Лекція 6 (прод

Лекція 11

Тема: ЛЗ з групи кислот ароматичного ряду, їх солей, естерів та амідів.

Похідні арилаліфатичних та о-амінобензоатної  кислот

 

 

План

1. Лікарські засоби з групи кислот ароматичного ряду та їх солей: кислота бензойна і натрію бензоат, кислота саліцилатна і натрію саліцилат.

2. Естери ароматичних кислот як лікарські препарати: бензилбензоат, метилсаліцилат, фенілсаліцилат, кислота ацетилсаліцилова.

3. Аміди ароматичних кислот та їх похідні: саліциламід, саліциланілід, оксафенамід.

4. Похідні арилаліфатичних (ібупрофен, натрію диклофенак) і о-амінобензоатної кислот (кислота мефенамова та мефенаміну натрієва сіль).

 

 

Ароматичні кислоти – похідні ароматичних вуглеводнів, у молекулах яких в ароматичному ядрі один або кілька атомів Гідрогену заміщено на карбоксильну групу –СООН.

Властивості. Ароматичні кислоти – кристалічні речовини, звичайно, мало розчинні у воді і легко розчинні в органічних розчинниках (спирті, бензолі, хлороформі). Константи їх кислотності К_а трохи більші, ніж у жирних кислот. Зокрема, бензойна кислота С₆Н₅СООН є сильнішою кислотою порівняно з ацетатною СН₃СООН, що пояснюється ефектом спряження групи –СООН із бензеновим ядром –С₆Н₅. Кислоти ароматичного ряду володіють загальними хімічними властивостями, характерними для карбонових кислот: утворюють солі, ангідриди, галогенангідриди, естери, аміди та ін.

Фармакологічна дія і медичне застосування. Введення карбоксильної групи у молекулу ароматичного вуглеводню знижує токсичність сполуки й одночасно зумовлює появу припікаючої, подразнюючої дії на тканини. Застосовують ароматичні кислоти як слабкі антисептичні засоби, а їх солі – як носії специфічних аніонів. Солі цих кислот легко розчинні у воді, що зменшує подразнюючу дію.

Бензойна кислота в організмі легко реагує з амінокислотою гліколем (кислота a-аміноацетатна) з утворенням гіпурової кислоти, кількість якої свідчить про функціональний стан печінки.

      У медичній практиці застосовують бензойну і саліцилову кислоти, а також натрію бензоат і натрію саліцилат.

                                                     

                                     Кислота бензойна      ДФУ, доповн. 1, Черних, С. 128

Acidum benzoicum

BENZOIC ACID

C₆H₅COOH                                                                                    М. м. = 122,12 г/моль

С₇Н₆О₂                                                                                                         

Хімічна назва: бензенкарбонова кислота, бензолкарбонова кислота, бензойна кислота, бензоатна кислота.

Кислота бензойна містить не менше 99,0 % і не більше 100,5 % бензенкарбонової кислоти.

Поширення в природі

Кислота бензойна вперше була відкрита в бензойній камеді Resina Benzoe у 1608 році. Зустрічається у вільному вигляді в деяких смолах і бальзамах (перуанському і толуанському), журавлині.

У великій кількості кислота бензойна знаходиться у вигляді естеру в бензойній смолі. Однак одержання кислоти бензойної шляхом перегонки бензойної смоли тепер не застосовується.

Одержання

В даний час кислоту бензойну одержують кількома синтетичними методами.

1. Окиснення толуену

У молекулі толуену (метилбензен) завдяки впливу бензенового кільця метильна група –СН₃ легко окиснюється до карбоксильної групи –СООН.

Толуен окиснюють у кислому середовищі сульфатної кислоти H₂SO₄ за допомогою манган діоксиду MnО₂ або калій дихромату K₂Cr₂O₇ відповідно до рівняння:

С₆Н₅СН₃ + 3MnО₂ + 3H₂SO₄ = С₆Н₅СООН + 3MnSO₄ + 4Н₂О

С₇Н₈  +  2Н₂О – 6е  ®  С₇Н₆О₂  +  6Н⁺

MnО₂ + 4Н⁺ + 2е  ®  Mn²⁺ +  2Н₂О

С₆Н₅СН₃ + 3MnО₂ + 6H⁺ ® С₆Н₅СООН + 3Mn²⁺ + 4Н₂О

          2. Хлорування толуену з подальшим гідролізом бензентрихлориду за схемою:

3. Декарбоксилювання фталевої кислоти, яке складає з кількох стадій.

            а) Нейтралізація (омилення) фталевої кислоти вапняною водою Са(ОН)₂ з утворенням кальцій фталату:

     б) Піроліз кальцій фталату при 330–350 °С з утворенням кальцій бензоату (С₆Н₅СОО)₂Са:

 в) Взаємодія кальцій бензоату з хлоридною кислотою HCl з утворенням бензойної кислоти:

(С₆Н₅СОО)₂Са + 2HCl = 2С₆Н₅СООН + СаCl₂

Спрощений запис процесу декарбоксилювання фталевої кислоти в середовищі вапняної води Са(ОН)₂, яка зв’язує СО₂:

Властивості

   Опис. ДФУ, доповн. 1. Кристалічний порошок білого кольору або безбарвні кристали, без запаху або з дуже слабким специфічним запахом.

     Черних, ДФ Х та ін. л-ра. Безбарвні голчасті кристали або білий дрібнокристалічний порошок, без запаху або із слабким характерним запахом. При нагріванні сублімує, переганяється з водяною парою. Температура плавлення 120–124 °С.

   Розчинність. ДФУ, доповн. 1.  Мало розчинна у воді Р, розчинна в киплячій воді Р, легко розчинна в 96 % спирті Р, ефірі Р і жирних оліях.

      Черних, ДФ Х та ін. л-ра. Мало розчинний у воді (1:1000), розчинний у киплячій воді (1:30), легко розчинний у спирті (1:25), хлороформі, ефірі, бензолі, розчинний у жирних оліях (1:10). Водний розчин має рН 2,5–3,0.

Ідентифікація

А. ДФУ, ДФУ, доповн. 1. Визначення температури плавлення. Препарат після перекристалізації з теплої води Р і висушування у вакуумі має температуру плавлення  від 121 °С (120 °С – ДФУ) до 124 °С.

В. Реакція на бензоати. Розчин S (розчин кислоти бензойної в 96 % спирті Р) дає реакцію (а) на бензоати.

   а) ДФУ. Реакція з ферум(ІІІ) хлоридом

 До 1 мл розчину, зазначеного в окремій статті, додають 0,5 мл розчину ферум(ІІІ) хлориду Р1 FeCl₃; утворюється блідо-жовтий осад, розчинний в ефірі Р.

       ДФ Х. Препарат розчиняють у розчині натрій гідроксиду NaOH (реакція має бути нейтральною, тому що в кислому середовищі осад основної солі розчиняється, а в лужному середовищі випаде осад Fe(OH)₃). При додаванні розчину ферум(ІІІ) хлориду Р1 FeCl₃ утворюється основний ферум(ІІІ) бензоат (C₆H₅COO)₃Fe×Fe(OH)₃×7H₂O у вигляді осаду блідо-жовтого кольору (у ДФ Х – рожево-жовтого кольору), який розчиняється в ефірі Р.

C₆H₅COOH + NaOH = C₆H₅COONa + H₂O

6C₆H₅COONa + 2FeCl₃ + 10H₂O = (C₆H₅COO)₃Fe×Fe(OH)₃×7H₂O¯ + 3C₆H₅COOH + 6NaCl

    в) ДФУ. Сублімація препарату

Декілька кристалів подрібненої субстанції змочують кислотою сульфатною Р H₂SO₄, обережно нагрівають дно пробірки; на стінках пробірки утворюється білий наліт C₆H₅COOH.

            с) Не фармакопейна реакція. Реакція з розчином аргентум нітрату

При додаванні розчину аргентум нітрату AgNO₃ утворюється білий осад аргентум бензоату C₆H₅COOAg:

C₆H₅COOH + AgNO₃ = C₆H₅COOAg¯ + HNO₃

Випробування на чистоту

1. ДФУ, доповн. 1. Прозорість і кольоровість розчину. Розчин S (розчин субстанції у воді, вільній від карбон діоксиду СО₂, Р ) має бути прозорим і безбарвним.

2. ДФ Х. Фталева кислота (специфічна домішка). 0,5 г препарату мають цілком розчинятися в 10 мл бензену при помішуванні протягом 5–10 хвилин.

3. ДФУ, доповн.1. Речовини, що відновлюють (недопустима домішка). Субстанцію розчиняють у киплячій воді Р, охолоджують, струшують і фільтрують. До отриманого фільтрату додають сульфатної кислоти розведеної H₂SO₄ і 0,2 мл 0,02 М розчину калій перманганату KMnО₄; рожеве забарвлення розчину має залишатися протягом не менше 5 хв.

4. ДФУ, доповн. 1. Домішки, що легко обвуглюються. Препарат розчиняють у кислоті сульфатній Р і залишають на 15 хв. Забарвлення розчину не має бути інтенсивніше певного еталону.

5. ДФУ, доповн. 1. Галогенопохідні і галогеніди. Визначають методом спектрофотометрії, вимірюючи оптичну густину випробовуваного розчину і розчину порівняння за довжини хвилі 460 нм.

6. Загальні домішки важких металів, Феруму (N), сульфатів (N) – у межах відповідних еталонів.

7. Сульфатна зола. Не більше 0,1 %. Визначення проводять з 1,0 г субстанції.

Кількісне визначення

 ДФУ, доповн. 1; Черних. Алкаліметрія у спиртовому розчині, пряме титрування

Наважку препарату (близько 0,2 г) розчиняють у 20 мл 96 % спирту Р (у воді субстанція мало розчинна) і титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду NaOH до переходу забарвлення від жовтого до фіолетово-червоного, використовуючи як індикатор 0,1 мл розчину фенолового червоного Р.

C₆H₅COOH + NaOH = C₆H₅COONa + H₂O

Е_m(C₆H₅COOH) = М. м.

Зберігання

У щільно закупореному контейнері.

Застосування. Зовнішній антисептичний, фунгіцидний засіб

Застосовують зовнішньо як протимікробний і фунгіцидний засіб при шкірних захворюваннях, мікозах у вигляді мазей 6 % (разом з кислотою саліциловою 3 %, наприклад, при мікозах). При прийомі всередину посилює секрецію слизових оболонок дихальних шляхів. Як відхаркувальний засіб застосовують натрію бензоат.

Інтервал разових терапевтичних доз: 6 %.

Лікарські форми: мазь.

Виробник: Росія.

 

                                                            Натрію бензоат   ДФУ, доповн. 1, Черних, С.

Natrii benzoas

SODIUM BENZOATE  

   C₆H₅COONa                                                                                 М. м. = 144,11 г/моль

С₇Н₅NaО₂                                                                                                         

Хімічна назва: натрій бензенкарбоксилат, натрій бензоат, натрієва сіль бензойної кислоти.

Натрію бензоат містить не менше 99,0 % і не більше 100,5 % натрію бензенкарбоксилату, у перерахунку на суху речовину.

Одержання

Розчинення кислоти бензойної в гарячому розчині натрій карбонату Na₂CO₃ (соди).

2С₆H₅COOH + Na₂CO₃ = 2С₆H₅COONa + H₂O + CO₂­

Одержаний розчин згущують до кристалізації, виділені кристали відфільтровують і висушують.

Властивості

   Опис. ДФУ, доповн. 1. Кристалічний або гранульований порошок або пластівці білого кольору. Слабко гігроскопічний.

      Черних, ДФ Х. Білий кристалічний порошок без запаху або з дуже слабким запахом, солодкувато-солоний на смак.

   Розчинність. ДФУ, доповн. 1. Легко розчинний у воді Р, помірно розчинний у спирті 90 % (об/об) Р.

     Черних, ДФ Х та ін. л-ра. Легко розчинний у воді (1:2), важко розчинний у спирті (1:45), розчинний у гліцерині (1:9).

Розчини мають слабколужну реакцію внаслідок гідролізу:

С₆H₅COONa + HOН « С₆H₅COOH + NaOН

С₆H₅COO^–  + HOН « С₆H₅COOH + ОН^–   (рН > 7)

Ідентифікація

1. Реакції на йони Натрію (ДФУ, доповн. 1 – субстанція дає реакцію (а) на Натрій)

   а) ДФУ. Взаємодія з калій гексагідроксостибатом(V)

До досліджуваного розчину, що містить йони Натрію Na⁺, додають розчин калій карбонату K₂CO₃ і нагрівають до кипіння; осад не утворюється. Потім додають розчин калій гексагідроксостибату(V) K[Sb(OH)₆] і нагрівають до кипіння. Після охолодження в льодяному охолоджувачі утворюється густий осад білого кольору:

Na⁺ + [Sb(OH)₆]^– ® Na[Sb(OH)₆]

Осад розчиняється в мінеральних кислотах і в розчинах лугів.

в) ДФУ. Реакція з метоксифенілацетатної кислоти реактивом (розчин кислоти метоксифенілацетатної у розчині тетраметиламоній гідроксиду і етанолі); утворюється білий кристалічний осад, розчинний у розчині амоніаку NH₄OH :

                                                                                          білий осад

   с) ДФУ, N. Пірохімічна реакція. Сіль Натрію, змочена кислотою хлоридною Р і внесена в безбарвне полум’я, забарвлює його в жовтий колір:

Na⁺  + hn   ®   *Na⁺    ® Na⁺  +   hn₁

   d) Не фармакопейна реакція. Взаємодія з розчином цинк-ураніл-ацетату Zn[(UO₂)₃(CH₃COO)₈] у середовищі ацетатної кислоти CH₃COOН; утворюється осад жовтого кольору (кристали октаедричної форми):

Na⁺  + Zn[(UO₂)₃(CH₃COO)₈] + CH₃COO^– + 9H₂O  ®

® NaZn[(UO₂)₃(CH₃COO)₉]× 9H₂O¯

2. Реакції на бензоат-іони (ДФУ, доповн. 1 – субстанція дає реакції (в) і (с) на бензоати, див. кислота бензойна)

    а) ДФУ. Реакція з ферум(ІІІ) хлоридом FeCl₃; утворюється осад блідо-жовтого кольору:

6C₆H₅COONa + 2FeCl₃ + 10H₂O = (C₆H₅COO)₃Fe×Fe(OH)₃×7H₂O¯ + 3C₆H₅COOH + 6NaCl

   в) ДФУ. Сублімація кислоти бензойної

Декілька кристалів подрібненого препарату змочують кислотою сульфатною Р H₂SO₄, обережно нагрівають дно пробірки; на стінках пробірки утворюється білий наліт C₆H₅COOH.

2C₆H₅COONa + H₂SO₄ = 2C₆H₅COOH + Na₂SO₄

   с) ДФУ. Визначення температури плавлення продукту взаємодії з хлоридною кислотою (кислоти бензойної)

До розчину препарату додають кислоти хлоридної Р HCl; утворюється осад, який після перекристалізації з теплої води Р і висушування у вакуумі має температуру плавлення  від 120 °С до 124 °С.

C₆H₅COONa + HCl = C₆H₅COOH¯ + NaCl

   d) Не фармакопейна реакція. Реакція з розчином аргентум нітрату

При додаванні розчину аргентум нітрату AgNO₃ утворюється білий осад аргентум бензоату C₆H₅COOAg:

C₆H₅COONa + AgNO₃ = C₆H₅COOAg¯ + NaNO₃

Випробування на чистоту

1. Прозорість розчину. Розчин S (розчин препарату у воді, вільній від СО₂, Р), має бути прозорим.

2. Кольоровість розчину. Забарвлення розчину S має бути не інтенсивніше за забарвлення відповідного еталону.

3. Кислотність або лужність. До розчину S додають воду, вільну від карбон діоксиду СО₂, Р, декілька крапель фенолфталеїну; забарвлення розчину має змінитися при додаванні не більше 0,2 мл 0,1 М розчину натрій гідроксиду NaOH або 0,1 М розчину кислоти хлоридної HCl.

4. Галогенопохідні (хлорид-іони, загальний Хлор)

Рекомендується для даного випробування використовувати окремий скляний посуд, вільний від хлоридів.

Визначення проводять спектрофотометричним методом, вимірюючи оптичну густину випробовуваного розчину і розчину порівняння за довжини хвилі 460 нм.

5. Загальні домішки важких металів, Феруму (N), сульфатів (N) – у межах відповідних еталонів. Домішку Феруму визначають додатково в субстанції натрію бензоату, яку використовують для приготування ін’єкційних розчинів.

6. Втрата у масі при висушуванні. Не більше 2,0 %. 1,0 г субстанції сушать при температурі від  100 °С  до 105 °С  до постійної маси.

Кількісне визначення

1. ДФУ, доповн. 1. Ацидиметрія, неводне титрування

          Наважку препарату розчиняють у кислоті ацетатній безводній Р CH₃COOH, якщо необхідно, нагріваючи до температури 50 °С. Одержаний розчин охолоджують і титрують 0,1 М розчином кислоти перхлоратної HClО₄ до зеленого забарвлення, використовуючи як індикатор розчин нафтолбензеїну Р.

Хімізм процесу можна зобразити двома рівняннями:

C₆H₅COONa  +  СН₃СООН  ®  C₆H₅COONaН⁺×СН₃СОО^–

                                                         протогенний розчинник

СН₃СООН  + HClО₄ = СН₃СООН₂⁺×ClО₄^–

                                                                                 кислота

Підсумовуючи ці рівняння, одержимо вираз:

C₆H₅COONaН⁺×СН₃СОО^– + СН₃СООН₂⁺×ClО₄^–  =  NaClО₄ + C₆H₅COOН + 2СН₃СООН

У загальному вигляді хімізм процесу можна зобразити рівнянням:

C₆H₅COONa + HClО₄ = NaClО₄ + C₆H₅COOH

Е_m(C₆H₅COONa) = М. м.

2. Черних, ДФ Х. Ацидиметрія, пряме титрування в присутності ефіру

Наважку препарату розчиняють у воді в колбі з притертим корком, додають ефір (екстрагує бензойну кислоту, яка утворилася; остання може впливати на рН розчину і змінювати забарвлення індикатора раніше точки еквівалентності), 2-3 краплі змішаного індикатора (розчину метилового оранжевого і метиленового синього) і титрують 0,5 М розчином хлоридної кислоти HCl до появи бузкового забарвлення у водному шарі. Наприкінці титрування вміст колби ретельно струшують.

С₆H₅COONa + HCl = С₆H₅COOH + NaCl

Е_m(C₆H₅COONa) = М. м.

Зберігання

У щільно закупореному контейнері.

Застосування. Протикашлевий (відхаркувальний) засіб. Для дослідження фнкціонального стану печінки

Застосовують орально як відхаркувальний засіб при бронхітах, гострих і хронічних трахеїтах та інших захворюваннях верхніх дихальних шляхів у вигляді порошків і мікстур (частіше в мікстурах) у дозах по 0,2–0,5 г декілька разів в день. Часто поєднують з іншими відхаркувальними засобами (травою термопсису, алтейним сиропом, нашатирно-ганусовими краплями).

При абсцесі легень, гнійному бронхіті вводять внутрішньовенно 15 % розчин препарату.

Натрію бензоат застосовують також для дослідження антитоксичної функції печінки. Принцип застосування полягає в тому, що гліцин (аміноацетатна кислота) H₂NCH₂COOH, яка утворюється в печінці, реагує з кислотою бензойною С₆H₅COOН з утворенням гіпурової кислоти:

C₆H₅COO^– + Н⁺ ® C₆H₅COOН

C₆H₅COOН + H₂N-CH₂-COOH  ® C₆H₅CONHCH₂COOH + H₂O

За кількістю гіпурової кислоти, яка виділилася, роблять висновок про функціональний стан печінки. У нормі виділяється 65–92,5 % натрію бензоату (при оральному введенні) і 55,4–79 % (при внутрішньовенному введенні) у вигляді гіпурової кислоти.

Інтервал разових терапевтичних доз: 0,2–0,5.

Лікарські форми: порошок, мікстура.

Виробник: Росія.

 

                                             Кислота саліцилова             ДФ Х, Черних, С. 815

  Acidum salicylicum

 

C₆H₄(OH)COOH                                                                                                   

С₇Н₆О₃                                                           

                          М. м. = 138,12 г/моль      

          Не менше 99,5 %

Хімічна назва: о-оксибензойна кислота, 2-гідроксибензоатна

Поширення в природі

          Саліцилова кислота широко поширена в рослинних організмах як у вільному стані (квіти ромашки), так і у вигляді ефірних олій (гвоздикова, туберозова олія та ін.).

Одержання

Вихідна речовина – фенол, з якого одержують фенолят.

Метод Кольбе-Шмідта. Взаємодія  твердого  натрій  феноляту з вуглекислим газом  за температури 125 °С 

Реакцію проводять в автоклаві під тиском 6 атм. При цьому відбувається внутрішньомолекулярне перегрупування.

Схема синтезу:

C₆H₅OН    ®   C₆H₅ONa   C₆H₄(OH)COONa   C₆H₄(OH)COOH

Для очищення препарат перекристалізовують з води.

За вищих температур (250–300  °С) і особливо з калій феноляту утворюється п-ізомер.

Властивості

   Опис. ДФ Х, Черних. Білі або безбарвні дрібні голчасті кристали або легкий дрібнодисперсний кристалічний порошок без запаху, солодкувато-кислий на смак. Леткий з водяною парою.  Температура плавлення 158–161 °С. При обережному нагріванні сублімується. При сильному нагріванні розкладається (декарбоксилювання) з утворенням фенолу (запах) і вуглекислого газу:

C₆H₄(OH)COOH ® C₆H₅ОН + CO₂­

    Розчинність. ДФ Х, Черних. Мало розчинний у воді (1:500), розчинний у киплячій воді (1:15), легко розчинний у спирті (1:3), ефірі (1:2), мало розчинний у хлороформі. Водний розчин має кислу реакцію.

Хімічні властивості

У хімічному відношенні кислота саліцилова є сильнішою за кислоту бензойну, п-оксибензойну  і м-оксибензойну. Її константа дисоціації дорівнює 1,06×10^–3. Це пояснюється  виникненням водневого зв’язку між фенольним гідроксилом –ОН і карбонільною групою =С=О, що знаходяться в о-положенні:

Ідентифікація

1. Черних. ІЧ-спектроскопія. ІЧ-спектр поглинання субстанції має відповідати ІЧ-спектру ФСЗ кислоти саліцилової.  

2. Черних. Визначення температури плавлення.  Від 158 °С до 161 °С.

3. Черних, ДФ Х. Реакція з розчином ферум(ІІІ) хлориду (на саліцилат-іон)

До водного розчину препарату додають 1 краплю розчину ферум(ІІІ) хлориду FeCl₃; з’являється синьо-фіолетове або червоно-фіолнтове забарвлення, яке зникає від додавання кількох крапель кислоти хлоридної розведеної HCl і не зникає від додавання кількох крапель кислоти ацетатної  розведеної CH₃COOH.

  

 4. Черних, ДФ Х. Декарбоксилювання субстанції при нагріванні з натрій карбонатом

При нагріванні препарату вище 160 °С або з натрію карбонатом (натрію цитратом,  сухим натрію ацетатом, для попередження сублімації) відчувається запах фенолу:

C₆H₄(OH)COOH ® C₆H₅ОН + CO₂­

Утворений вуглекислий газ СО₂ ідентифікують за помутнінням вапняної (баритової) води:

СО₂ + Са(ОН)₂ = СаСО₃¯ + Н₂О

   5. Черних, ДФ Х. Декарбоксилювання при нагріванні з кислотою сульфатною концентрованою:

Утворення вуглекислого газу СО₂ підтверджується утворенням каламуті при пропусканні продуктів реакції крізь вапняну воду Са(ОН)₂ (див. вище).

6. Не фармакопейна реакція. Реакція утворення ауринового барвника з реактивом Маркі (на фенольний гідроксил)

          При додаванні до субстанції реактиву Маркі (розчин формальдегіду НСНО в кислоті сульфатній концентрованій H₂SO₄) утворюється ауриновый барвник червоного кольору:

 

 

Випробування на чистоту (ДФ Х)

1. Прозорість і кольоровість розчину. Розчин препарату в спирті має бути прозорим і безбарвним.

2. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, важких металів – у межах відровідних еталонів.

4. Органічні домішки. Забарвлення розчину препарату в концентрованій сульфатній кислоті не має бути інтенсивніше за забарвлення відповідного еталону.

5. Барвні речовини і фенол. Препарат розчиняють у 95 % спирті, спирт випаровують при кімнатній температурі; залишок має бути білого кольору.

6. Оксидифеніл (специфічна домішка). Під час синтезу кислоти саліцилової може утворитися оксидифеніл С₆Н₅–С₆Н₄–ОН. Його визначають за такою методикою. Препарат розчиняють у розчині натрій карбонату Na₂CO₃ (у соді оксидифеніл не розчиняється); одержаний розчин має бути прозорим. Цей розчин струшують з однаковим об’ємом ефіру (екстрагує домішку оксидифенілу), водний шар відокремлюють, а ефірний шар промивають водою, ефір випаровують, висушують при температурі 50–60 °С і зважують. Залишок не має перевищувати 0,1 %.

          7. Сульфатна зола, важкі метали і Ферум. Сульфатна зола з 0,5 г препарату має бути невагомою, витримувати випробування на важкі метали і не має давати реакції на Ферум.

Кількісне визначення

1. ДФ Х. Алкаліметрія, пряме титрування в середовищі нейтралізованого за фенолфталеїном спирту

Наважку субстанції розчиняють у певному об’ємі нейтралізованого за фенолфталеїном спирту (оскільки препарат мало розчинний у воді) і титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду NaOH з тим самим індикатором до рожевого забарвлення.

НО–С₆Н₄–СООН + NaOH ® НО–С₆Н₄–СООNa + H₂O

E_m(C₇Н₆О₃) = М. м.

          2. Черних. Алкаліметрія водно-спиртового розчину

          Водно-спиртовий розчин субстанції титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду NaOH в присутності індикатора фенолового червоного.

НО–С₆Н₄–СООН + NaOH ® НО–С₆Н₄–СООNa + H₂O

E_m(C₇Н₆О₃) = М. м.

3. Черних. Броматометрія, зворотне титрування, з йодометричним закінченням

До певного об’єму досліджуваного розчину субстанції в колбі з притертим скляним корком додають надлишок стандартного розчину бромід-бромату (0,0167 М розчин калій бромату КBrO₃ і калій броміду KBr), кислоти хлоридної Р HCl,  закривають корком, витримують протягом 30 хв, періодично струшуючи і залишають на 15 хв.

KBrО₃ + 5KBr + 6HCl = 3Br₂ + 6KCl + 3H₂O

  Бром Br₂, що виділився,  реагує з кислотою саліциловою НОС₆Н₄СООН з утворенням білого осаду 2,4,6-трибромфенолу і відбувається декарбоксилювання (відщеплення СО₂):

                   1 моль                 6 екв.

В реакційну суміш додають кристалічний калйй йодид KI. Не прореагований бром Br₂ реагує з калій йодидом KI з утворенням йоду I₂:

Br₂ + 2KI = I₂ + 2KBr

Йод I₂, що виділився,  титрують стандартним (0,1 М) розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ у присутності крохмалю до зникнення синього забарвлення (додають крохмаль під кінець титрування):

I₂ + 2Na₂S₂O₃ = 2NaІ + Na₂S₄O₆

I₂ + 2е ® 2I^–

2S₂O₃^2– – 2е ® S₄O₆^2–

Паралельно проводять контрольний дослід.       

E_m(C₇Н₆О₃) = М. м./6

3. Безуглий. Йодхлорометрія, зворотне титрування

 До певного об’єму досліджуваного розчину додають надлишок стандартного розчину йодмонохлориду ICl , який реагує з кислотою саліциловою відповідно до рівняння (йодування йде в о– і п-положениях від НО-групи):

                       

 

 

 

 

 

 

                                 1 моль              4 екв.

В реакційну суміш додають кристалічний калйй йодид KI. Не прореагований йодмонохлорид ICl реагує з калій йодидом  KI з утворенням йоду I₂, який титрують стандартним розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ (індикатор – крохмаль, який додають наприкінці титрування).

ICl + KI = I₂ + KCl

I₂ + Na₂S₂O₃ = 2NaІ + Na₂S₄O₆

Паралельно проводять контрольний дослід.       

E_m(C₇Н₆О₃) = М. м./4;  k(ICl) = 2;  k(Na₂S₂O₃) = 1

Зберігання. У щільно закупореному контейнері, що оберігає від дії світла, у захищеному від світла місці.

Застосування. Зовнішній антисептичний, подразнюючий, кератолітичний засіб

Кислоту саліцилову застосовують зовнішньо як антисептичний, відволікаючий, подразнюючий, кератолітичний, ранозагоювальний засіб у вигляді присипок (2–5 %), мазей (1–10 %), паст, спиртових розчинів (1 % і 2 %).

Застосовують для лікування ран, опіків, жирної себореї, вугрів, екземи, псоріазу, дискератозів, іхтіозів, бородавок, мозолів.

Входить до складу пасти Лассара (разом з цинку оксидом і крохмалем), мозольної рідини (Liquor ad clavos), мозольного лейкопластиру “Саліпод“, присипки “Гальманін“ (пригнічує секрецію сальних і потових залоз, застосовують при пітливості ніг), лініменту “Камфоцин“ (при ревматизмах, артритах), рідини “Персалан“, “Перкасалан“ (разом з настойкою стручкового перцю, нафтою нафталанською, спиртом та ін., застосовують для лікування жирної себореї). Випускаються вушні краплі “Отинум“ (містять холінсаліцилат), які виявляють дезинфікуючу і протизапальну дію.

Інтервал разових терапевтичних доз: 1–10 %.

Лікарські форми: мазь, розчин для зовнішнього застосування.

Виробники: Україна (21 підприємство), Білорусь, Росія.

                                                Натрію саліцилат     ДФУ, доповн. 1, Черних, С. 595

Natrii salicylas

SODIUM SALICYLATE

Natrium salicylicum

Enterosal

НОС₆H₄COONa                                                                                                             М. м. = 160,11 г/моль

С₇Н₅NaО₃       

 

Хімічна назва: натрію 2-оксибензенкарбоксилат; натрію 2-гідроксибензолкарбоксилат; натрієва сіль о-оксибензойної кислоти; натрієва сіль саліцилової кислоти.

Натрію салицилат містить не менше 99,0 % і не більше 101,0 % натрію 2-гідроксибензолкарбоксилату, у перерахунку на суху речовину.

Одержання

1. Нейтралізація саліцилової кислоти еквівалентною кількістю натрій гідрокарбонату  або натрій гідроксиду

НОС₆H₄COOH + NaHCO₃ = НОС₆H₄COONa + CO₂­ + H₂O

                                  НОС₆H₄COOH + NaОH = НОС₆H₄COONa + H₂O

2. Метод Кольбе-Шмідта. Взаємодія  твердого  натрій  феноляту з вуглекислим газом  в автоклаві при температурі 125 °С і тиску 6 атм (див. кислота саліцилова).

При цьому відбувається внутрішньомолекулярне перегрупування:

Властивості

   Опис. ДФУ, доповн. 1. Кристалічний порошок білого кольору, або дрібні безбарвні кристали,  або блискучі лусочки.

        Черних, ДФ Х та ін. л-ра. Білий кристалічний порошок або дрібні лусочки, без запаху, солодкувато-солоного смаку.

   Розчинність. ДФУ, доповн. 1. Легко розчинний у воді Р, помірно розчинний у 96 % спирті Р.

         Черних, ДФ Х та ін. л-ра. Дуже легко розчинний у воді (1:1), легко розчинний у гліцерині, розчинний у спирті (1:6), практично нерозчинний в ефірі. Розчини (рН  6,0–7,0) стерилізують при +100 °С протягом 30 хв.

Ідентифікація (ДФУ, доповн. 1)

Перша ідентифікація: А, С.

Друга ідентифікація: В, С.

 А. ІЧ-спектроскопія. ІЧ-спектр субстанції має відповідати ІЧ-спектру ФСЗ натрію саліцилату.

 В. Реакції на саліцилати (див. кислота саліцилова)

 Розчин S (розчин субстанції у воді, вільній від карбон діоксиду СО₂, Р, приготованої з води дистильованої Р) дає реакції на саліцилати.

  а) ДФУ. Реакція з розчином ферум(ІІІ) хлориду

 До розчину, зазначеному в окремій статті, додають розчин ферум(ІІІ) хлориду Р1 FeCl₃; з’являється фіолетове забарвлення, яке не зникає після додавання кислоти ацетатної  Р CH₃COOH.

      Методика в ДФ Х. До нейтрального розчину саліцилату додають 1–2 краплі розчину ферум(ІІІ) хлориду FeCl₃; з’являється синьо-фіолетове або червоно-фіолетове забарвлення, яке зберігається при додаванні невеликої кількості ацетатної кислоти CH₃COOH, але зникає при додаванні розведеної хлоридної кислоти HCl. При цьому виділяється білий кристалічний осад саліцилової кислоти.

 

 

   в) ДФУ. Визначення температури плавлення продукту взаємодії з хлоридною кислотою (кислоти саліцилової)

До водного розчину препарату додають кислоти хлоридної HCl Р; утворюється осад, який після перекристалізації з гарячої води Р і висушування у вакуумі має температуру плавлення  від 156 °С до 161 °С.

НОС₆H₄COONa + HCl = НОС₆H₄COOH¯ + NaCl

               Методика в ДФ Х. До водного розчину препарату додають кислоти нітратної розведеної  HNO₃.  Білий кристалічний осад, що виділився, (кислота саліцилова) відфільтровують, промивають 3-4 рази водою, висушують в ексикаторі над сульфатною кислотою H₂SO₄ протягом 4 годин і визначають температуру плавлення.

     с) Не фармакопейна реакція. Реакція утворення ауринового барвника з реактивом Маркі; утворюється червоне забарвлення (див. кислота саліцилова).

          С. Реакції на йони Натрію (ДФУ, доповн. 1 – субстанція дає реакцію (в) на Натрій).

     Методики визначення і хімізми реакцій – див. натрію бензоат.

   а) ДФУ. Взаємодія з калій гексагідроксостибатом(V) K[Sb(OH)₆]; утворюється густий осад білого кольору.

 в) ДФУ. Реакція з метоксифенілацетатної кислоти реактивом; утворюється білий кристалічний осад, розчинний у розчині амоніаку NH₄OH.

 с)  ДФУ, N. Пірохімічна реакція. Забарвлення безбарвного полум’я у жовтий колір.

   d) Не фармакопейна реакція. Взаємодія з розчином цинк-ураніл-ацетату Zn[(UO₂)₃(CH₃COO)₈] у середовищі ацетатної кислоти CH₃COOН; утворюється осад жовтого кольору (кристали октаедричної форми).

Випробування на чистоту

   1. Прозорість розчину. Розчин S (розчин препарату у воді, вільній від карбон діоксиду СО₂, Р, приготованої з води дистильованої Р), має бути прозорим.

   2. Кольоровість розчину. Забарвлення розчину S має бути не інтенсивніше за забарвлення відповідного еталону.

   3. Кислотність. До розчину S додають декілька крапель розчину фенолового червоного Р; з’являється жовте забарвлення, яке переходить у червонувато-фіолетове  при додаванні не більше 2,0 мл 0,01 М розчину натрій гідроксиду.

  4. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, важких металів – у межах відповідних еталонів.

  5. Втрата у масі при висушуванні. Не більше 0,5 %. 1,00 г субстанції сушать при температурі від  100 °С  до 105 °С до постійної маси.

Кількісне визначення

   1. ДФУ, доповн. 1; Черних. Ацидиметрія, неводне потенціометричне титрування

      Наважку субстанції  розчиняють у кислоті ацетатній безводній СН₃СООН Р і титрують 0,1 М розчином кислоти перхлоратної  HClО₄ потенціометрично.

          HOC₆H₄COONa + СН₃СООН  ®  HOC₆H₄COONaН⁺×СН₃СОО^–

СН₃СООН  + HClО₄ = СН₃СООН₂⁺×ClО₄^–

HOC₆H₄COONaН⁺×СН₃СОО^– + СН₃СООН₂⁺×ClО₄^–  =  NaClО₄ + HOC₆H₄COOН + 2СН₃СООН

У загальному вигляді хімізм процесу можна зобразити рівнянням:

HOC₆H₄COONa + HClО₄ = NaClО₄ + HOC₆H₄COOH

Е_m(C₇Н₅NaО₃) = М. м.

     2. Черних, ДФ Х. Ацидиметрія, пряме титрування в присутності ефіру.  Методика титрування аналогічна визначенню натрію бензоату.

Наважку препарату розчиняють у воді в колбі з притертим корком, додають ефір (екстрагує саліцилову кислоту, яка утворилася; остання може впливати на рН розчину і змінювати забарвлення індикатора раніше точки еквівалентності), 2-3 краплі змішаного індикатора (розчину метилового оранжевого і метиленового синього) і титрують 0,5 М розчином хлоридної кислоти HCl до появи бузкового забарвлення у водному шарі. Наприкінці титрування вміст колби ретельно струшують.

 

НОС₆H₄COONa + HCl = НОС₆H₄COOH + NaCl

E_m(С₇Н₅NaО₃)  = М. м.

    3. Броматометрія, зворотне титрування з йодометричним закінченням (див. кислота саліцилова)

До певного об’єму досліджуваного розчину субстанції в колбі з притертим скляним корком додають надлишок стандартного розчину бромід-бромату (0,0167 М розчин калій бромату КBrO₃ і калій броміду KBr), кислоти хлоридної Р HCl,  закривають корком, витримують протягом 30 хв, періодично струшуючи і залишають на 15 хв.

KBrО₃ + 5KBr + 6HCl = 3Br₂ + 6KCl + 3H₂O

  Бром Br₂, що виділився,  реагує з кислотою саліциловою С₆Н₄СООН з утворенням білого осаду 2,4,6-трибромфенолу і відбувається декарбоксилювання (відщеплення СО₂):

                   1 моль                 6 екв.

В реакційну суміш додають кристалічний калйй йодид KI. Не прореагований бром Br₂ реагує з калій йодидом KI з утворенням йоду I₂:

Br₂ + 2KI = I₂ + 2KBr

Йод I₂, що виділився,  титрують стандартним (0,1 М) розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ у присутності крохмалю до зникнення синього забарвлення (додають крохмаль під кінець титрування):

I₂ + 2Na₂S₂O₃ = 2NaІ + Na₂S₄O₆

   I₂ + 2е ® 2I^–

2S₂O₃^2– – 2е ® S₄O₆^2–

Паралельно проводять контрольний дослід.       

E_m(С₇Н₅NaО₃) = М. м./6; k(KBrO₃) = 6;  k(Na₂S₂O₃) = 1

    4. Йодхлорометрія, зворотне титрування (див. кислота саліцилова)

До певного об’єму досліджуваного розчину додають надлишок стандартного розчину йодмонохлориду ICl , який реагує з кислотою саліциловою відповідно до рівняння (йодування йде в о– і п-положениях від НО-групи):

                       

                1 моль              4 екв.

В реакційну суміш додають кристалічний калйй йодид KI. Не прореагований йодмонохлорид ICl реагує з калій йодидом  KI з утворенням йоду I₂, який титрують стандартним розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ (індикатор – крохмаль, який додають наприкінці титрування).

ICl + KI = I₂ + KCl

I₂ + Na₂S₂O₃ = 2NaІ + Na₂S₄O₆

Паралельно проводять контрольний дослід.       

E_m(С₇Н₅NaО₃) = М. м./4;  k(ICl) = 2;  k(Na₂S₂O₃) = 1

Зберігання

У повітронепроникному контейнері, у сухому захищеному від світла  місці.

Застосування. Протиревматичний, протизапальний, болезаспокійливий, жарознижувальний засіб

Натрію салицилат належить  до нестероїдних протизапальних засобів. Застосовують при гострому ревматизмі, ревматичному ендокардиті і міокардиті. Призначають дорослим всередину (після їжі) по 0,5–1 г на прийом 2–3 рази в день або вводять внутрішньовенно (повільно) по 5–10 мл 10 % розчину 1–2 рази в день.

Курс лікування ревматизму саліцилатами тривалий – доза на курс для дорослих 300 – 350 г.

Інтервал разових терапевтичних доз: 0,5–1,0.

Форми випуску: порошок, таблетки по 0,25 і 0,5 г (Tabulettae Natrii salicylatis 0,25 aut 0,5); 10 %  розчин для ін’єкцій  в ампулах по 5 і 10 мл.

Виробник: Росія.

Лікарські засоби із групи естерів та амідів ароматичних карбонових кислот, похідних п-амінофенолу: синтез, властивості, аналіз, умови зберігання, застосування.

 

Естери карбонових кислот мають загальну формулу RCOOR₁.

Одержання. Їх одержують у результаті реакції естерифікації – взаємодії спиртів або фенолів з карбоновими кислотами в присутності водовідбірних засобів (конц. H₂SO₄, сухий HCl, ZnCl₂):

Реакція естерифікації є оборотною. Вона протікає швидше і буде необоротною, якщо замість карбонової кислоти використовувати її ангідрид або хлорангідрид.

Зворотну реакцію – реакцію омилення – найчастіше проводять у присутності лугів або оксидів металів (ZnО, PbО), щоб зв’язати карбонову кислоту

Властивості. У багатьох випадках естери – це рідини з приємним, іноді фруктовим запахом. Нижчі гомологи розчинні у воді; зі збільшенням молекулярної ваги розчинність у воді зменшується.

Характерними реакціями на естери є реакція омилення, утворення амідів при взаємодії з концентрованим розчином амоніаку NH_3., а також солей гідроксамових кислот.

Фізіологічна дія. Фізіологічна активність естерів залежить від атомів і груп атомів, що входять до складу їх молекул. Зокрема, наявність атомів Йоду зумовлює рентгеноконтрасні властивості; залишок бензойної і саліцилової кислот – антисептичні або знеболювальні властивості та ін.

До естерів належать жири і воски, які широко застосовуються в технології мазей, супозиторіїв.

Застосування у медичній практиці. Широко в медичній практиці застосовуються такі естери.

1. Естер ізовалеріанової кислоти  СН₃СН(СН₃)СН₂СООН з ментолом  (гексагідротимол):

                                     ментилізовалеріанат

25–30 % розчин ментолу в ментилізовалеріанаті застосовують під назвою “Валідол” при стенокардії, неврозах як засіб з рефлекторною судинорозширювальною дією, седативною дією на центральну нервову систему .

2. Етиловий естер a-бромізовалеріанової кислоти

 

входить до складу:

–  валокордину (заспокійливий засіб при спазмах судин і мускулатури кишечника; приймають по 5–30 крапель кілька разів у день);

–  корвалолу (седативний засіб при неврозах, тахікардії, безсонні, спазмах судин, кишечника та ін., приймають по 15–30 крапель (до їди) 2–3 рази в день).

3. Бензиловий естер бензойної кислоти (бензилбензоат)

4. Естери саліцилової кислоти:

      а) по карбоксильній групі –  метилсаліцилат і фенілсаліцилат;

      б)  по фенольному гідроксилу –  кислота ацетилсаліцилова.

Естери ароматичних кислот (бензойної і саліцилової) будуть розглянуті більш детально: бензилбензоат, метилсаліцилат, фенілсаліцилат, кислота ацетилсаліцилова.

 

Естери ароматичних кислот

                                                   Бензилбензоат                           ДФУ, доповн. 1

Benzylis benzoas

BENZYL BENZOATE

Бензоцид

C₆H₅COOCH₂C₆H₅                                                                                              М. м. = 212,2 г/моль

C₁₄H₁₂O₂

Хімічна назва: фенілметилбензоат, бензиловий естер бензойної кислоти

Бензилбензоат містить не менш 99,0 % і не більш 100,5 % фенілметилбензоата.

Одержання

Нагрівання  натрій бензоату С₆Н₅СООNa з бензилхлоридом  С₆H₅CH₂Cl за схемою:

C₆H₅COONa   +  Cl CH₂С₆H₅   =   С₆Н₅СООСН₂С₆Н₅  +  NaCl

Властивості

               Опис. ДФУ, доповн. 1. Кристали безбарвні або майже безбарвні, або безбарвна або майже безбарвна оліїста рідина. Температура плавлення  21 °С.

         Розчинність. ДФУ, доповн. 1. Практично нерозчинний у воді Р, змішується з 96 % спиртом Р, ефіром Р, метиленхлоридом Р, жирними й ефірними оліями. Кипить при температурі близько 320 °С.

Ін. л-ра. Рідина світло-жовтого кольору з приємним запахом, гостра і пекуча на смак. Температура плавлення  21 °С, температура кипіння  324 °С. Практично нерозчинна у воді, змішується зі спиртом, ефіром, хлороформом.

Ідентифікація (ДФУ, доповн. 1)

Перша ідентифікація: А.

Друга ідентифікація: В, С.

 А. ІЧ-спектроскопія. ІЧ-спектр субстанції має відповідати еталонному ІЧ-спектру ДФУ бензилбензоату.

 В. Визначення температури плавлення продукту лужного гідролізу після підкислення хлоридною кислотою

До субстанції додають розчин калій гідроксиду спиртовий Р и кип’ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Етанол випарюють на водяному нагрівнику, додають води Р і відганяють. Відгін* залишають для випробування С, а іншу рідину в дистиляційній колбі підкислюють  кислотою хлоридною розведеною Р HCl; утворюється білий осад**, який промивають водою Р і сушать у вакуумі. Температура плавлення одержаного залишку має бути від 121 °С до 124 °С.

* Відгін – бензиловий спирт С₆Н₅СН₂ОН

**Осад білого кольору – бензойна кислота С₆Н₅СООН.

С. Визначення температури плавлення продукту окиснення бензилового спирту (до бензойної кислоти С₆Н₅СООН).

 До відгону, одержаному у випробуванні В, додають кристалічний калій перманганат Р KMnО₄ і розчин натрій гідроксиду розведений Р NaOH. Кип’ятять зі зворотним холодильником протягом 15 хв, охолоджують і фільтрують. Одержаний фільтрат підкисляють кислотою хлоридною розведеною Р HCl; утворюється білий осад, який промивають водою Р і сушать у вакуумі. Температура плавлення одержаного залишку має бути від 121 °С до 124 °С (бензойна кислота).

С₆Н₅СН₂ОН + 4КMnO₄ + 4NaOH = C₆H₅COOH + 2K₂MnО₄ + 2Na₂MnО₄  + 3H₂O

C₇Н₈О  + 4ОН^–  – 4е  ®  С₇Н₆О₂ + 3Н₂О

MnO₄ ^– + 1е  ® MnО₄ ^2–

D. Не фармакопейна реакція. Гідроксамова реакція

При лужному гідролізі естерів в присутності гідроксиламіну NH₂OH утворюються гідроксамові кислоти (солі гідроксамових кислот), які із солями важких металів (найчастіше Fe³⁺) утворюють нерозчинні у воді гідроксамати червоного кольору.

                                                                     червоний осад

 

Випробування на чистоту

   1. Кислотність. До розчину субстанції в 96 % спирті Р додають розчин фенолфталеїну Р; рожеве забарвлення розчину має з’явитися при додаванні не більше 0,2 мл 0,1 М розчину натрій гідроксиду.

   2. Відносна густина. Від 1,118 до 1,122 г/см³.

   3. Показник заломлення. Від 1,568 до 1,570.

   4. Температура затвердіння. Не менше 17,0 °С.

   5. Сульфатна зола. Не більше 0,1 %. Визначення проводять з 1,0 г субстанції.

   6. N. Супутні домішки продуктів напівсинтезу (бензальдегід, бензилхлорид, спирт бензиловий) визначають методом газової хроматографії. Поперемінно хроматографують випробовуваний розчин і розчин порівняння; обчислюють вміст домішок за відповідною формулою, маючи середні значення площі піків.

Кількісне визначення

ДФУ, доповн. 1. Зворотне кислотно-основне титрування продукту лужного гідролізу

До 2,000 г субстанції додають 50,0 мл 0,5 М розчину калій гідроксиду спиртового КОН і обережно кип’ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години. Гарячий розчин титрують 0,5 М розчином кислоти хлоридної HCl, використовуючи як індикатор 1 мл розчину фенолфталеїну Р.

С₆Н₅СООСН₂С₆Н₅ + КОН  = С₆Н₅СООК + С₆Н₅СН₂ОН

                                                           надлишок

КОН  +  НСl  =  KCl  +  H₂O

                                       не прореаг.

Паралельно проводять контрольний дослід.

Е_m(C₁₄H₁₂O₂) = М. м.

Зберігання

У повітронепроникному, максимально заповненому контейнері, у захищеному від світла місці. Суспензію можна зберігати за кімнатної температури протягом 7 днів після приготування.

Застосування. Для лікування корости

Діє на коростяних кліщів (Acarus scabiel) і застосовується (під спостереженням медичного персоналу) для лікування усіх форм корости у вигляді  20 %  водно-мильної суспензії. Суспензією змочують марлевий або ватний тампон і втирають в шкіру у певному порядку (крім шкіри голови, обличчя і шиї): спочатку в ліву і праву руку, у тулуб, потім у ліву і праву ногу, підошви і пальці ніг. Потім роблять 10-хвилинну перерву і процедуру повторюють у тому самому порядку.

Після втирання хворий одягає чисту білизну, знезаражений верхній одяг, використовує іншу постіль. До обробки хворий ретельно миє руки теплою водою з милом; після обробки руки не слід мити протягом 3 годин. Через 3 дні після лікування хворий миється у ванні або лазні і знову змінює білизну. При необхідності і при відсутності подразнення шкіри проводять повторне лікування.

                                                

                                                      Метилсаліцилат                                         ДФ Х

Methylii salicylas

Methylis salicylas*

Methylium salicylicum

C₈H₈O₃                                                                                                                                                                            М. м. = 152,15 г/моль

HOC₆H₄COOCH₃                                                                                                                                     Не менше 99,0 %

Хімічна назва: метилсаліцилат, метиловий естер 2-оксибензойної кислоти, метиловий естер саліцилової кислоти.

Поширення в природі

Метилсаліцилат міститься в ефірних оліях деяких рослин, наприклад, берези Betula lenta, гаультерії  Gaultheria procumbens.

Одержання

Реакція естерифікації: кип’ятіння  саліцилової кислоти  з метанолом у присутності кислоти сульфатної концентрованої H₂SO₄ :

HOC₆H₄COOH + HOCH₃ = HOC₆H₄COOCH₃ + H₂O

Залишок метанолу (отруйна речовина!) цілком відганяють, а продукт реакції відмивають водою від вихідних речовин і переганяють у вакуумі.

Властивості

   Опис. Безбарвна або жовтувата рідина з характерним ароматичним запахом. Густина 1,176–1,184 г/мл. Температура кипіння 219–225 °С.

    Розчинність.  Дуже мало розчинний у воді; змішується зі спиртом і ефіром в усіх співвідношеннях. Розчиняється в розчині калій гідроксиду (наявність фенольного гідроксилу).

Ідентифікація

1.     ДФ Х. Реакція з розчином ферум(ІІІ) хлориду (наявність фенольного гідроксилу)

1–2 краплі препарату збовтують з 10 мл води, додають 1 краплю розчину феррум(ІІІ) хлориду FeCl₃; з’являється фіолетове забарвлення:

СН₃ОСОС₆Н₄ОН + FeCl₃  = СН₃ОСОС₆Н₄ОFeCl₂ + HCl

2. ДФ Х. Лужний гідроліз з наступною ідентифікацією саліцилової кислоти

 Препарат розчиняють у розчині натрій гідроксиду NaOH, розводять водою і підкислюють розведеною хлоридною кислотою HCl.  Білий кристалічний осад, що виділився (кислота саліцилова), відфільтровують, промивають водою і сушать у ексикаторі над сульфатною кислотою H₂SO₄. Температура плавлення виділеної саліцилової кислоти HOC₆H₄COOH 156–161 °С.

HOC₆H₄COOCH₃ + 2NaOH = NaOC₆H₄COONa + CH₃OH + H₂O

NaOC₆H₄COONa + 2HCl = HOC₆H₄COOH¯ + 2NaCl

Утворення саліцилової кислоти (фенолокислота) можна підтвердити реакцією з реактивом Маркі; утворюється ауриновий барвник червоного кольору (ідентифікація фенолів).

 

3. Густина. Від 1,176 г/см³ до 1,184 г/см³.  

4.  Показник заломлення. Від 1,535 до 1,538.

5.  Не фармакопейна реакція. Гідроксамова реакція

При лужному гідролізі естерів в присутності гідроксиламіну NH₂OH утворюються гідроксамові кислоти (солі гідроксамових кислот), які із солями важких металів (найчастіше Fe³⁺) утворюють нерозчинні у воді гідроксамати червоного кольору.

червоний осад

 

Випробування на чистоту

  1. Кислотність. 5 мл препарату енергійно струшують з 25 мл свіжопрокип’яченої і охолодженої води і негайно титрують 0,05 М розчином натрій гідроксиду NaOH до рожевого забарвлення водного шару (індикатор – фенолфталеїн). На нейтралізацію має витрачатися не більше 0,8 мл 0,05 М розчину натрій гідроксиду.

       2. Леткі ефірні олії, вуглеводні (недопустима домішка). При збовтуванні препарату з розчином калій гідроксиду КОН має одержатися безбарвний або злегка жовтуватий розчин. На поверхні рідини і на дні не має бути оліїстих крапель.

  3. Вода (недопустима домішка). 10 мл препарату охолоджують до 3 °С; рідина не має мутніти.

Кількісне визначення

1. ДФ Х. Ацидиметрія після попереднього лужного гідролізу

Методика. Наважку препарату (близько 1 г) розчиняють у конічній колбі місткістю 100 мл у 25 мл 0,5 М розчину натрій гідроксиду NaOH, кип’ятять на водяному нагрівнику (зі зворотним холодильником) протягом 10–15 хв. Розчин охолоджують і надлишок лугу відтитровують 0,5 М розчином хлоридної кислоти HCl у присутності фенолфталеїну (до знебарвлення розчину).

HOC₆H₄COOCH₃ + 2NaOH = NaOC₆H₄COONa + CH₃OH + H₂O

 

NaOC₆H₄COONa + 1HCl = HOC₆H₄COONa + 2NaCl

 

NaOH + HCl = NaCl + H₂O

Е_m(C₈H₈O₃) = М. м.

Зберігання

У щільно закупореному контейнері, що охороняє від дії світла.

Застосування. Зовнішній протиревматичний, протизапальний, болезаспокійливий засіб. Належить до нестероїдних протизапальних засобів.  

Застосовують зовнішньо як знеболювальний і протизапальний засіб для втирань при суглобному і м’язовому ревматизмі, артритах, ексудативному плевриті. Входить до складу багатьох готових лікарських форм: мазі Бом-Бенге (разом з ментолом, парафіном), бальзаму “Санітас” (разом з олією евкаліптовою і камфорою), “Капсину” (з настойкою стручкового перцю), лініменту ”Нафтальгін”, “Салініменту“ (разом із хлороформом і олією блекоти) та ін.

 

                                        

                                           Фенілсаліцилат                                         ДФ Х

Phenylii salicylas*

Phenylium salicylicum

Salolum

Салол

C₁₃H₁₀O₃                                                                                                                                                                  М. м. = 214,22 г/моль

HOC₆H₄COOCH₃                                                                                                                                     Не менше 99,0 %         

Хімічна назва: фенілсаліцилат, феніловий естер 2-оксибензойної кислоти, феніловий естер саліцилової кислоти.

Одержання

Нагрівання суміші натрій феноляту й натрій салицилату з фосфор(V) хлороксидом  до температури 120–125 °С:

2С₆Н₅ONa + 2HOC₆H₄COONa + POCl₃ ® 2HOC₆H₄COOС₆Н₅ +  3NaCl + NaPO₃

Продукт реакції промивають водою й перекристалізовують зі спирту.

Властивості

   Опис. Білий кристалічний порошок або дрібні безбарвні кристали зі слабким специфічним запахом. Температура плавлення 42–43 °С. При розтиранні з метанолом, камфорою або фенолом може утворювати рідкі евтектичні суміші.

    Розчинність.  Практично не розчинний у воді, розчинний в 10 ч. спирту, легко розчинний у хлороформі, дуже легко розчинний в ефірі. Розчиняється в розчинах лугів.

Ідентифікація

1. ГФ Х. Реакція спиртового розчину фенілсаліцилату з розчином ферум(ІІІ) хлориду (наявність фенольного гідроксилу)

      Субстанцію розчиняють у спирті й додають 1 краплю розчину ферум(ІІІ) хлориду FeCl₃; з’являється фіолетове забарвлення:

С₆Н₅ОСОС₆Н₄ОН + FeCl₃  = С₆Н₅ОСОС₆Н₄ОFeCl₂ + HCl

 

2. ГФ Х. Кислотний гідроліз із наступною ідентифікацією продуктів гідролізу

      При додаванні до фенілсаліцилату декількох крапель сульфатної кислоти концентрованої H₂SO₄ і води відчувається запах фенолу . Потім додають 1–2 краплі формаліну; з’являється рожеве забарвлення:

С₆Н₅ОСОС₆Н₄ОН + НОН  ®  С₆Н₅ОН + НОC₆H₄COOН

      Утворення ауринового барвника рожевого (червоного) кольору підтверджує утворення при гідролізі саліцилової кислоти (хімізм реакції – див. кислота саліцилова).

3. Лужний гідроліз із наступною ідентифікацією продуктів гідролізу

При кип’ятінні препарату з розчином натрій гідроксиду NaOH утвориться динатрієва сіль саліцилової кислоти NaОC₆H₄COONa і натрій фенолят С₆Н₅ОNa :

С₆Н₅ОСОС₆Н₄ОН + 3NaОН  ®  NaОC₆H₄COONa + С₆Н₅ОNa + 2Н₂О

 

При підкисленні продуктів гідролізу хлоридною кислотою HCl утворюється білий кристалічний осад (кислота саліцилова) і чути запах фенолу:

NaOC₆H₄COONa + С₆Н₅ОNa +  3HCl = HOC₆H₄COOH¯ + С₆Н₅ОН­ + 3NaCl

Осад відфільтровують, промивають водою й сушать в ексикаторі над сульфатною кислотою H₂SO₄. Температура плавлення виділеної саліцилової кислоти HOC₆H₄COOH 156–161 °С.

Утворення саліцилової кислоти можна підтвердити також реакцією з реактивом Маркі; утвориться ауриновий барвник червоного кольору (див. кислота саліцилова).

 

 

4. Нефармакопейна реакція. Гідроксамова реакція (на естерну групу) (див. бензилбензоат й ін. естери)

          При лужному гідролізі естерів у присутності гідроксиламіну NH₂OH утворяться гідроксамові кислоти, які із солями важких металів (найчастіше Ферум (ІІІ)) утворять нерозчинні у воді, пофарбовані в червоні кольори солі – гідроксамати:

 

Випробування на чистоту

1. Кольоровість і реакція розчину. Препарат збовтують зі свіжоприкип’яченою й охолодженою водою й фільтрують. Фільтрат повинен бути безколірним і мати нейтральну реакцію.

2. Саліцилова кислота, натрію саліцилат, фенол (специфічні домішки). Той же фільтрат не повинен фарбуватися від додавання 1 краплі розчину ферум(ІІІ) хлориду.

 3. Загальні домішки хлоридів, сульфатів –  у межах еталонів.

 4. Сульфатна зола й важкі метали. Сульфатна зола з 0,5 г препарату не повинна перевищувати 0,1 % і повинна витримувати випробування на важкі метали (не більше 0,001 %).

Кількісне визначення

1. ГФ Х. Ацидиметрія після попереднього лужного гідролізу

Методика. Близько 1 г препарату (точна наважка) вносять у конічну колбу ємністю 100 мл, додають 25 мл (надлишок) 0,5 М розчину натрій гідроксиду NaOH, кип’ятять на водяному нагрівачі (зі зворотним холодильником) до зникнення маслянистих крапель (1–1,5 години). Розчин прохолоджують і надлишок лугу відфільтровують 0,5 М розчином хлоридної кислоти HCl у присутності бромкрезолового пурпурового (до стійкого жовтого забарвлення).

Паралельно проводять контрольний дослід.

Хімізм процесів можна представити такими рівняннями:

1. Лужний гідроліз фенілсаліцилату в надлишку натрій гідроксиду NaОН з утворенням динатрієвої солі саліцилової кислоти NaО₆H₄COONa і натрій феноляту С₆Н₅ОNa :

С₆Н₅ОСОС₆Н₄ОН + 3NaОН  ®  NaОC₆H₄COONa + С₆Н₅ОNa + 2Н₂О

2. Надлишок натрій гідроксиду NaОН  і натрій фенолят З₆Н₅ОNa титрують розчином хлоридної кислоти HCl  при індикаторі бромкрезоловому пурпуровому:

NaOH + HCl = NaCl + H₂O

C₆H₅ONa + HCl = C₆H₅OН + NaCl

    Динатрій саліцилат при бромкрезоловому пурпуровому  не титрується, тому що має щодо нього нейтральну реакцію.

Таким чином, з наведених вище рівнянь видно, що на реакцію з 1 моль фенілсаліцилата витрачається тільки 1 моль хлоридної кислоти HCl.

Е_m(C₁₃H₁₀O₃) = М. м.

2. Броматометрія, пряме титрування, після кислотного гідролізу (у присутності сульфатної кислоти)

Кислотний гідроліз фенілсаліцилату:

С₆Н₅ОСОС₆Н₄ОН + НОН  ®  С₆Н₅ОН + НОC₆H₄COOН

Метод оснований на взаємодії продуктів гідролізу – саліцилової кислоти   НО₆H₄COOН і фенолу  С₆Н₅ОН із бромом Br₂, що утвориться в результаті реакції:

KBrО₃ + 5KBr + 6HCl = 3Br₂ + 6KCl + 3H₂O

 а)  Бром Br₂  реагує з кислотою саліцилової З₆Н₄СООН з утворенням  білого осаду 2,4,6-трибромфенола й відбувається декарбоксилювання (відщіплення СО₂):

 

                   1 моль                 6 екв.

б) Бром Br₂ реагує також з фенолом С₆Н₅ОН з утворенням білого осаду 2,4,6-трибромфенолу:

                                      1 моль     6 екв.

В реакційну суміш додають кристалічний калію йодид KI. Не прореагувавший бром Br₂ реагує з калію йодидом KI з утворенням йоду I₂:

Br₂ + 2KI = I₂ + 2KBr

Йод, що виділився, I₂ титрують стандартним (0, 1 М) розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ у присутності крохмалю до зникнення синього забарвлення (додають крохмаль під кінець титрування):

I₂ + 2Na₂S₂O₃ = 2NaІ + Na₂S₄O₆

   I₂ + 2е ® 2I^–

2S₂O₃^2– – 2е ® S₄O₆^2–

Паралельно проводять контрольний дослід.       

E_m(С₁₃Н₁₀О₃) = М. м./12

3. Ацидиметрия после омыления препарата (по натрий салицилату) в присутствии эфира

С₆Н₅ОСОС₆Н₄ОН + 2NaОН  ®  НОC₆H₄COONa + С₆Н₅ОNa + 2Н₂О

Надлишок натрій гидроксида NaOH і натрій фенолят C₆H₅ONa нейтралізують хлоридной кислотою HCl у присутності метилового червоного (до рожевого фарбування). Натрій салицилат НО₆H₄COONa титрують стандартним розчином хлоридной кислоти HCl (індикатор – метиловий жовтогарячий, до рожевого фарбування) у присутності ефіру (для екстрагування нерозчинної у воді саліцилової кислоти).

НОC₆H₄COONa + HCl = НОC₆H₄COOH + NaCl

E_m(С₁₃Н₁₀О₃) = М. м.

Зберігання

У щільно закупореному контейнері, у захищеному від світла місці, при температурі не вище 40 °С.

Застосування. Антисептичний, дезінфікуючий засіб, приймається усередину

“Принцип салолу”. Фенилсалицилат уперше був отриманий і запропонований у якості дезінфікуючий шлунково-кишковий тракт засобу М. В. Ненцким в 1886 р. Ставилася мета створити препарат, який би, зберігаючи антисептичні властивості фенолів, не мав би дратівну дію саліцилової кислоти. Тому був синтезований їх эстер. Проходячи через шлунок (кисле середовище), фенилсалицилат не змінюється, а тільки в лужному середовищі кишечнику повільно гидролизирует до фенолу (діє угнетающе на патогенну мікрофлору кишечнику) і саліцилової кислоти (жарознижуюча й протизапальна дія), забезпечуючи тривалу й м’яку дію на кишкову флору.

Принцип введення в організм речовин із дратівну дію у вигляді їх эстеров одержав назву  “принцип салолу” і з’явився одним з перших досвідів створення пролекарств. Надалі він використався для синтезу багатьох лікарських препаратів, зокрема, ацетилсаліцилової кислоти й ін.

Застосовують фенилсалицилат при легких формах захворювань кишечнику (коліти, энтероколиты), при циститах, пиелитах, пієлонефритах, часто в сполученні з іншими антибактеріальними препаратами. Робить антисептична дія на кишкову флору. Продукти гідролізу – кислота саліцилова й фенол – частково виділяють бруньки, дезінфікуючи сечові шляхи.

Приймають усередину по 0,3–0,5 м 3–4 рази в день, часто в комбінації зі спазмолитическими й в’язкими засобами.

Форма випуску: порошок, таблетки по 0,25 м й 0,5 м, а також комбіновані таблетки: “Бесалол” (з екстрактом беладони), ”Уробесал” (з гексаметилентетрамином й екстрактом беладони), ”Тансал” (з танальбином) і ін.

Іноді фенилсалицилат використають як оболонку для покриття пігулок для того, щоб діючі інгредієнти звільнялися тільки в кишечнику.

 

 

 

 

 

 

 

Кислота ацетилсаліцилова              ДФУ, Черних, С. 99

            Acidum acetylsalicylicum

ACETYLSALICYLIC ACID

Aspirinum

Аспро

Анопирин

С₉Н₈О₄                                                                                                                                                                         М. м. = 180,2 г/моль         

Хімічні назва: 2-(ацетокси)бензойна кислота, саліциловий естер оцтової (ацетатної) кислоти (естерифікація по фенольному гідроксилу саліцилової кислоти).

    Кислота   ацетилсаліцилова   містить   не   менше   99,5 %  і  не  більше   101,0 %  

2-(ацетокси)бензойної кислоти, у перерахунку на суху речовину.                                                Одержання

1. Черних. Ацетилювання саліцилової кислоти ацетангідридом в присутності концентрованої сульфатної кислоти

З цією метою нагрівають суміш саліцилової кислоти HOC₆H₄COOH, оцтового ангідриду (CH₃CO)₂O і концентрованої сульфатної кислоти H₂SO₄ спочатку до температури 50–60 °С, а під кінець – до 90  °С:

HOC₆H₄COOH + (CH₃CO)₂O H₃CCOOC₆H₄COOH + CH₃COOH

Після охолодження препарат відфільтровують і промивають невеликою кількістю холодної води і толуолу.

2. Ацетилювання саліцилової кислоти ацетатною кислотою

 Для цього нагрівають саліцилову кислоту  HOC₆H₄COOH з ацетатною кислотою CH₃COOH у присутності водовідбірних речовин (ZnCl₂, РСl₃):

HOC₆H₄COOH + CH₃COOH H₃CCOOC₆H₄COOH + H₂O

3HOC₆H₄COOH + 3CH₃COOH + РCl₃ ® 3H₃CCOOC₆H₄COOH + Н₃РО₃ + 3HCl

(нагрівання до температури 50 °С)

3. Ацетилювання саліцилової кислоти ацетангідридом можна проводити також у бензольному розчині без присутності сульфатної кислоти.

4. Взаємодія саліцилової кислоти з кетеном СН₂=С=О.

HOC₆H₄COOH + СН₂=С=О  ®  H₃CCOOC₆H₄COOH

 

Властивості

   Опис. ДФУ. Кристалічний       порошок білого кольору або безбарвні кристали.

        Черних, ДФ Х та ін. л-ра. Безбарвні кристали, білі голчасті кристали, білі пластинки  або білий кристалічний порошок без запаху або зі слабким запахом, слабкокислого смаку. Плавиться при температурі 133–138 °С. Препарат стійкий у сухому повітрі, у вологому поступово гідролізує з утворенням оцтової і саліцилової кислот.

   Розчинність. ДФУ. Мало розчинна у воді Р, легко розчинна в 96 % спирті Р, розчинна в ефірі Р.

(Плавиться за температури близько 143 °С (миттєвий метод)).

       Черних, ДФ Х та ін. л-ра. Мало розчинний у воді (розчинний у гарячій воді), легко розчинний у спирті (5 ч.), розчинний у хлороформі, ефірі,бензолі. Розчини мають кислу реакцію. Легко розчинний у розчинах їдких і вуглекислих лугів з утворенням натрієвої солі:

H₃CCOOC₆H₄COOH + NaOH = H₃CCOOC₆H₄COONa + H₂O

Ідентифікація (ДФУ)

      Перша ідентифікація: А, В.

Друга ідентифікація: В, С, D.

А. ДФУ, Черних. ІЧ-спектроскопія.. ІЧ-спектр поглинання субстанції має відповідати ІЧ- спектру ФСО кислоти ацетилсаліцилової.

В.  ДФУ, Черних. Лужний гідроліз препарату і ідентифікація саліцилової кислоти за температурою плавлення .

До 0,2 г субстанції додають 4 мл розчину натрій гідроксиду розведеного Р NaOH, кип’ятять протягом 3 хв, охолоджують і додають 5 мл кислоти сульфатної розведеної Р H₂SO₄; випадає кристалічний осад. Одержану суміш фільтрують, осад примивають, потім сушать за температури від 100 °С до 105 °С.  Температура плавлення одержаного залишку має бути від  156 °С до 161 °С (саліцилова кислота HOC₆H₄COOH).

H₃CCOOC₆H₄COOH + 3NaOH = CH₃COONa + NaOC₆H₄COONa + 2H₂O

NaOC₆H₄COONa + H₂SO₄ = HOC₆H₄COOH¯ + Na₂SO₄

С.  ДФУ, Черних. Взаємодія з кальцій гідроксидом і розчином нітробензальдегіду

У пробірці змішують 0,1 г субстанції з 0,5 г кальцій гідроксиду Р Ca(OH)₂. Суміш нагрівають і у випарах, що утворилися, витримують смужку фільтрувального паперу, просоченого 0,05 мл розчину нітробензальдегіду Р; поступово папір забарвлюється в  жовтувато-зелений або синьо-зелений колір. Потім папір змочують кислотою хлоридною розведеною Р HCl; папір забарвлюється в блакитний колір.

Хімізм процесів, що відбуваються, можна зобразити за допомогою таких рівнянь.

  1. Лужний гідроліз препарату з утворенням кальцій салицилату і кальцій ацетату:

 

 2. Термічне розкладання кальцій ацетату з утворенням ацетону:

  3. Взаємодія ацетону з о-нітробензальдегідом з утворенням індиго:

D.  ДФУ, Черних. Реакція з розчином ферум(ІІІ) хлориду (на саліцилат-іон)

 Близько 20 мг осаду, одержаного у випробуванні В (саліцилова кислота), розчиняють при нагріванні в 10 мл води Р і охолоджують. Одержаний розчин дає реакцію (а) на саліцилати.

 До розчину, зазначеному в окремій статті, додають розчин ферум(ІІІ) хлориду Р1 FeCl₃; з’являється фіолетове забарвлення, яке не зникає після додаванні кислоти ацетатної  Р CH₃COOH.

Хімізм реакції – див. кислота саліцилова.

Інші реакції ідентифікації

    1. ДФ Х. Ідентифікація ацетатної кислоти після попереднього лужного гідролізу субстанції   

Після проведення лужного гідролізу і підкислення розчину (див. реакцію В) розчин зливають в іншу пробірку і додають етилового спирту C₂H₅OH і  концентрованої сульфатної кислоти H₂SO₄; утворюється етилацетат, що має специфічний запах (запах груш).

H₃CCOOC₆H₄COOH + 3NaOH = CH₃COONa + NaOC₆H₄COONa + 2H₂O

2CH₃COONa + H₂SO₄ = 2CH₃COOH + Na₂SO₄

CH₃COOH + C₂H₅OH H₃CCOOC₂H₅­ + H₂O

    2. ДФ Х. Взаємодія з реактивом Маркі (після кислотного гідролізу препарату, на саліцилову кислоту).

0,2 г препарату поміщають у фарфорову чашку, додають 0,5 мл концентрованої сульфатної кислоти H₂SO₄, перемішують і додають 1–2 краплі води; відчувається запах оцтової кислоти CH₃COOH. Потім додають 1–2 краплі формаліну НСНО; з’являється рожеве забарвлення (ауриновий барвник).

Випробування на чистоту

1. Прозорість і кольоровість розчину. Розчин препарату в 96 % спирті Р має бути прозорим і безбарвним.

2. Супутні домішки (проміжні продукти синтезу) визначають методом рідинної хроматографії. Випробовуваний розчин (розчин субстанції в ацетонітрилі Р) і розчин порівняння готують безпосередньо перед використанням. На хроматограмі випробовуваного розчину площа будь-якого піка, крім основного, не має перевищувати площу основного піка на хроматограмі розчину порівняння.

3. Загальні домішки важких металів – у межах еталону.

4. Втрата у масі при висушуванні. Не більше 0,5 %. 1,000 г субстанції сушать у вакуумі.

5. Сульфатна зола. Не більше 0,1 %. Визначення проводять з 1,0 г субстанції.

6. N. Залишкові кількості органічних розчинників.

Кількісне визначення

1.     ДФУ. Ацидиметрія, після омилення спиртового розчину препарату

Методика. 1,000 г субстанції поміщають у колбу з притертим скляним корком, розчиняють у 10 мл 96 % спирту* Р і додають 50,0 мл 0,5 М розчину натрій гідроксиду NaOH. Колбу закривають і витримують протягом 1 год. Одержаний розчин титрують 0,05 М розчином кислоти хлоридної HCl, використовуючи як індикатор 0,2 мл розчину фенолфталеїну Р.

Паралельно проводять контрольний дослід.

H₃COOCC₆H₄COOH + 2NaOH = HOC₆H₄COONa + CH₃COONa + H₂O

                         Na-саліцилат

 

 

 

NaOH + HCl = NaCl + H₂O

Е_m(С₉Н₈О₄) = М. м./2

* Спиртове середовище необхідне для попередження гідролізу препарату.

2. ДФ Х. Алкаліметрія, пряме титрування в середовищі нейтралізованого за фенолфталеїном спирту

Наважку препарату розчиняють у певному об’ємі нейтралізованого за фенолфталеїном і охолодженому до 8–10 °С спирту (щоб не відбувався гідроліз препарату) і титрують 0,1 М розчином натрій гідроксиду NaOH з тим самим індикатором до рожевого забарвлення.

У цих умовах титрується тільки карбоксильная група –СООН.

H₃COOCC₆H₄COOH + NaOH = H₃COOCC₆H₄COONa + H₂O

Е_m(С₉Н₈О₄) = М. м.

3. Броматометрія,  зворотне титрування, з йодометричним закінченням (після кислотного гідролізу, по саліциловій кислоті)

H₃COOCC₆H₄COOH + НOH ®  HOC₆H₄COOН + CH₃COOН

До певного об’єму досліджуваного розчину субстанції в колбі з притертим скляним корком додають надлишок стандартного розчину бромід-бромату (0,0167 М розчин калій бромату КBrO₃ і калій броміду KBr), кислоти хлоридної Р HCl,  закривають корком, витримують протягом 30 хв, періодично струшуючи і залишають на 15 хв.

KBrО₃ + 5KBr + 6HCl = 3Br₂ + 6KCl + 3H₂O

 

  Бром Br₂, що виділився,  реагує з кислотою саліциловою НОС₆Н₄СООН з утворенням білого осаду 2,4,6-трибромфенолу і відбувається декарбоксилювання (відщеплення СО₂):

В реакційну суміш додають кристалічний калйй йодид KI. Не прореагований бром Br₂ реагує з калій йодидом KI з утворенням йоду I₂:

Br₂ + 2KI = I₂ + 2KBr

Йод I₂, що виділився,  титрують стандартним розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ у присутності крохмалю до зникнення синього забарвлення (додають крохмаль під кінець титрування):

I₂ + 2Na₂S₂O₃ = 2NaІ + Na₂S₄O₆

I₂ + 2е ® 2I^–

2S₂O₃^2– – 2е ® S₄O₆^2–

Паралельно проводять контрольний дослід.      

Е_m(С₉Н₈О₄) = М. м./6

          Зберігання

          У щільно закупореному повітронепроникному контейнері. При зберіганні у вологому повітрі препарат має гострий запах оцту (внаслідок гідролізу). З деякими речовинами основного характеру (натрію гідрокарбонатом, хініном, антипірином) кислота ацетилсаліцилова дає суміші, що відволожуються. Суха кристалічна натрієва сіль кислоти ацетилсаліцилової дуже нестійка і при зберіганні навіть у сухому місці повільно розкладається.

Застосування. Протизапальний, жарознижуючий, болезаспокійливий, протиревматичний засіб

У шлунку кислота ацетилсаліцилова не змінюється, а в кишечнику під впливом лужного середовища розпадається з утворенням кислот саліцилової й оцтової. Застосовують як жарознижуючий і болезаспокійливий засіб при навралгіях, мігрені, невритах, головних болях при грипі, гарячкових станах у дозах по 0,25–1 г (після їди) 3–4 рази в день. При гострому ревматизмі, ревматоїдних ендо- і міокардитах приймають по 4–5 г в день.

Застосовують для попередження утворення тромбів (антиагрегациійна дія на тромбоцити), при тромбозі сітківки ока, порушенні мозкового кровообігу, для попередження ускладнень і зменшення приступів стенокардії при ішемічній хворобі серця.

Протипоказання. Виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки (ульцерогенна дія, можливі шлункові кровотечі), при порушеннях зсідання крові, у початкових стадіях вагітності. Не рекомендується давати дітям як жарознижуючий засіб (спостерігались випадки розвитку синдрому Рэя (гепатогенна енцефалопатія).

Інтервал разових терапевтичних доз: 0,1–2,0.

Лікарські форми: таблетки; таблетки жувальні; таблетки “шипучі”; порошки; порошок для приготування ін’єкційних розчинів; супозиторії ректальні.

Застосовують кислоту ацетилсаліцилову самостійно і в комбінації з іншими лікарськими засобами. Існує цілий ряд готових лікарських форм, що містять кислоту ацетилсаліцилову, зокрема, таблетки:

–       “Кофицил” (з фенацетином і кофеїном),

–       ”Цитрамон” (з фенацетином, кофеїном, какао, кислотою лимонною),

–       ”Седальгін” (з фенацетином, фенобарбіталом, кофеїном і кодеїн-фосфатом) і ін.

Закордонні комбіновані лікарські препарати, до складу яких входить ацетилсаліцилова кислота:

–                    ”Алька-Зельтцер” (”шипучі таблетки”, містять ще натрію гідрокарбонат і кислоту лимонну), 

–                    ”Аспірин диспергуючий” (”шипучі таблетки”, разом з кальцію карбонатом і кислотою лимонною),

–                    ”Аспірин плюс ”С” (”шипучі таблетки”, разом з кислотою аскорбіновою, натрію гідрокарбонатом і натрію цитратом),

–                    ”Аспірин з вітаміном С УПСА”, “Джаспирин” (”шипучі таблетки”, разом з кислотою аскорбіновою),

–                    ”Аспро С форте” (гранулят у пакетиках, для розчинення у воді, разом з кислотою аскорбіновою, сахарозою, сахарином),

–       ”Томапирин” (таблетки, разом з парацетамолом, натрію кофеїну бензоатом ) та ін.

Виробники: 32 країни, зокрема  США (35 фірм), Україна (17 ), Німеччина (14), Росія (11) та ін.

 

Аміди ароматичних кислот

Аміди карбонових (в т. ч. ароматичних) кислот – це похідні карбонових кислот, у яких кислотний гідроксил (група –ОН в карбоксильній групі –СООН) заміщений на аміногрупу –NH₂. Атоми Гідрогену в амідній групі –СО–NH₂ можуть бути заміщені різними радикалами.

За рахунок взаємодії неподіленої електронної пари атома Нітрогену з p-електронами поляризованого подвійного зв’язку карбонільної групи = С=О  зв’язок –С–N– в амідах має частково подвійний характер:

Більшість амідів нерозчинна у воді. Вони виявляють амфотерні властивості. Вони можуть реагувати з сильними основами, наприклад, амідом натрію, з утворенням відповідних солей:

 Утворення р,p-спряженої системи призводить до зниження основності амідів порівняно з амінами. Аміди тільки з дуже сильними кислотами утворюють солі неміцні, що легко гідролізують.

При кип’ятінні з лугами або з 50 % сульфатною кислотою аміди гідролізують з виділенням амоніаку або амінів (гідроліз заміщених амідів) і карбонових кислот або їх солей:

 Саліциламід          

ДФ Х

Salicylamidum

Salicylamidе

  Algamon

  Salamide

  Salіamide                                                                                                      

  НОС₆Н₄СОNH₂                                                                                       М. м. = 137,14 г/моль                                                                             

 С₇Н₇NО₂                                                                                              Не менше 99,0 %

Хімічна назва: амід 2-гідроксибензойної кислоти; амід саліцилової кислоти; саліциламід

Одержання

Вперше саліциламід одержаний у 1843 р. дією амоніаку на гаультерову олію, яка містить метилсаліцилат.

В даний час вихідним продуктом для синтезу саліциламіду є метилсаліцилат, який взаємодіє з  розчином  амоніаку концентрованим (25 %) за такою схемою:

НОС₆Н₄СООСН₃ + NH₃ ® НОС₆Н₄СОNH₂ + CH₃OH

Властивості

   Опис. Білий кристалічний порошок без запаху. При нагріванні сублімує. Температура плавлення 140–142 °С.

    Розчинність.  Дуже мало розчинний у воді, розчинний у 95 % етанолі, ефірі, мало розчинний у хлороформі.

   Ідентифікація

1. ДФ Х. Взаємодія з розчином ферум(Ш) хлориду FeCl₃ (наявність фенольного гідроксилу)

0,1 г препарату струшують протягом 1 хвилини з 10 мл водии і фільтрують. До 5 мл фільтрату додають 3 краплі розчину ферум(ІІІ) хлориду FeCl3; з’являється червоно-фіолетове забарвлення:

      2. ДФ Х. Реакція з бромною водою (на бензеновое кільце).

0,05 г препарату розчиняють в 2 мл 95 % спирту, розводять 3 мл води і додають 1 мл бромної води Br₂; утворюється білий  пластівчастий осад (дибромпохідного):

      3. Лужний гідроліз з наступною ідентифікацією амоніаку (на амідну групу)

До 0,05 г препарату додають 5 мл 30 % розчину натрій гідроксиду NaOH і кип’ятять 1 хвилину; виділяється амоніак NH₃, який виявляють за специфічним запахом і за посинінням вологого лакмусового паперу:

Випробування на чистоту (ДФ Х)

1. Кислотність

0,75 г препарату розчиняють в 15 мл киплячої води і після охолодження фільтрують. 5 мл фільтрату мають забарвлюватися в жовтий колір від додавання не більше 0,15 мл 0,1 М розчину натрій гідроксиду NaOH (індикатор – метиловий червоний).

2. Загальні домішки хлоридів, сульфатів, важких металів – у межах відповідних еталонів.

3. Амоніак (недопустима домішка). 0,5 мл фільтрату, розведеного водою до 5 мл, не мають давати реакції на амоніак NH₃.

      4. Сульфатна зола. Сульфатна зола із  0,5 г препарату не має перевищувати  0,1 %.

Кількісне визначення

1. ДФ Х. Модифікований метод К’єльдаля, встановлюючи вміст утвореного при лужному гідролізі амонаку.

Близько 0,2 г субстанції (точна наважка) завертають у пакетик із фільтрувального паперу і вносять у колбу К’єльдаля. Колбу приєднують до приладу для визначення Нітрогену, додають 40 мл 30 % розчину натрій гідроксиду NaOH і відганяють амоніак NH₃ у приймач, що містить 15 мл борної кислоти. Збирають два відгони (400 і 200 мл), які титрують 0,1 М розчином хлоридної кислоти HCl, використовуючи змішаний індикатор.

Паралельно проводять контрольний дослід, збираючи також два відгони.

Хімізм процесів можна зобразити такими рівняннями.

1.Субстанцію гідролізують 30 % розчином лугу NaOH:

НОС₆Н₄СОNH₂ + NaOH =  НОС₆Н₄СООNa  + NH₃

2. Аміак NH₃, що виділився, відганяють у приймач з борною кислотою H₃BO₃: 

NH₃ + H₃BO₃ = NH₄BO₂ + H₂O

2NH₃ + 4H₃BO₃ = (NH₄)₂B₄O₇ + 5H₂O

3. Суміш метаборатів NH₄BO₂ і тетраборатів (NH₄)₂B₄O₇ відтитровують стандартним розчином хлоридної кислоти HCl:

NH₄BO₂ + HCl + H₂O = NH₄Cl + H₃BO₃

(NH₄)₂B₄O₇ + 2HCl + 5H₂O = 2NH₄Cl + 4H₃BO₃

Е_m(НОС₆Н₄СОNH₂) = M. м.

Зберігання. У щільно закупореному контейнері, у захищеному від світла місці.

Застосування. Болезаспокійливий, жарознижувальний і протиревматичний засіб

За хімічною будовою і дією на організм близький до іншим саліцилатів, проте рідше викликає диспепсичні явища і краще переноситься. Порівняно з кислотою ацетилсаліциловою, що в організмі легко гідролізує зі звільненням саліцилової кислоти, саліциламід важко піддається гідролізу й у значній кількості виділяється з організму в незміненому виді.

Призначають всередину як жарознижувальний і болезаспокійливий засіб по 0,25–0,5 г 2–3  рази в день. При ревматизмі призначають, починаючи з 0,5 г 3–4 рази в добу, потім по 1 г  3–4 рази в добу. Для зменшення побічних явищ приймають після їжі, запиваючи великою кількістю води.

Форми випуску: порошок і таблетки по 0,25 і 0,5 г.

 

                                                    Оксафенамид                                           ДФ Х

Oxaphenamidum

Osalmid*

Auxobil

Driol

Дренамид

Эпидран                                                                                                       М. м. = 229,24 г/моль

 

НІС₆Н₄СОNHС₆Н₄ВІН                                                                              Не менш 99,0 %

           Хімічна назва: n-Оксифенілсалициламид

Одержання

1. Сплавка n-аминофенола з фенілсаліцилатом:

HOC₆H₄COOC₆H₅ + H₂NC₆H₄OH = HOC₆H₄CONHC₆H₄OH + C₆H₅OH

Властивості

   Опис. Білим або білий з лілувато-сірим відтінком порошок без запаху. Температура плавлення 175–178 °С.

    Розчинність.  Практично нерозчинимо у воді, легко розчинний у спирті, розчинах лугів, важко розчинний в ефірі.

   Ідентифікація

1. Взаємодія з розчином феррум(Ш) хлориду (наявність фенольного гідроксилу). Препарат розчиняють у 95 % спирті, розбавляють водою і додають 2 краплі розчину феррум(Ш) хлориду FeCl₃; утворюється  червоно-фіолетове забарвлення:

 

2. Кислотний гідроліз (кип’ятіння з концентрованої хлоридной кислотою HCl) з наступною ідентифікацією продуктів гідролізу (n-аминофенола і саліцилової кислоти):

 

а) Ідентифікація n-аминофенола – индофеноловоая проба (на фенольний гідроксил): при додаванні резорцину (м-диоксибензен, НІС₆Н₄ВІН) у лужному середовищі утворюється індофенол червоно-фіолетового забарвлення:

 

б) Ідентифікація саліцилової кислоти – реакція з реактивом Марки; утворюється ауриновий барвник червоного кольору (див. кислота саліцилова).

Випробування на чистоту

Специфічною домішкою в препараті є п-аминофенол, що виявляють реакцією з резорцином без попереднього гідролізу (див. реакцію ідентифікації 2а).

Кількісне визначення

1. Метод Кьельдал (див. амінокислоти алифатического ряду).

    а) Субстанцію минерализуют кип’ятінням у спеціальному приладі в присутності калій сульфату  K₂SO₄ (10 ч.), купрум сульфати CuSO₄ (1 ч.) і концентрована сульфатна кислоти H₂SO₄ (7 мол). У результаті мінералізації субстанції Нитроген утворить амоній гидрогенсульфат NH₄HSO₄:

    б) Додають 30 % розчин лугу NaOH:

NH₄HSO₄ + NaOH =  Na₂SO₄ + NH₃­ + 2H₂O

НІС₆Н₄СОNH₂ + NaOH =  НІС₆Н₄СООNa  + NH₃

    в) аміак, Що Виділився, відганяють у приймач з борною кислотою _H3_BO3: 

NH₃ + H₃BO₃ = NH₄BO₂ + H₂O

2NH₃ + 4H₃BO₃ = (NH₄)₂B₄O₇ + 5H₂O

    г) Суміш метаборатов NH₄BO₂ і тетраборатов (NH₄)₂B₄O₇ оттитровивают стандартним розчином хлоридной кислоти HCl при змішаному індикаторі (суміш метилового червон і метиленов синього 2:1):

NH₄BO₂ + HCl + H₂O = NH₄Cl + H₃BO₃

(NH₄)₂B₄O₇ + 2HCl + 5H₂O = 2NH₄Cl + 4H₃BO₃

Їм(НІС₆Н₄СОNHС₆Н₄ВІН) = M. м.

Зберігання. У добре укопоренном контейнері, у захищеному від світла місці.

Застосування. Жовчогінний засіб.

            Підсилює утворення і виділення жовчі, робить спазмолитическое дія і знімає або зменшує спазми желчевиводящих шляхів. Володіє також здатністю знижувати зміст холестерину в крові.

Призначають при хронічних холециститах, холангитах, холецистогепатитах, желчекаменной хвороби, а також для посилення желчеотделения при дуоденальном зондуванні.

Приймають усередину в таблетках по 0,25–0,5 м 3  рази в день перед їжею.

При гострих запальних ппроцессах у желчевиводящих шляхах і жовчному міхурі рекомендується сполучити оксафенамид з антибактеріальними препаратами.

При сильних спазмах і супровідних їхніх болях доцільно одночасно призначати холинолитики, папаверин або інші спазмолитические засоби і промедол.

Звичайно добре переноситься і не викликає побічних явищ.

Протипоказання: гострі запальні і виражені дистрофические процеси в печінці.

Форма випуску: таблетки по 0,25 р.

Похідні амідів ароматичних карбонових кислот                                                                             Салициланилид

Турк.                                           Salicylanilidum

 

                                                                             М. м. = 213,24 г/моль

 

Хімічна назва: фенілсалициламид, анилид саліцилової кислоти

Одержання

1. Взаємодія аніліну з метилсаліцилатом

Властивості

    Опис. Білий або жовтуватий кристалічний порошок, пекучего смаку. Температура плавлення 134 °С.

   Розчинність. Нерозчинимо у воді, розчинний у спирті й у розчині натрій бората.

   Застосування. Антибактеріальний засіб.

Активний щодо багатьох бактерій і грибів. Застосовується як антибактеріальний засіб при хворобах слизуватої оболонки рота. Випускають у порошках для застосування при дріжджовій поразці слизуватої оболонки рота у виді 2–5 % мазей або водно-борних розчинів.