Клінічна фармація в ендокринології. Симптоми і синдроми при основних захворюваннях щитовидної залози. Дифузний токсичний зоб, гіпотиреоз. Клінічна фармакологія ЛП, які застосовуються для лікування тиреоїдзалежних станів.
Основні клінічні синдроми
Синдроми дисфункції щитовидної залози.
Тиреотоксичний (гіпертиреоїдний) синдром (гіпертиреоз, гіпертиреоїдизм) проявляється збільшенням об’єму щитовидної залози (зоб), випинанням очних яблук (витрішкуватість), пов’язаним з підвищенням тонусу симпатичного відділу вегетативної нервової системи, прискоренням серцевих скорочень (тахікардією). Ця тріада ознак (зоб, витрішкуватість, тахікардія) характерна для виражених випадків тиреотоксикозу (базедової хвороби).
Рис. Тиретоксикоз. Зоб
Рис. Тиреотоксикоз. Офтальмопатія Грейвса
Крім них, дуже важливими симптомами тиреотоксикозу є: схуднення, яке залежить від підвищення обміну речовин, тремтіння, проноси, пітливість, вазомоторні ознаки підвищеної нервово-психічної збудливості.
Мікседематозний (гіпотиреоїдний) синдром (гіпотиреоз, гіпотиреоїдизм). Характеризується клінічними проявами недостатності щитовидної залози, насамперед, з боку центральної нервової і серцево-судинної систем. Хворі сонливі, мерзнуть, схильні до ожиріння, шкіра суха, товста, холодна на дотик, лущиться, бліда з жовтяничним відтінком, підшкірна основа інфільтрована, тістувато-щільної консистенції, немовби набрякла – це слизовий набряк, звідти й назва виражених випадків цієї патології – мікседема (myxoedema). Обличчя одутлувате з набряклими “подушечками” навколо очей, випнутими губами. Кінцівки набряклі, волосся випадає, нігті тонкі.
Рис. Прояви гіпотиреозу.
Сповільнені серцеві скорочення (брадикардія), зниженя температура тіла, голос хриплий, відмічаються закрепи.
Синдром наднирникової дисфункції.Гіперфункція кори наднирникових залоз найчастіше спостерігається при пухлинах її коркової частини, викликає розвиток синдрому Іценко-Кушинга. Головними ознаками його є: ожиріння обличчя і тулуба (але не кінцівок) з утворенням багрових шкірних рубців, гіпертріхоз, артеріальна гіпертензія, розрідження кісток (остеопороз). В дитячому віці при гіперплазії кори наднирників виявляють ознаки передчасного статевого дозрівання, у дорослих – явища вірілізму або фемінізму.
Рис. Схема патогенезу синдрому Іщенко-Кушинга
Рис. Зовнішній вигляд хворих синдромом Іщенко-Кушинга
Гіпофункція кори наднирникових залоз у виражених випадках дає картину хвороби Аддісона, характерними симптомами якої є: адинамія, схуднення, гіпотонія, гіпоглікемія, розлади діяльності органів травлення та різке зниження загальної опірності організму. Шкіра хворих частіше всього має золотисто-коричневий колір. Пігментація особливо виражена на відкритих частинах тіла (обличчя, долонні складки, тильна сторона кистей рук і стоп) та ділянках, які підлягають тертю одягу (лікті, коліна, підпахвові, пахвові області та інші).
Рис. Зовнішній вигляд хворої на хворобу Аддісона
Гіперфункція мозкового шару наднирникових залоз (гіперадреналізм), як правило, пов’язана з феохромоцитомою (пухлиною хромафінної тканини), викликає розвиток артеріальної гіпертонії внаслідок раптового і різкого підвищення в крові рівня адреналіну і норадреналіну. Приступи розвиваються раптово. З’являється відчуття страху, повзання мурашок, нудота, блювота, серцебиття, задишка; шкірні покриви бліді, кінцівки холодні. Тривалість приступу – від кількох хвилин до години. Закінчується приступ раптово.
Синдром первинного гіперальдостеронізму.Первинний гіперальдостеронізм (синдром Конна) – обумовлений або надмірною продукцією альдостерону пухлиною клубочкової зони кори наднирників або гіперфункцією клубочкової зони. Цей синдром проявляється головним болем, м’язовою слабкістю, іноді – корчами, спрагою, посиленим і частим сечопуском.
Адреногенітальний синдром. Цей синдром виникає внаслідок гіперпродукції глюкокортикоїдів, що мають вірілізуючий ефект. Часто зустрічається ювенільна форма – у дівчаток порушується статевий розвиток – оволосіння за чоловічим типом, гіпертрофія клітора, недорозвиток молочних залоз, матки, порушення менструального циклу; у хлопчиків – рання поява статевих ознак, збільшення розмірів статевого члена, простати, затримка розвитку яєчок, відсутність сперматогенезу.
При гіпертонічній формі захворювання відмічається стійка артеріальна гіпертензія з ранніми змінами судин нирок, очного дна і гіпертрофією лівого шлуночка серця.
Для сільвтрачаючої форми характерні диспепсичні явища (зригування, блювота, пронос), схуднення, гіпотонія, різке порушення водно-сольового обміну.
Синдром дисфункції інсулярного апарату підшлункової залози (панкреатичний синдром).До панкреатичного синдрому належать гіперглікемічний, гіпоглікемічний, гіперосмолярний та гіперлактацидемічний.
Рис. Наслідки дефіциту інсуліну
Гіперглікемічний (кетоацидотичний) синдром.Цей синдром є наслідком абсолютної або відносної недостатності інсуліну, що супроводжується різким пригніченням процесу засвоєння організмом глюкози. При кетоацидотичному синдромі розрізняють три стадії: помірний кетоацидоз, прекому та власне кому.
Стадія помірного кетоацидозу маніфестується загальною слабкістю, сонливістю, зниженням працездатності, погіршенням апетиту, нудотою, спрагою, поліурією, запахом ацетону з рота. У сечі виявляють кетонові тіла, помірну глюкозурію; у крові – гіперглікемію (19,4 ммоль/л при нормі 6,6 ммоль/л), кетонемію (5,2 ммоль/л при нормі 0,08-0,43 ммоль/л), деяке зниження лужного резерву (рН нижче 7,3 при нормі 7,35-7,45).
У стадії прекоми повністю зникає апетит, з’являється нудота і блювота, запаморочення, задишка, погіршується зір, посилюються поліурія і спрага. Хворий правильно орієнтується в часі і просторі, але на питання відповідає із запізненням, невиразно, тобто перебуває в стані ступору. Шкіра суха, шерхата, холодна на дотик. Губи сухі, язик малиновий, обкладений коричневими нашаруваннями. Ця стадія триває від кількох годин до кількох днів. При відсутності медичної допомоги наступає власне кома. Дихання хворого стає глибоким, шумним (дихання Куссмауля), з різким запахом ацетону, послаблюються і зникають рефлекси, шкіра суха, риси обличчя можуть бути загострені, очні яблука м’які при пальпацї, зіниці звужені. Пульс частий, малого наповнення і напруження, артеріальний тиск знижений (особливо діастолічний), тони серця приглушені.
Глибока кома супроводжується частим сечопуском, в деяких випадках – олігурією, анурією. При лабораторному дослідженні виявляється виражена гіперглікемія, гіперкетонемія, ліпідемія, гіперкаліємія, зниження рН крові. В сечі з’являється цукор (глюкозурія), ацетон (ацетонурія), білок, формені елементи крові (мікрогематурія, лейкоцитурія), циліндрурія.
В залежності від переважання тих чи інших симптомів розрізняють такі варіанти діабетичної коми: серцево-судинний, шлунково-кишковий, нирковий, енцефалопатичний.
В основі патогенезу даної коми лежить ацидоз, виникнення якого зумовлене накопиченням в організмі хворого кетонових тіл, які токсично впливають на ЦНС.
Гіперосмолярний (некетонемічний) синдром. Цей синдром частіше виникає у хворих на цукровий діабет похилого віку, які отримують дієтотерапію або пероральні цукрознижуючі препарати. Розвиток цього синдрому спричинюють різні інфекції, опіки, переохолодження, панкреатит, інфаркт міокарда, надлишкове введення розчинів електролітів, діуретиків і глюкокортикоїдів. Виникає поступово, частіше протягом 5-10 днів. Глибока кома спостерігається рідко, частіше – сопор. У хворих визначаються спрага, полідипсія, поліурія. Гіперосмолярний синдром перебігає без кетоацидозу з високою гіперглікемією, різкою гіпернатріємією, зневодненням. Спостерігається виражена дегідратація, вогнищева неврологічна симптоматика, нерідко підвищується температура тіла. При цьому синдромі не спостерігається дихання Куссмауля, відсутні запах ацетону, ацетонурія, гіперкетонемія.
Гіперлактацидемічний синдром. Цей синдром зустрічається значно рідше, ніж кетоацидотичний чи гіперосмолярний, розвивається внаслідок метаболічного ацидозу, обумовленого накопиченням в організмі хворого молочної кислоти. Він виникає при передозуванні інсуліну, починається гостро, з різкої слабкості, відчуття голоду, тремтіння, запаморочення, серцебиття, нудоти, пітливості, тахікардії, зниження артеріального тиску. Надалі можливі збудження, судоми, гіпертонія м’язів із наступною гіпотонією, порушення ковтання. Дихання не змінюється.
Зміни в крові: гіперглікемія, гіперазотемія, гіперліпідемія, підвищення рівня молочної кислоти, зниження концентрації гідрокарбонатних іонів; в сечі – глюкозурія, ацетону немає.
Гіпоглікемічний синдром. До виникнення цього синдрому з розвитком гіпоглікемічної коми може привести зниження рівня цукру в крові нижче 2,5-5,0 ммоль/л, що частіше виникає у хворих на цукровий діабет у разі передозування інсуліну. З’являється слабкість, відчуття холоду, підвищена пітливість (холодний піт), двоїння в очах, оніміння губ, кінчика язика, неспокій, блідість обличчя. Виникають мозкові симптоми: збудження, головний біль, потьмарення свідомості, блювання, розлади мови, ковтання, галюцинації, судоми. Кома виникає швидко без виражених передвісників. Шкіра бліда, волога, м’язовий тонус нормальний або підвищений. Пульс нормальний або дещо сповільнений, дихання поверхневе.
Рис. Гіпоглікемія
Акромегалічний синдром. Цей синдром характеризується надлишковим, патологічним ростом кісткового скелету, м’яких тканин і внутрішніх органів в осіб з вже закінченим фізіологічним розвитком. Частіше спостерігається при аденомі гіпофіза і обумовлений гіперпродукцією гормона росту (соматотропного гормону – СТГ). Відмічається укрупнення рис обличчя (масивні надбрівні і скулові дуги, великих розмірів ніс, губи, вуха, язик, широкі проміжки між зубами.
Рис. Хворий на акромегалію
Збільшується в об’ємі грудна клітка, потовщуються ключиці. Хворих турбує майже постійний головний біль, наростає м’язева слабкість, розвивається серцево-судинна недостатність. Порушується функція статевих залоз (імпотенція – у чоловіків, порушення менструального циклу, аменорея – у жінок), що є одним з ранніх проявів акромегалії.
Кушингоїдний синдром. В основі синдрома лежить порушення функції гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи з вираженими ознаками гіперкортицизма, обумовленого надлишковою продукцією АКТГ. Причини:аденома гіпофіза, енцефаліти, травми черепа, пухлини зобної, щитовидної, підшлункової залози, яєчників, а також бронхогенний рак.
Зовнішні прояви: диспластичне ожиріння з переважним відкладанням жиру в області обличчя, шиї (“жировий горбик”), верхньої половини тулуба і живота при непропорційно худих кінцівках; обличчя кругле, місяцеподібне, багрово-червоного кольору (Рис. 200. ). На шкірі живота, плечей, молочних залоз, стегнах відмічаються багрово-червоні полоси (striaecutis). АТ підвищений, порушується функція нирок (альбумінурія, гематурія, циліндрурія). Знижується функція статевих залоз. При дослідженні крові виявляються еозинопенія, лімфопенія, лейкоцитоз. Знижується опірність організму, відмічається схильність до нагнійних процесів, розвитку вогнищевих пневмоній, стероїдного діабету.
Синдром ожиріння. Про ожиріння йдеться в тому випадку, коли у дорослої людини значення двох останніх цифр зросту (у сантиметрах) на 10 відсотків і більше перевищує масу тіла (у кілограмах).
Виділяють три форми ожиріння: аліментарно-конституційне, гіпофізарно-церебральне і ендокринно-обмінне.
Рис. Хвора на ожиріння
В основі аліментарно-конституційного ожиріння лежать такі чинники, як недостатня фізична активність, нераціональне харчування і спадковість. Ця форма ожиріння розвивається майже у двох третинах усіх випадків ожиріння.
Гіпофізарно-церебральне (гіпоталамічне) ожиріння характеризується симптомокомплексом ушкодження гіпоталамуса (підвищена пітливість, приливи, виділення великої кількості сечі, асиметрія АТ) та симптомами органічних порушень з боку ЦНС. Швидко збільшується маса тіла. Спостерігається нерівномірне (диспластичне) відкладання жиру та наявність смуг розтягнення (Striaedistensae) на шкірі живота, стегон і сідниць.
Ендокринно-обмінне ожиріння є синдромом таких захворювань як хвороба Іценка-Кушинга, гіпотиреоз тощо.
Хвороби щитоподібної залози. Гіпертиреоз. Етіологія, патогенез, клініка, принципи діагностики і лікування. Гіпотиреоз. Етіологія, патогенез, клініка, принципи діагностики і лікування.
Анатомо-фізіологічні особливості щитоподібної залози. Щитовидна залоза (ЩЗ) – непарний ендокринний орган (вагою 25-30г), розташований на передній поверхні шиї, фіксований фіброзною капсулою до трахеї, тому рухається з останньою при ковтанні. Складається з двох бокових часток та перешийка.
Структурною і функціональною одиницею ЩЗ є фолікул, в клітинах якого синтезуються йодовані гормони – трийодтиронін (Т3) і тетрайодтиронін або тироксин (Т4) та білок тиреоглобулін (ТГ), описаний ще третій йодований гормон – реверсний Т3, який істотного впливу на організм не має.
Міжфолікулярні С-клітини продукують гормон – кальцитонін, що має властивості разом з паратгормоном регулювати обмін кальцію.
Тиреоглобулін є складовою частиною колоїду фолікулів, що депонує йодовані гормони. Поступлення останніх у кров регулюється рілізінг-гормоном гіпоталамусу (ТРГ) і тиреотропним гормоном гіпофізу (ТТГ). При пониженні функції ЩЗ зростає активність цих гормонів і при підвищенні її функції – активність тропних гормонів знижується.
На активність ЩЗ прямий вплив має також симпатична нервова система, соматотропін, кортикотропін, а також йони кальцію, простагландини, тривало діючий тиреоїдний стимулятор (ТДТС).
У периферичній крові циркулює переважно тироксин, який містить ¾ всього йоду крові і трийодтиронін, який містить лише ¼ частину йоду. Проте, фізіологічна активність Т3 у п’ять разів вища, обмін його швидший, розподіл ширший, тому половина активності тиреоїдних гормонів обумовлена вмістом Т3.
Дія тиреоїдних гормонів на тканини здійснюється через рецептори внутрішньоклітинно, значна частина рецепторів міститься в ядрі клітин. Рецептори значно інтенсивніше зв’язують трийодтиронін, аніж тироксин.
Тиреоїдні гормони володіють складним багатогранним впливом на всі органи і тканини, на всі види обміну речовин: вони стимулюють теплоутворення, підсилюють окислювальні процеси в організмі, підвищують поглинання кисню тканинами, роз’єднують окислювальне фосфорилювання в мітохондріях. У фізіологічних дозах тиреоїдні гормони стимулюють синтез білків, а в надлишкових – підсилюють їх дисиміляцію.
Тиреоїдні гормони впливають на ріст і диференціацію тканин. При їх дефіциті відмічається затримка росту та розлади психіки.
Власне за участю цих гормонівщитоподібназалоза виконує низку важливих регуляторних функцій:
Ø Регулює інтенсивність обміну речовин у всіх органах і тканинах людського організму.
Ø Приймає участь в складному механізмі регулювання обміну кальцію
Головним ендокринним органом є гіпофіз, який розміщений в головному мозку і контролює роботу усіх ендокринних органів, у тому числі й щитоподібну залозу. Регуляція відбувається таким чином: коли в крові недостатньо гормонів щитоподібної залози гіпофіз викидає в кров підвищену кількість спеціального тиреотропного гормону гіпофізу (ТТГ). Таким чином відбувається стимуляція щитоподібної залози, яка в свою чергу “відповідає” збільшенням продукції гормонів та кількості клітин, які виробляють гормони.
Отже, кількість гормонів щитовидної залози в крові постійно контролюється та підтримується на необхідному рівні, що забезпечує нормальну роботу серця, головного мозку, органів шлунково-кишкового тракту, кістково-м’язевого апарату та інших органів і систем огранізму.
Дифузний токсичний зоб (ДТЗ, strumatoxicadiffusa) – хвороба Базедова, Гревса, Парі, тиреотоксикоз – генетичне автоімунне захворювання з вродженим дефектом в імунній системі, в основі якого лежить гіперфункція щитоподібної залози, її гіперплазія, гіперпродукція тиреоїдних гормонів, що веде до ураження майже всіх органів і систем.
У 1840 р. Мерзебургзький окуліст Базедов виділив у клінічній картині захворювання основні його ознаки (тріаду) – зоб, витрішкуватість, тахікардію.
Найчастіше захворювання зустрічається у віці від 20 до 50 років, у жінок в 5-10 разів частіше, ніж у чоловіків.
Захворювання може виникнути гостро або симптоми його наростають поступово. За важкістю перебігу ДТЗ розрізняють легкий, середньотяжкий і тяжкий перебіг.
Етіологія
Дифузний токсичний зоб – поліетіологічне захворювання. Причини цього захворювання до кінця не з’ясовані. Значну роль у виникненні захворювання надають спадковим чинникам. На користь цього свідчать факти виявлення токсичного зоба або іншої тиреоїдної патології, антитіл до тиреоглобуліну у родичів хворих токсичним зобом. Характер спадкування дифузного токсичного зоба визначається багатьма генами, пов’язаними з головним комплексом гістосумісності. Доведено, що ДТЗ сполучається з наявністю HLA–Dw3 та HLA–DR3 у 3,86 та 5,9 рази частіше, ніж тільки HLA–B8. Розвитку захворювання передують застудні, інфекційні захворювання, хронічні інтоксикації, психічні та фізичні травми. Певний вплив на розвиток захворювання має гіперінсоляція, перегрівання, охолодження. Нерідко захворювання розвивається під час вагітності, після пологів, у період клімаксу. У розвитку захворювання мають значення психічні травми, інфекції (грип, ангіна, велике значення має загострення хронічного тонзилітута ін.), вагітність, спадковість, порушення функції статевих залоз.
Встановлено, що в сироватці крові у хворих на ДТЗ міститься речовина, яка стимулює функцію щитовидної залози – тиреоїдстимулюючий імуноглобулін (ТСІ). ДТЗ – автоімунний процес, у ході якого різко активізується функція щитовидної залози
Патогенез
Патогенез дифузного токсичного зоба складний. ДТЗ розглядається як автоімунне захворювання з уродженим дефектом у системі імунологічного нагляду. При цій патології спостерігається дефіцит супресорів Т-лімфоцитів, що призводить до мутації заборонених клонів хелперів Т-лімфоцитів, які стимулюють В-лімфоцити до продукції специфічних імуноглобулінів, що мають властивість взаємодіяти з рецепторами тиреотропіну на тиреоцитах, викликаючи гіперфункцію та гіпертрофію залози. Надлишок тироксину та трийодтироніну викликає посилене поглинання кисню, підсилює процеси окиснення в тканинах, викликає роз’єднання процесів окиснювального фосфорилювання та зменшує накопичення енергії у макроергічних сполуках. В організмі переважають процеси дисиміляції. Виникає підвищене руйнування білка і глікогену, у зв’язку з цим зменшується їх вміст у серці, печінці, м’язах, посилюється мобілізація жиру з жирових депо.
Виникають зміни вуглеводного, білкового, жирового та інших видів обміну. В результаті порушується діяльність нервової, серцево-судинної, травної та інших систем організму, формується виражена клінічна картина токсичного зоба.
Клінічна картина
Основними скаргами хворих на ДТЗ є: підвищення збудливості, безпричинне занепокоєння, зниження пам’яті, плаксивість, розсіяність, розлади сну, підвищена пітливість, відчуття жару, непереносимість тепла, біль у ділянці серця, серцебиття, перебої, задишка при незначному фізичному навантаженні, втрата ваги з одночасним підвищенням апетиту, субфебрильна температура тіла, загальна слабкість, схильність до проносів, порушення менструального циклу.
Хвора на дифузний токсичний зоб
Для ДТЗ характерна тріада: зоб, витрішкуватість, тахікардія (рис.6.2). При обстеженні хворих можна відмітити деякі особливості в їх поведінці (метушливість, квапливість, швидку мову), тремор пальців витягнутих рук (симптом Марі), тремтіння голови, губ, язика, стоп, а також всього тіла (симптом телеграфного стовпа), зниження маси тіла (до 50 % при тяжкій формі).
Спостерігаються очні симптоми: блиск очей, витрішкуватість (екзофтальм, як правило, двобічний), симптом Дельрипмля – широкі очні щілини (вираз застиглого гніву, здивування), симптом Штельвага (рідке кліпання), симптом Кохера — відставання (ретракція) верхньої повіки при швидкій зміні погляду, в результаті чого між верхньою повікою і райдужною оболонкою утворюється біла смужка склер, симптом Грефе – відставання верхньої повіки від райдужної оболонки при русі очних яблук вниз при фіксації погляду на предметі (олівець, палець лікаря), який рухається вниз, порушення конвергенції очних яблук: при русі предмета в напрямку кінчика носа очні яблука спочатку конвергують (сходяться), а потім швидко повертаються в попередній стан (симптом Мебіуса), дрібний тремор закритих повік (симптом Розенбаха), неможливість наморщити лоб при погляді догори (симптом Доффруа).
Характерне ураження шкіри та її придатків: шкіра гладка, волога, тепла, може виявлятися надмірна пігментація навколо очей (симптом Єлінека); волосся тонке, крихке, сивіє, деколи з’являється облисіння. Інколи зустрічаються ураження шкіри передньої поверхні гомілки. Вона стає набряклою, потовщеною, з виступаючими волосяними фолікулами пурпурно-червоного кольору і нагадує шкіру апельсина (претибіальна мікседема). Цей синдром найчастіше виникає через 4-20 місяців після оперативного втручання або лікування ДТЗ радіоактивним йодом.
При огляді шиї звертають увагу на розміри щитоподібної залози.
За даними ВООЗ, розрізняють такі ступені збільшення щитоподібної залози: 0 -зоб відсутній (щитоподібна залоза не пальпується або пальпується розміром не більше величини кінцевої фаланги великого пальця даної людини; 1а -щитовидна залоза чітко пальпується але візуально не визначається; вона більша від нормальної, тобто перевищує величину кінцевої фаланги великого пальця пацієнта; 16 – щитоподібна залоза визначається візуально в положенні із закинутою головою, сюди ж відносяться всі випадки появи поодинокого вузла; 2 – щитовидна залоза визначається візуально при нормальному положенні голови; 3 – зоб видно на відстані.
Пульс частий (при легкій формі до 100 за хв, середньотяжкій – 100-120 за хв. і тяжкій формі – іноді більше 120 за хв), напружений, аритмічний (екстрасистолія, миготлива аритмія). Нерідко відмічається пульсація сонних артерій, зміна верхівкового поштовху (посилений, розлитий, резистентний). При середньотяжкій і тяжкій формах захворювання відмічається зміщення межі відносної тупості серця вліво. Тони серця звучні, нерідко перший тон на верхівці посилений. У багатьох випадках відмічається акцент другого тону над аортою. Артеріальний тиск в межах норми при легкій формі захворювання, надалі, залежно від тяжкості, підвищується систолічний і знижується діас-толічний тиск, внаслідок чого збільшується пульсовий тиск. Серцева недостатність розвивається в 15-20 % випадків тяжкого перебігу захворювання (“тиреотоксичне серце”).
У 30-60 % хворих відбувається ураження шлунково-кишкового тракту, печінки, жовчних шляхів, яке проявляється диспепсичним синдромом: нудота, блювання, нестійке випорожнення. Порушується функціональна активність печінки і жовчного міхура. Диспепсичний синдром може поєднуватися з больовим. Внаслідок спазму пілоричного відділу шлунка і скорочення кишечника виникає гострий біль, який симулює гострий апендицит, ниркову чи печінкову коліки, виразку шлунка.
Залежно від тяжкості захворювання, може бути більш чи менш виражений міопатичний синдром, який проявляється швидкою м’язовою втомою, м’язовою слабкістю (гостра чи хронічна тиреотоксична міопатія)
Серед залоз внутрішньої секреції частіше уражається статева система. У жінок порушується менструальний цикл (гіпо- чи аменорея), виникають дегенеративні, атрофічні зміни в яєчниках, матці, знижується лібідо; у чоловіків -гінекомастія, атрофія яєчок, передміхурової залози, зниження потенції. Може спостерігатися гіпофункція кори надниркових залоз (гіпокортицизм), деколи приєднується цукровий діабет.
Клінічні прояви ДТЗ розвиваються поступово. На перший план виступають симптоми порушення функціонування нервової, серцево-судинної, травної систем, збільшення ЩЗ, офтальмологічні ознаки. Хворі відчувають загальну слабкість, слабкість у ногах, втомлюваність. Відмічається серцебиття, спітнілість, тремтіння рук, втрата маси тіла, вип’ячування очних яблук. Спостерігається підвищена дратівливість, плаксивість. Відмічається тремтіння рук, усього тіла. Важливим симптомом є зменшення ваги тіла при збереженому апетиті та відповідному харчуванні. Характерні проноси. Важливими симптомами є м’язова слабкість, болі у кістках. У хворих виявляється збільшення ЩЗ 1-3 ступеня (за класифікацією ВООЗ). Провідне місце займають серцево-судинні розлади: збільшення частоти серцевих скорочень, різні типи аритмій, доволі часто розвивається серцева недостатність. При клінічному огляді виявляються зміни шкіри – підвищена вологість її та температура. Тремтіння витягнутих вперед рук. Наявні очні симптоми (екзофтальм, симптоми Грефе, Мебіуса, Штельвага та інші). При аускультації серця можливо вислуховувати систолічний шум, акцентуацію тонів, постійну тахікардію. Частота пульсу збільшується, часто підвищується систолічний та знижується діастолічний тиск.
|
Відео Обстеження щитоподібної залози
Виділяють такі ступені збільшення щитовидної залози запропоновані експертами ВООЗ (1996):
0 – щитоподібна залоза не пальпується;
Іа – щитоподібна залоза пальпується, але візуально не визначається;
Іб – щитоподібна залоза пальпується і визначається візуально в положенні з запрокинутою головою;
ІІ – щитоподібна залоза визначається візуально при нормальному положенні голови;
ІІІ – зоб видно на відстані більше 5м.
Тиреотоксикоз збільшення щитоподібної залози
Вузловий зоб
Збільшення щитоподібної залози виявляється при проведенні УЗ-дослідження, що дозволяє не лише виявити ступінь збільшення залози, діагностувати наявність у ній вузлів чи інших патологічних змін, але й за допомогою доплер-ефекту виявити стан кровопостачання.
УЗД щитоподібної залози
Підвищена секреція тиреоідних гормонів приводить до посилення процесів втрати енергетичних ресурсів організму, що зумовлює зниження маси тіла. Інколи відмічається збільшення маси тіла (“жирний Базедов”).
Таблиця Дифузний токсичний зоб
Тахікардія є одним із найбільш постійних і ранніх симптомів захворювання. Тахікардія постійна і стійка. Вона зберігається в спокої, під час сну, посилюється під впливом фізичних навантажень і слабочутлива до терапії серцевими глікозидами. Хворі відчувають биття пульсу в ділянці шиї, голови, живота.
Задишка при ДТЗ своєрідна (“незадоволення вдохом”) може виникати і при відсутності серцевої недостатності, але частіше пов´язана з ослабленням серцевої діяльності, порушенням гемодинаміки і тканинного дихання.
Артеріальний тиск при легкій формі нормальний, а при середній і важкій – підвищується, систолічний, а діастолічний знижується, внаслідок чого збільшується пульсовий тиск.
Межі серця розширені вліво, вислуховується систолічний шум. При легкій формі він м´який, непостійний, далі він стає постійним, грубим. Тони звучні, нерідко І тон підсилений. При важких формах ДТЗ часто виникає миготлива аритмія, яка може носити пароксизмальний характер і розвивається серцева декомпенсація.
На ЕКГ – високі зубці Р і Т, вкорочення інтервалу P–Q. З наростанням важкості захворювання величина зубців зменшується, зубець Т стає від´ємним, депресія сегменту ST.
Очні симптоми не постійні і зустрічаються у 21 % хворих. Найчастіше зустрічаються такі очні симптоми: екзофтальм, який буває двостороннім, рідше одностороннім; широке розкриття очної щілини (с-м Дельрімпля), рідке мигання (с-м Штельвага), підвищений блиск очей (с-м Крауса), слабкість конвергенції (с-м Мебіуса), відставання верхньої повіки від райдужної оболонки при погляді вниз (с-и Грефе), гіперпігментація повік (с-м Елінека).
Очні симптоми
Ендокринна офтальмопатія – аутоімунне захворювання, зумовлене утворенням синтетичних імуноглобулінів і яке характеризується набряком периорбітальних тканин.
Тяжка офтальмопатія Грейвса
Офтальмопатія поєднується з аутоімунними захворюваннями щитовидної залози, зокрема ДТЗ. Офтальмопатія може виникати у будь-якому віці, але переважно після 40 років і частіше у чоловіків. Як правило, вона двостороння, рідше (у 10 % хворих) – одностороння.
Розвивається на фоні ДТЗ під час його інтенсивного лікування. В окремих випадках офтальмопатія може виникати на фоні нормальної або зниженої тиреоїдної активності.
Хворих турбують сьозотеча, відчуття “піску” в очах, диплопія, ін´єкція кон´юктиви, а при важкій формі офтальмопатії повіки не закривають очне яблуко і спостерігаються ерозії рогівки.
Тяжка ендокринна офтальмопатія
У 3-4 % хворих на передній поверхні гомілки розвиваються своєрідні зміни шкіри і підшкірно-жирової клітковини (претібіальна мікседема). Клінічно вона характеризується одно- або двостороннім чітко окресленим ущільненням багряно-синюшного кольору на передньомедіальній поверхні гомілки.
Претибіальна мікседема
Часто у хворих ДТЗ зустрічаються зміни з боку травного тракту. Хворі пред´являють скарги на втрату апетиту, розлади стільця, приступи болей в животі, блювоту. У важких випадках страждає печінка, вона збільшується в розмірах, стає болючою, інколи виникає жовтяниця, порушується її функція. Нерідко у хворих ДТЗ порушується функція підшлункової залози.
Нервово-м´язева система і психіка. Характерне тремтіння всього тіла і окремих його частин. Дермографізм виражений різко, стійкий, червоний. Сухожилкові рефлекси підвищені, часто виникає м´язева слабість (міастенія), тиреотоксична пароксизмальна міоплегія.
Ендокринна система. У жінок, частіше при середніх і важких формах захворювання, порушується менструальний цикл (гіпо- або аменорея), знижується лібідо. При тривалому перебігу і важких формах захворювання можуть виникати атрофія матки, молочних залоз, викидні, безпліддя. У дівчаток буває затримка статевого розвитку, у чоловіків знижується лібідо і потенція.
Кора наднирників. При легкій формі тиреотоксикозу її функція дещо підсилюється, а при важкій – знижується, навіть до повного виснаження. Це проявляється адинамією, меланодермією, зниженням артеріального тиску, лімфоцитозом, еозинофілією.
ДТЗ у юнацькому віці, як правило, проявляється вираженим збільшенням щитовидної залози. Із скарг на перше місце виступають: головний біль, погіршення пам´яті, розмашистий тремор рук, інколи виникають хореєподібні рухи. Особливістю цієї форми ДТЗ є рідше виникнення серцевої недостатності, миготливої аритмії, шлунково-кишкових розладів, схуднення, рідше виникають і тиреотоксичні кризи. Тиреотоксикоз у людей похилого віку розвивається поступово. На перший план виступають втрата маси тіла, м´язева слабість, швидко розвивається серцева недостатність, миготлива аритмія, яка рефрактерна до серцевих глікозидів. Рідко відмічається екзофтальм і збільшення щитовидної залози.
Вагітність у хворих ДТЗ має тенденцію до спонтанних викиднів, передчасних пологів, мертвонароджень. В першій половині вагітності симптоми ДТЗ наростають, а в ІІ – помітно стухають, внаслідок підвищеного зв´язування тироксину білком. Лактація загострює клініку ДТЗ.
За важкістю перебігу тиреотоксикозу виділяють легку, середню і важку форми захворювання. При легкій формі – пульс більше 100 за 1 хв, втрата маси тіла на 10 %, працездатність збережена; при середній – посилення тахікардії до 100-120 за 1 хв, втрата маси до 20 %, працездатність знижена; при важкій (вісцеропатична, марантична) – схуднення досягає кахексії. Частота пульсу перевищує 120-140 за 1 хв, порушується функція печінки, серцево-судинної системи.
При лабораторно-інструментальному дослідженні у багатьох випадках може спостерігатись гіпохромна анемія, лейкопенія, лімфоцитоз, схильність до тромбоцитопенії, в тяжких випадках підвищена ШОЕ, схильність до гіпохолестеринемії та гіпоглікемії. При декомпенсації захворювання рівень ТТГ в межах норми або знижений, а рівень ТЗ і Т4 значно підвищений. У крові визначається тиреостимулюючий імуноглобулін, підвищений титр антитіл до тиреоглобу-ліну. Відмічається збільшення білковозв’язаного йоду крові (норма 315-670 нмоль/л), поглинання радіоактивного йоду (через 24 год накопичення І131 може досягти 90 % і більше), основного обміну. При легкій формі захворювання основний обмін не перевищує +30 %, при середньотяжкій – +30-60 %, при тяжкій – більше +60 %. Рівень ЗБЙ, відповідно, 709-946, 1024-1182 і 1261-1580 нмоль/л, загального тироксину в плазмі крові коливається у межах 190-206 нмоль/л; 245-260 і 260-270 нмоль/л (П.Н. Боднар, 1983).
На ЕКГ при вираженому тиреотоксикозі реєструється синусова тахікардія, передсердна чи шлуночкова екстрасистолія, миготлива аритмія, збільшення амплітуди зубця К, зниження сегмента 5Т, інверсія зубця Т у лівих грудних відведеннях.
Серед інструментальних методів дослідження широко використовується сканування щитовидної залози, УЗД.
Основні ускладнення ДТЗ – пошкодження внутрішніх органів (серця, печінки), а також психози, гіпокортицизм, тиреотоксична криза.
Диференціальна діагностика
Найчастіше слід диференціювати з нейроциркуляторною дистонією, клімактеричним неврозом, атеросклеротичним кардіосклерозом, міокардитом. Діагностичне значення мають чітка клінічна картина ДТЗ, наявність гормональних змін (підвищення рівнів тироксину та трийодтироніну у крові, зниження рівня тиреотропіну).
Тиреотоксичний криз є найбільш важким, загрозливим для життя хворого ускладненням ДТЗ. Причини: оперативні втручання на фоні недостатньо компенсованого тиреотоксикозу, лікування І131, приєднання інфекцій, стресові ситуації, фізичні перевантаження. В патогенезі кризу основну роль відіграють надходження в кров великої кількості тиреоїдних гормонів, зниження функції кори наднирників, активність вищих відділів нервової і симпатоадреналової системи. Криз розвивається поступово протягом декількох днів, а інколи і годин. Хворі стають неспокійними, з´являється тошнота, безперервна блювота, пронос, профузне потовиділення. Виникає сильне нервове збудження, безсоння, явища гострого психозу. В подальшому розвивається різка м´язева слабкість, до повної адинамії і прострації, температура тіла значно підвищується (до 40 °С і вище), різка тахікардія (200 і більше за 1 хв), часто виникає пароксизмальна форма миготливої аритмії, екстрасистолія, гостра серцева недостатність, значно знижується АТ. Шкіра гаряча на дотик, волога. В окремих випадках виникає жовтяниця і приєднується гостра атрофія печінки. Порушується функція нирок, знижується діурез аж до анурії. В подальшому збудження змінюється ступором і втратою свідомості, розвитком клінічної картини коми. Летальність без лікування досягає 75 %, а у людей похилого віку – до 100 %.
Лікування
Існують три методи лікування ДТЗ: медикаментозний, хірургічний, радіойодний. Дуже важливо переконати хворого в можливості повного видужання.
Наполеглива медикаментозна терапія приводить до одужання 30-35 % хворих
Фармакотерапія
Основним методом лікування ДТЗ є призначення тиреостатичних та йодвмісних препаратів. Їх застосовують для довготривалої терапії з метою виліковування, зняття симптомів тиреотоксикозу перед операцією, лікуванням радіоактивним йодом. Серед тиреостатичних препаратів існує дві групи (Н03В – антитиреоїдні засоби): похідні тіоурацилу (метилтіоурацил, пропилтіоурацил) та похідні меркаптоімідазолу. Лікування починають з максимальної дози та продовжують до досягнення еутиреозу. Еутиреоз настає при використанні адекватних доз через 3-4 тиж. У подальшому дозу препарату поступово знижують кожні 3-4 тиж. З переходом на менші дози подальшу корекцію слід проводити повільніше (зменшувати не частіше ніж 1 раз на 2 міс). У середньому лікування триває 1-1,5 роки. Після відміни препарату хворі перебувають під наглядом ендокринолога протягом 2 років. Важливим аспектом контролю за лікуванням є необхідність простежувати за можливими змінами аналізу крові (одним з ускладнень лікування може бути гранулоцитопенія). У комплексному лікуванні застосовують препарати йоду (Н03С), β-блокатори (С07А), препарати калію (А12С), глюкокортикоїди (Н02). Показання для хірургічного лікування наступні: 1) відсутність ефекту від консервативної терапії; 2) швидке збільшення розмірів ЩЗ під час лікування; 3) наявність великої ущільненої ЩЗ з симптомами здушування органів шиї; 4) тяжка форма ДТЗ; 5) алергія або агранулоцитоз при вживанні тиреостатиків; 6) рецидив ДТЗ.
Показання до лікування радіоактивним йодом. Для лікування використовується ізотоп йоду-131 (V10X). Такий метод лікування показаний хворим після 40 років при відмові від операції; повторних рецидивах захворювання з наявними післяопераційними ускладненнями у вигляді двостороннього парезу зворотного нерва, гіпопаратиреозу; при гострих або хронічних психозах. Лікування радіоактивним йодом абсолютно протипоказано у дитячому, юнацькому віці, вагітним жінкам, матерям, які годують дітей. Хворі, що отримали таке лікування, знаходяться під наглядом ендокринолога протягом усього життя.
Вимоги до дієтичних призначень та обмежень. Необхідно надавати рекомендації хворим з роз’ясненням дієти, збалансованої за використанням білків, жирів та вуглеводів, мікроелементів та вітамінів.
Вимоги до режиму праці, відпочинку, лікування, реабілітації. Хворі на ДТЗ повинні дотримуватися режиму праці (забороняється робота у нічний час, перебування на сонці, неможлива праця у гарячих цехах), роботу чергувати з відпочинком. Пацієнти потребують 8-годинного нічного сну. Профілактичні заходи та лікування повинні бути безперервними, контрольованими та адекватними за якістю і тривалістю.
З метою профілактики післяопераційного тиреотоксичного кризу рекомендовано продовжувати тиреостатичну терапію на протязі 2-3 тижнів.
Лікування тиреотоксичного кризу. 1. Пригнічення ситезу і звільнення тиреоїдних гормонів (мерказоліл, р-н Люголя в/в).
2. Купування периферичного біологічного ефекту тиреоїдних гормонів (обзідан, кордарон в/в).
3.Відновлення недостатності кори наднирників (гідрокортизон 600-1000мг/д, преднізолон в/в), ДОКСА в/м.
4. Седативна терапія (барбітурати, броміди, аміназин, дроперидол, супрастін).
5. Регідратаційна терапія: 5 % р-н глюкози, 0,9 % р-н хлористого натрію, р-н Рінгера, реополіглюкін, альбумін.
6. Симптоматична терапія: при серцевій недостатності – серцеві глікозиди, сечогінні.
Лікування тиреотоксичної енцефалоофтальмопатії. На фоні тиростатичної таріпї призначають глюкокортикоїди, починаючи з дози 30-40 мг з поступовим зниженням дози на 5 мг через 10-12 днів, (глюкокортикоїди можуть бути призначені місцево у вигляді трансорбітального електрофорезу), імунокорегуючі середники (вілозен, тактивін, тимолін). При підвищенні внутрічерепного тиску проводять дегідратаційні заходи (введення в/в 5 мл 25 % р-ну магнію сульфату 10-15 днів; 1-2 мл 1 % р-ну в/м лазіксу або 0,04-0,08 на добу фуросеміду. Із препаратів розсмоктуючої дії ефективними є бійохінол по 2 мл в/м через день № 15, або алое по 1 мл № 20. Показані препарати, які покращують мікроциркуляцію і постачання судин мозку киснем: кавінтон, компламін або теонікол. Позитивний вплив на обмінні процеси і кровопостачання мозку мають пірацетам або ноотропіл. Курс лікування 3-4 місяці. При неефективності консервативної терапії використовують рентгентерапію на проміжно-гіпофізарну ділянку і на ділянку орбіт. При загрозі вивиху очного яблука проводять орбітальну декомпресію. Подібні курси повторюють не менше 2 разів на рік до позитивного ефекту.
Вагітність. При вагітності можливим є застосування тиреостатика пропілтіоурацилу, який не проникає через плаценту. Можливе хірургічне втручання, оскільке тривале лікування вагітних мерказолілом приводить до токсичного ефекту, внаслідок проникнення його через плацентарний бар´єр і дією на щитовидну залозу плоду.
Гіпотиреоз.
Гіпотиреоз – захворювання, яке спричинене зниженням або повним припиненням функції щитоподібної залози.
Класифікація гіпотиреозу.
Виділяють форми:
1. Вроджений.
2. Набутий.
Останній, в свою чергу, поділяється на: первинний, вторинний, третинний і периферичний.
Етіологія.
Первинний гіпотиреоз спостерігається при ураженні безпосередньо щитовидної залози, вторинний є наслідком пошкодження гіпофізу, третинний, пов’язаний із змінами на рівні гіпоталамічних центрів, а периферичний є наслідком блокади циркулюючих тіреоїдних гормонів чи резистентності тканин до них. Розрізняють первинний гіпотиреоз, обумовлений безпосереднім пошкодженням щитовидної залози, вторинний, який розвивається внаслідок недостатньої продукції ТТГ аденогіпофізом, і третинний, при якому первинно уражаються гіпоталамічні центри, які секретують тироліберин. В окрему групу виділяють периферичний гіпотиреоз, при якому у крові хворого з’являються антитіла до тиреоїдних гормонів (ТЗ, Т4) або виникає резистентність периферичних тканин до дії цих гормонів.
Захворювання зустрічається переважно у жінок 30-60 років. У розвитку первинного гіпотиреозу мають значення вроджений недорозвиток щитовидної залози, автоімунні, запальні та гнійні процеси в ній, струмек-томія, інтоксикації, рентгенопромінення, а також лікування антитиреоїдними препаратами і недостатнє надходження в організм йоду.
Розвиток первинного гіпотиреозу зумовлений зменшенням маси залози, гальмуванням синтезу тиреоїдних гормонів під впливом різноманітних причин і розвитку автоімунних процесів. При вторинному гіпотиреозі в результаті зменшення інкреції ТТГ або тиротропін-рилізинг-фактору порушується не лише синтез, але і надходження тиреоїдних гормонів з щитовидної залози в кров.
Дефіцит гормонів щитовидної залози приводить до порушення всіх видів обміну: білкового, ліпідного, водно-сольового та ін. В організмі гальмується розпад білка, в тканинах накопичуються речовини, які мають гідратаційні властивості (спричиняють набряки тканин), різко сповільнюється основний обмін, а також перетворення глюкози та ліпідів (гіперліпідемія, гі-перхолестеринемія).
Причинами розвитку вродженого гіпотиреозу є:
1) аплазія або гіпоплазія щитовидної залози;
2) її аберантне розміщення, наприклад, біля кореня язика (коли відбувається її швидке виснаження, а також спостерігається часта трансформація в рак);
3) генетично детерміноване порушення біосинтезу тіреоїдних гормонів.
Вроджений гіпотиреоз у дитини шкільного віку
Первинний гіпотиреоз спостерігається при:
1) оперативних втручаннях (струмектомія з приводу дифузного токсичного зобу, кисти, раку, тощо);
2) рентгентерапії (щитовидної, паращитовидних залоз, гортані), лікуванні радіоактивним йодом;
3) прийомі лікарських препаратів (зокрема, похідних імідазола, препаратів літія, йодидів, бетаблокаторів, інтерферону, інтерлейкіну-2);
4) аутоімунних тіреоїдитах, інфекційних ураженнях та інфільтративних захворюваннях щитовидної залози (туберкульоз, актиномікоз, рідше амілоїдоз, саркоїдоз, склеродермія, цистіноз, гемохроматоз);
5) травмах щитовидної залози, крововиливах, новоутворах;
6) йоддефіцитних станах.
Причинами вторинного і третинного гіпотиреозу є:
1) черепно-мозкові травми з ураженням гіпофізу чи гіпоталамусу відповідно;
2) пухлини і метастази;
3) судинні процеси (крововиливи, тромбоемболії, атеросклероз);
4) запальні процеси ( аутоімунні та інфекційні);
5) хімічні інтоксикації, в тому числі і медикаментозні (резерпін, парлодел, апоморфін мають переважний вплив на гіпофіз, а серотонінвмісні препарати – на гіпофіз).
Причини периферичного гіпотиреозу вивчені найменше, але вважається, що:
1) це зумовлено нездатністю тканин використовувати тіреоїдні гормони внаслідок сімейної периферичної резистентності до них, яка передається по спадковості за аутосомно-домінантним типом. При цьому відбувається мутація гена, який відповідає за синтез рецептора до тіреоїдних гормонів;
2) зниженням периферичного перетворення Т4 в Т3 в печінці і нирках;
3) виробітком антитіл до тіреоїдних гормонів.
Інколи причину гіпотиреозу виявити не вдається.
Крім вищеперерахованих форм гіпотиреозу розрізняють також:
1) субклінічний (лабораторний) гіпотиреоз;
2) клінічний гіпотиреоз, який поділяється на ступені важкості: легку, середню і важку, які розрізняють во клінічних проявах, ступені втрати працездатності, величині основного обміна, дозі тіреоїдних гормонів.
Клінічні варіанти: 1)набряковий; 2)шлунково-кишковий; 3)серцево-судинний; 4)нервово-психічний; 5)кістково-суглобовий; 6)анемічний; 7)парадоксальний; 8)постклімактеричний; 9)гіпотіреоїдне ожиріння; 10)атипова мікседема; 11)змішаний.
Стан компенсації: компенсація, субкомпенсація, декомпенсація.
По наявності ускладнень: 1)неускладнений; 2)ускладнений (полінейропатія, міопатія, енцефалопатія, креатинізм, артеріальна гіпертензія, гіпотіреоїдна кома.
В основі патогенезу лежить дефект тиреоїдних гормонів: сповільнення синтезу і розпаду білка, порушення обміну глюкозаміногліканів, накопичення в тканинах глікопротеїну муцину гіалуронової і хондроітинсірчаної кислот, які викликають слизовий набряк органів і тканин.
Зовнішній вигляд хворих з гіпотиреозом
Клінічна картина.
Хворі скаржаться на швидку втому, загальну слабкість, набряклість, сухість шкіри, підвищену сонливість, закрепи, зябкість. відмічаються зміни в нервово-психічній сфері: психічна загальмованість, в´ялість психічних функцій, бідність психічних сприймань, апатія, біль голови, головокружіння, зниження слуху. Болі по типу радикуліту, парестезії, корчі, важкість ходи.
Основними скаргами хворих на гіпотиреоз є: млявість, загальна слабкість, апатія, зниження інтересу до навколишнього, погіршення пам’яті, працездатності, сонливість, відчуття мерзлякуватості, схильність до закрепів.
При обстеженні відмічаються деякі особливості поведінки хворих: сповільнення, монотонність, невиразність мови, зниження слуху. Хворі повільні, загальмовані, завжди тепло вдягаються.
Погляд байдужий, обличчя набрякле, одутле, риси його грубі, повіки припухлі, очні щілини звужені, очі запалі (ендофтальм).
Щитоподібна залоза не пальпується, в ряді випадків (при первинному гіпотиреозі) вона збільшена і можлива поява вузлів.
Для гіпотиреозу характерні синдроми слизового набряку тканин і органів та ураження шкіри з її придатками. Шкіра на дотик груба, потовщена, суха, холодна, лущиться, не збирається в складку. Волосся на голові рідке, випадає, нігті ламкі, посмуговані. Набряки при мікседемі відрізняються від серцевих деякими ознаками: спостерігається набряк всього тіла, а не тільки нижніх кінцівок (при цьому немає ціанозу); не залишається ямка після натискування на набрякле місце; ніколи не виникає асцит.
Ураження серцево-судинної системи проявляється скаргами на постійний ниючий біль у ділянці серця. Пульс рідкий, ритмічний, слабкого наповнення і напруження. Верхівковий поштовх послаблений. Межі серця розширені. При аускультації виявляється брадикардія, ритм правильний, на верхівці вислуховується ослаблений перший тон; при накопиченні в перикарді рідини, багатої муцином та білком, перший тон зникає. Іноді вислуховується систолічний шум на верхівці серця. Артеріальний тиск знижений.
Нерідко у хворих ушкоджується шлунково-кишковий тракт, що проявляється диспепсичним синдромом: нудотою, стійкими закрепами, метеоризмом. Зустрічається парадонтоз, схильність до карієсу зубів.
Синдром ураження нервово-м’язової системи найбільш постійний для цього захворювання і проявляється млявістю, сонливістю, зниженням інтелекту. Іноді виникає сильний біль радикулярного типу у верхніх та нижніх кінцівках, парестезії, судоми, хиткість ходи, а також тяжкі поліневротичні, псевдотабетичні порушення. У тяжких випадках можливе порушення психіки навіть до психозу. М’язи гіпертрофуються, стають щільнішими та болючішими.
Порушується терморегуляція (температура тіла знижується). Відмічається зниження функції статевих залоз, надниркових залоз. У тяжких випадках гіпотиреозу може розвинутись гіпотиреоїдна (мікседематозна, гіпотермічна) кома, яка характеризується різким посиленням всіх клінічних проявів недостатності щитовидної залози, насамперед, з боку центральної нервової і серцево-судинної систем.
Лабораторно-інструментальнідослідження
На ЕКГ – брадикардія, низька амплітуда зубців R, P та усього комплексу QRS. При дослідженні біохімічних показників визначають гіперхолестеринемію, гіперліпідемію; підвищується концентрація в крові креатинфосфокінази, лактатдегідрогенази. Знижується швидкість клубочкової фільтрації нирок (у деяких випадках до 75% від норми). У сечі спостерігається помірна протеїнурія. Загальний аналіз крові може виявити анемію за рахунок зниження вмісту в крові вітаміну В12, фолієвої кислоти, заліза. У деяких випадках має місце відносний лімфоцитоз, підвищення ШОЕ. При гормональному обстеженні хворих рівень тиреотропіну підвищений (характерно для первинного гіпотиреозу), а тироксину та трийодотироніну – знижений. При вторинному та третинному гіпотиреозі рівні тиреотропіну, тироксину і трийодотироніну – знижені. У жінок можуть спостерігатися порушення менструального циклу за рахунок змін секреції фолітропіну, лютропіну і збільшення секреції пролактину (це може бути причиною виявлення специфічного синдрому лактореї-аменореї – синдром Ван-Віка-Росса-Хеннеса, у дітей та підлітків – синдром Ван-Віка-Громбаха). Час ахіллового рефлексу знижується. Розміри ЩЗ при УЗД можуть бути нормальними, зменшеними (аплазія чи гіпоплазія) або збільшеними при гіпертрофічній формі аутоімунного тиреоїдиту. Для діагностики останнього важливим є визначення вмісту у сироватці крові антитіл до тиреопероксидази, тиреоглобуліну (спостерігається збільшення цих показників). Для гіпотиреозу характерним є виявлення зменшення рівня іонізованого і загального кальцію в крові, порушення мінералізації скелета.
Діагноз первинного гіпотиреозу уточнюється низкою діагностичних лабораторних досліджень. Функціональна недостатність ЩЗ характеризується зниженням рівня тироксину, трийодотироніну і підвищенням вмісту тиреотропіну в крові хворих. При аутоімунному гіпотиреозі рівень антитіл до тиреоїдної пероксидази, тиреоглобуліну може бути підвищеним. Проведення проби із внутрішньовенним уведенням 200 мкг тироліберину дозволяє діагностувати вторинний та третинний гіпотиреоз. Так, при первинному спостерігається гіперергічна реакція на тироліберин, вторинному – зменшується виділення тиреотропіну, при третинному – реакція на тироліберин зберігається, але уповільнена. До додаткових методів діагностики гіпотиреозу відносять реєстрацію часу ахіллового рефлексу, ЕКГ, визначення рівня ХC, b-ліпопротеїдів крові.
Диференційна діагностика
Диференціальну діагностику гіпотиреозу потрібно проводити із хронічним гломерулонефритом, недостатністю кровообігу, анемією. Ця діагностика базується на виявленні знижених рівнів тироксину та трийодотироніну крові; при первинному гіпотиреозі рівень тиреотропіну підвищений, при вторинному та третинному – знижений.
Найбільш важливим, нерідко смертельним ускладненням гіпотиреозу є гіпотиреоїдна кома. Вона виникає, як правило, у людей похилого віку, з не діагностованим, або не лікованим гіпотиреозом. Провокуючими факторами є: переохолодження, інфекції, операції та ін.
Клінічні орієнтири: блідожовтушна, холодна шкіра інколи з геморагічними висипаннями, брадикардією, гіпотонією, олігурією, зниженням температури тіла до 34-24 °С, полісерозит, виражені порушення в діяльності серцево-судинної системи. В крові: гіпоглікемія, гіпонатріємія, гіперліпідемія, гіперазотемія, збільшення гематокриту.
Лікування гіпотиреозу.
1. Проводиться замісна терапія, яка ліквідує симптоми й обмінні порушення гіпотиреозу. Призначаються тиреоідні гормони: L-тироксин, еутирокс, йодтирокс і їх призначають в залежності від ступеня важкості, починаючи з мінімальної дози з поступовим збільшенням до досягнення еутиреоїдного стану.Дозування препаратів розраховують залежно від початкової дози лівотироксину 1,5-1,8 мкг/кг маси тіла хворого. Принцип лікування гіпотиреозу базується на поступовому збільшенні дози препаратів гормонів ЩЗ до адекватної. Контроль ефективності лікування первинного гіпотиреозу здійснюється на підставі визначення рівня тиреотропіну крові (лише через 1,5 міс від початку лікування). Швидкість та ступінь зниження рівня тиреотропіну свідчать про темпи компенсації гіпотиреозу й адекватність дози. Сьогодні саме лікування левотироксином прийнято вважати золотим стандартом замісної гормонотерапії,
2. Вітаміни групи В, С, Е.
3. Преднізолон за схемою (при наявності аутоімунного компоненту).
4. Спленін по 2 мл 2-3 тижні.
5. Протисклеротичні препарати (місклерон, левостатін, цепатіфен).
6. Барокамера.
7. Дієта № 10, овочі, фрукти.
Для лікування вторинного гіпотиреозу необхідним є видалення аденоми гіпофіза з наступною замісною терапією за загальними правилами.
Лікування гіпотиреоїдної коми: внутрішньовенне введення тиреоїдних гормонів, оскільки адсорбція медикаментозних препаратів із шлунково-кишкового тракту, підшкірної клітковини і м´язів різко знижена через зниження мікроциркуляції. В/в 250 мкг тироксину, а кожні 6 год. гідрокортизон по 50-100 мг в добовій дозі 200-400 мг.
Тиреоїдні гормони вводять із глюкокортикоїдами, які перешкоджають виникненню гострої недостатності кори наднирників. Гіпертонічний розчин хлористого натрію і глюкозу вводять при наявності гіпонатріємії і гіпокаліємії (не більше 1000 мл/добу).
Основними синдромами є синдром дисфункції щитовидної залози.
Тиреотоксичний (гіпертиреоїдний) синдром (гіпертиреоз, гіпертиреоїдизм) проявляється збільшенням об’єму щитовидної залози (зоб), випинанням очних яблук (витрішкуватість), пов’язаним з підвищенням тонусу симпатичного відділу вегетативної нервової системи, прискоренням серцевих скорочень (тахікардією). Ця тріада ознак (зоб, витрішкуватість, тахікардія) характерна для виражених випадків тиреотоксикозу (базедової хвороби).
Рис. Тиретоксикоз. Зоб
Рис. Тиреотоксикоз. Офтальмопатія Грейвса
Крім них, дуже важливими симптомами тиреотоксикозу є: схуднення, яке залежить від підвищення обміну речовин, тремтіння, проноси, пітливість, вазомоторні ознаки підвищеної нервово-психічної збудливості.
Мікседематозний (гіпотиреоїдний) синдром (гіпотиреоз, гіпотиреоїдизм). Характеризується клінічними проявами недостатності щитовидної залози, насамперед, з боку центральної нервової і серцево-судинної систем. Хворі сонливі, мерзнуть, схильні до ожиріння, шкіра суха, товста, холодна на дотик, лущиться, бліда з жовтяничним відтінком, підшкірна основа інфільтрована, тістувато-щільної консистенції, немовби набрякла – це слизовий набряк, звідти й назва виражених випадків цієї патології – мікседема (myxoedema). Обличчя одутлувате з набряклими “подушечками” навколо очей, випнутими губами. Кінцівки набряклі, волосся випадає, нігті тонкі.
ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ. АНТИТИРОЇДНІ ЗАСОБИ
Йодовмісні гормони щитоподібної залози (лівообертальні) тироксин, трийодтиронінсинтезуються з амінокислоти тирозину за участю молекул йоду.
Всі етапи синтезу і виділення цих гормонів у кров контролюються тиротропіном. У крові тироїдні гормони циркулюють як у вільному, так і у зв’язаному стані (переважно з тироксинзв’язувальним глобуліном). Спорідненість тироксину до тироксинзв’язувального глобуліну в чотири рази вища, ніж спорідненість до нього трийодтироніну, тому останнього більше міститься в крові у незв’язаному стані. Різниця у спорідненості гормонів до білків-переносників зумовлює різну швидкість їх перетворення. Тироксин повністю відновлюється через 10 днів, тоді як трииодтиронін — протягом двох днів. Тироксин — гормон дисиміляції, прискорює катаболічні процеси в організмі, не має видової специфічності.
Клінічна фармакологія ЛП, які застосовуються для лікування тиреоїдзалежних станів.
Фармакокінетика
L–mupoксин— синтетичний лівообертальний ізомер тироксину.
Засобом вибору є L-тuроксин-натрій. Препарат повільно абсорбується, терапевтичний ефект настає через 7-12 днів, повільно виводиться.
Трийодтироніну гідрохлорид (ліпотиронін) — синтетичний препарат, діє швидше, ніж L-тироксин — через 4-6 год, максимальний ефект настає через 24-48 год і зберігається кілька днів. За активністю дії у 3-5 разів активніший за L-тироксин. Призначають усередину.
Гіперфункція щитоподібної залози (тиротоксикоз, дифузний токсичний зоб) — виявляється підвищенням обміну речовин, збудженням симпатичного відділу нервової системи — гіперсимпатикотонією. Понижена функція щитоподібної залози (гіпотиреоз) — це зниження обміну речовин, функцій систем та органів, мікседема. За недостатності тироїдних гормонів у дитячому віці розвивається кретинізм.
Мікседема хворої гіпотиреозом
Для профілактики ендемічного зоба проводять йодування солі або призначають препарат антиструмін (в 1 таблетці калію йодиду
До тироїдних гормональних препаратів належать: трийодтироніну гідрохлорид, тироїдин (порошок висушеної тканини щитоподібної залози великої рогатої худоби та свиней) і тироксин-натрій. Використовують також синтетичні препарати, які містять тироксин і трииодтиронін, — тиротом, тирокомб.
Тироїдин містить обидва гормони — тироксин і трииодтиронін. Призначають усередину за ЗО хв до їди. Дія препарату розвивається через 2-3 дні після початку його прийому, ефект триває 3-4 тижні. Метаболізм тироїдних препаратів відбувається переважно у печінці, нирках, мозку та м’язах шляхом кон’югації через фенольний гідроксил і дезамінування та декарбоксилювання бічних ланцюгів. Екскреція кон’югатів здійснюється з жовчю, а незмінених форм — з сечею.
Фармакодинаміка. Тироїдні гормональні препарати впливають на всі види
обміну, підвищують і прискорюють окисні процеси в клітинах, підвищують основний обмін речовин, стимулюють процеси росту й розвитку плода (формування мозкової тканини, кісток, інших органів і тканин), потенціюють дію адреналіну на серцево-судинну систему та обмін речовин, активують розпад глікогену в печінці й жиру в підшкірній клітковині. У результаті зменшується маса тіла, збільшується поглинання кисню та виділення вуглекислого газу, виведення азоту з сечею, підвищується температура тіла, знижується рівень холестерину в крові.
Особливість механізму дії тироїдних препаратів полягає в тому, що вони шляхом простої дифузії проникають крізь мембрану периферичних клітин і цитоплазму до ядра. При цьому тироксин перетворюється на трийодтиронін, який і зв’язується зі специфічними рецепторами в ядрах клітин (трийодтиронін має у 5 разів вищу спорідненість до рецепторів, ніж тироксин), збільшується активність РНК-полімерази й активується утворення високомолекулярних РНК, синтез білка як пластичного матеріалу та білків-ферментів — каталізаторів процесів обміну, змінюється (нормалізується) функція клітини, тканини, органа, системи.
Показання: гіпофункція щитоподібної залози (кретинізм, мікседема). При цьому найчастіше призначають L-тироксин-натрій. Трийодтироніну гідрохлорид призначають тільки у гострих випадках (кома у хворих на мікседему), у разі порушення конверсії тироксину на трийодтиронін, а також з діагностичною метою. Крім того, ці препарати застосовують для пригнічення секреції тиротропіну (тироїдний і рецидивний зоб), для фармакодинамічного лікування (дофамінзалежний шок, гостра недостатність нирок).
Протипоказання: тиротоксикоз, цукровий діабет, загальне виснаження, тяжкі форми ішемічної хвороби серця, зокрема інфаркт міокарда, активний міокардит, некомпенсована недостатність надниркових залоз.
Побічна дія: підвищення збудливості нервової системи, інсомнія, пітливість, тахікардія, аритмія серця, тремор, надмірне схуднення тощо. Внаслідок потенціювання ефектів адреналіну і стійкого підвищення тонусу задньої стінки очної ямки, мускулатура якої має адренорецептори, препарати тироїдних гормонів можуть спричинити екзофтальм. Найбільш небезпечними є ускладнення з боку вінцевих судин у хворих на ішемічну хворобу серця.
гормони у кровоносному руслі
Антитироїдні засоби. Хворим з тиротоксикозом призначають антитироїдні засоби — антагоністи гормонів щитоподібної залози. До них належать препарати йоду та мерказоліл.
Механізм дії препаратів йоду пов’язаний з пригніченням продукції тиро-ліберину і тиротропіну. Відповідно знижується продукція тироїдних гормонів, зменшується об’єм щитоподібної залози. Ефект зберігається 2-3 тижні.
Мерказоліл— антитироїдний препарат синтетичного походження. Гальмує синтез тироїдних гормонів пригніченням активності ферментних систем (пероксидаз), які беруть участь у цьому процесі. Мерказоліл призначають усередину. Лікування триває 1-1,5 року.
Побічна дія: лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, алергічні реакції, диспепсичні явища, ураження печінки. Можливий зобогенний ефект — розростання і підвищення васкуляризації щитоподібної залози, — пов’язаний з підвищенням продукції тиротропіну (зворотна реакція на зменшення концентрації в крові тироїдних гормонів). Цьому можна запобігти призначенням препаратів йоду.
Антитироїдні препарати призначають також під час підготовки хворих до хірургічного видалений щитоподібної залози.
Кальцитонін — поліпептид, який складається з 32 амінокислот, продукується головним чином парафолікулярними клітинами щитоподібної залози, прищито-подібних залоз, тимуса. Ці клітини дуже чутливі до рівня кальцію в крові і у відповідь на гіперкальціємію секретують кальцитонін. Секреція кальцитоніну посилюється, якщо в крові підвищується рівень фосфору.
Кальцитонін
Кальцитонін входить до складу препарату кальцитрину, який отримують з щитоподібних залоз свиней. Отримано синтетичний кальцитонін людини — цибакальцин.
Фармакокінетика. Кальцитонін має високу активність при парентеральному (підшкірному і внутрішньовенному) введенні. Синтезовано кальцитонін лосося — міакальцик. Він у 30-40 разів активніший за кальцитонін людини, дія його триваліша.
Фармакодинаміка. Місцем дії кальцитоніну є кісткова тканина, де він пригнічує активність остеокластів, активізує відкладання кальцію у формі кальцію фосфату і затримує його резорбцію. На абсорбцію йонів кальцію з кишок і виділення їх нирками кальцитонін практично не впливає. Вміст Са2+ в крові знижується. Кальцитонін є антагоністом паратирину (паратгормону). Обидва гормони разом з активною формою холекальциферолу регулюють обмін кальцію і фосфатів в організмі, забезпечують сталий вміст кальцію в плазмі крові та інтерстиціальній рідині. Регулюючи активність лужної фосфатази, кальцитонін підвищує вміст фосфору в крові, пригнічує реабсорбцію фосфатів нирками.
Показання: деформуюча остеодистрофія (хвороба Педжета), гіпер-кальціємія, гіпервітаміноз D, нефрокальциноз, гіперкальціурія, гіперпаратирої-дизм, переломи кісток, парадонтоз, бронхіальна астма, інтоксикація серцевими глікозидами.
Протипоказання: гіпокальціємія, вагітність, період лактації.
Побічна дія: алергічні реакції в ділянках ін’єкцій, приплив крові до лиця, підвищення артеріального тиску.
ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ПРИЩИТОПОДІБНИХ ЗАЛОЗ
Паратироїдин— препарат гормону прищитоподібних залоз паратирину (паратгормону), який останнім часом застосовують дуже рідко, оскільки є ефективніші засоби, наприклад, фрагменти паратирину — терипаратидта ін. Регуляція продукції цього гормону залежить від кількості Са2+ в крові. Гіпофіз не впливає на синтез паратирину.
Фармакодинаміка полягає у регуляції обміну кальцію і фосфору. Органами-мішенями гормону є кістки й нирки, в яких є специфічні мембранні рецептори для паратирину. У кишках паратирин активізує абсорбцію кальцію і неорганічного фосфату. Вважають, що стимулюючий вплив на абсорбцію кальцію в кишках пов’язаний не з прямим впливом паратирину, а з підвищенням утворення під його впливом кальцитріолу (активної форми кальциферолу в нирках). У ниркових канальцях паратирин збільшує реабсорбцію кальцію і зменшує реабсорбцію фосфатів. При цьому відповідно вміст фосфору в крові зменшується, одночасно зростає рівень кальцію.
Нормальний рівень паратирину має анаболічний ефект (остеопластичний) стимуляції росту і мінералізації кісток.
При гіперфункції прищитоподібних залоз настає остеопороз, гіперплазія фіброзної тканини, що призводить до деформації кісток, їх переломів. У випадках гіперпродукції паратирину вводять кальцитонін, кальцитрин та ін., які запобігають вимиванню кальцію з кісткової тканини.
Показання: гіпопаратиреоз, для запобігання тетанії у зв’язку з гіпокальціємією (у гострих випадках слід внутрішньовенно вводити препарати кальцію або їх комбінацію з препаратами гормонів прищитоподібних залоз).
Дигідротахістерол (тахістин) — за хімічною будовою близький до ергокальциферолу (вітаміну D2). Збільшує абсорбцію кальцію в кишках, одночасно — виділення фосфору з сечею. На відміну від ергокальциферолу D-вітамінної активності не має.
Показання: порушення фосфорно-кальцієвого обміну, в тому числі гіпокаль-ціємічні конвульсії, спазмофілія, алергічні реакції, гіпопаратироїдизм.
Протипоказання: підвищений вміст кальцію в крові. Побічна дія: нудота.
ПРЕПАРАТИ СТАТЕВИХ ГОРМОНІВ, ЇХ АНТАГОНІСТИ
Статеві гормони виробляються статевими залозами — яєчниками, яєчками і в невеликих кількостях сітчастою зоною кори надниркових залоз. Біологічна дія статевих гормонів полягає в їх участі у формуванні первинних і вторинних статевих ознак, забезпеченні репродуктивної функції, в регуляції білкового обміну тощо. Функція статевих залоз контролюється гонадотропінами гіпофіза.
ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ЖІНОЧИХ СТАТЕВИХ ЗАЛОЗ
В яєчниках продукуються два різновиди жіночих статевих гормонів: прогестини, або гестагени, і естрогени, а також у невеликій кількості чоловічі статеві гормони — андрогени.
ЕСТРОГЕННІ ПРЕПАРАТИ ТА ЇХ АНТАГОНІСТИ
Естрогени секретуються текальними ендокренацитами — клітинами внутрішньої оболонки фолікула у процесі розвитку яйцеклітини.
Мал. Дозріваючий фолікул. 1 – яйцеклітина; 2 – яйценосний бугорок; 3 – зерниста оболонка фолікула; 4 – сполучнотканинна оболонка фолікула; 5 – місце розриву фолікула.
Основними естрогенами яєчника є естрон, естрадіол та естріол, причому переважно синтезуються перші два. Активність 0,1 мг естрону прийнята за 1 МО естрогенної активності (найменша кількість препарату, що викликає тічку (еструс) у кастрованих мишей). Найбільшу активність має естрадіол, потім естрон і естріол.
Синтез естрогенів
Пригнічення синтезу естрогенів
Фармакокінетика. Естрогени циркулюють у крові у вільному і зв’язаному з білками (біологічно неактивному) станах. З крові естрогени надходять до печінки, потім з жовчю до кишок і частково виводяться. В організмі відбувається метаболізм естрогенів, головним чином гідроксилювання. Під впливом дегідрогенази естрадіол перетворюється послідовно на естрон, естріол, нестероїдні продукти. У печінці естрогени інактивуються утворенням парних сполук з сірчаною і глюкуроно-вою кислотами, які виділяються через легені й потові залози. Інактивація зменшується у випадках ушкодження паренхіми печінки, дефіциту вітамінів групи В, застосування високих доз антибіотиків.
Фармакодинаміка. Естрогени чинять специфічну дію на жіночі статеві органи, стимулюють розвиток вторинних статевих ознак, викликають проліферацію ен-дометрія, покращують кровопостачання матки, сприяють розвитку вивідної системи і секреторного епітелію молочних залоз.
У фізіологічних кількостях естрогени стимулюють систему мононуклеарних фагоцитів, продукцію антитіл, еритропоез, підвищуючи тим самим стійкість організму до інфекцій; затримують в організмі азот, натрій, рідину, у кістках — кальцій, фосфор; сприяють збільшенню концентрації глікогену, глюкози, загального фосфору, креатину, заліза й міді у крові та м’язах; зменшують вміст холестерину, фосфоліпідів, загального жиру в печінці й крові, розширюють вінцеві артерії і стимулюють ріст волосся.
Молекулярні механізми біологічної дії естрогенів полягають у їх проникненнні всередину клітини тканин-мішеней, де вони зв’язуються із специфічним позаядерним білком естрофіліном, утворюючи гормонорецептивний комплекс. Після активації він транспортується до ядра, де внаслідок зв язування з ядерним акцептором змінюється біосинтез РНК і розвиваються зміни, властиві для гормоночутливої тканини, активується синтез білка.
Класифікація. За хімічною структурою препарати естрогенів поділяють на стероїди (природні гормони та їх синтетичні аналоги) і сполуки нестероїдної структури (синтетичні препарати
З естрогенів стероїдної будови у практичній медицині застосовується естрон (фолікулін), який отримують із сечі вагітних жінок та вагітних тварин, естрадіолу бензоат і дипропіонат.Особливо широко застосовують естрадіолу дипропіонат, дія якого активніша і триваліша, ніж естрону. Препарати вводять парентерально. Найактивнішим, у 50 разів активнішим естрон є напівсинтетичний препарат етинілестрадіол (мікрофолін).Крім того, препарат не втрачає активності у разі приймання його всередину. Його захищає від руйнування в печінці етинільна група.
При ентеральному введенні ефективні також синтетичні препарати нестероїдної структури з естрогенною активністю — похідні стильбену. Синестролблизький за активністю до естрону. Диместрол — диметиловий ефір діетилстильбестролу, має тривалу дію, його призначають внут-рішньом’язово один раз на тиждень. Синтетичний препарат сигетинестрогенної дії не має, але гальмує гонадотропну функцію гіпофіза, стимулює скорочення матки, поліпшує плацентарний кровообіг, ефективний при легких клімактеричних розладах, має гіполіпідемічний вплив.
Показання: стани після видалення яєчників, деякі форми безпліддя, аменорея, гіпогеніталізм, розлади менструального циклу, створення естрогенного фону при переношеній вагітності, стимуляція скоротливої функції матки під час пологів, підвищення зсідання крові при післяпологових кровотечах, клімактеричний синдром (найкраще діє сигетин);
Тривале застосування фолікуліну може призвести до виникнення маткових кровотеч. Введення великих доз або тривале призначення естрогенів пригнічує виділення гонадотропінів і за принципом негативного зворотного зв’язку може спричинитися до атрофії яєчників. Протиестрогенні засоби — це нова група синтетичних нестероїдних засобів, зокрема кломгфенцитрат(клостильбегіт — 1-[4-(2-діетиламіноетокси)феніл]-1,2-дифе-ніл-2-хлоретилену цитрат), принцип дії яких полягає у здатності зв’язуватися із специфічними рецепторами для естрогенів, завдяки чому пригнічуються ефекти естрогенів. Блокуючи естрогенні рецептори, ці засоби беруть участь у регуляції функції гіпоталамуса (вивільнення рилізинг-факторів лютропіну і фолітропіну) і гіпофіза (вивільнення гонадотропінів). При цьому порушується негативний зворотний зв’язок, збільшується виділення гонадотропінів, що зумовлює підвищення функції яєчників.
Фармакокінетика. Кломіфену цитрат добре абсорбується з травного каналу і повільно виділяється з організму (Т1/2 5-7 днів).
Щоб стимулювати овуляцію, препарат призначають по 50 мг раз на день, починаючи з 5-го дня менструального циклу, протягом 5 днів. Проводять 3-5 курсів лікування.
Показання: безпліддя у жінок (стимулює овуляцію), рак молочної залози, дисфункціональні маткові кровотечі, андрогенна недостатність, олігоспермія у чоловіків, з діагностичною метою при порушенні гонадотропної функції гіпофіза.
Протипоказання: вагітність,
злоякісні та доброякісні пухлини (крім молочної залози), органічні захворювання ЦНС, захворювання печінки, кровотечі, не пов’язані з порушенням овуляції, схильність до тромбоутворення, особам, праця яких потребує швидкої психічної і фізичної реакції.
Побічна дія: гіперстимуляція яєчників (біль внизу живота, метеоризм, ме-норагія, різке збільшення рівня естрогенів — понад 200 мкг на добу), диспепсичні явища, припливи, запаморочення, алергічний дерматоз, психастенія, тромбоемболічні ускладнення, порушення зору. Лікування потребує постійного контролю.
До активних сучасних протиестрогенів належить тамоксифен,подібний за структурою до кломіфену цитрату.
Застосовують для лікування хворих на рак молочної залози.
Злоякісна пухлина (рак) молочної залози
(1 – грудний мяз, 2 – жирова тканина; 3 – злоякісна пухлина (рак); 4 – расширення протоків (ацинуси); 5 – молочні протоки)
ПРОГЕСТИНИ (ГЕСТАГЕНИ) ТА ЇХ АНТАГОНІСТИ
Прогестини (гестагени) секретуються лютеоцитами жовтого тіла, плацентою, а також сітчастою зоною кори надниркових залоз, частково яєчками. Основним прогестином є прогестерон.
Фармакокінетика. З лікувальною метою використовують синтетичний препарат прогестеронабо його синтетичні аналоги — оксипрогестерону капронат і прегнін, а також синтетичні гестагени: норколут(норетистерон), туринал (алілестренол).
У процесі біотрансформації прогестерону, що має високу швидкість розпаду, утворюється прегнандіол, який, зв’язавшись у печінці з глюкуроновою та сірчаною кислотами, виводиться з організму з сечею.
Прогестини відрізняються за особливостями фармакокінетики. Так, прогестерон діє швидко, але він нестійкий, тому призначається парентерально щодня. Дія оксипрогестерону капронату настає повільніше, але триває 7-14 днів. Прегнін у 5-15 разів менш активний, ніж прогестерон, але є ефективним при прийманні всередину (краще під язик). Норколут за хімічною структурою близький до етинілестрадіолу, добре абсорбується при введенні всередину. Максимальна концентрація у плазмі крові спостерігається через 1-2 год після введення.
Туринал— активний пероральний гестагенний препарат.
Фармакодинаміка. Прогестерон сприяє переходу слизової оболонки матки в фазу секреції, збереженню вагітності, пригнічує проліферацію ендометрія, викликану естрогенами. Стимулює секрецію багатого на глікоген слизу і, розпушуючи слизову оболонку ендометрія, сприяє підготовці його до імплантації бластоцисти. При заплідненні прогестерон пригнічує овуляцію, скорочення матки, забезпечуючи спокій міометрію через стимуляцію адренорецепторів, і знижує його чутливість до окситоцину, сприяє розвитку альвеол молочних залоз.
Деякі прогестини мають протиандрогенний ефект. За тривалого застосування вони здатні викликати атрофію ендометрія. Крім того, вони мають загальний вплив на організм: затримують в організмі воду і солі, збільшують вміст азоту в сечі, стимулюють виділення шлункового соку, пригнічують виділення жовчі. Впливаючи на гіпоталамус, викликають легкий гіпертермічний ефект, сприяють збільшенню протромбінового індексу, зменшують тривалість згортання крові на 16-38 %, збільшують кількість зв’язаного з білком йоду.
Молекулярні механізми дії прогестинів подібні до естрогенів.
Показання: недостатня функціональна активність жовтого тіла (профілактика переривання вагітності у першій половині), розлади менструального циклу, болючі менструації, ендометріоз, клімактеричний синдром, гормональна контрацепція.
Протипоказання: порушення функції печінки, гепатит, рак молочної залози і статевих органів, схильність до тромбозу.
Побічна дія: підвищення артеріального тиску, набряки, за тривалого застосування прогестерону для запобігання звичних викиднів можлива маскулінізація плода жіночої статі.
До протигестагенних засобів, які призначають з лікувальною метою, належить похідна стероїдної структури міфепристон (RU 486).
Він перешкоджає дії прогестинів, блокуючи прогестинові рецептори матки, що стимулює скорочення міометрія і виникнення аборту. Преперат застосовують для переривання вагітності.
Ефективність його тим більша, чим менший термін вагітності. Його доцільно комбінувати з простагландинами: на фоні міфепристону чутливість міометрія до простагландинів підвищується.
ПРОТИЗАПЛІДНІ (КОНТРАЦЕПТИВНІ) ЗАСОБИ
Засоби цієї групи мають важливе значення для планування сім’ї та охорони здоров’я жінки. Важливим кроком у цьому напрямку є створення гормональних препаратів, які запобігають вагітності. За даними ВООЗ, у світі щороку приймають контрацептивні засоби від 100 до 120 млн жінок.
Класифікація. Сучасні гормональні протизаплідні засоби поділяються на такі групи :
1) комбіновані препарати, які містять естрогени і прогестини;
2) однокомпонентні, які містять лише прогестини,— міні-пілі;
3) посткоїтальні гестагенні препарати;
4) депо-контрацептиви — протизаплідні препарати подовженої дії.
З естрогенних препаратів переважно використовують етинілестрадіол, із прогестинів — різні препарати: норетиндрон, норгестрел, лівоноргестрелтощо.
1. Комбіновані препарати першої групи є високоефективними засобами, які відрізняються фазністю, дозуванням, типом прогестину і поділяються на моно-, дво- і трифазні.
Усі монофазні препарати нон-овлон, ригевідон, марвелон, мінізистон, фемодента ін.) містять в одній таблетці певну фіксовану кількість естрогену та ге-стагену.
До цієї групи слід віднести також діане-35 (ципротерону ацетат + етинілестрадіол) — монофазний препарат з антиандрогенним ефектом.
Комбіновані двофазні препарати (антеовін)мають сталу дозу естрогенів і різну дозу гестагенного компонента у різні фази циклу.
Трифазні препарати (триквілар, три-регол)містять таблетки трьох різних складів, що відрізняються дозуванням естрогенного та гестагенного компонентів.
Фармакокінетика. Монофазні препарати застосовують, починаючи з 5-го дня від початку менструації, по 1 таблетці щодня протягом 21 дня, після чого роблять 7-денну перерву. Дво- і трифазні препарати є більш фізіологічними, викликають меншу кількість побічних ефектів, їх призначають з першого дня менструального циклу протягом 21 дня з 7-ден-ною перервою. У жінок після аборту препарати призначають відразу ж, а також через 3 тижні після пологів, якщо жінка не годує грудним молоком.
Фармакодинаміка. В основі механізму дії комбінованих протизаплідних засобів є пригнічення овуляції. За принципом негативного зворотного зв’язку ці препарати пригнічують секрецію гіпоталамусом люліберину та гонадотропінів гіпофіза, внаслідок чого в яєчниках не розвиваються фолікули і не виникає овуляція. Під впливом прогестинового компонента змінюється також склад слизу в шийці матки (він стає в’язким і непрохідним для сперматозоонів). Зменшується перистальтика маткових труб, порушується міграція яйцеклітини та імплантація її після запліднення.
Показання. Крім контрацептивної дії комбіновані препарати сприяють зменшенню менструальної кровотечі, менструального болю, знижують ризик розвитку деяких запальних захворювань органів малого таза. Регулярне і тривале (не менше 2 років) застосування цих препаратів значно знижує частоту злоякісних захворювань матки та її придатків, виникнення мастопатії та постменопаузного остеопорозу.
Протипоказання: вагітність, схильність до тромбоемболії, гіпертензивна хвороба, ішемічна хвороба серця, порушення артеріального і венозного кровообігу, ураження печінки, паління у віці понад 35 років, виражене ожиріння, гормонозалежні пухлини, наявність кровотеч невизначеної етіології.
Побічна дія: диспепсичні явища (нудота, блювання), біль голови, запаморочення, погіршення настрою, депресія, підвищення артеріального тиску, згортання крові з тромбоемболічними ускладненнями, збільшення маси тіла, порушення вуглеводного та ліпідного обміну, утворення жовчних каменів, холестатична жовтяниця. Жінкам до 18, а також після 35 років показані дво-і трифазні контрацептиви, що значно зменшує ризик тромбоемболічних ускладнень. У жінок, які палять і застосовують протизаплідні засоби, різко зростає ймовірність виникнення гострого інфаркту міокарда, а також збільшується ризик інших ускладнень ішемічної хвороби серця й гіпертен-зивної хвороби. На фоні застосування цих препаратів частіше розвивається рак молочної залози, але знижується частота доброякісних новоутворів молочної залози й матки, раку ендометрія, яєчників.
Якщо у жінки на фоні прийняття контрацептивів настала вагітність, про яку вона не знає і продовжує застосування препаратів, може розвиватися ембріотоксична і тератогенна дія. При плануванні вагітності за 3 місяці слід припинити приймання протизаплідних засобів.
2. Однокомпонентні протизаплідні препарати містять прогестини в кількості 1 мг або менше у вигляді похідних нортес-тостерону — лівоноргестрел, нор-етистерон, лінестерол.
Фармакокінетика. Таблетки приймають з 1-го дня менструального циклу чітко в один і той же час у безперервному режимі.
Фармакодинаміка. Механізм дії подібний до механізму попередньої групи препаратів — ановуляція за рахунок пригнічення вироблення лютропіну. Ефективність цих препаратів вища у жінок старшого віку. Вони дають позитивний ефект при болючих і надмірних менструаціях, мастальгії, передменструальному синдромі. їх можна застосовувати під час лактації.
Показання: непереносність естрогенів або наявність побічних ефектів у жінок віком понад 35 років, які палять, період лактації, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет. Протипоказання: вагітність, тяжкі захворювання серцево-судинної системи (також в анамнезі), порушення менструального циклу нез’ясованої етіології, стан після пухирного занеску.
3. Посткоїтальні контрацептиви містять прогестини, наприклад постинор (фолістрел). Вони призначені жінкам, які мають статеві зносини рідко — не більше 4 разів на місяць.
4. Серед депо-контрацептивів розрізняють комбіновані естроген-гестагенні (циклотем) і однокомпонентні. Найпоширенішим є препарат — депо-провера, до складу якого входить прогестин подовженої дії — депо-медроксипрогестерону ацетат.
Фармакокінетика. Вводять внутрішньом’язово один раз на три місяці. Першу ін’єкцію роблять у перші 5 днів менструального циклу або через 6 тижнів після пологів.
Фармакодинаміка. Висока ефективність, відсутність естрогензалежних побічних ефектів, швидкий і тривалий ефект, можливість застосування під час лактації, зменшення втрати крові під час менструацій, зменшення болючості менструацій, профілактика раку ендометрія та яєчників.
Показання: крім контрацепції порушення менструального циклу, дисфункціо-нальні маткові кровотечі, гормоночутливі злоякісні пухлини, особливо рак молочної залози і рак ендометрія.
Протипоказання: вагітність, порушення менструального циклу не з’ясованої етіології, непереносність препарату. Відносними протипоказами є захворювання печінки з порушеннями її функції, тромбоемболічний стан, цукровий діабет.
Побічна дія: часті порушення менструального циклу, затримка відновлення здатності до запліднення (фертильності) до 6-12 місяців, неможливість швидко припинити дію препаратів.
Останнім часом використовують гестагенний імплантаційний препарат — нор-пласт.Його у вигляді капсул імплантують під шкіру, що забезпечує ефект протягом 5 років.
Побічна дія: диспепсичні явища (нудота, блювання), біль голови, запаморочення, погіршення настрою, депресія, підвищення артеріального тиску, згортання крові з тромбоемболічними ускладненнями, збільшення маси тіла, порушення вуглеводного та ліпідного обміну, утворення жовчних каменів, холестатична жовтяниця. Жінкам до 18, а також після 35 років показані дво-і трифазні контрацептиви, що значно зменшує ризик тромбоемболічних ускладнень. У жінок, які палять і застосовують протизаплідні засоби, різко зростає ймовірність виникнення гострого інфаркту міокарда, а також збільшується ризик інших ускладнень ішемічної хвороби серця й гіпертен-зивної хвороби. На фоні застосування цих препаратів частіше розвивається рак молочної залози, але знижується частота доброякісних новоутворів молочної залози й матки, раку ендометрія, яєчників.
Якщо у жінки на фоні прийняття контрацептивів настала вагітність, про яку вона не знає і продовжує застосування препаратів, може розвиватися ембріотоксична і тератогенна дія. При плануванні вагітності за 3 місяці слід припинити приймання протизаплідних засобів.
Проводяться пошуки контрацептивних засобів для чоловіків. Є відомості про можливість пригнічення сперматогенезу екстрактом з бавовняної олії — госси-полом. При щоденному прийманні ефект настає через 2 місяці. Після відміни препарату сперматогенез відновлюється через 3 місяці. Проте у 26 % випадків може настати необоротне безпліддя.
Перспективним залишається впровадження фітотерапії. У народній медицині відомо близько 225 рослин, які мають контрацептивну дію.
ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ЧОЛОВІЧИХ СТАТЕВИХ ЗАЛОЗ ТА IX АНТАГОНІСТИ
Чоловічі статеві гормони (андрогени) виробляються в інтерстиціальній тканині чоловічих статевих залоз — яєчках з моменту статевого дозрівання, а також частково яєчниками і корою надниркових залоз.
Для оцінки біологічної активності препаратів чоловічих статевих гормонів використовують гребінь півня, передміхурову залозу та сім’яні міхурці лабораторних тварин (частіше щурів). 1 ОД відповідає активності 0,1 мл кристалічного андростерону. Значна частина тестостерону перетворюється в багатьох органах (передміхурова залоза, сім’яники та їх придатки, скелетні м’язи, печінка, нирки, тимус, кістки, гортань, селезінка, підшлункова залоза, легені, матка) під впливом 5-а-редуктази на 5-ос-дигідротестостерон, який має найбільший афінітет до андрогенних рецепторів, локалізованих у клітинах органів-мішеней. Принцип рецепторної дії андрогенів аналогічний дії інших стероїдів. Тестостерон у 10 разів біологічно активніший, ніж андростерон, виділений із сечі чоловіків. Тестостерон є справжнім гормоном яєчок (тестикул). Андростерон та інші андрогени, виділені з сечі, є продуктами метаболізму тестостерону. Функція яєчок перебуває під контролем лютропіну — гормону передньої частки гіпофіза.
Фармакокінетика. Метаболізм андрогенів відбувається в печінці, продукти їх розпаду сполучаються з глюкуроновою чи сірчаною кислотою і виводяться з сечею у вигляді метаболітів (андростерон, епіандростерон, етіохоланолон, дегідроандростерон).
З лікувальною метою широко застосовують синтетичні препарати: тестостеону пропіонат (андростен-4-ол-17 3-она-3 пропіонат)
тестенат (тестостерону енантат),
метилтестостерон (17сх-метиландростен-4-ол-17р-он-3).
Тестенат має повільний, але тривалий ефект. Його вводять парентерально 1 раз на 3 — 4 тижні, тоді як тестостерону пропіонат— через день. Метилтестостерон у кілька разів менш активний, ніж тестостерону пропіонат, однак при прийманні всередину (під язик) не руйнується.
Фармакодинаміка. Основна дія андрогенів — вірилізуюча, маскулінізуюча. Вони стимулюють розвиток статевих чоловічих органів, вторинних статевих ознак за чоловічим типом, потяг до осіб протилежної статі — лібідо, статеву потенцію, сперматогенез, мають анаболічну дію. Крім того, збільшують реабсорбцію в канальцях нирок води, Ка+, Са2+, СГ та ін., сприяють фіксації кальцію у кістковій тканині, формуванню твердих тканин кістки, підвищують активність ферментів (цитохромної системи сукциндегідрогенази, аргінази, (3-глюкуронідази), соматотропіну. У результаті вони активізують процеси тканинного дихання, окисного фосфорування, сприяють накопиченню енергії, синтезу білка в різних тканинах, збільшують масу тіла, підвищують вміст білка у плазмі крові, особливо альбумінів, стимулюють утворення еритропоетину та еритропоез у цілому, збільшують синтез скоротливих білків міокарда, підвищують силу скорочень серця.
Крім того, андрогени мають антиестрогенну дію, пригнічують синтез гонадотропінів. Анаболічний ефект пояснюється стимуляцією синтезу амінокислот, активності трансаміназ, аргінази у нирках.
Особливістю біологічної дії андрогенів є їх здатність викликати сповільнені біологічні ефекти у тканинах-мішенях.
Показання: гіпофункція чоловічих статевих залоз, статева слабкість, статевий інфантилізм, євнухоїдизм (для лікування слід призначати малі (фізіологічні) дози тестостерону, оскільки дози, вищі за фізіологічні, блокують секрецію гонадотропінів і викликають затримку сперматогенезу, пригнічення функції молочної залози, клімакс (пригнічення виділення гонадотропіну), неоперабельні форми раку молочної залози та його метастази, рак яєчника, хоріонепітеліома, стенокардія (ангіоневротичні форми), остеопороз, дисменорея.
Протипоказання: рак передміхурової залози.
Побічна дія: при тривалому введенні (у дозах вищих за фізіологічні) — набряки (затримують натрій і воду в організмі), підвищення температури тіла, вплив гормонально неактивного метаболіта (етіохоланолону), гепатотоксична дія, підвищення чутливості до антикоагулянтів, у чоловіків гальмування сперматогенезу, атрофія яєчок, стимуляція розвитку раку передміхурової залози, симптоми маскулінізації у жінок.
Антагоністи андрогенів— антиандрогени — взаємодіють з андрогенами на різних етапах метаболізму, пригнічують ферменти, які беруть участь у біосинтезі андрогенів, пригнічують їх взаємодію з рецепторами андрогенів.
До найбільш застосовуваних антагоністів андрогенів відносять такі групи препаратів:
1) блокатори андрогенних рецепторів (ципротеронацетат, флутамід2) інгібітори 5-редуктази, що пригнічують перетворення тестостерону на дигідротестостерон (фінастерид).
Ципротеронацетатє похідною сполукою прогестерону. Конкуруючи з тестостероном (дигідротестостероном) за андрогенні рецептори периферичних органів-мішеней, пригнічує сперматогенез. Відновлення сперматогенезу після припинення введення препарату настає приблизно через 4 місяці. Через блокаду андрогенних рецепторів у центральній нервовій системі зменшує статевий потяг, може викликати статеву слабкість. Наявність гестагенної активності спричинює знижене вироблення гонадотропінів і відповідно зниження секреції андрогенів, атрофію яєчок (стерильність у чоловіків).
Показання: доброякісна гіперплазія передміхурової залози, гіперсексуальність у чоловіків, тяжкий гірсутизм у жінок, інколи місцево при деяких видах алопеції у чоловіків, акне у дітей.
Протиандрогенний препарат флутамідвикористовують переважно при злоякісних переродженнях аденоми передміхурової залози.
Фінастерид — за хімічною будовою гетероциклічний стероїд, один з інгібіторів 5-а-редуктази.
Фармакокінетика: добре абсорбується з кишок (близько 60 %). Метаболізується в печінці. Tt/2 — 8 год. Дія зберігається протягом 24 год. Виділяється нирками і кишками.
Фармакодинаміка. При гіперплазії передміхурової залози в ній збільшується вміст дигідротестостерону, який, взаємодіючи з андрогенними рецепторами в залозі, стимулює продукцію факторів росту і спричиняє її гіпертрофію. Фінастерид пригнічує активність 5-а-редуктази, локалізованої в мембрані ядер клітин, зменшує вміст дигідротестостерону в передміхуровій залозі, а також його концентрацію в плазмі крові.
Показання: доброякісна гіперплазія передміхурової залози (зменшуються її розміри і приблизно у 33 % хворих поліпшується сечовиділення); на статеву потенцію та лібідо не впливає.
Рекомендовані джерела інформації:
А – Основні:
1. Матеріали лекцій.
2. Фармакотерапія: підручник для студентів фарм. факультетів / Під ред. О. В. Крайдашенка, І. Г. Купновицької, І. М. Кліща, В. Г. Лизогуба. – Вінниця: Нова книга, 2010. – 644 с.
3. Клінічна фармакологія: підр. для студ. ВНЗ: В 2 т. / За ред. І. А. Зупанця, С. В. Налетова, А. П. Вікторова. – Харків: Вид-во НФаУ: Золоті сторінки, 2007. – Т. 1. – 348 с.
4. Клінічна фармакологія: підр. для студ. ВНЗ: В 2 т. / За ред. І. А. Зупанця, С. В. Налетова, А. П. Вікторова. – Харків: Вид-во НФаУ: Золоті сторінки, 2007. – Т. 2. – 312 с.
5. Клінічна фармація (фармацевтична опіка): підр. для студ. ВНЗ: В 2 т. / За ред. В. П. Черних, І. А. Зупанця. – Харків: Вид-во НФаУ: Золоті сторінки, 2011. – 704 с.
6. Лекции по фармакотерапии / Под ред. Б. А. Самуры. – Х.: Золоті сторінки, 2005. – 364 с.
7. Компендиум 2012 – лекарственные средства / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова. – К.: Морион, 2010. – 2240 с.
8. ОТСтм: ответственные самолечение / Под ред. И. А. Зупанца, И. С. Чекмана. – К.: «Фармацевт Практик», 2010. – 208 с.
9. Загальна фармакокінетика / За ред. Б. А. Самури. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2009. – 374 с.
10. Швец И.И., Скрыпник И.Н. Фармакотерапия заболеваний пищеварительной системы в практике терапевта / Учебное пособие. – Киев, 2008. – 645с.
11. Основи внутрішньої медицини. Пропедевтика внутрішніх хвороб / За редакцією проф. О.Г. Яворського. – К.: Здоров’я, 2008. – 500 с.
12. Основи клінічної медицини / За редакцією М.І. Шведа. Підручник. – Тернопіль: Видавництво ТДМУ, 2008. – 796 с.
13. Невідкладні стани у практиці терапевта і сімейного лікаря / За заг. редакцією проф. А.В. Єпішина. – Тернопіль: Видавництво ТДМУ. – 2008. – 380 с.
14. Гастроентерологія / Харченко Н.В., Бобак О.Я. – К.: Здоров’я. – 2007. – 720 с.
В – Додаткові:
1. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. – М.: Универсум, 2008. – 532 с.
2. Клінічна фармакологія / Латогуз I.K., Мала Л.Т., Циганенко А.Я. та ін. – X.: Основа, 2007. – Т. 1. – 526 с.; Т.2. – 704 с
3. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. – Москва: ГЭОТАР Медицина, 2007.-528 с.
4. Машковский М.Д. Лекарственные средства – X.: Торсинг. 2009. – T.1. – 560 с.: Т.2. – 592 с.
5. Пропедевтика внутрішніх хвороб з доглядом за терапевтичними хворими /За ред. А.В. Єпішина. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2008. – 768 с.
