АНЕМІЇ.
ТРОМБОЦИТОПЕНІЇ ТА КОАГУЛОПАТІЇ
Анемія – захворювання крові, які характеризуються зміною кількості еритроцитів або насичення їх гемоглобіном в одиниці об’єму крові. Одночасно в периферичній крові можуть з’являтися еритроцити різних розмірів- пойкілоцитоз, різної форми – анізоцитоз, різного ступеня забарвлення – гіперхромія та гіпохромія, еритроцити з включеннями – тільця Жолі, кільця Кабо, ядерні еритроцити – еритробласти, нормобласти, мегалобласти.
Пойкілоцитоз
Анізоцитоз
Для визначення особливостей морфогенезу анемій та інших захворювань крові широко використовується біопсія кісткового мозку шляхом стернальної пункції. У пунктаті грудини можна діагностувати стан регенерації кісткового мозку при анемії та тип еритропоезу – еритробластичний, нормобластичний, мегалобластичний.
Гемолітичні анемії — це неоднорідна група анемій, загальною ознакою яких є підвищене руйнування еритроцитів. Період життя нормальних, тобто здорових еритроцитів становить приблизно 120 днів, а потім вони видаляються селезінкою. Коли цей період зменшується, а регенераторних можливостей кісткового мозку для заповнення втрати еритроцитів не вистачає, розвивається анемія. Серйозність такої анемії визначається тривалістю життя еритроцитів і тією швидкістю, при якій ці клітини можуть бути замінені на нові. Причини передчасного руйнування еритроцитів при гемолітичних анеміях різноманітні.
Незалежно від причини виникнення ці анемії мають ряд загальних діагностичних ознак:
— анемія гіперрегенераторного характеру із загальноанемічним клінічним синдромом;
— жовтяниця з підвищенням рівня непрямого білірубіну крові;
— плейохолія жовчі (підвищена концентрація жовчі, схильність до утворення каменів);
— гіперхолія калу (високий вміст стеркобіліну);
— інтенсивне фарбування сечі (підвищення рівня уробіліну, при внутрішньосудинному гемолізі в сечі можуть визначатися гемоглобін, гемосидерин);
— спленомегалія, можливо, гепатомегалія;
— гарячка при кризовому перебігу гемолізу;
— більшість гемолітичних анемій є нормо або гіперхромними за винятком анемії, пов’язаної з порушенням синтезу глобіну (таласемія), що є гіпохромною.
Лабораторні дослідження використовують як для підтвердження гемолізу, так і для з’ясування його причини. Найважливіша лабораторна ознака гемолізу — ретикулоцитоз, що відображає гіперплазію еритроїдного ростка. Дослідження кісткового мозку для підтвердження гемолізу зазвичай не потрібно. Ретикулоцитоз спостерігається також при крововтраті, мієлофтизі та відновленні пригніченого еритропоезу. У мазку крові нерідко виявляють еритроцити з різними морфологічними змінами, на підставі яких можна не тільки підтвердити гемоліз, але й припустити його причину.
Сама по собі картина крові рідко буває патогномічною, але всетаки дослідження мазка крові — це недорогий метод, що дає важливу інформацію.
Передчасне видалення еритроцитів із крові в основному здійснюють макрофаги селезінки й печінки (позасудинний гемоліз). Рідше еритроцити руйнуються прямо в судинному руслі (внутрішньосудинний гемоліз). Обидва процеси призводять до посиленого розпаду гему й надлишкового утворення непрямого білірубіну. У нормі непрямий білірубін піддається кон’югації в печінці, після чого виводиться з організму. При гемолізі рівень непрямого білірубіну в сироватці може підвищитися настільки, що виникає жовтяниця. Виражена непряма гіпербілірубінемія спостерігається у випадку, якщо гемоліз розвивається у хворих із синдромом Жильбера — поширеним порушенням печінкової елімінації білірубіну. Якщо функція печінки не порушена, сироватковий рівень непрямого білірубіну при гемолізі ніколи не перевищує 70– 85 мкмоль/л (4–5 мг%).
При підозрі на гемоліз проводять й інші лабораторні дослідження. У плазмі (і сироватці) у високій концентрації (приблизно 1 г/л) утримується гаптоглобін — альфаглобулін, що вибірково й міцно з’єднує вільний гемоглобін через його білкову частину (глобін). Комплекс «гемоглобін — гаптоглобін» у лічені хвилини видаляється клітинами ретикулоендотеліальної системи. При тяжкому гемолізі, як у внутрішньо, так і позасудинному, концентрація гаптоглобіну в сироватці різко знижена або він не визначається зовсім.
NB! Варто пам’ятати, що синтез цього білка зменшується при порушенні функції печінки і збільшується при запаленні.
Поява гемосидерину в сечі означає, що при гемолізі утворюється більше гемоглобіну, ніж може зв’язати гаптоглобін. Гемосидерин у сечі з’являється через 3–4 доби після початку фільтрації гемоглобіну нирками й може зберігатися протягом декількох тижнів після її припинення. Якщо кількість відфільтрованого нирками гемоглобіну перевищує його захоплення в ниркових канальцях, виникає гемоглобінурія. Гемоглобінурія вказує на тяжкий внутрішньосудинний гемоліз і вимагає диференціальної діагностики з гематурією та міоглобінурією. Існує декілька класифікацій гемолітичних анемій
Постгеморагічні анемії розвиваються внаслідок масивної кровотечі з судин шлунка, кишечника при їх виразкуванні чи пухлинному ураженні, при розриві маткової труби внаслідок позаматкової вагітності, розриві аорти, роз’їданні судин легені туберкульозним процесом, тощо. При кровотечі з великих судин розвивається гостра постгеморагічна анемія і смерть настає швидше, ніж розвиваються морфологічні прояви анемії.
При тривалій кровотечі з дрібних судин виникає хронічна постгеморагічна анемія, яка проявляється блідістю шкіри, слизових оболонок, внутрішніх органів. Червоний кістковий мозок у плоских кістках, епіфізах гіперплазується, стає яскравим, соковитим. Жовтий кістковий мозок метаплазується в червоний, з’являються осередки екстрамедулярного кровотворення в селезінці, тимусі, лімфатичних вузлах та інших тканинах. Внаслідок гіпоксії у внутрішніх органах розвиваються дистрофічні зміни, дрібні крововиливи на слизових та серозних оболонках.
Анемії внаслідок порушення кровотворення виникають при дефіциті заліза, вітаміну В-12, фолієвої кислоти. Сюди відносять гіпо- і апластичні анемії.
Залізодефіцитні анемії завжди гіпохромні і розвиваються при недостатньому надходженні заліза в організм з їжею. Такі анемії частіше розвиваються у дітей, а також при посиленій потребі організму на залізо у вагітних, молодих дівчат при ювенільному чи клімактеричному хлорозі у жінок похилого віку. Вони можуть виникати при захворюваннях шлунка, кишечника, особливо після резекцій цих органів.
Вітамін В-12, фолієводефіцитні анемії або мегалобластичні гіперхромні, перніціозні анемії харатеризуються порушенням еритропоезу і виникають при порушенні асиміляції харчового вітаміну В-12 у шлунку, що спостерігається при його захворюваннях, коли має місце випадіння секреції гастромукопротеїну. Такі зміни можуть мати спадкове походження або аутоімунний генез. При лімфогранулематозі, поліпозі, сифілісі, корозивному гастриті, злоякісних пухлинах шлунку, після резекцій шлунку, кишечника розвиваються перніціозоподібні анемії. Причиною таких анемій може бути екзогенна недостатність вітаміну В-12 чи фолієвої кислоти у дітей при вигодовуванні їх козячим молоком. Внаслідок цього кровотворення відбувається за мегалобластичним типом, кроворуйнування переважає над кровотворенням. Патоморфологічні прояви анемії: гемосидероз печінки, селезінки, нирки, жирова дистрофія паренхіматозних органів, загальне ожиріння, шкіра блідого кольору з лимонно-жовтим відтінком, на слизових, серозних оболонках, шкірі дрібні крововиливи. В шлунково-кишковому тракті атрофічні та склеротичні зміни, кістковий мозок стає малиново-червоним з переважанням еритробластів, нормобластів, мегакаріобластів. В задніх та бокових стовпах спинного мозку фунікулярний мієлоз, в головному мозку – осередки розм’якшення та ішемії.
Гіпопластичні та аластичні анемії можуть бути ендогенними або спадковими (сімейна апластична анемія Фанконі та гіпопластична анемія Ерліха) та екзогенними або набутими (радіаційна анемія, токсична анемія, медикаментозна анемія).
Гемолітичні анемії характеризуються підвищеною руйнацією еритроцитів, яка може бути внутрішньосудинною та позасудинною. Внутрішньосудинні гемолітичні анемії виникають при попаданні в організм гемолітичних отрут, при тяжких опіках – токсичні анемії; при малярії, сепсисі та інших інфекціях – інфекційні анемії; при переливанні несумісної за групою чи резус-фактором крові – посттрансфузійні анемії; при імунопатологічних процесах – імунні , ізоімунні та аутоімунні анемії (гемолітична хвороба новонароджених, хронічний лімфолейкоз, карциноматоз кісткового мозку, системний червоний вівчак, медикаментозний імунний гемоліз, температурні гемоглобінурії та інш.). Позасудинні (внутрішньоклітинні) гемолітичні анемії переважно мають спадкове походження і розділяються на еритроцитопатії, еритроцитоферментопатії та гемоглобінопатії. До гемолітичних анемій, які розвиваються внаслідок дефекту структури мембрани еритроцитів, відносять спадковий мікросфероцитоз, спадковий овалоцитоз та інш. Еритроцитоферментопатичні гемолітичні анемії виникають при недостатності ферменту пентозофосфатного циклу – глюкозо-6-фосфатдегідрогенази та піруваткінази. Ці анемії прогресують при вірусних інфекціях, вживанні деяких медикаментів. Гемоглобінопатичні гемолітичні анемії розвиваються при порушенні синтезу гемоглобіну – a– і b-таласемія чи при появі аномальних гемоглобінів – S, C, D, E. Серповидно-клітинна анемія може поєднуватися з іншими гемоглобінопатіями.
Морфологічні прояви гемолітичних анемій в переважній більшості досить специфічні: загальний гемосидероз, надпечінкова або гемолітична жовтяниця з розвитком у важких випадках гемоглобінурійного нефрозу, спленомегалія при спадкових гемолітичних анеміях, наявність осередків екстрамедулярного кровотворення.
При автоімунних гемолітичних анеміях у хворих існує порушення імунного статусу з детермінацією антигенних структур, що призводить до синтезу антитіл проти власних незмінених еритроцитів.
Імунний гемоліз у дорослих звичайно викликаний IgIgGантитілами або IgIgMантитілами до антигенів власних еритроцитів — автоантитілами. Рідко спостерігається руйнування донорських еритроцитів алоантитілами.
Клінічна картина хвороби складається з ознак анемічного синдрому; тяжкість стану хворих визначається вираженістю й гостротою розвитку анемії. При хронічному процесі, що повільно розвивається, першою ознакою хвороби може бути невелика жовтяниця (за рахунок непрямого білірубіну); одночасно виявляється й анемія. В інших випадках початок хвороби характеризується бурхливим гемолізом із швидко наростаючою анемією й жовтяницею. Нерідко підвищується температура тіла. Часто збільшується селезінка. Можливе збільшення печінки за рахунок холелітіазу, жирової дистрофії. Зазвичай вислуховується функціональний систолічний шум на верхівці й на підставі серця, нерідко визначається роздвоєння II тону. Картина крові характеризується нормохромною анемією (при гострому гемолізі рівень гемоглобіну може знижуватися до катастрофічних цифр, хворий може впадати в анемічну кому). Морфологія еритроцитів істотно не змінюється, але іноді відзначається їх мікросфероцитоз, що вимагає диференціювання від спадкоємного мікросфероцитозу. При гострому гемолізі в крові можуть визначатися одиничні еритрокаріоцити. Рівень ретикулоцитів високий. Біла кров істотно не змінюється, але гемолітичний криз може супроводжуватися нетривалим нейтрофільним лейкоцитозом (призначення стероїдних гормонів при гемолізі може супроводжуватися дуже високим нейтрофільним лейкозом зі зрушенням до промієлоцитів). Число тромбоцитів звичайно нормальне.
Однак зустрічається автоімунний цитоліз, що стосується двох ростків — тромбоцитарного й еритроцитарного (синдром Івенса — Фішера). У цьому випадку клінічно визначаються ознаки гемолітичної анемії й тромбоцитопенічної пурпури. Кістковий мозок при автоімунній гемолітичній анемії характеризується подразненням червоного ростка (при сполученні гемолізу з тромбоцитопенією у кістковому мозку відзначається високий мегакаріоцитоз), але нерідко можна зустріти високий відсоток ретикулярних клітин — своєрідних елементів із грубоструктурним ядром з нуклеолою і широкою цитоплазмою, що містить бідну азурофільну зернистість. Біохімічні дослідження виявляють, крім гіпербілірубінемії, збільшення вмісту гаммаглобулінів, що в окремих випадках можуть мати моноклональний характер.
Прогнозувати перебіг гемолітичного процесу неможливо, дозу призначуваних стероїдних гормонів доводиться нерідко підвищувати (перша доза — зазвичай 60 мг на день), якщо немає відповіді на першу. Захворювання може виявитися єдиним епізодом гемолізу або набути хронічного перебігу.
Поряд із цією найбільш частою формою автоімунної гемолітичної анемії, при якій ушкоджені автоантитіла еритроцитів поглинаються макрофагальними клітинами селезінки (внутрішньоклітинний гемоліз), зустрічається форма хвороби із внутрішньосудинним гемолізом. Відмінна риса при цьому — виділення темної сечі за рахунок гемоглобінурії й гемосидеринурії. При тяжкому гемолізі можливі тромбози в системі мезентеріальних судин з появою сильного приступоподібного болю в животі й здуттям його за рахунок парезу кишечника. Як правило, тромбуються дрібні судини й гангрена кишечника не розвивається, в оперативному втручанні потреби не виникає. Іноді може відзначатися внутрішньосудинний гемоліз у відповідь на охолодження (холодова гемоглобінурія). Ця форма гемолітичної анемії пов’язана з дією гемолізинів сироватки крові на еритроцити хворого.
Основний метод діагностики автоімунних гемолітичних анемій — проба Кумбса. За допомогою цієї проби клініцисти можуть визначити речовини, що провокують руйнування еритроцитів. В основі її лежить здатність антитіл, специфічних до імуноглобулінів (особливо до IgG) або компонентів комплементу (особливо СЗ), аглютинувати еритроцити, покриті IgG або СЗ. Частіше утворюються теплові й холодові аглютиніни, виявлені за допомогою проби Кумбса.
При холодовій формі у хворих відзначається погана переносимість холоду (при зниженні температури менше 32 °С у дрібних судинах дистальних ділянок тіла виникає аглютинація, у тяжких випадках призводить до гангрени). Специфічною ознакою даного процесу є автоаглютинація еритроцитів під час узяття крові при кімнатній температурі, що може перешкодити визначенню рівня еритроцитів і ШОЕ. Кров може аглютинувати у мазку, у пробірці. При підігріванні аглютинація зникає. У сироватці крові хворих при визначенні білкових фракцій знаходять градієнт моноклональних імуноглобулінів, що належать до холодових антитіл. Рідше зустрічається двофазна аглютинація, при якій еритроцити осідають при охолодженні, а гемоліз виникає при зігріванні до 37 °С. У цьому випадку клінічна картина формується через кілька годин після переохолодження й виражається типовим гемолітичним кризом: приступоподібною жовтяницею, підвищенням температури, блюванням, анемією, відходженням сечі чорного кольору, з подальшим розвитком гострої ниркової недостатності.
Діагноз автоімунної гемолітичної анемії встановлюють на підставі загальних ознак гемолізу (підвищення рівня білірубіну в крові або поява гемосидерину в сечі, підвищення відсотка ретикулоцитів у крові й виявлення автоантитіл на поверхні еритроцитів за допомогою проби Кумбса, що буває позитивною майже в 60 % випадків автоімунного гемолізу). Більш високий відсоток позитивних знахідок дає агрегатгемаглютинаційна проба. Обидві проби можуть бути проведені в спеціалізованих установах. З діагностичною метою, але лише у виняткових випадках, може бути проведена терапія стероїдними гормонами, що зменшують або ліквідують підвищений гемоліз протягом декількох днів.
Класифiкацiя анемiй
За механiзмом анемiї розподiляються на 3 групи:
1) анемiї, що виникають на тлi порушеного кровотворення (дефiцитнi, апластичнi);
2) анемiї внаслiдок пiдвищеного руйнування еритроцитiв (гемолiтичнi);
3) анемiї, що пов’язанi з крововтратою (постгеморагiчнi).
Наводимо детальнiшу класифiкацiю анемiй, що розроблена Л.I.Iдельсоном (1979) i враховує комплекс чинникiв, якi сприяють розвитку анемiї.
I. Анемiї, що пов’язанi з кровотратою:
1. Гострi постгеморагiчнi анемiї.
2. Хронiчнi постгеморагiчнi анемiї.
II. Анемiї, що пов’язанi з порушенням кровотворення:
1. Анемiї, що пов’язанi з порушенням утворення гемоглобiну:
– анемiї, що пов’язанi з дефiцитом залiза (залiзодефiцитнi анемiї);
– анемiї, що пов’язанi з порушенням синтезу чи утилiзацiї порфiринiв ( сидероахрестичнi анемiї);
2. Анемiї, що пов’язанi з порушенням синтезу ДНК i РНК (мегалобластнi анемiї):
– анемiї, що пов’язанi з дефiцитом вiтамiну В12 (В12 – дефiцитна анемiя);
– анемiї, що пов’язанi з дефiцитом фолiєвої кислоти (фолiєводефiцитна анемiя).
3. Анемiї, що пов’язанi з порушенням процесiв подiлу еритроцитiв (дизеритропоетичнi анемiї):
1) спадковi дизеритропоетичнi анемiї;
2) набутi дизеритропоетичнi анемiї.
4. Анемiї, що пов’язанi з пригнiченням пролiферацiї клiтин кiсткового мозку (апластичнi та гiпопластичнi анемiї):
1) спадковi форми;
2) набутi форми.
III. Анемiї, що пов’язанi з пiдвищеним руйнуванням еритроцитiв (гемолiтичнi анемiї).
1. Спадковi гемолiтичнi анемiї:
– спадковi гемолiтичнi анемiї, що пов’язанi з порушенням мембрани еритроцитiв;
– спадковi гемолiтичнi анемiї, що пов’язанi з порушенням активностi ферментiв еритроцитiв;
– спадковi гемолiтичнi анемiї, що пов’язанi з порушенням структури чи синтезу гемоглобiну.
2. Набутi гемолiтичнi анемiї:
– гемолiтичнi анемiї, що пов’язанi з впливом антитiл (iзоiмуннi, трансiмуннi, гетероiмуннi, аутоiмуннi);
– гемолiтичнi анемiї, що пов’язанi зi змiною структури мембрани, обумовленою соматичною мутацiєю (хвороба Маркiафави- Мiкелi);
– гемолiтичнi анемiї, що пов’язанi з механiчним пошкодженням оболонки еритроцитiв;
– гемолiтичнi анемiї, що обумовленi хiмiчним пошкодженням еритроцитiв;
– гемолiтичнi анемiї, що обумовленi нестачею вiтамiнiв (дефiцит вiтамiнiв Е, В12, фолiєвої кислоти);
– гемолiтичнi анемiї, що обумовленi руйнуванням еритроцитiв паразитами (плазмодiй малярiї).
Залежно вiд концентрацiї гемоглобiну i кiлькостi еритроцитiв в одиницi об’єму кровi видiляють три ступеня тяжкостi анемiї:
1. Легка анемiя – вмiст гемоглобiну в межах 110-90 г/л , кiлькiсть еритроцитiв знижена до 3,5-3,0 х 10 12/л.
2. Анемiя середньої тяжкостi – гемоглобiн в межах 89-70 г/л, кiлькiсть еритроцитiв знижена до 3,0-2,5 х 10 12/л.
3. Тяжка анемiя – вмiст гемоглобiну менше 70 г/л, кiлькiсть еритроцитiв менша 2,5 х 10 12/л.
Залежно вiд фукцiонального стану кiсткового мозку, його здатностi до регенерацiї i компенсацiї видiляють наступнi анемiї:
1. Регенераторнi – ретикулоцитоз вiд 15 до 50 ‰ (1,5-5 %).
2. Гiперрегенераторнi – ретикулоцитоз вище 50 ‰ (бiльше 5 %).
3. Гiпо- чи арегенераторнi – низький ретикулоцитоз, який неадекватний ступеню тяжкостi анемiї чи вiдсутнiсть ретикулоцитiв в периферичнiй кровi. Пiдрахунок ретикулоцитiв ( молодих еритроцитiв) здiйснюють на 1000 еритроцитiв. В нормi вмiст ретикулоцитiв в кровi 2- 15 ‰ (0,2-1,5 %).
Норму вмiсту гемоглобiну в одному еритроцитi (33 пг) умовно приймають за одиницю i позначають як колiрний показник (КП). Залежно вiд величини КП видiляють три форми анемiї:
1. Нормохромнi – КП = 0,85 – 1,0
2. Гiпохромнi – КП < 0,85
3. Гiперхромнi – КП > 1,0
Залежно вiд величини середнього об’єму еритроцитiв анемiї подiляють на:
1. Нормоцитарнi – 80-90 мкм3;
2. Мiкроцитарнi – < 80 мкм3;
3. Макроцитарнi – > 94 мкм3.
Клiнiчнi прояви анемiй залежать вiд їх етiологiї, вираженостi i швидкостi розвитку анемiї, а також вiд адаптацiйних можливостей органiзму дитини. Внаслiдок зниження вмiсту еритроцитiв i гемоглобiну в кровi виникають симптоми, що обумовленi гiпоксiєю тканин i називаються загальноанемiчними. До таких симптомiв належать скарги хворих на слабкiсть, млявiсть, нездужання, шум у вухах, запаморочення, задишку, порушення сну, появу субфебрилiтету, швидку втомлюванiсть. При оглядi виявляють блiдiсть шкiри, слизових оболонок, пастознiсть обличчя i гомiлок, тахiкардiю, приглушення тонiв серця, систолiчний шум та iншi.. Поряд з цим, кожен iз варiантiв анемiй має i свої характернi симптоми, що є патогномонiчними саме цьому виду анемiї
I. Анемiї, що пов’язанi з крововтратою (постгеморагiчнi).
1. Гостра постгеморагiчна анемiя – це патологiчний стан, що розвивається внаслiдок швидкої втрати значної кiлькостi кровi. До основних причин розвитку цього виду анемiї у новонароджених дiтей належать: 1 – кровотечi пренатальнi (фетоматеринськi трансфузiї, iнтра- i ретроплацентарнi, мiжблизнюковi), iнтранатальнi (патологiя пуповини – розрив пуповини чи її судин, гематома пуповини; патологiя плаценти – раннє вiдшарування, передлежання, пошкодження та iн.), постнатальнi (зовнiшнi – травма судин пуповини, дефект догляду за залишком пуповини, кишечнi кровотечi, ятрогеннi при дiагностичних венепункцiях; внутрiшнi – кефалогематома, мозковi крововиливи, заочеревиннi крововиливи, розриви печiнки чи селезiнки); 2-геморагiчна хвороба новонароджених; 3- патологiя системи гемостазу (спадковi i набутi коагулопатiї, тромбоцитопенiчна пурпура); 4 – ДВЗ – синдром. У дiтей раннього вiку, дошкiльнят та школярiв гостру постгеморагiчну анемiю спричиняють: 1- травми, що призвели до зовнiшньої чи внутрiшньої кровотечi; 2- кровотечi пiсля дрiбних хiрургiчних втручань (екстракцiя зуба, тонзiлектомiя, аденотомiя) – частiше у дiтей на тлi патологiї системи гемостазу; 3- ювенiльнi матковi кровотечi; 4 – стресовi кровотечi (опiки, ниркова недостатнiсть, захворювання сполучної тканини та iн.); 5 – кровотечi з травного каналу (варикозне розширення вен стравоходу i шлунка, виразкова хвороба, виразково-некротичний ентероколiт, полiп товстого кишкiвника та iн.); 6 – лейкози i злоякiснi пухлини, апластичнi анемiї; 7 – патологiя системи гемостазу; 8 – кровотечi пiд час хiрургiчних операцiй при травмi судин; 9 – ДВЗ – синдром; 10 – розрив аневризм судин, кровотечi з гемангiом; 11 – гостра печiнкова недостатнiсть; 12 – ятрогенне походження (чисельнi забори кровi для дослiджень).
У наслiдок гострої крововтрати виникає низка компенсаторно пристосувальних реакцiй, характер i вираженiсть яких залежить вiд ступеня та швидкостi крововтрати, преморбiдного фону. Втрата 10-15 % об’єму циркулюючої кровi (ОЦК) у новонародженого викликає симптоми шоку, у дiтей старшого вiку до шоку призводить втрата 30-40 % ОЦК. У вiдповiдь на гiповолемiю виникає спазм периферичних судин, що сприяє пiдтримцi артерiального тиску. Звуження судин найбiльше виражене в м’язах та шкiрi, найменше – в судинах мозку, коронарних судинах, що забезпечує краще кровопостачання життєво важливих органiв (централiзацiя кровообiгу).
Клiнiчна картина гострої крововтрати у новонароджених має свої особливостi. При кровотечi через судини пуповини вже при народженнi вiдзначають блiдiсть шкiри та слизових оболонок, адинамiю, м’язову гiпотонiю, слабкий крик, задишку, тахiкардiю, дiти виглядають зневодненими. Вiдсутнiсть гепатолiєнального синдрому, набрякiв та iктеричностi склер дозволяють вiддиференцiювати цей стан вiд гемолiтичної хвороби новонароджених.
Дiагноз гострої постгеморагiчної анемiї i геморагiчного шоку встановлюють на пiдставi анамнестичних, клiнiчних i лабораторних даних. В разi розвитку постгеморагiчного шоку клiнiчнi прояви можуть з’явитися через невеликий промiжок часу пiсля крововтрати: тахiкардiя (вище 160 уд/хв), тахiпное, приступи апное, виражена артерiальна гiпотонiя ( у доношених новонароджених систолiчний тиск нижче 50 мм.рт.ст, у недоношених – нижче 45 мм.рт.ст.), олiгурiя чи анурiя, летаргiя чи кома. Гематологiчна картина цiєї анемiї залежить вiд перiоду крововтрати. У першi години пiсля гострої крововтрати аналiз периферичної кровi може бути непоказовим, оскiльки рiвномiрно втрачається i кiлькiсть плазми i форменi елементи кровi, а також зменшується об’єм судинного русла. Дослiдження кiлькостi еритроцитiв може виявити його значне зниження. Якщо кровотеча зупинена, через декiлька годин починається зниження рiвня гемоглобiну та еритроцитiв внаслiдок проникнення в кров тканинної рiдини (гiдремiчна компенсацiя), яке продовжується до 2-3-ї доби, i тому в цi термiни анемiя нормохромна. Кiлькiсть тромбоцитiв у периферичнiй кровi може бути знижена через втрати їх у процесi тромбоутворення. У дiтей виявляють нейтрофiльний лейкоцитоз iз змiщенням влiво. Iз 3-4-го дня, спостерiгають ретикулоцитоз, гiпохромiю еритроцитiв iз тенденцiєю до мiкроцитозу (кiстковомозкова компенсацiя), поступово у хворого розвивається сидеропенiя.
Тромбоцитарні захворювання.
Захворювання, які проявляються зниженням кількості тромбоцитів у периферійній крові внаслідок їх підвищеного руйнування або недостатнього утворення, називають тромбоцитопеніями.
Вони можуть бути спадковими та набутими. Набуті тромбоцитопенії поділяються на імунні та неімунні. Імунні тромбоцитопенії виникають при несумісності крові за однією із систем, при порушенні антигенної структури тромбоцитів (гетероімунні), при виробленні антитіл проти власних тромбоцитів (аутоімунні). Неімунні тромбоцитопенії виникають при механічних травмах тромбоцитів, пригніченні проліферації клітин кісткового мозку внаслідок дії токсичних речовин, дії променевої радіації, метастазування злоякісних пухлин, гемобластозів, недостатності вітаміну В12 або фолієвої кислоти, при ДВЗ-синдромі тощо. Морфологічними проявами тромбоцитопенії є наявність геморагічного синдрому на шкірі, слизових оболонках, паренхімі внутрішніх органів.
Тромбоцитопатії – захворювання, при котрих спостерігається морфологічна, функціональна, біохімічна неповноцінність тромбоцитів, що зумовлює розвиток геморагічного синдрому на рівні судин мікроциркуляторного русла. Тромбоцитопатії можуть бути спадковими та набутими. Вони характеризуються порушенням утворення гемостатичної тромбоцитарної пробки, включаючи адгезію, секрецію, агрегацію. Спадкові варіанти патології переважно сполучаються з іншими спадковими дефектами. В їх основі лежать аутосомно-рецесивне порушення синтезу мембранних глікопротеїнів та секреції тромбоцитів. Прикладом може бути хвороба Гланцмана-Негелі – відсутність агрегації у тромбоцитів, порушення зв¢язування з фібриногеном та тривалих кровотечах; синдром Бернара-Сульє – великі тромбоцити та зиження їх адгезії. Набуті тромбоцитопатії виникають при багатьох хворобах: гемобластози, В-12 дефіцитній анемії, цирозах і пухлинних захворюваннях печінки, уремії, променевій хворобі, скорбуті, масивних гемотрансфузіях, ДВЗ-синдромі, гормональних порушеннях, медикаментозних та токсичних ураженнях організму, тощо. Тромбоцитопатії можуть перебігати з більш або менш вираженою тромбоцитопенією.
Коагулопатії – група захворювань, які зв¢язані з порушенням системи коагуляції крові. Стійка недостатність любого з факторів коагуляції є причиною розвитку геморагічного синдрому в організмі: тривалі кровотечі, які тривалий час не зупиняються, спонтанні петехії, великі гематоми після травм, кровотечі в шлунково-кишковий тракт, суглоби тощо.
Розлади коагуляції можуть бути спадковими та набутими. Набуті коагулопатії виникають при недостатності вітаміну К, коли пригнічуються фактори коагуляції:ІІ, VІІ, ІХ, Х, та білка С. Такі стани часто виникають при захворюваннях печінки, поскільки тут синтезуються практично всі фактори коагуляції; ДВЗ-синдромі. ДВЗ-синдром – коагулопатія, при якій має місце активація коагуляції, що призводить до утворення мікротромбів у мікроциркуляторному руслі. Як результат тромботичного діатезу виникає дефіцит тромбоцитів, фібрину, факторів коагуляції і вторинної активації механізмів фібринолізу, що посилює геморагічний діатез.
Спадкові коагулопатії проявляються недостатністю якогось одного фактору коагуляції. Вони часто зустрічаються при родинних браках (династії правителів в Європі, Росії) – гемофілія А при недостатності фактора VІІІ та гемофілія В при недостатності фактора ІХ. Для більшості коагулопатій характерним є аутосомний тип передачі. Порушення гемостазу проявляється наступними змінами в коагулограмі: збільшення тривалості кровотечі, протромбінового часу (тривалість у секундах формування згортку плазми крові у присутності тромбопластину і солей кальція), тромбопластинового часу (період формування тромбопластину – фактора ІІІ тромбоцитів, який сприяє перетворенню протромбіна у
Анемiї, що пов’язанi з порушенням кровотворення.
1. Залiзодефiцитнi анемiї (ЗДА) – це клiнiко-гематологiчний синдром, в основi якого лежить порушення синтезу гемоглобiну внаслiдок дефiциту залiза в органiзмi дитини. За даними експертiв ВООЗ, на Земнiй кулi 20 % населення страждають на ЗДА чи прихований дефiцит залiза. Поширенiсть їх у дiтей вiком до 2-х рокiв складає 50 %. У пубертатному перiодi ЗДА трапляється у 30 % випадкiв. Видiляють наступнi причини дефiциту залiза в органiзмi:
1 – вихiдний низький вмiст залiза в органiзмi;
2 – недостатнє поступлення залiза з їжею;
3- пiдвищена потреба залiза;
4 – невiдповiднiсть мiж поступленням i втратами залiза;
5 – порушення транспорту залiза.
До антенатальних причин ЗДА вiдносяться: порушення матково-плацентарного кровообiгу, фетоматеринськi i фетоплацентарнi кровотечi; недоношенiсть; багатоплiддя, дефiцит залiза в органiзмi вагiтної, кровотечi у плода; до iнтранатальних : фетоплацентарна трансфузiя ; передчасне чи пiзнє перев’язування пуповини, кровотечi в пологах ( травматична, акушерська допомога, аномалiї розвитку плаценти i судин пуповини); до постнатальних: недостатнє поступлення залiза з їжею, пiдвищена потреба залiза у дiтей з пришвидшеними темпами росту (недоношенi, дiти з великою масою тiла при народженнi, дiти з лiмфатико-гiпопластичним типом конституцiї), дiти другого пiврiччя i другого року життя, дiти перед- i пубертатного вiку), пiдвищенi втрати залiза iз-за кровотеч рiзної етiологiї, порушення кишечного всмоктування тощо. Встановлено, що розвиток дефiциту залiза в органiзмi має чiтку стадiйнiсть: 1- передлатентний дефiцит залiза – перша стадiя, що характеризується виснаженням тканиних запасiв залiза, вiдсутнiстю анемiї i змiн обмiну сироваткового залiза; 2- прихований (латентний) дефiцит залiза – друга стадiя, пiд час якої вiдбувається не лише виснаження депо залiза, але i зниження його транспортного пулу; 3 – залiзодефiцитна анемiя – заключна стадiя дефiциту залiза, що характеризується зниженням вмiсту гемоглобiну i /чи кiлькостi еритроцитiв в одиницi об’єму кровi поряд з типовими клiнiчними проявами.
Видiляють двi патогенетичнi лiнiї розвитку ЗДА: 1) недостатнє забезпечення тканин киснем; 2) порушення активностi ферментiв тканинного дихання, тобто порушення роботи практично усiх клiтин органiзму, що i обумовлює строкатiсть клiнiчних проявiв цього виду анемiї.
Клiнiчна картина ЗДА складається з загальних симптомiв анемiї i проявiв дефiциту залiза в органiзмi (сидеропенiї). Анемiчнi симптоми пов’язанi з недостатнiм забезпеченням тканин киснем i проявляються у виглядi загальної слабкостi, запаморочення, швидкої втоми, зниження працездатностi, блiдостi шкiри i слизових оболонок, задишки, тахiкардiї, приглушення серцевих тонiв, розширення меж серця влiво, появою функцiонального систолiчного шуму ( ауд.1, ауд.2). “Епiтелiальний” (сидеропенiчний) синдром характеризується трофiчними порушеннями епiтелiю (сухiсть шкiри, лущення, гiперкератоз колiнних i лiктьових дiлянок шкiри), нiгтiв (ламкiсть, стоншення, поздовжня чи поперечна посмугованiсть, койлонiхiї), волосся (ламкiсть, випадiння), слизових оболонок (ангулярний стоматит, “заїди” в кутиках рота, атрофiчний глосiт), зубiв (карiєс, неправильний рiст, дефекти емалi), стравоходу (дисфагiї), носогорла (сморiдний нежить), рiса chlorotica – спотворення смаку (потреба їсти крейду, глину, землю, папiр, сухий чай, вугiлля, сирi продукти – тiсто, крупу, м’ясний фарш) i нюху (приваблюють запахи ацетону, бензину, нафталiну, лаку для нiгтiв та iн.). У дiтей з ЗДА можливi астеноневротичнi прояви у виглядi пiдвищення збудливостi, подразливостi, емоцiйної нестiйкостi, дратiвливостi, плаксивостi; поступового вiдставання в психомоторному, мовному i фiзичному розвитку; в’ялостi, апатiї, втомлюваностi, в важких випадках – негативiзму. У дiвчаток пiдлiткового вiку з ЗДА часто вiдмiчається дисменорея.
Лейкози та лімфоми.
Лейкози – системні пухлинні хвороби кровотворної тканини, для яких характерним є прогресуюче розростання пухлинних клітин – лейкозних клітин.
Спочатку пухлинні клітини розростаються в органах кровотворення (кістковий мозок, лімфатичні вузли, селезінка), а потім гематогенним шляхом поширюються на весь организм, інфільтруючи окремі органи, а також з’являються в периферійній крові. Прогресуюче розростання лейкозних клітин призводить до анемії, геморагічного синдрому, дистрофічних змін у паренхіматозних органах, пригнічення імунітету, виразково-некротичних та септичних ускладнень.
Етіологія лейкозів не завжди може бути встановленою оскільки це полі етіологічні захворювання. У виникненні лейкозів можуть відігравати генетичні та спадкові фактори, хромосомні аномалії, а також всі фактори, які здатні викликати мутації клітин кровотворної системи. До мутагенів відносять: віруси (ретровіруси HTLV–I,II, ДНК-вірус Епстайна-Бара), іонізуюче випромінювання, хімічні сполуки (бензспірен, пестициди, гербіциди, сполуки бензольного кільця тощо).
Класифікація лейкозів ґрунтується на морфологічних та цитохімічних особливостях пухлинних клітин кісткового мозку. Розрізняють гострі та хронічні лейкози в залежності від ступеня диференціювання пухлинних клітин крові та характеру перебігу – доброякісний чи злоякісний. Гострі лейкози характеризуються проліферацією недиференційованих або мало диференційованих, бластних клітин і мають злоякісний перебіг. Для хронічних лейкозів характерним є проліферація диференційованих лейкозних клітин і відносна доброякісність перебігу. За кількістю лейкоцитів та лейкозних клітин у периферійній крові розрізняють наступні варіанти лейкозів: лейкемічні (десятки та сотні тисяч клітин в 1мкл крові), сублейкемічні ( не більше 15-25тисяч клітин), лейкопенічні (зменшення кількості лейкоцитів, але лейкозні клітини виявляються), алейкемічні (лейкозні клітини в периферійній крові відсутні).
Гострі лейкози
за морфологічними, цитохімічними особливостями лейкозних клітин поділяються на лімфобластні та мієлобластні лейкози або лімфобластні та нелімфобластні. За сучасними уявленнями про кровотворення серед гострих нелімфобластних лейкозів виділяють: недиференційований, мієлобластний без ознак дозрівання, мієлобластний з дозріванням бластів, промієлоцитарний, мієломоноцитарний, моноцитарний, монобластний, еритролейкоз, мегакаріобластний варіанти, які розвиваються із стовбурової клітини або клітин-попередників ІІ-ІУ класів.
ГОСТРИЙ НЕДИФЕРЕНЦІЙОВАНИЙ ЛЕЙКОЗ.
ОЗНАКИ :
Лейкозна інфільтрація кісткового мозку, селезінки, лімфовузлів, лімфоїдних фолікулів, стінок судин.
Некротична ангіна.
Геморагічний синдром.
ГОСТРИЙ НЕДИФЕРЕНЦІЙОВАНИЙ ЛЕЙКОЗ. Некротична ангіна
ГОСТРИЙ НЕДИФЕРЕНЦІЙОВАНИЙ ЛЕЙКОЗ. Перипортальна лейкозна інфільтрація
ГОСТРИЙ НЕДИФЕРЕНЦІЙОВАНИЙ ЛЕЙКОЗ. Геморагічний синдром
ГОСТРИЙ МІЄЛОБЛАСНИЙ ЛЕЙКОЗ
ОЗНАКИ :
Лейкозна інфільтрація бластними клітинами кісткового мозку, селезінки, печінки, нирок, рідше лімфатичних вузлів.
Інфільтрація бластними клітинами слизових і серозних оболонок: лейкозний менінгіт, лейкозний пневмоніт, лейкозний гастрит.
Геморагічний діатез, кровотечі некротично – виразкові ускладнення, сепсис
Гострий мієлобласний лейкоз. Лейкозна інфільтрація слизової шлунка.
Гострий мієлобласний лейкоз.Некротична ангіна.
Гострий мієлобласний лейкоз. Гемограма.
Серед лімфобластний лейкозів за імунологічними та цитогенетичними характеристиками розрізняють 3 морфологічні форми: L1, L2, L3.
ЛІМФОБЛАСТНИЙ ЛЕЙКОЗ
Ознаки:
Інфільтрація лімфобластами кісткового мозку, лімфатичних вузлів, вилочкової залози, селезінки, кишок, нирок
Тімомегалія
Спленомегалія
Лімфобластний лейкоз. Тімікомегалія.
Лімфобластний лейкоз.
Клініко-морфологічна характеристика.Для гострого лейкозу першим проявом є наявність бластних клітин у пунктаті кісткового мозку з грудини, внаслідок чого він змінює своє забарвлення та консистенцію (червоний, соковитий, іноді з сірим відтінком при недиференційованій формі, піоїдний при мієлобластній формі, малиново-червоний при лімфо лейкозі).
В периферійній крові розвивається лейкемічний провал (hiatus leucemicus) – велика кількість бластних клітин, дуже мало зрілих і повна відсутність перехідних форм клітин. Відбувається заміщення кісткового мозку молодими бластними лейкозними клітинами. Поступово лейкозна інфільтрація з’являється у селезінці, печінці, лімфатичних вузлах, нирках, мозкових оболонках (нейролекоз при лімфобластному лейкозі), слизових оболонках шлунково-кишкового тракту, легенях (лейкозні пневмоніти при мієлолейкозі) та інших органах. Розвивається анемія, тромбоцитопенія, геморагічний синдром на шкірі, слизових, серозних оболонках, внутрішніх органах, головному мозку, виразково-некротичні ангіни, септичні ускладнення, дистрофічні зміни у паренхіматозних органах.
У дітей гострі лейкози зустрічаються частіше, бувають природжені форми хвороби. Проявляються вузловими інфільтратами в різних органах. Частіше зустрічається Т-залежний лімфобластний лейкоз, рідше – мієлобластний.
Причини смерті: септичні ускладнення –особливо часто спостерігаються при недиференційованій формі; виразково-некротичні ускладнення; крововиливи, особливо небезпечні у головний мозок – часто спостерігаються при промієлоцитарних лейкозах; прогресування хвороби.
Лікарський патоморфоз: під впливом лікування при лейкозах зменшилися геморагічні діатези, некротичні зміни у слизовій оболонці ротової порожнини; частіше зустрічаються виразково-некротичні зміни у слизових шлунково-кишкового тракту; лейкозні пневмоніки, лейкозні менінгіти.
Хронічні лейкози
поділяються на: лейкози мієлоцитарного походження,
лейкози лімфоцитарного походження, лейкози моноцитарного походження (мієломоноцитарний лейкоз та гістіоцитози).
Хронічні лейкози мієлоцитарного походження або мієлопроліферативні захворювання представлені в основному хронічним мієлозом або хронічним мієлоїдним лейкозом, хронічним ерітромієлозом, поліцитемією, еритремією, мієлофіброзом.
Хронічний мієлоїдний лейкоз перебігає у дві стадії: моноклонова доброякісна і поліклонова злоякісна. Перша стадія займає декілька років і характеризується прогресуючим зростанням нейтрофільних лейкоцитів зі зрушенням до мієлоцитів.
У другій стадії за 3-6 місяців розвивається поліклоновість, з’являються бластні форми клітин (мієлобласти, еритробласти, монобласти тощо), виникає бластний криз, кількість лейкоцитів у периферійній крові досягає декількох мільйонів в 1мкл, розвиваються усі ознаки гострого лейкозу.
Хронічний мієлоз
Ознаки :
Бластний криз
Піоїдний кістковий мозок.
Сіро-червона кров.
Гепатомегалія.
Спленомегалія.
Мієлоцитарна інфільтрація лімфоїдних органів.
Хронічний мієлоз. Піоїдний мозок.
Морфологія: кістковий мозок – червоно-сірий, сочний, піоїдний; кров сіро-червона; внутрішні органи малокровні; селезінка різко збільшена до 6-
Хронічний мієлоз. Гемограма.
Мієлофіброз характеризується наявністю ознак мієлоїдного лейкозу та заміщення кісткового мозку сполучною або кістковою тканиною, тому хвороба приймає тривалий доброякісний перебіг.
Еритремія зустрічається у літніх людей і характеризується збільшенням маси еритроцитів, тромбоцитів, гранулоцитів у периферійній крові, підвищується артеріальний тиск, з’являється схильність до тромбозу, спленомегалія.
Хронічні лейкози лімфоцитарного походження представлені хронічним лімфолейкозом, лімфоматозом шкіри – хвороба Сезарі та парапротеїнемічними лейкозами.
Хронічний лімфолейкоз розвивається у людей старшого віку, виникає з В-лімфоцитів, але при цьому продукція імуноглобулінів різко знижена, розвиваються аутоімунні реакції, кількість лейкоцитів у периферійній крові збільшується до 100 тисяч в 1мкл, лейкозні інфільтрати виявляються у всіх органах.
Хронічний лімфолейкоз
Ознаки:
· Лейкозні інфільтрати розміщуються в кістковому мозку, лімфатичних вузлах, селезінці та печінці.
· Можливі бластні кризи,
· Кістковий мозок червоний.
· Спленомегалія.
· Збільшені печінка і нирки.
· Крововиливи.
· Пневмонії
Хронічний лімфолейкоз
Хронічний лімфолейкоз. Гемограма.
Хронічний лімфолейкоз. Червоний кістковий мозок.
Морфологія: кістковий мозок – червоний; селезінка збільшена до
Пухлини з плазматичних клітин або парапротеїнемічні лейкози
розвиваються з клітин В-лімфоцитарної системи – попередників плазматичних клітин. Ці клітини синтезують патологічні білки – парапротеїни. До цієї групи лейкозів відносять: мієломну хворобу, макроглобулінемію Вальденстрема, хворобу тяжких ланцюгів Франкліна.
Парапротеїнемічний лейкоз. Плазмоцитома.
Мієломна хвороба (плазмоцитома, хвороба Рустицького-Калера) характеризується розростанням пухлинних клітин лімфоплазмоцитарного ряду – мієломних клітин у кістковому мозку з руйнацією кісток. В периферійній крові накопичується патологічний білок –парапртеїн, який через нирки виділяється в сечу – білок Бенс-Джонса. За характером мієломних інфільтратів у кістковому мозку та кістках розрізняють дифузну, дифузно-вузлову, множинну форми хвороби. Частіше ушкоджуються плоскі кістки (череп, ребра), хребці, рідше трубчасті з розвитком деструкції кісткової тканини. В кістках розвивається остеолізис та остеопороз. Мієломна інфільтрація спостерігається також у внутрішніх органах: селезінка, печінка, нирки, легені, лімфатичні вузли. Ускладнення: парапротеїнемічний нефроз, мієломно зморщені нирки, амілоїдоз нирок, запальні зміни (пневмонія, пієлонефрит). Інші форми парапротеїнемічних лейкозів рідко супроджуються ураженням кісток.
Ураження тіл хребців при мієломній хворобі
Рентгенограма хворого на мієломну хворобу.
Пухлинні захворювання лімфатичних вузлів або лімфоми.
До пухлинних захворювань лімфатичних вузлів відносять лімфосаркому, грибоподібний мікоз, хворобу Сезарі, ретикулосаркому, лімфогранулематоз (хвороба Ходжкіна).
Розрізняють ходжкінські та неходжкінські лімфоми. Вони можуть бути В- та Т-клітинними. Лімфоми або лімфоцитоми – позакістковомозкові пухлини, які складаються з зрілих лімфоцитів або лімфоцитів та про лімфоцитів, виникають в лімфатичних вузлах чи лімфоїдній тканині інших органів і характеризуються локальним ростом та доброякісним перебігом. Першими ознаками лімфом є збільшення периферійних лімфатичних вузлів, вони стають щільними, рухливі, не болючі. Пізніше з’являються ознаки інтоксикації, загальна слабкість, похудання, нічна пітливість, що є ознаками пухлинного процесу. Трансформація у лімфосаркому відбувається рідко і через тривалий строк хвороби.
Лімфосаркома – злоякісна лімфома медіастинальних, позаочеревинних, пахвинних, пахвових лімфатичних вузлів, лімфатичної тканини шлунково-кишкового тракту. Вузли збільшуються з ділянками некрозів, крововиливів. Генералізація процесу проходить лімфогенно та гематогенно. До лімфосарком відносять африканську лімфому або пухлину Беркіта – ендемічне захворювання в африканських дітей, коли ушкоджуються кістки лицевого черепа. Причина – герпесоподібний вірус.
Лмфосаркома
Грибоподібний мікоз – доброякісна Т-клітинна лімфома шкіри.
Хвороба Ходжкіна (лімфогранулематоз) – хронічна рецедивуюча лімфома з ураженням шийних, медіастинальних, позаочеревинних, пахвових, пахвинних лімфатичних вузлів. Розрізняють ізольовану (локальну) та розповсюджену (генералізовану) форми. Часто уражається селезінка (вогнища некрозу біло-жовтого кольору, склерозу, лімфоцитарної інфільтрації), тому вона набуває пістрявого або порфірового вигляду. У лімфатичних вузлах виявляється проліферація лімфоцитів, гістіоцитів, ретикулярних клітин, еозинофілів, плазматичних клітин, нейтрофільних лейкоцитів, вогнища некрозу та склерозу, атипові одноядерні малі та великі клітини Ходжкіна, багатоядерні гігантські клітини Рід- Березовського-Штемберга.
Ліфогрануломатоз. Клітини Березовського Штемберга (багатоядерні)
Розрізняють чотири клініко-морфологічні форми хвороби: варіант з перевагою лімфоїдної тканини (лімфогістіоцитарний) – І-ІІ стадія хвороби, її локалізована форма, нодулярний (вузликовий) склероз –зустрічається при доброякісному перебігу хвороби, змішано-клітинний варіант – виникає при розповсюджені хвороби і відповідає ІІ-ІІІ стадіям, варіант з пригніченням лімфоїдної тканини – характерний для генералізованої форми і має злоякісний перебіг, тому ще називається саркомою Ходжкіна.
«Порфірна» селезінка при лімогрануломатозі
Множинна мієлома – найбільш часте захворювання серед плазмоклітинних пухлин , розвиток яких пов’язаний з проліферацією і накопиченням імуноглобулін – секретуючих термінально диференційованих моноклональних В- клітин. Характерною ознакою захворювання є продукція МІЄЛОМНОЮ клітинами патологічного білка – парапротеїну , який утворює на електрофореграмме білків крові (або сечі) компактну вузьку смугу ( μ – градієнт ) , розташовану переважно в області від α2 -до γ – глобулінів . У розвинених країнах світу мієломною хворобою щорічно захворюють в середньому 4 людини на 100 тис. населення. В Україні захворюваність множинною мієломою становить 2,4 випадку на 100 тис. чоловік. Жінки хворіють у 3-4 рази частіше , ніж чоловіки , а темношкірі – частіше представників інших рас. Частота захворюваності множинною мієломою в останні десятиліття , поряд з неходжкінські лімфоми і гострий мієлобластний лейкеміями , помітно зростає . Мієломою хворіють , як правило , люди у віці старше 40 років , середній вік хворих – близько 70 років.
Мієлома відноситься до пухлин з низькою проліферативною активністю злоякісних клітин. Ймовірно , попередники мієломних клітин походять з гермінальних центрів лімфатичних вузлів , мігруючи через кров в кістковий мозок. Пухлинна проліферація при мієломної хвороби є наслідком клональной експансії постгермінальних В- клітин , які , на відміну від нормальних , мають інваріабельний тип гіпермутація генів імуноглобулінів і яким, завдяки здатності зв’язуватися з антигенами ( Аффинитет ) , вдалося уникнути природного відбору в гермінальних центрах і запрограмованої клітинної смерті . Вважають , що в патогенезі мієломної хвороби велике значення має взаємодія неопластичних клітин з їх стромальних мікрооточенням в кістковому мозку , яка відіграє вирішальну роль у процесах пухлинної адгезії і неоангіогенезу , порушеннях балансу між остеобластами і остеокластами , а також у паракрінной стимуляції пухлинного росту шляхом продукції різноманітних цитокінів . Останні відіграють важливу роль у патогенезі мієломної хвороби – в першу чергу інтерлейкін -6 ( ІЛ -6) і його розчинені рецептори ( sІЛ -6) , підвищений вміст яких у плазмі крові пов’язують з прогресуванням і більше агресивним перебігом захворювання. ІЛ -6 , що є для мієломних клітин ростовими та антіапоптіческім фактором , продукується не тільки цими клітинами ( аутокрінний шлях) , але і їх мікрооточенням ( паракрінний шлях) ; він безпосередньо причетний до проліферації і диференціації мієломних клітин та їх попередників. Разом з іншими цитокінами – насамперед ІЛ – 1β , ФНП – α та ІЛ -11 – ІЛ -6 стимулює надмірну активність остеокластів , що викликає резорбцію кісткової тканини , характерну для розглянутого захворювання. Важливе значення в патогенезі уражень кісток при мієломної хвороби надають посиленню взаємодії між рецептором ( RANK ) активатора ядерного чинника -В ( NF- κВ ) , що експресується остеокластами і хондроцітамі , і його лігандом ( RANKL ) , що експресується остеобластами , активованими Т- клітинами і стромою кісткового мозку , в результаті чого стимулюються визрівання і активація остеокластів . З іншого боку , остеопротегеріна ( OPG ) , молекули якого , секретіруя клітинами строми , можуть конкурентно зв’язуватися з RANKL замість RANK , протидіє диференціації та активації остеокластів . Іншим остеокластактівірующім фактором є Хемокіни – макрофагальний запальний протеїн – 1α ( MIP- 1α ) , який до того ж може стимулювати проліферацію , міграцію та виживання мієломних клітин , одночасно пригнічуючи еритропоез при мієломної хвороби.
Найбільш частими проявами множинної мієломи є: біль в кістках (особливо хребта , ребер , таза , плечових і стегнових ) та їх патологічні переломи , зокрема компресійні переломи хребта (внаслідок чого зростання хворих іноді зменшується) , ознаки гіперкальціємії , ураження нирок , нормохромна анемія, бактеріальні інфекції (переважно грампозитивні , зокрема пневмококової ) . Рідше зустрічаються геморагічні прояви , гіпервіскозний синдром , амілоїдоз . Кісткова біль при мієломі обумовлена підвищеною резорбцією кісток внаслідок інфільтрації МІЄЛОМНОЮ клітинами і активації остеокластів . Спостерігається системний остеопороз з остеолітичних вогнищами без крайового нового кісткоутворення , характерного для метастазів. Найбільш часто деструктивні процеси розвиваються в плоских кістках і хребті , а також у проксимальних відділах довгих трубчастих кісток. Компресії найчастіше піддаються торакальний і люмбальний відділи хребта , трапляються деформації за типом ” риб’ячого рота ” . Не виключається розвиток компресії спинного мозку в результаті проникнення пухлинних мас через міжхребцеві отвори з параспінальних ділянок або шляхом проростання безпосередньо з ураженого хребця. Клінічні прояви компресії : радикулярная біль, посилюється при кашлі та чханні , моторні і сенсорні порушення функцій сечового міхура і кишок , параплегія . Гіперкальціємія безпосередньо пов’язана з продукцією МІЄЛОМНОЮ клітинами остеокластактівірующего фактора і підвищеної кісткової резорбцією . Важливим є рівень не загальної , а іонізованого кальцію : тривала безсимптомна гіперкальціємія може бути викликана зв’язуванням кальцію парапротеїнів , коли рівень іонізованого кальцію залишається нормальним. Симптоми гіперкальціємії : поліурія , запори , нудота і блювота , летаргія , мозкові порушення , дегідратація , кома. Мієломна нефропатія , що є своєрідною формою нефротичного синдрому , – один з найбільш частих і вагою несприятливих прогностичних ознак при цьому захворюванні . Головними чинниками її розвитку є протеїнурія , гіперкальціємія , а також гіперурикемія , інфекції , амілоїдоз . Амілоїдоз частіше спостерігається при секреції λ -ланцюгів при мієломі Бенс – Джонса. Клінічно мієломна нефропатія протікає у вигляді резистентної протеїнурії з наростаючою нирковою недостатністю. Класичні нефротичний симптоми ( набряки , артеріальна гіпертензія , ретинопатія ) для ” мієломної нирки ” не характерні. Анемія при множинної мієломі переважно нормохромна і обумовлена головним чином порушеннями цитокінової регуляції гемопоезу і ураженням кісткового мозку з витісненням паростків нормального гемопоезу МІЄЛОМНОЮ клітинами. Іншим істотним компонентом анемічного синдрому при мієломної хвороби є недостатня продукція еритропоетину ( у більшої половини хворих) , зокрема у випадках ниркової недостатності. Найбільш характерна ознака в загальному аналізі крові при мієломної хвороби – різке підвищення ШОЕ , як правило , до 60 … 80 мм / год, що є наслідком вираженої парапротеінеміі . При значному підвищенні ШОЕ у всіх випадках необхідно досліджувати протеінограмму білків крові. У випадках мієломи Бенс – Джонса , яка супроводжується виділенням легких ланцюгів парапротеїну з сечею і може протікати без парапротеінеміі , і рідкісної несекретірующей мієломі підвищення ШОЕ не характерно. Часті бактеріальні інфекції при множинної мієломі є проявом імунодефіциту , в основі якого насамперед лежить синдром недостатності продукції антитіл і опсонізації бактерій , що корелює з низьким вмістом у крові нормальних імуноглобулінів. Найбільш часто спостерігаються інфекції сечовидільної системи, пов’язані з багатофакторним ураженням нирок при цьому захворюванні , а також пневмококової пневмонія та інші інфекції , викликані переважно інкапсулірованнимі формами бактерій. Інфекційні ускладнення займають одне з провідних місць серед безпосередніх причин смерті хворих мієломою . Геморагічні прояви при мієломної хвороби можуть бути пов’язані з набутим дефіцитом факторів згортання , зокрема фактора VIII , внаслідок антитільний активності парапротеїну та з порушенням функції тромбоцитів , які обволікаються парапротеїнів . Гіпервіскозний синдром , що з’являється в результаті зростання в’язкості плазми , крім геморагічних проявів ( синці та пурпура на шкірі , кровотечі з слизових оболонок носа , ясен , матки тощо) , супроводжується неврологічними розладами , офтальмологічними симптомами , ознаками гіперволемії .
оловними критеріями діагностики мієломної хвороби є: виявлення плазмоцитоми при тканинної біопсії ; понад 30% плазматичних клітин у кістковому мозку (у більшості випадків з ознаками анаплазії , зокрема багатоядерні плазмоцити ) ; наявність μ – градієнта в сироватці крові ( > 35 г / л для IgG або > 20 г / л для IgA ) або в добовій сечі ( > 10 г на добу). Другорядними діагностичними критеріями виступають : 10 … 30% плазмоцитів у кістковому мозку ; виявлення μ – градієнта , однак нижче названих показників ; наявність вогнищ остеолізу ; визначення залишкових , різко знижених концентрацій нормальних сироваткових імуноглобулінів ( IgM < 0,5 г / л , IgA < 1,0 г / л або IgG < 6,0 г / л залежно від класу парапротеїну ) . Крім характерної клінічної картини діагноз мієломної хвороби базується на наявності хоча б однієї з головних і одного з другорядних критеріїв або ж не менше трьох критеріїв другого порядку , але за умови обов’язкового виявлення μ – градієнта і плазмоцитозу кісткового мозку. Парапротеїну в крові та сечі визначають в основному методом електрофорезу , однак більш точним є метод іммунофіксаціі , що дозволяє виявити парапротеїну в крові в дозі 0,2 г / л , а в сечі – у дозі 0,04 г / л , незважаючи на нормальні результати дослідження білків методом електрофорезу або нормальні рівні імуноглобулінів у сироватці . Особливо цінним цей метод є при відстеження результатів лікування , зокрема повної відповіді на лікування. Міжнародна група з вивчення мієломи , очолювана Durie і Kyle , для постановки діагнозу множинної мієломи вважає достатнім наявність лише 3 критеріїв . Діагностичні критерії множинної мієломи Великі критерії : наявність плазмоцитів в біоптаті тканин плазмоцити в кістковому мозку > 30% моноклональних білок в сироватці крові : > 35,0 г / л IgG > 20,0 г / л IgA ≥ 1,0 г/24 год κ або λ легких ланцюгів у сечі (протеїнурія Бенс – Джонса) Малі критерії : плазмоцити в кістковому мозку 10-30 % моноклональних білок в меншій кількості , ніж при критеріях великих вогнища остеолізису в кістках зміст нормальних імуноглобулінів : IgM < 0,5 г / л; IgA < 1,0 г / л; IgG < 6,0 г / л. Підтвердження діагнозу : 1 великий критерій + 1 малий критерій , або 3 критерії малих , але обов’язково 1-й + 2 -й. Діагностичні критерії множинної мієломи : плазмоцити в кістковому мозку ≥ 10% або наявність плазмоцитоми в біоптаті тканин наявність моноклонального протеїну в крові або сечі (за його відсутності потрібна наявність ≥ 30% плазмоцитів у кістковому мозку ) наявність одного з асоційованих з мієломною хворобою ознак дисфункцій органів: гіперкальціємія > 105 мг / л підвищення креатиніну > 20 мг / л зниження гемоглобіну < 100 г / л наявність остеопорозу або літичних уражень кісток * . * За наявності солітарній плазмоцитоми або тільки остеопорозу (без переломів ) потрібна присутність ≥ 30% плазмоцитів у кістковому мозку. Згідно клінічній симптоматиці і лабораторними даними виділяють повільну ( Indolent ) і тліючу ( Smoldering ) мієломи , які відповідають стадії IA по Durie – Salmon . Критерії діагностики MGUS , тліючої та повільної мієломи Уповільнена мієлома ( Indolent ) : плазмоцитоз кісткового мозку > 30% відсутність кісткових уражень або обмежені кісткові ураження ( ≤ 3 літичних поразки) без компресійних переломів рівень парапротеїну : IgG ≤ 70 г / л , IgА ≤ 50 г / л відсутність симптомів або асоційованих ознак хвороби: загальний стан ( performance status ) > 70% гемоглобін > 100 г / л сироватковий кальцій – в нормі сироватковий креатинін < 20 мг / л відсутність інфекцій. Тліюча мієлома ( Smoldering ) : критерії такі ж , як і при вялотекущей мієломі , за винятком : відсутність кісткових уражень ≤ 30% , але > 10% плазматичних клітин в кістковому мозку. Моноклональна гаммапатія невизначеного генезу ( MGUS ) : рівень парапротеїну : IgG в крові ≤ 30 г / л , IgА в крові ≤ 20 г / л , BJ – протеїн в сечі ≤ 1 г/24 год < 10% плазматичних клітин у кістковому мозку відсутність кісткових уражень та інших симптомів , пов’язаних з хворобою , насамперед анемії , гіперкальціємії , нирковій недостатності відсутність клінічних та лабораторних ознак амілоїдозу або хвороби відкладення легких ланцюгів імуноглобулінів. Ці поняття об’єднує наявність моноклонального парапротеїну в крові і / або сечі і моноклональних плазмоцитів в кістковому мозку та / або тканинному біоптаті , за відсутності пов’язаних з мієломою порушень , таких як: кальцій > 2,75 мм / л , гемоглобін < 100 г / л , креатинін > 173 мм / л , а також політичні та остеопоротические кісткові ураження , гіпервіскозний синдром , амілоїдоз , рецидивуючі бактеріальні інфекції ( більше 2 разів на рік). Ще більш важливим є поняття моноклональній гаммапатіі невідомого значення ( MGUS ), що об’єднує безсимптомні моноклональні гаммапатіі , з Плазмоцітоз кісткового мозку < 10% і певним рівнем μ – градієнта в крові ( для IgG < 35 г / л , для IgA < 20 г / л) або в сечі (протеїнурія Бенс – Джонса < 1 г / добу ) . При цьому відсутні ознаки ураження скелета , нормальними повинні бути рівні гемоглобіну , креатиніну та кальцію в крові. Щоб остаточно диференціювати моноклональних гаммапатія невідомого значення і IА стадію мієломної хвороби , слід вдатися до динамічному спостереженню (незгірш одного року ) з регулярним вимірюванням змісту парапротеїну . Як показали численні тривалі дослідження , ризик трансформації MGUS в мієлому або інші лімфопроліферативні процеси з готівковим парапротеїнів через 10 років становить 15-20 % , а через 20-25 років – 30-40 % : при цьому ризик трансформації корелює з вмістом парапротеїну у вперше виявленого хворого з MGUS . В цілому , близько 1 /4 хворих з MGUS в майбутньому хворіють активної мієломою , макроглобулінемія , амілоїдозом або іншими лімфопроліферативні захворювання. Слід пам’ятати , що секреція парапротеїну крім плазмоклітинних пухлин ( множинна мієлома , солітарна кісткова і екстрамедулярних плазмоцитома , макроглобулінемія Вальденстрема , хвороба важких ланцюгів) , нерідко зустрічається при інших лімфопроліферативних процесах (хронічної лімфолейкемії , неходжкінських лімфомах ) , системних захворюваннях сполучної тканини , первинному амілоїдозі , ракових пухлинах ( товстої кишки , легенів , простати) , ураженнях печінки , саркоїдозі , хвороби Гоше , синдромі Шегрена , хвороби холодових аглютинінів . Важливо диференціювати моноклональні гаммапатіі пухлинного походження або потенційно пухлинні і поліклональні ( із збільшенням секреції обох типів легких ланцюгів) , які спостерігаються переважно при запальних або реактивних процесах . При багатьох захворюваннях ( онкологічних , аутоімунного і запального характеру , гепатитах ) відзначається реактивна плазмоклеточная реакція в кістковому мозку , яка , на відміну від мієломи , найчастіше не поєднується з наявністю парапротеїну ( частіше супроводжується поликлональной гіперглобулінемією ) . Мієломну хворобу слід диференціювати з метастазами раку в кістки , фіброзної остеодистрофії ( хворобою Реклінггаузена ) , хворобою Педжета , кісткової ангіомою . У разі відсутності патогномонічних змін до протеінограмма білків крові і сечі таких хворих слід вдатися до біопсії кістки в ділянці ураження. При рідкісної несекретірующей формі мієломної хвороби парапротеїну можна виявити лише в самих пухлинних клітинах , хоча досить характерним залишається зниження вмісту нормальних імуноглобулінів у сироватці крові. Нерідкі діагностичні помилки при виявленні мієломи Бенс – Джонса , коли секретируются моноклональні легкі ланцюги імуноглобулінів : всім хворим з нез’ясованою протеїнурією слід проводити електрофорез білків сечі. До групи плазмоклітинних пухлин відносяться також солітарна кісткова плазмоцитома , екстрамедулярного плазмоцитома , множинні (± рецидивуючі ) солітарні плазмоцитоми як кісток , так і м’яких тканин : усіх їх об’єднує відсутність ураження кісткового мозку , парапротеїну в сироватці і сечі , інших уражень скелета і клінічних проявів , пов’язаних з мієломою , насамперед , анемії , гіперкальціємії , нирковій недостатності , незважаючи на очевидні гістологічні докази наявності плазмоклеточной пухлини. Окремо виділяють плазмоклітинних лейкемію , яку констатують за умови ≥ 2,0 х 109 / л плазматичних клітин на периферичної крові і > 20% плазмоцитів у кістковому мозку. На відміну від вторинних ” лейкемізірованних ” форм , первинні плазмоклітинні лейкемії виникають у осіб більш молодого віку і характеризуються більш частим наявністю гепатоспленомегалии та лімфаденопатії , літичних уражень кісток , великою кількістю тромбоцитів , більш низькими рівнем парапротеїну в сироватці і , нарешті , більш тривалої виживанням , ніж за активної множинної мієломі.
Прогноз при мієломної хвороби Сучасне лікування продовжує життя хворих мієломною хворий в середньому до 4 років замість 1-2 років без лікування. Тривалість життя багато в чому залежить від чутливості до лікування цитостатичними засобами , хворі з первинною резистентністю до лікування мають середню виживаність менше року. При тривалому лікуванні цитостатичними засобами частішають випадки розвитку гострих лейкозів (близько 2-5%) , рідко гострий лейкоз розвивається у нелікованих хворих. Тривалість життя хворих залежить від стадії , на якій діагностовано пухлину. Причинами смерті можуть бути прогресування мієломи , почесна недостатність , сепсис , частина хворих помирає від інфаркту міокарда , інсульту та інших причин.
Неходжкінська злоякісна лімфома (НЗЛ) — гемобластози з лімфоїдних клітин поза кістковим мозком. При цьому пухлинний клон може мати як В — (80-85 %), так і Т-клітинну природу (біля 15 %). Діагностика пухлин цього типу базується на детальному вивченні гістологічних зрізів, цитологічних досліджень аспіратів і відбитків лімфовузлів, цитохімічних, цитогенентичних та імуноцитологічних ознак.
Основні нозологічні форми НЗЛ, які виникають з клітин-попередників В- і Т-лімфоцитів ЕК-клітин природніх кілерів і лімфоцитів на етапах їх антигензалежного диференціювання в периферійних органах лімфопоезу можуть бути діагностовані на підставі доступних морфологічних методів. В свою чергу, грунтуючись на визначенні типу клітин, що складають пухлинний клон, встановлюється ступінь злоякісності (висока, низька, проміжна), прогнозується перебіг захворювання, проводиться підбір лікувальних програм.
Згідно з REAL-класифікацією розрізняють 10 форм НЗЛ В-клітинного та 10 форм Т-клітинного походження. Ці форми вирізняються за клітинною зрілістю. Високодиференційовані лімфоцитарні лімфоми (лімфоми з малих лімфоцитів по класифікації REAL зберігають цитоморфологічні ознаки і імунофенотип, характерний для В-лімфоцитів. Лімфобластні лімфоми високого ступеня злоякісності з В- і Т-клітин мають мономорфний клітинний склад і відрізняються тільки за експресією антигенів, деяким цитохімічним і цитогенетичним ознакам. Діагностичну значимість при НЗЛ має характер росту, який визначають гістологічно.
За характером росту НЗЛ поділяються на нодулярні (фолікулярні) і дифузні форми.
Для нодулярних лімфом характерно утворення псевдофолікулярних структур, які, на відміну від істинних фолікулів, розташовуються не тільки в корковому, але і в мозковому шарі лімфовузлів, мають великі розміри, нечіткі контури. Фолікулярний характер росту властивий в основному В-лімфоцитам із центрів-фолікулів (І-переважно з малих клітин, ІІ — із суміші малих і крупних клітин, ІІІ- переважно з крупних клітин).
Дифузний тип росту з тотальним розростанням клітин, повним стиранням структур лімфовузла властивий всім видам НЗЛ.
НЗЛ может вінікнуті в будь -якому віці . Клінічна картина захворювання поклади від локалізації пухлина Вогнища , характером пухлина зростанню ( фолікулярній , дифузной ) , цитологічного варіанту . Найчастіша первинна локалізація процеса – Периферійні лімфатічні Вузли (біля 60 % Хворов ) . Первинне Ураження абдомінальніх лімфовузлів спостерігається пріблізно у 20% , медіастінальніх – у 9% , екстранодулярна локалізація НЗЛ – у 8% пацієнтів .Клініко – гематологічна картина при різніх морфологічніх варіантах НЗЛ відрізняється Деяк Особливе. Так , НЗЛ Із клітін центрів фолікулів зустрічається Переважно у дорослих людей и відносіться до найчастішіх форм пухлина лімфоцітарної тканини (до 40 %). Характерно Швидке Розповсюдження процеса : вогнища вінікають в селезінці , кістковому мозком ( лейкемізація ) , екстранодулярно . Швидка генералізація з уражених кісткового мозком (через 3-24 міс . ) Властіва В- клітіннім лімфомам з малих лімфоцитів ( дифузной лімфоцітарна НЗЛ ) . Раннє екстранодулярне метастазування , втягнення в процес печінкі , селезінкі , кісткового мозком відмічається и при пролімфоцітарній лімфомі . Для цього варіанту характерно первинне пораження селезінкі . Така локалізація зустрічається в 1-6,3 % з усієї групи НЗЛ . Основна Клінічна ознака – спленомегалія .Трівалій годину захворювання перебігає безсимптомно . При генералізації Перш за все поражається кістковий мозок , у 76% Хворов вінікає лейкемізація . Із лімфатічніх вузлів Переважно втягуються у пухлина процес абдомінальні при інтактності періферійніх , что утруднює діагностику . При В- лімфобластній и імунобластній дифузной лімфомах відмічається прогресуючій перебіг , екстранодулярні локалізації ( Ураження кільця Вальдейера , шлунково – кишково тракту ) та ін.Т- лімфобластні НЗЛ зустрічаються частіше у підлітків и молодих чоловіків . Основні клінічні прояви – пухлина в передній середостінні , Ураження тимусу , компресійні синдроми ( верхньої порожністої вени ) . НЗЛ з периферично Т- лімфоцитів – грибоподібних мікоз – характерізується Первін Ураження шкірі . При генералізації процеса и лейкемізації в КРОВІ з’являються Клітини з « мозковіднім » ядром – захворювання носити Назву синдрому Сезарі .Ангіоімунобластна Т- клітінна лімфома – відносно рідкісне захворювання . Перебігає з генералізованою лімфаденопатією , лихоманкою , ВТРАТИ ваги , шкірнімі проявити ( Вузли , бляшки) , гіпергамаглобулінемія . Можлива Трансформація в Т- клітінну лімфому високого ступенів злоякісності .
Діагноз НЗЛ може бути поставлений тільки на підставі вивчення гістологічної структури лімфовузла або біоптата екстранодулярної тканини.
Уточнення морфології клітин пухлини можливо шляхом вивчення цитології аспіратів і відбитків лімфовузлів.
Загальне правило при біопсії полягає в тому, що для дослідження береться найбільший лімфовузол. Крім тих випадків, коли лімфовузол дуже великий і не може бути видалений з технічних причин, всі біопсії повинні бути ексцизійними (а не інцизійними). Для імунофенотипування, цитогенетичних досліджень та одержання «відбитку» лімфовузла — тканина не повинна фіксуватися.
Для диференціального діагнозу НЗЛ з лейкемізацією і В-ХЛЛ необхідно проведення імунофенотипування: зберігаючи цитоморфологічні ознаки В-лімфоцитів НЗЛ експресують пан-В-клітинні антигени: СД19, СД20, HLA–DR, однак не містить СД5 і рецепторів до еритроцитів миші.
Для відмінності клітин лімфоми від епітеліальних пухлин карциноми визначають СД45 і цитокератин.
Для варіантів НЗЛ характерні певні цитогенетичні маркери. Так, при фолікулярних лімфомах у 80 % визначається перехресна транслокація між 14 і18 хромосомами.
Лімфома Беркітта поширена в країнах Центральної Африки, Океанії, переважно у дітей у віці 3-7 років. В даний час захворювання реєструють в Європі, США не тільки у дітей, але і у дорослих з важким імунодефіцитом, у тому числі на СНІД
Етіологія лімфом залишається невідомою. Серед етіологічних факторів традиційно розглядаються такі , загальні для всіх неопластичних захворювань , фактори як іонізуюча радіація , хімічні канцерогени , несприятливі умови навколишнього середовища . Додатково слід зупинитися на ролі вірусів , оскільки в ряді випадків розвитку лімфом простежується виражений взаємозв’язок між впливом вірусу і пухлинним ростом. Так було продемонстровано , що у дітей хворих ендемічною африканської лімфомою Беркітта в 95 % випадків має місце інфікування вірусом Епштейн – Барр . Вірус Епштейна – Барр є ДНК вірус, вперше виявленим в 1964 році у хворого з Африки , страждає лімфомою Беркітта . Вірус Епштейна – Барр може специфічно зв’язуватися з рецептором на поверхневій мембрані В- лімфоцитів ( глікопротеїн CD -21 , який також є рецептором для C3b – компонента комплементу ) . Зв’язок з вірусом діє на В- лімфоцит як початкова поліклональна мітогеном стимуляція , почасти відповідальна за збільшення експресії рецептора ( CD -23) для В- клітинного ростового фактора. Крім того , вірусна інфекція трансформує деякі інфіковані В-клітини роблячи їх здатними безперервно проліфеліровать в культурі. Ймовірно саме ці клітини здатні до злоякісної прогресії. Вірус Епштейна – Барр є причиною інфекційного мононуклеозу , стану клінічно схожого з абортивним плином лімфоми. Інфекційний мононуклеоз являє собою наочну модель в якій індукована вірусом Епштейна – Барр проліферація В- лімфоцитів , здатних до злоякісної прогресії , пригнічується нормальним Т- клітинною відповіддю . Показано , що вірус Епштейна – Барр індукує розвиток фатальної лімфоми у чоловіків походять з сімей з простежуються анамнезом недостатності імунної системи. Такі хворі мають генетичний дефект зчеплений з X– хромосомою ( X q24 – q27 ) . Цей генетичний дефект иммунорегуляции є причиною дефіциту імунної відповіді , спрямованого проти вірусу Епштейна – Барр . Таким чином , незважаючи на простежується при деяких лімфомах видиму моноетілогіческую природу пухлини , все ж при доскональному розгляді питання звертає на себе увагу поєднання декількох причинних факторів .
На аутопсії лімфому найчастіше виявляють у нирках , яєчнику , заочеревинних лімфатичних вузлах , щелепи , надниркових , підшлункової залозі , шлунку, кишечнику , в мозкових оболонках і речовині мозку. Вірус , як правило, не вражає периферичні і медіастинальні лімфовузли і лімфоїдної- глоткове кільце. Гістологічно характерним є наявність в пухлині незрілих лімфоїдних клітин ( лімфобластів ) з типовим розподілом хроматину в ядрі у вигляді дрібних зерен. Це дозволяє диференціювати лімфому Беркітта від лімфосарком . Поряд з цим серед клітин пухлини виділяються вакуолізірованние гістіоцити . У цитоплазмі лімфоїдних клітин міститься велика кількість ліпідів ( через ці слабо забарвлюються клітин створюється картина «зоряного неба »). При електронній мікроскопії виявляють випинання цитоплазми з ділянками ядра і можливо накопиченими вірусними частинками.
Класичний варіант пухлини – поодинокі або множинні новоутворення щелепи , які можуть дифузно поширюватися на слинні залози , щитовидну залозу та інші органи. Пухлина швидко росте , інфільтріруєт м’які тканини , руйнує кістки , викликаючи деформацію носа , порушення дихання і ковтання , випадання зубів , деформацію щелеп . Як при будь-якому інфекційному захворюванні у хворих можна виділити загальнотоксичну синдром на початку хвороби з лихоманкою і появою на цьому тлі швидко зростаючого в обсязі пухлинного вузла. Генералізоване перебіг захворювання призводить до ураження хребців , стегнових і тазових кісток , що супроводжується патологічними переломами , здавленням корінців спинного мозку , порушеннями функцій тазових органів , парезами і паралічами . Особливо слід виділити абдомінальну форму , яка відрізняється швидко прогресуючим перебігом і вкрай важкою діагностикою. У цьому випадку можуть бути вражені : підшлункова залоза, печінка , кишечник , яєчники , нирки. У всіх органах виявляються інфільтрати , що складаються з пухлинних лімфоїдних клітин. У хворих з’являються болі в животі , диспепсичні симптоми ; можливий розвиток кишкової непрохідності , жовтяниці , виснаження , лихоманки. Разом з тим спостерігається і сприятливий перебіг хвороби з тривалими ремісіями , триваючими місяцями. При своєчасній діагностиці та інтенсивної комплексної терапії можливо повне лікування хворого. Одним з варіантів злоякісного перебігу інфекцій , викликаної вірусом Епштейна – Барр , є назофарінзеальная карцинома – злоякісна пухлина , яка локалізується на латеральної стороні порожнини носа або в області середнього носового ходу , швидко проростає в носоглотку і дає метастази в підщелепні лімфатичні вузли. Первинний симптом – порушення носового дихання. Потім з’являються слизисто -гнійні виділення з носа , в яких може бути домішки крові . При риноскопії пухлина має горбистий вигляд або нагадує поліп. У міру росту пухлини знижується гострота слуху , хворих турбує шум у вухах , болі іррадіюють в скроневу область . При розташуванні пухлини на бічній стінці глотки спостерігаються порушення слуху , невралгія гілки трійчастого нерва. Швидко розвиваються і общетоксические симптоми. Слід зазначити , що носоглоткова карцинома виключно рідко формує віддалені метастази. Як правило , пухлина проростає в носоглотку з деструкцією кісткової тканини і метастазами в лімфатичні вузли. У осіб з порушеннями імунної системи вірус Епштейна – Барр здатний викликати розвиток лейкоплакії слизових оболонок язика, порожнини рота ( особливо походу прикусу зубів) , червоної облямівки губ ( особливо нижньої губи) . Може бути уражена також слизова оболонка вульви , рідше вогнища локалізуються на голівці статевого члена у чоловіків , на клітор , в піхву і на шийці матки у жінок. З’являються ділянки білого або білувато -сірого кольору діаметром 2-3 см. Межі цих ділянок досить чітко виражені. Складки слизової оболонки згладжуються , на уражених ділянках з’являється відчуття печіння , оніміння , порушення смакових відчуттів. При травмуванні цих ділянок відзначається кровоточивість
Діагноз ставлять на підставі характерних для цих пухлин гістологічних змін. Крім того, використовують реакції імунофлюоресценції з біопсійного матеріалом, молекулярну гібридизацію, ПЛР, РТ-ПЛР та ІФА.
Неходжкінські лімфоми об’єднують групу захворювань, що характеризуються первинним локальним , переважно внекостномозговим пухлинним зростанням лімфатичної тканини. Ці лімфоїдні пухлини розрізняються за морфологічної картині , особливостям клінічного перебігу , прогнозу.Епідеміологія неходжкінських лімфомСтандартизовані показники захворюваності лімфо-і ретікулосаркомамі коливаються в межах 2-6,9 у чоловіків , 0,9-5 у жінок.Неходжкінські лімфоми чоловіки хворіють значно частіше , ніж жінки , вік їх до моменту встановлення діагнозу коливається у великих межах.Етіологія і патогенез неходжкінських лімфомКласифікаціяВаріанти неходжкінських лімфом ( лімфосарком ) встановлюють відповідно до морфологічної класифікації ВООЗ , які співвіднесені зі ступенем злоякісності , представленої в « Міжнародної робочої формулюванні неходжкінських лімфом для клінічного застосування».Неходжкінські лімфоми низького ступеня злоякісності :лімфоцитарний , дифузний тип ;пролімфоцитарний , нодулярний тип ;лімфоплазмоцітарной .Неходжкінські лімфоми проміжного ступеня злоякісності :пролімфоцитарно – лімфобластний , нодулярний тип ;пролімфоцитарний , дифузний тип ;пролімфоцитарно – лімфобластний , дифузний тип .Неходжкінські лімфоми високого ступеня злоякісності :імунобластні , дифузний тип ;лімфобластний (макро – , мікро – , з скрученим і нескрученним ядром ) , дифузний тип ;пухлина БеркіттаВ окремі розділи класифікацією ВООЗ виділені грибоподібний мікоз , ретікулосаркоми ( за сучасними поняттями велика частина останніх представлена лімфоїдними пухлинами і незначна – гістіоцитарні варіантом ) , плазмоцитома , неклассіфіціруемие лімфоми.Для нодулярної лімфосаркомі характерне утворення псевдофоллікулярних структур , які на відміну від істинних фолікулів визначаються як в кірковій , так і мозковому шарах лімфатичного вузла , мають великі розміри , нечіткі контури і щодо мономорфний клітинний склад.Дифузний тип зростання притаманний всім варіантам неходжкінських лімфом . Дифузна лімфоцитарна лімфосаркома характеризується тотальним розростанням клітин типу малих лімфоцитів , інфільтруючих стінки кровоносних судин , що призводить до повного стирання нормального малюнка лімфатичного вузла. Подібні зміни аналогічні виявляються при ХЛЛ , у зв’язку з чим вирішальне значення в диференціальної діагностики має комплекс клініко – гематологічних ознак ( часові параметри , локалізація пухлинного процесу , картина периферичної крові , кісткового мозку та ін.)Дифузної лімфоплазмоцітарной лимфосаркоме властива поєднана проліферація лімфоїдних і плазматичних клітин , зустрічаються також плазматізірованних лімфоцити. Зміни при цьому варіанті лімфосаркомі аналогічні картині , що зустрічається при макроглобулінемія Вальденстрема ; захворювання часто поєднується з різного типу моно- клонального гаммапатіямі .Дифузна пролімфоцитарні лімфосаркома характеризується розростанням клітин великих розмірів , ніж малі лімфоцити , що мають ядра округлої або неправильної форми ( « розсічені » ядра) , в яких проглядаються 1-2 нуклеоли . Хроматин ядра менш щільний , ніж у малого лимфоцита . При генералізації процесу найбільш часто вражаються периферичні лімфовузли , печінка , селезінка , кістковий мозок (у 25-45% випадків). П’ятирічна виживаність становить 63-70 %. Сучасне лікування забезпечує практичне одужання більшої частини хворих в I стадії процесу.При дифузній лімфобластній лимфосаркоме виявляються розростання клітин типу лімфобластів , серед яких зустрічаються макро-і мікрогенераціі . Можуть виявлятися клітини з ядрами мозковидного ( скрученої , конвалютной ) форми. Вони частіше спостерігаються у дітейпри локалізації процесу в лімфатичних вузлах середостіння і мають , як правило » Т- клітинну природу. Для лімфобластній лімфосаркомі характерна наявність великої кількості клітин в стані мітозу , розпадаються клітин .Дифузна імунобластна лімфосаркома відрізняється масивним розростанням великих одно-або багатоядерних клітин з великою центрально розташованою нуклеоламі і щедрою зоною базофільною цитоплазми. Виявляється велике число мітозів , гинуть клітин . Поряд з імунобластами виявляється значна кількість плазматичних клітин. Прогноз несприятливий , п’ятирічна виживаність хворих коливається від 21 до 32%.Лімфома Беркітта відрізняється мономорфной проліферацією бластних клітин лімфоїдного типу з гіпербазофільной часто вакуоліеірованной вузької цитоплазмою . На цьому тлі типової , хоча і неспецифічної , особливістю є наявність великих макрофагів , які створюють картину « заїзної неба». Існує думка про близькість клітин лімфоми Беркітта до частково бласттрансформірованним В- лімфоцитам . На відміну від інших форм неходжкінських лімфом пухлина первинно локалізується переважноекстранодальних .При ретикулосаркомі ( гистиоцитарной лімфомі ) , порівняно рідко зустрічається пухлини , виявляються розростання клітин з морфологічними і функціональними ознаками макрофагів , великі клітини округлої або витягнутої форми, що містять світле ядро середніх розмірів бобовидной форми з 1-2 нуклеоламі , оточене досить широким обідком слабо базофільною цитоплазми. Частина клітин виявляє здатність до фагоцитозу . Клітини характеризуються високою активністю неспецифічної естерази , здатністю виділяти лізоцим , відсутністю специфічних маркерів.Недіфференціруемий тип характеризується проліферацією різко анаплазованих клітин, що мають велике неправильної форми ядро, оточене неширокої зоною слабобазофільне цитоплазми. Вважають , що частина цих пухлин має лімфоїдне походження .Поряд з наведеною класифікацією використовують і інші . Так , деякі автори пропонують поділяти лімфосаркомі в залежності від первинної локалізації процесу; терміном « лімфоцітома » підкреслюється доброякісність течії внекостномозгових пухлин, що складаються переважно з зрілих форм малих лімфоцитів (або лімфоцитів і пролімфоцітов ) , що утворюють структуру нодулярного зростання. Тому вони виділені з неходжкінських лімфом низького ступеня злоякісності в окрему групу лімфоїдних пухлин.Прогресування неходжкінських лімфом може супроводжуватися зміною морфологічного варіанту захворювання , трансформацією нодулярної лімфосаркомі в дифузну .Примірна формулювання діагнозу захворювання неходжкінської лімфомою :Лімфоцитарна лімфосаркома з ураженням шийного лімфатичного вузла ( з одного боку ) ; дифузний тип ( IA стадія).Пролімфоцитарні і лімфобластна лімфосаркома , з ураженням шийних і пахвових лімфатичних вузлів , селезінки , лихоманкою , схудненням ; модулярні тип ( IIIВ стадія).Лімфобластна лімфосаркома з ураженням периферичних , медіастинальної і заочеревинних лімфатичних вузлів , кісткового мозку , селезінки , печінки і легенів, виснаженням , періодичної лихоманкою , дифузний тип ( IVB стадія).Лімфоцітома з ураженням лімфатичного вузла шиї ( з одного боку ) ; модулярні тип ( IA стадія).Клініка неходжкінських лімфомСпільним для всіх морфологічних варіантів неходжкінських лімфом є однаково часте ураження як лімфатичних вузлів в цілому , так і окремих їх груп , лімфоїдного кільця Вальдейера і шлунково – кишкового тракту. Більш часте первинне ураження заочеревинних лімфатичних вузлів і черевної порожнини , кісток і м’яких тканин спостерігається при лімфобластний , селезінки – при пролімфоцитарні варіантах. Патологічний процес , незалежно від морфологічного варіанту захворювання , більшою честі випадків поширюється спершу не зони , прилеглі до лімфатичних вузлів . Поразка суміжних груп лімфатичних вузлів частіше має місце при лімфобластний варіанті.Раннє екстранодальних метастазування , метастазування в кістковий мозок , залучення в патологічний процес печінки і селезінки кілька чаші відзначаються при пролімфоцитарні варіанті , причому ураження кісткового мозку і лейкемізація частіше зустрічаються при наявності клітин з округлим і розщепленим ядром. Разом з тим при бластних варіантах залучення кісткового мозку і наростання розмірів лімфатичних вузлів наступають більш рано .Найбільші відмінності між морфологічними варіантами відзначаються при оцінці виживаності . П’ятирічна виживаність при пролімфоцитарні варіанті з малих клітин з розщепленим і округлим ядром становить 70 і 53 % відповідно. При пролімфоцитарно – лимфобластном варіанті з великих клітин з розщепленим ядром показники виживаності наближаються до такої при бластних варіантах і складають 14-21 міс.Показники виживаності у I- II стадіях неходжкінських лімфом з високим ступенем злоякісності при первинному ураженні шлунково – кишкового тракту значно перевершують що спостерігаються в загальній групі хворих з цими варіантами захворювання.Первинна негоджкінська лімфома селезінки – рідкісна локалізація ( менше 1%) , тоді як залучення її в патологічний процес часто (40-50 %) зустрічається при лімфосаркомі . Кілька частіше первинне ураження селезінки виявляється при пролімфоцитарні варіанті. Більш часто при лімфомі селезінки констатується залучення в патологічний процес кісткового мозку. Разом з тим при лімфобластний варіанті метастази із селезінки частіше локалізуються в абдомінальних лімфатичних вузлах.Найбільш часте ураження легень виявляється при неходжкінських лімфомах низького ступеня злоякісності . Прогноз і при цій первинної локалізації визначається морфологічним варіантом . Поразка нервової системи констатують , як правило , при бластних варіантах неходжкінських лімфом .Нодулярний тип неходжкінських лімфом а межах будь-якого гістологічного типу характеризується більш сприятливим перебігом хвороби. При лімфоцитарному варіанті , незважаючи на швидку генералізацію процесу , також відзначається відносно доброякісний перебіг .Клініко – гематологічна картина при окремих морфологічних варіантах дифузних лімфосарком має свої особливості. Так , для лімфоцитарного варіанту характерна досить рання генералізація процесу . На відміну від хронічного лімфолейкоз вдається нерідко простежити послідовність залучення а патологічний процес різних груп лімфовузлів , при гістологічному дослідженні кісткового мозку виявляється вузлуватий або вузлувато – дифузний тип ураження ( а відміну від дифузного характеру інфільтрації при хронічному лімфолейкозі ) .Генералізація процесу а середньому настає через 3-24 міс. Ураження кісткового мозку може бути виявлено і при нормальній гемограмі ( у 47% хворих вона а момент встановлення діагнозу не змінена ) , у частини хворих виявляється лімфоцитопенія . Незважаючи на ранню генералізацію і залучення в процес кісткового мозку , прогноз захворювання при цьому варіанті відносно сприятливий (до 75 % хворих живуть більше 5 років).Клінічним і гематологічним своєрідністю відрізняється Т- клітинний варіант лімфосаркомі : спленомегалія , генералізоване збільшення лімфовузлів , інфільтрати в легенях , ураження шкіри. Первинним осередком є Т -залежна паракортикальна облвсть лімфовузлів. Відзначається високий лімфоцитоз в крові , ядра більшої честі лімфоцитів перекручені. Середня тривалість життя при цьому рідкісному варіанті коротка – 10 міс.При рідкому лімфоплазмоцітарной цитологічному варіанті клінічні синдроми перебігу захворювання визначаються локалізацією пухлини , ступенем поширеності процесі , нерідко – кількістю IgM в сироватці крові.Пролімфоцітарний варіант лімфосарком виявляється в 45-51 % всіх випадків лімфосарком . При ньому часто виявляється збільшення потиличних , привушних , підколінних , лімфатичних вузлів. Незважаючи ні рвннюю генералізацію і нерідко лейкемізацію (у 25-45 %) процесі , при цьому варіанті п’ятирічна виживаність хворих становить 63-70 %. При пролімфоціторно – лимфобластном підваріант прогноз менш сприятливий.Лімфобластний варіант лімфосарком досить неоднорідний за своїми морфологічними ( з скрученим , нескрученним ядром , макро – , мікрофільми ) і імунологічними ( Т-і В- фенотип ) характеристикам , найбільш часто зустрічається у дітей. Уражаються лімфатичні вузли різної локалізації. Захворювання відрізняється стрімкими темпами зростанні пухлин і залученням е процес нових анатомічних зон. Частіше, ніж при інших лімфосаркомі , в гемограмі обнвружіввется початкова цитопения , Т- клітинний фенотип лімфоцитів.До лімфобластного типу лімфосаркомі віднесена лімфома Беркітта В- клітинного походження. Класичний її варіант проявляється переважно ураженням кісток ( особливо нижньої щелепи ) , нирок , яєчників , лімфатичних вузлів заочеревинних областей , легенів , привушних слинних залоз. Кістковий мозок рідко втягується у процес . При локалізованих формах прогноз сприятливий з тривалими ремісіями аж до повного лікування . Найбільш поширений тип Т- лімфобластній лімфоми – « протімоцітний ». У переважній більшості випадків уражається середостіння , виявляються метастази в центральну нервову систему, легені ; в 50 % випадків – лейкемізація . Захворювання частіше виявляється у хлопчиків перших 5 років життя і підлітків 13 – 16 років.Імунобластна лімфосаркома (переважає В- клітинний фенотип ) може розвиватися як первинна пухлина шлунково – кишкового тракту , лімфатичних вузлів , кільця Вальдейера та ін Часто виявляється цитопения , лейкемізація – в рідкісних випадках. Захворювання прогресує швидко , п’ятирічна виживаність хворих становить 21-32 % , проте видалення солітарній пухлини може сприяти багаторічної ремісії та навіть лікуванню . Імунобластні лімфосаркому як вторинний процес описують при множинної мієломі , макроглобулінемія Вальденстрема , інших лімфопроліферативних захворюваннях.Грибоподібний мікоз являє собою злоякісну лімфоїдну пухлина , первинно завжди виникає у верхніх шарах дерми , що складається з поліморфних Т- хелперів . Першим проявом хвороби може бути неспецифічне запалення . Діагноз перевіряється за даними гістологічного , цитохимічеського дослідження ( лімфоїдні клітини дають позитивну реакцію на кислу фосфатазу , бета – глюкуронідазу і кислу неспецифічну естераз ) . Існує точка зору , що рання , хронічна фаза захворювання може бути реактивної , а « лімфобластна » представляє справжню злоякісну трансформацію . Синдром Сезарі , що характеризується появою в гемограмі лімфоїдних клітин з мозковидного виду ядром , розглядають як лейкемическую фазу грибоподібної мікозу .Гістіоцитарної варіант злоякісних неходжкінських лімфом є великою рідкістю. Клінічна картина його різноманітна. Метастази можуть виявлятися в багатьох органах. Лейкемізація і ураження кісткового мозку виникають рідко , часто виявляється цитопения .Нозологічна приналежність виділених нових форм залишається діскутабельной . Так , самостійною формою пропонують вважати лімфому Леннерта , описану спочатку як незвичайний варіант лімфогранулематозу з високим вмістом епітеліоїдних клітин. Відсутність типових клітин Березовського – Штернберга , фіброзу , високий вміст імунобластів , плазматичних клітин , переходи в лімфосаркому послужили підставою для відмежування цього захворювання від лімфогранулематозу і виділення його під назвою « лімфома Леннерта » ( злоякісна лімфома з високим вмістом епітеліоїдних гістіоцитів , лімфоепітеліального лімфома , епітеліоідноклеточние лімфома ) . Особливістю клінічних проявів лімфоми Леннерта є часте ураження піднебінних мигдалин лімфатичних вузлів , похилий вік хворих , наявність поліклоновой гаммапатіі та алергічних шкірних висипань в анамнезі.До неходжкінських лімфом пропонують відносити також описану в останні роки ангіоіммунобластную лімфоаденопатію з диспротеинемией ( лімфогранулематоз X). Клінічно захворювання проявляється лихоманкою , втратою маси тіла , шкірними висипаннями , генералізованої лімфоаденопатія , часто в поєднанні з гепато – і спленомегалією , стійкою гіперглобулінемією , іноді ознаками гемолізу . Гістологічно характерна тріада: розростання дрібних судин , проліферація імунобластів , відкладення PAS – позитивних аморфних мас в стінки судин. Кількість еозинофілів і гістіоцитів коливається , проте іноді число останніх буває помітно збільшено. Можливо наявність гігантських клітин , дрібних вогнищ некрозу. Ряд дослідників розцінюють вищеописані зміни не як злоякісну лімфому , а як реактивні , пов’язані з порушеннями в системі В- лімфоцитів.Лімфоцити можуть локалізуватися в різних органах і тканинах ( селезінка , лімфатичні вузли , шлунок , легені, шкіра та ін.) Захворювання лімфосаркомою прогресує повільно. Протягом тривалого часу незначно збільшена селезінка , лімфатичні вузли нормальних розмірів або злегка збільшені.
