МОДУЛЬ 2. М’які та асептичні лікарські форми. Утруднені прописи. Фармацевтичні несумісності.
Змістовий модуль 4.“Лікарські форми, що потребують асептичних умов приготування. Утруднені прописи. Фармацевтичні несумісності.”
Розчини для ін’єкцій, що потребують стабiлiзацiїі.
Під стабільністю препаратів мають на увазі їх здатність зберігати фізико-хімічні властивості і фармакологічну активність, передбачені вимогами фармакопеї чи НТД протягом визначеного терміну зберігання.
Вивчення питань стабілізації ін’єкційних розчинів є важливим технологічним завданням, тому що близько 90 % лікарських речовин вимагають застосування стабілізаторів чи особливих умов приготування. Це пояснюється тим, що розчини лікарських речовий при термічній стерилізації витримують різні зміни. Причиною їх можуть бути реакції гідролізу, окислювання-відновлення, декарбоксилювання, полімеризації, фотохімічної деструкції та ін.
Окислювання речовин.
Окислюванню піддаються лікарські речовини різної хімічної будови: похідні ароматичних амінів, фенотіазіну, багато солей алкалоїдів, солі азотистих основ, вітаміни та інші речовини.
У процесі окислювання утворюються фармакологічно неактивні речовини чи отруйні продукти. Швидкість окисних процесів залежить віл багатьох факторів: концентрації кисню, температури, рН середовища, наявності каталізаторів, агрегатного етану.
У процесі окислювання найчастіше може відбуватися зміна кольору розчинів. Наприклад, похідні фенотіазину (аміназин, діпразин та ін.) у розчинах легко окисляються киснем повітря з утворенням продуктів окислення темно-червоного кольору. Розчини глюкози при стерилізації в посуді лужного скла окисляються, карамелізуються і набувають жовтого, а іноді бурого забарвлення. В процесі виготовлення і зберігання препарати алкалоїдів опію (морфін, апоморфін, омнопон). особливо у лужному середовищі, піддаються окисленню з утворенням неактивних чи отруйних речовин, що супроводжується зміною забарвлення розчинів. Морфін, окисляючись, переходить в отруйний оксиди-морфін, апоморфін окисляється з утворенням отруйних продуктів зеленою кольору.
Серед речовин, що окисляються, значне місце займають вітаміни: кислота аскорбінова та її натрієва сіль легко окисляються з утворенням неактивної 2.3-дикетогулонової кислоти. Цей процес значно прискорюється в лужному середовищі, особливо в присутності каталізаторів – слідів іонів металів, при цьому розчини напувають жовтого забарвлення. Вітамін В, під впливом кисню повітря, підвищеної температури, сонячного світла, каталізаторів легко окисляється і набуває жовтого кольору.
Гідроліз.
Багато лікарських речовин піддаються гідролітичному розщепленню на менш активні, неактивні чи отруйні компоненти.
Гідролізу піддаються алкалоїди, глікозиди, вітаміни й інші сполуки. Швидкість гідролізу залежить від температури, присутності каталізаторів, природи розчинника. Важливим фактором при гідролітичному розщепленні речовин є pH середовища. Відомо, що гідролізу легко піддаються солі слабких основ і сильних кислот, а також солі слабких кислот і сильних основ. Неактивні і навіть отруйні продукти утворюються в процесі гідролізу дикаїну, новокаїнаміду. новокаїну, атропіну сульфату, скополаміну гідроброміду й інших речовин.
Ізомеризація.
Серед лікарських речовин є багато оптично активних сполук (атропін, адреналін, алкалоїди ріжків та ін.), Лікарську цінність мають визначені ізомери, наприклад, ерготамін існує в двох ізомерних формах, при цьому лівообертальна форма — фізіологічне активна сполука, а правообертальна малоактивна речовина.
Ізомеризація залежить віл хімічної природи сполуки, від функціональної групи, спрямованої до асиметричного атома вуглецю, віл оптичної активності речовини, температури, світла, іонів металів, рН середовища й інших факторів.
Вплив мікрофлори.
У процесі виготовлення ліків у розчини можуть потрапляти різні мікроорганізми, здатні виділяти продукти життєдіяльності (токсини, ферменти), що викликають зміни в лікарських препаратах окисного, гідролітичного й іншого характеру, а також впливати на організм.
Для підвищення стійкості лікарських форм для ін’єкцій використовують стабілізацію фізичними, хімічними і комплексними методами.
Стабілізація фізичними методами:
– кип ‘ятіння води з наступним швидким її охолодженням;
– насичення води вуглецю діоксидом чи інертними газами;
– перекристалізація вихідних речовин;
– обробка розчинів адсорбентами.
В умовах аптек найбільш розповсюджений метод кип’ятіння води з наступним її охолодженням. При цьому вміст вільного кисню у воді зменшується з 9 до 1,4 мг у 1 л, що істотно знижує інтенсивність окислювально-відновних процесів у розчинах, забезпечуючи їх стійкість.
Кип’ятінням води з наступним швидким охолодженням досягають також зниження вмісту в ній вуглецю діоксиду. Це дуже важливо для розчинів препаратів, що розкладаються в присутності двоокису вуглецю, нерідко з утворенням осаду. З цієї причини на сніжоперегнаній воді для ін’єкцій готуються розчини еуфіліну 12 %, гексеналу та ін.
Метод насичення води для iн’єкцій вуглецю діоксидом чи інертними газами ефективніший, ніж кип’ятіння, тому що вода, насичена цими газами, містить менше кисню в порівнянні з прокип’яченою. Однак він технічно складніший і вимагає спеціального устаткування.
Метод перекристалізації вихідних речовин застосовується для видалення з них домішок. Його доцільно використовувати для очищення гексаметилентетраміну, якщо препарат не відповідає вимозі «придатний для ін’єкцій», тобто містить домішки амінів, солей амонію і параформ.
Перекристалізацію гексамстилентетраміну здійснюють у такий спосіб: спочатку препарат розчиняють у гарячому спирті етиловому до одержання насиченого розчину і після фільтрування охолоджують. При ньому утворюється кристалічний осад, який відокремлюють через фільтр, просушують а після аналізу за АНД у випадку відповідності її вимогам, використовують для виготовлення розчинів для ін’єкцій. В умовах аптеки цю операцію провести важко.
Домішки, що містяться в лікарських препаратах, можуть бути вилучені і методом адсорбції розчинів лікарській речовин. Адсорбентом служить вугілля активовано марки А.
Для депірогенізації розчинів глюкози, а також очищення інших розчинів можна використати карболен.
Стабілізація хімічними метолами здійснюється додаванням у розчини хімічних речовин (стабілізаторів чи антиоксидантів); підбором відповідних систем розчинників: введенням речовин, що забезпечують значення рН середовища, при яких препарат максимально стійкий; переведенням нерозчинної активної речовини в розчинні солі чи комплексні сполуки та ін.
Стабілізатори – речовини, що підвищують хімічну стійкість лікарських речовин у розчинах для ін’єкцій.
Речовини, що застосовуються як стабілізатори, повинні відповідати наступним вимогам:
· бути безпечними для хворого як у чистому вигляді, так і в складі з компонентами лікарського препарату;
· дозволені фармакологічним комітетом до застосування в медичній практиці;
· виконувати функціональне призначення – забезпечувати стійкість лікарського засобу.
Вибір стабілізатора залежить від природи речовини і характеру хімічного процесу що відбувається в розчині.
Застосовувані стабілізатори можна умовно розділити на дні групи:
Ø Речовини, що перешкоджають гідролізу солей і омиленню складних ефірів.
Ø Антиокислювачі (антиоксиданти)-речовини, що перешкоджають окислюванню
В кожному окремому випадку добавка стабілізаторів визначається результатами досліджень хімічної кінетики розкладання лікарських речовин та біологічних випробувань на нешкідливість розчину. Кількість стабілізатора, що додасться, вказується в НТД.
При розгляді питань стабілізації розчинів для ін’єкцій лікарські речовини орієнтовно можна поділити на 3 групи:
1. Розчини солей, утворені слабкими основами і сильними кислотами (стабілізуються кислотою).
2. Розчини солей, утворені сильними основами і слабкими кислотами (стабілізуються основою).
3. Розчини легкоокислюваних речовин (стабілізуються антиоксидантами).
Стабілізація розчинів солей, утворених слабкими основами і сильними кислотами.
До цієї групи належать солі алкалоїдів і синтетичних азотистих основ (атропіну сульфат, скополаміну гідробромід, гоматропіну гідробромід, кокаїну гідрохлорид, пілокарпіну гідрохлорид, фізостигміну саліцилат, новокаїн, стрихніну нітрат, дибазол та ін.). Водні розчини таких солей, як правило, можуть мати нейтральну чи слабокислу реакцію внаслідок гідролізу, який протікає практично повністю.
Додавання до цих розчинів вільної кислоти, тобто надлишку водневих іонів, пригнічує гідроліз, викликаючи зрушення рівноваги вліво. Зменшення концентрації іонів водню в розчині, наприклад, у результаті впливу лугу, виділеного склом, зрушує рівновагу вправо, тобто підсилює гідроліз.
Нагрівання розчинів підвищує інтенсивність гідролізу солей і збільшує ступінь дисоціації, що приводить до зрушення рівноваги вправо. Тому при наступній стерилізації і зберіганні рН ін’єкційних розчинів підвищується. Для стійкості солей алкалоїдів і інших зазначених речовин розчини повинні мати визначений рН.
Якщо сіль утворена слабкою основою і сильною кислотою, то як стабілізатор, що пригнічує процес гідролізу солей і омилення складних ефірів, рекомендується додавати кислоту хлористоводневу.
Кількість кислоти хлористоводневої, необхідної для стабілізації розчину, залежить від властивостей препарату. Найбільш узвичаєма норма витрати стабілізатора – 3 0 мл 0,1 М розчину кислоти хлористоводневої на 1 л. При виготовленні невеликих кількостей розчинів для забезпечення точного дозування доцільно готувати 0,01 М розчин стабілізатора за прописом: 0,42 мл розведеної (8,3 %) кислоти хлористоводневої на 100 мл розчину. Розчин розливають у невеликі флакони по 10 мл з нейтрального скла, стерилізують. У порівнянні з 0,1 М розчином кислоти хлористоводневої цього стабілізатора (0,01 М) додають у 10 разів більше. Термін зберігання його не більше 5 діб.
Для стабілізації розчинів новокаїну необхідне додавання кислоти хлористоводневої до рН 3,8-4,5. Зі збільшенням їх концентрації збільшується кількість стабілізатора (розчини 0,25, 0,5, 1, 2 % вимагають 3, 4, 9, 12 мл 0,1 М розчину кислоти хлористоводневої на 1 л розчину відповідно.
В іноземній літературі є повідомлення про присутність аніліну в розчинах новокаїну після стерилізації, що пояснюється декарбоксилюванням параамінобензойної кислоти Застосування розчинів новокаїну з домішкою аніліну супроводжується побічними явищами (набряки, болючість). Для стабілізації 2,5 і 10 % розчинів новокаїну додають кислоти хлористоводневої 0,1 М 4, 6 і 8 мл відповідно і 0,5 г натрію тіосульфату на 1 л. розчину.
Розчини новокаїну 5 % для спинномозкової анестезії готують асептично без теплової стерилізації з використанням стерильних допоміжних матеріалів, посуду і стерильної речовини. Порошок новокаїну попередньо стерилізують у скляних чи порцелянових ємностях при висоті шару не більше 0,5-1 см гарячим повітрям у повітряних стерилізаторах при 120 °С протягом 2 годин, рН цього розчину – 5,0-5,3.
Rp.:Sol Novocaini 0,25%(0,5%; 1%; 2%) 1000 ml
Sterilisa !
D. S. Для внутрішньовенного застосування.
Технологія
1. У стерильну мірну колбу переносять відважену на відповідних терезах кількість новокаїну (2,5;5,0;10,0; 20,0), додають води для ін’єкцій, приблизно 2/3 потрібної кількості, і перемішують до повного розчинення. Після розчинення додають 0,1 М розчин кислоти хлористоводневої 3, 4, 9, 12 мл відповідно та води для ін’єкцій до потрібного об’єму, перемішують. Проводять якісне та кількісне визначення новокаїну, кислоти хлористоводневої і рН розчину. Фільтрують через скляний фільтр №4 або через стерильний подвійний складчастий паперовий фільтр зі жмутиком довговолокнистої вати у стерильний флакон. Дозують по 10 мл. Закупорюють гумовими пробками. Проводять контроль на відсутність механічних домішок. Закупорюють алюмінієвими ковпачками під обкатку, перевіряють на герметичність закупорки. Стерилізують в автоклаві при 120ºС 8 хвилин. Проводять повторний контроль на відсутність механічних домішок і герметичність. Заповнюють лицьовий бік ППК. Оформлюють до відпуску.
2. У стерильну підставку відмірюють 1000 мл води для ін’єкцій і розчиняють відважену кількість новокаїну (2,5; 5,0; 10,0; 20,0), додають 0,1 М розчин кислоти хлористоводневої 3,4,9,12 мл відповідно, розчин перемішують до повного розчинення. Проводять якісне та кількісне визначення новокаїну, кислоти хлористоводневої і рН розчину. Фільтрують через скляний фільтр №4 або через стерильний подвійний складчастий паперовий фільтр зі жмутиком довговолокнистої вати у стерильний флакон. Дозують по 10 мл. Закупорюють гумовими пробками. Проводять контроль на відсутність механічних домішок. Закупорюють алюмінієвими ковпачками під обкатку, перевіряють на герметичність закупорки. Стерилізують в автоклаві при 120 ºС 8 хвилин. Проводять повторний контроль на відсутність механічних домішок і герметичність. Заповнюють лицьовий бік ППК. Оформлюють до відпуску.
|
І. ППК (з.б.) Новокаїну 0,25 (0,5; 1,0; 2,0) х 10 = 2,5 (5,0; 10,0; 20,0) Розчину кислоти хлористоводневої 0,1 М 3 (4; 9; 12) мл на 1000 мл для 0,25% (0,5%; 1%; 2%) розчину новокаїну відповідно
ІІ. ППК (з.б.) Новокаїну 0,25 (0,5; 1,0; 2,0) х 10 = 2,5 (5,0; 10,0; 20,0) Розчину кислоти хлористоводневої 0,1 М 3 (4; 9; 12) мл на 1000 мл для 0,25% (0,5%; 1%; 2%) розчину новокаїну відповідно Води для ін’єкцій 1000 – 3 (4, 9, 12) =
|
I. ППК (л.б.) Novocaini 2,5 (5,0; 10,0; 20,0) 10 ml №100 Sterilis
II. ППК (л.б.) Aquae pro injectionibus 997 10 ml №100 Sterilis |
Застосування. Розчин новокаїну використовують для внутрішньошкірних, внутрішньом’язових і внутрішньовенних ін’єкцій як місцевоанестезуючий засіб.
Rp.: Solutionis Atropini sulfatis 0,1% 50 ml
Sterilisa!
D.S. По 1 мл підшкірно
Даний лікарський препарат розчин – розчин для ін’єкцій з отруйною речовиною , яка являє собою сіль, утворену слабкою основою і сильною кислотою. Якщо сіль утворена слабкою основою і сильною кислотою, то як стабілізатор, що пригнічує процес гідролізу солей і омилення складних ефірів, рекомендується додавати кислоту хлористоводневу. Водні розчини таких солей, як правило, можуть мати нейтральну чи слабо кислу реакцію внаслідок гідролізу, який протікає практично повністю.
Нагрівання розчинів підвищує інтенсивність гідролізу солей і збільшує ступінь дисоціації, що приводить до зрушення рівноваги вправо. Тому при наступній стерилізації і зберіганні рН ін’єкційних розчинів підвищується. Для стійкості солей алкалоїдів і інших зазначених речовин розчини повинні мати визначений рН.
Кількість кислоти хлористоводневої 0,1 М, необхідної для стабілізації розчину, залежить від властивостей препарату. При виготовленні невеликих кількостей розчинів для забезпечення точного дозування доцільно готувати 0,01 М розчин стабілізатора за прописом: 0,42 мл розведеної (8,3 %) кислоти хлористоводневої на 100 мл розчину. Розчин розливають у невеликі флакони по 10 мл з нейтрального скла, стерилізують. У порівнянні з 0,1 М розчином кислоти хлористоводневої цього стабілізатора (0,01 М) додають у 10 разів більше. Термін зберігання його не більше 5 діб.
Перевіряємо дози:
ВРД атропіну сульфат 0,001
ВДД атропіну сульфат 0,003
0,1 – 100 мл
Х – 1 мл Х=0,001 – РД = ДД – дози не завищені
|
І. ППК (з.б.)
Атропіну сульфат 0,05 Розчину кислоти хлористоводневої 0,01 М 5 мл
ІІ. ППК (з.б.) Атропіну сульфат 0,05 Розчину кислоти хлористоводневої 0,01 М 5 мл Води для ін’єкцій 50 – 5 = 45 мл
|
Видав: Atropini sulfatis 0,05
I. ППК (л.б.) Atropini sulfatis 0,05 Aquae pro injectionibus ad 50 ml Sterilis
II. ППК (л.б.) Aquae pro injectionibus 45 ml Atropini sulfatis 0,05………. Sterilis |
Технологія
1. В асептичних умовах у стерильну мірну колбу переносять одержаний за вимогою 0,05 атропіну сульфату, відваженого на ТР-1, додають води для ін’єкцій, приблизно 2/3 потрібної кількості, і перемішують до повного розчинення. Після розчинення додають 0,01 М розчин кислоти хлористоводневої 5 мл та води для ін’єкцій до потрібного об’єму, перемішують. Проводять якісне та кількісне визначення атропіну сульфату, кислоти хлористоводневої і рН розчину. Фільтрують через скляний фільтр №4 або через стерильний подвійний складчастий паперовий фільтр зі жмутиком довговолокнистої вати у стерильний флакон. Дозують по 50 мл. Закупорюють гумовими пробками. Проводять контроль на відсутність механічних домішок. Закупорюють алюмінієвими ковпачками під обкатку, перевіряють на герметичність закупорки. Стерилізують в автоклаві при 120ºС 8 хвилин. Проводять повторний контроль на відсутність механічних домішок і герметичність. Заповнюють лицьовий бік ППК. Оформлюють до відпуску.
2. В асептичних умовах у стерильну підставку відмірюють 45 мл води для ін’єкцій і розчиняють одержаний за вимогою атропіну сульфату 0,05, додають 0,01 М розчин кислоти хлористоводневої 5 мл відповідно, розчин перемішують до повного розчинення. Проводять якісне та кількісне визначення атропіну сульфату, кислоти хлористоводневої і рН розчину. Фільтрують через скляний фільтр №4 або через стерильний подвійний складчастий паперовий фільтр зі жмутиком довговолокнистої вати у стерильний флакон. Дозують по 50 мл. Закупорюють гумовими пробками. Проводять контроль на відсутність механічних домішок. Закупорюють алюмінієвими ковпачками під обкатку, перевіряють на герметичність закупорки. Стерилізують в автоклаві при 120 ºС 8 хвилин. Проводять повторний контроль на відсутність механічних домішок і герметичність. Заповнюють лицьовий бік ППК. Оформлення до відпуску. Сигнатура, етикетки: “Поводитись обережно”, “Стерильно”, “Берегти від дітей”.
Rp.: Solutionis Dibazoli 0,5% 50 ml
Sterilisa!
D.S. По 2 мл 1 раз на день підшкірно
Даний лікарський препарат розчин – розчин для ін’єкцій з сильнодіючою речовиною , яка являє собою сіль, утворену слабкою основою і сильною кислотою. Якщо сіль утворена слабкою основою і сильною кислотою, то як стабілізатор, що пригнічує процес гідролізу солей і омилення складних ефірів, рекомендується додавати кислоту хлористоводневу. Водні розчини таких солей, як правило, можуть мати нейтральну чи слабо кислу реакцію внаслідок гідролізу, який протікає практично повністю.
Нагрівання розчинів підвищує інтенсивність гідролізу солей і збільшує ступінь дисоціації, що приводить до зрушення рівноваги вправо. Тому при наступній стерилізації і зберіганні рН ін’єкційних розчинів підвищується. Для стійкості солей алкалоїдів і інших зазначених речовин розчини повинні мати визначений рН.
Кількість кислоти хлористоводневої 0,1 М, необхідної для стабілізації розчину, залежить від властивостей препарату. При виготовленні невеликих кількостей розчинів для забезпечення точного дозування доцільно готувати 0,01 М розчин стабілізатора за прописом: 0,42 мл розведеної (8,3 %) кислоти хлористоводневої на 100 мл розчину. Розчин розливають у невеликі флакони по 10 мл з нейтрального скла, стерилізують. У порівнянні з 0,1 М розчином кислоти хлористоводневої цього стабілізатора (0,01 М) додають у 10 разів більше. Термін зберігання його не більше 5 діб.
Перевіряємо дози:
ВРД дібазолу 0,05
ВДД дібазолу 0,15
0,5 – 100 мл
Х – 2 мл Х=0,01 – РД = ДД – дози не завищені
|
І. ППК (з.б.)
Дібазолу 0,25 Розчину кислоти хлористоводневої 0,1 М 2 мл
ІІ. ППК (з.б.) Дібазолу 0,25 Розчину кислоти хлористоводневої 0,1 М 2 мл Води для ін’єкцій 50 – 2 = 48 мл
|
I. ППК (л.б.) Dibazoli 0,25 Aquae pro injectionibus ad 50 ml Sterilis
II. ППК (л.б.) Aquae pro injectionibus 48 ml Dibazoli 0,25…………. Sterilis |
Технологія
1. В асептичних умовах у стерильну мірну колбу переносять відважену на ТР-1 кількість дібазолу 0,25, додають води для ін’єкцій, приблизно 2/3 потрібної кількості, і перемішують до повного розчинення. Після розчинення додають 0,1 М розчин кислоти хлористоводневої 2 мл та води для ін’єкцій до потрібного об’єму, перемішують. Проводять якісне та кількісне визначення дібазолу, кислоти хлористоводневої і рН розчину. Фільтрують через скляний фільтр №4 або через стерильний подвійний складчастий паперовий фільтр зі жмутиком довговолокнистої вати у стерильний флакон. Дозують по 50 мл. Закупорюють гумовими пробками. Проводять контроль на відсутність механічних домішок. Закупорюють алюмінієвими ковпачками під обкатку, перевіряють на герметичність закупорки. Стерилізують в автоклаві при 120ºС 8 хвилин. Проводять повторний контроль на відсутність механічних домішок і герметичність. Заповнюють лицьовий бік ППК. Оформлюють до відпуску.
2. В асептичних умовах у стерильну підставку відмірюють 48 мл води для ін’єкцій і розчиняють відважену кількість дібазолу 0,25, додають 0,1 М розчин кислоти хлористоводневої 2 мл відповідно, розчин перемішують до повного розчинення. Проводять якісне та кількісне визначення дібазолу, кислоти хлористоводневої і рН розчину. Фільтрують через скляний фільтр №4 або через стерильний подвійний складчастий паперовий фільтр зі жмутиком довговолокнистої вати у стерильний флакон. Дозують по 200 мл. Закупорюють гумовими пробками. Проводять контроль на відсутність механічних домішок. Закупорюють алюмінієвими ковпачками під обкатку, перевіряють на герметичність закупорки. Стерилізують в автоклаві при 120 ºС 8 хвилин. Проводять повторний контроль на відсутність механічних домішок і герметичність. Заповнюють лицьовий бік ППК. Оформлюють до відпуску етикетками «Для ін’єкцій» та «Стерильно».
Стабілізація розчинів солей, утворених сильними основами і слабкими кислотами.
До цієї групи належать: натрію нітрит, кофеїн-бензоат натрію, натрію тіосульфат, еуфілін та ін. У водних розчинах ці речовини легко гідролізуються, дисоціюючи на іони, і розчин набуває лужної реакції. Дисоціюють на іони і молекули води. У результаті взаємодії іонів солі і води утворюється слабодисоціююча кислота НА. Це спричиняє зменшення в розчині вільних іонів водню і нагромадження надлишку іонів ОН , у результаті чого рН розчину збільшується.
Для стабілізації розчинів солей сильних основ і слабких кислот рекомендується додавати стабілізатори основного характеру – 0,1 М розчин натрію гідроксиду чи натрію гідрокарбонату.
Щоб забезпечити сприятливі умови для стабілізації препаратів, то піддаються гідролізу, рН розчину доводять до критерію, що відповідає мінімальному розкладанню речовин, добавкою різних речовин чи буферних систем. Оптимальне значення рН зазначене в НТД або встановлюється дослідним шляхом.
Так, для стабілізації 1 л 10 і 20 % розчину кофеїн-бензоату натрію рекомендується додавати 4 мл 0,1 М розчину натрію гідроксиду, а до 30 % розчину натрію тіосульфату – натрію гідрокарбонат у кількості 20 г на 1 л.
Розчин натрію тіосульфату, маючи середовище близьке до нейтрального, при незначному зниженні рН розкладається, виділяючи сірку і сірчистий ангідрид.
Еуфілін – це комплексна сіль слабкої кислоти (теофілін) і слабкої основи (етилендіамін). Він легко розкладається в кислому середовищі. Додавання натрію гідроксиду до розчину також призводить до розкладання еуфіліну. Тому для одержання стійких розчинів еуфіліну необхідно застосовувати препарат зі вмістом етилендіаміну 18-22 % замість 14—18 %, теофіліну 75—82 %, що витримує: додаткове випробування. Вода для ін’єкцій повинна звільнятися від вуглекислоти шляхом кип’ятіння чи насичення азотом.
За кордоном стабільні розчини теофіліну одержують шляхом додавання амінопропіленгліколю чи діетиламінопропіленгліколю (на 1,0 г теофіліну беруть 0,75-1,5 стабілізатора). Високополімери використовують також для стабілізації натрієвих солей – похідні кислоти барбітурової, які, будучи солями сильної основи і слабкої кислоти, у водному розчині легко гідролізуються зі збільшенням рН середовища.
Таким чином, зміна рН середовища – не єдиний засіб захисту лікарських речовин від гідролізу.
В останнє десятиріччя з’явилося багато робіт з вивчення впливу ПАР на кінетику хімічних реакцій. Доведено, що неіоногенні та аніонактивні ПАР гальмують, а катіонактивні ПАР прискорюють процес гідролізу ряду лікарських речовин. Установлено, що в присутності ПАР збільшення чи зменшення швидкостей реакції обумовлено утворенням міцел-асоціатів молекул ПАР. Міцели ПАР мають великі колоїдні розміри і велику об’ємну ємність, тобто мають порожнечі, у які під впливом сил міжмолекулярного притягання можуть проникати відносно невеликі молекули лікарської речовини. Молекули з гідрофобними властивостями проникають вглиб міцели. Наприклад, інгібуючий ефект 0,5 % твіну—80 пов’язаний із впровадженням молекул дикаїну в міцели ПАР. При цьому анестезуюча активність дикаїну відповідає вихідній речовині. Гідрофільна молекула речовини займає положення між окремими молекулами міцели і приєднується до зовнішньої, найбільш гідрофільної частини міцели. Комплексні сполуки, що утворюються, мають більшу стійкість, ніж лікарські речовини.
У зв’язку з цим ПАР використовують для пригнічення гідролізу ряду лікарських речовин, наприклад, анестетиків, антибіотик і в та інших. При цьому необхідно враховувати і можливі зміни терапевтичної дії комплексних сполук. У кожному конкретному випадку використання стабілізаторів при введенні їх до складу лікарського препарату вимагає ретельного вивчення.
Rp.: Solutionis Coffeini-natrii benzoatis 10% 50 ml
Sterilisa!
D.S.По 1 мл підшкірно 3 рази на день.
Даний лікарський препарат розчин – розчин для ін’єкцій з сильнодіючою речовиною , яка являє собою сіль, утворену слабкою кислотою і сильною основою. У водних розчинах ці речовини легко гідролізуються, дисоціюючи на іони, і розчин набуває лужної реакції. Дисоціюють на іони і молекули води. У результаті взаємодії іонів солі і води утворюється слабодисоціююча кислота. Це спричиняє зменшення в розчині вільних іонів водню і нагромадження надлишку іонів ОН, у результаті чого рН розчину збільшується. Для стабілізації розчинів солей сильних основ і слабких кислот рекомендується додавати стабілізатори основного характеру – 0,1 М розчин натрію гідроксиду чи натрію гідрокарбонату.
Так, для стабілізації 1 л 10 і 20 % розчину кофеїн-бензоату натрію рекомендується додавати 4 мл 0,1 М розчину натрію гідроксиду.
Перевіряємо дози:
ВРД 0,4 (при внутрішньом’язовому застосуванні)
ВДД 1,0
10,0 – 100мл
Х – 1 мл Х= 0,1 – РД 0,1×3= 0,3 – ДД– дози не завищені.
Технологія
І. ППК (з.б.)
Кофеїн-бензоату натрію 5,0
Розчину натрію гідроксиду 0,1 М
0,2 мл
1мл – 20 кр.
0,2 мл – Х Х= 4кр.
1. В асептичних умовах у стерильну мірну колбу переносять відважену на ТР-5 кількість кофеїн-бензоату натрію 5,0, додають води для ін’єкцій, приблизно 2/3 потрібної кількості, і перемішують до повного розчинення. Після розчинення додають 0,1 М розчину натрію гідроксиду 0,2 мл та води для ін’єкцій до потрібного об’єму, перемішують. Проводять якісне та кількісне визначення кофеїн-бензоату натрію, натрію гідроксиду і рН розчину. Фільтрують через скляний фільтр №4 або через стерильний подвійний складчастий паперовий фільтр зі жмутиком довговолокнистої вати у стерильний флакон на 100 мл. Закупорюють гумовими пробками. Проводять контроль на відсутність механічних домішок. Закупорюють алюмінієвими ковпачками під обкатку, перевіряють на герметичність закупорки. Стерилізують в автоклаві при 120ºС 8 хвилин. Проводять повторний контроль на відсутність механічних домішок і герметичність. Заповнюють лицьовий бік ППК. Оформлюють до відпуску.
|
I. ППК (л.б.) Coffeini-natrii benzoatis 5,0 Aquae pro injectionibus ad 50 ml |
Sterilis
Приготував
Перевірив
2.
ІІ. ППК (з.б.)
Кофеїн-бензоату натрію 5,0
Розчину натрію гідроксиду 0,1 М
0,2 мл
1мл – 20 кр.
0,2 мл – Х Х= 4кр.
Води для ін’єкцій
50 – 5,0 ×0,65=46,75=47мл
В асептичних умовах у стерильну підставку відмірюють 47 мл води для ін’єкцій і розчиняють відважену кількість кофеїн-бензоату натрію 5,0, додають 0,1 М розчин натрію гідроксиду 0,2 мл відповідно, розчин перемішують до повного розчинення. Проводять якісне та кількісне визначення кофеїн-бензоату натрію, натрію гідроксиду і рН розчину. Фільтрують через скляний фільтр №4 або через стерильний подвійний складчастий паперовий фільтр зі жмутиком довговолокнистої вати у стерильний флакон на 100 мл. Закупорюють гумовими пробками. Проводять контроль на відсутність механічних домішок. Закупорюють алюмінієвими ковпачками під обкатку, перевіряють на герметичність закупорки. Стерилізують в автоклаві при 120 ºС 8 хвилин. Проводять повторний контроль на відсутність механічних домішок і герметичність. Заповнюють лицьовий бік ППК. Оформлюють до відпуску етикетками «Для ін’єкцій» та «Стерильно».
II. ППК (л.б.)
Дата № рецепта
Aquae pro injectionibus 47 ml
Sol. Natrii hydroxydi 0,1 M gtts IV (1мл -20кр.)
Coffeini-natrii benzoatis 5,0
V = 50 ml
Sterilis
Приготував
Перевірив
Стабілізація розчинів речовин, які легко окиснюються.
До даної групи належать: кислота аскорбінова, вікасол, натрію саліцилат, салюзид, стрептоцид розчинний, сульфацил-натрій, тіаміну хлорид, етилморфіну гідрохлорид, адреналіну гідротартрат, похідні фенотіазину, новокаїн амід і деякі інші лікарські речовини. Під час виготовлення розчинів і особливо при стерилізації, у присутності кисню, що міститься у воді й у повітряному просторі флакона (над розчином), зазначені речовини легко окисляються з утворенням фізіологічне неактивних продуктів окислювання. Процес окислювання значно підсилюється піл впливом так званих сенсибілізуючих факторів.
У фармацевтичній практиці існують різні методи уповільнення процесів окислювання. Наприклад, додавання антиоксидантів. Антиоксиданти – це допоміжні речовини, що перешкоджають окислюванню, їх можна розділити на прямі і непрямі.
До прямих антиоксидантів відносяться сильні відновники, що мають вищу здатність до окислювання, ніж стабілізовані ними лікарські речовини: ронгаліт, натрію сульфіт, натрію метабісульфіт, кислота аскорбінова, тіосечовина, цистеїн, метіонін та ін.
Натрію сульфітом стабілізуються розчини стрептоциду розчинного 5 і 10 % (2,0 г на 1 л розчину).
Натрію метабісульфіт додається до розчину натрію саліцилату 10 % (1,0 г на 1 л розчину), розчину кислоти аскорбінової 5 % (2,0 г на 1 л розчину). Аскорбінова кислота сама може використовуватися як антиоксидант для речовин з меншою здатністю до окислювання.
Механізм стабілізації полягає в тому, що антиоксиданти окисляються легше, ніж діючі речовини, і кисень, розчинений в розчині, витрачається на окислення стабілізатора, тим самим захищаючи від окислення препарат.
До непрямих антиоксидантів відносяться речовини, що зв’язують у практично недисоційовані сполуки катіони металів, які потрапляють в розчини лікарських речовин як домішки з лікарських препаратів і є каталізаторами окисних процесів.
Установлено, що зміна кольору розчинів саліцилатів обумовлена окислюванням фенольного гідроксилу в присутності слідів іонів марганцю. Тони важких металів, беручи участь у ланцюговій реакції окислення-відновлення, здатні відривати електрони від присутніх разом з ними в розчинах різних іонів, переводячи останні в радикали:
Іони важких металів часто переходять у розчини зі скла чи апаратури або можуть бути наявними у лікарській речовині як виробнича домішка. Для одержання стабільних розчинів легкоокислюваних речовин необхідно позбутися слідів іонів важких металів. Зараз запропоновано методи очищення від важких металів води і розчинів лікарських речовин шляхом фільтрування через шар активованого вугілля і натрієвої форми окисленої целюлози.
Непрямі антиоксиданти є комплексоутворювачами. До них відносяться: багато-основні карбонові кислоти, оксикислоти (лимонна, саліцилова, виннокам’яна та ін.), динатрієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти (трилон Б) і кальцієва сіль трилону Б, унітіол, а також амінокислоти, тіосечовина та ін.
Прикладами стабілізації унітіолом служать розчини тіаміну броміду 3 і 6 % і тіаміну хлориду 2,5 і 5 %, для підвищення стійкості яких використовується добавка унітіолу 0,2 %. Трилоном Б стабілізуються розчини салюзиду розчинною 5 % і кислоти ліпоєвої 0,5 % (у концентрації 0,01 %), розчини циклобутонію 0,7 % (у концентрації 0,05 %).
Для стабілізації легкоокислюваних речовин запропоновано використовувати високомолекулярні речовини у середовищі яких сповільнюється окислювання й інші реакції. Пояснюється це, можливо, проникненням низькомолекулярних речовин всередину молекул високополімера, що обумовлює зменшення їх реакційної здатності.
Окислювання лікарських речовин може бути зменшене також за рахунок усунення сенсибілізуючої дії світла, температури. Іноді розчини деяких лікарських речовин (наприклад, фенотіазину) готують при червоному світлі. Деякі розчини зберігають в упаковці зі світлозахисного скла.
Стабілізація розчинів для ін’єкцій іноді досягається введенням декількох стабілізаторів (стабілізація комплексним методом). Такий комплекс може бути представлений сполученням різного типу стабілізаторів: кількома прямими антиоксидантами; прямим і непрямим антиоксидантами; антиоксидантом і речовиною, що забезпечує рН середовища; антиоксидантом і консервантом (антимікробна стабілізація). Наприклад, кількома антиоксидантами стабілізується розчин дипразину 2 і 2,5 % для ін’єкцій (кислоти аскорбінової – 0,2 %, натрію сульфіту безводного – 0,1 %, натрію метабісульфіту — 0,1 %).
Антиоксидантом і регулятором рН середовища стабілізується розчин індигокарміну 0,4 %. Як стабілізатор він містить ронгаліт – 0,05 % і натрію цитрат – 0.1 %.
Розчин апоморфіну 1 % виготовляється на розчиннику, що містить анальгіну 0,5 г, цистеїну -0,2 г, 0,1 М кислоти хлористоводневої-40 мл на 1 л розчину.
Таким чином, для стабілізації сполук, що окисляються, необхідно виключити вплив кисню па лікарські речовини, створити оптимальні значення рН розчинів, виключити вплив каталізаторів у процесі виготовлення, стерилізації і зберігання лікарського препарату.
Rp.: Solutionis Acidi ascorbinici 5% 50 ml
Sterilisa!
Da. Signa По 1 мол 2 рази в день.
ТЕХНОЛОГІЯ
Розчини кислоти аскорбінової стабілізують введенням антиоксиданту натрію метабісульфіту 1,0 на літр розчину або натрію сульфіту безводного 2,0 на 1 літр. Крім того, розчини кислоти аскорбінової сильнокислі. З метою нейтралізації середовища до складу розчину вводиться натрію гідрокарбонат 23,85 г на 1 літр. Розчин натрію, що утвориться, аскорбінат має рН 6–7.
В асептичних умовах у стерильній мірній колбі розчиняють 2,5 г кислоти аскорбінової, 1,19 натрію гідрокарбонату і 0,1 г безводного натрію сульфіту в частині свіжопрокип’яченної води для ін’єкцій. Після закінчення виділення пухирців газу розчин доливають до 50 мл, перемішують, фільтрують у стерильний флакон і стерилізують при 120 °С 8 хв. Оформляють етикетками «Для ін’єкцій», «Стерильно».
ППК (лицьова сторона)
Дата № рецепт
Natrii sulfitis anhydrici 0,1
Acidi ascorbinici 2,5
Natrii hydrocarbonatis 1,19
Aquae pro injectionibus ad 50 ml
Vзаг = 50 ml
Sterilis
Приготував: підпис
Перевірив: підпис
ВЛАСНА ТЕХНОЛОГІЯ РОЗЧИНІВ ДЛЯ ІН’ЄКЦІЙ
Розчини глюкози.
Промисловістю випускаються розчини глюкози для ін’єкцій у концентрації 5, 10, 25 і 40 %. Разом з тим, ін’єкційні розчини глюкози у значних кількостях готуються в аптеках. Розчини глюкози порівняно нестійкі при тривалому зберіганні. Основним фактором, що визначає стійкість глюкози в розчині, є рН середовища. У лужному середовищі відбувається її окислювання, карамелізація і полімеризація. При цьому спостерігається пожовтіння, а іноді побуріння розчину. У цьому випадку під впливом кисню утворюються оксикислоти: гліколева, оцтова, мурашина й інші, а також ацетальдегід і оксиметилфурфурол (руйнування зв’язку між вуглецевими атомами). Для запобігання цього процесу розчини глюкози стабілізують 0,1 М розчином кислоти хлористоводневої до рН 3,0-4,0, бо в цьому середовищі відбувається мінімальне утворення 5-оксиметилфурфуролу, що має нефрогепатотоксичну дію.
У сильнокислому середовищі (при рН 1,0-3,0) у розчинах глюкози утворюється D-глюконова (цукрова) кислота. При подальшому її окисленні, особливо в процесі стерилізації, вона перетворюється в 5-оксиметилфурфурол, який викликає забарвлення розчину в жовтий колір, що пов’язано з подальшою полімеризацією. При рН 4,0-5,0 реакція розкладання сповільнюється, а при рН вище 5,0 розкладання до оксиметилфурфуролу знову підсилюється. Підвищення рН обумовлює розкладання з розривом ланцюга глюкози.
ДФ наказує стабілізувати розчини глюкози сумішшю натрію хлориду 0,26 г на 1 л розчину і 0,1 М розчину кислоти хлористоводневої до рН 3,0-4,0.
В умовах аптеки для зручності роботи цей розчин (відомий за назвою стабілізатор Вейбеля) готують заздалегідь за наступним прописом; натрію хлориду – 5,2 г, кислоти хлористоводневої розведеної (8,3 %) – 4,4 мл води для ін’єкцій-до 1 л
При виготовленні розчинів глюкози (незалежно від її концентрації) стабілізатора Вейбеля додають 5 % від об’єму розчину.
Механізм стабілізуючої дії натрію хлориду вивчений недостатньо. Деякі автори припускали, що при додаванні натрію хлориду утворюється комплексна сполука по місто альдегідної групи глюкози Цей комплекс дуже неміцний, натрію хлорид переміщається від однієї молекули глюкози до іншої, заміщаючи альдегідні групи, і тим самим пригнічує хід окисно-відновної реакції
Однак на сучасному рівні вчення про будову цукрів ця теорія не відбиває всієї складності процесів, що відбуваються. Інша теорія пояснює ці процеси так. Як відомо, у твердому стані глюкоза знаходиться в циклічній формі. У розчині відбувається часткове розкриття кілець з утворенням альдегідних груп, причому між ациклічною і циклічною формами встановлюється рухома рівновага. Ациклічні (альдегідні) форми глюкози найбільш реакційноздатні до окислювання. Високою стійкістю характеризуються циклічні форми глюкози з кисневими містками між першим і п’ятим вуглецевими атомами Додавання стабілізатора створює в розчині умови, що сприяють зрушенню рівноваги в сторону більш стійкої до окислювання циклічної форми. Зараз вважають, що натрію хлорид не сприяє циклізації глюкози, а в сполученні з кислотою хлористоводневою створює буферну систему для глюкози.
Велике значення для стабільності розчинів має якість самої глюкози, яка може містити кристалізаційну воду. Відповідно до ФС 42-2419-86 виробляється глюкоза безводна, що містить 0,5 % води (замість 10 %). Вона відрізняється розчинністю, прозорістю і кольором розчину. Термін її придатності 5 років.
При використанні водної глюкози її беруть більше, ніж зазначено в рецепті. Розрахунок роблять за формулою:
, де
Х- необхідна кількість глюкози;
А – кількість безводної глюкози, зазначена в рецепті;
Б – процентний вміст води в глюкозі за даними аналізу.
Rp.: Sol. Glucosi 5% (10%,20%,25%) 1000 ml
Sterilisa!
D. S. Для внутрішньовенного застосування.
Технологія
1. У стерильну мірну колбу переносять відважену кількість глюкози 55,0 (110,0; 220,0; 275,0) (з урахуванням вологості глюкози)*, додають води для ін’єкцій, приблизно 2/3 потрібної кількості, і розчин перемішують до повного розчинення. Для стабілізації розчину додають 50 мл розчину Вейбеля (0,26 г натрію хлориду і 5 мл 0,1 М розчину кислоти хлористоводневої). Після розчинення додають води для ін’єкцій до потрібного об’єму, перемішують. Проводять якісне та кількісне визначення глюкози, натрію хлориду, кислоти хлористоводневої і рН розчину. Фільтрують через скляний фільтр №4 або через стерильний подвійний складчастий паперовий фільтр зі жмутиком довговолокнистої вати у стерильний флакон. Дозують по 200 або 500 мл. Закупорюють гумовими пробками. Проводять контроль на відсутність механічних домішок. Закупорюють алюмінієвими ковпачками під обкатку, перевіряють на герметичність закупорки. Стерилізують в автоклаві при 120 ºС 12 (об’ємом 200 мл) або 15 хвилин (об’ємом 500 мл). Проводять повторний контроль на відсутність механічних домішок і герметичність. Заповнюють лицьовий бік ППК. Оформлюють до відпуску.
2. У стерильну підставку відмірюють розраховану кількість води для ін’єкцій 962 (924; 842; 810) мл і розчиняють відважену на відповідних вагах кількість глюкози 55,0 (110,0; 220,0; 275,0), розчин перемішують до повного розчинення. Для стабілізації розчину додають 0,26 г натрію хлориду і 5 мл 0,1 М розчину кислоти хлористоводневої. Проводять якісне та кількісне визначення глюкози, натрію хлориду, кислоти хлористоводневої і рН розчину. Фільтрують через скляний фільтр №4 або через стерильний подвійний складчастий паперовий фільтр зі жмутиком довговолокнистої вати у стерильну підставку. Дозують по 200 або 500 мл. Закупорюють гумовими пробками. Проводять контроль на відсутність механічних домішок. Закупорюють алюмінієвими ковпачками під обкатку, перевіряють на герметичність закупорки. Стерилізують в автоклаві при 120ºС 12 (об’ємом 200 мл) або 15 хвилин (об’ємом 500 мл). Проводять повторний контроль на відсутність механічних домішок і герметичність. Заповнюють лицьовий бік ППК. Оформлюють до відпуску.
|
І. ППК (з.б.) Глюкози 5,0(10,0; 20,0; 25,0) х 10 = 50,0; 100,0; 200,0; 250,0 З урахуванням вологості глюкози
Рідини Вейбеля 5 % від об’єму – 50 мл
ІІ. ППК (з.б.) Глюкози 5,0(10,0; 20,0; 25,0) х 10 = 50,0; 100,0; 200,0; 250,0 З урахуванням вологості глюкози
Води для ін’єкцій 1000 – (55,0 (110,0; 220,0; 275,0) х 0,69 +5) = 957 (919; 837; 805) мл
|
I. ППК (л.б.) Glucosi 55,0 (110,0; 220,0; 275,0) (вол. 10%) Natrii chloridi 0,26 Sol. Acidi hydrochlorici 0,1 M 5 ml (Liquoris Weybeli 5 ml) 200 ml № 5 500 ml № 2
II. ППК (л.б.) Aquae pro injectionibus 957 (919; 837; 805) ml Natrii chloridi 0,26 Sol. Acidi hydrochlorici 0,1 M 5 ml (Liquoris Weybeli 5 ml) V = 1000 ml 200 ml № 5 500 ml № 2 |
Оформлення до відпуску. Етикетки: “Для ін’єкцій”, “Стерильно”, “Берегти від дітей”.
Rp.: Solutionis Glucosi 10% 200 ml
Sterilisa!
D.S. Для внутрішньовенного введення
Даний лікарський препарат – розчин для внутрішньовенного введення, до складу якого входить глюкоза. Вона є нестійкою в лужному середовищі що приводить до її окислення, карамелізації та полімеризації тому необхідно додавати розчин кислоти хлористоводневої до рН = 3,0 – 4,0. В сильно кислому середовищі в розчина глюкози утворюється 5-оксиметилфурфурол.
В умовах аптеки для зручності роботи розчини глюкози стабілізують стабілізатором Вейбеля (натрію хлориду 5,2г; кислоти хлористоводневої розведеної 8,3% 4,4 мл; води для ін’єкцій до 1 л), якого беруть 5% від об’єму розчину.
Технологія
1. У стерильну мірну колбу на 200 мл переносять відважену кількість глюкози 22,2 (з урахуванням вологості глюкози)*, додають води для ін’єкцій, приблизно 2/3 потрібної кількості, і розчин перемішують до повного розчинення. Для стабілізації розчину додають 10 мл розчину Вейбеля (0,26 г натрію хлориду і 5 мл 0,1 М розчину кислоти хлористоводневої). Після розчинення додають води для ін’єкцій до потрібного об’єму, перемішують. Проводять якісне та кількісне визначення глюкози, натрію хлориду, кислоти хлористоводневої і рН розчину. Фільтрують через скляний фільтр №4 або через стерильний подвійний складчастий паперовий фільтр зі жмутиком довговолокнистої вати у стерильний флакон на 200 мл. Закупорюють гумовими пробками. Проводять контроль на відсутність механічних домішок. Закупорюють алюмінієвими ковпачками під обкатку, перевіряють на герметичність закупорки. Стерилізують в автоклаві при 120 ºС 12 хвилин (об’ємом 200 мл). Проводять повторний контроль на відсутність механічних домішок і герметичність. Заповнюють лицьовий бік ППК. Оформлюють до відпуску.
2. У стерильну підставку відмірюють розраховану кількість води для ін’єкцій 175 мл і розчиняють відважену на відповідних вагах кількість глюкози 22,2, розчин перемішують до повного розчинення. Для стабілізації розчину додають 10 мл розчину Вейбеля. Проводять якісне та кількісне визначення глюкози, натрію хлориду, кислоти хлористоводневої і рН розчину. Фільтрують через скляний фільтр №4 або через стерильний подвійний складчастий паперовий фільтр зі жмутиком довговолокнистої вати у у стерильний флакон на 200 мл. Закупорюють гумовими пробками. Проводять контроль на відсутність механічних домішок. Закупорюють алюмінієвими ковпачками під обкатку, перевіряють на герметичність закупорки. Стерилізують в автоклаві при 120ºС 12 хвилин (об’ємом 200 мл). Проводять повторний контроль на відсутність механічних домішок і герметичність. Заповнюють лицьовий бік ППК. Оформлюють до відпуску.
|
І. ППК (з.б.) Глюкози 20,0 З урахуванням вологості глюкози
Стабілізатор Вейбеля 10 мл
ІІ. ППК (з.б.) Глюкози 20,0 З урахуванням вологості глюкози
Стабілізатор Вейбеля 10 мл Води для ін’єкцій 200 – (22,2 х 0,69 +10) = 174,7 = 175 мл
|
I. ППК (л.б.) Glucosi 22,2 (вол. 10%) Liquoris Weybeli 10 ml Aquae pro injectionibus ad 200 ml Sterilis
II. ППК (л.б.) Aquae pro injectionibus 175 ml Glucosi 22,2 (вол. 10%) Liquoris Weybeli 10 ml . V = 200 ml Sterilis |
Оформлення до відпуску. Етикетки: “Для ін’єкцій”, “Стерильно”, “Берегти від дітей”.
Розчини натрію гідрокарбонату.
Розчини натрію гідрокарбонату застосовуються для краплинного внутрішньовенного введення при гемолізі крові, ацидозах, для реанімації (при клінічній смерті), для регулювання сольової рівноваги.
При використанні натрію гідрокарбонату «придатний для ін’єкцій» не завжди вдасться одержати прозорі і стійкі розчини, тому застосовують натрію гідрокарбонат «х.ч.» чи «ч.д.а.». Якщо натрію гідрокарбонат містить вологу, то роблять перерахування на суху речовину. Через потенційну нестабільність натрію гідрокарбонату його розчиняють при якомога нижчій температурі (15-20 °С), уникаючи сильного збовтування розчину. Флакони заповнюють на 80 %.
Щоб уникнути розриву флаконів при стерилізації, їх заповнюють розчином не більше ніж на 80 % об’єму. Розчин стерилізують при 120 °С – 8 хв.
Під час стерилізації натрію гідрокарбонат піддається гідролізу. При цьому виділяється вуглецю діоксид і утворюється натрію карбонат.
При охолодженні йде зворотний процес, вуглекислота розчиняється й утворюється натрію гідрокарбонат. Тому для досягнення рівноваги в системі простерилізовані розчини можна використовувати тільки після їх повного охолодження, не раніше ніж через 2 години, перевернувши їх кілька разів для перемішування і розчинення вуглекислоти, що знаходиться над розчином. Після стерилізації проводять вторинний контроль якості розчину й оформляють до відпуску.
Отриманий розчин повинен бути безбарвним і прозорим, рН 9,1 -8,9. При внутріаптечній заготівлі термін зберігання розчину при кімнатній температурі – 30 діб.
Прозорі розчини з концентрацією натрію гідрокарбонату 7-8,4 % можна одержати при стабілізації трилоном Б з наступною мікрофільтрацією через мембранні фільтри «Владипор» типу МФА-А №1 чи №2 з передфільтром з фільтрувального паперу.
Rp.: Sol. Natrii hydrocarbonatis 3% (4%; 5%; 7%) 1000 ml
Sterilisa !
D. S. Для внутрішньовенного застосування.
Технологія
1. У стерильну мірну колбу переносять відважену кількість 30,0 (40,0; 50,0; 70,0) натрію гідрокарбонату кваліфікації “х.ч.” та “ч.д.а.”, додають води для ін’єкцій, приблизно 2/3 потрібної кількості, і розчин перемішують до повного розчинення при температурі 18°С, уникаючи сильного збовтування. Після розчинення додають води для ін’єкцій до потрібного об’єму, перемішують. Проводять якісне та кількісне визначення натрію гідрокарбонату і рН розчину. Фільтрують через скляний фільтр №4 або через стерильний подвійний складчастий паперовий фільтр зі жмутиком довговолокнистої вати у стерильний флакон. Дозують у товстостінні флакони різної місткості, наповнюючи їх на 2/3 об’єму. Закупорюють гумовими пробками. Проводять контроль на відсутність механічних домішок. Закупорюють алюмінієвими ковпачками під обкатку, перевіряють на герметичність закупорки. Стерилізують в автоклаві при 120 ºС 8 (об’ємом 100 мл), 12 (об’ємом 250 мл) або 15 хвилин (об’ємом 500 мл) в горизонтальному положенні флаконів. Проводять повторний контроль на відсутність механічних домішок і герметичність. Заповнюють лицьовий бік ППК. Оформлюють до відпуску.
2. У стерильну підставку відмірюють розраховану кількість води для ін’єкцій 991 (988; 985; 979) мл і розчиняють 30,0 (40,0; 50,0; 70,0) натрію гідрокарбонату кваліфікації “х.ч.” або “ч.д.а.”, розчин перемішують до повного розчинення при температурі 18°С, уникаючи сильного збовтування. Проводять якісне та кількісне визначення натрію гідрокарбонату і рН розчину. Фільтрують через скляний фільтр №4 або через стерильний подвійний складчастий паперовий фільтр зі жмутиком довговолокнистої вати у стерильний флакон. Дозують у товстостінні флакони різної місткості, наповнюючи їх на 2/3 об’єму. Закупорюють гумовими пробками. Проводять контроль на відсутність механічних домішок. Закупорюють алюмінієвими ковпачками під обкатку, перевіряють на герметичність закупорки. Стерилізують в автоклаві при 120ºС 8 (об’ємом 100 мл), 12 (об’ємом 250 мл) або 15 хвилин (об’ємом 500 мл) в горизонтальному положенні флаконів. Проводять повторний контроль на відсутність механічних домішок і герметичність. Заповнюють лицьовий бік ППК. Оформлюють до відпуску.
|
ІІ. ППК (з.б.) Натрію гідрокарбонату 30,0 (40,0; 50,0; 70,0) Води для ін’єкцій 1000-30,0 (40,0; 50,0; 70,0)х0,3=991 (988; 985; 979) мл |
I. ППК (л.б.) Natrii hydrocarbonatis 30,0 (40,0; 50,0; 70,0) Aquae pro injectionibus ad 1000 ml 100 ml № 10 250 ml № 4 500 ml №2 Sterilis
II. ППК (л.б.) Aquae pro injectionibus 991 (988; 985; 979)ml V = 1000 ml 100 ml № 10 250 ml № 4 500 ml №2 Sterilis
|
Оформлення до відпуску. Етикетки: “Для ін’єкцій”, “Стерильно”, “Берегти від дітей”.
Rp.: Sol. Natrii hydrocarbonatis 3% (4%,5%) 1000 ml
Triloni B 0,1
Sterilisa !
М. D. S. Для внутрішньовенного застосування.
Rp.: Sol. Natrii hydrocarbonatis 7% 1000 ml
Triloni B 0,2
Sterilisa !
М. D. S. Для внутрішньовенного застосування.
Технологія
1. У стерильну мірну колбу переносять відважену кількість натрію гідрокарбонату 30,0;40,0;50,0 (70,0) та 0,1 (0,2) трилону Б, додають води для ін’єкцій, приблизно 2/3 потрібної кількості, і розчин перемішують до повного розчинення. Після розчинення додають води для ін’єкцій до потрібного об’єму, перемішують. Проводять якісне та кількісне визначення натрію гідрокарбонату та трилону Б і рН розчину. Фільтрують через скляний фільтр №4 або через стерильний подвійний складчастий паперовий фільтр зі жмутиком довговолокнистої вати у стерильний флакон. Дозують у товстостінні флакони різної місткості, наповнюючи їх на 2/3 об’єму. Закупорюють гумовими пробками. Проводять контроль на відсутність механічних домішок. Закупорюють алюмінієвими ковпачками під обкатку, перевіряють на герметичність закупорки. Стерилізують в автоклаві при 120 ºС 8 (об’ємом 100 мл), 12 (об’ємом 250 мл) або 15 хвилин (об’ємом 500 мл). Проводять повторний контроль на відсутність механічних домішок і герметичність. Заповнюють лицьовий бік ППК.
I. ППК (л.б.)
Дата № рецепта
Natrii hydrocarbonatis 30,0; 40,0; 50,0 (70,0)
Triloni B 0,1 (0,2)
Aquae pro injectionibus ad 1000 ml
V = 1000 ml
100 ml № 10
250 ml № 4
500 ml №2
Sterilis
Приготував
Перевірив
Оформлюють до відпуску.
2.
ІІ. ППК (з.б.)
Натрію гідрокарбонату 30,0; 40,0; 50,0 (70,0)
Трилону Б 0,1 (0,2)
Води для ін’єкцій
1000-30,0 (40,0; 50,0 (70,0))х0,3=991 (988; 985 (979)) мл
У стерильну підставку відмірюють розраховану кількість води для ін’єкцій (991; 988; 985; 979 мл) і розчиняють відважену кількість натрію гідрокарбонату (30,0;40,0;50,0) та 0,1 трилону Б або 70,0 натрію гідрокарбонату та 0,2 трилону Б, розчин перемішують до повного розчинення. Проводять якісне та кількісне визначення натрію гідрокарбонату та трилону Б і рН розчину. Фільтрують через скляний фільтр №4 або через стерильний подвійний складчастий паперовий фільтр зі жмутиком довговолокнистої вати у стерильний флакон. Дозують у товстостінні флакони різної місткості, наповнюючи їх на 2/3 об’єму. Закупорюють гумовими пробками. Проводять контроль на відсутність механічних домішок. Закупорюють алюмінієвими ковпачками під обкатку, перевіряють на герметичність закупорки. Стерилізують в автоклаві при 120 ºС 8 (об’ємом 100 мл), 12 (об’ємом 250 мл) або 15 хвилин (об’ємом 500 мл). Проводять повторний контроль на відсутність механічних домішок і герметичність. Заповнюють лицьовий бік ППК. Оформлюють до відпуску.
|
II. ППК (л.б.) Aquae pro injectionibus 991; 988; 985 Triloni B 0,1 (0,2) V = 1000 ml 100 ml № 10 250 ml № 4 500 ml №2 Sterilis |
Оформлення до відпуску. Етикетки: “Для ін’єкцій”, “Стерильно”, “Берегти від дітей”.
Rp.: Solutionis Natrii thiosulfatis 30% 100 ml
Sterilisa!
D.S. По 5 мл внутрішньовенно (при алергії)
Даний лікарський препарат розчин – розчин для ін’єкцій з речовиною , яка являє собою сіль, утворену слабкою кислотою і сильною основою. У водних розчинах ці речовини легко гідролізуються, дисоціюючи на іони, і розчин набуває лужної реакції. Дисоціюють на іони і молекули води. У результаті взаємодії іонів солі і води утворюється слабодисоціююча кислота. Це спричиняє зменшення в розчині вільних іонів водню і нагромадження надлишку іонів ОН, у результаті чого рН розчину збільшується. Для стабілізації розчинів солей сильних основ і слабких кислот рекомендується додавати стабілізатори основного характеру – 0,1 М розчин натрію гідроксиду чи натрію гідрокарбонату.
До 30 % розчину натрію тіосульфату – натрію гідрокарбонат у кількості 20,0 г на 1 л. Розчин натрію тіосульфату, маючи середовище близьке до нейтрального, при незначному зниженні рН розкладається, виділяючи сірку і сірчистий ангідрид.
Технологія
І. ППК (з.б.)
Натрію тіосульфату 30,0
Натрію гідрокарбонату 2,0
1. В асептичних умовах у стерильну мірну колбу на 100 мл переносять натрію тіосульфату 30,0, додають води для ін’єкцій, приблизно 2/3 потрібної кількості, і перемішують до повного розчинення. Після розчинення додають натрію гідрокарбонату 2,0 та води для ін’єкцій до потрібного об’єму, перемішують. Проводять якісне та кількісне визначення натрію тіосульфату, натрію гідрокарбонату і рН розчину. Фільтрують через скляний фільтр №4 або через стерильний подвійний складчастий паперовий фільтр зі жмутиком довговолокнистої вати у стерильний флакон на 100 мл. Закупорюють гумовими пробками. Проводять контроль на відсутність механічних домішок. Закупорюють алюмінієвими ковпачками під обкатку, перевіряють на герметичність закупорки. Стерилізують в автоклаві при 120ºС 8 хвилин. Проводять повторний контроль на відсутність механічних домішок і герметичність. Заповнюють лицьовий бік ППК. Оформлюють до відпуску.
|
I. ППК (л.б.) Natrii thiosulfatis 30,0 Aquae pro injectionibus ad 100 ml |
Sterilis
Приготував
Перевірив
2.
ІІ. ППК (з.б.)
Натрію тіосульфату 30,0
Натрію гідрокарбонату 2,0
Води для ін’єкцій
100 – (30,0 ×0,51 + 2,0 × 0,3) = 84,1=84мл
В асептичних умовах у стерильну підставку відмірюють 84 мл води для ін’єкцій і розчиняють відважену кількість натрію тіосульфату 30,0, додають натрію гідрокарбонату 2,0 відповідно, розчин перемішують до повного розчинення. Проводять якісне та кількісне визначення натрію тіосульфату, натрію гідрокарбонату і рН розчину. Фільтрують через скляний фільтр №4 або через стерильний подвійний складчастий паперовий фільтр зі жмутиком довговолокнистої вати у стерильний флакон на 100 мл. Закупорюють гумовими пробками. Проводять контроль на відсутність механічних домішок. Закупорюють алюмінієвими ковпачками під обкатку, перевіряють на герметичність закупорки. Стерилізують в автоклаві при 120 ºС 8 хвилин. Проводять повторний контроль на відсутність механічних домішок і герметичність. Заповнюють лицьовий бік ППК. Оформлюють до відпуску етикетками «Для ін’єкцій» та «Стерильно». II. ППК (л.б.)
Дата № рецепта
Aquae pro injectionibus 84 ml
Natrii hydrocarbonatis 2,0
Natrii thiosulfatis 30,0 .
V = 100 ml
Sterilis
Приготував
Перевірив
Асептика – це визначені умови роботи, комплекс організаційних заходів, що дозволяють у максимальному ступені попередити потрапляння мікроорганізмів у ліки.
Асептика містить у собі ряд послідовних заходів, що доповнюють один одного: помилка, допущена в одній ланці цього ряду, зводить нанівець усю проведену і наступну роботу.
Асептичні умови передбачають наявність в аптеці особливого приміщення для виготовлення стерильних і асептичних ліків – асептичного блоку, який повинен мати не менше трьох кімнат:
1. Передасептична (шлюз) призначена для підготовки персоналу до роботи.
2. Асептична призначена для виготовлення лікарських форм.
3. Апаратна – у ній встановлюються автоклави, стерилізатори, апарати, що дозволяють одержувати воду для ін’єкцій.
Вимоги до приміщення. Виробництво ліків в асептичних умовах здійснюється в «чистих» приміщеннях, де чистота повітря нормується за вмістом мікробних і механічних часток.
Асептичний блок зазвичай розташовується віддалено від джерел забруднення мікроорганізмами (зал обслуговування хворих, мийна, фасувальна, санітарний вузол).
У приміщеннях для виготовлення ліків в асептичних умовах стіни повинні бути пофарбовані олійною фарбою чи викладені світлою кахельною плиткою, при цьому не повинно бути виступів, карнизів, тріщин. Стелі фарбуються клейовою чи водоемульсійною фарбою. Підлога покривається лінолеумом або реліном з обов’язковим зварюванням швів. Двері і вікна повинні бути щільно підігнаними і не мати щілин.
Асептичний блок обладнується приточно-витяжною вентиляцією з переважанням притоку повітря над витяжкою. Для зниження мікробного обсіменіння рекомендується установка повітроочисників, що забезпечують ефективне очищення повітря фільтрацією через фільтри з ультра тонких волокон і ультрафіолетовим опроміненням.
Для знезаражування повітря в асептичному блоці встановлюються неекрановані бактерицидні опромінювачі: настінні (ОБН-150), стельові (ОБП-300), пересувні маякового типу (ОБПЕ-50); бактерицидні лампи БУВ-25, БУВ-30, БУВ-60 з розрахунку потужності – 2-2,5 Вт на 1 м3 об’єму приміщення, які включають на 1-2 години до початку роботи під час відсутності людей. Вмикач для цих опромінювачів повинен знаходишся перед входом у приміщення і зблокований зі світловим табло: «Не входити, включений бактерицидний опромінювач». Вхід у приміщення, де включена неекранована бактерицидна лампа, дозволяється тільки після її вимикання, а тривале перебування в зазначеному приміщенні — тільки через 15 хвилин після відключення неекранованої бактерицидної лампи.
У присутності персоналу можуть експлуатуватися екрановані бактерицидні опромінювачі, що встановлюються на висоті 1,8—2 м, з розрахунку 1 Вт на 1 м3 приміщення за умови відсутності спрямованого випромінювання на людей, що знаходяться у приміщенні.
Оскільки ультрафіолетові опромінювачі утворюють у повітрі токсичні продукти (озон і оксиди азоту), при їх роботі вентиляція повинна бути включена.
Все устаткування і меблі, внесені в асептичний блок, попередньо обробляються серветками, змоченими дезінфікуючим розчином {розчин хлораміну Б 1 %, розчин хлораміну Б 0,75 % з 0,5 % миючого засобу, розчин перекису водню 3 % з 0,5 % миючого засобу). Зберігання в асептичному блоці невикористованого устаткування категорично забороняється. Прибирання асептичного блоку проводиться не рідше 1 разу в зміну з використанням дезінфікуючих засобів.
Один раз у тиждень проводиться генеральне прибирання асептичного блоку. При цьому приміщення по можливості звільняють від устаткування, миють і дезінфікують стіни, двері, підлоги. Після дезінфекції опромінюють ультрафіолетовим світлом.
Перед входом у приміщення асептичного блоку повинні бути гумові килимки, які один раз у зміну змочуються дезінфікуючим розчином. Асептичний блок відокремлюється від піших приміщень аптеки повітряними шлюзами.
Вимоги до персоналу.
Особи, які беруть участь у виготовленні ліків в асептичних умовах, повинні строго дотримувати правил особистої гігієни. При вході в шлюз вони повинні взути спеціальне взуття, вимити руки з милом і щіткою, надягти стерильний халат, 4-шарову марлеву пов’язку, шапочку (при цьому волосся ретельно підбирають), бахіли. Оптимальним с застосування шолома і комбінезона.
Марлева пов’язка повинна мінятися кожні 4 години. Після надягання стерильного технологічного одягу персонал повинен обполоскати руки водою для ін’єкцій і обробити їх дезінфікуючим розчином спирту етилового 80 %, розчином хлоргексидину біглюконату в 70 % спирті етиловому чи 0,5 % розчином хлораміну Б (при відсутності інших речовин). Вхід зі шлюзу в приміщення для виготовлення і фасовки ліків в асептичних умовах у нестерильному санітарному одязі заборонений. Забороняється також виходити за межі асептичного блоку в стерильному санітарному одязі.
Перед входом до асептичного блоку необхідно вимити і продезинфікувати руки.
|
|
|
|
|
|
Санітарний одяг, халати, марля, вироби з текстилю, вата стерилізуються в біксах у парових стерилізаторах при температурі 132 °С протягом 20 хвилин або при 120 °С протягом 45 хвилин і зберігаються в закритих біксах не більше 3 діб. Взуття перед початком і після закінчення роботи дезінфікують зовні і зберігають у шлюзах. Особи з інфекційними захворюваннями, відкритими ранами на шкірі, носії патогенної мікрофлори до повного їх видужання неповинні допускатися до роботи.
Вимоги до вихідних речовин і матеріалів.
Лікарські речовини, необхідні для виготовлення ліків в асептичних умовах, зберігаються в шафах у щільно закритих штангласах в умовах, що виключають їх забруднення. Штангласи перед кожним заповненням миються і стерилізуються.
Для виготовлення ін’єкційних лікарських форм використовують лікарські речовини кваліфікації «хімічно чиста», «чиста для аналізу» чи «придатна для ін’єкцій», що відповідають вимогам нормативно-технічної документації.
Однак до деяких препаратів сорту «придатний для ін’єкцій» висуваються додаткові вимоги по якості.
Допоміжні речовини (стабілізатори, солюбілізатори, консерванти) за якістю також повинні відповідати вимогам нормативно-технічної документації.
Як стабілізатори ін’єкційних лікарських форм використовуються наступні речовини:
· Гліцерин, вищий сорт ДСТ 6824-76.
· Трилон Б ч.д.а., ДСТ 10652-75.
· Калію метабісульфіт ч.д.а., ДСТ 5713-75.
· Кислота хлористоводнева х.ч., ч.д.а., ДСТ 3118-77, ДФ X, ст. 17.
· Кислота лимонна х.ч., ч.д.а., ДСТ 3652-69.
· Натрію ацетат х.ч., ч.д.а., ДСТ 199-78.
· Натрію гідроксид х.ч., ч.д.а., ДСТ 4328-77.
· Натрію йодид двоводний х.ч., ч.д.а., ДСТ 8422-76, ДФ X, ст. 133.
· Натрію хлорид х.ч., ДСТ 4233-77, ДФ X, ст. 426.
· Натрію метабісульфіт ч.д.а., ДСТ 10575-76.
· Натрію сульфіт безводний ч.д.а., ДСТ 195-66.
· Спирт етиловий вищої очистки, ДСТ 5962-67, перший сорт, ДФ X, ст. 631.
· Натрію гідрокарбонат х.ч., ч.д.а., ДСТ 4201-79, ДФ X, ст. 430.
Допоміжний матеріал (вата, марля, пергаментний папір, фільтри і т.п.) стерилізується в біксах чи банках з притертими пробками при температурі 132 °С протягом 2 хвилин чи при 120 °С протягом 45 хвилин і зберігається в закритому вигляді не більше трьох діб. Розкриті матеріали повинні використовуватися протягом 24 годин. Після кожного забору матеріалу бікс щільно закривається. Забір проводиться стерильним пінцетом. При цьому варто мати на увазі, що допоміжний матеріал повинен укладатися для стерилізації в бікси в готовому до застосування вигляді.
Упаковка. Забруднення розчинів механічними частками і мікроорганізмами можно знизити шляхом якісної підготовки тари й закупорювальных засобів, а також дотриманням умов їх зберігання і транспортування безпосередньо на місце розливу розчин. Аптечний посуд миеться (посуд, що був у вживанні, попередньо дезінфікується, потім миється) і стерилізується, закупорюється і зберігається в щільно закритих шафах, пофарбованих зсередини світлого олійною фарбою чи покритих пластиком.
При митті посуду, крім видалення механічних домішок, необхідно якомога повніше видалити розчинні лужні сполуки, яких особливо багато в лужному склі. Миття посуду з застосуванням мила малопридатне, тому що при цьому може утворюватися нерозчинне кальцієве мило, яке забруднює скло. Посуд миють вручну за допомогою йоржиків або мийних машин.
Ін’єкційні розчини, виготовлені в аптеках, необхідно відпускати у флаконах з нейтрального скла марки НС-1 (для медпрепаратів, антибіотиків) і НС-2 (посудини для крові). Як виняток, після звільнення від лужності використовують флакони зі скла марки АВ-1 і МТО, з огляду нате, що термін зберігання розчинів у них не повинен перевищувати двох діб, інакше можливе вилужування скла.
Для закупорювання флаконів з ін’єкційними розчинами використовують пробки спеціальних сортів гуми: ИР-21 (силіконова), 25П (натуральний каучук). 52-369. 52-369/1, 52-369/ІТ (бутиловий каучук), ИР-119, ИР-119А (бутиловий каучук). У закордонній літературі є повідомлення про закупорювання ін’єкційних розчинів пробками з полівінілхлориду.
Вимоги до виробничого устаткування. Застосування засобів малої механізації при виготовленні розчинів для ін’єкцій допускається за умови можливості їх знезаражування чи стерилізації. Устаткування повинне бути сконструйоване і розміщене так, щоб забезпечувалася його належна підготовка до роботи, експлуатація й обслуговування. Матеріал, з якого виготовлене устаткування, не повинен вступати в реакцію з компонентами ліків, а конструкція устаткування повинна виключати можливість попадання в ліки речовин, використовуваних для його експлуатації (мастильні речовини, охолоджувальні рідини і т.п.).
Устаткування й інструменти необхідно регулярно піддавати профілактичним оглядам, мити, обробляти деззасобами чи стерилізувати. Устаткування повинне експлуатуватися таким чином, щоб звести до мінімуму можливість забруднення мікроорганізмами готових ліків. Стерилізатори мають бути оснащені пристроями, які автоматично реєструють час і температуру стерилізації.
Джерела інформації
n Державна Фармакопея України, 2001р.
n Тихонов О.І., Ярних Т.Г. Аптечна технологія ліків. – Харків: РВП “Оригінал”. 1995. – 600с.
n Тихонов О.І., Ярных Т.Г. Технология лекарств. – Харьков, Изд-во НФАУ «Золотые страницы» – 2002. – 704с.
n Учебное пособие по аптечной технологии лекарств / под ред. А.И. Тихонова .-Х.:Основа, 1998. – 336с.
n Медицинские и лечебно косметические мази. – Учебно-методическое пособие/ Авт.: Е.Т. Чижова, Г.В. Михайлова. – М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999 – 404с.
n Асептичні лікарські форми: Екстемпоральна рецептура: Методичні рекомендації / О.І. Тихонов, Т.Г. Ярних, та ін.; За ред. О.І. Тихонова.-Х.:Вид-во НФаУ; Золоті сторінки,2004.-250с.
