Вагітність і пологи ускладнені кровотечею при

ТРОМБОГЕМОРАГІЧНИЙ СИНДРОМ В АКУШЕРСТВІ

(лекція №5 –тези)

 

Синдром дисемінованого внутрішньосудинного

згортання крові

     В акушерській та гінекологічній практиці нерідко зустрічається синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром) Частіше він спостерігається при геморагічному шоці любої етіології, бактеріально-токсичному шоці, травматичному шоці. Розрізняють 4 основні стадії синдрому:

І стадія – гіперкоагуляція;

ІІ стадія – гіпокоагуляція без генералізованої активації фібринолізу.

ІІІ стадія –  гіпокоагуляція з генералізованою активацію фібринолізу;

ІУ стадія – повне незгортання крові – (афібриногенемія).

 

Особливості невідкладного стану при ДВЗ-синдромі

1.     ДВЗ синдром може бути однією з причин кровотечі при:

–         передлежанні плаценти;

–         передчасному відшаруванні плаценти;

–         кровотечі в ІІІ періоді пологів;

–         пошкодженні статевих шляхів (розрив шийки матки, розривах вагіни);

–         розривах матки;

–         наявності обширних гематом;

–         операції кесарського розтину.

2.     Клінічні ознаки гострого перебігу ДВЗ-синдрому обумовлені тромботичними та геморагічними порушеннями в організмі вагітної та роділлі, особливо, при наявності ускладнень вагітності (гестози), захворювання серця, нирок, печінки, патологічних і травматичних пологах, ускладненому перебігу післяродового періоду.

3.     Клінічні прояви ДВЗ-синдрому;

–         Крововиливи на шкіру, слизових оболонок, з місць ін’єкції, травм, операційної рани та матки;

–         Некрози деяких ділянок шкіри та слизових оболонок;

–         Можливе ураження ЦНС у вигляді ейфорії, дезорієнтації, потьмарення свідомості;

–         пораження важливих паренхіматозних органів – печінки, нирок, легень – приводить до розвитку гострої ниркової, печінкової та легеневої недостатності.

4.     Клінічна діагностика ДВЗ-синдрому утруднена, так як всі симптоми не є специфічними для даної патології, окрім того ДВЗ-синдром розвивається на фоні інших захворювань, таких як, ускладненнях вагітності та пологів.

5.     Найдостовірнішим підтвердженням ДВЗ-синдрому є лабораторне дослідження гемостазу (час кровотечі по Лі-Уайту, гематокрит, показники коагулограми).

 

Лікувально-тактичні заходи при ДВЗ-синдромі

     Лікувально-тактичні заходи направлені на екстренну гостпіталізацію вагітних (роділь) в акушерський чи гінекологічний стаціонар, обладнаний лабораторіями для визначення показників згортальної системи крові, а також ті, які мають можливість динамічного дослідження коагулограми, наявність реанімаційного відділення з кваліфікованими кадрами для надання  невідкладної допомоги.

Терапія ДВЗ-синдрому направлена на:

–         ліквідацію основної причини, яка викликала ДВЗ-синдром;

–         нормалізація гемодинаміки;

–         нормалізація згортання крові.

Транспортування хворих здійснюють в горизонтальному положенні під безперервним контролем АТ, частоти пульсу, дихання. На допомогу можна викликати реанімаційно-хірургічну бригаду. Обов’язково ШВЛ та киснево-повітряна інгаляція.

 

 

Акушерський та гінекологічний стаціонари завчасно повідомляються про прибуття важкохворих вагітних чи роділь.

 

 

ДІАГНОСТИКА КОАГУЛОПАТИЧНИХ ПОРУШЕНЬ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ ПРИ МАСИВНІЙ АКУШЕРСЬКІЙ КРОВОТЕЧІ

СТАДІЇ ДВЗ-СИНДРОМУ

I – стадія – гіперкоагуляція

Характеризується внутрішньосудинним генералізованим згортанням кроні з розвитком дисеміііованого мікротромбозу та порушенням геоди­наміки. Ця фаза є короткочасною (триває кілька хвилин), практично виявити її доволі складно.

Поява у крові активованих факторів тромбіну призводить до ско­рочення часу згортання (проба Лі-Уайта, активованого часткового тромбінового часу (АЧТЧ),протромбінового часу (ПТЧ) {див. табл. І).

стадія – гіпокоагуляція без генералізованої активації фібринолізу

Розвивається дефіцит факторів згортання та тромбоцитів внаслідок

їх споживання у фазі І, активуються системи антикоагуляції та фібрино­лізу у відповідь на утворення тромбів.

Характерно: петехіальний тип кровоточивості, відстрочена за часом кровоточивість з місць ін’єкцій післяопераційної рани та матки, що обумовлено початковими розладами у системі гемокоагуляції.

У цій стадії кров згортається швидко, але згусток дуже крихкий через велику кількість у ньому продуктів деградації фібрину (ПДФ), які мають антикоагулянті властивості. Саме це зумовлює потребу у використанні інгібіторів фібринолізу (апротінін, транексамова кислота), починаючи саме з цієї фази.

стадія – гіпокоагуляція з генералізованою активацією фібринолізу

У всіх хворих має місце петехіально-плямистий тип кровоточивості: екхі-

мози, петехії на шкірі та слизових оболонках; кровотеча із місця ін’єкцій та утворення гематом; тривала кровотеча з матки, післяопераційної рани; крово­теча в черевну порожнину та заочеревіпший простір, що обумовлено пору­шеннями гемостазу. У результаті ішемії й порушення проникності капілярів стійок кишечнику та шлунка розвивається шлупково-кишкова кровотеча. Кров, що витікає, може утворювати згустки, але вони швидко лізуються.

З’являються ознаки синдрому поліорганної недостатності.

Розвивається тромбоцитопенія з тромбоцитопатією. Гіпокоагуляція виникає внаслідок нестачі факторів згортання крові та блокування пе­реходу фібриногену у фібрин великою кількістю продуктів деградації фібрину.

Лабораторні критерії стадій ДВЗ-синдрому та оптимальні значення показників під час лікування МАК [2,3]

 

Лабораторний показник	Клінічне значення	Норма	двз				Критично граничні значення показника під час терапії МАК
			1	П	III	IV
Час згортання крові	Загальна оцінка коагуляція його гемостазу в ургентних ситуаціях	5-10 хв	< 5	5-12	>12	>60	Не більше 12 хв
АЧТЧ	Оцінка внутрішнього шляху згортання, який залежить від факторів XII, XI, IX, VIII,вмісту ГЩФ	25-45 с	<30	<30	60-80	>80	Менше, ніж середній показник х 1,5 (менше ніж 52 с)
Протромбіновий час	Оцінка зовнішнього шляху згортання, який залежить віл факторів 1, II, V, VII. X, вмісту ГІДФ	11-15 С	<10	12-15	15-18	>18	Менше ніж середній показник х 1,5 (менше ніж 18 с)
Фібриноген	Оцінка потреби у поповненні фібриногену (кріопреципітат, СЗП)	2,0-4,0 г/л	норма	1,5-2,0	0,5-1,5	Не визна­чається або сліди	> 1,0 г/л
Тромбіновий час	Непряма оцінка вмісту фібриногену та інгібіторів тромбіну	16-20с	<24	>60 t	>100	>180	–
Кількість тромбоцитів	Оцінка суяинно-тромбоцитарної ланки гемостазу, потреби у трансфузії •громбоцитарної маси	150-300х х ІО’/л	норма	100-150	50-100	<50	>75 х Ю’/л

 

 

/V стадія – повне незгортання крові

Стан хворих вкрай тяжкий або термінальний за рахунок синдрому поліорганної недостатності: артеріальна гіпотензія, яка погано піддається корекції, критичні розлади дихання та газообміну, порушення свідомості до коматозного стану, оліго- або анурія на фоні масивної кровотечі.

Кровоточивість змішаного типу: профузна кровотеча із тканин, шлун­ково-кишкового тракту, трахеобронхіального дерева, макрогематурія.

ЛАБОРАТОРНА ДІАГНОСТИКА ДВЗ-СИНДРОМУ

Час згортання крові за Лі-Уайтом (норма 5-10 хв). У конічну суху пробірку набирають 1 мл крові (краще щоб вона витікала із голки самостійно) і визначають час згортання при температурі 37° С (водяна баня).

Швидкий тест оцінки згортання крові («тест біля ліжка»). Являє собою модифікацію тесту Лі-Уайту для швидкої оцінки часу згортання крові в клінічних умовах, за відсутності можливості швидкої лабора­торної діагностики (4). Виконується таким чином:

–  наберіть 2 мл венозної крові у маленьку суху чисту прозору скляну лабораторну пробірку;

–  закрийте пробірку та візьміть її у руку, щоб забезпечити її зігрівання до температури 37°С;

–   через 4 хвилини повільно нахиліть пробірку та подивіться

чи утворився згорток. Потім нахиляйте пробірку кожну хвилину, поки кров не згорнеться настільки, що пробірку можна буде перевернути догори дном;

–   повільне утворення згортку (більше 7 хв) або утворення м’якого та крихкого згортку, який легко руйнується, дозволяє запідозри­ти коагулопатію.

Активований частковий тромбіновий час(АЧТЧ) (норма 25-45 с) – визначає дефіцит факторів внутрішнього шляху згортання, таких як XII, XI, IX, VIII, а також присутність у крові їх інгібітору (гепарину). У цих випадках спостерігається збільшення АЧТЧ. Скорочення АЧТЧ вказує на гіперкоагуляцію. Збільшення АЧТЧ зустрічається при ДВЗ-синдромі, антифосфоліпідному синдромі, підвищенні вмісту продуктів деградації фібрину (ГІДФ) в плазмі (гіперфібриноліз).

Тромбіновий час (ТЧ) (норма 16-20 с) – характеризує швидкість пе­реходу фібриногену у фібрин. Збільшення ТЧ може бути обумовлене гіпофібриногенемією, дисфібрішогенемією, підвищеним вмістом у плаз­мі ПДФ або присутністю прямих антикоагулянтів.

ГІротромбіновий час (ПЧ) (норма 11-15 с) визначає активність або дефіцит факторів протромбіноиого комплексу (1, II, V, VII, X) зовніш­нього шляху коагуляції.

Подовження протромбінового часу при нормальному тромбіновому часі вказує на пригнічення зовнішнього механізму згортання крові, тоб то дефіцит факторів I, II, V, VII, X, гіпофібриногенемією, дисфібрино- генемією, підвищеним вмістом у плазмі ПДФ.

Може бути представлений у вигляді протромбінового індексу (ПІ).

ПІ= III референсний : ПІ пацієнта х 100% (норма 80-120%).Зрозуміло, що зростання ПЧ буде супроводжуватися зниженням ПІ.

Вміст фібриногену в плазмі (норма 2,0-4,0 r/л).Його зниження спосте­рігається при прогресуванні ДВЗ-синдрому, гіперфібринолізі, лікуванні фібринолітичними препаратами або вродженій гіпо- і дисфібриногенемії.

Продукти деградації фібрину (норма менше 20 нг/л). їх підвищення свідчить про прогресування внутрішньосудинного згортання та актива­цію фібринолізу.

Кількість тромбоцитів ( норма 150-300 х 10⁹/л). Зменшення їх вмісту свідчить про виснаження тромбоци гарної ланки гемостазу та розвиток коагулопатії споживання.

Коагулопатична кровотеча

Комплексна терапія:

I.  Препарати крові (СЗП, ер. маса)

II.  Антифібринолітики

–    Транексамова кислота (10-15 мг/кг)

–    Апротинін (500-700 тис АТО, ОІК)

III.  Рекомбінантний Vila фактор згортання

IV.  Хірургічний гемостаз (ПВКА)

V.  Місцевий гемостаз (гемостатичні серветки, марля, губка, туга тампонада м/таза та піхви)

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1.                Дзись Е.И.. Томашевская А. Я. Основи гемостазиологии. К: Г’ндромакс, 2007. – 142 с.

2. Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові в акушерстві. Наказ МОЗ України № 676 від 31.12.200′) «Про затвердження клінічних протоколів з акушер­ської та гінекологічної допомоги».

3. Guidelines on the management of massive blood loss. British Committee for Standards in Haematology. Writing Group: D. Stainsby, S, AiacLennati, D. Thomas, I. Isaac and P. J. Hamilton. British Journal of Haematology, 2006, 135,634-641.

4. Managing Complications in Pregnancy and Childbirth: A guide for midwives and doctors. WHO, Geneva, 2000.

АНТИФІБРИНОЛІТИКИ В ПРОФІЛАКТИЦІ ТА ЛІКУВАННІ АКУШЕРСЬКИХ КРОВОТЕЧ

За останні роки в медицині та суспільстві відбулися значні зміни пог­лядів щодо безпеки переливання алогенної крові та її компонентів. Ризик, асоційований з гемотрансфузією вивчався в спеціально організованій програмі та був визнаний мінімальним, з дуже низькою вірогідністю трансмісії ВІЛ та вірусу гепатиту С [1]. Але це твердження стосується виключно таких лікувальних закладів та навіть країн, де забезпечена максимальна безпека, достатня кількість та добре постачання препаратів крові.

Реальність полягає в тім, що більшість населення планети не має доступу до подібної якісної системи забезпечення компонентами крові, тому в країнах, що розвиваються, гемотрансфузія все ще залишається небезпечною операцією [2].

Усвідомлення проблеми небезпеки трансфузії алогенної крові ство­рює певній ентузіазм серед науковців та клініцистів щодо пошуку техно­логій, які б дозволили знизити потребу у гемотрансфузії та уникнути ризиків, що з нею пов’язані [3,4,5].

Периопераційна крововтрата є одним з головних показань до транс­фузії алогенної крові у світі [6]. Масивна хірургічна крововтрата безпо­середньо асоціюється з показником внутрішногоспітальної летальності [7]. До того ж крововтрата, що потребує гемотрансфузії, являє собою вже суму ризиків, як пов’язаних із самою крововтратою, так і ризиків, що зумовлені її лікуванням (власно гемотрансфузією) [8].

З метою зменшення периопераційної крововтрати досліджувались різні фармакологічні агенти, серед яких провідна роль належить інгібі­торам фібринолізу, до яких відносяться апротинін (Контрикал, Трасі- лол, Гордокс), транексамова кислота (ТК) та амінокапронова кислота (АКК).

Апротинін

Апротинін являє собою неспецифічний полівалентний інгібітор таких протеаз як трипсин, хімотрипсин, каллекриїн, плазмін. Крім того, апротинін інгібує контактну фазу активації коагуляції, яка одночасно запускає і коагуляцію, і фібриноліз [9, 10]. Інгібуючи активність плаз­мового калекриіну, апротинін мінімізує розлади у системі коагуляції та фібринолізу та має гемостатичний ефект (11]. Є також дані відносно здатності даного препарату зберігати функцію тромбоцитів під час екстракорпоральної циркуляції крові при операціях на серці.

Профілактичне використання апротиніну

Інгібітори фібринолізу, зокрема апротинін, доволі широко викори­стовуються з профілактичною метою, переважно у кардіохірургії та травматології. Оперативні втручання в цих областях медицини зазвичай супроводжуються високим ризиком масивної периопераційної крово­втрати (МАК). Тому фармакологічні агенти, які здатні знижувати об’єм крововтрати та зменшувати потребу в переливанні компонентів крові, використовуються там доволі широко вже багато десятиліть.

За цей час вдалося добре вивчити ефективність інгібіторів фібри­нолізу в зниженні периопераційної крововтрати. Численні систематичні огляди демонструють, що периопераційне використання інгібіторів фібринолізу супроводжується статистично достовірним зниженням по­треби в переливанні алогенної крові та повторних оперативних втручан­нях з приводу кровотечі [12-16].

Переваги та безпеку використання апротиніну, у порівнянні з іншими антифібринолітиками нещодавно піддали сумніву Manga по з колегами [ 17,181. В їх дослідженні, яке тривало 5 років, приймали участь 4374 паці­єнти, які зазнали оперативних втручань на серці. Пацієнтам з метою зни­ження інтраопераційної крововтрати та потреби у трансфузії алогенної крові вводили апротинін. Використовували режим низьких доз: доза на­вантаження – 1 мільйон ОІК (одиниць інактивуючих калекриін),загальна доза – більше 2 мільйонів ОІК до кінця операції, та режим високих доз: доза навантаження – 2 мільйони ОІК, загальна доза більше – 4 мільйонів ОІК до кінця операції, в залежності від маси тіла та супутніх ускладнень. Контрольна група не отримувала антифібринолітику.

Було продемонстровано, що смертність у групі пацієнтів, які отриму­вали апротинін була у 1,6 разів вище, ніж у групі контролю. У групі апро­тиніну померло 223 пацієнта з 1072 (20,8%) у порівнянні з контролем – 128 смертей на 1009 пацієнтів (12,7%). Крім того, у порівнянні з ТК та АКК, апротинін достовірно підвищував частоту інсультів у 2,8 рази, ниркової дисфункції/недостатності – у 3 рази, інфарктів – на 48%, сер­цевої недоста тності – на 109%.

Це дослідження викликало значні наукові дебати, оскільки Mangano і колеги дійшли висновку про недоцільність подальшого використання апротиніну та надання переваги безпечнішим альтернативам (ТК та АКК).

Як відповідь на висновки Mangano, було проведено систематичний огляд 211 рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), результати якого розміщені у базі даних бібліотеки Кокрана. Цей огляд узагальнив існуючі на сьогоднішній день дані щодо впливу різних інгібіторів фіб- ринолізуу дорослих пацієнтів (підчас планових оперативних втручань) на об’єм інтраопераційної крововтрати, потребу у гемотрансфузії, а та­кож можливість негативних наслідків, а саме: судинних тромбозів, ре- нальної дисфункції та навіть смерті [20].

Дані систематичного огляду свідчать про те, що апротинін має неве­лику, але достовірну, перевагу над похідними лізину (ТК та АКК) у зни­женні інтраопераційної крововтрати.

Апротинін знижує:

•    Потребу у переливанні еритроцитарної маси на 34%

(відносний ризик (ВР) 0.66,95% ДІ 0.62 до 0.71)

•    Необхідність повторних оперативних втручань з приводу кровотечі на 52% (ВР 0.48,95% ДІ 0.35 до 0.68)

Апротинін не підвищує ризик:

•    Інфаркту міокарду (ВР0.92,95% ДІ 0.72 до 1.18)

•    Інсульту (ВР 0.78,95% ДІ 0.38 до 1.62)

•    Ренальної дисфункції (ВР 1.16,95% ДІ 0.79 до 1.70)

•    Загальної смертності (ВР 0.90,95% ДІ 0.67 до 1.20)

Слід ще раз наголосити, що наведені результати РКД були отримані в галузі кардіохірургії та травматології. Але дані систематичного огляду можуть бути основою для вивчення ефективності профілактичного ви­користання апротиніну в інших галузях медицини,зокрема в акушерстві та гінекології. Причини, за яких це є можливим, такі:

•    Отримані клінічні результати використання ТК не відносяться до будь-якого специфічного хірургічного втручання або галузі медицини. Дані були отримані із сукупності різних оперативних втручань на різних органах.

•    Наведені результати були отримані під час проведення складних оперативних втручань, що супроводжуються значним ризиком масивної крововтрати. Можливо для операцій з меншим ризиком масивної крововтрати, ТК може мати схожу ефективність.

•   Дані, стосовно ефективності та безпеки ТК, мають найвищий рівень наукової достовірності – Іа.

На жаль, нам не вдалося знайти у доступній літературі даних щодо профілактичного використання апротиніну в акушерстві та гінекології. В інструкції до застосування препарат)’ рекомендують при хірургічних втручаннях з метою профілактики кровотечі до, під час, та після операції вводити 200 000-400 000 ОІК апротиніну в/в струмінно (повільно) або краплинно, потім у наступні 2 дні по 100 000 ОІК. Чи с ці дози опти­мальними для акушерських оперативних втручань, що супроводжуються ризиком масивної кровотечі, потребує подальших досліджень.

В акушерській практиці апротинін використовують суто з лікуваль­ною метою у разі кровотечі, що розвинулась та супроводжується гіпо- коагулнцією з активацією фібринолізу [19].

Використання з метою лікування

У разі виникнення післяпологової кровотечі апротинін рекомендують вводити з метою пригнічення фібринолізу починаючи з II фази ДВЗ-син- дрому 119].

Труднощі з використанням апротиніїгу пов’язані в першу чергу з тим, що різні фармацевтичні компанії, які випускають апротинін під різними торговими назвами, рекомендують різні дозування для лікування після­пологової кровотечі. До того ж, дози препарату можуть бути вказані у одиницях, інактивуючих калекреін (ОІК), або- трипсин (АТрО). Одна АТрО відповідає 1,33 ОІК. Це плутає лікаря-практика, не дає можливості створити стандарт для надання допомоги. Слід також визнати, що під час екстреної ситуації, якою є акушерська кровотеча, у лікаря немає часу для перерахунку дози з одних одиниць на інші.

Дуже важливою умовою для застосування будь-якого препарату є зруч­ність у використанні, яка в першу чергу визначається формою випуску препарату. У таблиці 1 (стор. 176) наведені препарати апротиніну, зареє­стровані в Україні, а також одиниці активності препарату, доза у флаконі, форма випуску та дози, рекомендовані саме для лікування акушерської кровотечі.

З цієї таблиці видно, що використання більшості препаратів є доволі незручним для лікаря-практика, оскільки для досягнення початкової ре­комендованої дози медичний працівник має відкрити 70 ампул! наприклад, Контрикалу. У разі наявності препарату у вигляді порошку, слід спочатку відкрити 70 ампул з розчинником, а потім розчишіти порошок у 70 флако­нах! У вігпадку акушерської кровотечі жоден з членів команди, яка надає допомогу, не має часу на подібні маніпуляції. В результа ті препарат або не будугь використовувати взагалі, або використають запізно, коли вже роз­винувся тяжкий фібриноліз або доза препарату буде субоптимальною.

Найбільш зручними для акушерської практики є Трасілол та Гордокс. Ці препарати випускаються у вигляді розчину, доза препарату у флако­ні/ампулі висока, тому можна швидко розпочати введення препарату та легко забезпечити початкову дозу, витрачаючи мінімум часу.

Аналізую™ таблицю 1 можна побачити певну закономірність у реко­мендованих дозах та сформулювати стандарт дозування, який був би зручним для лікаря-практика (табл. 2). Цей стандарт буде залежати від того, в яких одиницях активності представлений апротинін.

 

 

Таблиця 1

Рекомендовані дози апротиніну для лікування акушерської кровотечі

* Одиниці, що інактивують: трипсин – АТрО, калекреін – ОІК. 1 АтрО відповідає 1,33 ОІК.

 

Таблиця 2

Дозування апротиіііну в залежності від одиниць активності препарат)’

 

Необхідно пам’ятати, що антифібринолітики, зокрема апротинін, є абсолютно необхідними препаратами у лікуванні ДВЗ-синдрому. Своє­часне блокування надлишкового фібринолізу може бути запорукою вда­лого лікування та виживання пацієнтів.

Слід наголосити, що за умови надлишкового фібринолізу, який не був своєчасно заблокований, відновлення рівня факторів згортання крові бе­зумовно збільшить коагуляційний потенціал, але стійкого гемостатич­ного ефекту досягти не вдасться, а хірургічне втручання з метою зупинки кровотечі буде супроводжуватися неконтрольованим збільшенням об’єму крововтрати ще на етапі входження у черевну порожнину.

З іншого боку, існують певні незручності у використанні деяких пре­паратів апротиніну, нро які йшлося вище, тому керівники акушерської та анестезіологічної служб під час організації надання допомоги повинні:

•   Планувати закупку препаратів апротиніну, використання яких буде швидким та зручним

•   Розробляючи алгоритми надання допомоги, включати інгібітори фібринолізу як обов’язковий компонент у лікуванні ДВЗ-синдрому

•   Навчити медичний персонал правильному використанню апротиніну (доза, схема введення)

Транексамова кислота

Транексамова кислота (ТК) (транс-пара(амінометіл)-циклогексан- карбонова кислота) була синтезована у середині 60-х років минулого століття [21,22]. Гемостатичний ефект цієї речовини оснований на при­гніченні фібринолізу, тобто розчинення волокон фібрину. ТК, подібна e-амінокапроновій кислоті (ЕАК), є антагоністом залишку лізину у полі- пептидному ланцюгу фібринового філаменту.

Головний фактор фібринолізу – плазмін – існує в плазмі крові у виг­ляді неактивного попередника – плазміногену. Для перетворення плаз- міногену у плазмін потрібна фібрин-залежна активація плазміногену активуючим фактором (тканинним або нирковим).Ця реакція потребує зв’язування молекули плазміногену з фібрином у місці лізиноврго за­лишку в поліпептидному ланцюзі фібрину. Амінокислота лізин являє собою а-, Є-диадоінокапронову кислоту.

Субстанції, що близькі до лізину за хімічною структурою, такі як ТК та є-амінокапронова кислота, здатні зв’язуватися з плазміногеном, бло­куючи його взаємодію з фібрином (феномен конкурентного гальму­вання або антагонізму). При цьому ТК у різних клінічних випадках має в 10-20 разів сильніший гемостатичний ефект, ніж £-амінокапронова кислота [21 ].

Крім того існують дані, що антифібринолітичні агенти (ЕАК та ТК) блокують сайти, що зв’язують лізин, не лише у плазміногені, але й у плаз­міні, який вже утворився, перешкоджаючи його дії на фібрин. Комплекси плазміну з антифібринолітиком швидко інактивуються біологічними ін­гібіторами фібринолізу – а-2-антиплазміном и a-2-макроглобуліном. У цьому механізмі ТІ< має істотну перевагу в порівнянні з ЕАК, а саме міцність зв’язування [21 ].

ТК у концен трації 1 мг/мл не призводить до агрегації тромбоцитів in vitro. В концентрації до 10 мг/мл вона не впливає на кількість тромбо­цитів та час згортання у здорових суб’єктів. З іншого боку, в дозах 1 мг/кг та 10 мг/кг подовжує тромбіновий час.

Іншими ймовірними маркерами діїТК можуть бути:

•   Зменшення тривалості кровотечі

•   Зниження рівня маркерів фібринолізу (продукти деградації фібрину тощо)

•   Подовження часу лізісу згортку

Додатковим механізмом гемостатичного ефекту транексамової кислоти є стимуляція синтезу колагену, завдяки якій збільшується ела­стичність фібринового згортку, що також сприяє припиненню крово­течі.

Слід особливо підкреслити, що ТК може бути використана як профі­лактично під час планових оперативних втручань з метою зниження пе- риопераційної крововтрати, так і для лікування геморрагічних станів, що вже розвинулись.

Профілактичне використання ТК

Клінічне використання препаратів ТК доволі різноманітне.

Пріоритетними сферами профілактичного використання ТК,як і ін­гібіторів фібринолізу взагалі, є кардіохірургія та травматологія.

У вищезгаданому систематичному огляді бібліотеки Кокрана [20] 53 РКД (29 – з галузі кардіохірургії, 21 – з галузі травматології, 2 – кардіохі- рургічних та 1 – з галузі судинної хірургії) вивчали безпосередньо ТК у порівнянні з плацебо або контролем. Дози препарату варіювали в різ­них дослідженнях . Так навантажувальна болюсна доза ТК становила від 2,5 мг/кг до 100 мг/кг, а підтримуюча – від 0,25 мг/кг/год до 4,0 мг/кг/год.

Було продемонстровано, що периопераційне використання ТК до­стовірно знижує:

•   Об’єм периопераційної крововтрати в середньому на 444 мл на па­цієнта (середньозважена різниця – 443.53 мл, 95% ДІ 572.08 до 314.98 мл). При цьому найбільший ефект спостерігався саме для післяопераційної крововтрати у порівнянні з інтраопераційною (на 248 мл на пацієнта (СЗР 247.9 мл,95% Д1 313.07 до 182.73 мл) та на 55 мл (СЗР 54.89 мл, 95% ДІ 105.31 до 4.48 мл) відповідно.

Рівень достовірності 1а

•   Потребу в переливанні еритроцитарної маси на 39% (ВР 0.61,95% ДІ 0.54 до 0.70) та алогенної крові взагалі (компоненти та препа­рати крові) на 43% (ВР 0.57,95% ДІ 0.49 до 0.66).

Рівень достовірності 1а

В медичних колах механізм дії ТК викликає певну насторогу стосовно можливості вигшкнення тромботичних та тромбоемболічних ускладнень під час застосування цього лікарського засобу. Це істотно стримує ши­роке використання ТК. Але систематичний огляд продемонстрував, що застосування ТК не супроводжується підвищенням ризику:

-смерті пацієнтів (ВР0.60,95% ДІ 0.32 до 1.12);

–   інфаркту міокарду (ВР 0.96,95% ДІ 0.48 до 1.90);

–   інсульту (ВР 1.25,95% ДІ 0.47 до 3.31);

–  тромбозу глибоких вен (ВР 0.77,95% ДІ 0.37 до 1.61);

–  тромбоемболії легеневої артерії (ВР 0.55,95% ДІ 0.17 до 1.76);

–  ниркової недостатності/дисфункції (ВР 0.73,95% ДІ 0.16 до 3.32).

Рівень достовірності 1а

Наведені дані систематичного огляду можуть та мають бути підгрун­тям для більш широкого профілактичного використання ТК в інших га­лузях медицини, зокрема у акушерстві та гінекології

У доступній літературі вдалося знайти лише поодинокі дані щодо про­філактичного використання ТК під час гінекологічних операцій. Відомо, що у тканинах як шийки матки, так і самої матки виявляється високий рівень тканинного плазміноген-активуючого фактору (тПАФ),що може слугувати патогенетичним обгрунтуванням для використання ТК в опе­ративній гінекології. Є низка повідомлень про успішне використання ТК під час міомектомії [25] га конізації шийки матки [26,27].

Так, у Туреччині було проведене проспективне рандомізоване под­війне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з використання ТК у пацієнток, яким проводилась міомектомія. 100 пацієнток були безси­стемно розподілені на основну (п = 50) та контрольну (» = 50) групи. Ос­новна група отримувала ТК за 15 хвилин до розрізу в дозі 10 мг/кг в/в болюсно протягом 10 хвилин з наступною в/в інфузікю в дозі 1 мг/кг/год протягом 10 годин. Контрольна група отримувала илацебо. Було проде­монстровано, що ТК достовірно знижує післяопераційну та загальну крововтрату (в середньому’ на 200 мл), а також дозволяє дещо зменшити тривалість операції (в середньому на 11 хвилин). При цьому різниці у по­требі гемотрансфузії га частоті побічних ефектів між двома групами не було.

Дані щодо профілактичного використання ТК при кесаревому роз­тині також нечисленні. В іноземній літературі вдалося знайти лише три дослідження, які вивчали клінічну ефективність ТК під час абдоміналь­ного розродження. Усі дослідження були рандомізованими [28,29,30].

Було доведено, що ТК достовірно зменшує об’єм крововтрати у про­міжку від закінчення операції до 2 годин післяопераційного періоду, а також загальний об’єм крововтрати (від народження плаценти до 2 годин післяопераційного періоду). Не було відмічено достовірного зниження об’єму’ крововтрати у проміжку від народження плаценти до закінчення операції. Ці дані співпадають з даними систематичного огляду [20 , в якому був продемонстрований більший вплив ТК на об’єм саме післяо­пераційної крововтрати, ніж на об’єм інтраопераційної крововтрати.

Профілактичний ефект ТК при вагінальному розродженні вивчали у мультицентровому рандомізованому дослідженні, яке було проведено в Китаї ЗІ ]. У дослідженні прийняли участь 400 жінок, що народжували вперше з головним передлежанням. Усім жінкам вводили окситоцин 10 ОД в/в після народження переднього плечика плода. Жінки були по­ділені на 4 групи шляхом процедури рандомізації. Перша група отриму­вала ТК в дозі 1 г в/в, друга – ТК 0,5 г в/в, третя – амінометілбензойну кислоту 0,5 г в/в. Четверта трупа отримувала лише окситоцин. Кров ре­тельно збирали та оцінювали об’єм крововтрати одразу після народ­ження плаценти та від народження плаценти протягом 2 годин післяпо­логового періоду.

В усіх чотирьох групах не було знайдено достовірної різниці в об’ємі крововтрати одразу після народження плаценти. Середня крововтрата у ранньому післяпологовому періоді становила відповідно 129.7 мл, 133.9 мл, 168.5 мл і 178.2 мл для 1, II, III та IV груп. Загальна крововтрата в групах становила відповідно 243.3 мл, 242.9 мл, 308.1 мл і 314.8 мл. Се­редня крововтрата була достовірно меншою в групах І та II, у порівнянні з 111 та IV групами. Достовірної різниці між І та II групами не знайдено. Частота післяпологової кровотечі (у дослідженні визначалася як 400 мл та більше) була відповідно 6.4%, 13.3%, 20.7% і 25.3% для груп І, II, III та IV. Ускладнень, що були пов’язані з використанням ТК, не було.

У таблиці 3 наведені схеми використання ТК з метою профілактики кровотечі під час вагінальних пологів або кесарева розтину в залежності від наявності порушень коагуляції.

Таблиця З

Профілактичне використання ТК при вагінальних пологах та при кесаревому розтині

 

Використання транексамової кислоти з метою лікування

Класичний випадок використання ТК – менорагії 124]. Менорагією вважається крововтрата від 80 мл та вище протягом одного циклу. До­слідження показали, що у жінок, які схильні до менорагії, вміст тканин­ного плазміноген-активуючого фактору в перший день циклу вище, ніж у жінок з нормальною крововтратою. Вживання протягом менструації ТК достовірно знижує об’єм крововтрати. За цими показниками ТК призначають у дозі 15-20 мг/кг 3-4 рази на день від початку циклу до припинення кровотечі. Доза може бути збільшена в разі недостатньої ефективності або, навпаки, зменшена в разі виникнення у жінки кишко­вих розладів [21,24].

Автори з Китаю повідомляють про успішне використання препарату ТК під час лікування менорагії після встановлення ВМС [25]. Профілак­тичне (до встановлення ВМС) використання ТК у звичайних дозах знач­но знижувало об’єм менструальної крововтрати та частоту випадків менорагії після встановлення ВМС у порівнянні з плацебо. Автори відмі­чають можливість зниження дози ТК у два рази без втрати ефективності.

Акушерськими показаннями до використання антифібринолітиків з метою лікування можуть бути кровотечі протягом вагітності та у піс­ляпологовому періоді.

Найбільш значне дослідження, в якому вивчали застосування ТК під час вагітності, було проведене у Швеції [32]. Досліджували зв’язок між прийомом ТКта ризиком тромбоемболічних ускладнень. Були проаналі­зовані історії 2102 жінок з різними геморрагічними ускладненнями про­тягом вагітності. З них 256 жінок отримували ТК (середня тривалість лікування – 46 днів), 169 народили шляхом кесарева розтину. З решти 1846 жінок (контроль), 433 були розроджені шляхом кесарева розтину. У групі ТК дві пацієнтки мали тромбоемболію легеневої артерії (ТЕЛА). У контрольній групі ТЕЛА виникла у одної жінки, тромбоз глибоких вен – утрьох.Всі чотири жінки контрольної групи народили шляхом ке­сарева розтину. Авторам не вдалося виявити тромбогенний ефект ТК у разі її застосування під час вагітності.

На сьогоднішній день відсутні якісні, добре організовані дослідження, в яких би вивчали безпеку ТК для плода. Відомо, що ТК легко проходить крізь плацентарний бар’єр. Після в/в введення ТК у дозі 10 мг/кг, кон­центрація препарату у сироватки плода становить близько 30 мкг/мл. У поодиноких ретроспективних дослідженнях не було продемонстро­вано будь-якого негативного впливу ТК на плід, однак цих даних недо­статньо для того, щоб рекомендувати рутинне використання ТК у лікуванні геморрагічних станів під час вагітності [33,34].

Однак, у будь-якому випадку в післяпологовому періоді виникає різке зростання фібринолітичної активності в крові породіллі. Це в першу черг)’ пояснюється зниженням рівня інгібітору активатора плазміногену РАІ-2 після відокремлення плаценти. Саме тому лікування післяполого­вих кровотеч передбачає з патогенетичної точки зору використання антифібринолітиків, серед яких препарати ТК займають не останнє місце [21].

На жаль, даних щодо використання ТК для лікування післяпологової кровотечі у доступній літературі не знайдено.

Є-Амінокапронова кисяота

Амінокапронова кислота – речовина, яка пригнічує фібриноліз. Бло­куючи активатори плазміногену і частково пригнічуючи дію плазміну, амінокапронова кислота може надавати специфічну кровоспинну дію при кровотечах, пов’язаних з підвищенням фібринолізу. Амінокапро­нова кислота є також інгібітором кінінів (біогенних поліпептидів, що утворюються в організмі із а-глобуліиів під впливом калікреїну).

Амінокапронова кислота володіє також антналергічною активністю, пригнічує утворення аугоангитіл, підвищує антитоксичну функцію пе­чінки. Амінокапронова кислота гальмує протеолітичну активність, асо­ційовану з вірусом грипу, знижує врожай інфекційного вірусу, діючи на ранні етапи взаємодії вірусу з чутливою клітиною, а також інгібуючи протеолітичне нарізання гемаглютиніну. Покращує деякі клітинні та гу­моральні показники специфічного й неспецифічного захисту при респі­раторних вірусних інфекціях. Препарат малотоксичний. При нормальній функції нирок швидко (через 4 години) виводиться з сечею.

Фармакокінетика. При внутрішньовенному застосуванні швидко виводиться із судинної системи. Амінокапронова кислота добре всмок­тується при прийомі внутрішньо. Концен трація її в крові досягає мак­симуму протягом 1-2 год. Активно виводиться нирками у незмінному стані близько 40-60% амінокапронової кислоти протягом 4 год.

Застосовують її для зупинки кровотеч при хірургічних втручаннях і різних патологічних станах, при яких підвищена фібринолітична активність крові та тканин: після операцій на легенях, передміхуровій, підшлунковій та щитоподібній залозах, при передчасному відшаруванні нормально розташованої плаценти, тривалій затримці в матці мертвого плоду, при захворюваннях печінки, гострих панкреатитах, при гіпопла- стичній анемії. Амінокапронову кислоту вводять також при масивних переливаннях крові (за можливості розвитку вторинної гіпофібри- ногенемії).

Призначають внутрішньовенно та усередину. При помірно вира­женому підвищенні фібринолітичної активності приймають усередину по 50 мл ( 2-3 г амінокапронової кислоти – діючої речовини) 3-5 раз на день. Добова доза складає звичайно 10-15 г (амінокапронової кислоти- діючої речовини). Курс лікування 6-8 днів.

При кровотечі внутрішньо по 100 мл (5 г ) кожну годину не більше 8 годин до повної зупинки кровотечі. Добова доза – 5-30 г.

Для швидкого ефекту при гострій кровотечі та/або тіпофібриногене- мії вводять внутрішньовенно крапельно до 100 мл препарату протягом години. При необхідності повторюють вливання з проміжками в 1 годи­ну, вводячи по 20 мл (1 г амінокапронової кислоти – діючої речовини) протягом 8 годин або до зупинки кровотечі. Якщо кровотеча не припи­няється, інфузії продовжують кожні 4 години.

При застосуванні амінокапронової кислоти необхідно перевіряти фіб- ринолітичну активність крові та вміст фібриногену.

Висновки

Сучасні наукові докази найвищого рівня достовірності свідчать про те, що периопераційне використання інгібіторів фібринолізу у пацієн­тів з високим ризиком масивної кровотечі, супроводжується статистично достовірним зниженням об’єму післяопераційної крововтрати, потреби у переливанні алогенної крові та повторних оперативних втручаннях з приводу кровотечі. Це дає підстави для більш широкого профілактич­ного використання препаратів цієї групи в акушерстві. Поодинокі дані профілактичного використання ТК під час вагінальних пологів та кеса­рева розтину демонструють достовірну клінічну ефективність та безпеку.

На сьогоднішній день в акушерстві майже невивченими є профілак­тичне використання апротиніну та застосування ТК у лікуванні патоло­гічного фібринолізу при ДВЗ-синдромі.