Тема: Клінічна фармація в пульмонології. ІІ

 

Захворювання органів дихання

 

Пневмонія (pneumonia).  Пневмонія – захворювання, що об’єднує велику групу різних за етіологією, патогенезом і морфологічною характеристикою запальних, частіше інфекційних процесів в легенях з переважним ураженням їх респіраторних відділів.

Етіологія. Серед первинних пневмоній, зумовлених грампозитивними бактеріями, провідну роль (у 80% випадків) як причинний фактор відіграє Streptococcus pneumonia І, II, III, IV, VI, VII, VIII, IX, XII, XIV, XIX і XXIII серотипів. З них тільки І, ІІ і ІІІ  здатні викликати крупозну пневмонію, а інші – вогнищеву. На долю інших збудників (стафілококи, стрептококи, ешеріхії, нейсерії, легіонели, мікоплазми, хламідії, віруси і т.п.) припадає 20% хворих.

Деякі збудники (пневмокок, клебсієла, ешеріхія) не виділяють екзотоксину і при попаданні прямо в альвеоли викликають серозний набряк, який служить прекрасним середовищем для розмноження і засобом розповсюдження у сусідні альвеоли через пори Кона. Так розвивається крупозна (альвеолярна) пневмонія.

Збудники, що виділяють екзотоксин (стафілококи), сприяють реакції обмеженого запалення, захоплюючи паренхіму легень і бронхи. Так розвивається бронхопневмонія, яку ще називають вогнищевою. Суттєвим моментом в цих випадках є закупорка бронхіол слизом, що може зумовлювати розвиток ателектазів. Пневмонічні вогнища можуть зливатися.

В деяких випадках  (наприклад, при мікоплазмовій пневмонії) ексудативний компонент запалення виражений незначно, а запальні реакції локалізуються в проміжній тканині, стінках бронхіол і альвеолярних перетинках. Така пневмонія називається інтерстиціальною.

Клініка пневмоній відрізняється вираженістю запальних проявів захворювання та симптомів ураження легень і бронхів, що, в значній мірі, залежить від етіології.

Пневмококова (крупозна) пневмонія – яскрава важка форма з втягненням в процес однієї або декількох часток легені і плеври. Цю форму інколи називають плевропневмонією. На початку хвороби відмічаються сильна лихоманка (хворих морозить, трясе), сухий болісний кашель, колючо-деручі болі здебільшого в бокових відділах грудної клітини, що поширюються при кашлі і диханні, задишка, головні болі, розбитість, загальна слабість. Температура тіла сягає 39-41⁰С. Біль у грудях може бути настільки сильний, що хворі затримують дихання і пригнічують кашель. При локалізації процесу в нижніх відділах з втягненням  діафрагмальної плеври болі можуть іррадіювати в надпліччя і черевну порожнину на боці ураження, симулюючи картину гострого апендициту, холециститу, панкреатиту, придатків матки і інших захворювань. Ця симптоматика відображає початкову стадію, що відповідає патанатомічній стадії припливу.

Огляд хворого дозволяє виявити виражені задишку (частота дихання 30-40 за хв), ціаноз. Щоки гіперемійовані, більше на ураженому боці. Нерідко має місце herpes labialis et nazalis, відставання при диханні однієї половини грудної клітини. Голосове тремтіння над ураженою ділянкою ослаблене. При перкусії в зоні пневмонії – притуплений тимпаніт (що залежить від наявності в альвеолах одночасно рідини і повітря). Аускультативно визначається ослаблене везикулярне дихання і, так звана, початкова крепітація (crepitatio indux). Бронхофонія теж ослаблена.

Легіонельозна пневмонія. Відома з недавнього часу і раніше, очевидно, могла трактуватися як лобарна (крупозна). Займає 2-5% усіх пневмоній і має тенденцію до збільшення.

Хвороба протікає як часткова, рідше вогнищева, іноді як тотальна чи субтотальна пневмонія. Є однією з найчастіших внутрішньолікарняних інфекцій.

В більшості випадків спостерігається важка інтоксикація, дихальна неспроможність, інфекційно-токсичний шок, інтерстиціальний набряк легень. Ускладнюється абсцедуванням, парапневмонічним плевритом, пневмотораксом. Можуть вражатися інші органи і системи.

Фізикальні зміни багато в чому нагадують пневмококову пневмонію.

Пневмонія, викликана паличкою інфлюенци. Hemophylus influenzae викликає пневмонію у дорослих, що страждають на хронічні бронхіти і злоякісні пухлини та інші важкі захворювання.

Клінічна картина не відрізняється від інших пневмоній.

Клебсієла-пневмонія. Захворюваність на клебсієла-пенвмонію не перевищує 1..2%. найчастіше хворіють алкоголіки і ослаблені люди старшого віку.

Початок хвороби бурхливий, дуже важкий. Хворі скаржаться на кашель з виділенням слизового тягучого харкотиння, інколи кров`янистого з запахом пригорілого м`яса, задишку, болі в грудній клітці, адинамію, загальну слабість, високу температуру тіла (39-40⁰С), що тримається від кількох діб до місяця і більше.

Мікоплазмова пневмонія. Серед небактеріальних уражень легень мікоплазмова пневмонія є найчастішою.

Інкубаційний період складає 8-35 днів.

Початок хвороби гострий, рідше поступовий. Протікає легко, але зустрічаються важкі форми з супутнім менінгоенцефалітом.

Хворі скаржаться на кашель, спочатку сухий, а потім з виділенням слизово-гнійного харкотиння, у 10% з домішками крові. У половини хворих є нежить, фарингіт, біль в горлі, грудній клітці і деколи – в животі. Підвищується температура тіла до 38…40⁰С, вона постійного, рідше ремітуючого типу.

При огляді можна виявити ознаки кон’юнктивіту, лімфаденіту. На шкірі тулуба виникають червонуваті або фіолетові плями, інколи везикули або папули. Така ж висипка може бути на слизових оболонках і барабанних перетинках.

Хламідійна пневмонія (орнітоз, пситтакоз). Збудник Chlamidia psittaci вражає птахів (папуги, голуби, кури), від яких людина заражається інгаляційним шляхом.

Захворювання може перебігати важко. В перші дні спостерігається сильний головний біль, в 25% випадків – носові кровотечі, температура тіла підвищується до 39⁰С. Ознаки пневмонії з`являються через декілька днів від початку хвороби і вони виражені мало. Рентгенологічно виявляються неправильної форми двобічні затемнення.(Рис. 1.2) В периферійній крові на початку буває помірний лейкоцитоз, а через декілька днів – лейкопенія, зсув лейкоцитарної формули вліво. Реакція зв`язування комплементу стає позитивною на 10-14 днів. В 1/3 випадків може бути позитивна реакція Васермана.

Населення, значно інфіковане хламідіями, у зв`язку з цим часто страждає на кон’юнктивіти, ГРЗ. Зустрічається хронічне носійство хламідій.

Вірусні пневмонії  позначають за назвою збудника (грипозна, аденовірусна, респіраторно-синтиціальна і т.п.). Вони можуть бути вогнищевими, частковими або інтерстиціальними. Їх клінічний перебіг визначається природою збудника і станом імунологічної резистентності макроорганізму.

Емфізема легень (emphysema pulmonum) (ЕЛ) – анатомічна альтерація легень, що характеризується патологічним розширенням повітряних просторів, розташованих дистальніше термінальних бронхіол і супроводиться деструктивними змінами стінок альвеол.

Основні симптоми: 

–                             експіраторна задишка, зниження працездатності.

–                             симптоми захворювання, що зумовлюють емфізему легень. В анамнезі – хронічний обструктивний бронхіт, туберкульоз, пневмонія чи інші. захворювання. При первинній емфіземі обтяжена спадковість (спадковий дефіцит a₁-інгібітора протеїназ, домінантна передача).

При огляді частіше відмічається астенічний тип конституції, зниження маси тіла, сутулість. Грудна клітина бочкоподібна (емфізематозна), ребра розташовані горизонтально, виступають над- і підключичні ямки.

Плеврит (pleuritis).  Плеврити – запальні процеси плеври, що, за рідкими винятками, є наслідком захворювань інших органів і систем.

Виділяють три основних синдроми: 1) синдром сухого (фібринозного) плевриту; 2) синдром випітного (з рідким ексудатом, не гнійного) плевриту; 3) синдром гнійного плевриту (емпієма плеври).

Прояви сухого плевриту: Хворі скаржаться на виражені колючо-деручі болі, здебільшого в латеральному відділі грудної клітини на боці ураження, що посилюються при диханні, кашлі і нахилі тулуба в протилежний бік. Якщо процес локалізується базально, то болі іррадіюють в надпліччя і черевну порожнину, симулюючи симптоми “гострого живота”. Кашель сухий, зростає частота дихання. Інколи спостерігаються гикавка і болісне ковтання.

Грудна клітина на боці ураження відстає в акті дихання.  Перкуторних змін, при відсутності ураження легень, нема.

При ексудативному (випітному) плевриті хворі на тлі загального недомагання відмічають відчуття важкості, розпирання й одночасно стискання на враженому боці грудної клітини, інколи сухий кашель. Нагромадження великої кількості рідини дає знати про себе задишкою з певним затрудненням видиху, прискоренням серцебиття. Зрідка можуть з¢явитися ознаки гострого легеневого серця.

Важливим діагностичним методом є плевральна пункція, що дозволяє судити про наявність і характер випоту. В пунктаті досліджують кількість білка, проби Рівальта чи Лукеріні. Осад пунктату досліджують цитологічно (зростаня числа нейтрофілів може свідчити про нагноєння ексудату, багатоядерні атипові клітини – про пухлинний його характер). Мікробіологічні дослідження і посів ексудату, в тому числі і на спеціальні середовища, а також біологічні проби дозволяють підтвердити й ідентифікувати збудників.

 

Клінічна фармакологія антимікробних засобів, що застосовуються для лікування захворювань бронхів та легень.

 

До антибіотиків, що використовуються в лікарській практиці, ставляться певні вимоги. Вони повинні проявляти високу вибірковість антимікробного ефекту в дозах, нетоксичних для організму, забезпечувати ефективні антибактеріальні концентрації в рідинах і тканинах протягом тривалого часу. Збудники захворювань повинні бути чутливими до антибактеріальних препаратів, під час застосування яких не повинна швидко розвиватися резистентність мікроорганізмів. Засоби повинні бути зручними для застосування.

Перед початком призначення будь-якого антибіотика потрібно обгрунтувати його необхідність, вибрати найбільш активний і найменш токсичний препарат. Такі засоби, які є найбільш ефективними при певному виді інфекцій, до яких чутлива більшість штамів даного збудника, називаються препаратами першого вибору (першого ряду, першої групи). Альтернативні препарати (другого ряду) призначаються тоді, коли препарати першої групи неефективні або коли штам виділеного збудника найбільш чутливий саме до них. Препарати резерву – ті, які використовують лише в особливих випадках (при неефективності першої і другої груп антибіотиків). Як правило, вони викликають багато ускладнень.

Перед початком лікування, до першого введення антибіотика, необхідно взяти матеріал (кров, харкотиння, ліквор та ін.) для визначення виду збудника та його чутливості до антибактеріальних агентів.

У процесі лікування необхідно обрати найкращий спосіб введення, застосовувати оптимальні дози препарату з оптимальною частотою, враховуючи тяжкість інфекційного процесу. Дуже важливим моментом лікування антибіотиками є профілактика негатив­них побічних реакцій і ускладнень.

 

Сучасна класифікація антибіотиків, яка враховує особливості хімічної будови, механізму та спектру дії,  включає такі групи цих препаратів:

І. Бета-лактамні антибіотики

А. Пеніциліни

Б. Інгібітори бета-лактамаз і комбіновані препарати, до складу яких вони входять

В. Цефалоспорини

Г. Монобактами

Д. Тієнаміцини (карбапенеми)

ІІ.    Макроліди і азаліди

ІІІ.   Лінкозаміди

IV.  Тетрацикліни

V.   Аміноглікозиди

VI.  Хлорамфеніколи

VII.  Глікопептиди

VIII.  Циклічні поліпептиди (поліміксини)

IX.  Фторхінолони

X.   Інші антибіотики

 

Лікування пневмоній. Найбільш ефективною є етіотропна антибактеріальна терапія з врахуванням чутливості збудника до призначеного препарату.

Основні принципи раціонального застосування антибіотиків

1.     Обгрунтовані показання до призначення антибіотика.

2.     Вибір найбільш активного і найменш токсичного препарату. Розрізняють антибіотики першого вибору (першого ряду, першої групи), що є найбільш ефективними при певному виді інфекцій, до яких чутлива більшість штамів даного збудника, та альтернативні препарати (або препарати другого ряду), які призначаються тоді. Коли препарати першого ряду неефективні або коли штам виділеного збудника найчутливіший саме до них. Виділяють ще препарти резерву, які використовуються лише у крайніх випадках (при неефективності першої і другої груп антибіотиків); як правило, вони викликають багато ускладнень.

Перед початком лікування, до першого введення антибіотика, необхідно взяти матеріал для бактеріологічного дослідження – визначення збудника та його чутливості до антибактеріальних препаратів (антибіотикограма). Якщо матеріал одержати хоча б після одного введення антибіотика, справжнього збудника виявити не вдасться.

Чутливість бактерій до антибіотиків визначається мінімальною інгібуючою концентрацією (МІК), що позначається у мкг/мл або ОД/мл і є тією кількістю антибіотика. Яка іn vitro викликає гальмування росту 90 5 штамів збудника.

Для оптимальної лікувальної дії середня терапевтична концентрація (СТК) антибіотика в крові повинна перевищувати МІК у 3-4 рази.

У більшості випадків вибір антибактеріального препарату повинен бути обгрунтований даними бактеріологічногт дослідження. Коли ж неможливо відкласти початок призначення антибіотика до отримання результатів антибіотикограми, антибіотик вибирають, грунтуючисмь на найчастішій етіології  інфекцій різної локалізації. Після отримання результатів баканалізу, у випадку коли призначений препарат на протязі 3-х днів не дає лікувального ефекту, його замінюють на ефективніший.

3.                 Введення оптимальних доз препарату з оптимальною частотою та врахуванням тяжкості інфекційного процесу.

4.                 Вибір оптимального способу введення препарату з урахуванням тяжкості й локалізації інфекційного процесу та особливостей фармакокінетики даного антибіотика.

5.                 Встановлення тривалості курсу антибіотикотерапії.

6.                 Контроль за вилікуванням (сеча, мокротиння тощо).

7.                 Моніторинг і профілактика негативних побічних реакцій та ускладнень.

8.                 Вирішення питання про доцільність комбінованої антибіотикотерапії з врахуванням явищ синергізму та антагонізму між препаратами.

Для посилення антимікробної дії допустиме одночасне призначення не більше 2-х антибіотиків, які є синергістами. При лікуванні туберкульозу використовують комбінації з 3-х антибактеріальних препаратів. У виняткових випадках навіть до 5-6.

 

Клінічні ознаки та стани, які не є показанням для продовження антибактеріальної терапії або її модифікації

 

 

Клінічна ознака	Пояснення
Стійкий субфебрилітет (температура тіла в межах 37,0-37,5 град. С)	За відсутності інших ознак бактеріальної інфекції може бути проявом неінфекційного запалення, постінфекційної астенії (вегетативної дисфункції), медикаментозної лихоманки
Збереження залишкових змін на рентгенограмі (інфільтрація, посилення легеневого малюнка)	Можуть зберігатися протягом 1-2 міс. та більше після перенесеної пневмонії
Сухий кашель	Може зберігатися протягом 1-2 міс. після перенесеної пневмонії, особливо у курців та пацієнтів з ХОЗЛ
Збереження хрипів під час аускультації	Сухі хрипи можуть зберігатися протягом 3-4 тиж. і більше після перенесеної пневмонії і свідчать про природний перебіг захворювання (локальний ендобронхіт або пневмосклероз на місці фокуса запалення)
Збільшення ШОЕ	Неспецифічний показник, не є лише ознакою бактеріальної інфекції
Слабкість, що зберігається, пітливість	Прояви постінфекційної астенії

 

 

При пневмококовій пневмонії найефективнішими є пеніциліни. Можливе застосування напівсинтетичних пеніцилінів (оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін, нафцилін, флуклоксацилін, метицилін, ампіцилін, карбоксипеніцилін). Альтернативними препаратами можуть бути еритроміцин, хлорамфенікол, ванкоміцин у загальноприйнятих терапевтичних дозах.

 

При стафілококовій етіології показані напівсинтетичні пеніциліни, стійкі до пеніцінілази, що виробляються стафілококами. Альтернативними препаратами є ванкоміцин + клавуланова кислота, ампіцилін + сульбактам.

Легіонельозна пневмонія піддається лікуванню макролідами (еритроміцин, кларитроміцин), ріфампіцин, можлива їх комбінація, особливо у хворих з імунодефіцитами. Альтернативний триметронілсульфаметоксазол.

 

При пневмонії, зумовленій гемофільною паличкою, доцільно призначати ампіцилін, амоксицилін або тримоксазол, цефалоспорини групи цефоруксиму, сульфаніламіди з еритроміцином, тетрацикліни.

 

Винятковими етіотропними препаратами в лікуванні мікоплазмової пневмонії є еритроміцин або тетрациклін.

Тетрациклін є препаратом вибору в лікуванні хламідійної пневмонії, а альтернативним є хлорамфенікол.

Головним препаратом в лікуванні вірусних пневмоній залишається інтерферон.

В гостру фазу захворювання рекомендується призначати декілька антибіотиків і сульфаніламідний препарат, якщо етіологія захворювання ще не з`ясована.

 

Ускладнення, які викликають бета-лактамні антибіотики (пеніциліни і цефалоспорини)

Ускладнення, які викликають біосинтетичні пеніциліни, описано вище. Напівсинтетичні пеніциліни та цефалоспорини також спричиняють різноманітні побічні ефекти.

 При застосуванні всередину може відмічатись неспецифічне подразнення слизової оболонки шлунка та кишечника з розвитком діареї (особливо при прийомі ампіциліну, оральних цефалоспоринів). Найбільш небезпечна група ускладнень – дисбактеріоз та суперінфекція, колонізація кишечника грибами кандида, ентерококами, синьогнійною паличкою, псевдомембранозний коліт. Виникнення останнього зумовлене пригніченням нормальної мікрофлори кишечника і розмноженням в його просвіті резистентних до антибіотиків токсинпродукуючих мікроорганізмів типу клостридій (C. difficile).

При внутрішньомязовому введенні спостерігається болючість у місці їнєкції, асептичне запалення, при внутрішньовенному введенні – флебіти (краще вводити крапельно або струменем повільно – 5-10 хв).

 Реакції гіперчутливості до бета-лактамних антибіотиків проявляються шкірними висипками, набряком Квінке, бронхоспазмом, еозинофілією, анафілактичним шоком. Антибіотики групи пеніциліну протипоказані при інфекційному мононуклеозі (провокують появу дрібноточечної або розеольозної висипки).

 Нейтропенія, агранулоцитоз (після 9-28 днів застосування пре-парату, частіше після 3 тижнів) можуть розвиватися при введенні метициліну, оксациліну, цефалотину, піперациліну та ін. Після відміни препарату кількість нейтрофілів відновлюється.

Іноді виникають порушення гемостазу: а) сповільнення агрегації тромбоцитів – під впливом карбеніциліну, тикарциліну, ампіциліну (при застосуванні високих доз препаратів або при порушенні видільної функції нирок); б) цефалоспорини ІІІ можуть провокувати геморагії, які звязані з пригніченням синтезу факторів згортання  крові (діють подібно до кумаринів), з утворенням антитіл до V, VIII факторів, гальмуванням перетворення фібриногену на фібрин.

Нефротоксичність ряду пеніцилінів та цефалоспоринів повязана з їхньою здатністю активно поступати і накопичуватись в епітеліальних клітинах ниркових канальців, пригнічуючи мітохондріальне дихання. Це прямо залежить від внутрішньоклітинної концентрації антибіотиків і підсилюється при їх комбінуванні з аміноглікозидами (не дивлячись на синергізм такої комбінації, слід памятати про можливість зростання нефротоксичності). Цефалоридин метаболізується у клітинах епітелію ниркових канальців за участю цитохрому Р-450 до епоксидів, які мають цитотоксичну дію.

Іноді спостерігаються порушення функції печінки (підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові, безжовтяничний гепатит, внутрішньопечінковий холестаз). Часто такі явища викликають клоксацилін, диклоксацилін, цефокситин, нафцилін.

       Введення високих доз пеніцилінів (оксациліну, карбеніциліну, тикарциліну) та цефалоспоринів (цефалоридину, цефалексину) може викликати енцефалопатію через 12-72 години від початку лікування. Це проявляється гіперрефлексією, судомами, комою. Механізм розвитку – антагонізм b-лактамних антибіотиків з ГАМК і усунення її гальмівного впливу на передачу нервових імпульсів у ЦНС. Для профілактики одночасно з високими дозами препаратів слід призначати діазепам, фенобарбітал.

Макроліди – одні з найменш токсичних антибіотиків. Разом  з тим, вони можуть викликати  диспепсичні розлади – нудоту, блювоту, діарею. Нові макроліди мінімально впливають на колонізаційну резистентність, не викликають різкого дисбактеріозу, що спостерігається при лікуванні іншими антибіотиками.

Макроліди можуть спричинити холестаз і навіть холестатичну жовтяницю (еритроміцин, олеандоміцин). Ураження печінки найчастіше зустрічається при застосуванні еритроміцину естоляту, який у нашій країні не використовується.

 Призначення разом з еритроміцином, олеандоміцином теофіліну, алкалоїдів маткових ріжок, бромокриптину, карбамазепіну гальмує метаболізм останніх, що може призвести до токсичних проявів – порушення діяльності серцево-судинної системи, центральної нервової системи, явищ ерготизму (з некрозом кінцівок).

 Субінгібіторні концентрації еритроміцину сприяють продукції b-лактамази і розвитку резистентності мікроорганізмів не лише до нього самого, але й до інших макролідів та до лінкозамідів. Ця резистентність повязана з активністю плазмід у стафілококів і стрептококів і може передаватися від одного виду до іншого. Опосередкована плазмідами резистентність до еритроміцину і кліндаміцину може бути передана бактероїдам (B. fragilis) та клостридіям (C. difficile). Тому макроліди, еритроміцин зокрема, повинні застосовуватись у дозах, які забезпечують створення ефективних концентрацій антибіотика в рідинах і тканинах організму.

Побічна дія лінкозамідів  є досить серйозною. Спостерігаються нудота, блювота, болі у животі, пронос, рідко – псевдомембранозний коліт;  порушення функції печінки, жовтяниця; транзиторні лейко-, нейтро-, тромбоцитопенія; при швидкому внутрішньовенному введенні можливий нервово-мязовий блок з ослабленням і зупинкою дихання, розлади функції серцево-судинної системи. Допомога у такому випадку полягає у внутрішньовенному введенні фізостигміну і препаратів кальцію.

 Побічні реакції при застосуванні тетрациклінів спостерігаються досить часто. Найбільш характерними є шлунково-кишкові розлади (зниження апетиту, нудота, рідкий стілець та ін.); подразнення слизових оболонок шлунково-кишкового тракту (стоматит, глосіт, езофагіт, пруріт та ін.). Спостерігаються спричинені тетрациклінами дисбактеріоз та суперінфекція грибами Candida (призводить до виразкування ротоглотки, діареї, аноректального синдрому), протеєм, псевдомонадами або стафілококами. Для попередження ускладнень, пов¢язаних з пригніченням нормальної мікрофлори, необхідно при тривалому призначенні тетрациклінів одночасно застосовувати комплекс вітамінів групи В, С, біологічні бактеріальні препарати – лактобактерин, біфідумбактерин, лінекс, симбіофлор  та ін.

 У 1-10% хворих відмічено фотодерматози (гіперемія і набряк ділянок шкіри під впливом інсоляції). Фотодерматози характеризуються повільним зворотнім розвитком (протягом 2-4 тижнів) і залишковою пігментацією.

 Гепатотоксичність (одне з найважчих ускладнень при лікуванні тетрациклінами) спостерігається рідко – при застосуванні великих доз препаратів. Клінічно це може проявитися жовтяницею, гіперемією, блювотою, підвищенням активності трансаміназ, гіпербілірубінемією, азотемією, подовженням протромбінового часу.

 Внаслідок своєї здатності утворювати хелати з фосфатом кальцію тетрацикліни вибірково поглинаються тканинами зубів і кісток плода і дітей. Це супроводжується гіпоплазією дентальної емалі, спотвореним формуванням ікол, пігментацією жовтого або коричневого кольору, збільшенням схильності до карієсу.

 

Встановлено, що при вагітності більше 14 тижнів або в дитини перших місяців життя навіть короткі курси лікування  тетрациклінами можуть дати такі наслідки. Для попередження пожовтіння постійних передніх зубів не слід призначати тетрацикліни вагітним за 2 місяці до пологів і дітям до 4 років, решти зубів – дітям до 8-річного віку, ІІІ кутніх зубів (молярів) – дітям до 12-річного віку. Відкладання тетрациклінів в кістках плода супроводжується гальмуванням їх формування.

 Антианаболічна дія тетрациклінів зумовлює підвищення рівня сечовини в крові. Високі дози тетрациклінів можуть призводити до ураження нирок.

Тетрацикліни протипоказані дітям до 8 років, при вагітності, захворюваннях печінки, нирковій недостатності, міастенії.

Побічна дія аміноглікозидів є доволі серйозна. Для них характерна  ототоксична дія: незворотнє порушення структури і функції волоскових клітин і еферентних волокон у внутрішньому вусі з розвитком часткової або повної втрати слуху. Механізм: аміноглікозиди інтенсивно зв¢язуються  з фосфоінозитидами клітинних мембран структур вну-трішнього вуха. Виникнення цього ускладнення залежить від дози антибіотика, вмісту в крові (ототоксична концентрація в ній для амікацину, канаміцину становить 35-40 мкг/мл, гентаміцину і тобраміцину – понад 10-12 мкг/мл), наявності отіту, менінгіту, травм черепа, тривалості лікування (більше 5-7 днів). В процесі лікування аміноглікозидами і ще протягом 2-3 тижнів після його припинення не можна застосовувати препарати, що також мають ототоксичну дію (інші аміноглікозиди, фуросемід, етакринову кислоту).

      Нефротоксична дія проявляється внаслідок накопичення аміноглікозидів у корковій речовині нирок. При цьому антибіотики зв¢язуються з фосфоінозитидами клітинних мембран у проксимальних канальцях і клубочках, пригнічують функцію ряду ферментів (Na⁺, K⁺ – АТФ-ази, простагландинсинтетази, дихальних ферментів мітохондрій та ін.); це проявляється порушенням функції нирок: знижуються процеси фільтрації і секреції, з¢являється протеїнурія, порушується концентраційна здатність. Факторами ризику розвитку цього ускладнення є низький артеріальний тиск, дегідратація, гіпокаліємія, одночасне або попереднє призначення петльових діуретиків (фуросеміду та етакринової кислоти), інших нефротоксичних речовин (цефалоспоринів, ванкоміцину, амфотерицину В), похилий вік хворого.

Нейротоксичність аміноглікозидів зв’язана із здатністю порушувати синаптичну передачу імпульсів (за рахунок гальмування вивільнення Са і ацетилхоліну з пресинаптичних закінчень), що проявляється пригніченням скорочення дихальної мускулатури і навіть зупинкою дихання, особливо в осіб, що отримували міорелаксанти, або при міастенії.

Інші побічні ефекти: висипки, підвищення температури тіла, зміни з боку крові (лейкопенія, гемолітична анемія), геморагії (антагонізм по відношенню до фактору V згортання крові).

Побічна дія хлорамфеніколів:    1. З боку крові: а) гіпохромна анемія в зв¢язку з пригніченням синтезу гему (через 3-5 днів після початку лікування левоміцетином) – супроводжується ретикулоцитопенією, зниженням рівня гемоглобіну і підвищенням концентрації заліза у сироватці крові; б) нейтропенія, тромбоцитопенія (на 10-14 день лікування); в) фатальна апластична анемія, яка у більшості хворих призводить до смерті (частота виникнення цього ускладнення становить 1:24000-1:40000), розвивається як зразу, так і через декілька тижнів – місяців після припинення прийому антибіотика (частіше через 2-5 тижнів); вважають, що це ускладнення зв¢язане з генетичними особливостями метаболізму левоміцетину (утворюються токсичні метаболіти, що пошкоджують кістковий мозок); г) при недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази еритроцитів може розвинутись інтенсивний гемоліз. Для попередження ускладнень з боку крові необхідно в процесі призначення левоміцетину кожні 3 дні лікування робити аналіз крові.

 Великі дози левоміцетину у новонароджених, особливо недоношених, іноді в дітей старшого віку, можуть викликати “сірий синдром плода” (синдром “сірого колапсу”): метаболічний ацидоз, здуття живота, пронос, гіпотонія, гіпотермія, респіраторний дистрес, сіре забарвлення шкіри. Смерть, яка є наслідком важких порушень гемодинаміки, настає через 24-48 год у 40-60 % таких дітей.

 Дисбактеріоз, суперінфекція, псевдомембранозний коліт, токсичний гепатит.

При терапії фторхінолонами можуть спостерігатися диспепсичні розлади, зміни настрою, безсоння, депресія, алергічні реакції. Препарати цієї групи протипоказані дітям і підліткам, тому що можуть викликати виразкування хрящів, гальмування їх розвитку. Їх не можна призначати вагітним жінкам і в період лактації.

Патогенетичне лікування хворих пневмонією направлене на:

Відновлення дренажної функції бронхів. З цією метою призначають відхаркуючі засоби і муколітики (розчин калій йодиду, корінь алтея, мукалтин, ацетилцистеїн, бромгексин).

 

Нормалізацію тонусу бронхолегеневої мускулатури – бронхолітики (еуфілін, беротек, вентолін, сальбутамол, беродуал та інші).

Корекцію імунної системи (продігіозан, Т-активін, тимолін, натрія нуклеїнат, плазмол, препарати інтерферонів).

 

Корекцію мембранних порушень (вітамін Е всередину по 1 капсулі 2 – 3 рази на день протягом 2 – 3 тижнів, або внутрім’язево по 1 мл на день).

В якості дезінтоксикаційних заходів при важких пневмоніях використовують довенне крапельне введення гемодезу (400 мл 1 раз на день), ізотонічного розчину натрію хлориду, 5% розчин глюкози, а також лікування коферментами (кокарбоксилазою, гідроксольфосфатом, ліпоєвою кислотою).

 

Симптоматичне лікування хворих гострою пневмонією передбачає призначення:

Протикашлевих середників (кодеїна фосфат, кодтерпін, діонін, глауцина гідрохлорид, бітиодин, лібексин, тусупрекс).

Жарознижуючих і болезаспокійливих засобів, протизапальних препаратів (ацетилсаліцилова кислота, парацетамол, німесил, диклофенак, вольтарен, анальгін).

Серцево – судинних засобів (сульфокамфокаїн, кордіамін, серцевих глікозидів).

При нормалізації температури тіла, хворим пневмонією призначають фізіотерапевтичне лікування. При вираженій активності запалення призначають УВЧ, при розсмоктуванні – СВЧ і дециметрові хвилі (ДМХ),також корисна індуктотермія. Одночасно з фізіотерапією призначають ЛФК.

 

 

Антибіотики (грецьк. anti – проти, bios – життя) – це хіміотерапевтичні засоби, що утворюються мікроорганізмами або отримані з інших природних джерел, а також їх похідні та синтетичні аналоги, що мають здатність вибірково пригнічувати в організ­мі хворого збудників інфекційних захворювань та пухлинні клітини.

 

Основні принципи раціональної антибактеріальної терапії:

 

·        Призначення антибіотиків тільки при інфекціях бактеріальної етіології;

·        Своєчасний початок лікування;

·        Вибір препаратів, активних у відношенні ймовірних або визначених збудників захворювання;

·        Призначення препаратів з доведеною клінічною ефективністю при інфекціях даної локалізації;

·        Урахування локальних та регіональних особливостей резистентності збудників;

·        Застосування адекватних доз;

·        Оптимальна тривалість курсу;

·        Оптимальне співвідношення вартість/ефективність;

·        Використання ресурсозберігаючих технологій;

·        Оцінка ефективності стартової антибактеріальної терапії через 48-72 год. від її початку.

·        Контроль за станом мікроекології кишечника, імунним статусом.

 

І. Наявність обґрунтованих показань до призначення антибіотика.

 

Ретельний підбір пацієнтів, які дійсно потребують антибактеріальної терапії, особливо важливий в амбулаторній практиці при інфекційних процесах, які часто зустрічаються. Зокрема, при гострих респіраторних вірусних інфекціях антибактеріальні антибіотики, які не впливають на віруси, хворим не  показані. Вони застосовуються при виникненні бактерійних ускладнень або ж для їх профілактики при хронічних процесах (наприклад, при хронічному бронхіті), коли є значний ризик їх загострення на фоні пригнічення активності імунної системи вірусними агентами. Невиправдано часто антибіотики застосовують для лікування ікцій верхніх дихальних шляхів у дітей. При цьому лікар виходить із помилкової точки зору, що слизово-гнійні виділення з носа є незаперечною ознакою бактерійної інфекції. Не потрібне призначення антибіотиків у багатьох випадках при запаленні середнього вуха. Визнана помилковою тривала терапія тетрациклінами або макролідами пацієнтів із вугрями.

Селективна деконтамінація шлунково-кишкового тракту, яка набула поширення  в пацієнтів відділень інтенсивної терапії, як свідчать результати останніх досліджень, не тільки не покращує результатів лікування, але призводить до поширення антибіотикорезистентних грампозитивних мікроорганізмів. Тому її необхідно використовувати лише за строгими показаннями.

Надто широко використовують антибіотики і для профілактики інфекцій у хірургії. Зокрема, у США за останні  15 років призначення їх з цією метою у 40-75 % випадків було необґрунтованим. На сьогодні помилковою вважається антибіотикопрофілактика у таких випадках: при проведенні УЗД-контрольованої трансректальної біопсії простати, при проведенні ендоскопічної ретроградної холецистопанкреатографії, для попередження менінгіту при переломах основи черепа, за наявності постійного катетера сечового міхура в дітей, при неускладнених ранах, при передчасних пологах, при лікуванні дітей з інфекціями верхніх дихальних шляхів, при лікуванні гострих бронхітів у дорослих без супровідної патології.

При хронічних гнійних процесах (хронічному абсцесі, остеомієліті, емпіємі тощо) призначення антибіотиків переслідує мету попередження поширення інфекції внаслідок руйнування тканинних бар’єрів при хірургічних методах санації гнійного вогнища.

При деяких гострих інфекціях у разі їх легкого перебігу (наприклад, при гастроентериті) віддають перевагу симптоматичному лікуванню, тому що призначення антибіотиків може сприяти формуванню носійства.

 

ІІ. Вибір найбільш активного і найменш токсичного препарату та своєчасність його призначення хворому.

Препарати, що є найефективнішими при певному виді інфекції, до яких чутлива більшість штамів даного збудника, називаються препаратами першого вибору (першого ряду, першої групи). Альтернативні препарати (другого ряду) призначаються тоді, коли препарати першої групи неефективні або коли штам виділеного збудника найчутливіший саме до них. Препарати резерву використовують лише у крайніх випадках (при неефективності першої і другої груп антибіотиків); як правило, вони викликають багато ускладнень.

Список антибіотиків, які є препаратами першого вибору й альтернативними для різних видів мікроорганізмів, що викликають інфекційні процеси, представлений у додатку 2.

Перед початком лікування, до першого введення антибіотика, необхідно взяти матеріал для бактеріологічного дослідження (кров, екскрети та  ін.) – провести визначення збудника та його чутливості до антибактеріальних агентів (антибіотикограма). Якщо забір матеріалу здійснено навіть після одного введення антибіотика або іншого антибактеріального засобу, справжнього збудника визначити часто не вдається.

При деяких інфекціях вибір антибактеріального засобу повністю ґрунтується на клінічному діагнозі. Це можливо тоді, коли мікроорганізм, що викликає захворювання, є типовим для даної патології: при крупозній пневмонії в  осіб молодого віку – це найчастіше пневмокок; при скарлатині, бешиховому запаленні – гемолітичні стрептококи та ін.

Особливо важливою і відповідальною є емпірична терапія інфекцій з тяжким перебігом, коли неможливо відкласти початок призначення антибіотика до отримання результатів антибіотикограми. При цьому антибіотик обирають, ґрунтуючись на найчастішій етіології інфекцій різної локалізації (додаток 1) і на узагальнених даних щодо чутливості збудників інфекційних захворювань до  антибактеріальних препаратів (додаток 2). Найкращі результати лікування дає тоді, коли одночасно враховують дані з етіологічної структури захворювань  та резистентності мікроорганізмів у даному регіоні, ще оптимальніше – у конкретному лікувальному закладі. Надзвичайно  важливою є оцінка цих факторів у терапії госпітальних інфекцій. Водночас, все необхідне для бактеріологічного аналізу (кров, гній, сечу, харкотиння, ліквор) беруть до першого введення лікарського засобу. За  необхідності, після отримання результатів антибіотико-грами, у випадку, коли протягом 3 днів попередньо призначений препарат не дає лікувального ефекту, його замінюють більш ефективним.

При емпіричній терапії тяжких інфекцій надзвичайно важливе значення має своєчасність призначення  антибіотиків. Найоптимальнішим вважається варіант, при якому перше введення антибактеріального засобу проводиться вже у приймальному відділенні, одразу після встановлення діагнозу. Така тактика дозволяє істотно зменшити відсоток смертності. Добрі результати вдається отримати й у випадку, коли антибактеріальна терапія розпочинається у перші 8 год після  госпіталізації хворого.

            Хірургічна антибіотикопрофілактика повинна здійснюватись не раніше ніж за 2 год до початку операції, найкраще – приблизно за 30 хв до розрізу, під час ввідного наркозу.

 

ІІІ. Введення оптимальних доз препарату з оптимальною частотою та  врахуванням тяжкості інфекційного процесу.

            Чутливість  бактерій до антибіотиків у процесі мікробіологічного дослідження визначається  МІК, що виражається у мг/л (або ОД/л) і є тією кількістю антибіотика, яка in vitro викликає гальмування росту 90 % штамів збудника.

            Як правило, для отримання оптимальної лікувальної дії СТК антибіотика в крові повинна перевищувати МІК у 3-4 рази. Але у хворих з імунодефіцитом, при важкодоступних вогнищах інфекції (абсцеси, менінгіт) антибіотики необхідно використовувати у дозах, які набагато перевищують МІК.

Якщо дози підібрані неправильно, не створюється СТК препарату в  тканинах. Це може зумовити неефективність  лікування та формування  резистентності мікроорганізмів до препарату. Переривчастий спосіб застосування антибіотиків (певна кількість  прийомів на добу) традиційно вважається більш доцільним, ніж їх безперервна інфузія. Кратність введення препарату залежить від часу, протягом якого зберігається його СТК у тканинах (крові, лікворі, інших рідинах і тканинах, де локалізована інфекція). Період напіввиведення антибіотика з організму може бути лише умовним орієнтиром для визначення проміжків часу між його введенням. Разом з тим, визначаючи кратність введення антибактеріальних  препаратів, необхідно враховувати механізм їх дії, наявність постантибіотичного ефекту, деякі особливості й умови для оптимального прояву їх антибактеріальної активності.

Звичайно антибактеріальні препарати використовують у дозах, які створюють у тканинах макроорганізму концентрацію, яка перевищує МІК (МПК) для збудника, що викликав захворювання. Разом з тим, багато антибіотиків здатні зберігати свою антимікробну активність в концентраціях, які нижчі, ніж МПК (суб-МПК ефект). Крім того, після виведення антибіотика з організму життєдіяльність (ріст та розмноження) мікроорганізмів може поновлюватись не одразу, а через певний проміжок часу, який отримав назву постантибіотичного ефекту. Наявність в антибіотика постантибіотичного ефекту дозволяє зменшити кратність його застосування протягом доби.

Останнім часом прийнятий розподіл антибіотиків на дозозалежні та часозалежні. До перших належать аміноглікозиди, фторхінолони, метроні-дазол, амфотерицин В, до других – бета-лактами, глікопептиди, макроліди, лінкозаміди.

Антибактеріальний ефект дозозалежних препаратів прямо залежить від їх концентрації в інфекційному вогнищі. Відповідно найвищу ефективність вони проявляють у високих дозах, які близькі до токсичних. Тому для засобів із дозозалежним ефектом, зокрема аміноглікозидів, більш доцільним є  їх одноразове введення у високій дозі (на початку лікування – 6-7 мг/кг, з наступною корекцією після повторних визначень концентрації препаратів у крові). Ефективність часозалежних антибіотиків найбільше визначається тим проміжком часу, протягом якого концентрація препарату в крові перевищує МІК для даного збудника. Причому  для найкращої реалізації антибактеріальної дії необхідно, щоб це перевищення зберігалося не менше 40 % інтервалу часу,  який проходить між окремими введеннями антибіотика. Саме тому при застосуванні часозалежних препаратів так важливо вводити їх з певною визначеною кратністю протягом доби або ж, у деяких випадках, шляхом внутрішньовенної краплинної інфузії. Враховуючи залежність дії бета-лактамних антибіотиків від часу, їх нерідко призначають їх введення методом постійної інфузії.

 

IV. Вибір оптимального способу введення препарату з урахуванням тяжкості та локалізації інфекційного процесу й особливостей фармакокінетики даного антибіотика.

Парентеральний шлях введення антибіотиків при емпіричній терапії використовують у тяжкохворих пацієнтів з порушенням функції шлунково-кишкового тракту. Таким способом вводять також препарати, що мають низьку біодоступність при прийманні всередину.

У новонароджених при будь-якій локалізації процесу антибіотики призначають переважно внутрішньовенно або внутрішньом’язово; пероральне, ректальне або підшкірне введення в дітей менш ефективне.

При лікуванні неускладнених пневмоній антибіотики доцільно використовувати перорально, внутрішньом’язово або внутрішньовенно, при наявності деструкції легень, абсцесів – шляхом ендобронхіального введення.

У наш час набула поширення ступенева (етапна) терапія антибіотиками: внутрішньовенне їх введення на початку лікування з наступним, після стабілізації стану хворого, переходом на їх пероральне приймання. Для ступеневої терапії використовують препарати, які існують у лікарських формах для  парентерального та перорального застосування

            При неускладнених інфекційних діареях антибактеріальні засоби призначають перорально, при проникненні збудника з просвіту кишечника в його стінку, тим більше в системний кровотік, – парентерально.

При лікуванні менінгітів, енцефалітів внутрішньовенно  вводять  препарати, що добре проникають через гематоенцефалічний бар’єр, у деяких випадках – безпосередньо в шлуночки мозку (нейрохірургічне втручання).

            При деяких інфекціях враховують вплив рН тканин та рідин на прояв активності антибіотиків, зокрема при інфекціях сечовивідних шляхів необхідно враховувати рН сечі.

Пеніциліни ефективні при рН 5,0-6,5, макроліди та аміноглікозиди – при рН 7,5-8,5.

            При шкірних інфекціях антибіотики використовують місцево, при локалізації процесу в підшкірній клітковині, м’яких  тканинах їх вводять у вену або в м’яз.

            У разі глибоких тканинних інфільтратів, пневмоній, інфекцій сечовивідних шляхів для введення антибіотиків іноді користуються методом електрофорезу: з негативного полюса проникає ампіцилін, ампіокс, оксацилін, пеніцилін, метицилін, диклоксацилін, карбеніцилін, еритроміцин; із позитивного – гентаміцин, тобраміцин, сизоміцин, канаміцин, неоміцин, лінкоміцин, кліндаміцин, поліміксин В.

 

V. Встановлення тривалості курсу антибіотикотерапії.

            Тривалість  лікування залежить від виду збудника, вибраного протимікробного препарату, локалізації інфекційного процесу, стану захисних сил організму і в середньому коливається від 5-7 до 14-21 дня. Вважається, що лікування препаратом проводиться до одужання хворого і ще приблизно протягом 3 днів після цього для профілактики рецидиву захворювання. При тифоїдних захворюваннях, інфекційному ендокардиті, туберкульозі лікування триває значно довше, так як вони можуть рецидивувати через значний проміжок часу після клінічного одужання.  Одноразове введення антибіотика з метою профілактики при більшості хірургічних втручань є цілком достатнім. Пересічна тривалість курсів антибактеріального   лікування   при    різних інфекційних    процесах      наведена   у додатку 8.

 

VІ. Контроль за виліковуванням.

При деяких інфекціях (наприклад, сечовивідних шляхів, туберкульозному процесі тощо) після проведеного курсу лікування необхідно проводити бактеріологічний контроль санації організму (його звільнення від збудника).

 

VII. Моніторинг і профілактика негативних побічних реакцій і ускладнень.

VIII. Вирішення питання про доцільність комбінованої антибіотикотерапії з урахуванням явищ синергізму та антагонізму між препаратами.

Максимально об’єктивізувати результати бактеріологічного дослідження допомагають сучасні методи забору біологічного матеріалу. Але навіть при їх застосуванні у 30-50 % випадків не вдається ідентифікувати  причинний мікроорганізм. Крім того, рутинні мікробіологічні дослідження не дають  можливості визначати більшість збудників, які  є актуальними в наш час.

 

 

Основні групи антибіотиків

Назва групи	Препарати
1.     Беталактами 1.1. Пеніциліни             1.2. Цефалоспорини           1.3. Карбапенеми 1.4. Монобактами	Природні (бензилпеніцилін, пеніцилін прокаїн, біцилін-1,3,5), напівсинтетичні пеніциліназостійкі (клоксацилін, оксацилін, диклоксацилін), напівсинтетичні пеніциліни широкого спектру дії (ампіцилін, амоксицилін, карбеніцилін, тікарцилін). Уреїдопеніциліни (мезлоцилін, азлоцилін, піперацилін). Амідиноциліни (мецилінам). Комбіновані пеніциліни (уназин, аугментин, тікарцилін/клавуланат, піперацилін/тазобактам) Парентеральні І – цефалоридин, цефазолін,  ІІ – цефуроксим, цефамандол, цефметазол, ІІІ – цефотаксим, цефоперазон, цефтріаксон, цефтазидим, IV – цефпіром, цефепім. Пероральні: І – цефалексин, ІІ – цефаклор, цефуроксим-аксетил, ІІІ – цефтибутен, цефіксим. Комбіновані: цефоперазон+сульбактам (сульперазон) Іміпенем, меропенем,  ертапенем. Комбіновані: тієнам Азтреонам
2. Макроліди	Природні (еритроміцин, олеандоміцин), напівсинтетичні (кларитроміцин, рокситроміцин), азаліди (азітроміцин, спіраміцин), кеталіди (телитроміцин, мідекаміцин, джозаміцин)
3. Тетрацикліни	Природні (тетрациклін), синтетичні (доксициклін, метациклін, міноциклін)
4. Левоміцетини	Хлорамфенікол, синтоміцин
5. Аміноглікозиди	І – стрептоміцин, канаміцин, неоміцин, ІІ – гентаміцин, сизоміцин, тобраміцин, ІІІ – нетилміцин, амікацин
6. Глікопептиди	Ванкоміцин, тейкопланін
7. Анзаміцини	Ріфампіцин, ріфабутин, ріфаметоприм
8. Лінкозаміди	Лінкоміцин, кліндаміцин
9. Поліпептиди	Бацитрацин, поліміксин В, поліміксин М
10. Ліпопептиди	Даптоміцин
11. Різної структури 11.1. Стероїди 11.2.Аміноциклітоли	Фузидин-натрій Спектіноміцин

 

Клінічна класифікація антибіотиків

А.БЕТА-ЛАКТАМИ
1.Пеніциліни: 1.Природні: бензинпеніцилін, феноксиметилпеніцилін. 2. Напівсинтетичні
2.1.Пеніциліназостабільні: метицилін оксацилін	2.2.Амінопеніциліни: ампіцилін амоксицилін	2.3.Карбоксипеніциліни карбеніцилін тикарцилін	2.3.Уреїдопеніциліни: азлоцилін мезлоцилін піперацилін
ІІ. ЦЕФАЛОСПОРИНИ
І покоління	ІІ покоління	ІІІ покоління	ІV покоління
Цефалотин Цефалоридин Цефазолін	Цефуроксім Цефамандол Цефокситин Цефотетан Цефметазол	Цефотаксим Моксалактам Цефтриаксон Цефодизим Цефтизокцим Цефоперазон Цефпірамід Цефтазидим	Цефпіром Цефипим Цефметазол Цефпіром
Оральні	Оральні	Оральні
Цефалексин Цефадроксил цефрадін	Цефаклор Цефоруксим-аксетіл	Цефиксим Цефподоксим Цефтибутен
ІІІ. Комбіновані препарати		ІV. Карбопенеми	V. Монобактами
Уназин (ампіцилін-сульбактам) Аугментин (амоксицилін-клавуналат) Сульперазон (цефоперазон-сульбактам) Тієнам (імипинем-циластатин)		Імипенем, меропенем, ертапенем	Азтреонам (азактам)
Б. МАКРОЛІДИ		В. ТЕТРАЦИКЛІНИ	Г. ЛЕВОМІЦЕТИНИ
Еритроміцин, олеандоміцин, кларитроміцин (клацид), азитроміцин (сумамед), рокситроміцин (рулід), спіраміцин (роваміцин), діритроміцин, мідекаміцин (макропен), джозаміцин (вільпрафен), телітроміцин			Тетрациклін Окситетрациклін Метациклін (рондоміцин) Доксициклін Моноциклін Морфоциклін Левоміцитин-сукцинат (хлороцил)   Д.АМІНОГЛЮКОЗИДИ Е. ГЛІКОПЕПТИДИ
І покоління	ІІ покоління	ІІІ покоління
Стрептоміцин Неоміцин Канаміцин Мрнрміцин	Гентаміцин Гараміцин Нетроміцин	Тобраміцин Сизоміцин Амікацин Нетілміцин Дідезоксикаміцин В	Ванкоміцин Тейкоплакін
Є. АНЗАМІЦИНИ	Ж. ЛІНКОЗАМІДИ	З. ПОЛІПЕПТИДИ	І. ЛІПОПЕПТИДИ
Рифабутин рифаметоприм	Лінкоміцин Кліндаміцин	Бацитрацин Поліміксин В Поліміксин М Поліміксин Е (Колістин)
К. СТЕРОЇДИ	Л. АМІНОЦИКЛІТОЛИ
Фузидин-натрій	Спектіноміцин

 

 

Класифікація антибактеріальних засобів  за механізмом дії

 

Механізм дії		ПРЕПАРАТИ
Інгібітори синтезу клітинної стінки		Пеніциліни, цефалоспорини, монобактами, карбапенеми, циклосерин, бацитрацин, глікопептиди (ванкоміцин, тейкопланін та ін.)
Інгібітори синтезу цитоплазматичної мембрани		Поліміксини, полієни, фосфоміцин
Інгібітори синтезу білка в рибосомах		Зворотньо: Макроліди, тетрацилкіни, лефоміцетин (хлорамфенікол), лінкоміцин, кліндаміцин, фузидин	Незворотньо: Аміноглікозиди
Порушення синтезу ДНК	Нітрофурани, ріфампіцин, похідні: хіноксаліну, нітроімідазолу, 8-оксихіноліну
Інгібітори ДНК-гірази	Хінолони, фторхінолони
Модифікатори енергетичного метаболізму (фолієвих кислот)	Рифампіцин, сульфаніламіди, триметоприм, ізоніазид

 

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ АНТИБІОТИКІВ ТА ЗАСОБИ РАЦІОНАЛЬНОЇ ТЕРАПІЇ

         Емпіричне призначення антибіотиків базується на припущенні щодо найбільш імовірного збудника та його чутливості. При призначенні емпіричної терапії слід дотримуватись таких правил:

–       не застосовувати антибіотики для лікування вірусних інфекцій;

–       перед початком терапії отримати зразки для мікробіологічного дослідження;

–       “сліпе” призначення антибіотиків при гарячках нез’ясованого генезу може привести до подальших труднощів у встановленні діагноза;

–       до отримання результатів мікробіологічного дослідження слід вибирати антибіотики з урахуванням даних про рівень локальної резистентності збудників;

–       підбирати дозу слід з урахуванням віку, маси тіла, функції нирок та тяжкості інфекції. Призначення “стандартної” дози може привести до неефективності лікування. При застосуванні препаратів з малою терапевтичною широтою (наприклад, аміноглікозиди) слід уникати надто високиз доз, бажано контролювати концентрацію препарату в крові. Визначення шляху введення препарату слід з урахуванням тяжкості інфекційного процесу. Загрозливі для життя стани потребують внутрішньовенного введення препаратів.

 

 

 

Корекція антибактеріальної терапії

Одним із завдань оптимізації антибіотикотерапії є скорочення її тривалості. Якщо антибіотики призначені вірно, то позитивна динаміка, хоча б щодо окремих показників, помітна вже на третю добу, а через 7-10 днів етіотропну терапію інфекційно-запального процесу можна закінчувати. Якщо ж динаміки на 3-ю добу немає, то необхідна корекція. ЇЇ слід проводити з урахуванням бактеріологічних даних. Ефективність другого курсу знову оцінюється на 3-ю добу і за позитивної динаміки він   триває 7-10 днів. При адекватному виборі преперату потреба в третій зміні антибіотика оцінюється на 5-6 добу, а терапія продовжується. При ряді інших захворювань, зокрема хронічних остомієлітах, терміни лікування також змінюються. Інколи терапія може бути подовжена до 12-14 днів без будь-яких негативних наслідків. Необхідно пам’ятати, що подовження терапії (понад 10 днів) не є бажаним для рифампіцину, стрептоміцину та лінкозамінів (лінкоміцин, кліндаміцин), оскільки для даних препаратів мікроорганізми набувають стійкості шляхом одноступеневих мутацій.

            Бета-лактамні антибіотики мають бактерицидний ефект завдяки порушенню утворення клітинної стінки.

 

 

ПЕНІЦИЛІНИ

Залежно від методу отримання та спектра протимікробної дії препарати пеніцилінів можна поділити на такі групи:

І. Природні (біосинтетичні) пеніциліни: бензилпеніцилін (пеніцилін G), феноксиметилпеніцилін (пеніцилін V), новокаїнова сіль бензилпеніциліну (бензилпеніцилін прокаїн), біцилін-1 (бензатин бензилпеніцилін), біцилін-3, біцилін-5.

ІІ. Напівсинтетичні пеніциліни:

1) антистафілококові пеніциліназорезистентні пеніциліни – ізоксазоліл-пеніциліни  (оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін, флуклоксацилін, нафцилін, метицилін);

2) розширеного спектра – амінопеніциліни (ампіцилін та його похідні – амоксицилін, пів-, бак-, талампіцилін та ін.);

3) антипсевдомонадні – карбоксипеніциліни (карбеніцилін,  тикарцилін);

4) антипсевдомонадні – уреїдопеніциліни (азлоцилін, мезлоцилін, піпераци-лін, кариндацилін, апалцилін, сульбеніцилін, карфецилін);

5)     амідинопеніциліни (мецилінам – амідиноцилін та його похідні);

6) комбіновані з інгібіторами бета-лактамаз – “захищені” пеніциліни        (амоксицилін/клавуланат, ампіцилін/сульбактам, тикарцилін/клавуланат, піперацилін/тазобактам).

 

 Механізм дії. В основі антимікробної дії всіх бета-лактамних антибіотиків та пеніцилінів зокрема лежить здатність утворювати  комплекси з ферментами транс- та карбоксипептидазами    (вони отримали назву пеніцилінзв’язуючих білків – ПЗБ), які здійснюють один з етапів синтезу пептидоглікану – основного компонента клітинної стінки грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів. Порушення її синтезу призводить до того, що мембрана бактерій неспроможна протистояти осмотичному градієнту між внутрішньоклітинним і зовнішнім середовищами, внаслідок чого бактерії набухають і руйнуються. Таким чином, бета-лактамні антибіотики проявляють свою бактерицидну дію на мікроорганізми, які розмножуються, оскільки саме в них відбувається побудова нових клітинних стінок. Активність бета-лактамних антибіотиків визначається такими факторами: ступенем спорідненості (афінності) до ПЗБ різного типу; здатністю проникати через зовнішні структури мікроорганізмів і всередину клітин макроорганізму; стійкістью до гідролізу бета-лактамазами. Капсула та пептидоглікан грампозитивних мікроорганізмів не перешкоджають проникненню бета-лактамних антибіотиків до ПЗБ. Через ліпополісахаридну ж  оболонку грамнегативних бактерій вони можуть проникнути лише через поринові канали. Погана проникність бета-лактамних антибіотиків всередину клітин макроорганізму пояснює їх неефективність при інфекціях, викликаних внутрішньоклітинно розміщеними збудниками – хламідіями, легіонелами, бруцелами, рикетсіями. Мікоплазми, у клітинній оболонці яких відсутній пептидоглікан, мають природну стійкість до антибіотиків з групи бета-лактамів.

 

Біосинтетичні пеніциліни

         До біосинтетичних (природних) пеніцилінів належать бензилпеніциліну натрієва, калієва та новокаїнова солі, феноксиметилпеніцилін, бензатин бензилпеніцилін (біцилін-1), біцилін-3, біцилін-5. Біцилін-1 є дибензилетилендіаміновою сіллю бензилпеніциліну. Біцилін-3 є сумішшю біциліну-1, натрієвої та новокаїнової солей бензилпеніциліну (БП) у співвідношенні 1:1:1. Біцилін-5 – суміш новокаїнової солі БП та біциліну-1 у співвідношенні 1:4. Перераховані сполуки, за винятком феноксиметилпеніциліну, є кислотолабільними, тому їх застосовують парентерально. Феноксиметилпеніцилін є кислотостійкий,  його лікарські форми приймають лише всередину.

Ці антибіотики руйнуються бета-лактамазами, що утворюються стійкими грампозитивними і грамнегативними бактеріями.

         Усі біосинтетичні пеніциліни мають однаковий спектр дії, головна особливість якого – висока активність  відносно  грампозитивних і грамнегативних коків, деяких грампозитивних бактерій.

         Бензилпеніцилін (БП) є препаратом вибору при інфекціях, що викликані чутливими до нього менінгококом (менінгіт), збудниками газової гангрени, правця, сифілісу, лептоспірозу, актиномікозу. У разі, коли стафілококи високочутливі до БП і феноксиметилпеніциліну (необхідне лабораторне підтвердження!), також віддають перевагу цим препаратам. Більшість штамів

S. pneumoniae (пневмокока) зберігає чутливість до БП (хоча у деяких регіонах його резистентність до пеніциліну сягає 60-70 %), який  у таких випадках залишається одним з найефективніших антибіотиків у лікуванні пневмококової (крупозної) пневмонії. Інші стрептококи, зокрема   S. pyogenes (b-гемолітичні стрептококи групи А), також зберігають високу чутливість до БП. Понад 90 % штамів Staphylococcus spp. стійкі до пеніциліну. N. meningitidis рідко продукує бета-лактамази, тому значення пеніциліну в лікуванні менінгококової інфекції зберігається і в наш час. Тим більше, що при менінгіті концентрація БП у лікворі складає 50 % від рівня у сироватці крові.

Необхідно враховувати, що пролонговані форми БП (бензатин бензил-пеніцилін, біциліни-3, -5, новокаїнова сіль БП) та феноксиметилпеніцилін не створюють у тканинах концентрації, необхідної для ліквідації тяжких інфекцій (пневмонії, сепсису, менінгіту), і тому у цих ситуаціях їх не використовують.

Показання до призначення БП та його солей визначаються особливостями їхнього спектра дії.

БП (калієву, натрієву солі) призначають при лікуванні інфекцій, які викликані чутливими  до нього переважно грампозитивними мікроорганізмами, грамнегативними коками, з урахуванням сучасних тенденцій розповсюдження резистентних штамів. Його використовують при сепсисі, септичному ендокардиті, септичному артриті, захворюваннях дихальних шляхів (особливо пневмоніях) рановій та опіковій інфекціях (у перші дні після виникнення опікової травми), інфекціях шкіри і м’яких тканин. Він показаний при інфекціях, викликаних S. рyogenes, –  при стрептококовому тонзиліті, скарлатині, бешисі. Враховуючи високу активність БП  відносно анаеробних коків, антибіотик ефективний при гнійних процесах у ділянці голови, шиї (флегмони, карбункули) та ін. Використовується для лікування та профілактики клостридіальної інфекції, при лептоспірозі, актиномікозі. Продовжує залишатися засобом вибору для лікування сифілісу (у разі чутливості збудника до БП). При інфекційному ендокардиті БП комбінують з гентаміцином, при абсцесі легень – з метронідазолом чи ципрофлоксацином, при інфекціях, викликаних E. fecalis,  – з гентаміцином.

Феноксиметилпеніцилін застосовують за тими ж показаннями, що й БП, при середньотяжкому перебігу інфекцій або для доліковування після курсу парентеральної терапії.

Біциліни (-1, -3, -5) використовують для сезонної профілактики ревматизму, лікування сифілісу  відповідно  до діючих методичних рекомендацій та інструкцій. Раніше БП широко  застосовувався для лікування гонореї, на сучасному етапі його місце зайняли цефалоспорини ІІІ покоління та фторхінолони.

Величина доз природних пеніцилінів змінюється  залежно від тяжкості перебігу, виду і локалізації вогнища інфекції. Зокрема, при стрепто- та пневмококовій інфекції застосовують невеликі дози БП (1-4 млн ОД на добу), при абсцесах легень та ентерококових інфекціях – до 10 млн ОД, а при лікуванні газової гангрени, менінігіту, ендокардиту – 20-30 млн ОД на добу.

Біосинтетичні пеніциліни малотоксичні і добре переносяться хворими. Однак деколи відмічаються побічні ефекти та ускладнення антибіотикотерапії.

Найчастіше спостерігаються алергічні реакції (10 % хворих): шкірна висипка різного типу, у тому числі кропивниця, яка може супроводжуватись підвищенням температури, лімфаденопатією; рідко виникає ангіоневротичний набряк. Кропивниця з’являється звичайно після 7-10 днів лікування БП. Реакції гіперчутливості можуть розвиватися і  після першого введення БП і в цьому разі є результатом сенсибілізації (при лікуванні пеніцилінами в минулому, при вживанні продуктів, що містять слідові кількості антибіотиків, при переливанні крові із слідами БП, у медичного персоналу, який контактує з антибіотиками, у фармацевтів та ін.). Алергізуючі властивості має не лише молекула БП, але й продукти її деградації (6-амінопеніциланова кислота, пеніцилоїл, пеніциленова кислота та ін.). Ось чому хворим необхідно вводити лише свіжовиготовлені розчини БП (при їх зберіганні навіть короткий проміжок часу БП частково руйнується з утворенням речовин, що мають сильніші алергенні властивості, ніж вихідна молекула).

Для профілактики алергічних реакцій у хворого необхідно ретельно збирати анамнез. Якщо у нього колись спостерігалась алергічна реакція на пеніциліни, введення цих антибіотиків даному пацієнту протипоказане.

Іноді проводять шкірний тест: внутрішньошкірно вводять 10 000-20 000 ОД БП. Ця проба може спровокувати розвиток серйозних алергічних реакцій, у тому числі анафілактичного шоку; з іншого боку, негативний результат її не гарантує відсутності алергічних реакцій; крім того, вона сприяє сенсибілізації хворого.

Безпечними для хворого є тести, які проводять in vitro: серологічний (дозволяє виявляти лише IgM та IgG), радіоімунний (IgG та IgE) та ін.

Необхідно пам’ятати про можливість перехресної алергії між усіма бета-лактамними антибіотиками. Зокрема, при наявності гіперчутливості до пеніцилінів, алергічна реакція на цефалоспорини виникає у 10 % пацієнтів. Якщо у хворого в анамнезі є тяжкі алергічні реакції на пеніцилін (анафілактичний шок, бронхоспазм, ангіоневротичний набряк), призначення інших бета-лактамних антибіотиків йому протипоказане. Якщо ж в анамнезі спостерігалися помірні реакції на введення пеніцилінів (риніт, кропив’янка, еозинофілія тощо), за умови абсолютної необхідності дозволяється хворому вводити цефалоспорини або карбапенеми. При цьому лікар повинен мати можливість надати пацієнтові повноцінну допомогу  у разі розвитку алергічної реакції.

Іноді при введенні пеніциліну може розвиватись картина ендотоксичного шоку. На початку ери антибіотикотерапії ця симптоматика описувалась під назвою реакції    Яриш – Герксгеймера, яка виникала у хворого на сифіліс при введенні йому БП (за рахунок вивільнення ендотоксинів  – ліпополісахаридів у результаті трепонемоцидної дії антибіотика).

         Введення натрієвої та калієвої солей БП може викликати порушення електролітного балансу. У кожному 1 000 000 ОД цих препаратів БП міститься відповідно 0,039 г натрію і 0,066 г калію. Така кількість іонів натрію є небажаною для хворого з серцевою недостатністю. В останньому випадку призначають калієву сіль, але лише за збереженої функції нирок, оскільки в хворих із нирковою недостатністю це може призвести до гіперкаліємії.

         Масивні дози БП, особливо в хворих із порушенням функції нирок, можуть викликати нейротоксичні реакції: енцефалопатії з різними клінічними проявами – гіперрефлексією, зоровими та слуховими галюцинаціями, міоклонічними судомами, комою. Ці реакції можуть виникати від помірних доз БП при його застосуванні при менінгіті, що пов’язано із збільшенням проникності ГЕБ (як правило, за умови неушкоджених мозкових оболонок БП через ГЕБ проникає погано). Енцефалопатія може розвиватися при інтратекальному (під оболонки мозку) введенні БП (таким шляхом вводять лише натрієву сіль БП). У зв’язку з цим добова доза БП при інтратекальному введенні не повинна перевищувати 10000 ОД у дорослих і 5000 ОД у дітей.

Інші побічні реакції: інтерстиціальний нефрит (при внутрішньовенному введенні 20-40 млн ОД БП на добу), гемолітична анемія, нейтропенія (більше     10 млн ОД БП на добу), тромбоцитопенія та ін. Зважаючи на те, що пеніциліни, БП зокрема, належать до часозалежних антибіотиків, для досягнення високої ефективності лікування ними тепер віддають перевагу не застосуванню мега-доз, а збільшенню частоти введення препаратів, у випадку БП – це нерідко повторне внутрішньовенне краплинне введення. Тому перелічені побічні ефекти, які спостерігаються при застосуванні пеніцилінів у добовій дозі понад 10 млн ОД, у такому випадку можна вважати неактуальними.

         Природні пеніциліни – препарати вибору при лікуванні стрептококової, пневмококової, менінгококової і гонококової інфекції. Калієва сіль бензилпеніцилину має велику кількість калію (1,7 мекв в 1 млн. од), через що великі дози небажані у хворих нирковою недостатністю. Великі його дози (20-30 млн. Од/д) застосовуються при лікуванні інфекцій, зокрема менінгіту, інфекційного ендокардиніту, газової гангрени. Середні дози (10-18 млн. Од/д) призначаються при лікуванні аспіраційної пневмонії або абсцесу легень, викликаних стрептококами гр. А чи анаеробними коками, а також у комбінації з аміноглікозидами при лікуванні ентерикокової інфекції (ендокардит). Малі дози (4-8 млн. Од/д) засьосовуються при лікування пневмококової пневмонії. Не рекомендується призначати бензилпеніцилін у дозах понад 30 млн. Од/д через ризик проявів ЦНС (судоми). Пролонговані форми бензатинпеніцилін або біцилін застосовуються для профілактики ревматизму та лікуванні сифилісу. Феноксиметилпеніцилін не руйнується соляною кислотою, застосовується в амбулаторній практиці у дітей  (тонзиліт, фарингіт, пневмококова пневмонія).

 

Напівсинтетичні пеніциліни

а) антистафілококові пеніциліназорезистентні пеніциліни (ізоксазолілпеніциліни)

         До препаратів цієї групи належать оксацилін (оксациліну натрієва сіль), клоксацилін, диклоксацилін.

         Спектр антибактеріальної дії.  Найбільшу природну активність проявляють щодо грампозитивних коків (S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae, S. aureus). Не впливають на ентерококи, менінго-, гонококи, грамнегативні збудники, анаеробів. Стійкість цих антибіотиків до бета-лактамаз, які продукуються Staphylococcus spp., зумовлена наявністю в їх молекулі ацильного бічного ланцюга, який захищає b-лактамний зв’язок від впливу на нього ферменту. Активність оксациліну стосовно стафілококів-продуцентів пеніциліназ перевищує активність пеніциліну у 50-250 разів.

         Фармакокінетика. Істотною перевагою напівсинтетичних пеніцилінів, порівняно з біосинтетичними, є кислотостійкість, що дозволяє застосовувати їх всередину.

         При всмоктуванні оксациліну, клоксациліну і диклоксациліну з шлунково-кишкового тракту їх максимальна концентрація в крові дорівнює 1/3 тієї концентрації, що створюється після внутрішньом’язового введення, тому при стафілококових пневмоніях, сепсисі, менінгіті їх доцільніше призначати парентерально (внутрішньом’язово або внутрішньовенно).

         Показання до застосування. Ізоксазолілпеніциліни показані при підтвердженій стафілококовій інфекції. Вони не тільки стійкі до бета-лактамаз стафілококів, але деякі з них (оксацилін) їх пригнічують, підсилюючи ефект інших пеніцилінів. Їх ефективність проти стафілококів більша, ніж в еритроміцину, лінкоміцину, аміноглікозидних антибіотиків, тетрацикліну або левоміцетину, й прирівнюється до ефективності “захищених” пеніцилінів, карбапенемів та цефалоспоринів. Вони діють й на інші бактерії, відносно яких активний БП. Але у таких випадках перевагу слід віддавати останньому, ефективність якого є значно вищою при зараженні пневмококами, бета-гемолітичними стрептококами і нейсеріями.

Ці препарати також показані для проведення емпіричної терапії при високій ймовірності стафілококової інфекції (гострий гнійний артрит, гострий остеомієліт, фурункули, карбункули, панариції, катетер-асоційований сепсис, гострий мастит тощо).

         Оксацилін застосовують усередину в разовій дозі для дітей, старших 6 років, і дорослих – 0,25-0,5 г (середня добова доза – 3 г, при тяжких інфекціях – до          6-8 г). Кратність призначення – 4-6 разів на добу. При внутрішньом’язовому або внутрішньовенному способі введення середня доза становить 2-4 г (4 ін’єкції на добу).

б) амінопеніциліни

Ампіцилін. Препарат має широкий спектр протимікробної активності, але зруйновується бета-лактамазами. Найбільше значення у спектрі антибактеріальної дії ампіциліну має його пригнічувальний вплив на різні грамнегативні мікроорганізми (у тому числі H. influenzae, збудника кашлюка, гонококи, менінгококи, P. mirabilis, різні штами  E. coli, сальмонели), крім того, на збудників лістеріозу, ентерококи. На пневмококи, стрептококи групи А і В він діє приблизно так само, як БП. P. aeruginosa має до ампіциліну природну резистентність. До ампіциліну поступово розвивається стійкість. У наш час до нього стійкі 40 % штамів H. influenzae, 30 % E. coli, 20 % P. mirabilis, 80-90 % Klebsiella spp.

 

Фармакокінетика. Препарат кислотостійкий, помірно всмоктується при вживанні всередину. Їжа знижує біодоступність ампіциліну майже у 2 рази. Добре всмоктується при внутрішньом’язовому введенні. При цьому його розчиняють водою для ін’єкцій або лідокаїном (але не  новокаїном!). Для внутрішньовенного введення  ампіцилін розчиняють у 0,9 % розчині натрію хлориду. При зберіганні розчинів понад 1 год активність препарату різко знижується. Пероральний приймання ампіциліну при лікуванні більшості інфекцій (крім кишечних) може бути недостатньо ефективним у зв’язку з низькою біодоступністю препарату.

 

Приблизно 1/3 дози ампіциліну виводиться з сечею у незміненому вигляді (використовується при лікуванні інфекцій сечовивідних шляхів). Препарат має здатність накопичуватись у жовчі (є цінним при інфікуванні жовчних шляхів, у тому числі при носійстві черевнотифозних сальмонел). Використовується також для емпіричного лікування інфекцій дихальних шляхів, у тому числі позалікарняної пневмонії, шлунково-кишкового тракту (залишається ефективним засобом лікування дизентерії), гнійних хірургічних інфекцій.

Доза для приймання всередину становить: по 0,5-2,0 г кожних 6 год, для введення у м’яз – по 500 мг через 4-6 год.

         Ампіцилін добре проникає через ГЕБ, створюючи в лікворі концентрацію, що в 50-300 разів перевищує МІК для лістерій і стрептококів В, але недостатню для пригнічення грамнегативних ентеробактерій, у зв’язку з чим в останньому випадку його комбінують із гентаміцином. Як альтернативу бензилпеніциліну ампіцилін можна застосовувати при інфекційному ендокардиті у поєднанні з гентаміцином або стрептоміцином.

         Талампіцилін, півампіцилін, бакампіцилін є ефірами ампіциліну, які мікробіологічно неактивні (англ. prodrugs – проліки). Після приймання всередину вони деестерифікуються у слизовій кишечника та в печінці, після чого вільний ампіцилін надходить у системний кровотік. Ефір легше всмоктується, ніж сам ампіцилін, що забезпечує вищі концентрації останнього в крові при введенні еквівалентних доз. Препарати менше, ніж ампіцилін, пригнічують кишкову мікрофлору при застосуванні всередину  і рідше викликають діарею.

         Спектр дії. Руйнується бета-лактамазами. Чутливі до нього грампозитивні аеробні мікроорганізми (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., B. anthracis, C. diphtheriae, L. monocytogenes). Амоксицилін має найвищу активність серед усіх пероральних пеніцилінів (та цефалоспоринів) відносно пневмококів, у тому числі штамів, помірно резистентних до пеніциліну. До препарату чутливі  грамнегативні аеробні мікроорганізми (B. burgdorferi, E. coli, H. influenzae, більшість штамів Klebsiella spp., Leptospira spp., M. catarrhalis, N. gonorrhoeae,  N. meningitidis, P. mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Treponema spp.). Амоксицилін має помірну антианаеробну дію відносно  С. perfringens, C. tetani, Peptostreptococcus spp.,  Peptococcus spp., S. faecalis, мікроаерофільних стрептококів (табл. 10). На відміну від ампіциліну, амоксицилін високо активний відносно H. pylori.

Фармакокінетика. Амоксицилін краще, ніж ампіцилін,  всмоктується зі шлунково-кишкового тракту: 90 % дози абсорбується при прийманні всередину. Всмоктуваність амоксициліну, на відміну від ампіциліну, не залежить від вживання та складу їжі. Добре проникає через ГЕБ, створює активні концентрації в жовчі, бронхіальному секреті, тканинах бронхолегеневої системи, внутрішнього вуха, в очеревинній  порожнині  (особливо  при  перитоніті). 50-70 % введеного препарату виводиться у незміненому вигляді через нирки. Застосовують його     3 рази на добу.

На відміну від ампіциліну, амоксицилін активно секретується з шлунковим соком, створюючи у ньому високу концентрацію. Всмоктуючись у проксимальних відділах кишечника, він у його дистальній частині знаходиться у незначній кількості. У зв’язку з цим амоксицилін недоцільно застосовувати при кишкових інфекціях.

         Показання до застосування. Амоксицилін призначають перорально при неускладнених бронхолегеневих захворюваннях, зокрема при позалікарняній пневмонії легкого та середньотяжкого перебігу, загостреннях хронічного бронхіту, інфекційних процесах ЛОР-органів (тонзиліт, гострий середній отит, гострий синусит),  інфекціях шкіри та м’яких тканин, у тому числі при опіковій хворобі, інфекціях сечостатевої системи, травного тракту (у схемах ерадикації H. pylori). Може бути використаний для профілактики інфекційного ендокардиту при стоматологічних процедурах у пацієнтів групи ризику.

Побічна дія напівсинтетичних пеніцилінів

Напівсинтетичні пеніциліни спричиняють різноманітні ускладнення. При застосуванні всередину може відмічатись неспецифічне подразнення слизової оболонки шлунка та кишечника з розвитком діареї (особливо при прийманні амінопеніцилінів). Найбільш небезпечна група ускладнень – дисбактеріоз та суперінфекція, колонізація кишечника грибами кандида, ентерококами, синьогнійною паличкою, псевдомембранозний коліт. Виникнення останнього зумовлене пригніченням нормальної мікрофлори кишечника і розмноженням у його просвіті резистентних до антибіотиків токсинопродукуючих мікроорганізмів типу клостридій (C. difficile). У 90 % випадків псевдомембранозний коліт пов’язаний саме з цим збудником. З усіх випадків псевдомембранозного коліту, які реєструють у наш час, 35 % зв’язано із застосуванням напівсинтетичних пеніцилінів, 25 % – цефалоспоринів, 15 % – фторхінолонів, 12 % – аміноглікозидів, 7 % – лінкозамідів та макролідів.

         При внутрішньом’язовому введенні напівсинтетичних пеніцилінів спостерігається болючість у місці ін’єкції, асептичне запалення, при внутрішньовенному введенні – флебіти (краще вводити краплинно або струменем повільно – протягом 5-10 хв).

         Реакції гіперчутливості до напівсинтетичних пеніцилінів проявляються шкірними висипками, набряком Квінке, бронхоспазмом, еозинофілією, анафілактичним шоком. Антибіотики групи пеніциліну протипоказані при інфекційному мононуклеозі (провокують появу дрібнокрапчастої або розеольозної висипки).

         При застосуванні метициліну, оксациліну, піперациліну та ін. може розвиватися гранулоцитопенія (після 9-28 днів введення препарату, частіше через 3 тижні). Після відміни засобу кількість нейтрофілів відновлюється.

         Під впливом карбеніциліну, тикарциліну, ампіциліну (при застосуванні високих доз препаратів або при погіршенні видільної функції нирок) іноді виникає порушення гемостазу (сповільнення агрегації тромбоцитів).

         Порушення функції печінки (підвищення активності трансаміназ у сироватці крові, безжовтяничний гепатит, внутрішньопечінковий холестаз) досить часто спостерігаються при лікуванні ізоксазолілпеніцилінами (диклоксациліном, клоксациліном та ін.).

         При застосуванні оксациліну, карбеніциліну, тикарциліну у високих дозах може розвиватись енцефалопатія, яка проявляється гіперрефлексією, судомами, комою. Механізм її розвитку – антагонізм b-лактамних антибіотиків з ГАМК і усунення її гальмівного впливу на передачу нервових імпульсів у ЦНС. Для профілактики цього ускладнення при введенні високих доз препаратів одночасно призначають cибазон або фенобарбітал.

         Пеніциліназостабільні пеніциліни дещо поступаються в антимікробній активності  пеніцилінові. Єдиною перевагою є стабільність щодо стафілококових бета-лактамаз, у зв’язку з чим являються препаратами вибору при лікуванні доведеної стафілококової інфекції (шкіри і м’яких тканин кісток і суглобів, при ендокардиті і абсцесі мозку). Метицилін не рекомендований до використання, оскільки у 2-10 % викликає інтерстиціальний нефрит.

            Оксицилін слід призначати парентерально, оскільки при внутрішньому застосуванні відмічається невисока концентрація в крові, а для перорального застосування краще використовувати клоксацилін або диклоксацилін.

          Ампіцилін перорально (біодоступність складає 20-40%), на абсорбцію впливає прийом  їжі. Біодоступність амоксициліну 70-80 %, краще всмоктується, незалежно від прийому їжі, являється препаратом вибору в амбулаторній практиці при лікуванні гострих інфекцій ЛОР органів, гострому бактеріальному бронхіті, позалікарняна бактеріальна пневмонія, черевний тиф, сальмонельоз, а також при симптоматичних втручаннях як профілактика бактеріального ендокардиту. Амінопеніциліни недоцільно призначати при хронічних інфекціях через збільшення частоти стійких штамів бактерій.

        

У таких ситуаціях доцільніше використовувати комбіновані препарати – амоксиклав, уназин.

         Антисиньогнійні пеніциліни. За дією на синьогнійну паличку: азлоцилін = піперациліну > мезлоциліну = тикарциліну > карбеніциліну. Показанням для їх застосування є тяжкі госпітальні інфекції, різноманітної локалізації, викликані чутливими мікроорганізмами. Найбільш часто ці препарати в комбінації з аміноглікозидами фторхінолонами призначаються при лікуванні синьогнійної інфекції, а також при підозрі на синьогнійну інфекцію, і при змішаній аеробно-анаеробній інфекції. Антисиньогнійні пеніциліни не слід використовувати у вигляді монотерапії. При введенні їх не можна змішувати з аміноглікозидами. Всі ін’єкційні препарати містять NA+, тому при призначенні великих доз може бути гіпокалійемія, що небезпечно у хвориз з ХСН і НН. Схильність до кровотеч обумовлених дисфункцією мембран тромбоцитів частіше зустрічається при застосування карбоксипеніцилінів. При нирковій недостатності або перед операцією перевагу слід надавати уреїдопеніцилінам, а не карбоксипеніцилінам, через ризик розвитку геморагічних ускладнень.

 

ІНГІБІТОРИ БЕТА-ЛАКТАМАЗ. КОМБІНОВАНІ ПРЕПАРАТИ

Набута резистентність мікроорганізмів до антибіотиків, яка досягла катастрофічного поширення в останні роки, у переважаючій більшості випадків обумовлена продукцією мікробними клітинами ферментів бета-лактамаз, які зруйновують антибактеріальні засоби. Залежно від субстратної специфічності (здатності до переважного гідролізу певного класу антибіотиків) бета-лактамази поділяють на пеніцилінази, цефалоспоринази, карбапенемази та ін. Залежно від локалізації генів, які кодують синтез бета-лактамаз, їх поділяють на хромосомні (гени знаходяться у складі хромосоми мікробної клітини) та плазмідні (гени знаходяться у плазмідах – додаткових молекулах ДНК, які не зв’язані з хромосомою). Хромосомні бета-лактамази найчастіше називають відповідно до назви того виду мікробів, який їх продукує. Для позначення плазмідних ферментів використовують шифри (ТЕМ-1, -2, SHV тощо). ТЕМ-1, -2, SHV є бета-лактамазами із розширеним спектром дії, які здатні зруйновувати пеніциліни, Ц І, Ц ІІ, Ц ІІІ.

 

Деякі речовини природного та синтетичного походження, які мають незначну власну антибактеріальну дію, здатні необоротно зв’язувати бета-лактамази з наступним пригніченням їх активності. Ці речовини отримали назву інгібіторів бета-лактамаз. До них належать природна сполука – клавуланова кислота, та синтетичні сульфони пеніциланової кислоти – сульбактам і тазобактам. Додавання інгібіторів бета-лактамаз до антибактеріальних препаратів дозволяє останнім у повній мірі проявити свою дію на мікроорганізми і розширити спектр їх антимікробної активності за рахунок впливу на бета-лактамазопродукуючі штами бактерій.

 

Клавуланова кислота пригнічує активність b-лактамаз багатьох мікроорганізмів: гемофільної та кишкової паличок, протея, клебсієл (К. pneumoniae), золотистих та епідермальних стафілококів, деяких бактероїдів, гонококів, легіонел, але не діє або інгібує дуже слабко b-лактамази представників родин Pseudomonadaceae, більшості Enterobacteriaceae, в тому числі роду Citrobacter. Клавуланова кислота добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, максимальна концентрація в крові спостерігається через годину після приймання, Т ¹/₂ – 1 год; погано проникає через ГЕБ.

Сульбактам, поряд з мінімальною власною антибактеріальною активністю, має здатність зв’язувати плазмідні та деякі хромосомні бета-лактамази, в тому числі розширеного спектра дії. Крім того, сульбактам проявляє високу активність (in vitro) відносно Acinetobacter baumanii – збудника, який часто спричиняє тяжкі інфекційні процеси у (ВІТ).

До сучасних інгібітор-захищених бета-лактамних антибіотиків належать амоксицилін/клавуланат (амоксиклав, енханцин, аугментин), ампіцилін/ сульбактам (сультаміцилін, уназин), тикарцилін/клавуланат (тиментин), піперацилін/тазобактам, цефоперазон/сульбактам (сульперазон).

Ампіцилін/сульбактам, амоксицилін/клавуланат та цефоперазон/сульбактам зареєстровано в Україні.

Амоксицилін/клавуланат (ко-амоксиклав, аугментин, амоксиклав, амоклан форте, енханцин, курам) – комбінований препарат, який містить амоксицилін й клавуланат калію. Його призначають при лікуванні отитів, синуситів, інфекцій нижніх дихальних шляхів, шкіри, м’яких тканин, сечовивідних шляхів, органів малого таза, при остеомієлітах, септицемії, перитонітах. Застосовують усередину і внутрішньовенно (не можна змішувати в одному шприці з аміноглікозидами, оскільки відбувається інактивація останніх).

Комплексний препарат ампіциліну із сульбактамом називається сультаміцилін (уназин) (для внутрішньовенного введення та для застосування всередину). Додавання сульбактаму суттєво підвищує антибактеріальну активність ампіциліну проти ацинетобактерів, протеїв, клебсієл пневмонії, ентеробактерів, стафілококів (золотистого та епідермального), стрептококів (S. viridans, S. pyogenes, S. pneumoniae). Порівняльну характеристику спектра дії ампіциліну/сульбактаму й інших бета-лактамних антибіотиків подано у табл. 13.

Використовують ампіцилін/сульбактам при ЛОР-інфекціях, захворюваннях верхніх і нижніх дихальних шляхів, сечостатевої системи, внутрішньочеревних інфекціях (перитоніт, холецистит); інфекції шкіри, м’яких тканин, кiсток і суглобів; сепсисі, при гонококових та анаеробних інфекціях.

Таблиця.  Збудники інфекцій: продукція b-лактамаз і чутливість до

b-лактамних антибіотиків (И.Г.Березняков, 2001)

Примітка: х – даний антибіотик гідролізується відповідним ферментом;

Тиментин – комбінація тикарциліну з клавулановою кислотою, активний відносно більшості грампозитивних, грамнегативних і анаеробних мікроорганізмів. Активність відносно P. aeruginosa зростає при комбінації тиментину з аміноглікозидами. Вводять внутрішньовенно при бронхітах, пневмонії; інфекціях сечовивідних шляхів, шкіри, м’яких тканин, кісток, суглобів, органів малого таза; абдомінальних інфекціях, сепсисі. Зокрема, у хірургічній практиці тиментин доцільно застосовувати у таких випадках: вторинному перитоніті будь-якого генезу; інфікованому панкреонекрозі та його гнійно-септичних ускладненнях; хірургічних інфекціях іншої локалізації, особливо з клінічними ознаками сепсису (аеробно-анаеробні інфекції, діабетична стопа, флегмони тощо); нозокоміальній пневмонії, особливо на тлі штучної вентиляції легень (вентилятор-асоційована пневмонія); при післяопераційному перитоніті та нозокоміальній пневмонії з високим ризиком синьогнійної інфекції його комбінують з аміноглікозидами (нетилміцин, амікацин); при інфекціях, викликаних S. maltophilia.

Перелічені препарати (аугментин, уназин, тиментин) часто називають “захищеними” (“екранованими”) пеніцилінами.

Порівняно недавно створено поки що єдиний “захищений” цефалоспорин – сульперазон, який складається з цефалоспорину ІІІ покоління – цефоперазону та інгібітора бета-лактамаз – сульбактаму.

Спектр антибактеріальної активності сульперазону. Препарат високо активний відносно широкого спектра мікроорганізмів: 1) грампозитивних бактерій – S. aureus, в тому числі штамів-продуцентів і непродуцентів пеніциліназ, S. epidermidis, S. pneumoniae, S. pyogenes (бета-гемолітичні стрептококи групи А), S. agalactiae (бета-гемолітичні стрептококи групи В), більшість штамів бета-гемолітичних Streptococcus spp., E. faecalis;

2) грамнегативних бактерій – E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., H. influenzae, P. mirabilis, M. morganii, P. rettgerі, Providencia spp., Serratia spp., (в т. ч. S. marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., P. aeruginosa,

A. calcoaceticus, N. gonorrhoeae, N. meningitidis, B. pertussis, Y. enterocolitica;

3) анаеробних мікроорганізмів – B. fragilis, Fusobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp. та ін. Сульперазон високо стійкий до різних бета-лактамаз, в тому числі розширеного спектра (відносно мікроорганізмів, які продукують ці ферменти, активні лише сульперазон і карбапенеми).

Показання до застосування сульперазону:

1. Інфекції нижніх дихальних шляхів: бронхіт, пневмонія, емпієма та абсцес легень.

2. Інфекції ЛОР-органів: фарингіт, тонзиліт, синусит, гострий середній отит.

3. Абдомінальні інфекції: перитоніт, холецистит, холангіт тощо;

4. Інфекції органів малого таза та сечовивідних шляхів: ендометрит, простатит, пієлонефрит, гонорея, цистит, ендометрит, вульвовагініт.

5. Інфекції шкіри та м’яких тканин: піодермія, фурункул, карбункул, абсцес, лімфаденіт, лімфангіт.

6. Інфекції кісток та суглобів, в тому числі остеомієліт.

7. Сепсис, менінгіт.

8. Може бути використаний для профілактики бактеріальних ускладнень після хірургічних втручань (на органах черевної порожнини, малого таза, в ортопедії, кардіальній хірургії).

Препарат ефективний при найтяжчих формах позалікарняних та нозокоміальних інфекційних процесів, викликаних асоціаціями мікроорганізмів: первинному та вторинному перитонітах будь-якого генезу; інфікованому панкреонекрозі та його гнійно-септичних ускладненнях; хірургічних інфекціях іншої локалізації, сепсисі, діабетичній стопі, флегмонах, нозокоміальній, в тому числі вентилятор-асоційованій, пневмонії. При процесах з високим ризиком синьогнійної інфекції його комбінують з аміноглікозидами (нетилміцин, амікацин).

Сульперазон вводять внутрішньом’язово або внутрішньовенно по 2-4 г на добу (при тяжких інфекційних процесах добова доза може бути збільшена до 8 г), інтервал між ін’єкціями становить 12 год (у дітей – 6-12 год).

Побічні реакції при застосуванні аугментину, уназину, тиментину та сульперазону зумовлені ампіциліном, амоксициліном, тикарциліном та цефоперазоном, які входять до складу препаратів.

         Ко-амоксиклав – препарат вибору при лікуванні позалікарняних інфекцій дихальних шляхів у дітей і дорослих (середній отит, синусит, загострення хроонічного бронхіту, пневмонія). Доведена ефективність при неускладнених і ускладнених інфекціях СВШ, органів малого тазу, гонореї.

         Уназин (ампіцилін-сульбактам) при змішаній анаеробно-аеробній інфекції (інтраабдомінальна, гінекологічна, ранева, остеомієліт, сепсис), менінгіт, викликаний продукуючими бета-лактамазу штамами  H.Influenzae. показана ефективність для профілактики хірургічних інфекцій, особливо при операціях на кишечнику та органах малого тазу. Сультаміцин (ампіцилін-сульбактам), для ентерального прийому в амбулаторній практиці.

         Тикарцилін (клавуланова кислота та піперацин) та тазобактам показані для лікування тяжких інфекцій, викликаних резистентними штамами (перитоніт, пневмонія в реанімації хворих з агранулоцитозом).

     

ЦЕФАЛОСПОРИНИ

За частотою застосування цефалоспорини посідають одне з перших місць: широкий спектр антимікробної дії (за винятком ентерококів, хламідій, нікоплазм); стійкістю до беталактамаз, стафілококів у препаратів І та ІІ поколінь і грам (–) бактерій у препаратів ІІІ і IV поколінь; доброю переносимістю і невеликою частотою побічних проявів; простотою і зручністю дозування. Цефалопспорини І покоління переважно активні до грам(+) (стафіло-, стрепто-, пневмококи). Виправдане застосування при стафілококовій інфекції, являється альтернативою пеніциліназостійким антибіотикам (оксацилін, тощо). При лікуванні госпітальних інфекцій (сечовидільних шляхів, при сепсисі та пневмонії). Цефалоспорини І покоління доцільно застосовувати лише у комбінації з аміноглікозидами, фторхінолонами (активні щодо грам (–) мікроорганізмів). Препарати цієї групи неактивні щодо H.Influenzae, тому їх призначають при бронхіті, позагоспітальній пневмонії, синуситах і середньому отиті. Цефалоспорини ІІ покоління мають підвищену активність щодо грам (–) бактерій і широкий спектр дії у порівнянні з цефалоспоринами І. По дії на грам (+) коки вони подібні на цефалоспорини І. Препарати даної групи мають подібні Т1/2 (50-80 хв.) за винятком цефотаксиму (Т1/2 – 4 год); виводяться нирками, не метаболізуються в організмі (крім цефотаксиму).

Цефалоспорини – ряд природних і численних напівсинтетичних бета-лактамних антибіотиків, які є біциклічними сполуками, що складаються з b-лактамного і дигідротіазинового кілець, які утворюють 7-аміноцефалоспоринову кислоту – спільне ядро молекули всіх цефалоспоринів. Перші цефалоспорини з’явились  понад 40 років тому. Сьогодні вони займають одне з провідних місць у клінічній та амбулаторній практиці, в тому числі застосовуються при найтяжчих формах інфекційних процесів. 

Так, для цефалоспоринів І генерації характерна висока активність переважно відносно грампозитивних бактерій (стафіло-, стрептококів, в тому числі госпітальних штамів).  Їх активність щодо грамнегативних бактерій обмежена (достатньо чутливі лише E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., P. mirabilis) у зв’язку з тим, що препарати легко гідролізуються бета-лактамазами цих збудників.

Препаратам цефалоспоринів ІІ генерації, порівняно з цефалоспоринами I покоління, притаманний більший вплив на грамнегативні бактерії (насамперед Haemophilus influenzae) та анаероби і дещо менша дія на стафілококи і стрептококи. Вони недостатньо впливають на ряд грамнегативних мікроорганізмів – збудників госпітальних інфекцій: Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Klebsiella spp., P. vulgaris, P. rettgeri. Разом з тим, природну резистентність до Ц ІІ покоління мають Pseudomonas spp. та Acinetobacter spp.

Цефалоспорини ІІІ генерації  мають високу активність відносно більшості грамнегативних мікроорганізмів, у тому числі штамів  мікроорганізмів, які  резистентні  до інших антибіотиків, внутрішньолікарняних штамів (Pseudomonas spp., Proteus spp., Bacteroides spp.); деякі цефалоспорини ІІІ покоління проявляють антисиньогнійну активність. За силою впливу на P. aeruginosa цефалоспорини ІІІ генерації можна розмістити  у  такий  ряд:  цефтазидим > цефоперазон > цефтріаксон > цефотаксим. Цефалоспорини ІІІ покоління недостатньо впливають на стафілококи і непіогенні стрептококи, ентерококи (при захворюваннях, викликаних цими мікроорганізмами, цефалоспорини ІІІ покоління призначати не слід).

Цефалоспорини IV генерації поєднують активність представників III покоління відносно грамнегативних мікроорганізмів (родина Enterobacteriaceae, Neisseriaceae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.) та специфічну дію препаратів цефалоспоринів I і II генерацій щодо грампозитивних мікроорганізмів (метициліночутливих стафілококів, стрептококів) та деяких грампозитивних анаеробів, не впливають на Bacteroides spp.  Їх активність  щодо грамнегативних бактерій не поступається найбільш ефективним цефалоспоринам ІІІ генерації, фторхінолонам та карбапенемам. Не дивлячись на активність цефалоспоринів ІV покоління відносно деяких анаеробів, вони не діють на найчастіших збудників анаеробних інфекцій черевної порожнини та ран, тому в таких випадках їх необхідно  поєднувати із антианаеробними засобами (лінкозамідами, метронідазолом).

Стійкі до b-лактамаз, в тому числі розширеного спектра дії, в зв’язку з чим цефалоспорини ІV генерації активні відносно штамів, які резистентні до цефалоспоринів ІІІ генерації.

До цефалоспоринів із значною антианаеробною активністю (цефаміцинів) належать цефокситин, цефотетан, цефметазол. Найбільш активними цефалоспоринами відносно P. aeruginosa та інших неферментуючих мікроорганізмів є цефтазидим, цефоперазон, цефепім та сульперазон.

Відомо, що вторинна резистентність до цефалоспоринів розвивається повільно. Це твердження не стосується цефалоспоринів III покоління, які мають властивість індукувати продукцію бета-лактамаз і, за існуючими прогнозами,  у першому десятиріччі ХХI століття стануть малоефективними, особливо у лікуванні нозокоміальних інфекцій. Так, у 80-ті роки ХХ ст. більшість госпітальних штамів мікроорганізмів проявляли високу чутливість до цефалоспоринів ІІІ генерації. В останнє десятиліття спостерігається зростання резистентності грамнегативних мікроорганізмів до цефалоспоринів ІІІ покоління. У цих процесах відіграє важливу роль поява штамів збудників, які продукують бета-лактамази розширеного спектра дії. Зокрема, у процесі лікування цефалоспоринами ІІІ генерації пацієнтів з тяжкими госпітальними пневмоніями або сепсисом, які викликані Enterobacter spp. i Serratia marcescens, вже протягом 3-5 днів можуть виникати штами цих мікроорганізмів – гіперпродуценти хромосомних бета-лактамаз. В основі розвитку цього явища лежать мутації у регуляторних відділах геному, що призводить до дерепресії синтезу ферментів. Такі штами Enterobacter spp., нечутливі до цефалоспоринів ІІІ генерації, на сьогодні зустрічаються у європейських клініках у 30-60 % випадків. Інший механізм резистентності до всіх цефалоспоринів ІІІ покоління – це продукція плазмідних бета-лактамаз розширеного спектра, який найчастіше реєструється у Klebsiella spp. (у 30 % випадків).

Фармакокінетика. Всмоктуваність цефалоспоринів, які застосовуються всередину, має значні індивідуальні коливання – від 40 до 95 % і, як правило, не залежить від вживання їжі (табл. 17).

Зв’язування з  білками плазми значно коливається: від 15 до 90 %. Наприклад, цефотаксим і цефтріаксон, обидва цефалоспорини III покоління,  зв’язуються, відповідно, на 20-40 % та 80-95 %. Широкий розподіл в організмі дає можливість лікувати цефалоспоринами хворих із різною локалізацією інфекції, у тому числі в кістках і м’яких тканинах. Цефалоспорини III генерації краще, ніж засоби IV і, особливо, II  і I поколінь, долають ГЕБ і можуть використовуватись при менінгітах, спричинених N. meningitidis, H. іnfluenzae, резистентним до пеніциліну S. pneumoniae. 

Відрізняються цефалоспорини і за часом збереження терапевтичної концентрації у плазмі крові, тому кратність їх введення в організм є різною. Так, час збереження терапевтичної концентрації у цефалоспоринів I покоління становить 3-4 год, їх вводять 6 разів на добу, у препаратів II покоління 6-8 год (їх вводять 3 рази на добу), у III покоління – 12-24 год (їх вводять 1-2 рази на добу), у IV покоління – 8-12 год (вводять 2-3 рази на добу).

Тільки 2 препарати – цефалотин і цефотаксим – дезацетилюються у печінці та нирках. Метаболіти, які утворилися, частково зберігають свою активність. Решта цефалоспоринів виводяться у незміненому вигляді через нирки.  Екскреція препаратів I покоління відбувається шляхом канальцевої секреції, тому вони є небезпечними у плані розвитку нефротоксичності. Препарати II  і IV поколінь виводяться шляхом клубочкової фільтрації. Частково у виведенні цефалоспоринів IV покоління відіграє роль і печінка. Елімінація цефалоспоринів III генерації здійснюється нирками та печінкою. Тому при нирковій недостатності не потрібна корекція  доз цефалоспоринів III покоління і лише при тяжкій її формі (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) проводять корекцію доз цефалоспоринів IV генерації.

Показання до застосування. Антибіотики цефалоспоринового ряду в наш час посідають провідне місце у лікуванні різноманітних інфекцій в умовах стаціонару. У більшості випадків їм віддається перевага у схемах початкової емпіричної терапії інфекцій різної локалізації. Це зв’язане з широким спектром їх антибактеріальної активності, оптимальними фармакокінетичними характеристи-ками, порівняно доброю переносимістю хворими, навіть при застосуванні максимальних доз препаратів. Їх можна поєднувати для розширення спектра антибактеріальної активності з іншими антибіотиками, особливо у разі тяжких інфекційних процесів, спричинених асоціаціями полірезистентних мікроорганізмів.  Цефалоспорини ІV покоління, насамперед, показані для емпіричної терапії тяжких госпітальних інфекцій, враховуючи їх широкий антимікробний спектр та порівняно невисокий рівень резистентності до них мікроорганізмів. До таких інфекцій належать пневмонія з тяжким перебігом, у тому числі вентилятор-асоційована, сепсис, інтраабдомінальні та гінекологічні інфекції (у поєднанні з антианаеробними засобами), інфекції у відділенні інтенсивної терапії, інфекції в онкологічних хворих, інфекції у хворих з агранулоцитозом (у поєднанні з аміноглікозидом амікацином).

Цефалоспорини ІV генерації стають засобами вибору у разі інфекцій, викликаних грамнегативними мікроорганізмами, які мають високий рівень резистентності до цефалоспоринів ІІІ покоління, насамперед, Enterobacter spp.,   S. marcescens та інших Enterobacteriaceae.

Цефазолін (золфін, іфізол, кефзол, рефлін, тотацеф, цезолін, цефазолін-КМП, цефазолін-ТЕВА, цефамезин, цефазолін “Біохемі”) – цефалоспорин І генерації широкого спектра дії. Активний відносно оксациліночутливих стафілококів, стрептококів (за винятком S. faecalis), ряду грамнегативних мікроорганізмів (E. сoli, P. mirabilis та Р. vulgaris, Klebsiella spp., H. influenzae, Enterobacter aerogenes). Не діє на оксацилінорезистентні стафілококи, пеніцилінорезистентні пневмококи, ентерококи, H. Influenzae, на інші грамнегативні ентеробактерії, бактероїди, стійкі індолпозитивні штами протея (Р. rettgeri, P. morganii), P. aeruginosa, на рикетсії, віруси, найпростіші, гриби. Проявляє бактерицидну дію, пригнічує синтез клітинної стінки бактерій. Зруйновується бета-лактамазами грамнегативних бактерій. 

 

 

Фармакокінетика. При внутрішньом’язовому введенні цефазоліну  максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 1 год; при внутрішньом’язовому та внутрішньовенному застосуванні препарату ефективна концентрація в плазмі крові зберігається протягом 8-12 год. Виводиться з організму через нирки шляхом клубочкової фільтрації та секреції у просвіт канальців. Добре проникає в органи та тканини, легко долає плацентарний бар’єр.

Показання до застосування. Цефазолін показаний при захворюваннях, викликаних чутливими мікроорганізмами: позалікарняних інфекціях шкіри та м’яких тканин, гострому маститі, нетяжких післяопераційних ранових інфекціях (у комбінації з аміноглікозидами),  гострому остеомієліті, – для передопераційної профілактики у хірургії, при стафілококових інфекціях, викликаних чутливими до оксациліну штамами.

Препарат вводять по 0,25-0,5 г кожних 8 год внутрішньом’язово або внутрішньовенно (струменем або краплинно) при інфекціях, викликаних грампозитивними мікроорганізмами, та по 0,5-1,0 г кожних 6-8 год – при захворюваннях, спричинених грамнегативною чутливою мікрофлорою. При інфекціях дихальних шляхів, викликаних пневмококами, інфекціях сечостатевої системи (в тому числі при гонореї) препарат застосовують по 0,5-1,0 г кожних   12 год.

Цефазолін протипоказаний при гіперчутливості до бета-лактамних антибіотиків, з обережністю його використовують у хворих з нирковою недостатністю та при захворюваннях кишечника.

Взаємодія. При  поєднаному застосуванні з лікарськими засобами, які блокують канальцеву секрецію, зростає ризик токсичних реакцій, з непрямими антикоагулянтами – підсилюється антикоагулянтний ефект.

 

 

Цефалексин (лексин-125, лексин-250, лексин-500, орацеф, оспексин, споридекс, цефабене, цефаклен, цефалексин-250, цефалексин-ТЕВА, кефексин, піасан, палітрекс) – цефалоспориновий антибіотик І генерації широкого спектра дії.

Спектр антибактеріальної активності: грампозитивні коки – S. pyogenes, S. viridans, S. agalactiae, S. pneumoniae (пеніциліночутливі штами), S. aureus, Staphylococcus spp.   (оксациліночутливі штами), стрептококи (за винятком ентерококів), паличка дифтерії. Активний відносно деяких грамнегативних мікроорганізмів: менінгококів, гонококів, шигел, сальмонел, кишечної палички (в наш час більшість госпітальних штамів E. coli не чутливі до цефалексину). Не діє на синьогнійну паличку, індолпозитивні штами протея, анаеробні мікроорганізми. Механізм бактерицидної дії препарату зумовлений пошкодженням клітинної мембрани бактерій на стадії розмноження.

Фармакокінетика. Цефалексин  стійкий у кислому середовищі. При прийманні всередину натще препарат швидко (через 1,5-2 год) і майже повністю (95 %) всмоктується. Ефективна концентрація цефалексину зберігається в крові протягом 4-6 год. Біля 80 % препарату виводиться з організму через нирки у незміненому вигляді.

Показання до застосування цефалексину: ЛОР-інфекції (отити, синусити, стрептококові тонзиліти, фарингіти), гострий пієлонефрит, цистит, простатит, нетяжкі позалікарняні інфекції шкіри, м’яких тканин, кісток, суглобів та інші захворювання, спричинені чутливими мікроорганізмами.

Препарат застосовують всередину (в капсулах або у вигляді пероральної суспензії) по 0,25-0,5 г 4 рази на добу, незалежно від вживання їжі. Суспензія, яку готують з порошку, що випускається у флаконах, може зберігатися у холодильнику протягом тижня.

Цефалексин не рекомендують призначати вагітним жінкам, під час лактації, дітям віком до 6 місяців. З обережністю його використовують при порушенні функції нирок, при псевдомембранозному коліті в анамнезі.

Цефуроксим аксетил (зинацеф, зиннат, йокель, цефуроксим “Біохемі”) – цефалоспорин ІІ покоління, призначений для перорального приймання. Діє бактерицидно.

Має широкий спектр антимікробної активності. Впливає на багато мікроорганізмів, які продукують бета-лактамази і які є резистентними до ампіциліну та амоксициліну. Найбільш активний відносно грампозитивних коків – стафілококів, в тому числі на S. aureus, Staphylococcus spp.  (за винятком оксацилінорезистентних штамів); S. pneumoniae (пеніциліночутливі штами) та  інших b-гемолітичних стрептококів, стрептококів групи В; деяких грамнегативних бактерій (Н. іnfluenzae, М. catarrhalis, E. coli, Klebsiella spp.,               P. mirabilis, P. rettgeri, Providencia spp.); анаеробів (Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp., Bacteroides spp., Fusobacterium spp.).

Фармакокінетика. Після приймання всередину препарат швидко гідролізується у слизовій оболонці  кишечника й у вигляді цефуроксиму поступає у системний кровотік, де через 2-3 год створюється його максимальна концентрація. Виводиться з організму через нирки у незміненому вигляді.

Цефуроксим аксетил застосовують при позалікарняних інфекціях: бронхітах, запаленні легень (при емпіричній терапії позалікарняної пневмонії він є одним із засобів вибору), отиті, синуситі, тонзиліті, фарингіті, циститі, уретриті, пієлонефриті,  інфекціях шкіри та м’яких тканин.

Препарат призначають всередину після їди по 0,5 г 2 рази на добу (при тяжких інфекціях дозу збільшують до 1,0 г 2 рази на добу).

Існує препарат цефуроксим (зинацеф, кетоцеф), призначений для  парентерального (внутрішньом’язового або внутрішньовенного) введення, який за спектром антимікробної активності не відрізняється від цефуроксиму аксетилу. Крім вищеперелічених випадків, зинацеф також може бути використаний при гострому остеомієліті, септичному артриті, позалікарняних інтраабдомінальних інфекціях (у поєднанні з лінкозамідами чи метронідазолом), для профілактики інфекцій при оперативних втручаннях.

 

Взаємодія. Між ін’єкційною формою цефуроксиму та аміноглікозидами чи розчином натрію гідрокарбонату спостерігається фармацевтична несумісність (не можна вводити в одному шприці). При поєднанні з петлевими діуретиками знижується виведення цефуроксиму через нирки.

З обережністю необхідно призначати при нирковій недостатності, при вагітності, при лактації.

Цефотаксим (клафоран, спірозин, талцеф, тарцефоксим R, факоцеф, цефантрал, цефотаксим-КМП, цефотам, цефотаксим-МІЛІ) – цефалоспорин               ІІІ генерації, широкого спектра дії.

Спектр дії. Найбільш активний відносно грамнегативної мікрофлори:              N. gonorrhoeae, N.  meningitidis, H. influenzae, M. catarrhalis, Enterobacteriaceae          (E. coli, Proteus spp., Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp.). Впливає бактерицидно на деякі грампозитивні мікроорганізми: стафілококи (S. аureus, в тому числі пеніциліназоутворюючі,         S. epidermidis), стрептококи  (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae), B. subtilis.  Діє на анаеробні мікроорганізми: бактероїди, C. perfringens, пептококи, пептострептококи тощо.

Фармакокінетика. При внутрішньом’язовому введенні цефотаксиму максимальна концентрація у плазмі крові спостерігається через 30 хв, ефективна концентрація зберігається понад 12 год. Препарат добре проникає в органи та тканини, виявляється у бактерицидних кількостях у перитонеальній, синовіальній та плевральній рідинах. Виводиться з організму через нирки у незміненій формі         ( 30-50 %) та у вигляді активних метаболітів.

Застосовують цефотаксим при позалікарняній пневмонії з тяжким перебігом, ускладнених інфекціях сечовивідних шляхів, позалікарняних інтраабдомінальних інфекціях (у поєднанні з лінкозамідами чи метронідазолом), при госпітальних інтраабдомінальних інфекціях з нетяжким перебігом, гнійному менінгіті, гострій гонореї, післяопераційних інфекціях шкіри та м’яких тканин, генералізованому сальмонельозі.

Препарат вводять внутрішньом’язово або внутрішньовенно (струменем повільно або краплинно) по 1,0 г 2 рази на добу (у тяжких випадках дозу збільшують до 2,0 г 3-4 рази на добу, але не більше максимальної добової дози 12,0 г). При порушенні функції нирок дози цефотаксиму (як і інших цефалоспоринів) зменшують відповідно до кліренсу креатиніну.

Взаємодія. З аміноглікозидами та іншими антибіотиками спостерігається фармацевтична несумісність (не застосовувати в одному шприці або крапельниці). При поєднанні з нестероїдними протизапальними засобами та антиагрегантами зростає ризик кровотеч; з ліками, що блокують канальцеву секрецію, – гальмується виведення цефотаксиму.

 

Цефтріаксон (іфіцеф, лендацин, офрамакс, роцефін, цефтріаксон-КМП, мегіон, терцеф, цефтріаксон-МІЛІ, тефтріаксон) – цефалоспорин ІІІ покоління. Має широкий спектр дії: найбільш активний відносно грамнегативних мікроорганізмів – N. gonorrhoeae, N.  meningitidis, H. influenzae, M. catarrhalis, Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Providencia spp., M. morganii). Діє на стрептококи, в тому числі на пеніциліназорезистентні S. pneumoniae. Не діє на оксацилінорезистентні стафілококи, ентерококи, P. aeruginosa, Bacteroides spp.

Фармакокінетика. Після внутрішньом’язового введення препарату ефективна концентрація у плазмі крові створюється через 1-1,5 год і зберігається протягом 24 год. Препарат добре проникає у всі тканини і рідини організму, в тому числі через ГЕБ (проникність зростає при запаленні мозкових оболонок).

Виділяється з організму в незміненому вигляді через нирки (60 %), частково – з жовчю.

Цефтріаксон застосовують при інфекціях, викликаних чутливими до нього мікроорганізмами, у тих же випадках, що й цефотаксим.

Препарат вводять внутрішньом’язово по 1-2 г 1 раз на добу при інфекціях середньої тяжкості та до 4 г на добу – при тяжкій формі захворювань. Для профілактики післяопераційних ускладнень його застосовують перед операцією в дозі 1-2 г та у післяопераційному періоді – 0,25 г. При неускладненій гонореї достатньо застосувати внутрішньом’язово одноразово 0,25-0,5 г цефтріаксону.

Небажане призначення препарату при вагітності і під час лактації, новонародженим до 7 днів, особливо недоношеним, при гіпербілірубінемії новонароджених, при ураженнях кишечника в анамнезі, зв’язаному із застосуванням антибіотиків. При порушенні функції нирок та печінки дозу необхідно коригувати.

Цефепім (максипім) – цефалоспориновий антибіотик ІV генерації широкого спектра дії. Найбільш активний відносно грамнегативних мікроорганізмів – N. gonorrhoeae, N. meningitidis, H. Influenzae, M. catarrhalis, Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Providencia spp., M. morganii), грампозитивних коків – стрептококів, зокрема пневмококів (в тому числі пеніцилінорезистентних штамів), S. aureus. Цефепім проявляє помірну активність відносно коагулазонегативних стафілококів, грампозитивних анаеробів, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. Не впливає на оксацилінорезистентні стафілококи, бактероїди.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення Т1/2 складає 2 год. Близько 20 % препарату зв’язані з білками плазми. Цефепім проникає через ГЕБ при менінгіті. 75-90 % препарату виводиться з сечею у незміненому вигляді.

Цефепім використовують при госпітальних інфекціях: пневмонії, в тому числі в пацієнтів, що знаходяться на ШВЛ, інфекціях сечовивідних шляхів, інтраабдомінальній та гінекологічній інфекції (у поєднанні з антианаеробними засобами), післяопераційній рановій інфекції, сепсисі, інфекціях у пацієнтів з нейтропенією, синьогнійній інфекції, при інфекціях, що викликані ентеробактеріями, резистентними до цефалоспоринів III генерації.

Препарат застосовують внутрішньовенно у добовій дозі 1-2 г (у дві ін’єкції), при нейтропенії – 2 г (у три ін’єкції).

З обережністю препарат необхідно призначати при вагітності і під час лактації, новонародженим, особливо недоношеним, при гіпербілірубінемії новонароджених, при коліті в анамнезі.

Цефпіром (цефром, кейтен) – цефалоспориновий антибіотик ІV генерації широкого спектра дії. Високоактивний відносно грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів (аеробних та анаеробних). Більшою мірою, ніж цефалоспорини ІІІ покоління, стійкий до бета-лактамаз, що продукують грамнегативні бактерії. Не впливає на метицилінорезистентні стафілококи. Діє на Proteus всіх видів, штами Serratia, E. coli, Bacteroides, Klebsiella. Активний відносно пневмококів, в тому числі штамів, які мають низьку чутливість до бензилпеніциліну.  Ефективно діє на мікроорганізми, які стійкі до пеніцилінів, еритроміцину, тетрациклінів, левоміцетину, аміноглікозидів.

Фармакокінетика. При внутрішньовенному введенні терапевтична концентрація препарату в крові зберігається протягом 12 год. Виділяється через нирки, частково – з жовчю.

Застосовують цефпіром для емпіричної терапії госпітальних інфекцій (пневмонії тяжкого перебігу, інтраабдомінальних та гінекологічних інфекцій), інфекцій у відділеннях інтенсивної терапії, у хворих з агранулоцитозом при появі температурної реакції, при процесах, спричинених грамнегативними збудниками, які мають високу стійкість до цефалоспоринів ІІІ генерації.

Препарат вводять внутрішньовенно струменем чи краплинно або внутрішньом’язово по 2,0 г 2 рази на добу, при порушенні функції нирок по 0,5-1,0 г 2 рази на добу.

Небажане призначення препарату при вагітності і під час лактації, новонародженим до 7 днів, особливо недоношеним, при гіпербілірубінемії новонароджених, при ураженнях кишечника в анамнезі, зв’язаному із застосуванням антибіотиків.

Побічна дія цефалоспоринів

Найбільше значення має така побічна дія цефалоспоринів: алергічні реакції, гематологічні реакції, порушення функції печінки, нефротоксичність, дисбіоценоз та суперінфекція, місцеві реакції (результат подразнюючої дії), вплив на центральну нервову систему.

      Алергічні реакції при застосуванні цефалоспоринів зустрічаються у 2-18 % пацієнтів. Відповідно до ступеня ризику побічної дії препарати можна розмістити у такий ряд: цефтріаксон > цефоперазон > цефокситин  > цефтазидим > цефотаксим  > цефуроксим. Найчастіше розвиваються макуло-папульозні чи кіроподібні висипки на шкірі, лихоманка. Рідше зустрічаються кропив’янка, сироваткоподібні реакції (особливо при призначенні цефаклору) та анафілактичний шок, імунні цитопенії та гострий інтерстиціальний нефрит. Порівняно з препаратами I (цефалотин, цефазолін, цефалексин, цефадроксил) і II (цефамандол, цефуроксим) поколінь, ймовірність генералізованих IgE-опосередкованих системних реакцій при застосуванні засобів III покоління є нижчою. При проведенні терапії будь-яким цефалоспорином слід враховувати можливість перехресної алергії з пеніцилінами, яка спостерігається у 5-18 % випадків і завдячує спільній хімічній будові (наявність бета-лактамного кільця) антибіотиків цих двох груп. Перехресна алергія з пеніцилінами здебільшого спостерігається при застосуванні цефалоспоринів I генерації і є мінімальною для засобів III-IV генерацій. Разом з тим, пацієнтам, в яких в анамнезі відмічались IgE-опосередковані алергічні реакції на пеніциліни (анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк, кропив’янка тощо), цефалоспорини протипоказані. Не можна відкидати можливість виникнення перехресної алергічної реакції між цефалоспоринами та іншими бета-лактамними препаратами: карбапенемами (тієнам, меропенем), монобактамами (азтреонам), карбацефемами (лоракарбеф), клавулановою кислотою та її похідними – амоксицилін/клавуланатом (амоксиклав, енханцин,  аугментин) та ін.

Цефалоспорини, особливо I-II поколінь, можуть викликати геморагії, які є наслідком пригнічення функціональної активності тромбоцитів і сповільнення коагуляції крові. Цефалоспорини III покоління, особливо цефотаксим, цефоперазон, латамоксеф, також цефотетан, цефамандол (II покоління) та цефалотин (I покоління) та ін., можуть діяти подібно до антикоагулянтів непрямої дії, гальмуючи печінкову епоксидредуктазу у циклі вітаміну К, що супроводжується розвитком геморагічних діатезів. Такі геморагії необхідно усувати призначенням вітаміну К. У патогенезі підвищеної кровоточивості, яка виникає під впливом цефалоспоринів (найчастіше при лікуванні цефазоліном і цефамандолом), також відіграє роль утворення антитіл проти V, VIII згортання зсідання, гальмування перетворення фібриногену на фібрин. Зниження згортання крові частіше розвивається при призначенні цефалоспоринів пацієнтам з недостатнім харчуванням, захворюваннями печінки, коли відмічаються низький вміст вітаміну К і гіпопротромбінемія.

Дискразії крові (лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія) при застосуванні цефалоспоринів виникають порівняно рідко, частіше – при призначенні цефалотину, цефалексину, при застосуванні великих доз цефалоспоринів.  Зменшення кількості нейтрофілів може виникати раптово після 9-28 днів застосування препарату, частіше – через 3 тижні. Після відміни препаратів кількість нейтрофілів у крові відновлюється.

У процесі призначення цефалотину, цефамандолу, цефотаксиму, цефтазиди-му нерідко спостерігаються позитивні результати проби Кумбса. При цьому у більшості пацієнтів автоімунна гемолітична анемія не розвивається, тому пишуть про “несправжню позитивну реакцію Кумбса”. При лікуванні цефалексином, цефуроксимом, цефоперазоном, цефтибутеном  описані випадки гострого внутрішньосудинного гемолізу.

При застосуванні цефалоспоринів (частіше цефалексину) всередину виникають подразнення слизової оболонки травного каналу з розвитком нудоти, рідко – блювання, спотворення смакових відчуттів, діареї. Остання може зникати самостійно навіть при продовженні приймання препарату.

При внутрішньом’язовому введенні цефалоспоринів відмічається болючість і асептичне запалення у місці ін’єкції внаслідок подразнюючої дії. При внутрішньовенному введенні цефалоспоринів може спостерігатися флебіт та тромбофлебіт (особливо при застосуванні цефалотину, цефотаксиму, цефепіму). При застосуванні забуферених розчинів та внутрішньовенному повільному (протягом 5-10 хв), ще краще – краплинному, введенні препаратів частота цього ускладнення зменшується. Засоби III-IV покоління викликають цю побічну дію рідше.

Дисбактеріоз та суперінфекція вважаються одними з найбільш небезпечних ускладнень при застосуванні цефалоспоринів і частіше розвиваються при застосуванні препаратів всередину (цефалексину, цефаклору, цефуроксиму аксетилу та ін.), хоча не виключена їх поява і при парентеральному введенні препаратів. Описані випадки виникнення псевдомембранозного коліту (з цефалоспоринів, які вводять парентерально, найчастіше його викликає цефотаксим), що пов’язано з інтенсивним розмноженням у просвіті кишечника ентеротоксигенних клостридій (C. difficile). Для їх пригнічення використовують ванкоміцин (чи тейкопланін), метронідазол, для зв’язування їх токсину – холестирамін.

Для цефалоспоринів, особливо I покоління, які виділяються з організму шляхом екскреції нирковими канальцями, характерний негативний вплив на функцію нирок. У цьому випадку нефротоксичність  препаратів (цефаклору, цефалотину, цефазоліну) зв’язана з їх здатністю накопичуватись у клітинах епітелію ниркових канальців і пригнічувати  в них мітохондріальне дихання. Цефалоридин затримується у клітинах епітелію ниркових канальців, перетворюючись за участю цитохрому Р-450 на цитотоксичні епоксиди. Результатом негативного впливу цефалоспоринів на нирки може бути розвиток гострого інтерстиціального нефриту, гострого канальцевого некрозу з наступною олігурією та уремією, які можуть бути як оборотними, так і необоротними. Цефалексин, який на 70-80 % екскретується із сечею і часто призначається при інфекціях сечовивідних шляхів, може спричинити розвиток гематурії та оборотну неолігуричну ниркову недостатність.

Гепатотоксичність цефалоспоринів (цефоперазону, цефтріаксону, цефтазидиму, цефуроксиму) проявляється у вигляді підвищеного виходу печінкових ферментів (амінотрансфераз, лактатдегідрогенази, лужної фосфатази) у кров, безжовтяничного гепатиту і внутрішньопечінкового холестазу. При ультразвуковому обстеженні іноді виявляють псевдохолелітіаз (“тіні” у жовчному міхурі, які зникають після відміни цефалоспоринів). Однак при наявності в анамнезі жовчнокам’яної хвороби вона може загострюватись. У дітей до року описаний розвиток ядерної жовтяниці.

Застосування цефалоспоринів (цефалоридину, цефалексину та ін.) у великих дозах може спричинити енцефалопатію протягом 12-72 год після початку лікування. При цьому відмічаються ністагм, порушення поведінки, галюцинації, гіперрефлексія; міоклонічні, фокальні, генералізовані судоми та кома. Це ускладнення є результатом антагонізму цефалоспоринів із ГАМК і припинення її гальмівного впливу  на передачу нервових імпульсів у центральній нервовій системі. Тому при застосуванні великих доз цефалоспоринів необхідно одночасно вводити сибазон або фенобарбітал. Судомні реакції можуть виникати при застосуванні цефазоліну при нирковій недостатності, якщо не здійснити необхідну корекцію його дози.

Дисульфірамоподібна, або антабусоподібна, реакція (нудота, блювання, діарея, почервоніння обличчя, тахікардія, зниження артеріального тиску тощо) розвивається при вживанні алкогольних напоїв під час лікування цефалоспоринами і є наслідком гальмування активності дегідрогенази ацетальдегіду. Моксалактам, цефоперазон, цефменоксим такої реакції не викликають.

Застосування цефалоспоринів при вагітності не протипоказане. Разом з тим, в усіх випадках перед початком терапії небхідно зважити її користь і можливий ризик. Більшість препаратів з групи цефалоспоринів не впливають негативно на немовлят при виділенні з грудним молоком. Але слід бути обережним при застосуванні матерями цефоперазону, цефтріаксону, цефуроксиму. Оскільки для цефалоспоринів III генерації (півоксил, цефетамет, цефтибутен, цефіксим) відсутні відповідні клінічні дані, їх при лактації призначати не слід.

Взаємодія з препаратами інших фармакологічних груп.

Цефалоспорини I покоління не можна поєднувати з поліміксинами, амфотерицином В, фуросемідом, етакриновою кислотою, індометацином (зростає ризик нефротоксичності). Цефалоспорини інших поколінь у разі необхідності можна комбінувати з аміноглікозидами для розширення спектра і потенціювання антибактеріальної дії, але таке комбінування повинно бути обґрунтованим і поєднуватись з ретельним контролем функції нирок.

Цефалоспорини не можна вводити в одному шприці (у системі для внутрішньовенної інфузії) з аміноглікозидами (хімічна взаємодія супроводжується утворенням неактивних метаболітів) та з еуфіліном (препарати випадають в осад).

         Цефуроксим аксетил і цефаклор є препаратами вибору при лікуванні інфекції дихальних шляхів в амбулаторній практиці: синусити, середній отит, загострення хронічного бронхіту і пневмонії (крім мікоплазмової та хламідійної), як альтернативні засоби застосовуються при лікуванні тонзіліту, гострих і хронічних інфекціях СВШ, шкіри і м’яких тканин. Цефуроксим і цефамандол застосовуються при лікуванні тяжких інфекцій, викликаних H.Influenzae, в т.ч. у навонароджених дітей і дітей перших місяців життя (пневмонія, гострий гематогенний остеомієліт, артрит), а також у комбінації з аміноглікозидами, або фторхінолонами для емпіричної терапії госпітальних інфекцій різної локалізації і сепсису.

         Цефалоспоорини ІІІ покоління мають вищу активність, ніж цефалоспорини ІІ покоління, щодо грам (–) бактерій. За силою дії на P/Aureginosa вони розміщуються: цефтазидим > цефаперазон > цефтриаксон > цефотаксим > цефтизоксим. Проникають через ГЕБ і являються альтернативою при лікуванні інфекцій ЦНС, викликаних грам (–) бактеріями. Цефалоспорини ІІІ покоління використовуються для лікування тяжких інфекцій, викликаних грам (–) мікроорганізмами, в тому чисі полірезистентними (пневмонія, пієлонефрит, остеомієліт, інфекція черевної порожнини і малого тазу, ранева і опікова інфекція, сепсис). Виявлено ефективність цефтазидиму, цефтриаксону у лікуванні хворих на імунодефіцит, агранулоцитоз, зокрема при імунотерапії.

         Цефалоспорини ІV покоління характеризуються високою ефективністю щодо грам (–) бактерій, у т.ч. P/Aureginosa, і подібною щодо цефалоспорину І і ІІ активністю щодо метицилін чутливих стафілококів. Показано ефективність цефпірому і цефіпірому при емпіричній монотерапії пневманії, сепсису, ускладнених інфекціях СВШ, перетоніту, а також інфекцій у хворих в реанімації, при агранулоцитозі.

 

 

МОНОБАКТАМИ

         Монобактами використовуються при лікуванні інфекцій СВШ, викликаних грам (–) мікроорганізмами, в т. ч. P/Aureginosa, особливо при непереносимості пеніцилінів або цефлоспоринів, наявності обмежень до застосування аміноглікозидів (похилий вік, порушення фунуцій нирок).

 

 

         Карбапенеми. Антибіотики резерву і призначаються для лікування тяжких інфекцій різної локалізації невідомої етіології можуть призначатися як засоби І ряду емпіричної монотерапії. Ефективні при лікуванні інфекцій у реанімації у хворих з агранулоцитозом.

 

 

 

         Тетрацикліни. Препарати вибору при інфекціях, спричинених хламідіями (трахома, пептакоз, сальпінгіт, уретрит, венерична лімфогранульома), рикетсіями (у тому числі Q-лихоманка), бруцелами, спірохетами, включаючи Borrelia Burgdorfeni (кліщовий енцефаліт або хвороба лайма). Використовуються при лікуванні респіраторних та генітальних інфекцій, збудником яких є мікоплазми, інфекції порожнини рота,  загострень хронічного бронхіту, лептоспірозу у хворих з алергією на пеніциліни.

 

 З допомогою тетрациклінів проводять лікування вугрової висипки (acne Vulgaris), на здатності зменшувати вміст вільних жирних кислот у шкірному салі – продукції сальних залоз, крім антибактеріальної дії, тетрацикліни зменшують вираженість місцевої  запальної реакції через гальмування хемотаксису лейкоцитів, а також здатносі пригнічувати активність металопротеїназ, що знайшло застосування в терапії захворювань сполучної тканини, зокрема ревматоїдного артриту на ранніх стадіях (міноциклін). Викликають забарвлення та гіпоплазію зубних тканин.

Не слід призначати дітям до 8 років, вагітним, в період лактації, при нирковій недостатності (крім доксацикліну). Доксациклін має більшу біодоступність, яка помножується при одночасному вживанні заліза; Т ½ більший, ніж у тетрацикліну, тому вживається в 1-2 р/д, та краще переноситься. Приймання їжі, антацидів, препаратів кальцію та магнію не змінює абсорбцію доксацикліну (на відміну від тетрацикліну).

 

 

         Аміноглікозиди.

         Бактерицидні антибіотики широкого спектру дії. Найбільшу практичну значущість має їх висока ативність відносно більшості грамнегативних бактерій (кишкової палички, сальмонел, шигел, протея, клебсієл, ентеробакерів, серацій) і стафілококів ( в тому числі метицилінрезистентних).

Застосовуються головним чином у фтізіатрії. Препарати вибору для лікування бактеріальних зоонозів: чума, туляремія, бруцельоз. Решта міцин, тобраміцин, нетілміцин не діють на збудника туберкульозу, більш нефротоксичні і менш ото- та вестибулотоксичні, ніж препарати І покоління. Стрептоміцин та канаміцин активні щодо мікобактерій туберкульозу. Погано проникають бронхо-легеневий секрет, ліквор, жовч та виводяться нирками не метаболізуючись, тому при НН можлива комуляція препарату, що потребує корекції лікування. Враховуючи стійкість пневмококів до аміноглікозидів, не слід застосовувати для лікування позалікарняної пневмонії.

         За ступенем зменшення антибактеріальної дії аміноглікозиди можна розташувати таким чином: амікацин > нетилміцин >  сизоміцин  > гентаміцин > тобраміцин >  стрептоміцин  > неоміцин  > канаміцин >  мономіцин.

         Аміноглікозиди є нестійкими в кислому середовищі і погано всмоктуються із ШКТ,  тому всередину їх призначають з метою отримання місцевого ефекту.  Головний  шлях введення – парентеральний, також можна вводити у серозні порожнини, ендобронхіально, по життєвим показам ендолюмбально.

         Аміноглікозиди І покоління:

         Канаміцин, стрептоміцин використовують як протитуберкульозний препарат. Неоміцин і мономіцин парентерально не застосовують через високу токсичність, використовують при кишкових інфекціях, а також для передопераційної стерилізації кишечника і  місцево.

         Аміноглікозиди ІІ покоління:

            Гентаміцин впливає на мікрофлору, що є стійкою по відношенню до канаміцину. Тобраміцин у порівнянні з гентаміцином є менш нефротоксичним. Сизоміцин – найбільш активний препарат із представників ІІ покоління.

         Аміноглікозиди ІІІ покоління:

Нетилміцин володіє меншою у порівнянні з іншими аміноглікозидами нефро- і ототоксичність. Амікацин – найбільш ефективний аміноглікозид.

Зменшують нервово-м¢язову передачу, тому не слід застосовувати при міастенії, на фоні і після введення міорелаксантів .Активність гентаміцину за останні 10 років знизилась вдвічі до грам(-)мікроорганізмів. При підозрі на змішану етіологію – у поеднанні з бета-лактамами та антианаеробними препаратами (метронідазол, лінкозаміди). Гентаміцин доцільно використовувати при бактеріальному ендокардиті в комбінації з пеніцилінами або ампіциліном.

Побічна дія. Аміноглікозиди можуть здійснювати нефротоксичну і нейротоксичну дії. Найбільш небезпчні ототоксичні  ускладнення аміноглікозидів (аж до неповоротної глухоти) і вестибулярні розлади. Ураження нирок (протеїнурія,  гематурія) є зворотніми.  У дітей раннього віку (та також у дорослих при швидкому внутрішньовенному призначенні велких доз можуть виникати порушення дихання внаслідок нервово-м’язевого блока.

 

Макроліди. Ефективні по відношенню до грам(+)коків (крім MRSA  і ентерококів) і внутрішньоклітинних збудників (хламідії, мікоплазми, легіонели, кампілобактерії). ІІ і ІІІ покоління діють на простіші(токсоплазми,криптоспори). Особливістю фармакокінетики е здатність накопичуватись у тканинах, трахео-бронхеальному секреті. Безпечність макролідів нової генераціії робить можливим їх застосування при алергії до бета-лактамних, а також хворих, які приймають СГ та теофелін через те, що макроліди не змінюють їх коцентрасію в крові (на відміну від еритроміцину). Нові макроліди характеризуються низьким рівнем в крові, крім рокситроміцину, який є препаратом вибору при лікуванні захворювань легень, які супроводжуються бакерієміею. Тільки макроліди та фторхінолони створюють високу концентрацію у клітинах. Антиоксидантні та протизапальні властивості макролідів знайшли застосування у ”небактеріальних” сферах,з окрема в кардіології, ревматології.

 

Левоміцитини використовуються при бруцельозі, черевному та висипному тифі, генералізованих  формах сальмонельозу, коклюші, рикетсіозах із зберіганням типових для них протипоказів (непереносимість, захворювання кровотворної системи, печінки, шкіри і слизових).

Глікопептиди характеризуються вузьким спектром дії, включаючи грам(+), (-) аеробні і анаеробні бактерії, в тому числі пеніцилін-метицилінрезистентні штами стафілококів. Препарати вибору при інфекціях, викликаних MRSA  і ентерококами, стійкими до ампіциліну і аміноглікозидів. Вінкаміцин у 5-40 % викликае прямі токсичні реакції зі сторони нирок, нервової системи, ШКТ, крові, печінки; алергічні реакції по типу “червоної шиї”, “червоної людини”, в зв¢язку з вивільненням із тучних клітин гістаміну (несправжня алергічна реакція).

Азаміцини – природні і напівсинтнтичні рифампіцини, виражена дія  до кислотостійких мікобактерій, туберкульозу, лепри. Високоефективні протитуберкульозні препарати (І ряду). Можуть застосовуватись для санації носіїв менінгококу і для лікування атипових мікобактеріозів, бруцельозу, легіонельозу, а також інфекцій, викликаних  MRSA. Гепатотоксичні. Основний недолік –  швидкий розвиток резистентності. Рифабутін відрізняеться наявністю імуностимулюючої дії. Рифаметопрім в капсулах (рифампіцин-триметопрім) відрізняеться посиленням бактерицидної дії .

Лінкозаміди. Препарати ІІ ряду при інфекціях викликаних токсоплазмами, пневмоцистами, плазмодіями тропічної малярії. Ускладнення –псевдомембранозний коліт (8 %), тромбоцитопенія, алергія (10 % ).

 

 

Поліпептиди. Вузький спектр дії – грам(-)бактерії. Застосовуються при кишкових і гнійно-запальних раневих процесах. Протипоказані при індивідуальній гіперчутливості і захворюваннях нирок, оскільки алергія і нефротоксичність є побічною дією. Несумісні з аміноглікозидами, але підвищують свою активність в комбінациї з бензилпеніциліном і еритроміцином. Бацитрон через токсичність внутрішньовенно не вводиться.

Ліпопептиди чутливі до грам(+) стафілококів,  в т.ч. і  MRSA. В великих концентраціях викликає міотоксичну дію являється резервним антибіотиком для лікування стафілококової інфекції.

Стероїди – особливістю є накопичення в хрящовій і кістковій тканинах –лікування гематогенного стафілококового остеоміеліту. Побічні ефекти диспепсія та місцева подразнююча дія.

Аміноциклітоли – трициклічний аміноглікозид, активний до грам (-) мікроорганізмів, переважно гонококів, включаючи штами резестентні до других антибіотиків (лікування різних форм гонорей). Протипоказаний при гіперчутливості і дітям першого року життя через загрозу асфіксії. Старшим дітям застосування обмежене.

 

 РЕЗИСТЕНТНІСТЬ ДО АНТИБІОТИКІВ

Вироблення ефективних механізмів стійкості до антибіотиків – умова виживання бактерій у мінливому оточуючому середовищі.

Антибіотики діють на всі чутливі до них мікроорганізми, не  залежно від того, являються вони збудниками інфекції чи ні. В такій ситуації можуть виживати тільки ті бактерії, які наділені природною стійкістю, або здатні виробляти, або набувати ззовні ефективні механізми захисту. Таким чином, застосування антибіотиків неухильно веде до відбору (селекції) резистентних штамів і видів мікроорганізмів.

Набута стійкість розвивається внаслідок мутацій, або передачі генів, які кодують резистентність, від резистентних бактерій до чутливих мікроорганізмів. Мутаційна стійкість виникає спонтанно у окремих представників популяції бактеріальних клітин. За відсутності антибіотиків резистентні мутанти, як правило, не мають переваги перед  чутливими бактеріями в боротьбі за існування, більше того, збереження набутої резестентності потребує допоміжних затрат поживних речовин, енергії. Призначення антибіотиків призводить до знищення чутливих мікроорганізмів і проліферації стійких, в результаті чого може сформуватися популяція, яка цілком складається із резистентних організмів.

Основним джерелом генетичної інформації в бактеріальній клітині є хромосома,  утворена єдиною молекулою ДНК, в той же  час в багатьох мікроорганізмів є додаткова молекула ДНК – плазмід, яка репродукується окремо від основної ДНК. Позитивні властивості плазмід :

–         фертильність: здатність до кон¢югації і передачі генетичної інформації іншим мікроорганізмам;

–         резистентність до антибіотиків;

–         здатність до продукції бактеріоцинів – білків, інгібуючих інші бактерії, які  є екологічними конкурентами даного мікроорганізму. 

–         виробка токсинів;

–         створення імунітету до деяких бактеріофагів;

–         здатність використовувати незвичні цукри і інші субстрати в якості продуктів харчування.

Сумісні плазміди можуть існувати в одній і тій же бактерії, несумісні – ні.

         Третім джерелом генетичної інформації в бактеріальній клітині є бактеріофаги – віруси, які інфікують бактерії, що мають вузьке і досить специфічне коло потенційних жертв. Розрізняють дві основні групи фагів:

·        вірулентні фаги, які неминуче знищують будь-яку інфіковану ними бактерію. В результаті із кожної лізованої звільняється ряд нових фагів;

·        ймовірні (лізогенічні) фаги, які можуть або викликати лізис, або лізувати інформаційні бактеріальні клітини. При лізогенії геноми бактерії і помірного фага співіснують у вигляді єдиної хромосоми, в якій ДНК фага включена в ДНК хромосоми бактерії і передається по спадковості дочірним клітинам. Такий „сплячий” фаг називається профаг. Однак, на цій стадії деякі гени профага можуть експресуватися і надавати нові якості (в т.ч. резистентність до А) клітині-господарю. На певному етапі (під час одного з кількох тисяч поділів бактерії) профаг вступає в ліричний цикл з наступним руйнуванням бактерії-господаря і звільнення нових фагових частин в оточуюче середовище.

Передача генів, що кодують стійкість від резистентних бактерій до чутливих мікроорганізмів, являється механізмом набуття резистентності. Така передача проводиться:

– трасформацією: вільна ДНК загиблої резистентної бактерії захоплюється із оточуючого середовища антибіотикочутливою бактерією – реципієнтом;

– трансдукція – випадкова інкорпорація бактеріальної ДНК часточкою бактеріофага під час літичного циклу фага. При цьому ДНК може бути як хромосомною, так і плазмідною. В подальшому частинка фага переносить ДНК бактерії в іншу клітину, яку вона інфікує. Перенесення генів резистентності за допомогою бактеріофага, ще не означає, що новий господар став резистентним. Для набуття резистентності необхідно, щоб кодуючи гени були інкорпоровані в плазміни або хромосоми бактерій. Кон’югація передбачає фізичний контакт між обома бактеріями, в цей час відбувається одностороння передача від клітини-донора до клітини-реціпієнта.

Основні механізми опосередкованого набуття резистентності до антибіотика:

1)                          деструкція (руйнування / чи інактивація/ модифікація) антибіотика;

2)                          зміна мішені дії антибіотика;

3)                          зменшення проникності клітинної мембрани або блокада механізмів транспортування антибіотика всередину бактеріальної клітини;

4)                          набуття нового метаболічного шляху замість того, яких пригнічується антибіотиком.

 

         1. Синтез мікроорганізмами b-лактамаз, які здатні гідролізувати ті чи інші b-лактамні антибіотики.

         Якщо ген, який кодує продукцію b-лактамази, знаходиться в хромосомі, то з’являються резистентні клони – спадкові клітин, які зуміли інкорпорувати ген резистентності в свою хромосому або набули її в результаті мутації. Плазмідна локалізація гена, кодуючого вироблення b-лактамаз, обумовлює швидке всередині і міжвидове розповсюдження резистентності. Практично всі грам (-) виробляють b-лактамази (ген локалізується в хромосомах). Опосередковані плазмідами b-лактамази розповсюджуються не тільки грам (-) бактерій, але і серед стафілококів. Гени, які кодують в хромосомах продукцію b-лактамаз, можуть „виходити” в складі транспозонів і далі переміщуватися в плазміни. Транспозони – специфічні генетичні елементи, які складаються з окремих або групи генів, які кодують резистентність. З обох кінців вони „прикриті” ділянками ДНК, які дають можливість Т. Переміщатися з одного реплікону (плазміни чи хромосоми) в іншу. Транспозони можуть містити комбінацію генів резистентності до багатьох антибіотиків різних хімічних груп. Формування нових комбінацій генів резистентності всередині бактеріальної клітини – в плазмідах чи траспозонах – відбувається у відповідь на селективний тиск антибіотика за участю спеціальних молекулярних структур – інтегронів.

Мікроорганізми можуть синтезувати b-лактамази з постійною швидкістю (конститутивний тип експресії кодуючих генів), або кількість ферментів різко збільшується після контакту мікробів з антибіотиками (індукція) – індуцибельний тип експресії. Нарешті   b-лактамази можуть бути чутливими і нечутливими до інгібіторів – речовини b-лактамної природи з мінімальною власною антибактеріальною активністю, що здатні незворотньо пригнічувати їх активність. Плазмідні b-лактамази чутливі до інгібіторів, а хромосомні – ні. Деякі хромосомні b-лактамази грам (-) бактерій гідролізують практично всі b-лактамні А, включаючи карбапенеми.

         2. Інший механізм розвитку резистентності – здатність мікроорганізмів синтезувати ферменти, які модифікують антибіотики, в результаті чого антибіотики втрачають здатність зв’язуватись зі своїми мішенями в бактеріальній клітині і витрачають свою ефективність (інактивація антибіотиків – аміноглікозидів аденіліруванням, ацетилюванням чи фосфорилюванням рядом грам (-) бактерій родини Enterobacteriacae).

         3. Механізм розвитку резистентності – здатність бактерій (для тетрациклінів) викачувати антибіотики з клітини помпою за допомогою кодуючої системи вигнання антибіотиків з клітини.

         4. Порушення проникності бактерій для антибіотиків – білки, які захищають зовнішню фосфоліпідну мембрану бактерії, за рахунок зменшення числа і радіусу пор проникнення в бактерію.

 

         Перспективні механізми подолання резистентності:

ü                захист антибіотиків від руйнування ферментами бактерій або від видалення з клітини за допомогою помпи;

ü                використання антибіотиків вибраної групи з високим рівнем стійкості;

ü                використання комбінації антибіотиків;

ü                проведення цільової і вузько спрямованої антибактеріальної терапії;

ü                синтез нових сполук;

ü                пошук принципово нових класів антибактеріальних препаратів.

 

ПІДХОДИ ДО ПРИЗНАЧЕННЯ АНТИБІОТИКОТЕРАПІЇ

ІДЕАЛЬНИЙ ВАРІАНТ – ситуація, при якій збудник захворювання та його чутливість до антимікробного препарату відомі лікарю. Цей варіант в сучасних умовах поступається іншим, враховуючи низку його недоліків:

§        Отримання результатів мікробіологічного дослідження потребує декількох днів, що не відповідає вимогам ургентної терапії, особливо при важкому стані хворого;

§        Аналіз інфікованого матеріалу необхідно проводити в “захищених” умовах, щоб уникнути забруднення із навколишнього середовища, тобто – відповідати стерильним умовам його отримання, що не завжди є реальним;

§        Економічні витрати на бактеріологічне дослідження можуть бути обмеженими, а бактеріологічна лабораторія – відсутня; тому надається  перевага бактеріоскопічним методам, які  дозволяють швидко огтримати скринінгові результати відносно збудників інфекції

ЙМОВІРНИЙ ВАРІАНТ – базується на досвіді лікаря, його звичках до вибору препарату. Він переважає серед лікарів із значним стажем роботи і віддзеркалює інерцію мислення, обмеженість доступу до сучасної інформації.

 

ЕМПІРИЧНИЙ ВАРІАНТ – науково обґрунтований вибір препарату, що базується на епідеміологічних даних про етіологічну роль збудників різних захворювань та їх чутливість до АБ в даний час, у даній країні.

 

ВИЗНАЧЕННЯ НЕАДЕКВАТНОЇ АНТИМІКРОБНОЇ ТЕРАПІЇ

–         Мікробіологічно документована інфекція, яка ефективно не лікувалась в період її ідентифікації

–         Відсутність актимікробного препарату, активного у відношенні специфічного класу мікроорганізмів-збудників

–         Застосування антимікробного засобу, до якого збудник інфекції мав стійкість

–         Повна відсутність антимікробного лікування за умов мікробіологічно підтвердженої інфекції.

 

         МІНІМАЛЬНІ ВИМОГИ до призначення антибіотиків:

–         Адекватне дозування

–         Адекватна кратність застосування

–         Моніторування, якщо можливо, концентрації препарату

–         Уникнення небажаних медикаментозних взаємодій

 

ЗАХОДИ ПО ЗНИЖЕННЮ ЧАСТОТИ ВИПАДКІВ НЕАДЕКВАТНОЇ АНТИМІКРОБНОЇ ТЕРАПІЇ В ГОСПІТАЛЬНИХ УМОВАХ

–         Консультації спеціаліста в галузі інфекційинх захворювань

–         Впровадження рекомендацій по раціональному використанню антибіотиків

–         Використання комбінацій антибіотиків

–         Планове  періодичне виключення із клінічного використання окремих антибіотиків або класів антибактеріальних засобів, або циклічна заміна препаратів

–         Прискорена мікробіологічна ідентифікація збудників

–         Зниження розповсюдженості стійкості до антибіотиків як у позалікарняному середовищі, так і в стаціонарах

 

Розрізняють природню і набуту (вторинну, індуковану) РЕЗИСТЕНТНІСТЬ

Природня стійкість може бути транзиторною (зникає при  тривалій відсутності контакту мікроорганізму з антибіотиком) або незворотньою. Про природню резистентність говорять в тих випадках, коли у мікроорганізму відсутня мішень для дії антибіотика або ця мішень недоступна (наприклад, для реалізації бактеріального ефекту бета-лактамних антибіотиків необхідна взаємодія з пеніцилінзв’язуючими білками, які відсутні у мікоплазм, оскільки вони не мають клітинних стінок, тому у них є природня резистентність до бета-лактамів).

Набута стійкість розвивається або внаслідок мутацій, або при передачі генів, що кодують резистентність.

Шляхи передачі генів, що кодують стійкість від резистентних бактерій до чутливих:

–         Хромосомний

–         Плазмідний

–         бактеріофагний

Механізми розвитку набутої резистентності

–         Деструкція (руйнування) або інактивація (модифікація) антибіотика

–         Зміна мішені дії антибіотика

–         Зменшення проникності клітинної стінки або блокада механізмів транспортування антибіотика всередину бактеріальної клітини

–         Набуття нового метаболічного шляху замість того, який пригнічується антибіотиком

         ПЕРСПЕКТИВНІ ПІДХОДИ ДО ПОДОЛАННЯ РЕЗИСТЕНТНОСТІ:

1.     Захист відомих антибіотиків від руйнування ферментами бактерій і від видалення з клітини за допомогою мембранних насосів.

2.     Застосування інших антибіотиків.

3.     Застосування комбінацій антибіотиків.

4.     Проведення цільової і вузько спрямованої АБТ.

5.     Синтез нових сполук, які відносяться до відомих класів антибіотиків.

6.     Пошук принципово нових класів АБП.

 

ДЕ-ЕСКАЛАЦІЙНА ТЕРАПІЯ – це реальна можливість врятувати життя пацієнтів та підвищити ефективність антибактеріальної терапії. Основні принципи де-ескалації:

o    Пацієнтам у критичному стані слід негайно призначати потужні антибіотики широкого спектру дії

o    Вибір конкретного препарату повинен базуватися на знанні місцевих епідеміологічних даних та відомостях про антибіотикочутливість збудників інфекцій

o    Перехід на антибіотики більш вузького спектру дії слід здійснювати з урахування отриманих бактеріологічних даних і клінічного перебігу захворювання

 

ШЛЯХИ ВВЕДЕННЯ АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ ПРЕПАРАТІВ

За ступенем абсорбції розрізняють наступні а/б засоби:

1.     Добре всмоктуються (більше 70 % від дози): хлорамфенікол, ампіцилін, метациклін, доксициклін, ріфампіцин, цефалексин, фузидин, новобіоцин). Прийом їжі має мінімальний вплив на їх біодоступність.

2.     Помірно всмоктуються (30-50 %): феноксиметилпеніцилін, оксацилін, еритроміцин, олеандоміцин, тетрациклін, окситетрациклін, лінкоміцин.

3.     Погано всмоктуються (менше 30 %): цефалоспорини (крім цефалексину, цефаклору, цефадроксилу, цефуроксиму, цефподоксиму, цефтибутену, цефіксиму), бензилпеніцилін, стрептоміцин, ванкоміцин, бацитрацин, аміноглікозиди, поліміксини, ністатин, леворин).

Препарати, що погано всмоктуються або подразнюють слизову оболонку ШКТ, вводять в/м. У випадках порушення периферичного кровообігу препарати вводять в/в. При важкому перебігу інфекції поєднують  в/в струменеве введення з наступним в/в краплинним або в/м призначенням.

 

Переваги  ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО призначення препаратів при

–         Важкому перебігу захворювання

–         Труднощі або неможливість прийому препаратів всередину (новонароджені, хворі без свідомості, пацієнти з порушенням ковтання, частою блювотою)

–         Обґрунтованих сумнівах у виконанні пацієнтом лікарських рекомендацій (пацієнти з псих. захворюваннями,  люди з неадекватною поведінкою, зниженою пам’ятю або інтелектом, інваліди, що потребують догляду та ін.)

–         Захворювання або стани, що обумовлюють погіршення всмоктування ЛЗ у ШКТ (важкий гастроентерит, одночасний прийом препаратів, які  погіршують всмоктування антибактеріальних засобів (антациди), резекція шлунка, частини тонкого кишечника)

–         Відсутність у оптимального препарату лікарських форм для прийому всередину

Комбіноване призначення протимікробних засобів застосовують з метою

–         Підвищення сили антибактеріальної дії (збільшення терапевтичної ефективності при лікуванні важких інфекцій до встановлення бактеріологічного діагнозу) – комбінація аміноглікозиду і пеніциліну  на ранніх етапах лікування сепсису.

–         Лікування інфекційних захворювань, які не мають характерного збудника, наприклад перитонітів.

–         Сповільнення розвитку резистентності при хронічній інфекції (туберкульоз, хронічний бронхіт)

–         Зниження дози токсичного препарату без зменшення ефективності антибактеріальної терапії

 

РЕЖИМ ДОЗУВАННЯ АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ ЗАСОБІВ

Характер елімінації (печінкова і ниркова екскреція, біотрансформація) необхідно брати до уваги при функціональній незрілості або недостатності головних органів елімінації і відповідно зменшувати добову дозу препаратів (як правило, за рахунок зниження кратності призначення). Швидкість ниркової елімінації знижується при дегідратації, ХСН, артеріальній гіпотензії, затримці сечі, у людей похилого віку.

 

Стани, що потребують корекції режиму дозування деяких а/б засобів:

–         Захворювання жовчевивідних шляхів і печінкова недостатність: хлорамфенікол, еритроміцин, доксициклін, фузидин, ріфампіцини.

–         Зменшення кліренсу креатиніну нижче 80 мл/хв: аміноглікозиди, карбеніцилін, цефалоридин, поліміксин В, тетрацикліни (крім доксицикліну), рістоміцин.

–         Зменшення кліренсу креатиніну нижче 30 мл/хв: бензилпеніцилін, ампіцилін, оксацилін, цефалоспорини (крім цефалоридину).

 

КРИТЕРІЇ ОЦІНКИ ЕФЕКТИВНОСТІ А/Б ТЕРАПІЇ

–         Динаміка симптомів захворювання (лихоманка, інтоксикація, фізикальні дані)

–         Динаміка лабораторно-інструментальних показників активності запального процесу (клінічний аналіз крові, сечі, протеїнограма, С-реактивний білок, копрограма, дані рентгенологічного дослідження)

–         Динаміка бактеріологічних і імунологічних показників (посіви патологічних матеріалів з визначенням чутливості до а/б препаратів, визначення титрів специфічних антитіл).

 

 

 

Медикаментозна терапія пневмоній

Пневмонія – гостре інфекційне захворювання, переважна бактеріальної етіології, яка характеризується вогнищевим ураженням респіраторних відділів легень і наявністю внутрішньоальвеолярної ексудації.

     Негоспітальна (позалікарняна, росповсюджена, амбулаторна пневмонія)(НП) – пневмонія, яка виникла поза лікарняним зкладом.

     Госпітальна (нозокаміальна) – пневмонія (ГП) – яка виникла через 48 годин і пізніше після госпіталізації хворого в стаціонар при відсутності у нього на момент госпіталізації якого-небуть інфекційного захворювання в інкубаційному періоді.

     Аспіраційна пневмонія (АП) – при аспірації шлункового вмісту при комі, черепно-мозковій травмі, алкогольне отруєння або у виподку хірургічного втручання на органах черевної порожнини.

     Пневмонія у хворих з важким порушенням імунітету – вроджений імунодифіцит, ВІЛ-інфекція, ятрогенна імуносупресія.

         “Модифікуючі” фактори – певна залежністбь між умовами виникнення пневмонії і її етіологічними агентпми:

·        Участь у винекненні пневмоній антибіотикорезистентних штамів S. pneumoniae, являється : вік старше 65 років; терапія β-лактамами, яка прводилась на протязі останніх трьох місяців; хронічний алкоголізм;імунодифіцитні стани (в тому числі іпри лікуванні системними ГК); супутні захворювання внутрішніх органів.

·        S.aureus найбільш часто виявляється у хворих з черепно-мозковою травмою, ЦД, ХНН, у випадку тривалої катетеризації судин , після вірусної інфекції (грипу).

·        Причиною появи грам (-) ентеробактерій може бути супутні серцево-судинні і бронхо-легеневі захворювання, антибактеріальна терапія, яка проводилась по причині цих захворювань, перебування в стаціонарі або будинках престарілих

·        Анаеробні збудники найбілье характерні при АП.

·        Етіологічна значимість P.aeruginosa значно підвищується, якщо хворий знаходиться на штучній вентиляції легень, на пртязі тривалого часу приймає системні глюкокортикоїди(преднізолон в дозі 10 мг/добу і вище), або антибіотики широкого спектру дії – більше 7 днів на протязі місяця; якщо він виснажений, страждає “структурними” захворюваннями легень(бронхоектазами, мукрвісцедозом)

Ключовим моментом при вирішенні питання госпіталізації хварого НП – являється оцінка тяжкості перебігу захворювання на основі оцінки насприятливих прогностичних факторів, серед яких виділяють:

·        Основні – характеризують важкість перебігу захворювання : порушення свідомості, тахіпноє (частота дихання в 1‘ – 30 і більше); нестабільна гемодинаміка; септичний шок (САТ<90 мм.рт.ст. і або ДАТ – 60 мм.рт.ст.і нижче ); гіпо- або гіпертермія; гіпоксемія (Sa O₂<90% або Pa O₂<60мм.рт.ст.); концентрація азоту сечовини >7 ммоль/л (азот сечовини =сечовина(ммоль/л)/2,14).

·        Додаткові – свідчать про росповсюдженність патологічного процесу і його ускладнення : двобічне або багатодольове ураження легень, наявність порожнин розпаду, плеврального випоту (по результатам рентгенівського обстеження).

·        Інші фактори, які були присутні до початку захворювання, – вік 50 років і більше ; наявність супутніх захворювань (ХОЗЛ, бронхектатична хвороба, злоякісні пухлини, ЦД, ХНН, застійна СН, хронічні захворювання печінки, церебро-васкулярні захворювання, психічні розлади, хронічний алкоголізм, наркоманія).

Хворі НП без несприятливих прогностичних факторів (НПФ) із тьох груп мають низький ризик летального виходу (0,1-0,4%). У таких людей немає медичних показів до госпіталізації, вони підлягоють амбулаторному лікуванню, але можуть бути госпіталізовані по соціальних показах.

     Пацієнтів з наявністю одного з НПФ слід госпіталізувати.

         Вкрай важливо вчасно оцінити важкість стану хворого НП, щоб визначити потребу в прведенні невдкладної інтенсивної терапії. Наявність у пацієнта двох основних НПФ або більше свідчить про важкий перебіг захворювання і високому ризику летального виходу (23 % –  при 2 факторах, 33 % –  при 3), і тому такого хворого слід негайно госпіталізувати у ВРІТ.

         Критерії важкості перебігу пневмонії :

·        Малі критерії –частота дихання в 30 в 1‘  і більше; порушення свідомості; Sa O₂<92% (по даним пульсоксиметрії); Pa O₂<60мм.рт.ст ; САТ<90 мм.рт.ст.;двобічне або багатодольове ураження легень, наявність порожнин розпаду, плеврального випоту .

·        Великі критерії – необхідність штучної вентиляції легень ; швидке прогресування вогнищево-інфільтративних змін в легенях (збільшення розмірів інфільтрації більш ніж на 50% за останні 2 доби); септичний шок або необхідність введення вазопресорних препаратів на пртязі більше 4 годин ; ГНН (кількість сечі < 80 мл за 4 години або рівень креатиніну в сироватці крові >18 ммоль/л або концентрація сечовини більша 7ммоль/л при відсутності ХНН).

                   Про важкий перебіг НП свдчить наявність на менше двох малих або одного великого критерію, кожний з яких достовірно підвищує ризик летального виходу.

                   Для вибору раціональної антибактеріальної терапії доцільно виділяти групу пацієнтів, по відношенню кожної із яких можна передбачити найбільшу вірогідність збудника захворювання і їх чутливість до антибіотиків. При розпреділенні на групи слід враховувати місце і термін виникнення пневмонії, важкість її перебігу, НПФ та інші “модифікуючі” фактори. Відповідно до цих критеріїв хворі НП поділяються на 4 групи.

                   I  група – хворі з неважким перебігом захворювання, які не підлягають госпіталізації, не мають супутньої патології та інших “модифікуючих” факторів. Найбільш часто збудниками НП у таких пацієнтів виступають S.pneumoniae M.pneumoniae C. pneumoniae H.influenzae (як правило у курців), респіраторні віруси.

                   II група – хворі з неважким перебігом НП, які не підлягають госпіталізації, але мають супутню патологію і/або інші “модифікуючі” фактори. збудниками НП у цих пацієнтів являються S.pneumoniae (в тому числі антибіотикорезистентні штами) H.influenzae, S.aureus, M.catarralis. Необхідно і врахувати наявність грам (-) інфекції: родини Enterobacteriaceae(E.coli, Klebsiella spp), особливо у людей похилого віку. Приблизно у 20% хворих ццієї групи може виникнути потреба в госпіталізації через неефективність амбулаторного лікування і/або загострення (декомпенсацію супутніх захворювань).

                   III група – пацієнти з неважким перебігом НП, які потребують госпіталізацію в терапевтичне відділення по медичним (наявність НПФ) або соціальним показам. У них розвиток захворювання може бути зумовлено S.pneumoniae, H.influenzae, атиповими збудниками, грам (-) ентеробактеріями. У 10-40% хворих III групи нерідко виявляють змішану інфекцію (поєднання типових і атипових збудників).

                   IV група – хворі з важким перебігом НП, яким необхідна госпіталізація в ВРІТ. Спктр мікробної флори у такихпацієнтів включає в себе (S.pneumoniae, Legionella spp, H.influenzae, грам (-) ентеробактерії, S.aureus і M. рneumoniae (досить рідко). При наявності “модифікуючих” факторів збудником НП може бути P.aeruginosa.

                   При розподілі на групи хворих ГП враховують термін виникнення пневмонії, важкість її перебігу і наявність “модифікуючих” факторів ризику інфікування певними мікроорганізмами.

                   Хворі з ранньою і пізньою ГП з неважким перебігом без наявності “модифікуючих” факторів або ранньої ГП з важким перебігом найбільш часто бувають інфіковані основними збудниками нозокаміальної інфекції : родина Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella spp, Proteus spp, Enterobacter spp, Serratia marcescens), H.influenzae, метицилінчутливий S.aureus (MSSA), S.pneumoniae.

                   У хворих  ранньою і пізньою ГП з неважким перебігом без наявності “модифікуючих” факторів пряд з інфікуванням основним збудником захворювання значно зростає імовірність впливу інших мікроорганізмів – S.aureus (при травмі голови, комі, ЦД, НН, грипі). Legionella spp (в результаті лікування великими дозами ГК, ендемічній вспишці, легіонельозі), P.aeruginosa (у випадку тривалого перебування у ВРІТ, прийманні ГК і А., наявність хронічних деструктивних захворювань легень), анаероби (як наслідок хірургічних втручань на органах черевної порожнини, аспірації). Для цих збудників характерна висока частка штамів мікроорганізмів з множинною резистентністю до антибактеріальних препаратів і їх комбінацій.

                   Якщо у хворих діагностовано важкий перебіг  ранньої ГП з наявністю “модифікуючих” факторів або важкий перебіг пізньої ГП  то найбільш вірогідними збудниками може бути найбільшрезистентні і найбільш вірулентні грам (-) бактерії P.aeruginosa, Acintobacter spp. Для пацієнтів цієї групихарактерна найбільша летальність від нозокаміальної інфекції.

                   Діагноз “пневмонія” – безумовний показ до застосування антибіотиків, які є основою лікування таких хворих. Антибактеріальну терапію необхідно розпочати зразу після встановлення діагнозу, особливо лицям з важким перебігом захворювання. Абсолютно недопустимо зволікати в призначенні А. важким  хворим через відсутність результатів бактеріоскопії і посіву харкотиння, оскільки при затримці введення першої дози А. на 8 годин і більше значно підвищується ризик летального виходу.

                  

                            Емпірична антибіотикотерапія в амбулаторних умовах

Рішення про лікування хворих НП в амбулаторних умовах базується на оцінці важкості перебігу захворювання з урахуванням соціальних факторів. У таких пацієнтів (з низьким ризиком летального виходу) при адекватній терапії стан повинен покращуватись через 48 годин. В протилежному випадку слід вирішувати питання гспіталізації. Пацієнти, які не відносяться до групи з низьким ризиком летального виходу, але лікують амбулаторно, на протязі перших 3 днів терапії необхідно спостерігати кожний день.

                   У хворих НП I групи адекватний клінічний ефект можливий при застосуванні АБТ per os: амоксацилін (приймати ампіцилін per os недоцільно через його низьку біодоступність) або макролід (азитроміцин, еритроміцин, кларитроміцин, мідекаміцин, спіраміцин). В якості альтернативного препарату рекомендується використовувати тетрациклін (доксациклін). Призначати ФХ недоцільно.

                   У пацієнтів з НП II групи вираженого клінічного ефекту можна досягти приміненням  А. per os. Але оскільки збільшується вірогідність етіологічного впливу грам (-) мікроорганізмів (в тому числі з механізмами, які обумовлюють розвиток резистентності до антибіотиків), як засіб вибору рекомендується захищений амінопеніцилін (амоксицилін/клавуланова кислота) або цефолоспорини II покоління (цефураксима аксетил). Альтернативними засобами може бути примінені ФХ III-IV покоління. Якщо per os прийом неможливий, призначають парентерально цефалоспорини III покоління (цефтріаксон 1 раз на добу).

                  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ЕМПІРИЧНА АНТИБІОТИКОТЕРАПІЯ В УМОВАХ СТАЦІОНАРУ

        Хворим з НП I і II груп, госпіталізованим по соціальним обставинам, призначають такіж А per os, як і при амбулаторному ліккванні.

                   У осіб госпіталізованих по медичних показах, передбачають більш важкий перебіг захворювання, тому терапію слід розпочати з парентерального введення А.(в/в, в/м). Через 3-4 дні, якщо досягнуто позитивного клінічного ефекту (нормалізація температури тіла, ослаблення вираженості інтоксикації і інших симптомів захворювання) можна перейти до прийому А per os до завершення повного курсу АБТ.

                   Госпіталізованим в т/в хворих з НП III групи з неважким перебігом захворфвання слід проводити парентеральну терапію (амінопеніцилінами (амоксицилін/клавуланова кислота) або ЦС II-III покоління (цефуроксима, цефатоксима, цафтріаксон). У виподку неефективності препарата вибору на пртязі 48 годин слід до нього додати макролід або замінити ФХ III-IV п.

                   Пацієнтам з НП із IV групи, госпіталізованих у ВРІТ, необхідно негайно призначити антибіотики. Для лікування хворих , які не мають факторів ризику по P.aeruginosa, рекомендується в/в захищений амінопеніцилін (амоксицилін/клавуланова кислота) або ЦС III покоління (цефатоксим, цефтріаксон) разом з макролідами. В якості альтернативного варіанту використовують комбінацію ФХIII-IV покоління з β-лактамами. ФХ II покоління мають більш низьку антипневмококову активність. При легіонельозній пневмонії ефективне поєднання макроліду з рифампіцином. Як альтернативний засіб – ФХ III-IV покоління.

                   Хворим VI групи з наявністю факторів ризику по P.aeruginosa необхідно в/в ФХ II покоління (ципрофлоксацин) впоєднанні з β-лактамом, активним по відношенню до синьогнійної палички (цефтазідин, цефепим, меропенем), або аміноглікозиди. Альтернативний варіант – антипсевдомонадний β-лактам (меропенем), в поєднанні з аміноглікозидами.

                   Особам з ранньою і пізньою ГП з неважким перебігом без наявності МФ або ранньою  ГП з важким перебігом зазвичай призначають монотерапію ЦС II покоління (цефуроксим), або ЦС III покоління, які ненаділені активністю проти P.aeruginosa (цефатоксим, цафтріаксон),  захищеним   β-лактамом (амоксицилін/клавуланова кислота). Якщо найбільш вірогідним збудником виступає Enterobacter spp. (E.cloacae або E.pantoae) то ЦС III покоління треба поєднувати з аміноглікозидами в зв’язку з можливістю виробки β-лактамаз розширеного спектру дії. Якщо у хворого алергія до пеніциліну, а передбачений збудник не є S.pneumoniae, то можна призначати ФХ II покоління (ципрофлоксацин, пефлоксацин). Діапазон дії проти грам (+) мікроорганізмів повинен бути розширений призначенням  ФХ III-IV покоління (левофлоксацин, моксифлоксацин). Пацієнтам з алергією до пеніциліну можна призначити комбінацію кліндаміцину з азтреонамом, які мають аналогічний спектр дії. Навіть при неважкому перебігу захворювання А слід вводити в/в, однак у пацієнтів, належним чином реагуючих на лікування, можливий ранній перехід до перорального прийому препарату.

                   У хворих ранньою і пізньою ГП з неважким перебігом, при наявності МФ ризику можлива присутність крім основного деяких додаткових збудників ГП. Тому таким хворим слід призначати комбіноване лікування: препарати активні у відношенні основних збудників ГП у поєднанні з іншими А. (кліндаміцин або метронідазол активні у відношенні анаеробних мікроорганізмів, однак у деяких хворих може бути ефективним прийом лише одного препарату – захищеного амінопеніциліну (амоксицилін/клавуланова кислота). Пацієнтам, які мають значний ризик інфікування S.aureus, слід додатково додавати ванкоміцин і застосовувати його до того часу поки не буде виключено наявність метицилінрезистентного (MRSA) S.aureus. Пацієнтам, які можливо інфіковані  Legionella spp, необхідно додати макроліди (еритроміцин) і/або рифампіцин.

         Якщо у хворого рання ГП з важким перебігом при наявності МФ ризику або пізня ГП з важким перебігом , лікування повинно бути направлено проти основних мікрорганізмів, так і проти найбільш резистентних і вірулентних грам (-) бактерій Acinetobacter spp і P.aeruginosa призначається інтенсивна комбінована терапія. По відношенню до P.aeruginosa активні пеніциліни (піперацилін, азлоцилін, мезлоцилін), ЦС III покоління (цефпенеми (іміпенем), ціластатін, меропенем), аміноглікозиди, ФХ (ципрофлоксацин). Можливі комбінації: застосування β-лактам + аміноглікозид – синергізм проти P.aeruginosa. Другий варіант –застосування двох β-лактамів не дозволяє досягнути синергізму дії і існує можливість антагонізму між двома препаратами, а також індукції b-лактамаз, які можуть синхронно інактивувати обидва препарати. Застосування b-лактамів + ФХ аддитивна, синергічна дія проти збудників. ФХ краще проникають в легеневу тканину і мають менший токсичний вплив в порівнянні з аміноглікозидами.

                   АБТ при пневмоніях встановленої етіології

        Оцінку ефективності АБТ з використовуванням препаратів вибору необхідно (обов’язково!) проводити через 48-72 год після початку лікування.

 

Таблиця .      Анибактеріальні препарати, які застосовуються для лікування хворих пневмонією встановленої етіології

Збудник	Препарат вибору	Альтернативний преперат
S.pneumoniae -чутливі до пеніциліну -стійкі до пеніциліну	Бензилпеніцилін або амінопеніцилін ЦС III п. або ванкоміцин або ФХ III-IV п.	ЦС I –  IVп. або ванкоміцин або кліндаміцин або макролід, або тетрациклін, карбопенем
H.influenzae	Аугментин, або азитроміцин, або ЦС II –  IIIп	ФХ III-IV п. або кларитроміцин
M.catarralis	Захищений амінапеніцилін(аугментин, уназин), або ЦС II –  IIIп, або макролід.	ФХ III-IV п.
S.aureus Метициилінчутливий (MSSA)   Метициилінрезистентний (MRSA)	Оксацилін +/-(рифампіцин або аміноглікозид). Ванкоміцин +/-(рифампіцин або аміноглікозид).	ЦС I –  IVп.
Анаероби	Аугментин, уназин або кліндаміцин	Карбопенем
Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella spp, Proteus spp, Enterobacter spp)	ЦС  IIIп. Аміноглікозид чи карбопенем	Монобактам або аугментин (уназин) або ФХ II-IV п.
P.aeruginosa	Аміноглікозид + β-лактам, активний по відношенню до синьогнійної палички	ФХ II п. + аміноглікозид. ФХ II п. + β-лактам, активний по відношенню до синьогнійної палички
Legionella spp	Макролід +/- рифампіцин	ФХ III-IV п.
M.pneumoniae	Тетрациклін або макролід	ФХ III-IV п.
C. pneumoniae	Тетрациклін або макролід	ФХ III-IV п.
+/–  можлива комбінація препаратів

 

Основні криткрії ефективності АБТ на протязі 48-72 год від початку лікування – зменшення проявів інтоксикації або зниження і нормалізація температури тіла хворого, відсутність ознок дихальної недостатності (ДН).

         У випадку позитивної динаміки терапію продовжують, при негативній динаміці проводять корекцію лікування.

         У пацієнтів з неважким перебігом захворювання АБТ можна завершити через 3-5 днів після нормалізації температури. В таких випадках тривалість лікування складає 7-10 днів.

         У хворих з важким перебігом і невстановленою етіологією пневмонії привалість терапії А складає біля 10 днів. В цей термін відзначається зникнення лейкоцитозу.

         Якщо отримані дані про мікоплазмову чи хламідійну етіологію захворювання, то тривалість АБТ складає 10-14 днів. При пневмонії стафілококової етіології або обумовленої грам (-) ентеробактеріями, показана АБТ від 14 до 21 дня, а при легіонельозній етіології –21 день.

         У пацієнтів з раннім (адекватним) клінічним ефектом на АБТ паралельне введення А можна замінити пероральними з послідуючою випискою із стаціонара.

         Якщо у пацієнта відсутній адекваиний клінічний ефект лікування на протязі перших 3 днів після госпіталізації або має місце швидке погіршення клінічного перебігу через 24-48 годин після початку лікування, необхідно провести корекцію терапії і додаткове обстеження.

 

Ступінчаста АБ терапія хворих на пневмонію.

Таблиця.      Антибактеріальні препарати, які використовуються для       прведення ступінчастої терапії хворих на пневмонію.
Оптимальний препарат для в/в введення	Оптимальний препарат для прийому per os	Альтернативний препарат для прийому per os
ФХ:ципрофлоксацин левофлоксацин	ципрофлоксацин* левофлоксацин	ФХ II п. β-лактам + макролід
β-лактами: ампіцилін, аугментін, цефуроксим, цефтріаксон або цефотаксим. Цефтазидим, іміпенем	Амоксицилін, аугментін, цефуроксима аксентил цефуроксима аксентил   цефуроксима аксентил	Аугментін цефуроксима аксентил Аугментін або ФХ III-VI п ФХ III-VI п. Або цефіксим або цефтібутен ФХ VI п.
Макроліди: спіраміцин	Спіраміцин	Азитроміцин чи кларитроміцин, або ФХ III-VI п
Тетрацикліни : доксициклін	Доксициклін	Макролід або ФХ III п
Лінкозаміди: кліндаміцин	Кліндаміцин	Метронідазол + β-лактами, ФХ VI п
* не рекомендується застосовувати якщо збудник – S.pneumoniae

 

Основні критерії для переводу на ентеральний шлях прийому антибактеріальних засобів:

·        Нормальна температура тіла під час двох послідовних вимірів з інтервалом у 8 годин.

·        Зменшення виреженості ядухи

·        Не порушена свідомість

·        Позитвна динаміка інших симптомів захворювання

·        Відсутність порушення всмоктування в травному тракті

·        Згода (настрій) пацієнта на перевод на  пероральний прийом препарата.

Як правило, можливість до переходу на ентеральний шлях прийому препарату виникає через 2-4 дні від початку лікування.

         При проведенні ступінчастої терапії перевагу надають препаратам, які мають дві форми – для парентерального і ентерального шляхів введення.

 

 

 

 

Місце антибіотиків в терапії бронхітів

         При гострому трахеобронхіті А приносять хворому зовсім мало користі. Вірогідність небажаної, або побічної дії А повинна співставлятися з очікуванням бажаного позитивного ефекту, який у випадку гострого бронхіту проблематичний. Тому призначення А всім хворим гострим бронхітом неоправдане. Якщо немають достатньо показів для їх застосування краще всього приймати макроліди.

         При хронічному бронхіті у випадку менш важкого перебігу при загостреннях використовують макроліди і амінопеніциліни. При загостренні більш важкого перебігу хронічного бронхіту призначають ЦС, захищені амінопеніцеліни або ФХ. В далеко зайшовших випадках “хронічної бронхіальної інфекції” емпірична терапія мало ефективна і важлива роль відводиться мікробіологічному моніторингу і індивідуальній терапії на основі лабораторних даних про чутливість виділеної флори до антибактеріальних препаратів.

         Антибіотики показані у випадку доведеного інфекційного загострення ХОЗЛ.

 

 

СЕПСИС

Сепсис – це системна відповідь на інфекцію, яка проявляється системною запальною реакцією(ССЗР) інфекційної природи.

Інвазивна інфекція (позитивна гемокультура)	Синдром системної запальної реакції(ССЗР)	Клінічна інтерпретація
відсутня	присутній	ССЗР неінфекційної природи.Культурально негативний сепсис
присутня	відсутній	Інфекція без сепсису
присутня	присутній	сепсис

   

Септичний шок (СШ) – синдром недостатньої перфузії тканин з неадекватною доставкою і споживанням кисню, що супроводжується артеріальною гіпотензією, не дивлячись на корекцію внутрішньо судинного об¢єму, інфекційного генезу.

Патогенез СШ – надмірна генералізована запальна реакція – синдром системної запальної відповіді внаслідок підвищення продукції прозапальних цитокінів (фактор некрозу пухлин-TNF; IL-1;IL-6;IL-8); тромбоксани;фактор активуючий тромбоцити (RAF) і ейкозаноїди (продукти метаболізму арахідонової кислоти.Порушення фунції ендотелію і активація системи гемостазу з подавленням системи фібринолізу (інгібіція факторів антикоагуляції і фібринолізу: активований протеїн С, інгібітор тканинного фактора, анти тромбін ІІІ, тканинний активатор плазміногену). СШ –вазодилятаційний шок (відкриття калій-АТФ-азних каналів;дефіцит аргінін-вазопресину; активація (inducible) і NO-синтетази змасивним вивільненням оксиду азоту (NO), що спияє глибокій вазодилятації і розвитком недостатності міокарда.

Після відновлення внутрішньо судинного об¢єму і перфузії органів і тканин розвивається вторинне пошкодження клітин, яке викликане реперфузією з утворенням великої кількості вільних кисневих радикалів (супероксид), який зв¢язавшись з NO, утворює пероксинітрит – ще один фактор пошкодження мембран, що призводить до поліорганної недостатності і загибелі організму.

Основні методи лікування СШ:

–         адекватна санація вогнища інфекції;

–         раціональна антибіотико терапія;

–         терапія направлена на підтримання серцево-судинної, дихальної, видільної функції і живлення організму;

–         патогенетична терапія ССЗВ.

В основі антибіотикотерапії лежить бактеріологічний діагноз, метою якого є:

–         впевненість в ефективності застосування антибіотиків;

–         систематичний бактеріологічний моніторинг дозволяє з великою долею вірогідності „вгадувати” антибіотик при емпіричному призначенні, оскільки надає дані про бактеріологічну ситуацію в конкретному відділенні, наявності резистентних штамів бактерій до певних антибіотиків;

–         в майбутньому дозволить вибирати ад”ювантні методи боротьби з інфекцією (формування місцевих протоколів емпіричної раціональної антибіотико терапії).

Для більш адекватного емпіричного вибору антибіотикотерапії необхідно враховувати госпітальний чи негоспітальний характер інфекції. Другий принцип – деескалаційний принцип застосування АБТ з початковим призначенням антибіотиків широкого спектру дії (карбапенеми, ЦС-IVп) з послідуючою деескалацією (якщо можливо) спектру застосованого антибіотика після отримання результатів бактеріологічного аналізу. У пацієнтів, які не отримують адекватну антибіотико терапію летальність на 10-15 % вища.

Таблиця.     Схема адекватного емпіричного призначення антибіотиків у випадках ВС і СШ.

Передбачуване вогнище	Причинний мікроорганізм	Рекомендований антибіотик
Легені(НГІ)	Str.pneumoniae,Legionella spp.,Ch. Pneumonie,Pneumocistis carinii	Макролід + ЦС ІІІ покоління
Легені(ГІ)	Aerobic gram(-)bacilli	Цефепім або іміпенем-циластатін +аміноглікозид
Внутрішньочеревний сепсис (НГІ)	E.colli,Bacteroides fragilis	Іміпенем-циластатін або піперацилін-тазобактам + аміноглікозид
Внутрішньочеревний сепсис (ГІ)	Aerobic gram(-)rods	Іміпенем-циластатін або піперацилін-тазобактам + аміноглікозид +/-амфотерицин В
Шкіра, м”які тканини,ранева поверхня (НГІ)	Str.гр.А,S/Aureus,Clostr.sp.,Polym…	Ванкоміцин(тейкопланін) +/- іміпенем-циластатін або піперацилін-тазобактам
Шкіра,м”які тканини, ранева поверхня (ГІ)	S.aureus,Aerobic gram(-) rods	Ванкоміцин(тейкоплакін) + цефепім
Сечовивідні шляхи (НГІ)	E.coli,Klebsiella sp.,Enterobacter sp.,Proteus sp.	Ципрофлоксацин +/- аміноглікозид
Сечовивідні шляхи (ГІ)	Aerobic gram(-) rods	Ванкоміцин(тейкоплакін) + цефепім
ЦНС (НГІ)	Str. Pneumoniae,Neisseria meningitis,Listeria monocitogenes,E. colli.Kl. influenzae	Ванкоміцин(тейкоплакін) + ЦС ІІІ п. або меропенем
ЦНС (ГІ)	P. aeruginosa.E,colly,Klebsiella sp.,Staphylococcus sp.	Цефепім або меропенем + ванкоміцин(тейкоплакін)
Катетерзалежний сепсис	S. aureus,S, epidermitis,Klebsiella sp.,Enterobacter sp.,Serratia sp.	Ванкоміцин(тейкоплакін) + ЦС ІІІ п або ципрофлоксацин,іміпенем або піперацилін-тазобактам

 

При призначенні антибіотика, до якого чутлива мікрофлора можливий розвиток антибіотико-індукованого викиду ендотоксинів,внаслідок масової загибелі бактерій. Переваги перед цефалоспоринами мають карбапенеми (іміпенем-циластатин).

АНТИБІОТИКОТЕРАПІЯ  ПІД ЧАС ВАГІТНОСТІ

Табл.   Можливості застосування антибактеріальних засобів під час вагітності

Категорія FDA	Лікарські засоби
А – безпечні	–
В – умовно безпечні	Пеніциліни, цефалоспорини, монобактами, макроліди/азаліди (крім кларитроміцину), фосфоміцин,  ніфуроксазид
С – потенційно небезпечні	Рифампіцини, іміпенем, гентаміцин, кларитроміцин, нітрофурани, сульфаніламід (у т.ч. поєднання з триметопримом), нітроксолін, метронідазол, ізоніазид, піразинамід, етамбутол
D – небезпечні	Аміноглікозиди (крім гентаміцину), тетрацикліни, фторхінолони, хлорамфенікол
Х – шкідливі	–
Остаточно не встановлено	Спектиноміцин (В?), ванкоміцин (В?), меропенем (В?), полімікисин (В?), лінкозамід (С?), хінолони (С?), тейкопланін, тіамфенікол, тинідазол, орнідазол, фузидієва кислота, протіонамід, етіонамід.

 

Препаратами вибору є препарати категорії В, категорії С та D є небажаними до застосування.

 

Табл.   Негативний вплив  антибактеріальних засобів на плід

Препарати	Можливі наслідки для плода/новонародженого	Примітки, коментар
Тетрацикліни	Дисколорація зачатків зубів (коричневе забарвлення) гіпоплазія зубної емалі,порушення росту кісток,катаракта	Вибірково накопичується і відкладається в кістковій тканині
Хлорамфенікол	Агранулоцитоз,апластична анемія,грей-синдром(синдром сірої дитини) -колапс, дихальні розлади, ціаноз, гіпотермія, метеоризм, блювання