Тема

Тема. Похідні піролідину, піразолону та піразолідиндіону: їх властивості, аналіз, зберігання, застосування

 

План

 

1. Похідні піролідину: пірацетам (ноотропіл), повідон (полівінілпіролідон).

 

2. Похідні піразолону-3: феназон (антипірин), метамізолу натрієва сіль (анальгін), пропіфеназон.

 

3. Похідні піразолідин-3,5-діону: фенілбутазон (бутадіон), трибузон, кебузон.

 

 

Лікарські препарати – похідні піролідину

Пірол – п`ятичленний гетероцикл з одним гетероатомом Нітрогену:

Піролідин –  насичений п`ятичленний гетероцикл з одним гетероатомом Нітрогену:

 

Як лікарські засоби з цієї групи найбільше часто застосовуються похідні 2-оксопіролідину (2-піролідону):

 

До них відносяться: пірацетам, полівінілпіролідон і його комбіновані препарати.

 

 

                                                Пірацетам                                      ДФУ, доп. 2

Pyracetamum

Ноотропіл

Nootropilum

 

 

Хімічна назва – 2-оксопіролідинілацетамід.

Застосування. Психотропний (ноотропний) засіб.

Застосовують при судинних захворюваннях і порушеннях обмінних процесів у мозку: порушення пам’яті і мови в людей літнього віку (у геріатрії), ішемічної хвороби серця, при інсультах і ін.

 

 

 

                       Повідон                               ДФУ, доп. 1

Полівінілпіролідон (ПВП)

Це полімер N-вініл-2-оксопіролідину або N-вініл-піролідону.

Одержання.

 

Застосування. Дезінтоксикаційний засіб, плазмозамінник.

Входить до складу таких препаратів.

1. Гемодез (Haemodesum) – водно-сольовий розчин, що містить 6 % низькомолекулярного ПВП (М = 12600 ± 2700), Йони Na⁺, K⁺,  Mg²⁺, Cl^–. Це прозора рідина світло-жовтого кольору. За кордоном випускають за назвою Neocompresan. 

ПВП зв’язує токсини з крові хворого і швидко виводить їх з організму, збільшує діурез, роботу нирок. Уводять внутрішньовенно крапельно в підігрітому до 35–36 °З виді дорослим до 300–500 мол, дітям по 5–10 мол/кг ваги.

2. Неогемодез (Neohaemodesum) – прозора рідина світло-жовтого кольору. Відрізняється від гемодеза меншою молекулярною масою полівінілпіролідону (М = 8000 ± 2000).

3. Гемодез-Н – по складу і застосуванню аналогічний неогемодезу, однак відрізняється трохи зміненою технологією готування.

4. Глюконеодез – розчин, що містить ПВП із молекулярною масою М = 8000 ± 2000 – 60 м; глюкозу – 50 м; воду для ін`єкцій – до 1000 мл.

Зменшення молекулярної маси полівінілпіролідону прискорює виведення його з організму нирками і поліпшує дезінтоксикаційні властивості препарату.

 

 

 

До п’ятичленних гетероциклів з двома гетероатомами Нітрогену, що знаходяться в положенні 1,2, належить піразол:

 

Частково гідрований цикл піразолу називають піразолін:

 

Повністю гідрований цикл піразолу носить назву піразолідин:

У медичній практиці як анестетики (феназон (анестезин)), протизапальні і жарознижувальні засоби (метамізолу натрієва сіль, пропіфеназон) застосовуються похідні піразолону-3 (піразолін, що містить в положенні 3 оксогрупу (кетогрупу С=О))

 

До похідних піразолідин-3,5-діону належать препарати: фенілбутазон (бутадіон), трибузон, кебузон.

 

 

 

 

 

 

Лікарські засоби – похідні піразолону-3

 

Феназон (антипірин), метамізолу натрієва сіль (анальгін), пропіфеназон мають загальну формулу:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                            Феназон                                ДФУ, доп. 2

Phenazonum

Phenazone*

Антипірин                                                                                                                 

Antipyrinum

  Analgesin

  Sedatin

 C₁₁H₁₂N₂O                                                                                                               М. м. = 188,23 г/моль       

 Хім. назва: 1-

            Містить не менше 99,0 % і не більше 100,5 % у.

           

            Синтез феназону з фенілгідразину і ацетооцтового естеру*

* Ацетооцтовий естер одержують за доп. реакції Кляйзена:  конденсація двох молекул етилацетату СН₃СООС₂Н₅ при нагріванні в присутності натрій етилату С₂Н₅ОNa згідно схеми:

Синтез складається з трьох стадій.

1. Взаємодія ацетооцтового естеру з фенілгідразином з утворенням фенілгідразону ацетооцтовоо естеру, а потім 2-феніл-5-метилпіразолону-3:

2. Метилювання одержаного продукту за доп. метилйодиду CH₃I або метилового естеру бензолсульфокислоти C₆H₅–SO₂–O–CH₃ з утвор-ням проміжного продукту – солі четвертинної основи:

 

3. Утворення феназону при дії лугу NaOH на одержану сіль полученную соль четвертичного основания:

 

 

 

ДФУ, доп. 2

 

 

С. Реакція з розчином натрій нітриту в присутності розведеної сульфатної кислоти

 

D. Реакція з розчином ферум(ІІІ) хлориду

подвійна сіль типу: 3C₁₁H₁₂N₂O×2FeCl₃

 

Не фармакопейні реакції

1. Утворення піразолонового азобарвника – специф. реакція на антипірин

з цією метою антипірин спочатку нітрують за допомогою натрій нітриту NaNO₂ в присутності ацетатної кислоти CH₃COOH; надлишок нітратної кислоти HNO₂  руйнують азидом натрію  NaN₃ (сіль азидної кислоти HN₃), після чого вводят a-нафтиламін; з’являється азобарвник фіолетово–червоного забарвлення.

 

2. Реакція з розчином йоду

При взаємодії з розчином йоду  I₂ утворюється білий осад 4-йодопірину, який легко адсорбує йод і швидко темніє.

3. Реакція з загальноалкалоїдними реактивами (наявність третинного Нітрогену)

За рахунок наявності в молекулі третинного Нітрогену антипірин можна розглядати як слабку органічну основу, яка може утворювати солі.

Алкалоїдні реактиви осаджують антипірин з його водного розчину, утворюючи осади такого кольору:

– танін – сірий осад; пікринова кислота – жовтий; сулема HgCl₂ – білий; розчин KI₃ (реактив Бушарда або Вагнера) – бурий; розчин K₂[HgI₄] (реактив Майера – жовто-оранжевий тощо).

4. Специфічна реакція з 2-нітроіндандіоном (дуже чутлива)

Розчин препарату з розведенням (1:20000) обробляють концентрованим розчином 2-нітроіндандіону. З’являється оранжеве забарвленння, яке зникає при додаванні аміаку NH₃.

            Натрій ацетат CH₃COONa додають для зв’язування йодидної кислоти HI:

HI + CH₃COONa → NaI + CH₃COOH;

I₂ + 2Na₂S₂O₃ → 2NaI + Na₂S₄O₆.

Е_m = М. м./2

2. Йодохлорометрія (Н. Максютина)

   а) Пряме титрування

     Близько 0,05–0,1 г (точна наважка) субстанції розчиняють в 25 мл води, додають 1 каплю 1 % розчину калій йодиду KI, 2–3 мл свіжоприготовленого розчину крахмалю і титрують 0,05 М розчином йодомонохлориду ICl до переходу синього забарвлення в блідно-фіолетове.

I⁺¹ + 2e ® I^–1

          Е_m = М. м./2

  б) Зворотне титрування

 Близько 0,1 г г (точна наважка) субстанції поміщають у мірну колбу місткістю 50 мл, розчиняють в 5-10 мл води, додають 10 г натрій хлориду NaCl (для більш повного осадження продукту реакції), 25 мл 0,05 М розчину йодомонохлориду ICl, перемішують і доводять об’єм розчину водою до мітки. Через 10 хв суміш фільтрують, до 25 мл фільтрату додають 10 мл 10 % розчину калій йодиду KI і йод I₂, що виділився, титрують 0,1 М розчином натрій тіосульфату  Na₂S₂O₃ (індикатор – крохмаль, додають під кінець титрування).

ICl + KI ® I₂ + KCl

I₂ + 2Na₂S₂O₃ → 2NaI + Na₂S₄O₆.

Е_m = М. м./3

 

Застосування. Болезаспокійливий, жарознижувальний, протизапальний засіб

            В даний час широко не застосов. у зв’язку з одержанням ефективніших анальгетиків.

            За анельгезуючою і жарознижувальною дією піразолони близькі до похідних саліцилової к-ти; вони також зменшують проникність капілярів і перешкоджають розвитку запальної реакції. При місцевому застосув. виявляють деяку кровоспинну дію (10–20 % р-ни, для змочування тампонів і серветок при носових і паренхіматозних кровотечах).

            Приймають всередину при невралгіях, хореї, простудн. захворюв. по 0,25 – 0,5 г 2–3 рази на день.

Форми випуску: порошок і таблетки по 0,25 г.

При виготовленні лік. форм треба враховувати, що антипірин утворює рідкі евтектичні суміші з ментолом, фенацетином, камфорою.

Входить до складу табл. “Анкофен” (з фенацетином, Na–кофеїн-бензоатом).         “Саліпірин” (саліцилат антипірину) – комбінований препарат антипірину і кислоти саліцилової, Вушних крапель “Отіпакс” (в 1 г препарату: феназону 40 мг, лідокаїну гідрохлориду 10мг).

 

 

 

                                                   Метамізолу натрієва сіль                              ДФУ, доп. 1

Metamizolum natricum

Metamizole Sodium

Анальгін

Analginum

Хім. назва – [(1,5-диметил-3-оксо-2-феніл-2,3-дигідро-1-Н-піразол-4іл)-N–метиламіно]метансульфонат

 

Синтезують метамізолу натрійну сіль (анальгін) з 4-аміноантипірину

                        Синтез складається з кількох стадій.

1. Взаємодія 4-аміноантипірину з бензальдегідом С₆Н₅СНО з утворенням бензиліденаміноантипірину:

 

2. Метилювання бензиліденаміноантипірину за допомогою диметилсульфату (СН₃)₂SO₄ з утворенням 4-метиламіноантипірину:

 

3. Взаємодія 4-метиламіноантипірину з сумішшю розчинів формальдегіду НСНО та натрій гідрогенсульфіту NaHSO₃ (або з їх продуктом НО–СН₂–SO₃Na):

 

натрію [(1,5-диметил-3-оксо-2-феніл-2,3-дигідро-1Н-піразол-4-іл)

–N-метиламіно]метансульфонат

(анальгін)

Властивості

   Опис. ДФУ, доповнення 1. Кристалічний порошок білого або майже білого кольору.

Розчинність. ДФУ, доповнення 1. Дуже легко розчинний у  воді Р, розчинний в 96 % спирті Р.

 

 

 

а) ДФУ. Взаємодія з калій піроантимонатом

0,1 г випробовуваної субстанції розчиняють у 2 мл води Р, вільної від СО₂. До одержаного розчину додають 2 мл розчину 150 г/л калій карбонату Р  і нагрівають до кипіння; осад не утворюється. До розчину додають 4 мл розчину калій піроантимонату і нагрівають до кипіння. Потім охолоджують у льодяній воді і, якщо необхідно, потирають внутрішні стінки пробірки скляною паличкою; утворюється густий осад білого кольору:

Na⁺ + [Sb(OH)₆]^–  Na[Sb(OH)₆]

Осад розчиняється в мінеральних кислотах і в розчинах лугів.

 

Кількісне визначення

ДФУ, доп. 1. Йодометрія, пряме титрування

Еm = M.m./2

 

Застосування

В медичній практиці анальгін застосовують як болезаспокійливий, жарознижуючий і протизапальний засіб при головних болях, невралгії, радикуліті, міозиті, грипі, ревматизмі, хореї, тощо. Він добре розчинний у воді, всмоктується швидко і швидко створює високу концентрацію у крові. Добра розчинність препарату забезпечує можливість парентерального введення (25 % і 50 % розчини для внутрім’язевого або внутрівенного введення по 1–2 мл ). Підшкірно не вводят, бо можливе подразнення шкіри.

Приймають внутрішньо після їди по 0,25–0,5 г 2–3 рази в день.

При тривалому застосуванні може пригнічуватись кровотворення (гранулоцитопенія, агранулоцитоз), спостерігатися алергічні реакції.

Форми випуску: порошок, таблетки по 0,5 г, 25 % і 50 % розчини в ампулах по 1 мл та 2 мл.

Випускають багато комбінованних препаратів з анальгіном:

–          ”Темпалгін” (таблетки, що містять анальгін та темпідин – транквілізатор) та ін.

– таблетки ”Бенальгін” (містить анальгін, кофеїн та вітамін В₁),

– таблетки ”Пенталгін” (разом з кодеїном, кофеїн-бензоатом натрію, фенобарбіталом),

– таблетки ”Пенталгін–Н” (замість амідопірину введений нестероїдний протизапальний препарат напроксен),

– таблетки та ампули “Баралгін” (разом з питофеніну гидрохлоридом (спазмолітик-холінолітик) та феніверинію бромідом (спазмолітик-гангліоблокатор). Препарат широко застосовується как анальгетик і анти спазматичний засіб при ниркових, печінкових та кишкових колітах, а також при спазмах коронарних судин та судин мозку. При гострих болях вводят в/м або в/в (дуже повільно!) по 5 мл (2,5 г анальгіну).

 

 

 

Пропіфеназон            

Propiphenazonum

 

Синоніми – Budirol, Causytin

Хімічна назва: 1,5-диметил-4-ізопропіл-2-феніл-піразолон-3 або 4-ізопропілантипірин.

 

Властивості

   Опис. Білий або злегка жовтуватий кристалічний порошок без запаху, гіркий на смак.

     Розчинність. Мало розчинний у воді, легко розч. в спирті, метиленхлориді, хлороформі та ефірі.

 

Ідентифікація

1. ІЧ-спектроскопія. ІЧ-спектр субстанції має відповідати спектру ФСЗ пропіфеназону.

 

2. УФ-спектроскопія. На спектрі водн. р-ну субстанції спостерігаються максимуми при довжині хвилі 240 нм.

 

3. Реакція з розчином аргентум нітрату; виникає фіолетове забарвлення, а потім осад сірого (мишиного) кольору (осад металевого срібла).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. Реакція с розчином ферум(ІІІ) хлориду. При дії на водно-спиртовий р-н пропіфеназону декількох крапель р-ну FeCl3 виникає червоно-коричневе забарвлення, яке переходить після додавання HCl в жовте.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5. Реакція з загальноалкалоїдними реактивами (на третинний атом Нітрогену). Із загальноалкалоїдними реактивами препарат утворює осади комплексних солей.

 

Кількісне визначення

Ацидиметрія, неводне титрування

Суть методу полягає  тому, що точну наважку субстанції розчиняють в оцтовій льодяній кислоті для підсилення основних властивостей пропіфеназону, додають діоксан для пригнічення сольволізу та титрують стандартним розчином HClO₄  .

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Еm = M.m

 

2. УФ-диференціальна спектрофотометрія

  3. Високоефективна рідинна хроматографія.

Зберігання. Список сильнодіючих речовин. У щільно закупор. контейнері, в захищ. від світла місці.

    Застосування. Болезаспокійливий, жарознижувальний, протизапальний засіб

    За хім. будовою і фармаколог. дією близький до антипірину, проте дія більш виражена. Застос. при головних болях, невралгіях, артритах.

Комбіновані препарати:

– “Каффетин” (з парацетамолом, кофеїном і кодеїном) (Македонія)

 – ”Номігрен” (табл., покриті оболонкою, пропіфеназон,  кофеїн, каміфолінуНСІ, ерготаміну тартрат) (Сербія і Герцеговина).                  

 

 

 

 

 

Лікарські препарати – похідні піразолідин-3,5-діону

 

Фенілбутазон

 

 

 

 

 

 

 

Кількісне визначення

Алкаліметрія в середовищі ацетону (пряме титрування)

 Суть методу полягає в тому, що точну наважку субстанції після розчинення в ацетоні (оскільки субстанція у воді нерозчинна) титрують стандартним розчином лугу. Взаємодія бутадіону з лугом зумовлена його кислотними властивостями, спричиненими рухомим атомом Гідрогену в положенні С4, який може давати енольну форму з ближньою карбонільною групою (кето-енольна таутомерія) і творювати сіль:

 

 

 

 

6-членні гетероцикли:

 

Похідні піридину

 

 

Em (C₁₉H₂₀N₂O₂) = М. м.

 

Зберігання. Список сильнодіючих речовин. У щільно закупор. контейнері, в сухому, захищ. від світла місці.

B. р. д. всередину – 0,2 г

B. д. д. всередину –  0,6 г

Застосування. Болезаспокійливий, жарознижувальний, протизапальний засіб

    За хім. структурою фенілбутазон близький до антипірину та ін. похідних піразолону, але значно перевершує антипірин і розглядається як один з представників нестероїдних протизапальних засобів. Бутадіон є сильнішим інгібітором простагландинів порівняно з к-тою ацетилсаліциловою. Швидко всмоктується і відносно довго знаходиться в крові.

Застос. для лікування гострих форм ревматизму, гострих і хронічних ревматоїдних поліартритів, подагри, псоріатичних артритів, вузлуватої еритеми, малої хореї.

    Приймають всередину під час їжі або після їжі по 0,1–0,15 г 2–3 рази на день протягом 2–5 тижнів і більше. Можна приймати у комбінації з гормональними препаратами (кортикостероїдами та ін.).

   Побічні явища: затримка води в організмі, нудота, блювота, болі в животі, висипка на шкірі, свербіння, лейкопенія, неврити та ін. При цьому зменшують дозу до 0,25–0,3 г на добу.

   Не рекомендується приймати бутадіон при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, захворюв. кровотворних органів, лейкопенії, захворюв. нирок, печінки, розладах серцевого ритму.

Бутадіон затримує виведення нирками морфіну, ПАСКу, пеніцилінів, пероральних антикоагулянтів і протидіабет. засобів, сприяючи їх накопиченню в організмі.

Форми випуску: порошок, таблетки по 0,15 г; у дитячій практиці – таблетки по 0,03 г і 0,05 г, покриті оболонкою; мазь 5 % (при поверхневому тромбофлебіті нижніх кінцівок, запаленнях гемороїдальних вузлів – не втирати, а тільки наносити на уражену область 2–3 рази на день).

      Комбіновані препарати: “Пірабутол” синонім (”Реопірин”) (табл. бутадіону і амідопірину по 0,125 г і ампульний р-н бутадіону-натрію з амідопірином по 0,75 г) (випускаються в Угорщині) і застос. для лікування невралгій, ішіасу, люмбаго, міозитів, подагричного артриту та ін. Вводять 5 мл р-ну у верхній зовнішній квадрат м’яза сідниці поволі протягом 1–2 хв при гострій фазі захворювання. Як підтримуюча терапія застосовують всередину.

   Парентеральне застосування протипоказане при схильності до спазмофілії, при важких захворюв. печінки, при епілепсії.

 

 

 

• Трибузон

• Tribuzonum

 

• Тріметазон (Trimethazon)

• Бенетазон (Benetazon)

 

• Хімічна назва: 4-(4,4-диметил-3-оксопентил)-1,2-дифеніл-піразолідиндіон-3,5                                                  

 

Зберігання. За списком Б. У захищеному від світла місці.

• Застосування. Протизапальна, аналгетична жарознижувальна дія. Зменшує агрегацію (склеювання) тромбоцитів і підсилює фібриноліз (розчинення згустку крові).

• Застосовують так само, як бутадіон, при запальних захворюваннях кровоносних судин (флебіти /запалення вен /, тромбофлебіти /запалення стінки вен з їх закупоркою /), тромбози (закупорка судин згустком крові), при ревматоїдних захворюваннях: ревматоїдному артриті (інфекційно-алергічної хвороби з групи колагенозів, що характеризується хронічним прогресуючим запаленням суглобів), анкілозіруюшем спондиліті (захворюванні хребта), бурейте (запаленні суглобової сумки), тендовагініті (запаленні сухожиль) та інших захворюваннях, що супроводжуються запальним компонентом. Дія препарату при запальних захворюваннях пов’язане головним чином з його аналгетичним ефектом. Призначають також препарат при подагрі.
  Форма випуску: Таблетки по 0,25 г в упаковці по 30 штук. 
• Широкого застосування у даний час не має!

 

 

 

Кебузон              

Kebuzone

 

Ketophezon

Кетазон

Кетофенілбутазон

 

Хімічна назва: 1,2-дифеніл-4-(3’-оксобутил)-піразолідиндіон-3,5

За хім. будовою трибузон і кебузон подібні на фенілбутазон і відрізн. тільки будовою бічного ланцюга в положенні С4. Введення кетогрупи =С=О зумовлює появу нової активності – здатність гальмувати утв. сечових конкрементів: підсилюють виділення нирками сечової к-ти і тому застосовують для лікування подагри.

 

Зберігання. Список сильнодіючих речовин. У захищеному від світла місці.

Застосування. Кебузон сприяє виділенню сечової к-ти, виявляє активність проти подагри, протизапальну і анальгетичну дії. Зменшує агрегацію тромбоцитів і підсилює фібриноліз.

Приймають всередину після їди у вигляді таблеток по 0,25-0,5 г при хронічних формах подагри кілька тижнів. При гострих формах подагри вводять в/м 5-10 мл 20% р-ну 1 раз на день, при слабших нападах – приймають по 4-6 драже на день.

Форма випуску: драже по 0,25 г, 20% ампульний р-н по 5 мл .

У Чехії випускають таблетки “Бенетазин”.