних між собою валентними зв’язками. Амілоза розчинна в теплій воді з утворенням прозорого розчину. Амілопектин має складні­шу будову й складається з розгалужених молекул, що містять до 2000 моносахаридних залишків. Вміст амілопектину в крохмалі становить 10-20 %. У гарячій воді він сильно набухає й утворює в’язкі нестійкі гідрозолі.

У фармацевтичній практиці дозволено до використання чотири види крохмалю: пшеничний, кукурудзяний, рисовий і картопляний. Це білий ніжний порошок без запаху й смаку або шматки неправильної форми, які при розтиранні легко розсипа­ються в порошок. Нерозчинні в холодній воді, спирті, ефірі. Різні сорти крохмалю мають різну температуру клейстеризації. Найменша – у картопляного (55-60 °С) і найбільша – у рисового (70-80 °С).

Крохмаль використовують у твердих лікарських формах як розрихляючий ком­понент, а як сполучний засіб застосовують крохмальний клейстер різної концентрації (до 20 %), часто в суміші з розчином желатину, цукровим сиропом та іншими грану­люючими агентами.

Крохмаль може входити до складу мазей, паст, застосовується як стабілізатор емульсій, суспензій.

Мікробні полісахариди є природними полімерами. Найбільший інтерес пред­ставляє аубазидан – позаклітинний полісахарид, отриманий при мікробіологічному синтезі. На вигляд являє собою волокнисту масу або порошок білого коліру, без запа­ху й смаку. Насипна вага порошку 0,05-0,07 г/см³. Після набрякання у воді протягом 1,5-2 год. і при наступному підігріванні до 70-80 °С розчиняється. Порошок малогі- гроскопічний, нерозчинний у спирті, ефірі, хлороформі, незначно розчинний у гліце­рині, краще в суміші гліцерину з водою, рН водних розчинів становить 6,8-7,4. Роз­чин аубазидану стійкий при термічній обробці до 120 °С. Полісахарид є ефективним емульгатором і стабілізатором. Розчини в концентрації 0,1-0,3 % використовуються як пролонгатори очних крапель і основи для мазей (0,6 %), плівок і губок (1 %).

Пектин і пектинові речовини – полісахариди, молекули яких складаються із залишків О-галактуронової кислоти, частина карбоксильних груп етерифікована ме­танолом, а гідроксильні групи можуть служити точками приєднання бічних розгалу- жених ланцюгів із залишків Б-галактози, Ь-арабінози, Б-ксилози, Ь-рамнози. Водні розчини полісахаридів здатні утворювати стійкі гелі, особливо при підкисленні або в присутності сахарози. Одержують пектин із яблучних вижимок, лимонних кірок, жому цукрового буряку та ін.

Характерною властивістю розчинів пектину є їх висока желатинуюча здатність, що широко використовується при створенні дитячих лікарських препаратів.

 Синтетичні й напівсинтетичні високомолекулярні речовини

Синтетичні й напівсинтетичні високомолекулярні речовини знаходять все біль­ше застосування в технології ліків як основотворні, плівкоутворювальні засоби, а також пролонгатори, стабілізатори.

Целюлоза ([С₆Н_?0₂(0Н)_{3 х}(ОР)_х]п, де х – число заміщених ОН-груп в одному лан­цюзі; п – число полімеризації) – полісахарид, що є основною складовою частиною клітинних стінок рослин; найпоширеніший біополімер. Це білий волокнистий мате­ріал з довжиною волокон до 40-50 мм, нерозчинний у воді й органічних розчинни­ках, розчинний у водних розчинах комплексних солей деяких полівалентних металів (наприклад, міді, кобальту, кадмію) із N14, або амінами. Макромолекули целюлози являють собою лінійні нерозгалужені ланцюги, побудовані з ланок Д-глюкози, з’єд­наних 1,4—В-глікозидними зв’язками; ступінь полімеризації – від декількох десятків до 10 000-14 000. Глікозидні зв’язки під дією кислот легко гідролізуються.

У фармацевтичній практиці ефіри целюлози використовуються як стабілізатори, пролонгатори, плівкоутворювальні, основотворні допоміжні речовини.

Метилцелюлоза (МЦ) [С_бН_?0₂(0Н)_{3 х}(ОСН₃)_х]п (синоніми: метоцел, тилоза, ме- тофас). Являє собою ефір целюлози, одержуваний взаємодією лужної целюлози із хлористим метилом (СН₃С1). Залежно від кількості введених у молекулу целюлози метальних груп можуть бути отримані різні ефіри, розчинні у воді, лугах або орга­нічних розчинниках. У фармацевтичній практиці застосовують МЦ, розчинну у воді, зі ступенем етерифікації 1,6-2,0, що містить 25-33 % метоксильних груп. Ступінь полімеризації метилцелюлози може бути від 150 до 900, що відповідає молекулярній масі від 30 000 до 180 000.

Волокнисті пластівці білого або злегка жовтуватого кольору, без запаху й сма­ку, слабо гігроскопічні. МЦ розчинна в холодній воді, гарячих гліколях, гліцерині, ДМСО, ДМФА, нерозчинна в гарячій воді (вище 50 °С), більшості органічних роз­чинників, мінеральних маслах.

Розчини МЦ мають нейтральну реакцію (рн 7,0-7,8), стійкі в широких межах рН (3,0-12,0), фізіологічно індиферентні; відрізняються сталістю заданих властивостей і високою чистотою; мають велику з’єднуючу, диспергуючу, змочувальну й адгезивну здатність, помітно знижують поверхневий натяг води. Із цією властивістю зв’язана висока емульгуюча здатність МЦ. Концентровані розчини псевдопластичні, майже не мають тиксотропних властивостей. При висиханні утворюють прозору, безбарв­ну високоміцну плівку, стійку до впливу бактерій і цвілі, органічних розчинників, жирів, олій. На світлі плівка не жовтіє й не стає клейкою. Розчини МЦ несумісні з резорцином, таніном, розчином аміаку, срібла нітратом, натрію тіосульфатом, 5 %, 10 % розчинами йоду.

У фармацевтичній практиці МЦ знаходить широке застосування. Так, 0,5-2 % розчини МЦ використовують як пролонгатор при виготовленні очних крапель (на­приклад, з атропіну сульфатом, пілокарпіну гідрохлоридом, платифіліну гідротартра- том, скополаміну гідробромідом, сульфацил-натрієм, ефедрину гідрохлоридом).

Розчини МЦ у концентрації до 4 % застосовують як стабілізатори гетерогенних систем, а також як загущувачі при виробництві суспензій, емульсій, а в концентрації від 3 до 8 %, іноді з додаванням гліцерину (гліцерогелі), – як невисихаюча основа для мазей, кремів, паст. У таблетковому виробництві використовують як плівкоутворювач.

Натрій-карбоксиметилцелюлоза (натрій-КМЦ) [С₆Н₇0₂(0Н)_{3 х}(ОСН₂СОО)_х]п. Являє собою сіль простого ефіру целюлози й гліколевої кислоти, яку одержують вза­ємодією лужної целюлози з монохлороцтовою кислотою або її натрієвою сіллю. Мо­лекулярна маса – від 40 000 до 250 000.

Це білий або сіруватий гігроскопічний порошок без запаху й смаку, у холодній і гарячій воді набухає з наступним розчиненням, утворюючи розчини різної в’язкості залежно від молекулярної маси й концентрації. Натрій-КМЦ не розчиняється в орга­нічних розчинниках, мінеральних маслах.

Застосовується в якості емульгатора, стабілізатора, загущувача в емульсіях, сус­пензіях (1-2 %), як формоутворювач у мазях (4-6 %), пролонгатор лікарських ре­човин в очних краплях та ін’єкційних розчинах (0,5-1 %), а також як розпушувач і зв’язувальна речовина у виробництві таблеток.

У меншому ступені у фармацевтичній технології у вигляді простих ефірів це­люлози використовуються карбоксиметилцелюлоза, етилметилцелюлоза, етилоксие- тилцелюлоза, метилоксипропілцелюлоза, оксипропілцелюлоза й у вигляді складних ефірів – ацетилфталілцелюлоза, оксипропілметилцелюлоза.

Карбоксиетилцелюлоза (КМЦ) – ефір целюлози й монохлороцтової кислоти. Це аморфний порошок, який не розчиняється, але набухає у воді. Широко застосову­ється в якості загущувача, емульгатора, плівкоутворювача.

Етилцелюлоза (етоцел) [С_бН_?0₂(0Н)_{3 х}(ОС₂Н₅)_х]п. Одержують взаємодією луж­ної целюлози з етилхлоридом. Являє собою слабо-жовтуватий порошок або крупин­ки, розчинний в органічних розчинниках, нерозчинний у воді, мінеральних маслах, насичених вуглеводнях; стійкий у розчинах лугів і розведених кислот. Має порівняно велику механічну міцність, а також термо- і світлостійкість. Використовується для покриття лікарських препаратів.

Оксипропілметилцелюлоза (ОПМЦ) [С₆Н₇0₂(0Н)_т(0СН₃)_п(0С₃Н₆0Н)_р]_х – ефір пропіленгліколю й метилцелюлози, де п – ступінь заміщення метоксильними групами; р – ступінь заміщення оксипропільними групами; ш = 3 – (п + р); х – ступінь полімеризації, що знаходиться в межах 50-10 000. Являє собою білу волокнисту по­рошкоподібну речовину з жовтим відтінком. Набухає у воді з наступним утворенням слизистого прозорого розчину (1:100). У хлороформі, дихлоретані й трихлоретані на­бухає, а потім розчиняється з утворенням мутних розчинів (1:10). Практично нероз­чинна в 95 % етиловому спирті й ефірі. Залежно від в’язкості розчини ОПМЦ можуть використовуватися як плівкоутворювачі і зв’язуючі у твердих лікарських формах, як стабілізатор – у лініментах, медичних аерозолях.

Оксипропілцелюлоза (клуцел) { С₆Н₇0,(0Н)_3х [(ОС₂Н₆)_уОН]_х}п, молекулярна маса 50 000-800 000. Одержують взаємодією лужної целюлози з пропіленоксидом. Розчинна в холодній воді й полярних органічних розчинниках, нерозчинна в гарячій воді (вище 40 °С) і неполярних органічних розчинниках. Застосовується для покрит­тя таблеток.

Метилоксипропілцелюлоза (метоцил, метолоза, метофас) [С₆Н₇0₂(0Н)_{; х} (ОСН,)_х ОС₃Н₆ОН) ]_п, молекулярна маса 13-180 000. Одержують взаємодією лужної целюло­зи з сн,сі і пропіленоксидом. Розчиняється в холодній воді, її сумішах з нижчими спиртами або ацетоном (2:8), етанолі, гарячих гліколях, гліцерині, ДМСО, ДМФА, не розчиняється в гарячій воді (вище 65 °С), у більшості органічних розчинників, міне­ральних маслах. Використовують як плівкоутворювач таблетованих препаратів.

Етилметилцелюлоза (едифас) [С_бН₇0₂(0Н)_{3 х у}(ОСН₃)_х ОС,Н₅)_у]_п, молекуляр­на маса 28 000-40 000. Одержують взаємодією лужної целюлози з метил- і етил­хлоридом. Розчиняється в холодній воді, її сумішах з нижчими спиртами й ацетоном, не розчиняється в гарячій воді (вище 60 °С) і в більшості органічних розчинників. Широко застосовується як загущувач і емульгатор у фармацевтичних і косметичних препаратах.

Етилоксиетилцелюлоза (бермакол) [С₆Н₇0₂(0Н)_{3 х}(ОС₂Н₅)_х (ОСН₂СН₂)_т]_п. Одержують взаємодією лужної целюлози з етилхлоридом і етиленоксидом. Розчиня­ється в холодній воді, у суміші води зі спиртом (7:3), ДМСО, ДМФА, оцтовій кислоті, набухає в спирті; не розчиняється в гарячій воді, більшості органічних розчинників, мінеральних маслах. Використовується як загущувач і стабілізатор фармацевтичних і косметичних препаратів.

Ацетилфталілцелюлоза (целюлози ацетофталат – АФЦ) [С_бН₇0₂(0Н)_{3 Х у}(ОСОСН₃)_х ОСОС₆Н₄СООН)_у]_п – складний ефір целюлози. Одержу­ють взаємодією омиленого ацетату целюлози із фталевим ангідридом. Розчиняється в ацетоні, 1-2 % розчинах лугів, соди, має гарні плівкоутворюючі властивості. За­стосовується в якості лугорозчинного покриття таблетованих і гранульованих лікар­ських препаратів (желатинових капсул, драже, таблеток), розчинних у кишечнику.

Поліакриламід (ПАА, ПАМ) [-СН₂-СН(СОМН₂)-]п, молекулярна маса (4-5) • 10. Одержують радикальною, радіаційною полімеризацією акриламіду в розчині. ПАА – полімер білого кольору, розчиняється у воді, гліцерині, формаміді, диетилсульфок- сиді. Водні розчини є типовими псевдопластичними рідинами. Не розчиняється в спиртах, кетонах, неполярних розчинниках. При нагріванні вище 120-130 °С втрачає розчинність. Цей біорозчинний полімер широко використовується в технології очних плівок як основоутворювач, а також як пролонгатор в очних краплях. Водні розчини ПАА сумісні з багатьма електролітами, ПАР і консервантами.

Карбопол – зшитий сополімер акрилової кислоти і зшиваючих поліфункціональ- них агентів. Це дрібнодисперсний білий порошок, що добре диспергується у воді, утворюючи в’язкі дисперсії з низьким значенням рН, що пов’язано з великою кіль­кістю карбоксильних груп. В 0,2 % концентрації карбопол – гарний загущувач полярних середовищ, води, спиртів.

Полівініловий спирт (полівінол, ПВС) [-СН₂-СН(ОН)-]_п відноситься до синте­тичних полімерів аліфатичного ряду, що містить гідроксильні групи. Молекулярна маса 4000-500 000. Відповідно до молекулярної маси ПВС ділять на чотири групи: олігомери (4000-100 000), низькомолекулярні (10 000-45 000), середньомолекулярні (45 000-150 000), високомолекулярні (150 000-500 000). Полівініловий спирт являє собою порошок або крупинки білого або злегка жовтуватого кольору, розчинний у гарячій воді, гірше в гліколях, гліцерині, ДМФА; нерозчинний в одноатомних низько­молекулярних спиртах і органічних розчинниках. Стійкий в оліях, жирах, розведених кислотах і лугах. Водні розчини мають високу в’язкість. При додаванні до них гліце­рину збільшуються еластичні властивості. Завдяки наявності гідроксильних груп має високу реакційну здатність.

Застосовують ПВС як емульгатор, загущувач і стабілізатор суспензій, осново утворювач в мазях, плівкоутворювач для капсул і таблеток, пролонгатор. ДФ XI реко­мендує 10 % розчин полівінолу як пролонгуючий розчинник, а 2 %-ний входить до складу кровозамінника.

Полівінілпіролідон (ПВП, колідон, лувіскол) (С₆Н₉>Ю)_п – продукт полімеризації вінілпіролідону. Молекулярна маса може досягати 1 000 000. Найбільше застосову­ється у фармацевтичній практиці ПВП із молекулярною масою 12 600-35 000. За­лежно від ступеня полімеризації має вигляд порошку або склоподібної маси ясно- жовтого кольору. Розчинний у воді, спиртах, гліцерині, ароматичних вуглеводнях, хлороформі; нерозчинний в ефірах, аліфатичних вуглеводнях. Легко утворює комп­лекси з лікарськими речовинами (антибіотиками, вітамінами), а також з токсинами організму. Сполучається з такими речовинами, як поліспирти й складні ефіри, аміди, ланолін, рицинова (касторова) олія, похідні целюлози, силікони й ін. Це обмежено набухаюча речовина.

ПВП досить широко використовують у фармацевтичній технології як стабіліза­тор емульсій і суспензій, пролонгатор лікарських речовин в очних лікарських плів­ках, наповнювач (зв’язурач) для таблеток і драже, як основоутворювач у мазях (гелі ПВП можна використовувати і в офтальмології). Розчини ПВП з молекулярною ма­сою 30 000-40 000 застосовують як плазмозамінники.

Поліетиленоксид, або поліетиленгліколь (ПЕО, ПЕГ, карбовакс, плуракол Е) Н(ОСН₂-СН₂)_пОН – продукт полімеризації окису етилену із гліколями й лужними каталізаторами, молекулярна маса якого може коливатися від 150 до 40 000 (при ва­ріюванні п від 2 до 85 і вище). Консистенція й властивості ПЕО залежать від ступеня його полімеризації. Найбільший інтерес для фармацевтичної технології представля­ють: ПЕО-400- в’язка, прозора, безбарвна, гігроскопічна рідина; ПЕО-1500- має консистенцію воску (температура плавлення 35—41 °С). ПЕО-4000 – тверда речовина білого кольору (температура плавлення 53-61 °С). Для ПЕО характерна розчинність у воді й багатьох органічних розчинниках (етиловому спирті, хлороформі), практич­но не розчиняється в ефірі.

Необхідно пам’ятати, що ПЕО несумісні з фенолами, амідопірином, резорци­ном, таніном, тимолом та ін. Вони малочутливі до змін рН, стабільні при зберіганні, малотоксичні, що обумовлює їх широке використання в технології різних лікарських форм як загущувача, стабілізатора, компонента основ, солюбілізатора важкорозчинних у воді речовин, неводного розчинника, а також єднального, ковзного й покривно­го засобу у виробництві таблеток.

Пропіленгліколь (СН₃-СНОН-СН₂ОН) – прозора, безбарвна рідина, змішується з водою, етанолом, не змішується з жирними оліями. Використовують як співроз- чинник і стабілізатор у суміші з водою й добавкою етанолу або спирту бензилового. Пропіленгліколь є гарним розчинником для сульфаніламідів, барбітуратів, антибіо­тиків, вітамінів А і В, основ алкалоїдів та інших лікарських речовин. Прикладом може служити змішаний розчинник: спирт бензиловий – пропіленгліколь – вода, для приготування розчинів барбітуратів.

Силікони – кремнійорганічні полімери, що характеризуються наявністю осно­вного ланцюга почергових молекул атомів кремнію й кисню; інші валентності крем­нію в них заміщені різними органічними радикалами (метальними, фенільними, етильними). Залежно від розташування молекул вони можуть підрозділятися на лі­нійні, сітчасті й циклічні.

За агрегатним станом лінійні полімери являють собою рідини, сітчасті – воски й тверді речовини, циклічні – тверді сполуки (мал. 10.5).

У вітчизняній фармацевтичній практиці використовують поліметилсилоксанові та поліетилсилоксанові рідини. До поліметилсилоксанових рідин відноситься ПМС- 200, з поліетилсилоксанових рідин застосовується полімер зі ступенем полімеризації 5, що одержав назву есилон-4, і полімер зі ступенем конденсації 15 – есилон-5. Це безбарвні, прозорі, в’язкі гігроскопічні рідини, що не мають смаку й запаху.

 

Силіконові рідини мають ряд цінних якостей: не окисляються, не піддаються дії агресивних середовищ, мають гідрофобні властивості, хімічно інертні, термостійкі. Вони змішуються у всіх співвідношеннях з органічними розчинниками (ефір, хлороформ), вазеліновим маслом та іншими продуктами мінерального походження (вазелін, церезин, парафін), а також з рослинними й тваринними жирами, жироподібними речовинами, жирними оліями й ін. Не змішуються з водою, 95 % етиловим спиртом, гліцерином, формаліном, рициновою олією, молочною кислотою. Зміщуваність лон-4 і есилон-5 з метилсаліцилатом, скипидаром, олеїновою кислотою / деякими іншими речовинами залежить від узятих співвідношень. Есилони мають гарну розчинюючу здатність стосовно полярних і семіполярних лікарських речовин типу камфори, ментолу, фенолу, фенілсаліцилату, причому ця здатність у значній мірі залежить від в’язкості полімеру. Наявність же полярних груп у молекулі лікарської речовини зменшує її розчинність в есилонах.

Біологічна інертність силіконових рідин свідчить про перспективність їх засто­сування як носіїв у лікарських препаратах при різних шляхах введення. Вони та­кож використовуються для силіконізації скляної тари з метою підвищення хімічної й термічної стійкості, зниження гігроскопічності сухих екстрактів; входять до складу мазей, кремів, лосьйонів.

Пролонгуючі речовини (пролонгатори)

Пролонгаторами називаються допоміжні речовини, які зберігають в організмі протягом тривалого (заданого) часу терапевтично активну концентрацію діючої ре­човини, а також надходження її із заданою швидкістю.

Пролонгація дії ліків становить значний інтерес для фармакотерапії й замісної терапії, де необхідна тривала й постійна концентрація лікарської субстанції в біо­логічних рідинах організму. Створення пролонгованих ліків має не тільки медичне, але й економічне значення, тому що дозволяє збільшити їх стабільність у процесі зберігання й застосування.

До пролонгуючих речовин, крім загальних вимог, що висуваються до допоміж­них речовин, варто віднести ще підтримання оптимального рівня діючих речовин в організмі, зменшення швидкості вивільнення їх з лікарської форми, можливості де­понування в органах і тканинах, інактивації їх ферментами й зменшення швидкості виведення з організму.

Нині при розробці ліків пролонгованої дії застосовуються хімічні, фізіологічні й технологічні методи.

Пролонгація ліків хімічними методами основана на збільшенні розміру молеку­ли лікарської речовини шляхом зв’язування її з йонообмінними смолами або утворен­ня важкорозчинних комплексів. При цьому лікарські речовини основного характеру приєднуються до катіонітів із сульфогрупами -0-30₂ або до карбоксильних груп.

Речовини кислого характеру (наприклад, похідні барбітурової кислоти) з метою пролонгації приєднують до аніонітів.

Іноді лікарські речовини, що містять аміногрупи, зв’язують із таніном. Амінотані- новий комплекс утворюється в результаті реакції спиртового розчину діючої речовини з надлишком таніну Комплекс нерозчинний, але в присутності електролітів або при зниженні рН здатний поступово вивільняти лікарську речовину. Однак слід зазначити, що пролонгація лікарських речовин хімічними методами не завжди можлива.

Фізіологічні методи пролонгації полягають у впливі різних факторів (найчас­тіше таких речовин, як етамід, лонгацид та ін.) на організм із метою затримки ви­ведення лікарської речовини. Цей метод часто небезпечний для хворого і тому мало використовується.

Уповільнення всмоктуваності лікарських речовин може бути досягнуте за ра­хунок введення судинозвужувальних речовин (наприклад, прокаїну з адреналіном), фенольних четвертинних амонієвих основ або органічних фосфатів, що затримують виділення холінестерази, завдяки чому сповільнюється гідроліз ацетилхоліну. По­рушення ж рівноваги “ацетилхолін – холін” зменшує утворення ацетильних груп, у результаті чого сповільнюється метаболізм, оснований на реакціях ацетилування.

На практиці частіше застосовують технологічні методи пролонгації ліків: підви­щення в’язкості дисперсного середовища, іммобілізація лікарських речовин на різні носії, суспендування розчинних лікарських речовин, створення нових сполук лікар­ських і допоміжних речовин за рахунок утворення ковалентних або іонних зв’язків, вміщення діючих речовин у плівкові оболонки (мікрокапсули), створення очних або стоматологічних лікарських плівок.

Так, при розробці ін’єкційних ліків пролонгуючого ефекту можна досягти отри­манням солей різної розчинності або ж зміною в’язкості розчину: чим більша в’яз­кість, тим повільніше відбувається процес всмоктування. На цьому принципі основа­не використання в ін’єкційних ліках рослинних олій, етилолеату. Однак збільшення в’язкості розчинника може бути досягнуте й за рахунок використання водних розчи­нів з додаванням до них метилцелюлози, натрій-карбоксиметилцелюлози, полівініл- піролідону, желатину, декстрану та ін.

Ефект пролонгації можна одержати і в результаті використання в якості диспер­сійного середовища неводних розчинників (пропіленгліколю, поліетиленоксиду). Набули поширення у фармацевтичній практиці гелі й гідролі високомолекулярних сполук. Вони застосовуються як пролонгатори у м’яких лікарських формах (мазях, лініментах, пластирах, капсулах і ін.), а також можуть служити компонентами (резер­вуарами) макромолекулярних терапевтичних систем як матричного, так і мембранно­го типу, у яких регулюють швидкість виділення діючих речовин.

Значний інтерес у пролонгації лікарських речовин представляє мікрокапсуляція. Цей метод полягає у включенні діючих речовин (ферменти, антибіотики й ін.) в оболонки з полімеру – мікрокапсули. Останнім часом у якості пролонгаторів використовуються полімери полісахаридної природи (альгінати, декстрани, а також деякі синтетичні полімери).

Ефективним методом пролонгації, а одночасно й збільшення стабільності лікарських речовин, є метод включення їх у структуру клатратів – клатратоутворення або ж “сполучення-включення”. До речовин, що утворюють клатратні сполуки, відносяться сечовина, тіосечовина, холеїнові кислоти, протеїни, циклодекстрини та ін.

Для зменшення швидкості вивільнення лікарських речовин з очних крапель до них додають високомолекулярні речовини: метилцелюлозу (0,5-2 %), натрій-карбоксиметилцелюлозу (0,5-1 %), полівініловий спирт (1,5 %), аубазидан (0,1-0,3 %), полівінілпіролідон, альгінати, колаген та ін.

Як пролонгатори лікарських речовин в очних мазях використовують оксипропіл- целюлозу, поліакриламід, натрій альгінат, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, карбопол та інші, що здатні утворювати гелі, які мають значну перевагу перед ланолін вазеліновою основою.

Таким чином, пролонгація лікарських речовин з використанням різних природних і синтетичних речовин не тільки підвищує їх стабільність, але й призводить до значного збільшення ефективності самих ліків. Варіюючи природу допоміжної ре­човини, що використовується для пролонгації, можна значною мірою підвищувати або знижувати розчинність лікарських речовин. Пролонгатори дозволяють тривалий час підтримувати терапевтичні концентрації лікарських речовин у внутрішніх середо­вищах і тканинах організму.

Стабілізатори

Стабілізаторами (стабілізуючими речовинами) називаються речовини, що сприяють збереженню фізико-хімічних, мікробіологічних властивостей, активності ліків, передбачених вимогами відповідної АНД протягом певного строку їх зберігання.

Процес стабілізації ліків у даний час варто розглядати як досить актуальну комп­лексну проблему, що включає вивчення стійкості ліків у вигляді різних дисперсних систем.

На стійкість ліків впливають фізичний стан речовини, температура зберігання, навколишня атмосфера й світло, упаковка, спосіб приготування ліків, підбір допо­міжних речовин, вид лікарської форми.

Нині відомі два методи стабілізації ліків – фізичний і хімічний, які часто доповнюють один одного. Широта їх застосування обумовлена головним чином природою й властивостями лікарських речовин, видом лікарської форми, рівнем технологічно­го процесу приготування й фізіологічною доцільністю застосування.

Найбільш фізіологічно виправданими можуть вважатися методи фізичної стабілізації ліків, як кращі з позиції біофармації та безпечності фармацевтичних препаратів.

Фізичні методи стабілізації, як правило, основані на захисті лікарських речовин від несприятливих впливів зовнішнього середовища, припускають використання ви­сокоякісних допоміжних речовин; сучасного технологічного оснащення й наукових досліджень у технології ліків.

В останні роки запропоновано ряд фізичних прийомів підвищення стійкості ліків у процесі їх приготування й зберігання. Це використання неводних розчинників (поліетиленгліколь, пропіленгліколь, полівініловий спирт, бензилбензоат), сублімаційне сушіння термолабільних речовин (так, водний розчин бензилпеніциліну зберігає свою активність 1-2 доби, у той час як зневоднений препарат активний протягом 2-3 років), ампулування розчинів у токові інертних газів, нанесення захисних покриттів на тверді гетерогенні системи (таблетки, драже, гранули), а також мікрокапсуляція.

Для підвищення антимікробної стабільності використовують одержання ліків разового застосування (розчини для ін’єкцій, очні краплі та ін.).

Однак методи фізичної стабілізації не завжди ефективні. Тому хімічні методи стабілізації, основані на введенні в ліки особливих допоміжних речовин-стабіліза торів, знайшли значне поширення. Даний вид стабілізації має важливе значення для ліків, що піддаються різним видам стерилізації, особливо термічної. Хімічний метод стабілізації використовується при приготуванні гетерогенних і гомогенних ліків.

Механізм дії хімічних стабілізаторів зводиться до утворення певного рН середовища, попередження окислювально-відновних процесів і до збільшення розчинності лікарських речовин – солюбілізації (див. підрозд. 10.5).

Необхідне значення рН середовища в гомогенних ліках створюється буферними розчинами, кислотами й лугами. Наприклад, при використанні в якості стабілізатора слабких розчинів мінеральних кислот (частіше – хлористоводневої) досягається ста­більність ін’єкційних розчинів солей слабких основ і сильних кислот (апоморфіну гідрохлорид, атропіну сульфат, гомотропіну гідробромід, дибазол, дикаїн і ін). До­давання до цих розчинів вільної кислоти, тобто надлишку водневих іонів, пригнічує процес гідролізу, який помітно підсилюється при їх нагріванні під час стерилізації.

Стабільність препаратів, що є солями сильних основ і слабких кислот (кодеїн- бензоат натрію, натрію нітрат, натрію тіосульфат, кислота нікотинова, еуфілін і ін.) вдається підвищити додаванням у якості стабілізатора розчину натрію гідроокису або натрію гідрокарбонату.

Стабілізація лікарських препаратів (ін’єкційних розчинів) за рахунок зміни рН середовища – не єдиний спосіб захисту діючих речовин від гідролізу. На кінетику хімічних реакцій можуть стабілізуюче впливати неіоногенні й аніонактивні ПАР, які зменшують швидкість реакції шляхом утворення міцеласоціатів. Міцели ПАР мають порожнечі, у які під впливом сил міжмолекулярного притягання можуть прони­кати відносно невеликі молекули лікарської речовини. Утворені комплексні сполуки стійкіші, ніж лікарські речовини. У зв’язку з цим ПАР використовують для зменшен­ня гідролізу анестетиків, антибіотиків та інших речовин. У кожному конкретному випадку використання стабілізатора вимагає його ретельного вивчення при введенні до складу лікарського препарату.

Як стабілізатори ліків, що легко окисляються під дією кисню (адреналіну гідротартрат, вікасол, дипразин, салюзид, сульфацил натрію й багато інших), широко використовуються в практиці різні антиоксиданти, які можна розділити на прямі й непрямі антиоксиданти.

До прямих антиоксидантів відносяться сильні відновлювані, що мають вищу здатність до окислення, ніж стабілізовані ними лікарські речовини: натрію сульфіт, натрію метабісульфіт, кислота аскорбінова, ронгаліт, тіосечовина, пара-амінофенол. Механізм стабілізації діючих речовин прямими антиоксидантами полягає в тому, що антиокислювачі легше окисляються, ніж діючі речовини, і кисень, розчинений в ін’єкційному розчині, витрачається на окислювання стабілізатора, тим самим захищаючи субстанцію від окислювання.

До непрямих антиоксидантів-комплексоутворювачів відносяться речовини, які зв’язують у практично недисоційовані сполуки катіони металів (Си, Ре, Na, Мn, Со та ін.), які можуть потрапляти в розчини лікарських речовин як домішки до них, а також вимиватися зі скла, апаратури.

Іони важких металів, беручи участь у ланцюговій окислювально-відновній реакції, здатні відривати електрони від присутніх разом з ними в розчинах різних іонів, переводячи останні в радикали. Утворений радикал може реагувати з киснем з утворенням пероксидного радикала, який буде далі брати участь у ланцюговій ре­акції окислювання. Частково відновлений при цьому іон важкого металу може легко окислятися киснем у первісну форму, після чого процес повторюється. Як непря­мі антиоксиданти-комплексони використовують: ЕДТА – етилендіамінтетраоцтову кислоту, трилон Б – динатрієву сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, тетацинкальцій – кальційдинатрієву сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти.

Механізм стабілізуючої дії комплексонів пов’язаний з переводом наявних у роз­чині лікарських речовин слідів катіонів важких металів, здатних каталізувати окисні процеси, у комплексні, практично недисоційовані сполуки, неактивні стосовно гід­роокису. Іншими словами, комплексони є непрямими антиоксидантами.

Забезпечення хімічної стабільності очних ліків досягається за рахунок регулю­вання значення рН. Для цих цілей використовуються, як правило, різні буферні роз­чинники (наприклад, фосфатний буфер ізотонований хлоридом натрію із рН = 6,8, ізотонічний буферний розчин борної кислоти із рН = 5,0), а також антиоксиданти. До хімічних методів стабілізації ліків варто віднести й використання різних проти­мікробних стабілізаторів-консервантів (див. підрозд. 10.6).

Для підвищення стійкості гетерогенних дисперсних систем застосовують ста­білізатори, що здатні адсорбуватися на поверхні гідрофобних часток і тим самим збільшувати в’язкість середовища. Як стабілізатори використовуються ВМС і ПАР (див. підрозд. 10.2 і 10.5). Це можуть бути органічні речовини природного, синте­тичного й напівсинтетичного походження. Підбір відповідних стабілізаторів в опти­мальних концентраціях дозволяє регулювати й управляти стійкістю гетерогенних лікарських систем.

До стабілізатора, що використовується для одержання тієї чи іншої гетерогенної лікарської системи, висуваються такі основні вимоги:

•                фізичні й хімічні властивості стабілізатора повинні відповідати властивостям фаз системи, методам одержання й меті застосування ліків;

•                він не повинен взаємодіяти з лікарськими речовинами;

•                не діяти токсично на організм;

•                не змінювати терапевтичний ефект ліків;

•                одержана система повинна мати певну стабільність на необхідному проміжку часу.

Залежно від стабілізуючої дії гетерогенних систем стабілізатори можна поділити на стабілізатори-емульгатори й стабілізатори-загущувачі.

Стабілізатори-емульгатори містять дифільні молекули, що мають спорідненість як до гідрофільних, так і до гідрофобних рідин і належать до ПАР. Адсорбуючись ви­бірково на межі поділу фаз, вони знижують поверхневий натяг, утворюють поверхневу плівку. Полярні групи й вуглеводневі радикали сольватуються одночасно як водною, так і олійною фазами, утворюючи адсорбційно-сольватний шар, що має певну меха­нічну міцність і придає системі стійкість. Всі стабілізатори-емульгатори, у ролі яких виступають ПАР, вибірково розчиняються в гідрофільній або гідрофобній рідині, чим в основному й обумовлюється тип утвореної емульсії (див. гл. 15). Для стабілізації емульсій емульгатори вводять у широкому діапазоні концентрацій від 0,1 до 25 %.

До емульгаторів-стабілізаторів емульсій “олія у воді” (о/в) відносять натуральні гідроколоїди: камеді, слизи, речовини типу вуглеводів, емульгатори білкової природи (желатин, желатоза, яєчний жовток, сухе молоко) і синтетичні емульгатори: аніонактивні, катіонактивні й неіоногенні.

Емульгаторами емульсії “вода в олії” (в/о) служать ланолін, віск, спермацет, вищі жирні спирти, солі багатовалентних металів з жирними кислотами, ефіри різних спир­тів з насиченими жирними кислотами (гліцеринмоностеарат, діетилглікольмоностеарат), ефіри сорбітану з жирними кислотами (спени), моноетаноламіди жирних кислот. Гідрофільно-ліпофільний баланс (ГЛБ) цих емульгаторів знаходиться в межах 3-6.

Для стабілізації фармацевтичних емульсій можна також рекомендувати такі неі- онні ПАР, що випускаються промисловістю: твін-80, препарат ОС-20, пентол, емуль­гатор Т-2, моногліцерид дистильований, спирти синтетичні жирні первинні фракції С₁₆-С_2], а з аніонних – натрію лаурилсульфат.

Стабілізатори-загущувачі – це також водорозчинні допоміжні речовини: крох­маль, декстрин, похідні целюлози та ін. їх характерною рисою є, як правило, незна­чна емульгуюча, однак висока желатинуюча здатність, завдяки якій вони утворюють в’язкі розчини, а також міцні адсорбційні плівки на межі поділу фаз, тим самим ста­білізуючи систему, що й використовується в суспензіях. Кількість стабілізуючих ре­човин залежить від їх природи, фізико-хімічних властивостей, ступеня подрібнення дисперсної фази та її кількості.

Групу стабілізаторів природного походження становлять вуглеводи (крохмаль, слизи, камеді, желатоза, агар-агар, пектини, альгінати і т. д.) і білки (желатин, казе­їн, яєчний альбумін). Стабілізатори природного походження мають істотні недоліки: мінливість складу; наявність ферментів, що викликають іноді гідроліз лікарських ре­човини; легка схильність до мікробного псування.

Серед синтетичних високополімерних загущувачів і ПАР для стабілізації лікар­ських препаратів начастіше застосовуються похідні целюлози, полівінілпіролідон, полівініловий спирт, поліетиленоксиди та їх похідні.

Стабілізаторами суспензій можуть бути не тільки розчинні речовини, але й деякі нерозчинні високодисперсні порошки – свіжоосаджена крейда, гідроокис алюмінію, аеросил.

Поверхнево-активні речовини, солюбілізатори

До поверхнево-активних речовин відносяться різні за хімічною природою й бу­довою речовини, здатні в незначних концентраціях сильно знижувати поверхневий натяг розчинника. Молекули ПАР зазвичай складаються з двох частин, протилежних за своєю природою й особливостями. На одному кінці молекули знаходиться гід­рофільна (полярна) група, яка є джерелом сильних молекулярних взаємодій, що й сприяє розчиненню ПАР у воді. Друга частина молекули – гідрофобна – являє собою довгий вуглеводневий ланцюг, що характеризує поверхневу активність даної речовини. Остання тим вища, чим довший вуглеводневий ланцюг і чим менша гідрофільна (полярна) група.

Залежно від особливостей хімічної будови й здатності до іонізації всі ПАР можна поділити на чотири основні групи: аніонактивні, катіонактивні, неіоногенні й амфотерні (рис. 10.6).

Аніонактивні ПАР завдяки високій змочувальній та емульгуючій здатності використовуються для одержання стійких лікарських систем з неполярними або аніонними лікарськими речовинами. Зокрема, емульсії, отримані на основі аніон-активних емульгаторів, майже завжди стійкі у слаболужному або нейтральному середовищі, нестабільні в кислому середовищі і в присутності електролітів.

 

Катіонактивні ПАР мають високу бактерицидну активність, їх дія практично не залежить від мікробної контамінації й проявляється в широкому діапазоні рН середо­вища. Саме цією властивістю катіонних ПАР обумовлене їх застосування в клінічній хірургії як дезінфектантів і стерилізуючих агентів. Із цієї групи сполук практичне застосування у фармації знаходять бензалконій хлорид, цетилпіридиній хлорид, етоній.

Неіоногенні ПАР порівняно з іншими ПАР найбільш індиферентні стосовно організму. До цього класу ПАР відносять вищі жирні спирти й кислоти, складні ефіри гліколів і жирних кислот, спени (ефіри вищих жирних кислот і сорбіту). Найчастіше неіоногенні емульгатори використовуються у вигляді поліоксіетиленгліколевих ефірів вищих жирних спиртів, кислот і спенів. У цю ж групу входять жироцукри, які залежно від будови молекул можуть виконувати роль емульгаторів в/о і о/в. Найбільше засто­сування у фармації знайшли такі неіоногенні емульгатори: твін-80, препарат ОС-20, пентол, емульгатор Т-2, МГД, спирти синтетичні жирні первинні фракції С₁₆-С_2].

Амфотерні ПАР можна поділити на дві основні групи: білки (желатин, желато- за, казеїн, казеїнат натрію) і ліпіди (лецитин, бетаїн, кефалін, стерини). Однак через легке ураження мікроорганізмами дана група емульгаторів має досить обмежене за­стосування.

Крім використання в якості емульгаторів і стабілізаторів, ПАР застосовуються і як солюбілізатори, що збільшують розчинність важкорозчинних або практично нерозчинних речовин, утворюючи стабільні, термодинамічно стійкі водні системи.

Молекули ПАР у водних розчинах можуть накопичуватися на поверхні. При цьому вуглеводневий кінець даної молекули, завдяки тепловому руху, розштовхує молекули води й потрапляє у водну фазу. Але оскільки взаємне притягання молекул між собою значно сильніше, ніж притягання їх до вуглеводневого ланцюга, останні з’єднуються, тим самим виштовхуючи назовні (на поверхню) вуглеводневий ланцюг, що з’явився між ними (рис. 10.7).

 

Таким чином, у міру збільшення кількості молекул ПАР на поверхні буде змен­шуватися поверхневий натяг доти, доки вся поверхня не буде повністю покрита мо­лекулами ПАР.

Концентрація, після якої не відбувається подальша зміна поверхневого натягу, називається критичною концентрацією міцелоутворення (ККМ). При концентрації розчину ПАР вище ККМ їх надлишок утворює міцели, які являють собою нову коло­їдну фазу. Міцели виникають внаслідок зчеплення вандерваальсовими силами вуг­леводневих ланцюгів, які утворюють неполярне ядро з гідрофільною оболонкою з полярних груп (рис. 10.8).

 

У неводних розчинах розташування міцел “протилежне” розташуванню їх у воді: вуглеводневі ланцюги спрямовані назовні, до поверхні поділу “міцела – вода”, а полярні групи знаходяться всередині або в ядрі міцели. Отже, внутрішню частину міцели можна розглядати як своєрідну полярну мікрофазу. Такі системи здатні солю- білізувати полярні сполуки. Таким чином, крім прямої, відомі випадки й зворотної солюбілізації, що використовується у фармацевтичній практиці для створення ліків пролонгованої дії (наприклад, олійний розчин ціанокобаламіну).

Неіоногенні ПАР, маючи ряд переваг у порівнянні з іншими групами емульгаторів (стійкість у жорсткій воді, відносно низька токсичність, вибіркова емульгуюча й змочувальна здатність); найчастіше застосовуються у фармацевтичній практиці як солюбілізатори.

Солюбілізатори дають можливість готувати лікарські препарати з новими високоефективними антибіотиками, цитостатиками, гормонами, практично нерозчинними у воді.

Отже, використовуючи неіоногенні ПАР як солюбілізатори, можна розробити оптимальні склади різноманітних лікарських препаратів у вигляді стійких дисперс­них систем, у яких важкорозчинні лікарські речовини можуть бути солюбілізовані. А це дозволить у значній мірі збільшити біологічну доступність багатьох лікарських препаратів, розширити їх асортимент і при необхідності замінити спиртові, олійні розчини діючих речовин водними, що значно зменшить число негативних впливів на організм хворого.

10.6. Консерванти (протимікробні стабілізатори)

Консерванти – допоміжні речовини, які застосовуються для запобігання контамінації й розмноження мікроорганізмів у ліках.

Застосування консервантів вимагає особливої обережності й підвищеної уваги, тому що вони можуть мати алергійну, канцерогенну, ембріотропну і мутагенну дію. З огляду на ці особливості консервантів, а також їх велику хімічну активність, у даний час консерванти застосовують тільки в тому випадку, коли фізичними методами й спеціальними технологічними прийомами неможливо запобігти можливій мікробній контамінації ліків.

До консервантів, що вводять до складу лікарських препаратів, висуваються наступні вимоги: вони повинні бути без запаху, смаку, кольору; рівномірно розподі­лятися в лікарській системі; зберігати хімічну стійкість і антимікробну активність у середовищах з різними рН і при різній температурі; володіти при низьких концен­траціях швидкою антимікробною дією на широкий спектр мікроорганізмів або бути особливо ефективними стосовно окремих видів; не повинні сприяти утворенню стій­ких форм мікроорганізмів, не виявляти токсичну, алергізуючу й подразливу дію на організм людини; діяти протягом усього строку зберігання й застосування ліків.

Консервування не виключає строгого дотримання санітарних правил виробни­чого процесу, які повинні сприяти максимальному зниженню мікробної контамінації лікарських препаратів. Використання консервантів дає можливість зберегти стериль- ність лікарських препаратів або ж граничнодопустиме число непатогенних мікро­організмів у нестерильних лікарських препаратах. При цьому необхідно пам’ятати, що їх інгібуюча дія на мікроорганізми залежить від багатьох причин: від складу й властивостей лікарського препарату і його компонентів, способів приготування, па­кування, зберігання та ін.

На ефективність дії консервантів впливає температура, рН середовища, у якому вони перебувають, фазовий стан системи лікарського препарату. Так, відомо, що в гетерогенній системі “тверде тіло – рідина” зміна антимікробного ефекту консерван­ту зі збільшенням його концентрації несуттєва. Інша ж ситуація складається в рідкій системі, наприклад, “олія – вода”, в якій консервант у силу різної розчинності може нерівномірно розподілятися між фазами, внаслідок чого одна з них майже повністю втрачає консервант і в ній можливий розвиток мікроорганізмів. У зв’язку з цим при використанні консервантів повинні обов’язково враховуватися їх гідрофільність і лі- пофільність, а також значення коефіцієнта їх міжфазового розподілу.

При визначенні концентрації консерванта необхідно враховувати втрату його ак­тивності в часі, що може відбуватися за рахунок його адсорбції елементами тари як у процесі приготування, так і при зберіганні. Багато неіоногенних ПАР, будучи присут­німи у лікарському препараті, можуть утворювати комплекси з консервантами, знижу­ючи при цьому їх вільну концентрацію й відповідно зменшуючи антимікробну дію.

Ефективним вважається консервант, що забезпечує загибель 99 % бактерій за З тижні і при якому не збільшується кількість грибів протягом 6 тижнів.

У якості консервантів (протимікробних стабілізаторів) для парентеральних, офтальмологічних, дерматологічних, пероральних та інших ліків можуть використовуватися допоміжні речовини, характеристика й властивості яких наведені у додатку 12.

Відповідно до існуючої хімічної номенклатури консерванти можна поділити на такі групи: альдегіди, гуанідину похідні, кислоти неорганічні та їх солі, кислоти органічні та їх похідні, ртуті органічні сполуки, спирти ароматичні й аліфатичні, фенол і його похідні, четвертинні й амонієві основи та їх солі, ефіри п-оксибензойної кислоти.

Іноді при консервуванні ліків застосовують суміш консервантів. Однак при цьому необхідно враховувати наступне: при сполученні консервантів, що діють на різні мікроорганізми, досягається розширення антимікробного спектра дії, що, у свою чергу, дозволяє знизити концентрацію інгредієнтів; при використанні суміші консервантів забезпечується можливість інтенсивного впливу на певні види мікроорганізмів, які є стійкими до окремих консервантів.

Найчастіше суміші консервантів рекомендують для консервування офтальмоло­гічних препаратів у зв’язку з високою стійкістю найнебезпечнішого для цієї лікарської форми мікроорганізму Рхеисіотопа.ч аеги^іпохае. Прикладом поєднаного застосування консервантів є сполучення четвертинних амонієвих сполук із хлоргексидином, ніпагіну з ніпазолом, хлорбутанолу з парабенами та ін.

Актуальним є пошук нових ефективних консервантів, які б добре розчинялися у воді, маючи при цьому високу антибактеріальну активність. Такими речовинами є іоногенні ПАР, з яких найбільш перспективні солі четвертинних амонієвих і піри- динієвих сполук, етоній і ін. Вони володіють високою бактерицидною і фунгіцид- ною активністю, ефективні у відношенні найпростіших, вірусів. Однак необхідно пам’ятати, що ця група сполук має й ряд недоліків, які утруднюють їх застосування у фармації (хімічна несумісність із різними групами речовин, висока токсичність і подразлива дія на тканини).

Основні консерванти, що використовуються у даний час для зниження мікробної контамінації при виробництві різних ліків, представлені в додатку 12.

Коригувальні речовини

Дуже часто запах і смак ліків бувають настільки неприємними, що викликають непереносимість у хворих, перешкоджаючи їх вживанню. Тому при виготовленні таких ліків дуже часто використовують різні ароматизатори або смакові добавки, тобто коригенти запаху й смаку. Це стосується головним чином ліків, які застосовуються в педіатричній практиці (краплі, мазі, полоскання, сублінгвальні й защічні таблетки) та ліків для верхніх дихальних шляхів.

До коригентів відносяться допоміжні речовини, використання яких дозволяє виправляти смак і запах різних ліків. До них, крім загальних вимог, висуваються ще й додаткові: насамперед вони повинні бути якщо не корисними, то, принаймні, індифе­рентними для організму; повинні надавати лікам приємний смак, колір, запах, добре змішуватися з ними, не знижувати їх активність і стабільність.

У фармацевтичній промисловості звичайно використовують ті ж коригенти запаху й смаку, що й у харчовій. Це можуть бути ефірні олії, ароматні води, ваніль, цукор і сиропи на його основі, а також ряд синтетичних підсолоджуючих речовин і ароматизаторів. Слід зазначити, що коригування органолептичних властивостей лікарських препаратів повинне здійснюватися тільки в тих випадках, коли запах і смак неприємні і перешкоджають їх прийманню. Не рекомендується зайве коригування смаку й запаху ліків.

При підборі коригувальних речовин варто враховувати основні положення теорії смаку. Якщо не враховувати складні комбінації смакових і нюхових відчуттів, то прийнято розрізняти чотири основних смаки: кислий, солоний, гіркий, солодкий. Фізичне відчуття кислого й солоного смаку можна пояснити взаємодією іонів зі сма­ковими рецепторами. Хлорид, бромід, йодид натрію, хлориди калію й амонію мають солоний смак, що обумовлений взаємодією катіона й аніона повністю дисоційованої солі з рецепторами (чисто солоний смак має тільки хлорид натрію). Бромід калію і йодид амонію мають гірко-солоний смак, а солі більш важких металів І групи мають переважно гіркий смак.

Відчуття гіркого й солодкого не пов’язані з певними хімічними властивостями речовин. Солодкі сполуки мають найрізноманітнішу структуру. Це можуть бути поліоксипохідні (моно- і дисахариди), деякі амінокислоти, іміди, похідні сечовини й ін. Для всіх цих сполук загальним є присутність у молекулах солодких речовин протона зі слабокислотною функцією (протон спиртової оксигрупи, імідогрупи, амідної групи) і протоноакцепторного центра (атом кисню спиртової оксигрупи, карбонільної, сульфо- або нітрогрупи й електронегативний атом хлору).

Адаптація (зниження смакової чутливості) до солодких і солоних речовин від­бувається у людини швидше, ніж до гіркого й кислого, причому гіркі речовини ви­кликають негативні реакції, а солодкі – позитивні. Тому останні найбільшою мірою пригнічують неприємні смакові відчуття, що і є метою застосування коригентів смаку при виробництві ліків.

Необхідно відзначити, що всі підсолоджуючі речовини розрізняються за характером смаку, інтенсивністю солодкості. За стандарт солодкості прийнята сахароза, а ступінь солодкості підсолоджуючої речовини визначають, порівнюючи її розчин з розчином сахарози.

Всі застосовувані у фармацевтичній промисловості підсолоджуючі речовини можна поділити на дві групи: природного походження й синтетичні.

Основною підсолоджуючою речовиною природного походження є цукор (використовуються також сахароза, глюкоза, фруктоза, лактоза та ін.). Ці речовини мають свої переваги й недоліки. Фруктоза й багатоатомні спирти (ксиліт, маніт, сорбіт) по­вільно всмоктуються із ШКТ, незначно впливаючи на вміст цукру в крові. Завдяки солодкому смаку, здатності утворювати в’язкі розчини вони використовуються у ви­робництві мікстур, крапель, сиропів. Однак низький ступінь солодкості (близька до сахарози), технологічні труднощі при виробництві фруктози, а також побічна про­носна дія багатоатомних спиртів перешкоджають їх широкому використанню.

Іншою нетоксичною речовиною, що підсолоджує і має цукроподібний смак, але зі зниженим ступенем солодкості, є декстрат – продукт полімеризації глюкози, що використовується як сиропоутворююча речовина. Хворими він переноситься набага­то краще, ніж сорбіт.

Відомою солодкою речовиною є гліциризин, який одержують із екстракту кореня солодки. Звичайно застосовується разом із сахарозою. Гліциризин або його амонійна сіль (гліцирам) найсолодші з природних підсолоджуючих речовин. їх недоліком є те, що довго зберігається лакричний післясмак. Крім того, необхідно пам’ятати, що гліцирам – фізіологічно активна речовина, а це обмежує його використання як підсолоджуючого агента.

Як замінник цукру у фармацевтичній промисловості широко використовується сахарин у чистому вигляді й у вигляді натрієвої солі. Сахарин стабільний у межах рН 2-7. Його недоліком є присмак металу й гіркий післясмак.

Як підсолоджувані застосовуються також похідні циклогексану – цикломати й дипептиди – похідні а-аспарагінової кислоти. Найбільш широко використовується аспартам, зокрема, у дієтичному харчуванні й фармацевтичній промисловості.

У ряді країн як підсолоджувані застосовуються дульцин (п-фенетолсечовина) і гліцин. Гліцин має м’який приємний солодкий смак з прохолоджувальним ефектом, підсилює відчуття солодкості інших підсолоджувачів (в 1,5 рази солодший від сахарози), здатний маскувати гіркоту або солоність, може реагувати з відновленими цукрами.

Однак майже всі застосовувані підсолоджувані в різному ступені мають недо­ліки: низький ступінь солодкості (гліцин), не є нешкідливими (сахарин, цикломати, дульцин), не повністю вивчені. Тому частіше використовують суміші підсолоджуючих речовин. Необхідно також пам’ятати, що при змішуванні підсолоджувачів може спостерігатися адитивність: солодкість буде менша чи більша від очікуваної, що дозволяє значно зменшити вміст підсолоджувачів у препараті.

Світове виробництво коригентів неухильно зростає. На думку багатьох учених, найближчим часом прагнення до природних коригентів буде знижуватися, прогнозується створення нових синтетичних речовин, що імітують природні. Вони за смаком і запахом ідентичні природним, однак більш доступні, дешеві й можуть бути стан­дартизовані.

Коригенти смаку й запаху, що використовуються у фармацевтичній промисло­вості і включені у фармакопеї ряду провідних країн, представлені у додатку 13.

Застосовувані у даний час коригенти запаху (КЗ) прийнято класифікувати таким чином:

•                природні КЗ, отримані шляхом фізичних перетворень сировини рослинного й тваринного походження (ефірні олії, концентрати фруктових соків);

•                КЗ, ідентичні природним, виділені з рослинної або тваринної сировини хімічним шляхом або синтезовані, але повністю відповідають речовинам, наявним у при­родних продуктах (цитраль, синтетичний ментол, ванілін);

•                синтетичні КЗ, не ідентичні природним (етилванілін).

Синтетичні КЗ, що зазвичай імітують природні запахи, в більшості випадків явля­ють собою комплекси з 50-60 сполук. Багато сполук у чистому вигляді мають запах, що різко відрізняється від того, котрий виходить при підмішуванні до них інших пахучих речовин. Сумарний запах ліків може бути обумовлений синергізмом або антагонізмом між запахами всіх інгредієнтів, що входять до його складу. При виборі КЗ необхідно враховувати наступні фактори: можливість фізичної взаємодії між КЗ і лікарською ре­човиною, що може призвести до зміни кольору або запаху готового препарату; хімічна взаємодія, що може значно вплинути на інтенсивність, характер і стабільність запаху; вплив на запах зовнішніх факторів (температури, матеріалу упаковки та ін.).

Залежно від способу застосування ліків рекомендують використовувати КЗ, що мають різний характер запаху. КЗ із квітковим, пряним запахом не застосовуються при виробництві пероральних препаратів, але можуть бути використані для препара­тів зовнішнього застосування. Рідкі лікарські форми часто містять значну кількість КЗ, які вводяться з метою сполучити відтінки запаху або внести відтінок свіжості.

Широко використовуються КЗ при приготуванні ліків для лікування верхніх ди­хальних шляхів. У мазі для носа часто вводять олії м’яти, рожевої герані, хвойну, розмаринову. Мазі, що містять антибіотики, зазвичай не ароматизуються.

При приготуванні крапель для носа на олійній основі для пом’якшення непри­ємного органолептичного ефекту до лікарського препарату додають ефірні олії з пев­ною антисептичною дією: кропову, лавандову, лісової сосни, бергамотову, апельси­нову, м’ятну, ганусову, геранієву.

У краплі для носа на водній основі рекомендують додавати ароматизовану воду: трояндову, хвойну, розмаринову або розчинні ефірні олії.

Ліки для слизової оболонки горла й ротової порожнини на водній основі зазвичай ароматизують, використовуючи екстракти цитрусових, спиртові настойки лимо­на, ефірні олії (м’ятну, гвоздичну, апельсинову) або соки – вишневий, малиновий.

В аерозольні препарати для лікування верхніх дихальних шляхів ароматизовані добавки не вводяться, тому що, потрапляючи в легеневі альвеоли, вони можуть стати подразниками й навіть викликати алергію.

При приготуванні твердих лікарських форм (таблетки, жувальні Гумки) гранульований продукт або покривають ароматизуючим розчином (використовуючи м’ятну або трояндову воду, спиртові розчини ефірних олій), або додають у суміш порош­коподібні ароматизуючі речовини, наприклад, ванілін.

В останні роки у ряді зарубіжних країн пропонуються до випробування нові ко­ригенти запаху, переважно синтетичні, які через свою дешевизну поступово витісня­ють натуральні.

Барвники

Барвники – кольорові допоміжні речовини, що мають дрібнодисперсний стан і здатні рівномірно розподілятися по всій поверхні ліків, рівномірно їх забарвлюючи.

Оскільки багато ліків, різноманітних по фармакологічній направленості дії, мо­жуть бути приготовлені в однаковій лікарській формі й відповідно будуть дуже схожі, то для запобігання ймовірних помилок при їх застосуванні деяким з них за рахунок додавання відповідних допоміжних речовин – барвників (коригентів кольору) нада­ється різний колір. Крім цього, при забарвленні фармацевтичної продукції вирішу­ються й інші завдання: маскування неприємного кольору деяких препаратів; захист світлочутливих препаратів від шкідливої руйнівної дії світла, що сприяє збільшенню терміну їх придатності.

Забарвленню піддаються розчини для внутрішнього застосування (сиропи, мік­стури, еліксири), желатинові капсули, драже, таблетки. Сильнодіючі ліки й дезінфі- куючі розчини також нерідко піддаються попереджувальному забарвленню.

Барвники, використовувані у фармацевтичному виробництві, повинні бути не­шкідливими в застосовуваних дозах, біологічно неактивними, у тому числі неканце- рогенними, не взаємодіяти з лікарськими речовинами, не мати неприємного смаку, запаху; розчинятися у воді, жирах або рівномірно в них розподілятися, витримувати температуру стерилізації (120 °С), володіти високою світловитривалістю і барвною здатністю.

Барвники, застосовувані для забарвлення фармацевтичних препаратів, можна розділити на три групи: мінеральні, природні й синтетичні.

До мінеральних барвників (пігментів) відносяться карбонат кальцію, двоокис титану, гідроксид заліза, оксид заліза, вугілля медичне, алюміній, срібло. Для них характерна нерозчинність і можливість використання у вигляді тонко диспергованих порошків.

У фармацевтичній практиці вони в основному застосовуються у складі захисних покриттів (цукрових і плівкових) ліків із твердим дисперсійним середовищем, а та­кож для надання забарвлення й непрозорості твердим і м’яким желатиновим капсу­лам. Однак необхідно пам’ятати, що ці добавки у свою чергу сприяють збільшенню крихкості покриттів.

Природні (натуральні) барвники одержують із різних частин рослин. їх колір обумовлений наявністю в їх складі антоціанів, каротиноїдів, флавоноїдів, хлорофілів та інших сполук.

Основними недоліками барвників природного походження є їх мала стійкість до світла, окислювачів, відновлювачів, до зміни рН середовища, температурних впливів; мінливість складу, який може мінятися залежно від кліматичних умов, місця зростан­ня рослин і часу збору. Крім того, для барвників даної групи характерно те, що вони менш стабільні за всіма показниками в порівнянні з тими, що містяться в рослинах. А це, у свою чергу, можна пояснити тим, що в процесі їх виділення, як правило, руй­нуються нативні комплекси барвників з білками, вуглеводами, мукополісахаридами й іншими високомолекулярними природними сполуками.

Найбільш перспективними з даної групи барвників є каротиноїди й хлорофіли. Каротиноїди випускаються як жиророзчинні, так і водорозчинні. Використовуються для забарвлення у жовтий, оранжевий, темно-червоний кольори таблеток із цукро­вим покриттям, та м’яких желатинових капсул.

Найбільше у фармацевтичній практиці використовуються синтетичні барвники: азобарвники, трифенілметанові, індигоїдні, ксантенові, хінолінові (додаток 14). Важ­ливою характеристикою барвників для практичного застосування є їх барвна здат­ність, а також стійкість до світла, окислювачів, відновлювачів, зміни рН.

В останні роки створені кольорові речовини нового типу, в яких хромофори хі­мічно пов’язані з різними мінеральними й органічними полімерними сполуками. Прикладом таких барвників є руберозум, церульозум і флаварозум, дозволені до за­стосування у фармацевтичному виробництві. Загальний перелік допоміжних речо­вин та барвників, які дозволені для застосування у виробництві ліків, затверджений наказом МОЗ України від 15 січня 2003 року № 8.

 

In vivo

 

In vivo — у перекладі з латині: у живому (чи на живому) — означає, що подія відбувається всередині організму. У науці in vivo означає експерименти, що проводяться на живих тканинах і цілих організмах чи всередині них. Прикладами експериментів in vivo можуть бути експерименти на лабораторних тваринах чи клінічні випробовування.

 

Дослідження in vivo

Такі типи досліджень значно наближають експериментатора до предмету дослідження. Моделі in vivo дозволяють набагато краще прослідкувати за загальним ефектом експерименту, аніж подібні експерименти in vitro.

Якщо метою є розробка ліків, чи збір інформації про біологічні системи, природа і якості хімічних засобів не можуть бути визначені незалежно від систем, на яких проводяться тестування. Компоненти, що приєднуються до ізольованих рекомбінантних білків — це одне; хімічні сполуки, що впливають на живу клітину — це друге. А фармакологічні препарати, до яких організм може бути не сприятливим чи, навпаки, формувати на них відповідь у різних своїх системах — це третє. Якби властивості фармакологічних препаратів in vitro і in vivo були однаковими, то розробка ліків була б не складнішою, аніж просте виробництво цих препаратів (Christopher Lipinksi (Кристофер Ліпінські) та Andrew Hopkins (Ендрю Хопкінс)).

У минулому Гвінейська свинка була одним із найпоширеніших об’єктів для in vivo досліджень. Проте зараз у біологічних експериментах ці тварини здебільшого витіснені меншими, дешевшими та здатними до швидкого розмноження щурами й мишами.

 

In vitro

In vitro (у перекладі з латинської мови – “у склі”) це техніка виконання експерименту у пробірці, або, більш загально, у контрольованому середовищі поза живим організмом. Добре відомим прикладом є запліднення у пробірці (запліднення In vitro). Велика кількість експериментів у клітинній біології відбувається поза організмом та поза клітинами. Таким чином, ні умови експерименту, ні результати не відбивають усього того, що відбувається у живих клітинах чи усередині організму.

In vitro дослідження

Цей тип досліджень допомагає описати ефекти, що не можуть бути постійними усередині організму. Такі експерименти дають можливість сфокусуватися на окремих органах, тканинах, клітинах, клітинних компонентах, білках, а також інших біомолекулах. Але умови експериментів зазвичай досить однотипні, із незначними відхиленнями. Це досить прості експерименти. Вони дають якесь уявлення про те, що відбувається у живих об’єктах, але самостійно малоінформативні. In vitro експерименти можуть бути добрим доповненням до In vivo чи In situ експериментів.

Велика кількість In vitro методів (які значно дешевші, ніж In vivo) сприяла тому, що у клітинній біології досить значна частина інформації, особливо на перших етапах досліджень, збирається саме за їхньою допомогою.

 

Основні показники біологічної доступності ліків

При вивченні біодоступності лікарських препаратів найбільш важливими є наступні параметри:

максимум (пік) концентрації лікарської речовини в крові;

час досягнення максимальної концентрації;

площа під кривою зміни концентрації лікарської речовини в плазмі або сироватці крові в часі.

Основні параметри фармакокінетики, які використовуються при вивченні біодоступності лікарських препаратів представлені на малюнку 3.1.

Мал. 3.1. Основні параметри фармакокінетики, які використовуються при вивченні біодоступності лікарських препаратів.

1 – максимальна концентрація (К), 2 – пік, 3 – час досягнення максимальної концентрації, 4 – площа під кривою «концентрація – час».

Практичне значення показника піку концентрації добре ілюструє мал. 3.2, на якому дві криві змальовують кінетику концентрації в крові однієї і тієї ж речовини, що міститься в різних лікарських формах (А і Б). Горизонтальною лінією відмічена мінімальна ефективна концентрація (МЕК), при якій дана речовина надає терапевтичну дію (4 мкг/мл). При цьому видно, що в лікарській формі Б лікарська речовина хоча і повністю всмоктується, але терапевтичної дії не надає, оскільки не досягає МЕК.

Мал. 3.2. Динаміка концентрації (К) лікарської речовини після вживання його в двох лікарських формах.

МЕК – мінімальна ефективна концентрація.

1 – лікарська форма А, 2 – лікарська форма Б; Р – пік концентрації лікарської речовини.

 

На мал. 3.3 представлена кінетика лікарської речовини, МЕК, що має, 4 мкг/мл і мінімальну токсичну концентрацію (МТК) 8 мкг/мл при вживанні в двох лікарських формах А і Б. При використанні лікарської форми А концентрація речовини перевищує МТК і, отже, надає токсичну дію. При вживанні лікарської форми Б лікарська речовина міститься в крові в терапевтичній концентрації, але, не досягаючи токсичної концентрації, не надає ушкоджувальної дії на організм.

Другим важливим параметром є час досягнення максимальної концентрації речовини в біологічній рідині Р, оскільки відображає швидкість всмоктування речовини і швидкість настання терапевтичного ефекту. З мал. 3.3 витікає, що Р при використанні лікарської форми А досягається через 1 ч, а в лікарській формі Б – через 4 ч. Передбачимо, що в даному випадку лікарська речовина є снодійним засобом. Воно досягає мінімальної терапевтичної концентрації і надає снодійний ефект в першому випадку через 30 мін, а в другому випадку – лише через 2 ч. З іншого боку, дія снодійної речовини в першому випадку (при використанні лікарської форми А) продовжується 5, 5 ч, в другому випадку (при використанні лікарської форми В) – триває 8 ч.

Таким чином, з врахуванням особливостей фармакокінетики одного і того ж снодійного засобу в різних лікарських формах розрізняються показання до їх застосування. Лікарську форму А доцільно застосовувати в разі порушення засипання, тоді як лікарську форму Б – в разі порушення тривалості сну.

Третім, найбільш важливим параметром біодоступності є площею під кривою «концентрація – час» (AUC), яка відображає кількість лікарської речовини, що поступила в кров після однократного введення препарату.

Мал. 3.3. Визначення мінімальної токсичної концентрації (МТК) і мінімальної ефективної концентрації (МЕК) лікарської речовини по динаміці його концентрації в крові при вживанні його в двох лікарських формах (А і Б).

АuСА=34, 4 (мкг/мл), АuСБ=34, 2 (мкг/мл). ч.

1 – лікарська форма А, 2 – лікарська форма Б; Р – пік концентрації лікарської речовини.

На малюнку 3.3 представлені криві, що характеризують показники біодоступності двох різних лікарських форм однієї і тієї ж речовини. Дані криві мають різну форму, різні списи і неоднаковий час досягнення МЕК. В той же час, площі під цими кривими однакові (AUC для лікарської форми А рівна 34, 4 мкг/мл•ч, для Б – 34, 2 мкг/мл•ч), отже обоє лікарської форми забезпечують вступ в кров однакової кількості лікарської речовини. Проте вони відрізняються по мірі абсорбції і швидкості досягнення МЕК лікарської речовини, що робить великий вплив як на кількісні, так і на якісні параметри їх терапевтичної дії, а це означає, що їх не можна віднести до біоеквівалентних лікарських препаратів. Цю якісну характеристику слід враховувати при призначенні і використанні ліків аналогічного складу і дії, але вироблених різними фармацевтичними фірмами.

На малюнку 3.4 представлені криві, що відображають кінетику однієї і тієї ж речовини при використанні його в трьох різних лікарських формах, – А. Б і Ст

Мал. 3.4. Відносна біодоступність лікарської речовини при вживанні його в трьох лікарських формах

1 – лікарська форма А; 2 – Б; 3 – В;

АuСА=39, 9 (мкг/мл), АuСБ=14, 0 (мкг/мл). ч.

 

Площа під кривою, що характеризує лікарську форму А, більше, ніж під кривою Б і значно більше, чим під кривою В. Із цього витікає, що лікарська форма А забезпечує всмоктування в кров лікарської речовини набагато краще, ніж лікарські форми Б ‘ Ю Ч И.

Таким чином, для порівняння різних генеричних препаратів, лікарських форм, рішення питання про заміну препарату на аналог необхідно враховувати параметри біодоступності. Відмінності в мірі абсорбції і швидкості досягнення максимальної концентрації лікарської речовини можуть зробити істотний вплив не лише на кількісні параметри терапевтичної дії препарату, але і на його якісну характеристику.