ПУХЛИНИ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ
Харменс ван Рейн Рембрандт «Вірсавія»
Анатомічні і фізіологічні дані про молочну залозу
Молочна залоза (glandula mammaria) за своїм походженням є утвором шкіри і виникає з потових залоз апокринового типу. Молочна залоза має форму півкулі, основа якої розміщується на фасції, яка покриває великий грудний і передній зубчастий м’язи.
Скелетотопічно молочна залоза у жінок розміщується між ІІІ і VІІ ребрами зверху і знизу та між linea parasternalis i linea axillaris anterior – з боків.
За будовою молочна залоза є складною альвеолярною залозою. У жінок вона складається з 15-20 часточок, оточених і розділених відростками поверхневої фасції. Часточки залози розміщуються радіально, навколо соска. Кожна часточка має свою вивідну або молочну (ductus lactiferus) протоку діаметром 2-
Капсула молочної залози утворена поверхневою фасцією, яка бере участь у фіксації залози до ключиці. Крім того, за допомогою сполучнотканинних перетинок залоза з’єднана з глибоким шаром грудної стінки. Це зв’язки, що підвішують молочну залозу – ligg. suspensoria mammaria. У товщі пухкої волокнистої сполучної тканини під основою залози іноді зустрічаються слизові сумки, в шарі яких нерідко можуть розвиватися ретромаммарні абсцеси.
Форма, розміри, положення та функція молочної залози тісно пов’язані із статевим розвитком, з періодами вагітності, а також відображають індивідуальні особливості будови.
Ріст молочних залоз в період статевого дозрівання відбувається в основному за рахунок збільшення сполучнотканинної строми і жирової клітковини, поряд з якими відбувається і збільшення числа епітеліальних ходів. В передменструальному періоді можна відмітити тенденцію до утворення залозистих часток, що містять трубчасті розгалуження кінцевих відділів молочних ходів. Повний розвиток молочних часток спостерігається лише під час вагітності і лактації. З 6-го тижня вагітності і особливо в другій її половині має місце значне збільшення молочних залоз за рахунок збільшення кількості залозистих елементів і перетворення трубчатих часток в альвеолярні. У численних виростах на кінцях молочних ходів поступово розвиваються просвіти, в яких можна виявити численні жирові крапельки; їх стає ще більше в період лактації. Альвеоли, які після закінчення годування залишаються ще довго розтягнутими секретом молочної залози, в подальшому поступово зменшуються.
В період старечої інволюції відбувається помітне зменшення молочних залоз за рахунок зникнення ацинусів і зморщування залозистих часток, в яких залишаються лише атрофовані протоки і їх розгалуження. Навколишня сполучна тканина гіалінізується, а іноді звапнюється.
Таким чином, слід відзначити, що епітелій молочних залоз жінки протягом всього життя зазнає численних змін і стає особливо лабільним, здатним до проліферативних реакцій на зовнішні і внутрішні подразники, особливо гормонального характеру.
Кровопостачання молочної залози відбувається за рахунок гілок ІІІ-V міжреберних артерій, 3-5 перфоративних гілок внутрішньої грудної артерії, яка відходить від підключичної артерії, а також за рахунок гілок зовнішньої грудної артерії, яка є гілкою аксилярної артерії. Венозні судини йдуть паралельно артеріальним і впадають в аксилярну і підключичну вени, а також у внутрішню грудну і верхню порожнисту вени.
Іннервація молочної залози здійснюється в основному за рахунок передніх гілок ІІ-V міжреберних нервів і задньо-бокових гілочок ІІІ-V міжреберних нервів, а також гілочок надключичних нервів. Найбільшу густину нервові сплетення мають в зоні соска.
Лімфатична система молочної залози досить розвинута і тісно пов’язана з сусідніми лімфатичними басейнами. Внутрішньоорганна судинна сітка складається із поверхневого і глибокого сплетень судин. Поверхнева сітка зв’язана з лімфатичною сіткою шкіри і зливається разом з нею в параареолярне сплетення. Глибока сітка починається з внутрішньочасткових і міжчасткових лімфатичних сплетень, які прямують в радіальному напрямку вздовж молочних проток в зону ареоли.
Основним напрямком відтоку лімфи з молочної залози є аксилярний шлях, який починається 2-4 лімфатичними судинами із параареолярного сплетення і продовжується у вигляді магістральної судини надфасціально і внутрішньофасціально по краю великого грудного м’язу, вступаючи в аксилярні лімфатичні вузли. Поряд з цим шляхом має важливе значення і другий – парастернальний, яким відтікає лімфа переважно з глибоких відділів молочної залози, головним чином із медіальних її квадрантів.
Крім цих напрямків, лімфа з молочної залози може відтікати по додаткових шляхах: 1) інтерпекторальному, який огинає зовнішній край великого грудного м’язу і вступає між ним і малим грудним м’язом в розташовані тут лімфатичні вузли (Роттера) і далі – в підключичні лімфатичні вузли; 2) транспекторальному, який направляється крізь обидва грудних м’язи безпосередньо в підключичні лімфатичні вузли; 3) в медіальному напрямку в аксилярні лімфатичні вузли протилежної сторони; 4) в напрямку епігастральної ділянки – в лімфатичну сітку передочеревинної клітковини епігастральної ділянки, а звідти – в лімфатичні судини зв’язок печінки.
Лімфатичні вузли, які приймають лімфу з молочної залози і суміжних ділянок, досить багаточисельні. Вони розміщуються на різних етапах току лімфи.
1. Найближчий етап – lnn. thoracales anteriores, які розміщуються під зовнішнім краєм великого грудного м’яза. Перший з них, що знаходиться поблизу верхньо-зовнішнього краю молочної залози, порівняно частіше уражається метастазами раку і називається вузлом Зоргіуса.
2. Нижче цієї групи знаходяться 2-3 лімфатичних вузли – lnn. thoracales inferiores, які приймають лімфу з нижніх відділів молочної залози і із бокової стінки живота.
3. На задній стінці аксілярної ямки по ходу підлопаткових судин розміщені lnn. thoracales posteriores, s. subscapulares, які збирають лімфу з верхньої частини спини, під- і надлопаткового простору.
4. В верхньо-зовнішньому куті пахвової впадини, в безпосередній близькості до судинно-нервового пучка знаходяться lnn. thoracales superiores, s. brachiales, в які впадає лімфа з верхньої кінцівки.
5. У верхньо-внутрішньому куті пахвової впадини, поблизу підключичної вени або безпосередньо на ній, розміщується група з 2-4 лімфатичних вузлів, які з’єднані лімфатичними судинами з вищезазначеними групами і з нижчеописаними лімфатичними вузлами. Це lnn. thoracales centrales, s. intermediales, які служать центральним колектором для всіх шляхів, які несуть лімфу в пахвову ямку, і частіше всього вражаються у випадках раку молочної залози.
6. Центральна група аксілярних лімфатичних вузлів зв’язана з двома групами дрібних лімфатичних вузлів:
а) lnn. subpectorales, які розташовані під малим грудним м’язом і безпосередньо на грудній стінці;
б) lnn. interpectorales, які лежать між великим і малим грудними м’язами.
Ці вузли порівняно рідко поражаються метастазами пухлин і запальними процесами.
7. Зі всією системою лімфатичних вузлів зв’язані за рахунок центральних лімфатичних вузлів, а частково і безпосередньо прямими стовбурами, група лімфатичних вузлів, які розташовані між медіальним краєм малого грудного м’язу і ключицею – lnn. subclaviculares. Переважно вони складаються з двох груп: одна з них розташована ближче до малого грудного м’язу, друга – ближче до ключиці, на самій підключичній вені або під нею. Ці вузли можуть бути виявлені і виділені лише після пересічення малого грудного м’язу і відведення ключичних волокон великого грудного м’язу доверху і досередини.
8. Група парастренальних лімфатичних вузлів – lnn. parasternales – знаходяться в грудній порожнині, розміщуючись по ходу внутрішніх грудних судин, переважно в І-ІV міжребер’ях; кількість їх може доходити до 15.
9. Наступним етапом лімфатичних вузлів, в які зливається лімфа з підключичних і парастернальних зон, є надключичні лімфатичні вузли – lnn. supraclaviculares, які розташовані позаду кивального м’язу в ділянці злиття внутрішньої яремної і підключичної вен. Згідно з дослідженнями, лімфа із пахвово-підключичної і парастернальної ділянок вливається в лімфатичний басейн (cysterna terminalis), який з’єднаний безпосередньо з венозним руслом у місці злиття підключичної і внутрішньої яремної вен. На шляху лімфатичних судин до цього басейну знаходиться великий лімфатичний вузол, який першим з надключичних вузлів уражується раком і пальпується позаду зовнішньої ніжки кивального м’яза. Цей вузол носить назву “сторожового”, “сигнального”, і лише після його ураження і блокади, як правило, втягуються в раковий процес решта надключичних лімфатичних вузлів. Можливе також впадіння частини лімфатичних стовбурів безпосередньо у венозний кут, минаючи сторожовий вузол. Можна припустити, що порівняно висока частота віддалених метастазів раку молочної залози, зокрема в легені і кістки, пояснюється раннім проникненням пухлинних елементів з лімфатичного в кровоносне русло ще до формування виражених метастазів в регіонарних лімфатичних вузлах.
10. В глибині, позаду крупних венозних судин, в клітковині нижнього відділу шиї безпосередньо на її глибокій фасції знаходяться глибокі надключичні, або, вірніше, шийні лімфатичні вузли, зв’язані з лімфатичними шляхами середостіння, які уражаються метастазами при втягненні в пухлинний процес глибоких медіастинальних вузлів.
Гормонозалежність. Як вторинний статевий орган, молочна залоза є гормонозалежною. Як нормальні, так і злоякісні клітини є високочутливими до дії стероїдних гормонів, особливо естрогену, прогестерону і андрогенів. Дія гормонів передається через естрогенові і прогестеронові рецептори.
Доброякісні дисгормональні дисплазії
Доброякісні дисгормональні дисплазії молочних залоз включають в себе різноманітні патологічні процеси, які різняться між собою клінічними проявами та морфологічною будовою. В основі розвитку більшості дисплазій лежать гормональні порушення. Велика різноманітність клінічних ознак та гістологічних варіантів зумовлюють труднощі не лише в діагностиці, але й в термінології. Так, наприклад, термін “кістозний фіброаденоматоз” має понад 30 синонімів (хвороба Реклю, хвороба Шимельбуша, фіброзно-кістозна мастопатія, полікістоз тощо).
З клінічної точки зору найбільш прийнятною є наступна класифікація дисгормональних дисплазій.
1. Дифузна мастопатія.
а) Дифузна мастопатія з переважанням залистого компоненту (аденоз).
б) Дифузна мастопатія з переважанням фіброзного компоненту (фіброаденоматоз).
в) Дифузна мастопатія з переважанням кістозного компоненту.
г). Змішана форма – фіброзно-кістозна мастопатія.
2. Вузлова мастопатія.
3. Доброякісні пухлини.
а). Аденома.
б). Фіброаденома.
в). Листовидна фіброаденома.
г). Внутрішньопротокова папілома.
д). Кіста.
Дифузна мастопатія характеризується поширеними проліферативними змінами в тканині обох молочних залоз. Хворіють частіше жінки у віці 20-35 років. Незалежно від морфологічних варіантів дифузної мастопатії в клінічному перебігу виділяють три основні симптоми:
· біль в молочних залозах;
· наявність ущільнень в молочних залозах;
· патологічні виділення із сосків.
Біль в молочних залозах – основна клінічна ознака дифузної мастопатії. Він носить постійний характер, підсилюючись за декілька днів до початку місячних. Нерідко біль настільки інтенсивний, що ірадіює в плече, руку, лопатку. Молочні залози при цьому збільшуються, набухають. При пальпації залоз визначаються дископодібні болісні ущільнення з дрібнозернистою поверхнею. Інколи такі ущільнення займають всю залозу. При натисканні із сосків може виділятись прозора, брудно-зелена або коричнева рідина, яку необхідно направляти на цитологічне дослідження. Це так звана фіброзно-кістозна мастопатія.
Діагностика включає ультразвукове дослідження молочних залоз і мамографію. При аденозі визначаються множинні дрібні ущільнення (до
Лікування дифузної мастопатії консервативне, комплексне і індивідуальне. Перш за все необхідно усунути причини, які призвели до розвитку мастопатії. Дотримання оптимального режиму праці і відпочинку, нормалізація статевого життя, нормальний перебіг пологів, тривала лактація (годування дитини груддю не менше року), профілактика абортів, вилікування запалювальних процесів та видалення доброякісних пухлин матки і додатків, зміцнення нервової системи, призначення полівітамінів та гепатопротекторів з метою покращення функції печінки можуть призвести до значного ефекту і навіть зникнення дифузної мастопатії.
Фітотерапевтичні засоби (мастодінон Н, кламін, масто-гран).
Мастодінон Н – комплексний гомеопатичний препарат. Він має допамінергічну дію, завдяки чому знижується рівень пролактину в крові, нормалізується продукція гонадотропінів, нормалізується функція яєчників та усувається недостатність жовтого тіла. Ці зміни створюють передумови для зворотнього розвитку патологічного процесу при дифузних формах фіброзно-кістозної мастопатії. Приймають препарат по 30 крапель двічі на день протягом 3 місяців.
Кламін має гепатопротекторну дію, пригнічує проліферативну активность залозистого епітелію та сприяє резорбції кіст, зменшує біль. Його приймають по 1-2 таблетки 2-3 рази на день до прийому їжі протягом 2-3 місяців.
Недоліком цих препаратів є нетривалість дії. Через 2-3 місяці після їх відміни клінічні прояви мастопатії часто відновлюються.
Однак, враховуючи порушення ендокринної регуляції функції молочних залоз, нерідко постає необхідність гормональної корекції виявлених порушень. Призначення гормональних препаратів повинно враховувати вік пацієнтів, стан оваріально-менструальної функції, морфологічний варіант дифузної мастопатії (виражена проліферація епітеліального компонента).
Андрогени. Лікування андрогенами спрямоване на зменшення естрогенної активності яєчників шляхом пригнічення продукції гонадотропних гормонів гіпофізом. Призначення андрогенів доцільне жінкам, що перебувають у менопаузальному періоді (40-55 р.). Застосовують наступні препарати:
· метилтестостерон по 5 мг двічі на добу протягом 2-х тижнів на місяць, тривалість лікування 6 міс;
· метандростенолон (дозування препарату і режим лікування аналогічний);
· тестобромлецит – по 1-2 табл. в режимі призначення метилтестостерону.
Прогестини. Призначають жінкам з недостатністю лютеїнової фази менструального циклу, ановуляторними матковими кровотечами. При цьому спостерігається відносна гіперестрогенемія. Прогестини пригнічують гонадотропну функцію гіпофіза, мають антиестрогенну дію.
· оргаметрил в таблетках по 100 мг двічі на день, протягом двох тижнів перед менструацією. Курс лікування – 6 міс;
· утрогестан – дозування препарату і режим лікування аналогічний;
· прегнін – препарат нагадує дію прогестерону, призначається по
· норколут призначають по 5 мг на день у другу фазу менструального циклу (з 16 по 25 день) протягом 6 міс.
· дуфастон – по 1 таблетці (10 мг) двічі на добу з 12 по 28 день циклу протягом 5-6 циклів.
· ефективним і безпечним є зовнішнє застосування препарату “Progestogel“, який випускають у вигляді 1 % гелю. Його наносять на шкіру молочних залоз щоденно протягом трьох місяців. Гель не впливає на загальний гормональний фон організму і не має побічних ефектів.
Антиестрогени використовують для лікування хворих на дифузну мастопатію (проліферативна форма) з підвищеним естрогенним фоном, а також для профілактики та лікування раку молочної залози. Відзначена ефективність лікування антиестрогенами у пацієнток, що перебувають у період менопаузи. Механізм дії антиестрогенів полягає у конкурентному зв’язуванні цитоплазматичних рецепторів естрогенів у молочній залозі і, таким чином, блокуванні стимулюючої дії естрогенів на синтез нуклеїнових кислот.
Тамоксифен – препарат призначається по 10-20 мг (1-2 табл.) щоденно, протягом 30-90 днів;
Тореміфен (фарестон) – антиестроген ІІ покоління, призначається по 20 мг/добу протягом 3-6 міс.
У більшості хворих на мастопатію спостерігається зниження функції щитоподібної залози. В таких випадках доцільно призначати тиреоїдин (тиреокомб) по 30 мг на добу протягом 6-12 міс. Ці препарати пригнічують синтез і секрецію гормонів передньої частки гіпофіза. У частини жінок провідною ланкою в патогенезі дифузної мастопатії може виступати пролактинемія. З метою пригнічення секреції пролактину гіпофізом призначають засоби, які стимулюють продукцію гіпоталамусом пролактин-інгібуючого фактора – 2-В2-α-ергокриптину (бромкриптин, парлодел). Препарати приймають по 1 таблетці (2,5 мг) двічі на добу під час прийому їжі протягом 14 днів. Цей препарат зменшує або ліквідує галакторею, сприяє нормалізації структури молочної залози, регресії кістозних утворів. Бромкриптин слід призначати у випадках відсутності пролактиноми гіпофіза (рентенографія турецького сідла).
Лікування бромкриптином можуть супроводжувати нудота, блювання, запаморочення, втомлюваність, які не вимагають обов’язкової відміни препарату. Зрідка спостерігається ортостатична гіпотонія. Протипоказанням до застосування препарату є важкі форми серцево-судинних захворювань, неконтрольована артеріальна гіпертензія, підвищена чутливість до алкалоїдів маткових ріжок.
Останнім часом увагу клініцистів привертає новий синтетичний препарат групи ерголінів – “Достінекс” (каберголін). Він є потужним інгібітором секреції пролактину пролонгованої дії. Його призначають по 1 таблетці (0,5 мг) 1 раз на тиждень протягом 8 тижнів. Показання і протипоказання до застосування достінексу аналогічні до бромкриптину, однак побічна дія його виражена значно меншою мірою.
Вузлова мастопатія характеризується наявністю в одній або обох молочних залозах обмежених ущільнень у вигляді вузлів. Вони чіткіше визначаються при обстеженні жінок у вертикальному положенні. В лежачому положенні при натисканні долонею на молочну залозу ущільнення зникає (позитивний симптом Кеніга). Шкіра над вузлом не змінена, рухома. Однак необхідно наголосити, що провести диференціацію між вузловою мастопатією та вузловою формою раку, особливо на початкових стадіях хвороби, на основі лише клінічних ознак не завжди можливо. Тому необхідно застосовуючи додаткові методи обстеження (мамографія, біопсія пухлини).
Лікування вузлової мастопатії хірургічним методом – секторальна резекція молочної залози з терміновим морфологічним дослідженням препарату.
Доброякісні пухлини молочної залози
Фіброаденома (аденома) молочної залози – доброякісна пухлина, яка виникає у жінок частіше віком до 30 років, може бути поодинокою і множинною, у більшості випадків поєднується з мастопатією. При пальпації визначається пухлина з чіткими контурами в капсулі, з гладкою поверхнею, рухома, щільно-еластичної консистенції. Шкіра над пухлиною не змінена, зміщується. Величина фіброаденоми буває від мікроскопічної до розмірів у декілька сантиметрів.
Листовидні (філоїдні) фіброаденоми ростуть швидко, сягаючи великих розмірів. Нерідко перероджуються в саркому. Діагноз ставлять на основі клінічних проявів, мамографії, пункційної біопсії. Лікування хірургічним методом – секторальна резекція молочної залози.
Папілома протоки (хвороба Мінца) – одна із форм мастопатії, в основі хвороби лежать папіломатозні розростання епітелію кістозно розширених вивідних проток молочної залози. Основною ознакою пухлини є виділення крові із соска. Оскільки папіломатозні вирости розміщені поверхнево, то вони легко травмуються при стисканні залоз, при цьому папіломи відриваються і настає мікрокровотеча. Лише ретельна послідовна пальпація може виявити ту ділянку молочної залози, при натисканні на яку на соску з’являється крапля крові. У ряді випадків уточнити локалізацію папіломи протоків допомагає контрастна дуктографія. Папілома протоки нерідко малігнізується, тому її дехто відносить до облігатного передраку. Лікування хірургічним методом – секторальна резекція молочної залози з терміновим морфологічним дослідженням.
Ліпома – доброякісна пухлина, яка розвивається з жирової клітковини, що знаходиться між часточками. Характеризується повільним експансивним ростом і наявністю капсули. Пальпаторно пухлина м’яко-еластична з гладкою поверхнею, неболюча, рухома. Шкіра не змінена. Лікування хірургічне – секторальна резекція.
Кіста – доброякісний утвір округлої форми, гладкий, еластичний, пружний, рухомий, неболючий. Вмістом кісти є прозора рідина солом’яно-жовтого кольору. Кіста має низький потенціал до малігнізації – < 1 %. Однак повинно викликати насторогу лікаря виникнення кісти у старшому віці (понад 50 років) і отримання при пункції мутної рідини з геморагічним відтінком. Лікування кісти хірургічне – секторальна резекція.
Епідеміологія РМЗ
Аналіз статистичних даних за останні два десятиліття свідчить про інтенсивне зростання захворюваності на рак молочної залози і смертності від нього. В структурі онкологічної захворюваності жінок України рак молочної залози надійно посідає І місце, складаючи 19,3 % від всієї онкологічної патології жінок (2012 р.). В 2012 р. на рак грудної залози захворіло 16560 пацієнтів (16429 жінок і 131 чоловік). Захворюваність склала 36,4 випадки на 100 тис. населення (67,1 випадку на 100 тис. жінок і 0,6 випадку на 100 тис. чоловіків). Серед науковців погляди на причини росту захворюваності на рак молочної залози різні: одні автори пояснюють це поліпшенням діагностики, інші – впливом зовнішніх та внутрішніх факторів. Серед населення різних країн рак молочної залози поширюється нерівномірно. В економічно розвинених країнах Західної Європи і США він посідає перші місця в структурі онкологічної захворюваності жінок (60-90 на 100 тис. населення), тоді як у деяких країнах Африки і Азії рак молочної залози трапляється досить рідко. Зокрема, в Китаї та Японії частота раку молочної залози складає 20-22 на 100 тис. населення. Країни Південної, Центральної Америки і Східної Європи посідають проміжне місце.
Смертність від раку молочної залози коливається від 3-4 на 100тис. населення (Корея, Китай) до 26-29 на 100 тис. населення у Західній Європі і США. Спостерігається тенденція до збільшення смертності у слаборозвинутих країнах, тоді як у країнах з високим рівнем життя вона залишається стабільною. В Україні від раку грудної залози в 2012 р. померло 7623 пацієнти (7558 жінок і 65 чоловіків); показник смертності склав 16,8 на 100 тис. населення (30,9 на 100 тис. жінок і 0,3 на 100 тис. чоловіків).
Аналіз статистичних даних у емігрантів показав, що протягом двох поколінь захворюваність на РМЗ у них наближається до показників країни проживання. Це свідчить про те, що фактори зовнішнього впливу на жіночий організм, зокрема побутові звички, особливості статевої гігієни, релігійних традицій, трудової діяльності, характеру харчування тощо, відіграють неабияку роль у механізмах розвитку раку молочної залози.
Частота раку молочної залози зростає із збільшенням віку жінок, а пік захворювання припадає на вікову групу 50-70 рр. Вдвічі збільшилась за останні 30 років захворюваність жінок молодого віку (до 40 років).
Етіологія РМЗ
Найбільшу кількість досліджень з метою вияснення причин та механізмів виникнення раку молочної залози було проведено на мишах. У 1936 році Біттнер, підсаджуючи новонароджених мишат низькоракової лінії до лактуючої самички із високоракової лінії, отримав різке збільшення частоти пухлин молочної залози у мишат, які кормились цим молоком. Таким чином Біттнер довів наявність у молоці високоракових мишей-самичок канцерогенного агента, що отримав з тих пір назву “фактора молока”. Пізніше “фактор молока” був ідентифікований як один із онкогенних вірусів. У людини роль цього вірусу не доведена. Проти вірусного походження раку молочної залози свідчили класичні досліди Лакассана, якому ще в 1932-1936 рр. вдалося штучно отримати пухлину молочної залози у мишей низькоракової лінії, вводячи високі дози фолікуліну. Отже, за допомогою однієї лише гормональної стимуляції естрогенами можна індукувати бластоматозний ріст.
До факторів, які можуть сприяти виникненню раку молочної залози, належать:
1. Раннє настання менструацій і пізнє їх припинення.
Жінки, у яких місячні почались до 12 років мають на 50 % вищий ризик, ніж жінки, у яких місячні почались після 15 років. У жінок, в яких природна менопауза наступила до 45 років, ризик виникнення РМЗ удвічі менший, ніж у жінок з настанням менопаузи після 55 років. Штучна менопауза (білатеральна оваріектомія) також знижує ризик РМЗ, і навіть більшою мірою, ніж природна менопауза, при якій продукція гормонів продовжується місяці або роки.
2. Відсутність статевого життя і вагітностей.
У монахинь рак молочної залози зустрічається частіше. Пізня вагітність (після 35 років) підвищує ризик РМЗ удвічі порівняно з жінками, що народили до 20 років і навіть – з бездітними жінками.
3. Штучне переривання вагітності.
4. Короткочасні лактації або відмова від грудного годування.
Захисне значення лактації пояснюється тим, що під час неї естрогенна функція яєчників гальмується.
5. Застосування гормональних і хімічних контрацептивів, особливо довготривале (від 3 до 13 років), а також у віці 13-19 років та до перших пологів. Застосування оральних контрацептивів і замісної гормонотерапії посилює проліферацію епітеліальних клітин молочної залози, що може призвести до виникнення раку.
6. Генетичні фактори.
Ризик захворювання підвищується вдвічі, якщо рак був у родича першої лінії (мати, сестра) і потроюється із збільшенням кількості хворих родичів. Розвиток молекулярної біології показав, що у 5-10 % РМЗ є спадковим. Він має певні відмінності: молодший вік, висока частота білатерального розвитку, наявність асоційованих пухлин інших органів. Передача РМЗ відбувається за аутосомно-домінантним типом. На сьогодні ідентифіковано ряд генів, які асоціюються з РМЗ: BRCA-1, BRCA-2, Rb-1. До вродженої патології, яка може призвести до виникнення раку належать синдроми Li-Fraumeni, Cowden, Muir, атаксія-телеангіоектазія.
До факторів, що збільшують ризик захворіти на рак молочної залози, відносяться:
– дисфункція щитоподібної залози, гіпофізу, надниркових залоз, яєчників;
– значне збільшення маси тіла (понад
– нестача вітамінів А, С, Е, селену;
– вживання алкоголю, куріння;
– запальні процеси статевих органів, пухлини яєчників і матки, захворювання печінки, цукровий діабет, гіпертонічна хвороба;
– травмування залози, перенесений мастит (рубці).
Експериментальні дані свідчать, що розвиток раку молочної залози обов’язково проходить через ряд стадійних змін: гіперплазію часточок залози, зміни у внутрішньочасточковій сполучній тканині, проліферацію епітелію, утворення сосочкових розростань із різною атипією клітин.
Порушення гормонального гомеостазу
Значення гормональних факторів у розвитку раку молочної залози підтверджується клініко-статистичними дослідженнями.
Найбільш ймовірними факторами у розвитку раку молочної залози є:
· нестача прогестерону і надлишок естрогенів, як класичних, так і некласичних. Згідно з гіпотезою “естрогенового вікна”, вирішальне значення має не стільки абсолютне, скільки відносне посилення впливу естрогенів, пов’язане із зменшенням антиестрогенового ефекту прогестерону;
· нестача естріолу;
· порушення добового ритму секреції пролактину або підвищення його секреції;
· підвищення рівня в крові інсуліну або “затриманий” тип його секреції;
· абсолютний або відносний надлишок кортизолу, особливо в поєднанні із зниженням продукції дегідроепіандростерону, андростерону і зниження екскреції 17-кетостероїдів;
· підвищення рівня секреції андрогенів, а також порушення метаболізму тестостерону в дигідротестостерон;
· підвищення рівня сумарних гонадотропінів;
· порушення регуляції в системі гіпоталамус – гормон росту – глюкоза;
· зниження толерантності до вуглеводів;
· гіпертригліцеридемія і гіперхолестеринемія, причому при деяких формах РМЗ збільшується екскреція холестерину з сечею і його наявність у секреті, що виділяється молочною залозою;
· підвищення концентрації ліпопротеїдів дуже низької щільності і зниження концентрації ліпопротеїдів високої щільності в крові;
· підвищення рівня соматомединів в крові, особливо при гіперліпідемії типу ІІб;
· зниження функції щитоподібної залози, а також резистентність системи гіпоталамус – гіпофіз до інгібуючої дії трийодтироніну.
Таким чином, в організмі відбувається багатофакторний (гормональний) вплив на молочну залозу, оцінка якого ще далеко не завершена, особливо, беручи до уваги, що взаємне зміщення величини одних факторів відносно інших може мати важливе патогенетичне значення, навіть якщо абсолютні значення цих факторів не виходять за межі фізіологічної норми. Крім цього, треба враховувати, що дія гормонів на клітини-мішені здійснюється через специфічні рецептори, які розміщені на клітинній мембрані (для поліпептидних гормонів і катехоламінів) і в цитоплазмі (для стероїдних гормонів). Важливе значення має також метаболізм гормонів як в тканині молочної залози, так і в пухлині.
Естрогени (й інші стероїдні гормони) потрапляють в клітини шляхом дифузії і зв’язуються з цитоплазматичними рецептором в комплексі, який транслокується в ядро, де знаходяться ядерні рецептори естрогенів. Дія комплексу естроген + цитоплазматичний рецептор на ядерний рецептор “включає” генетичний механізм, який стимулює синтез РНК і в кінцевому результаті ріст (проліферацію) і диференціацію клітин тканини-мішені.
В нормальній тканині молочної залози людини вміст рецепторів естрогенів (ЕR) зовсім невеликий, але може суттєво підвищуватись в пухлинній тканині. Якщо вміст ЕR в пухлині перевищує 10 фетмоль на 1 мг білка (або мкг ДНК), то вона оцінюється як рецепторпозитивна (ЕR+), якщо нижчий – то рецепторнегативна (ЕR–). Ефективність ендокринної терапії значно вища в ЕR+ пухлинах.
Вивчення особливостей розвитку і росту раку молочної залози, на основі аналізу функціональних, обмінно-ендокринних і спадково-конституційних характеристик організму дозволило виділити п’ять основних патогенетичних форм захворювання. Вони, крім перелічених особливостей, суттєво відрізняються за темпами росту пухлин і прогнозом захворювання.
Гіпотиреоїдна форма. Зустрічається приблизно у 5 % хворих на РМЗ. Це – “рак молодих”. Вік пацієнток – від 15 до 32 років. Виникає на фоні гіпотиреозу, ожиріння, раннього менархе (до 12 років), часто у хворих виявляють фолікулярні кісти яєчників.
Прогноз вкрай несприятливий: перебіг захворювання стрімкий, швидко виникають метастази.
Яєчникова форма. Зустрічається у 40-50 % хворих на РМЗ. Вікові межі – від 28 до 50 років. Патогенез захворювання тісно пов’язаний з функцією яєчників (пологи, статеве життя, фіброаденоматоз тощо). Основною ланкою патогенезу є гіперестрогенемія, яка виникає при пізніх перших пологах, склерополікістозі яєчників (ановуляторні цикли), сексуальних розладах, відсутності статевого життя, ожирінні. Естрогени стимулюють проліферативні процеси в молочних залозах, в тому числі і рак, який є варіантом неконтрольованої проліферації залозистого епітелію.
Прогноз у значної частини хворих несприятливий через швидку лімфогенну дисемінацію, мультіцентричність пухлинних вогнищ, інфільтративну форму росту первинного вогнища.
Гіпертензивно-надниркова форма. Зустрічається приблизно у 40 % хворих. Вік пацієнтів – від 45 до 60 років. У таких жінок, як правило, виявляють ожиріння, гіпертонічну хворобу, фіброміому матки, цукровий діабет, підвищену концентрацію холестерину і кортизолу в крові. Гормональний дисбаланс виникає внаслідок посиленої функції надниркових залоз. В менопаузі яєчники практично не продукують естрогенів, проте це не стосується секреції андрогенів наднирниками. Андрогени, зокрема тестостерон і андростендіол, які продукуються наднирковими залозами, перетворюються в естрогени за рахунок ароматизації в жировій тканині, м’язах, печінці, мозку. Ароматизація здійснюється двома ферментами: ароматазою цитохром Р-450 і НАДФН-редуктазою. Якщо у жінок в пременопаузі частка естрадіолу в пухлинній тканині така ж, як у плазмі крові, то в менопаузі вона вища в 10-20 разів у пухлині.
Прогноз несприятливий через високу частоту дифузних форм раку, підгострого і гострого перебігу.
Вторинно-інволютивна (стареча) форма. Зустрічається у 5-10 % хворих. Розвивається у жінок в глибокій менопаузі (понад 10 років). Внаслідок вікових атрофічних і дегенеративних змін в яєчниках знижується рівень естрогенів. Це призводить до посиленої продукції гіпофізом гонадотропінів, які й стимулюють ріст пухлини молочної залози.
Прогноз відносно сприятливий через переважно вузловий і повільний ріст пухлин, пізнє метастазування.
Рак вагітних або лактаційного періоду. Патогенез пов’язаний з підвищенням в кінці вагітності рівня пролактину і гормону росту, які регулюють лактацію і стимулюють пухлинний ріст. Зустрічається у жінок, які завагітніли в IV декаді життя і у тих, які мали багато вагітностей і пологів.
Прогноз захворювання вкрай несприятливий.
Патогенетичний підхід до терапії різних форм РМЗ за допомогою імунологічної і гормональної корекції організму може призвести до поліпшення результатів лікування.
Механізми канцерогенезу
Клітинна проліферація. Нормальна будова епітеліальних клітин молочної залози залежить від проліферативної активності клітин базального шару, яка контролюється факторами росту і гормонами. Стовбурові клітини мають здатність розмножуватись таким чином, що одні зберігають свою проліферативну активність, у той час як інші клітини дозрівають до диференційованих форм. Подальша доля стовбурових клітин може йти трьома напрямками:
1) стовбурові клітини можуть перебувати в стані спокою, залишаючись в резерві;
2) стовбурові клітини можуть поділятись на дві дочірних клітини, одна з яких залишається стовбуровою, тоді як інша диференціюється;
3) стовбурова клітина може поділитись на дві дочірних з високою проліферативною активністю. Це трапляється рідко, але ризик підвищується з пошкодженням ДНК клітини (наприклад канцерогенами).
Пухлинна прогресія. За наявності генетичного дефекту, збільшується частота подальших альтерацій, які відомі як пухлинна прогресія. Це веде до цілого каскаду хромосомних аномалій, включаючи активацію протоонкогенів, втрату генів-супресорів і альтерацію генів, які відповідають за програмовану загибель клітини.
1. Активація протоонкогенів. Це клітинні гени, які відповідають за проліферацію і диференціацію клітин. Внаслідок генних мутацій вони стимулюють атиповий ріст неопластичних клітин. Достатньо мутації однієї алелі протоонкогену, щоб спровокувати атиповий ріст. На сьогодні відомо два протоонкогени, які відповідають за розвиток раку молочної залози.
c-erb B2. Цей онкоген (також відомий як HER-2) локалізований на довгому плечі 17 хромосоми і відповідає за синтез рецепторів до факторів росту. Ампліфікація або гіперекспресія c-erb B2 зустрічається в 30 % первинних пухлин і метастазів раку молочної залози і асоціюється з більш агресивним перебігом та гіршим прогнозом.
c-myc відповідає за продукцію білка, необхідного для реплікації ДНК. Ампліфікація або гіперекспресія c-myc зустрічається в 25 % випадків раку молочної залози, особливо в низькодиференційованих пухлинах.
2. Втрата генів-супресорів. В ракових клітинах часто має місце втрата частини, або цілої хромосоми. Важливим наслідком цих делецій є втрата генів, які пригнічують ріст клітин. Навідміну від онкогенів, для атипового росту необхідна втрата обох копій генів-супресорів. У розвитку раку молочної залози мають наступні гени-супресори: Rb-1, p-53, BRCA-1, BRCA-2.
3.
|
Пухлинний ріст виникає внаслідок дисбалансу між проліферацією, диференціацією і загибеллю клітини. Сьогодні мало відомо про гени, які контролюють ці процеси, і вони залишаються предметом подальшого вивчення.
Патанатомія дисплазій і пухлин молочної залози
На зрізі нормальної молочної залози жінок 20-35 років серед пухкої сполучної тканини є в значній кількості зрілі і незрілі часточки молочної залози. Альвеоли залоз і молочні протоки вкриті однорідним кубічним епітелієм, до якого із зовнішньої сторони прилягають зірчасті міоепітеліоцити. Епітелій крупних молочних проток має призматичну форму. Після 35-40 років кількість часточок значно зменшується, визначаються молочні протоки і груба фіброзна тканина. В постклімактеричному періоді часточки атрофуються і зустрічаються рідко.
Гістологічну класифікацію пухлин молочної залози прийнято ВООЗ в 1981 р.
I. ЕПІТЕЛІАЛЬНІ ПУХЛИНИ.
1. Доброякісні (внутрішньопротокова папілома, аденома соска, аденома, інші)
2. Злоякісні:
· Неінфільтруючі (внутрішньопротоковий рак, часточковий рак in situ);
· Інфільтруючі (інфільтруючий протоковий рак, інфільтруючий часточковий, слизовий, медулярний, папілярний, тубулярний, аденокістозний, секреторний (юнацький), апокриновий рак, рак з метаплазією (плоскоклітинний, веретеноклітинний, хрящовий і кістковий типи, змішаний), інші.
3. Рак Педжета (соска).
II. ЗМІШАНІ СПОЛУЧНОТКАНИННІ ТА ЕПІТЕЛІАЛЬНІ ПУХЛИНИ
1. Фіброаденома.
2. Листовидна пухлина (філлоїдна кістозна саркома).
3. Карциносаркома.
III. ІНШІ ВИДИ ПУХЛИН
1. Пухлини м’яких тканин.
2. Пухлини шкіри.
3. Пухлини кровотворної та лімфоїдної тканин.
IV. НЕКЛАСИФІКОВАНІ ПУХЛИНИ.
V. ДИСПЛАЗІЇ МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ (фіброзно-кістозна хвороба).
VI. ПУХЛИНОПОДІБНІ ПРОЦЕСИ.
1. Ектазія протока.
2. Запальні псевдопухлини.
3. Гамартома.
4. Гінекомастія.
5. Інші.
ДОБРОЯКІСНІ ДИСПЛАЗІЇ (фіброаденоматоз, мастопатія).
Гістологічна картина неоднорідна, характеризується ознаками фіброзу, атрофії, проліферації, кістозу і дистрофії. В залежності від переважання тих чи інших змін в тканині виділяють непроліферативний (фіброзна, протокова, часточкова, кістозна форми) і проліферативний фіброаденоматоз. Кожна з форм має певну гістологічну картину і клітинний склад цитологічного препарату.
Фіброзна форма в гістологічних зрізах містить обширні ділянки фіброзної, місцями гіалінізованої тканини з невеликою кількістю залоз і розсіяними протоками. Цитологічні препарати зіскобу і пунктату бідні на клітини, їх основу складає однорідний залозистий епітелій, рідше зустрічаються фіброцити і уламки фіброзної тканини, іноді – молозивоподібні клітини і тканинні базофіли (тучні клітини).
Однорідні клітини залозистого епітелію цитоморфологічно і цитохімічно майже ідентичні з епітелієм нормальної молочної залози. Частина клітин є меншою від елементів залозистого епітелію нормальної молочної залози, їх цитоплазма багатша на дрібні гранули, ядра мають густу сітку хроматину.
Протокова форма За даними гістологічного дослідження серед щільної фіброзної тканини переважають розширені звивисті протоки. Часточки молочної залози атрофовані, зустрічаються рідко. В цитологічних препаратах зіскобів і пунктатів виявляються клітини однорідного, рідше гіперплазованого залозистого епітелію. Останній подібний до нормального залозистого епітелію, розміщений компактніше, з менш чіткими межами цитоплазми.
Часточкова форма Гістологічні препарати характеризуються наявністю великої кількості часточок молочної залози з ознаками гіперплазії і атрофії, розростанням фіброзної тканини, місцями з розширенням просвіту залозистих міхурців. Цитологічні препарати зіскобу і пунктату при цій формі містять значну кількість клітин однорідного і гіперплазованого залозистого епітелію. Розміщуються клітини в основному комплексами, рідше – у вигляді залозистоподібних зліпків, іноді – відокремлено. В деяких спостереженнях виявляються клітини еозинофільного (апокринізованого) епітелію. Є також фіброцити, міоепітеліоцити і їх голі ядра. Жирові краплі і дрібнозернистий детрит визначаються у невеликій кількості.
Кістозна форма В гістологічних зрізах визначається картина кістозу, атрофії, місцями гіперплазія часточок, фіброз, набряк, апокринізація залозистого епітелію. В препаратах простої кісти стінка вкрита приплюснутим епітелієм. На зрізах внутрішньокістозних папілом видно сосочки із клітин кубічного (призматичного) або еозинофільного епітелію. В залежності від місця, з якого отримано зіскоб і пунктат, в цитологічних препаратах зустрічається різноманітний клітинний склад. Величина клітин еозинофільного епітелію не постійна. В зіскобах з різних ділянок однієї і тієї ж пухлини, навіть із стінки однієї кісти, в одному пласті визначається послідовне збільшення розмірів клітин – від невеликих (11 мкм) до значних (50 мкм). Форма елементів еозинофільного епітелію кубічна, призматична, багатогранна. Ядра круглі, розміщуються в основному в центрі або дещо зміщені, розміри їх 7-8 мкм. Цитоплазма містить велику кількість грубих гранул, кількість яких зростає із збільшенням розмірів клітини. Розміщуються клітини малими і великими пластами, рядами, комплексами, сосочками.
Молозивоподібні клітини (молозивні тільця, кулеподібні утвори, зазвичай великі, в 3-10 разів крупніші від клітин кубічного залозистого епітелію, містять грубі гранули. В суправітально забарвленій суспензії клітин гранули прозорі, блискучі, а в забарвлених фіксованих мазках видно світлі порожнини. Контури цитоплазми нерівні.
Проліферативна форма В гістологічних зрізах вогнища проліферації епітелію утворюють солідні, сосочкові, кріброзні структури (епітеліальний варіант), в розширених протоках і залозистих міхурцях – залозисто-папілярні розростання, розташовані в кістах (фіброепітеліальний варіант – цистаденопапілома). Клітини, ядра, ядерця часто збільшені. Спостерігається одночасне розростання клітин залозистого епітелію, зірчастих міоепітеліоцитів, сполучної тканини. Для склерозуючого аденозу характерні стиснення і дезорганізація епітелію. В цитологічних препаратах пунктату і зіскобу з вогнищ проліферації клітини проліферуючого епітелію часто мають неправильну, кубічну і призматичну форми, незначно збільшені в порівнянні з однорідним залозистим епітелієм. Ядра круглої, овальної, іноді овально-подовженої форми, з помітними пилевидними частинами хроматину; ядерця (1-2) збільшені. Цитоплазма помірно розвинута, містить декілька дрібних гранул, іноді 2-3 невеликі вакуолі. Розміщуються клітини в комплексах, тяжах і у вигляді сосочків різних розмірів, а також одноосібно. Границі між клітинами нечіткі
Малігнізована форма дисплазії (фіброаденоматозу). В гістологічних зрізах незалежно від сформованих структур (сосочкові, кріброзні, солідні) привертають до себе увагу збільшені розміри клітин, ядер, ядерець при незначному їх поліморфізмі. Досить рідко видно мітози. В деяких спостереженнях відзначається проростання мембран залоз, протоків або стінки кісти з атиповими епітеліальними клітинами. В стромі вогнищ атипових проліфератів або поблизу них виявлено ознаки мукоїдізації. В цитологічних препаратах (рис. ), поряд із клітинами гіперплазованого, проліферуючого та еозинофільного епітелію, видно атипові клітини, близькі за формою до кубічного і призматичного епітелію.
Фіброаденома. Аденома В гістологічних зрізах серед молодої сполучної тканини видно відособлені міхурці, протоки з просвітами круглої і овальної (периканалікулярна фіброаденома), зірчастої (інтраканалікулярна фіброаденома) або тієї і іншої форми (змішана фіброаденома). В препаратах аденом велика кількість густо розташованих залозистих міхурців, встелених в основному одним шаром кубічного епітелію. Строма розвинута слабо. В цитологічних препаратах видно дещо збільшені епітеліальні клітини, розміщені в комплексах і залозистовидних зліпках. Ядра округлої форми. Їх розміри незначно коливаються. Ядерця збільшені.
Клітинна внутрішньопротокова фіброаденома (листовидна). В гістологічному препараті пухлина має будову інтраканалікулярної фіброаденоми з масивними широкими сосочками, вкритими призматичним або кубічним, часто збільшеним епітелієм. Строма складається з фібробластів з великими крупними ядрами, іноді гіперхромними і неправильної форми. Відзначаються явища набряку, мукоїдизації. В цитологічних препаратах, поряд з гіперплазованими клітинами залозистого епітелію, виявляються клітини типу фібробластів з ознаками поліморфізму. Ядра і ядерця збільшені. Розміщуються атипові клітини відособлено, пучками і в поєднанні із залозистим епітелієм.
Папілома протоки. В гістологічному препараті привертають до себе увагу сосочки, вкриті кубічним або призматичним епітелієм. Їх строма часто набрякла. Цитологічні препарати містять гіперплазовані епітеліальні клітини, які нерідко розміщуються у вигляді сосочковидних комплексів.
Рак молочної залози має різний клінічний перебіг в залежності від мікроскопічної структури і імунологічної відповіді організму на пухлину.
Часточковий неінфільтруючий рак (альвеолярний, ацинарний, часточковий) виникає з епітелію кінцевих відділів і внутрішньочасточкових проток. Просвіти альвеол заповнені мономорфними, досить крупними клітинами із світлим або гіперхромним ядром. У 15-30 % хворих зустрічається двостороннє ураження.
Внутрішньопротоковий неінфільтруючий рак. При мікроскопічному дослідженні виявляють велику кількість кістозно-розширених проток з розгалуженням справжніх і несправжніх (утвореними з одного епітелію) сосочків. Епітеліальні клітини середніх розмірів з помірним поліморфізмом і гіперхроматозом ядер. Найбільш характерна ознака – порушення полярності клітин. При високодиференційованих варіантах будови неінфільтруючого сосочкового раку виникають значні труднощі в диференціальній діагностиці між раком і цистаденопапіломами у вогнищах проліферативної мастопатії. Строма сосочків при раку дуже ніжна або відсутня, ніколи не має вогнищ склерозуючого аденозу, який характерний для мастопатії. Найдостовірнішою ознакою є інвазивний ріст, який частіше всього помітний біля основи сосочків.
Самостійною різновидністю внутрішньопротокової неінфільтруючої карциноми є так званий вугреподібний рак, який має характерну макроскопічну картину: тканина молочної залози в ділянці ураження пронизана жовтувато-сірими тяжами, утвореними з розширених проток.
При розрізі з них виділяється крошкоподібна маса у вигляді пробок. Іноді – це нечітко відмежовані вузли сіруватого кольору із зернистою поверхнею. Мікроскопічна картина представлена переважно солідними внутрішньопротоковими проліфератами з масивним некрозом у центрі. Клітини поліморфніші, ніж при сосочковому раку, крупні, з гіперхромними ядрами і багаточисельними мітозами. Іноді клітини мають виражену еозинофільну цитоплазму.
Рис. Вугреподібний рак (забарвлення гематоксилін-еозином)
Часточковий інфільтруючий рак є найпізнішою стадією раку in situ. Інвазія може здійснюватись різними шляхами. Іноді альвеолярні структури часточкового неінфільтруючого раку збільшуються без порушення базальної мембрани, поступово ніби зливаються між собою, утворюючи гігантські часточки, розмежовані вузькими прошарками сполучної тканини. Відзначається втрата органоспецифічності, і часточки включаються у вогнища інвазивного росту. В інших пухлинах інвазивний ріст здійснюється окремими клітинними елементами, які втрачають зв’язок з альвеолами і/або залозистими комплексами часточкового раку in situ. Клітини розташовані у вигляді ланцюжків у досить ніжній сполучній тканині; іноді ланцюжки клітин утворюють характерні концентричні структури навкруги внутрішньочасточкових проток, які збереглись. Нерідко клітини розташовуються дифузно, і тоді пухлина нагадує скір. Часточкове походження раку в подібних випадках вдається визначити лише при виявленні типових альвеолярних структур часточкового раку in situ. Поряд із зазначеними варіантами інвазивного раку часточковий рак in situ може бути джерелом розвитку інших різновидів інфільтруючого раку, втрачаючи при цьому свої специфічні ознаки.
Інфільтруючий рак. Інфільтруючі карциноми об’єднаний в одну групу незалежно від їх походження, тому що при запущеній інвазії неможливо встановити, розвинувся рак з часточок чи з протоків. Ці пухлини класифікують на основі ступеня тканинної і клітинної атипії, при цьому враховують наступні ознаки: утворення канальців, гіперхроматоз і мітози, поліморфізм ядер. В залежності від їх вираження умовно виділяють три ступені злоякісності.
Виділення ступенів злоякісності має велике прогностичне значення. Крім ступеня злоякісності, при визначенні прогнозу враховують наступні фактори: наявність псевдокапсули, лімфоплазмоклітинну інфільтрацію, інвазію екстрамамарних тканин, лімфатичних і кровоносних судин, а також наявність метастазів.
До групи інфільтруючих карцином належать всі пухлини , які мають будову залозистого, солідного і скірозного раку. Останні два варіанти зустрічаються у 70-80 % хворих на рак молочної залози. Макроскопічно пухлина має вигляд вузла без чітких меж, щільної консистенції, сірувато-жовтого або білого кольору, зірчастої форми.
Інфільтруючі карциноми І ступеня злоякісності в більшості випадків є аденокарциномами і представлені численними тубулярними або солідно-залозистими структурами, розташованими в щільній фіброзній тканині. Тубулярні і солідні комплекси утворені досить мономорфними клітинами із світлими або гіперхромними ядрами. Мітози зустрічаються рідко.
Інфільтруючі карциноми ІІ ступеня злоякісності представлені, як правило, альвеолярними структурами різної величини, які лежать в рихлій або, частіше, щільній фіброзній тканині. Місцями виявляються суцільні клітинні поля; іноді в центральних відділах пухлини видно ділянки гіалінізованої сполучної тканини з вкрапленнями дрібних груп пухлинних клітин, що відповідає картині скіру. Клітини різної величини і форми, ядра – від гіперхромних до дуже світлих. Часто відзначаються неправильні мітози.
Інфільтруючі карциноми ІІІ ступеня злоякісності характеризуються солідними структурами різної величини, а також ростом у вигляді суцільного клітинного пласта. Строма бідна, аргірофільна, з невеликою кількістю колагенових волокон. Відзначається різко виражений поліморфізм клітин. Ядра крупні, світлі, з множинними нуклеолами або гіперхромні, з чудернацькими контурами. Характерні чисельні патологічні мітози.
Рис. Низькодиференційований інфільтруючий рак
(забарвлення гематоксилін-еозином)
Для описання різновидів раку характерні лімфоплазмоклітинна інфільтрація різного ступеня, а також інвазія лімфатичних і кровоносних судин, яка найхарактерніша для раку ІІІ ступеня злоякісності.
Особливі гістологічні варіанти раку молочної залози
Медулярний рак з лімфоїдною інфільтрацією строми мікроскопічно складається із суцільних полів крупних клітин з вираженою світлою цитоплазмою і міхурцевидним ядром. Нерідко зустрічаються мітози. Строма дифузно інфільтрована лімфоїдними клітинами з домішками плазматичних.
Рис. Медулярний рак (забарвлення гематоксилін-еозином)
Папілярна карцинома є пізнішою стадією розвитку неінфільтруючого сосочкового раку і не відрізняється від нього за макро- і мікроскопічними ознаками, за винятком інфільтрації строми, яка визначається, як правило, біля основи папілярних розростань.
Решітчастий рак (аденоїдно-кістозний, кріброзний, циліндрома) зустрічається надзвичайно рідко. Кріброзні структури нерідко визначаються при сосочковому, вугреподібному раку. Мікроскопічно решітчастий рак подібний на циліндрому слинних залоз, а також на пухлини слизових залоз дихальних шляхів.
Слизовий рак (колоїдний, желатинозний, перстневидноклітинний рак) макроскопічно являє собою чітко відмежований від навколишніх тканин вузол сірого кольору з вологою желатиновою поверхнею на зрізі. Мікроскопічно серед масивних скупчень слизу розміщуються солідні або слизові комплекси мономорфних клітин, які містять в цитоплазмі краплі слизу.
Рис. Інфільтруючий слизовий рак
Як різновид слизового раку описують також пухлини з перстневидних клітин, побудованих як скір. Слиз ШІК-позитивний, містить нейтральні і кислі глікозамінглікани.
Рак Педжета – особливий різновид раку молочної залози. Для неї характерні екземоподібне ураження шкіри соска і ареоли та розвиток пухлини в молочній залозі. Описані випадки метастазування в пахвові лімфовузли в екземоподібній стадії. Мікроскопічно в ростковому (мальпігієвому) шарі епідермісу соска виявляють характерні крупні овальні клітини (клітини Педжета) із світлою вираженою цитоплазмою і круглим гіперхромним або блідо-забарвленим ядром, зрідка зустрічаються мітози. В молочній залозі виявляється картина інфільтруючого раку протокового або рідше часточкового походження. В епітелії крупних проток серед клітин раку можуть зустрічатись окремі клітини Педжета. Іноді ділянки інфільтруючого раку бувають настільки малі, що залишаються невиявленими.
Рис. Рак Педжета (забарвлення гематоксилін-еозином)
Плоскоклітинний рак і рак з апокриновою метаплазією. Апокринізований епітелій в ракових пухлинах зустрічається досить часто. Мікроскопічно це солідно-залозисті раки.
Дифузний рак представлений суцільними полями однотипних округлих клітин з гіперхромним ядром, які важко відрізнити від клітин злоякісних лімфом.
Веретеноклітинний рак характеризується наявністю саркоматозних полів, утворених витягнутими клітинами (можливо міоепітеліального походження) з еозинофільною цитоплазмою, гіперхромними або світлими овальними ядрами.
Поліморфно-клітинний рак складається з гігантських, іноді багатоядерних клітин, які поєднуються з одноядерними дрібними елементами. Часто зустрічаються патологічні мітози.
Дуже рідко при різних формах раку молочної залози визначаються ділянки хрящової і міксоматозної тканини, що нагадує будову змішаних пухлин слинних залоз.
Метастазування раку молочонї залози відбувається лімфогенним і гематогенним шляхами. При лімфогенному поширенні уражуються регіонарні лімфатичні вузли, до яких належать пахвові, підключичні, підлопаточні та внутрішні (парастернальні) лімфатичні вузли. З прогресуванням хвороби уражуються метастазами раку надключичні, шийні та контрлатеральні лімфатичні вузли.
Розрізняють наступні шляхи лімфогенного метастазування раку молочної залози:
1. Пахвовий шлях. Лімфа цим шляхом відтікає від переважно зовнішніх квадрантів молочних залоз по 3-4 лімфатичних судинах, які впадають у лімфатичні вузли пахвової ямки. По зовнішньому краю великого грудного м’яза знаходиться лімфатичний вузол Зоргіуса, в якому нерідко у першу чергу виникає метастаз раку.
Пахвові лімфатичні вузли поділяються на три рівні:
Рівень 1 – лімфатичні вузли, розміщені назовні від зовнішнього краю малого грудного м’яза;
Рівень 2 – лімфатичні вузли, розміщені між зовнішнім і внутрішнім краями малого грудного м’яза, а також міжпекторальні лімфатичні вузли (Ротеровські);
Рівень 3 – лімфатичні вузли, розташовані медіальніше внутрішнього краю малого грудного м’яза, включно з підключичними і верхівковими (апікальними) лімфатичними вузлами (підключична зона).
2. Підключичний шлях лімфогенного метастазування тісно пов’язаний з пахвовим шляхом. Лімфатичні судини прямують, через великий грудний м’яз або огинаючи м’язи, безпосередньо до підключичних лімфатичних вузлів.
3. Парастернальний шлях – по ньому лімфа спрямовується до лімфатичних вузлів, розташованих вздовж внутрішніх грудних судин. Частіше метастазування цим шляхом відбувається при розташуванні пухлини в центральному і медіальних квадрантах молочної залози.
4. Медіастинальний шлях тісто пов’язаний з попереднім і спричинює розвиток метастазів у перибронхіальних та паратрахеальних лімфатичних вузлах.
5. Епігастральний шлях метастазування зумовлений тісним зв’язком лімфатичних судин молочної залози з судинами передочеревинної клітковини та круглої зв’язки печінки. При розміщені пухлини в нижніх квадрантах і субмамарній складці можливе метастатичне ураження печінки.
6. Перехресний внутрішньошкірний та підшкірний шлях зумовлює розвиток метастазів у протилежній залозі і лімфатичних вузлах.
Існують й інші шляхи лімфогенного метастазування, але вони трапляються значно рідше.
Гематогенним шляхом рак молочної залози може метастазувати в будь-який орган чи тканину. Найчастіше первинні метастази прижиттєво виявляються в регіонарних лімфовузлах, грудній стінці (20-40 %), кістках (20-60 %), печінці (5-15 %), легенях (15-25 %) і ЦНС (5-10 %).
За даними аутопсії метастази можуть локалізуватися в будь-якому органі:
· Легені і плевра – 50-75 %;
· Печінка – 50-75 %;
· Кістки – 60-90 %;
· ЦНС – 30-50 %;
· Шлунково-кишковий тракт (шлунок, pancreas, товста і тонка кишка) – 30-40 %;
· Ендокринні органи (наднирники, щитовидна з-за, яєчники, гіпофіз) – 40-60 %;
· Серце – 25-40 %.
Класифікація РМЗ за системою ТNM.
Класифікація раку молочної залози за стадіями визначає ступінь поширення пухлини на момент її виявлення (початку лікування). Вона має велике значення для вибору методу лікування, прогнозу і для порівняння результатів різних лікувальних програм. Стадія визначається на основі як клінічних, так і патогістологічних даних. Тому в діагностичний комплекс необхідно включити не тільки обстеження молочної залози і регіонарних лімфовузлів, але і діагностику можливого віддаленого метастазування.
Т – первинна пухлина.
Тх – недостатньо даних для оцінки первинної пухлини.
Т0 – первинна пухлина не визначається.
Тis – преінвазивна карцинома: інтрадуктальна або лобулярна carcinoma in situ, або хвороба Педжета соска без наявності пухлинного вузла.
Примітка. Хвороба Педжета, при якій пальпується пухлинний вузол, класифікується за його розмірами.
Т1 – пухлина до
Т1а – пухлина до
Т1b – пухлина до
Т1с – пухлина до
Т2 – пухлина до
Т3 – пухлина понад
Т4 – пухлина будь-якого розміру з прямим поширенням на грудну стінку або на шкіру.
Т4а – поширення на грудну стінку.
Т4b – набряк (включаючи “лимонну кірку”), або виразкування шкіри молочної залози, або сателіти в шкірі молочної залози.
Т4с – ознаки, вказані в 4а і 4b.
Т4d – запальна форма раку.
Примітка. Грудна стінка включає в себе ребра, міжреберні м’язи, передній зубчастий м’яз, але без грудних м’язів.
N – регіонарні лімфатичні вузли.
Nх – недостатньо даних для оцінки регіонарних лімфатичних вузлів.
N0 – немає ознак метастатичного ураження регіонарних лімфатичних вузлів.
N1 – метастази в рухомих пахвових лімфатичних вузлах(і) з боку ураження.
N2 – метастази в пахвових лімфатичних вузлах(і) з боку ураження, які фіксовані між собою або з іншими структурами.
N3 – метастази у внутрішніх лімфатичних вузлах(і) молочної залози на стороні ураження.
М – віддалені метастази.
М0 – немає віддалених метастазів.
М1 – наявні віддалені метастази.
Групування за стадіями
|
Cancer in situ |
Стадія 0 |
Тіs N0 M0 |
|
Рання інвазія |
Стадія І |
Т1 N0 M0 |
|
Стадія ІІА |
Т0 N1 М0 Т1 N1 М0 Т2 N0 М0 |
|
|
Стадія ІІБ |
Т2 N1 М0 Т3 N0 М0 |
|
|
Місцеве і регіонарне поширення |
Стадія ІІІА |
Т0 N2 М0 Т1 N2 М0 Т2 N2 М0 Т3 N1,N2 М0 |
|
Стадія ІІІБ |
Т4 будь-яке N М0 будь-яке Т N3 М0 |
|
|
Дисемінація |
Стадія ІV |
будь-яке Т будь-яке N М1 |
Розмір первинного вогнища дає уяву про своєчасність діагностики раку молочної залози і є важливим прогностичним фактором, який дозволяє визначити план лікування. Як правило, але далеко не завжди, ураження лімфатичних вузлів залежить від розміру первинного вогнища. Можливі випадки, коли при “мінімальних” раках є не тільки регіонарні, але й віддалені метастази. Стан регіонарних лімфатичних вузлів має важливе прогностичне значення і також впливає на вибір методу лікування.
Важливий вплив на план лікування має і локалізація пухлини в молочній залозі, розмір самого органу. Найчастіше метастазують пухлини центрального сектору залози, звідки метастази можуть попадати в загрудинні лімфатичні вузли, як і з пухлин, розташованих в медіальних квадрантах. Від пухлин субмамарної складки метастазування нерідко прямує в печінку, заочеревинні лімфовузли. Розташування пухлин визначає також форму розрізу шкіри і об’єм операції.
Клінічна симптоматика
РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ – злоякісна епітеліальна пухлина. Ось як її описує єгипетський жрець-лікар Імготеп у знаменитому “Папірусі Едвіна Сміта”: “…Якщо ти оглядаєш жінку і знаходиш у неї щільну здуту пухлину в грудях; якщо ти кладеш руку на її груди і виявляєш, що вона прохолодна і немає ніякої лихоманки; якщо в груді немає зернистості, а лише пухлина, і з соска не тече рідина, а при натискуванні на пухлину вона не міняє свого розміру і жінка не викрикує від болю, то хвороба, з якою тебе кличуть боротися – лікування не має …” (цит. за Siegerist).
Розрізняють декілька клінічних форм раку молочної залози:
· початкова (непальпабельна)
· вузлувата
· дифузна
· рак Педжета.
Початкова форма раку молочної залози є доклінічною стадією розвитку пухлини і її діагностика базується на застосуванні додаткових спеціальних методів обстеження – мамографії, УЗД, пункційної і ексцизійної біопсії, радіонуклідного дослідження. Необхідно підкреслити, що більше половини часу розвиток раку молочної залози відбувається приховано. Відомо, що від малігнізації групи клітин до пухлини величиною в
Профілактичне обстеження може здійснюватись як шляхом проведення індивідуальних профілактичних оглядів жінок, які звертаються в медичні лікувальні заклади, так і шляхом систематичних оглядів організованих груп жіночого населення за розробленою скринінговою програмою. Активний пошук “мінімальних” форм пухлин (до
Вузлувата форма раку клінічно проявляється наявністю щільного вузла в тій чи іншій ділянці молочної залози (частіше верхньо-зовнішній квадрант). При пальпації вузол має обмежені контури, поверхня його горбиста; рухомість в молочній залозі обмежена.
Рис. Пухлина грудної залози на межі верхніх квадрантів
Нерідко спостерігаються ознаки ураження шкіри: симптом зморшкуватості, втягнення шкіри над пухлиною при спробі зміщення шкіри, симптом “площини”, “умбілікації”. При поширеному процесі з’являється симптом “лимонної кірки” над пухлиною і за її межами, проростання шкіри пухлиною з утворенням виразки, і потовщення, втягнення і фіксація соска, деформація молочної залози, збільшення лімфатичних вузлів у пахвовій і надключичній ділянках.
Дифузний рак включає набряково-інфільтративну, панцирну, маститоподібну і бешихоподібну форми. Ці клінічні форми раку молочної залози характеризуються швидким перебігом процесу і несприятливим прогнозом.
Набряково-інфільтративна форма зустрічається частіше у молодих жінок, нерідко в період вагітності і лактації. Молочна залоза при цьому збільшена, шкіра її пастозна і набрякла. Може бути невелика гіперемія. Позитивний симптом “лимонної кірки”. Пухлинний вузол як такий не визначається, а пальпується ущільнення по типу інфільтрату без чітких контурів, який розміщується в центральному відділі молочної залози, або поширюється на значну її частину.
Рис. Набряково-інфільтративний рак грудної залози
В регіонарних зонах пальпуються множинні метастатичні вузли.
Панцирний рак характеризується пухлинною інфільтрацією як самої тканини залози, так і всієї товщі шкіри та підшкірної клітковини. Залоза зменшується, підтягується догори, фіксується до грудної стінки. Шкіра стає щільною, пігментованою, нерухомою. На її поверхні з’являються множинні пухлинні вузлики, частина з них вкривається виразками і кірочками.
Рис. Панцирний рак грудної залози
Часто спостерігається розвиток лімфостазу руки.
Маститоподібний рак – молочна залоза збільшена, щільна, напружена, обмежено рухома по відношенню до грудної стінки. Шкіра гіперемована, температура підвищена. Пухлина швидко інфільтрує всю тканину залози, поширюючись на шкіру, ретромамарну клітковину і грудні м’язи. З’являються множинні регіонарні метастази. Перебіг захворювання швидкий, прогноз несприятливий.
Рис. Маститоподібний рак грудної залози
Бешихоподібний рак проявляється дифузною пухлинною інфільтрацією молочної залози, при якій відбувається внутрішньошкірне поширення пухлини по лімфатичних щілинах. Шкіра залози вкривається рожевими плямами з нерівними язикоподібними краями, які ззовні нагадують бешиху. Гіперемія може поширюватись на шкіру грудної стінки. Здебільшого перебіг захворювання гострий, з високою температурою (39-40 ºС).
Рис. Бешихоподібний рак грудної залози
Рак Педжета – це своєрідна форма раку молочної залози, перебіг якої супроводжується ураженням соска і ареоли. Нерідко його приймають за екзему соска і призначають відповідне лікування. Виникає рак Педжета з епітелію молочних ходів соска. Починається процес з появи на шкірі соска і ареоли сухих лусочок, щільних кірочок, тріщин, поверхневих ерозій з червоною зернистою поверхнею. Такий стан може тривати від декількох місяців до 3-х років і більше. З часом сосок стає плоским, втягується, деформується. В його основі утворюється щільний вузол, який інфільтрує сосок і поширюється на ареолу і вглиб залози. В пахвовій ділянці можуть пальпуватись метастатичні лімфатичні вузли.
Рис. Рак Педжета
Розрізнять наступні клінічні форми раку Педжета:
· екземоподібна;
· псоріазоподібна;
· виразкова;
· пухлинна.
Діагностика раку молочної залози. Методи скринінгу
Рак молочної залози є найпоширенішою злоякісною пухлиною у жінок. Дві третини хворих помирають від прогресування хвороби. Частота виживання знижується із збільшенням стадії процесу. На сьогоднішній день існує сучасна медична техніка, яка дозволяє верифікувати діагноз раку молочної залози і встановити стадію захворювання. Діагностика раку молочної залози базується на клінічних даних (огляд, пальпація) і даних додаткових методів обстеження:
· рентгенівського
· морфологічного
· ультразвукового
· термографічного
· радіонуклідного
· нових методів (цифрова мамографія, комп’ютерна томографія, магнітно-резонансна томографія, позитронно-емісійна томографія).
Скринінг відноситься до методів діагностики, які спрямовані на активне виявлення безсимптомного перебігу хвороби на початкових стадіях. Лікування хворих на ранніх стадіях раку, виявлених при скринінгу, набагато ефективніше і може призвести до видужання.
Існує три методи скринінгу для виявлення онкопатології молочної залози:
· самообстеження молочних залоз
· клінічне обстеження молочних залоз
· мамографія.
Самообстеження молочних залоз. Якщо в жінки збережена менструальна функція, самообстеження необхідно проводити раз на місяць через 7-10 днів після закінчення менструації, коли проходять болючість і набухання грудей. Якщо вже встановилась менопауза або менструальні цикли стали нерегулярними, проводити це необхідно раз на місяць у фіксований день.
Жінкам рекомендується проводити самообстеження за наступними правилами.
1. Починати з огляду білизни в тих місцях, де вона торкається до сосків і переконатись у відсутності будь-яких плям, які вказують на виділення з соска.
2. Оглянути соски і ареоли і переконатись, що немає почервоніння, висипки, лущення, виразкування і інших змін цієї зони.
3. Стати перед дзеркалом, роздягнутись до пояса, підняти руки за голову, оглянути шкіру і звернути увагу на форму молочних залоз, наявність втягнення або випуклості шкіри в окремих частинах молочної залози. Придивитись до кольору шкіри, змін її відтінку, переконатись, що на шкірі немає змін, які нагадують “лимонну кірку”. Асиметрія розмірів і форми грудей не завжди є ознакою захворювання. Дуже часто форма і розміри двох молочних залоз у жінок можуть дещо відрізнятись, проте якщо ці відмінності з’являються і прогресують – це треба враховувати.
4. Наступний етап – пальпація молочних залоз в лежачому положенні. Права молочна залоза пальпується подушечками і фалангами трьох-чотирьох пальців лівої руки. Пальці кладуться плазом і круговими рухами, сантиметр за сантиметром, рухаються по молочній залозі, промацуючи всі її зони. Пальпувати молочну залозу слід по кругу, вгору і вниз, або по сегментах. Кожен раз слід повторювати процедуру однаково. Це допоможе переконатися в тому, що залоза обстежена до пахвової ділянки і запам’ятати відчуття при пальпації.
5. Пальпація лівої груді здійснюється подушечками пальців правої руки. Важливо це робити, не захоплюючи кінчиками пальців тканину молочної залози, а прикладаючи пальці плазом.
6. Можна провести додаткове самообстеження під душем. Мильні пальці, які ковзають по мокрій шкірі, іноді дозволяють легше виявити патологію в молочних залозах.
Рис. Етапи самообстеження молочних залоз
Клінічне обстеження молочних залоз є ключовою частиною скринінгової програми. Воно доповнює мамографію і самообстеження молочних залоз.
Огляд пацієнтки починається в положенні стоячи або сидячи. Молочні залози порівнюють між собою і лікар визначає:
– Асиметрію. У багатьох жінок молочні залози є несиметричними, і тому незначна різниця в розмірах не є показником злоякісного процесу. Якщо асиметрія з’явилась недавно і прогресує – це свідчить про наявність доброякісної або злоякісної пухлини і жінка підлягає подальшому обстеженню.
– Ураження шкіри. Шкіра молочної залози втягується при прогресуванні раку молочної залози внаслідок проростання пухлини в зв’язки Купера. Пряма інфільтрація шкіри інвазивним раком виглядає як щільна бляшка з виразкуванням. Зміни шкіри молочної залози спостерігаються при наявності поверхнево розташованої злоякісної пухлини. Часто ознакою раку є втягнення шкіри. Поява симптому “лимонної кірки” вказує на порушення лімфовідтоку.
Рис. Симптом «лимонної кірки».
Набряк шкіри в поєднанні з еритемою може бути проявом псевдозапальних форм раку молочної залози.
– Зміни соска і ареоли. Слід звернути увагу на асиметрію, втягнення сосків, зміну поверхні ареоли. Втягнутий сосок може бути варіантом норми, проте в цьому випадку він розправляється. При раку втягнення соска фіксоване і розправити його неможливо.
Рис. Втягнення соска при раку
Поява виразкування і екземоподібних змін можуть бути першими проявами хвороби Педжета.
Огляд продовжується в положенні пацієнтки з піднятими руками. Це дає можливість іноді виявити приховане втягнення шкіри. Потім пацієнтка переносить руки на пояс і напружує великий грудний м’яз. При цьому може виявлятись приховане ураження шкіри, яке не помітне при розслаблених верхніх кінцівках (іноді лікар просить пацієнтку незначно нахилитись вперед).
Пальпація виконується у вертикальному положенні та в положенні пацієнтки на спині. Під плечі можна покласти невелику подушку, а руку відводять на 90º. Передня грудна стінка повністю доступна для пальпації. Обстеження виконуються однією рукою, тоді як інша фіксує молочну залозу. Обов’язково слід пропальпувати ареолу, оскільки під нею локалізується 15 % карцином.
Існує три методики пальпації:
– Вертикальна, коли пальпацію проводять по лінії вверх та вниз;
– Концентрична – кругові рухи за або проти годинникової стрілки.
– Пальпація по секторах, коли кожний сектор залози послідовно обстежують рухами в радіальному напрямку.
Обстеження поширюють вгору до ключиці, вниз до реберної дуги, медіально до краю грудини і латерально до середньо-аксилярної лінії. Пальпацію проводять подушечками ІІ-ІV пальців.
Для того, щоб пропальпувати різну глибину молочної залози використовують різну силу тиску руки. При обстеженні соска і ареоли їх слід м’яко стиснути між великим і вказівним пальцями і злегка підтягнути, витискуючи таким чином виділення із соска. Як правило, пацієнтки можуть краще продемонструвати виділення із соска, тому можна їх про це попросити. Виділення збирають на предметне скельце, виготовляють мазки і направляють на цитологічне дослідження.
Після пальпації молочних залоз обстежують зони лімфовідтоку (аксилярна, під- і надключична ділянки) в положенні стоячи або сидячи. Якщо вдалось пропальпувати лімфовузли, то слід оцінити їх кількість, розмір, консистенцію, рухомість.
Мамографія – один з основних методів діагностики початкових форм раку молочної залози.
Рис. Мамограф
Безконтрастна мамографія є найбільш розробленим і поширеним методом додаткового обстеження молочної залози. Він достатньо інформативний не тільки для розпізнавання патологічного вогнища і встановлення діагнозу, але й для вирішення питання про характер росту і поширення пухлини, що вкрай важливо для вибору тактики лікування. Тому розроблені показання до мамографії. Дослідженню підлягають:
· жінки з групи ризику;
· жінки, у яких виявлено клінічні ознаки захворювання молочних залоз;
· жінки віком понад 50 років.
При наявності виділень з соска проводять дуктографію – в протоку, з якої з’являються виділення, вводиться контрастна речовина (наприклад, кардіотраст), що дозволяє виявити внутрішньопротокову патологію, встановити її локалізацію.
Рис. Дуктограма
Пневмоцистографія є додатковим диференціально-діагностичним методом, який полягає в тому, що після евакуації вмісту кісти в порожнину кістки вводять повітря і роблять додатковий знімок. При цьому вивчають стан стінки кісти, наявність утворів в її порожнині.
Мамографія виконує надзвичайно важливу роль не тільки у скринінгових дослідженнях жінок, які входять до групи ризику, але і для диференціальної діагностики пальпабельних пухлин. Вона значно прискорює діагностику і зменшує кількість діагностичних помилок.
Процедура. Компресія молочної залози під час обстеження зменшує кількість тканин, крізь які проходять промені і забезпечує краще зображення. Як правило мамографія використовується в двох проекціях: медіолатеральній і краніокаудальній.
Рис. Мамографія
Інтерпретація мамографії. Вивчаючи мамограми, доцільно порівнювати зображення правої і лівої молочних залоз, звертаючи особливу увагу на асиметрію, кальцинати, форму, краї, локалізацію і розміри пухлини.
Асиметрія. Для виявлення нерозпізнаних пухлин доцільно співставити мамограми правої і лівої молочної залози, а також порівняти їх з попередніми знімками.
Кальцинати. Вони є частою ознакою злоякісного росту, імовірність раку підвищується із збільшенням кількості кальцинатів. РМЗ рідко продукує кальцинати понад
Форма пухлини. Вона може бути круглою, овальною, часточковою, неправильною і зірчастою. Ймовірність злоякісного росту збільшується при наявності неправильних країв.
Краї пухлини відіграють важливу роль при визначенні злоякісності процесу. Чіткі, рівні краї є ознакою доброякісності процесу. Класичний рак має променисту структуру.
Локалізація і розміри. Ці параметри мають більше прогностичне, ніж діагностичне значення.
Доброякісні процеси, які легко визначаються на мамографії:
– Інтрамедулярні лімфовузли, які характеризуються формою боба
– Множинні кісти
– Дегенеративні фіброаденоми, які характеризуються чіткими контурами і вкрапленням великих кальцинатів.
Ознаки злоякісного росту:
– Щільна пухлина з нерівними променистими (спікулоподібними ) краями
– Пилоподібні кальцинати
– Порушення архітектоніки.
Рис. Мамографія. Рак молочної залози
Ультразвукове дослідження. Основна задача УЗД полягає в диференціальній діагностиці кістозних і паренхіматозних (щільних) утворів, особливо, якщо вони непальпабельні і виявляються при мамографії.
Рис. УЗД молочних залоз
Проте УЗД не завжди може віддиференціювати доброякісний процес від злоякісного, особливо, коли мова йде про кальцинати, які можуть бути єдиною ознакою раку молочної залози.
УЗД підлягають:
– Жінки віком до 30 років;
– Жінки під час лактації і вагітності;
– Жінки зі скаргами на біль у молочних залозах;
– Жінки з щільними молочними залозами (в цих випадках мамографія може бути неінформативною);
Існує дві методики УЗД:
– Сканування в реальному часі. Ця методика включає прямий контакт між сканером і шкірою молочної залози. При цьому отримують двомірне чорно-біле зображення.
Рис. УЗД. Пухлина молочної залози
– Комп’ютерне сканування всієї молочної залози. Ця методика полягає в отриманні пошарових ультразвукових комп’ютерних зрізів.
При УЗД визначаються:
– Форма і контури. Доброякісні пухлини мають чіткі, гладкі, округлі краї. Злоякісні пухлини, навпаки, характеризуються наявністю неправильних, зазубрених країв.
– Ехоструктура. Доброякісні дисгормональні проліферати бувають середньої та підвищеної ехогенності часто з наявністю анехогенних (кістозних) включень. Фіброаденоми мають середню ехогенність, однорідну структуру.
Кісти – анехогенні утворення з однорідним вмістом, чіткими контурами та наявністю ефекту дорзального підсилення (задня стінка кісти має підвищену ехогенність завдяки підсиленню ехосигналу, який проходить через рідинне середовище). Бокові стінки дають “латеральні тіні”.
Злоякісна пухлина характеризується зниженням ехогенності та наявністю гіперехогенних включень (кальцинатів), які дають виражену акустичну тінь.
– Тінь. Доброякісні процеси характеризуються дорзальною ехотінню з анехогенним оточенням країв пухлини. Краї пухлини – з чіткою гіперехогенною капсулою (с-м “пуголовка”).
Злоякісні пухлини мають нечіткі контури, не дають дорзального підсилення та “латеральних тіней”.
Термографія – високочутливий метод реєстрації інфрачервоного випромінювання, який дозволяє виявити різницю температури в межах 0,1-0,01о С між симетричними ділянками молочних залоз. При злоякісних пухлинах температурна різниця між здоровою і ураженою молочною залозою сягає 1,5-2,0о С.
Радіоізотопне дослідження базується на підвищеному поглинанні злоякісними клітинами деяких речовин порівняно з нормальними (фосфор, цитрат галію, технецій та ін.). Через деякий час після введення в організм названих радіоактивних препаратів за допомогою лічильника визначається величина їх накопичення в молочних залозах. Доцільним виявилось застосування даного методу з метою діагностики метастазів раку молочної залози в кістках, печінці і лімфатичних вузлах.
Морфологічні методи дослідження
Пункційна біопсія. До пункційної біопсії вдаються при клінічному чи інструментальному виявленні пухлини молочної залози або при підозрі на її наявність. Її виконують звичайним шприцом з голкою або спеціальним шприцом-пістолетом.
Методика. Після обробки шкіри молочної залози пацієнтки і рук лікаря, пухлину фіксують до грудної стінки ІІ і ІІІ пальцями руки. Голку вводять перпендикулярно до пухлини. Вже під час введення голки тактильно можна отримати певну інформацію про пухлину:
Нормальна тканина молочної залози складається переважно із м’яких залозистих структур і жирової клітковини, тому при введенні голки опір практично не відчувається.
Кіста. При потраплянні голки в порожнину кісти, виникає відчуття провалу (його можна порівняти із проколом водяного міхурця).
Фіброзна і рубцева тканина – щільна і створює відчутний опір при проходженні голки.
Фіброаденоми порівнюють із школярською стиральною гумкою, тому голку важко не тільки ввести в пухлину, але й витягнути з неї.
Рак. Входження голки часто супроводжується хрустом. Подібне відчуття виникає, якщо вводити голку в сиру картоплину.
Після введення голки створюють від’ємний тиск. Підтягнувши поршень на 3-5 мл., шприцом з голкою роблять кілька кругових і поступальних рухів для забору матеріалу.
Рис. Пункційна біопсія пухлини молочної залози
Після пункції вміст голки необхідно швидко перенести на предметне скло. Виготовлені мазки фіксують, фарбують і досліджують під мікроскопом.
Злоякісній патології притаманна атипія і виражений поліморфізм клітин і їх компонентів – ядер, хроматину, ядерець, включень цитоплазми.
Доброякісні процеси характеризуються наявністю клітин гіперплазованого епітелію, які розташовані скупченнями. Клітини однакові за величиною, з прозорою цитоплазмою, однаковими ядрами, межа між клітинами чітка.
Пункція під УЗ-контролем. Маючи певний досвід, можна виконати пункцію будь-якого новоутворення, що візуалізується на сонограмі. Методика дозволяє проводити біопсію непальпабельних пухлин (до 5-
Рис. Пункційна біопсія молочної залози під УЗ-контролем
Трепан-біопсія – зручний спосіб підтвердження наявності раку. При цьому через невелику рану беруть стовпчик тканини висотою 1-
Рис. Трепан
Рис. Трепан-біопсія грудної залози
Таку біопсію при непальпабельних тканинах можна виконувати стереотаксично. При цьому з допомогою мамографії визначається напрямок руху голки і спеціальним приладом голка прицільно підводиться до пухлини.
Відкрита біопсія може бути як інцизійною (видалення шматочка пухлини), так і ексцизійною (видалення всієї пухлини).
Розріз шкіри мусить бути таким, щоб звести до мінімуму косметичний дефект. При локалізації пухлини у верхніх квадрантах лінії розрізу співпадають з лініями Ланхганса, а у нижніх – розрізи здійснюють у радіальному напрямку. При підозрі на наявність злоякісної пухлини, пацієнтку обов’язково попереджають про можливу мастектомію. Біопсія включає чотири етапи:
– видалення пухлини
– маркування пухлини
– фарбування
– дослідження під мікроскопом.
У зв’язку із застосуванням сучасної діагностичної техніки, часто доводиться виконувати біопсію непальпабельних пухлин. В таких випадках під контролем мамографії до пухлини підводять голку. Через неї вводять провідник з гачком або фарба. Такі маркери допомагають хірургу точно визначити місце біопсії.
Біопсію шкіри виконують у випадку поширення на неї раку молочної залози. Особливого значення біопсія шкіри набуває при раку Педжета і дифузних формах.
Біопсія лімфовузлів. При наявності непальпабельної пухлини і збільшених лімфатичних вузлів доцільно провести біопсію останніх. Для визначення стадії часто виконують біопсію надключичного або контрлатерального вузла. Цю процедуру, як правило, здійснюють під місцевою анестезією, при цьому лімфатичні вузли видаляються неушкодженими.
Нові методи діагностики
Мамографія є одним з найкращих методів для діагностики і виявлення пухлин молочної залози. Хоч мамографія має багато переваг, проте її можливості також обмежені. В останні роки пошуки були спрямовані не лише на підвищення ефективності мамографії, але й на розробку нових методів діагностики. До них слід віднести цифрову мамографію, комп’ютерну діагностику, ЯМР, позитронно-емісійну томографію (ПЕТ).
Цифрова мамографія. Первинна цифрова інформація. Для отримання зображення використовується цифровий детектор. Інформація передається на комп’ютер, де вона компонується і виводиться на окремий монітор. Автоматична синхронізація, підсилення і виведення зображення на дисплей дозволяє маніпулювати його окремими елементами і отримувати додаткову інформацію про пухлину. Чутливість цифрової мамографії значно перевищує звичайну, оскільки навіть незначна різниця інтенсивності затемнення вловлюється і посилюється при виведенні зображення.
Рис. Цифрова мамограма
Вторинна цифрова інформація отримується цифровим перетворенням мамографічних знімків високочутливим оптичним сканером. Проте інформативність цієї методики обмежена якістю мамографічного знімка.
Комп’ютерна діагностика (КД). Приблизно 15-20 % РМЗ при мамографії не виявляються. Комп’ютерна діагностика, яка являє собою новий напрямок цифрової діагностики, дозволяє послідовно отримати пошарові зображення молочної залози, виключаючи суб’єктивні фактори, які впливають на інтерпретацію даних. Комп’ютерний томограф аналізує отриману інформацію і формує діагноз.
Магнітно-резонансна томографія (МРТ). Сучасна техніка МРТ дозволяє виявити рак молочної залози завбільшки до
МРТ має переваги в обстеженні наступних груп жінок:
1. Пацієнтки з ущільненими молочними залозами. У цих випадках мамографія має обмежену інформативність, а тому для діагностики застосовують УЗД і цифрову мамографію, які доповнюють МРТ.
2. Жінки з наявністю рубців в молочних залозах. МРТ має надзвичайно велику цінність в діагностиці захворювань у жінок після резекцій молочної залози або телегаматерапії. Застосування гадолінію дозволяє віддиференціювати доброякісні, фіброзні процеси від рецидивів карцином.
3. У передопераційних пацієнтів. МРТ дозволяє виявити розповсюдження пухлини, її мультіцентричний ріст, тим самим визначаючи об’єм операції.
Рис. МРТ. Рак молочної залози.
Позитронно-емісійна томографія. ПЕТ має надзвичайно велику інформативну здатність, оскільки до анатомічної будови вона додає інформацію про метаболічні процеси в зоні ураження. Таким чином досягається єдине зображення, яке містить об’єднану інформацію про анатомічну будову та фізіологічні особливості молочної залози.
Злоякісні пухлини, порівняно із нормальними тканинами, характеризуються змінами метаболізму, які виявляються за допомогою позитронних генераторів. У якості мітки використовують фтороксиглюкозу, накопичення якої свідчить про посилений гліколіз. При відсутності запального процесу це є прямою ознакою наявності пухлини.
Рис. Позитронно-емісійна томографія. Рак правої грудної залози
ПЕТ також є цінним неінвазивним методом, який використовують для контролю за результатами хіміо-гормональної терапії.
Генетичний скринінг
В доповнення до традиційних методів скринінгу була розроблена програма для ідентифікації мутацій в супресорних генах, які асоціюються з раком молочної залози (BRCA-1, BRCA-2, p53, Rb-1).
Кожна з цих методик полягає в сепарації мутованої ДНК або білка в полімерному гелі. Матеріал розміщують на одному кінці полімерного гелю. Електричний струм, проходячи через гель, змушує частинки ДНК або білка переміщуватись. Гель виконує роль решітки, яка розділяє ДНК або білок за розмірами. Менші часточки можуть проходити через пори полімерної сітки легше, тому по гелю вони переміщуються швидше.
Найпоширенішими методиками є:
· Аналіз послідовності нитки ДНК. Він може визначити мутації, які впливають на довжину і форму однонитчастої молекули ДНК. Ці типи мутацій виникають внаслідок делецій або аберацій чотирьох основних нуклеотидів ДНК.
· Гетеродуплексний аналіз. Визначає подвоєну нитку ДНК і може визначити мутації, в які втягнуті невелика кількість нуклеотидних основ. Суть методу полягає в наступному. Контрольну і підозрювану ДНК нагрівають до денатурації, а потім охолоджують. Процес охолодження супровожується відновленням структури ДНК за рахунок реплікації. Якщо ДНК містить в собі мутовані гени – відновлення не є повним.
· Визначення переривання білка. Цей аналіз виявляє мутації, які зумовлюють переривання кодування структури білка. Зазначені порушення призводять до синтезу неповної молекули білка.
· Визначення послідовності генів. Визначення послідовності генів є найчутливішим методом для виявлення мутацій послідовності генів. Він також виявляє мутації в некодуючих ділянках ДНК (інтронах).
Лікування РМЗ
Проблема лікування раку молочної залози в історичному аспекті
Рак молочної залози є унікальною патологією, при якій застосовують усі відомі в онкології методи лікування: хірургічний, променевий, цитостатичний, гормональний, імунологічний. Усі ці методи застосовують у різних комбінаціях і підраховано, що кількість можливих комбінацій лікувальних методів може досягати 64000! (А.І.Гнатишак, 1980).
Кожен із згаданих методів лікування має свою історію. Хірургічне лікування відоме ще з часів стародавнього Єгипту (папірус Едвіна Сміта 1600 р. до н.е.); променева терапія виникла на межі XIX i XX століть, цитостатична терапія – в 40-і роки ХХ століття, а про імунотерапію ми до цього часу говоримо з великою обережністю.
Для того, щоб зрозуміти сучасний стан та тенденції в терапії раку молочної залози, доцільно подивитися на них з історичної перспективи. Хірургічний метод, як найстаріший, пройшов найдовший шлях еволюції. Перші операції на молочній залозі здійснювались лікарями Вавілону, Індії, Єгипту, Греції. Гален Пергамський (ІІ сторіччя н.е.) писав: “Ми часто бачили на грудях жінки пухлину, схожу на канцер (рак, краб). Так, як і в краба, у цієї хвороби є жили (вени), які відходять від неї в інші органи тіла і схожі на ноги … Лікувати цю хворобу можливо лише зразу, видаляючи всю ділянку грудей спочатку відсіканням, а потім припалюючи вогнем, тому що може бути сильна кровотеча. Не слід користуватись лігатурою, а краще випалювати коріння глибоко на грудях. Але коли хвороба набула вигляду краба (cancer, carcinoma), – лікування їй немає, є лише страждання …” (цит. за Siegerist).
Основи сучасної хірургії раку молочної залози закладали Амброаз Паре, Бартоломей Каброль, М.Сервет та інші класики загальної хірургії. XIX столітття приносить нові пошуки, і в умовах утвердження асептики і антисептики, надійного знечулення розробляються технічні основи сучасних операцій на молочній залозі. Необхідно згадати таких хірургів як Дж.Елліот, Дж.Педжет, Дж.Сайм, Й.Пенкост, Р.Лістон, Й.Лістер, Е.Мур, Р.Фолькман і багато інших, які своїми працями створили базу, на якій В.С.Холстед (1894) чітко сформулював основні засади радикальної мастектомії. Теоретичною основою впровадження радикальної операції за Холстедом була концепція, згідно якої пухлина молочної залози тривалий час є локальним процесом, а прогресування хвороби відбувається поступовим поширенням на м’язи, шкіру, регіонарні лімфатичні вузли. Звідси випливало, що із збільшенням обсягу оперативного втручання ефективність лікування зростає, а вчасна радикальна операція може призвести до видужання. Після класичної праці Холстеда намічаються дві тенденції:
1. Розширення радикальної операції за рахунок видалення надключичних і парастернальних лімфовузлів (Урбан, Бекер, С.А.Холдін).
2. Зменшення об’єму операції без втрати радикалізму і досягнення певного косметичного ефекту.
З’явилися різні модифікації радикальних мастектомій. Особливо популярною стала операція Пейті, яка починаючи з 70-х років минулого століття почала витісняти операцію Холстеда. Крім операції Пейті застосовуються й інші “модифіковані радикальні мастектомії”, автори яких по різному підходять до видалення чи збереження великого і малого грудних м’язів, а також, що більш важливе, до об’єму видалення аксілярних лімфатичних вузлів.
Аналіз результатів лікування хворих на рак молочної залози, яким була проведена лише операція Холстеда, показав, що протягом наступних 30 років в різні строки від раку померло 57 % хворих і лише 13 % були радикально вилікувані. Стало зрозумілим, що застосування радикальної і навіть розширеної мастектомії не може врятувати ситуацію.
В останні три десятиліття поширення набули органозберігаючі операції. Вони стали можливими після того, як у середині 60-х років ХХ століття була виснунута концепція Б. Фішера, згідно з якою рак молочної залози від самого початку свого розвитку є системним захворюванням. Ракові клітини доволі швидко потрапляють у лімфатичні та кровоносні судини і пізніше стають джерелом метастазування. Більшість випадків метастазування спостерігається протягом перших 3-4 років після операції. Це свідчить про те, що на момент хірургічного втручання мікрометастази вже існують, а місцеве лікування не може на них вплинути. Успіхи, які були пізніше досягнуті в результаті застосування додаткової хіміотерапії, перетворили її у невід’ємну складову сучасних стандартів лікування раку молочної залози.
При органозберігаючій операції, як правило, виконують:
· висічення пухлини (туморектомія, секторальна резекція, парціальна мастектомія, квадрантектомія разом з фасцією великого грудного м’яза);
· видалення аксілярних лімфатичних вузлів в різних об’ємах;
· опромінення залишеної частини молочної залози.
Органозберігаючі операції виконують у таких випадках:
1. Відмова хворої від радикальної операції;
2. Вузлувата (екзофітна) форма росту пухлини;
3. Рання стадія раку молочної залози – Т1-2N0;
4. Зовнішньо-верхня локалізація пухлини при віддалі від соска не менше
При збереженні всіх названих умов результати органозберігаючих операцій не відрізняються від результатів радикальних мастектомій.
Променевий метод лікування раку молочної залози був застосований через 2 міс. після відкриття Х-променів (Е.Груббе, 1895). Променева терапія (рентгентерапія, пізніше телегаматерапія) в основному використовується як додаткова до хірургічного лікування. У випадках, коли оперативне лікування неможливе, променева терапія виступає як самостійний метод. За весь час використання променевого лікування хворих на рак молочної залози пройдено шлях від застосування рентгенотерапії до телегаматерапії, від перед- і післяопераційного опромінення до переважно передопераційної гаматерапії, від дрібного фракціонування дози опромінення до переважно інтенсивно-концентрованого методу передопераційного опромінення. Контроль пухлинного процесу забезпечується дозою 50-60 Гр за 5-6 тижнів, або 30 Гр за 4-5 днів. Об’єм тканин, що підлягають опроміненню, визначається стадією захворювання, локалізацією пухлини в залозі, об’ємом хірургічного втручання. Рандомізовані дослідження показали, що суттєвої різниці в перед- і післяопераційному опроміненні не відзначається. Обидва способи комбінованого лікування раку молочної залози зменшують частоту локальних рецидивів, але не впливають на тривале, особливо 10-річне виживання. Показанням до опромінення периферичних регіонарних лімфовузлів (надключичних, парастернальних) є масивне ураження аксілярних лімфовузлів (понад 20 % їх кількості), пухлини молочної залози понад
Успіхи цитостатичної терапії РМЗ внесли нові теми для дискусій щодо його лікування. Історія медикаментозного лікування злоякісних новоутворів людини цитостатиками починається із 40-х років минулого століття. Синтез нових цитостатиків зростає, діапазон їх дії розширюється, ефективність лікування збільшується. Хіміотерапевтичні препарати стали важливим елементом комплексної терапії онкологічних хворих, доповнюючи і розширяючи можливості хірургічного і, в ряді випадків, променевого лікування. Але до цього часу сучасні протипухлинні препарати мають обмежену вибіркову дію.
Токсична дія протипухлинних хіміопрепаратів на важливі органи і тканини, зокрема на кровотворення, суттєво обмежує їх застосування. Багато пухлин резистентні до сучасних хіміопрепаратів. Резистентність може розвинутись в процесі хіміотерапії, тому до методів проведення лікування ставляться особливі умови. Широке застосування отримала хіміотерапія як неад’ювантний і ад’ювантний засіб, що є предметом окремого розгляду.
Гормонотерапія раку молочної залози викликала суперечливі думки протягом всього модерного періоду медицини. В цьому є об’єктивна причина, що зводиться до гормонозумовленості та гормонозалежності пухлини і адекватності ендокринного впливу на неї. Тільки у третини хворих на рак молочної залози гормонотерапія має шанси на успіх, а дві третини хворих мають гормононезалежні пухлини. Методи аблятивної гормонотерапії – оваріектомія, адреналектомія, гіпофізектомія ведуть до значних порушень функціонального стану організму і тому їх застосування вимагає чітких об’єктивних критеріїв. До них належить визначення гормонального стану організму (гонадотропні гормони і пролактин, естрогени, андрогени, прогестини і глюкокортикоїди крові, екскреція стероїдних гормонів і їх метаболітів з сечею) і клітинних факторів гормональної залежності РМЗ: рецепторів естрогенів і прогестерону, інших прогностичних факторів. Аблятивна гормонотерапія в основному застосовується при розповсюджених пухлинах молочної залози і як ад’ювантний метод майже втратила своє значення. В той же час антиестрогенна терапія (тамоксифен, торемифен) набула широкого застосування.
Хірургічні методи лікування РМЗ
Вибір методу лікування залежить від низки різноманітних факторів: стадії захворювання, клінічної форми пухлини, її морфологічної будови та ступеня диференціації, віку та гормонального статусу жінки, імунологічних показників тощо.
Оскільки більшість хворих виявляються у поширеній стадії хвороби, то лікування частіше носить комбінований (застосовують два методи) або комплексний (понад два методи) характер. Для лікування раку молочної залози використовують хірургічний, променевий, медикаментозний (хіміо- та гормонотерапія), імунний методи.
Хірургічне лікування. Цей метод залишається основною складовою лікувальної тактики раку молочної залози. Як самостійний, він може бути застосований лише у доклінічній стадії та стадії Т1-2N0M0. У більшості ж випадків операція доповнюється доопераційною (неоад’ювантною) хіміо- і/або променевою терапією та післяопераційною (ад’ювантною) хіміо- чи гормонотерапією. Всі додаткові до операції методи спрямовані або на девіталізацію наявних локальних чи розсіяних ракових клітин, або на профілактику розвитку ймовірних метастатичних вогнищ.
У початковій доклінічній стадії раку, а також у деяких випадках вузлуватої форми раку в стадії T1N0M0 можливі органозберігаючі операції. До них відносяться секторальна резекція, квадрантектомія і гемірезекція молочної залози. Всі вони обов’язково доповнюються пахвово-підключично-підлопатковою лімфаденектомією.
Рис. Схема гемірезекції молочної залози
Зараз у світі вивчається можливість застосування лампектомії (lump – вузол, пухлина, англ.) при ранніх формах раку. Однак, слід зазначити, що не всі пацієнтки з ранніми формами РМЗ підлягають органозберігаючій операції. В країнах Західної Європи і США ранній рак РМЗ діагностується у 70-80 %, однак лише у 30 % з них виконують органозберігаючі операції. Після операції обов’язково призначається променева терапія на залишену частину залози.
Показаннями до органозберігаючих операцій є:
¨ найбільший розмір пухлини не перевищує
¨ зовнішня локалізація пухлини;
¨ відстань від краю пухлини до ареоли не менша
¨ достатній розмір грудей;
¨ високодиференційована пухлина (за цитологічними даними);
¨ відсутність мультицентричного росту (обов’язкова мамографія);
¨ наявність РЕПР (ER–, PR– пухлини);
¨ відсутність експресії HER-2, ЕФР.
В усіх інших випадках виконується радикальна мастектомія.
Радикальна мастектомія за Холстедом-Майєром запропонована W. Halsted (1882) і незалежно від нього – W. Meyer (1894). Вона на довгий час стала класичною операцією при раку молочної залози і передбачає видалення одним блоком молочної залози з великим і малим грудними м’язами, клітковиною пахвової, підключичної та підлопаточної ділянок разом з наявними в них лімфатичними вузлами.
Рис. Схема мастектомії Холстеда-Маєра
Такий об’єм оперативного втручання був виправданим, оскільки рак молочної залози в ранніх стадіях діагностувався рідко, а операція Холстеда-Майєра відповідала принципам абластики. Недоліками операції є порушення функції верхньої кінцівки, лімфостаз, деформація грудної клітки і сколіоз. На сьогоднішній день зазначена операція має обмежені покази – при поширенні пухлини на грудний м’яз.
Модифікована радикальна мастектомія за Пейті-Дайсоном запропонована D. Patey (1932), відрізняється від операції Холстеда тим, що зберігається великий грудний м’яз.
Рис. Схема мастектомії Пейті-Дайсона
Операція має кращі функціональні результати. Показана при раку молочної залози Т1-2N0-1M0.
Ампутація молочної залози з регіонарною лімфаденектомією (мастектомія за Мадденом) передбачає видалення залози та пахвових, підключичних та підлопаткових лімфатичних вузлів із збереженням грудних м’язів.
Рис. Схема операції Маддена
Виконується в ослаблених хворих похилого віку і наявною супутньою патологією.
Розширені мастектомії (операція Урбана) і надрадикальні операції в даний час практично не виконуються.
До особливостей ведення післяопераційного періоду при операціях на молочній залозі слід віднести активну аспірацію з рани. Постійна вакуумна аспірація впродовж 4-5 днів позбавляє необхідності накладання тиснучих пов’язок, попереджує утворення сером і зменшує лімфорею. Хірургічне лікування раку молочної залози доцільне при умові, коли пухлина не виходить за межі молочної залози і зони регіонарних лімфатичних вузлів. При набряково-інфільтративній, маститоподібній і бешихоподібній формах раку молочної залози, у випадках проростання пухлини в грудну стінку, при наявності нерухомих пакетів пахвових лімфатичних вузлів, ураженні надключичних лімфатичних вузлів і наявності віддалених метастазів радикальне хірургічне лікування недоцільне.
Променева терапія первинного раку молочної залози може застосовуватись як перед операцією, так і в післяопераційному періоді. Вона спрямована на ураження первинної пухлини і метастазів у регіонарних лімфатичних вузлах, тому повинна кваліфікуватись як метод місцево-регіонарної дії. Застосування променевої терапії зменшило частоту місцевих рецидивів після мастектомії на 50 %, що вплинуло також на покращання віддалених результатів.
Променеву терапію при РМЗ частіше застосовують у комбінації з радикальними або нерадикальними хірургічними втручаннями (комбінований метод) одночасно або послідовно з хіміо- чи гормонотерапією (особливо при лікуванні рецидивів і метастазів). Можливе одночасне або послідовне застосування декількох джерел опромінення в процесі одного курсу променевої терапії (поєднане лікування). В основному застосовують дистанційну гаматерапію. Однієї променевої терапії, як правило, недостатньо для лікування РМЗ не тільки через відсутність критеріїв, за якими можна судити про місцево-регіонарне руйнування пухлинної тканини, але і через високу частоту розвитку віддалених метастазів.
Передопераційна променева терапія. Завдяки променевій терапії, яку проводять перед операцією, досягається зниження біологічного потенціалу пухлини за рахунок загибелі найбільш анаплазованих клітин. Загибель анаплазованих а також добре оксигенованих клітин знижує ступінь злоякісності пухлини. Тому відрив клітин і попадання їх в лімфатичні і кровоносні судини під час операції стають менш небезпечними в плані імплантації і подальшого розвитку рецидиву та метастазів. В задачі доопераційного опромінення входить пошкодження, аж до повної регресії, мікродисемінатів і мікрометастазів раку в зонах можливого субклінічного поширення, девіталізація найменш диференційованих і найагресивніших пухлинних клітин. Методика опромінення залежить від стадії процесу.
При пухлинах І-ІІ стадій (Т1-2N0M0), за відсутності метастазів в аксилярних лімфатичних вузлах, променеву терапію проводять шляхом крупного фракціонування дози. Опромінюють лише ті ділянки, де буде проходити операційне втручання, а надключична і парастернальна ділянки опроміненню не підлягають. При цьому молочну залозу опромінюють двома тангенціальними полями, а аксилярну і підключичну ділянки – одним фігурним або прямокутним полем. Разова вогнищева доза (РВД) складає 5 Гр, а сумарна (СВД) – 25 Гр.
Застосування крупних фракцій передбачає виконання операції у термін до 72 год після закінчення опромінення.
При більшому поширенні процесу (Т2-3N1-2M0) використовують класичну методику доопераційної гаматерапії: щоденно опромінюють всю молочну залозу і зони регіонарного лімфовідтоку з чотирьох полів – два тангенціальних (зовнішнє і внутрішнє) на молочну залозу, одне фігурне на аксилярну і підключичну ділянки і парастернальне. Разова вогнищева доза в кожній зоні – 2 Гр, сумарна – 40-45 Гр. Операцію виконують через три тижні після останнього сеансу опромінення. Складна конфігурація опромінюваних поверхонь вимагає ретельного вибору полів опромінення, точного врахування границь, адекватного напрямку пучка, дотримання ритму і доз опромінення. В зв’язку з цим до початку променевого лікування необхідно здійснити ескіз поперечного зрізу на рівні IV міжребер’я і розмітку полів.
Післяопераційна променева терапія. Променева терапія після хірургічного лікування утвердилась завдяки її тривалому застосуванню, поширенню в онкологічній практиці і численним статистичним даним. Її основним завданням є зменшення частоти метастазів в регіонарних зонах.
Показання:
· великі розміри первинної пухлини (понад
· медіальна і центральна локалізація пухлини;
· мультицентричний ріст;
· значне ураження видалених лімфовузлів;
· нерадикальний характер операції.
Опроміненню підлягають:
· парастернальна ділянка – при медіальній і центральній локалізації пухлини;
· шийно-надключична ділянка – при наявності метастазів у підключичних і множинних метастазів у аксилярних лімфовузлах (N2-N3);
· ділянка післяопераційного рубця – при великих розмірах пухлини і нерадикальному характері операції.
Післяопераційну променеву терапію доцільно проводити методом класичного фракціонування дози. Сумарна вогнищева доза в зонах регіонарного метастазування складає 45 Гр, в ділянці післяопераційного рубця – 55-60 Гр.
Променева терапія після економних операцій. Лікування розпочинають через 2-3 тижні після економної резекції залози. Опромінюють залишену частину молочної залози з двох полів по 2 Гр на кожне поле щоденно. Сумарна вогнищева доза – 45-50 Гр.
Променева терапія неоперабельних пухлин. До неоперабельних пухлин відносяться:
· дифузні форми РМЗ (інфільтративно-набрякова, панцирна, маститоподібна, бешихоподібна);
· випадки метастатичного ураження парастернальних і надключичних лімфатичних вузлів;
· наявність метастатичних конгломератів в аксилярній ділянці, які зумовлюють набряк руки;
· наявність множинних метастатичних вузлів на шкірі молочної залози;
· поширення пухлини на грудну стінку.
Хворим цієї групи показане комплексне лікування, яке включає променеву і хіміо-гормонотерапію. Променеву терапію здійснюють в режимі дрібного фракціонування сумарної вогнищевої дози – по 1,5-2 Гр 5 разів на тиждень. При надключичних метастазах опромінюють шийно-надключичну ділянку (СВД – 45 Гр). При метастазах у внутрішньогрудні лімфатичні вузли опроміненню підлягає парастернальна ділянка з обох сторін (СВД – 45 Гр). За наявності щільних, крупних, обмежено рухомих метастазів в пахвовій ямці сумарну вогнищеву дозу збільшують до 55-60 Гр. При виразкуванні первинних пухлин або за наявності метастазів в шкіру дози 60-65 Гр часто є достатніми для повної регресії метастазів і зменшення первинної пухлини.
При дифузних формах РМЗ, враховуючи їх високу радіорезистентність, сумарну дозу на молочну залозу доводять до 70-80 Гр.
Перевищення зазначених доз є небезпечним через можливість ускладнень.
Лікування рецидивів та метастазів РМЗ. Незважаючи на досягнуті успіхи в лікуванні операбельного раку молочної залози, у частини хворих розвиваються рецидиви і метастази. Частота їх виникнення у перші 5 років після радикального лікування складає 40 %. Для лікування хворих з генералізованими формами раку використовують променевий, хірургічний, гормональний і хіміотерапевтичний методи. Так при метастазах раку в м’які тканини, лімфатичні вузли і внутрішні органи перевагу віддають хіругічному лікуванню (якщо це можливо) і хіміо-гормональній терапії.
Променеву терапію, як один із компонентів комплексного лікування, частіше застосовують при ізольованих рецидивах і метастазах у шкіру, периферичні лімфатичні вузли, кістки.
При плануванні променевої терапії місцево-регіонарного рецидиву в операційній зоні необхідно враховувати методику лікування первинної пухлини, зокрема методику до- і післяопераційного опромінення, межі полів опромінення, фракціонування і сумарні дози. При рецидиві в ділянці операційного рубця або грудної стінки проводять дистанційну гаматерапію з тангенціальних полів. Разова вогнищева доза складає 2 Гр, а СВД коливається від 20 до 50 Гр в залежності від дози попереднього опромінення. Після закінчення променевого лікування, у випадку неповної резорбції солітарного рецидиву, його висікають і проводять 3-4 курси ПХТ.
Шкірні дисемінати можуть додатково підлягати близькофокусній рентгентерапії. Доза опромінення не повинна перевищувати межу толерантності нормальних тканин.
Рис. Шкірні метастази раку грудної залози
Основним методом променевого лікування метастазів в периферичних лімфатичних вузлах є дистанційна гаматерапія. Сумарна доза залежить від попереднього опромінення зони. У випадках, коли променева терапія раніше не проводилась, сумарна доза може бути доведена до 60 Гр з наступним зменшенням полів опромінення після підведення дози 35-40 Гр.
Особливого значення набуває променева терапія метастазів РМЗ у кістки. Вони часто є множинними, їх виявляють у хребті, кістках тазу, ребрах, стегнових і плечових кістках. Більшість хворих при метастатичному ураженні скелету скаржаться на біль, обмеження рухів у суглобах. Нерідко виникають патологічні переломи. Дистанційну гаматерапію проводять за методикою інтенсивно-концентрованого опромінення. Щоденно до вогнища підводять дозу 4 Гр, СВД складає 20-24 Гр, що еквівалентно 32-34 Гр при класичному фракціонуванні. При такому режимі опромінення досягають не лише швидкого знеболюючого ефекту, але і репарації остеокластичних метастазів. При кісткових метастазах більш ефективним є комбінація променевої терапії і препаратів групи бісфосфонатів. До неї належать клодронат (бонефос), памідронат (аредіа), золендронова кислота (зомета) та інші. Вони ефективно пригнічують активність остеокластів і призупиняють резорбцію кісткової тканини.
Оскільки метастази у шкіру, підшкірну клітковину, периферичні лімфатичні вузли і кістки є проявами генералізації пухлинного процесу, променеву терапію необхідно у всіх випадках поєднувати з лікуванням гормонами і цитостатиками.
Побічні негативні реакції та ускладнення променевої терапії. Частота ускладнень від променевої терапії залежить від дози опромінення, індивідуальної чутливості пацієнтки і поєднання з хірургічним і медикаментозним методами. Всі реакції організму на опромінення поділяються на загальні та місцеві.
Загальні реакції полягають у зміні морфологічного складу крові (лімфопенія, тромбоцитопенія), порушеннях серцево-судинної діяльності (тахіаритмія, гіпо- чи гіпертензія), функцій ендокринної та нервової систем. Це проявляється різними клінічними ознаками: порушенням сну, блюванням, тенезмами, послабленням, болями в ділянці серця тощо.
Місцеві реакції спостерігаються у тканинах, які потрапили безпосередньо в зону опромінення:
· Епіляція (випадіння волосся) можлива через три тижні після опромінення в сумарній дозі 5 Гр. Ріст волосся поновлюється через 8-10 тижнів.
· Реакції з боку шкіри проявляються у вигляді вологого епідерміту, гіперпігментації або депігментації. Названі реакції шкіри проходять швидко.
· Гостра шкірна еритема – на шкірі молочної залози, яка піддавалась опроміненню після мастектомії, виникає яскраво-рожева пляма з набряком дерми, болюча, яка тримається впродовж 3-4 тижнів. При застосуванні загально прийнятих доз може виникати суха десквамація епітелію. Із збільшенням дози може виникати волога десквамація, яка супроводжує лікування місцево-поширених і дифузних форм раку молочної залози. Це ускладнення триває кілька тижнів, а потім самостійно зникає. Лікування: масляні емульсії, екстракт ромашки, мазь з антибіотиками і преднізолоном.
· Ерозивний променевий дерматит. Лікування: мазі, що стимулюють процеси регенерації.
· Набряк руки. Він був частим ускладненням променевої терапії в минулому і виникав в основному від променевого фіброзу в підключичній ділянці, а також внаслідок облітерації лімфатичних шляхів і розвитку рубців після операції. Виникнення набряку залежить також від конституційних особливостей тілобудови.
· Плечовий плексит. Ураження плечового сплетіння є можливим ускладненням променевої терапії аксилярної і надключичної ділянок. Хворі скаржаться на відчуття дискомфорту в плечі і надпліччі, біль, парестезії і м’язову слабкість. Захворювання поступово прогресує. Часто спостерігається фіброз м’яких тканин в над- і підключичній ділянках. Розвиток плечового плекситу тісно пов’язаний з дозою опромінення і виникає, як правило, коли вона перевищує 50 Гр за п’ять тижнів. Паралельне застосування цитостатиків підвищує ризик виникнення плекситу.
· Променеві виразки шкіри.
За механізмами розвитку виразки шкіри поділяють на дві групи: 1) виразки або нориці, які виникли внаслідок розпаду пухлини; 2) виразки, які розвинулись як ускладнення застосування променевої терапії.
Наявність виразки з некротичними нашаруваннями на шкірі або слизових оболонках, виділення ексудату з неприємним запахом, мацерація прилеглих ділянок шкіри, постійний ниючий біль – все це зумовлює страждання хворої і вимагає проведення низки лікувальних заходів переважно симптоматичного характеру.
Симптоматична терапія “променевих” виразок переслідує наступні цілі:
– очищення виразкової поверхні від некротичних тканин;
– заходи з профілактики і лікування локальної інфекції;
– спроби прискорення епітелізації виразкової поверхні шляхом локального застосування цитостатиків (аплікаційний метод) або стимуляторів репаративної регенерації (особливо “променевих” виразок);
– дезодорація (при ускладнених виразках з великою поверхнею).
Очищення виразок від некротичних тканин можливе як механічним шляхом (туалет рани, некректомія), так і лікарськими засобами, з яких у першу чергу слід назвати ферментні протеолітичні препарати – трипсин, хімотрипсин.
Найкраще вдається очистити виразку механічним шляхом із застосуванням 3 % розчину перекису водню і ватяних тампонів. Після промивання рани одним із антисептиків (розчин фурациліну, риванолу) на рану кладуть марлеву пов’язку, змочену трипсином чи хімотрипсином у розведенні із розрахунку 25-30 мг на 10-50 мл 0,25 % розчину новокаїну. Можливий варіант нанесення на рану ферменту у вигляді присипки і прикриття її пов’язкою, змоченою фізіологічним розчином або 0,25 % розчином новокаїну. Перев’язки рани проводять щодоби.
У випадках великих виразок і наявності виділень з неприємним запахом необхідна дезодорація виразки. Вона включає в себе промивання виразки 0,5 % розчином перманганату калію з наступною аплікацією, наприклад, готової лікарської форми хлорофіліпту (1 % спиртовий розчин) у розведенні 1:5. Добре висушують виразку і ліквідовують неприємний запах присипки ксероформу.
Після очищення виразки для попередження і лікування інфекційних ускладнень доцільне локальне застосування розчинів антисептиків у вигляді примочок, полоскань, інстиляцій, ванночок тощо. Для цього використовують 0,5 % розчин оцтової кислоти, 0,1-0,5 % розчин перманганату калію, 0,01-0,0005 % розчин фурациліну, 0,5 % розчин хлоргексидину, 1 % розчин діоксидину, мікроцид, розчин куріозину, комбінований розчин на осмолярній основі “Діоксизоль”. Останній має виражену знеболювальну дію. У цій фазі доцільне також застосування мазів “Офлокаїн”, “Левомеколь”.
Зручним є місцеве застосування антибіотиків у вигляді аерозолей – оксициклозолю (суміш тетрацикліну і преднізолону), оксикорт-аерозолю.
Усунення інфекційних ускладнень виразкового процесу зазвичай призводить до припинення болю. Однак, якщо біль продовжує турбувати хвору, рекомендовані аналгетики місцевої дії: 10-20 % розчин новокаїну у вигляді примочок, пов’язки з 5-10 % анестезиновою маззю, які змінюють кожні 8-12 годин.
Задовільний ефект в лікуванні пізніх променевих виразок шкіри з наявним фіброзом та індуративним набряком прилеглих тканин отримано в результаті місцевого застосування димексиду. Завдяки своїй протизапальній дії й проникаючій властивості, цей препарат здатний призводити до розсмоктування фіброзних змін у товщі шкіри і відновлювати мікроциркуляцію в тканинах. Спосіб застосування: серветку, змочену 50-90 % розчином димексиду, прикладають до ураженого місця на 30 хв щоденно, протягом 2-3 міс.
За умови успішного усунення некротичних тканин і лікування інфекційних та інших ускладнень доцільне застосування препаратів, які стимулють регенерацію тканин і прискорюють епітелізацію виразки. Особливо це стосується виразок, які розвинулись внаслідок опромінення. До таких середників відносяться сік і лінімент алое, каланхое, масло шипшини й обліпихи, гель і мазь солкосерилу, 10 % метацилова мазь, мазь “Пропоціум” (містить прополіс) тощо. Корисні аплікації масляних розчинів вітаміна А і токоферолу.
· Променевий пневмоніт і фіброз легень. При телегаматерапії РМЗ в зону опромінення попадають легені. В результаті іноді можуть виникати фіброзні зміни в легенях, які визначаються протягом кількох років після закінчення лікування при рентгенологічному обстеженні. Клінічними проявами пневмоніту. є сухий кашель, задишка і субфебрильна температура. Ймовірність виникнення і ступінь вираження клінічних ознак залежить від дози та площі опромінення легень. Зокрема, опромінення невеликих сегментів легені дозою до 60 Гр проходить без наслідків, тоді як опромінення всієї легені дозою 20 Гр часто призводить до пневмоніту.
Лікування:
– інгаляції бронхолітиків,
– при необхідності – введення глюкокортикоїдів.
· Серцеві ускладнення. При лікуванні раку лівої молочної залози в зону опромінення потрапляють гілки лівої коронарної артерії, в результаті чого підвищується ризик виникнення ішемічної хвороби серця.
· Виникнення раку. Оскільки тканина молочної залози чутлива до променевого канцерогенезу, в пацієнток не виключена можливість виникнення раку протилежної залози. Хоча ризик променево-асоційованого раку невисокий і нівелюється у пацієнток віком понад 45 років, у молодших жінок він становить 12-13 % протягом 15 років. Тому при лікуванні молодих жінок необхідно максимально захищати протилежну залозу від опромінення.
Хіміотерапія РМЗ
Цитостатична терапія РМЗ на сучасному етапі виступає як один з основних методів. Рак молочної залози – достатньо чутлива пухлина до переважної більшості сучасних хіміопрепаратів.
Показаннями до хіміотерапії раку молочної залози є поширення пухлини за межі первинного вогнища, метастази в регіонарних лімфатичних вузлах, підозріння на можливе ураження віддалених лімфатичних вузлів, наявність віддалених метастазів (М1).
До найбільш активних цитостатичних препаратів, які використовуються при лікуванні раку молочної залози відносяться:
Прогностичні фактори ад’ювантної ХТ.
Розмір. Розмір первинної пухлини прямо впливає на загальне виживання і частоту виникнення рецидивів. Пацієнтки з меншою пухлиною мають кращий прогноз і навпаки.
Кількість уражених лімфовузлів. Кількість уражених лімфовузлів є важливим прогностичним фактором. Існує тісна кореляція між кількістю уражених лімфатичних вузлів і загальним виживанням.
Ступінь диференціації. Кращий прогноз асоціюється з високою диференціацією пухлини і навпаки – пухлини з низькою диференціацією (G3) швидше призводять до летального кінця пацієнтів.
Наявність гормональних рецепторів. Висока концентрація естрогенових і прогестеронових рецепторів асоціюється з кращими віддаленими результатами.
Рандомізовані клінічні дослідження показали, що тривалість безрецидивного періоду у хворих, які отримували ад’ювантну хіміотерапію, достовірно більша, ніж у тих, що її не отримував.
Приклади схем ад’ювантної ПХТ:
CMF-1
Циклофосфан 100 мг/м2 per os 1-14 дні.
Метотрексат 40 мг/м2 в/в 1, 8 дні.
5- фторурацил 600 мг/м2 в/в 1, 8 дні.
Цикл повторюють кожні 4 тижні.
CMF-2
Циклофосфан 600 мг/м2 в/в 1 день.
Метотрексат 40 мг/м2 в/в 1, 8 дні.
5- фторурацил 600 мг/м2 в/в 1, 8 дні.
Цикл повторюють кожні 4 тижні.
CMF-3
Циклофосфан 600 мг/м2 в/в 1 день.
Метотрексат 40 мг/м2 в/в 1 день.
5- фторурацил 600 мг/м2 в/в 1 день.
Цикл повторюють кожні 3 тижні.
FAC
5- фторурацил 500 мг/м2 в/в 1, 8 дні.
Доксорубіцин 50 мг/м2 в/в 1 день.
Циклофосфан 500 мг/м2 в/в 1 день.
Цикл повторюють кожні 4 тижні.
AC
Доксорубіцин 45 мг/м2 в/в 1 день.
Циклофосфан 500 мг/м2 в/в 1 день.
Цикл повторюють кожні 3 тижні.
Tax + Pl
Таксол 100-130 мг/м2 в/в 1 день
Цисплатин 80-100 мг/м2 в/в 2 день
Цикл повторюють кожні 3-4 тижні. При введенні таксолу необхідна премедикація дексаметазоном і антигістамінними препаратами.
Неоад’ювантна (доопераційна) хіміотерапія є відносно новим напрямком у лікуванні РМЗ. Розроблена спочатку для оцінки лікувального патоморфозу (ступеня пошкодження пухлинної тканини при морфологічному дослідженні видаленої пухлини) і визначення лікувальної тактики, цей метод став ширше застосовуватись як доопераційне лікування.
Задачами неоад’ювантної хіміотерапії є:
· зниження біологічної активності пухлини;
· зменшення розмірів пухлини;
· збільшення резектабельності;
· покращання абластики;
· визначення чутливості пухлини до хіміотерапії.
Згідно з концепціями кінетики росту та розвитку резистентності застосування цитостатиків вже на першому етапі лікування має достатньо чітке теоретичне обгрунтування:
· Неоад’ювантна хіміотерапія дозволяє зруйнувати клоногенні клітини первинної пухлини, які служать джерелом метастазів;
· Ранній початок системного лікування знижує частоту розвитку мутацій резистентності до цитостатиків, які спонтанно виникають при рості пухлини;
· Чутливість пухлини до хіміотерапії є максимальною в порівняно ранньому періоді розвитку, що в клінічних умовах тотожно до терміну первинної діагностики пухлини;
· Мікрометастази прискорюють свій розвиток після видалення первинної пухлини. Встановлено парадоксальний на перший погляд факт – первинна пухлина здатна пригнічувати ріст метастатичних вогнищ. Виявлено навіть білковий фактор, який інгібує неоваскуляризацію у метастатичних вогнищах і тим самим обмежує їх ріст;
· Ступінь зменшення пухлини після системної терапії служить раннім, простим і недорогим показником чутливості пухлини до цитостатичного лікування;
· Доопераційна ХТ пригнічує виділення пухлиною субстанцій, які захищають останню від впливу імунної системи організму.
Для неоад’ювантної ПХТ можуть застосовуватись схеми FAC, AC та інші.
Сучасним ефективним методом хіміотерапії є регіонарна перфузія цитостатиків в артерії, які кровопостачають молочну залозу. Метод дозволяє спрямовувати в уражений орган значно вищі від терапевтичних дози препарату. Так, концентрація цитостатика в пухлині при внутрішньоартеріальному введенні збільшується удвічі, а в тканині лімфатичних вузлів – в 1,5 рази порівняно із системним внутрішньовенним введенням. Переваги цього методу базуються також на тривалішому контакті між пухлиною і хіміопрепаратом при різкому зменшенні хіміотоксичного впливу на інші органи і системи. Внутрішньоартеріальна хіміотерапія показана здебільшого при місцево-поширеному раку молочної залози, що дозволяє нерідко перевести первинно-неоперабельну пухлину в резектабельну. Для катетеризації використовують вітки внутрішньої грудної і підключичної артерій. В деяких випадках регіонарну хіміотерапію застосовують і після операції. Цим досягають зменшення частоти виникнення рецидивів пухлини, а також парастернальних і надключичних метастазів.
Приклад схеми внутрішньоартеріальної хіміотерапії:
Таксотер 75 мг/м2 в/а 1 день
Доксорубіцин 75 мг/м2 в/а 1 день.
При місцево поширеному і дисемінованому раку молочної залози хіміотерапія (у тому числі і регіонарна) носить паліативний характер і застосовується поряд із променевою терапією.
Прогресивною методикою регіонарної хіміотерапії є хіміоемболізація – введення емболізату в артерію у вигляді емульсії, який складається з ліпофільного контрасту і хіміопрепарату. Її проводять при метастазах раку молочної залози в печінку шляхом послідовного введення емболізату у власну печінкову артерію або селективно в артерію ураженої частки чи сегмента печінки.
Приклади схем хіміоемболізації:
Dox + Pl + 5 Fu
Доксорубіцин 40 мг/м2 в/а 1 день
Цисплатин 30 мг/м2 в/а 1 день
5-фторурацил 1000 мг/м2 в/а 1 день
Цикл повторюють кожні 4-6 тижнів
Dox + Mtxn
Доксорубіцин 40 мг/м2 в/а 1 день
Мітоксантрон 10 мг/м2 в/а 1 день
Цикл повторюють кожні 4-6 тижнів
При місцево-поширеному і дисемінованому ракові молочної залози (неоперабельна форма) проводиться паліативна поліхіміотерапія, частіще як елемент хіміопроменевого лікування.
Побічні ефекти та ускладнення хіміотерапії
Використання протипухлинних хіміопрепаратів супроводжується розвитком негативних побічних реакцій і ускладнень. Розрізняють 5 ступенів важкості (інтенсивності) побічної дії хіміопрепаратів:
· Ступінь 0 – немає змін самопочуття хворого і лабораторних показників.
· Ступінь 1 – незначні зміни, які не впливають на загальну активність хворого; незначні зміни лабораторних показників, які не потребують корекції.
· Ступінь 2 – помірні зміни, які негативно впливають на активність та життєдіяльність хворого, викликають помітні зміни лабораторних показників, що потребують корекції.
· Ступінь 3 – значні порушення, які потребують активного симптоматичного лікування, відстрочки або припинення хіміотерапії.
· Ступінь 4 – важкий стан хворого, загрозливий для життя і потребує термінової відміни хіміотерапії та проведення інтенсивного симптоматичного лікування.
В процесі хіміотерапії можуть виникати наступні ускладнення:
· Депресія кісткового мозку (мієлодепресія викликана цитостатиками). Всі цитостатики, за винятком винкристину, блеоміцину та L-аспаргінази, мають мієлодепресивну дію – найчастіше і найнебезпечніше ускладнення хіміотерапії. У той час як анемія розвивається повільно, лейкоцитопенія (гранулоцитопенія) і тромбоцитопенія настають досить швидко, призводячи до важких ускладнень. Великий ризик розвитку інфекційних ускладнень при зменшенні кількості гранулоцитів до рівня 1500/мм3.
· Кровотечі (петехії та екхімози на шкірі, дифузні кровотечі із слизових оболонок шлунково-кишкового тракту, із паренхіми нирок і сечовивідних шляхів, легеневі і внутрішньомозкові кровотечі) виникають внаслідок зменшення числа тромбоцитів до 30000/мм3. Слід враховувати, що найнижчі показники тромбоцитів і лейкоцитів спостерігаються на 10-14-й день лікування і нормалізуються через 4 тижні.
Під час проведення хіміотерапії необхідний частий (кожні 2-3 дні) лабораторний контроль за станом білої крові. Обов’язковий аналіз крові перед початком хіміотерапії. Якщо після попереднього циклу хіміотерапії картина крові повністю не нормалізується, то дози цитостатиків в наступному циклі можуть бути зменшеними. Нерідко призначається підтримуюча терапія або ж проведення хіміотерапії переноситься на пізніший строк.
Лікування гемопоетичними факторами.
Препарати, що відносяться до даної групи, називаються цитокінами. Це гормоноподібні поліпептиди, спроможні активізувати ріст і диференціацію стовбурових клітин кісткового мозку. Застосовуються для лікування і профілактики мієлосупресії.
Еритропоетин регулює проліферацію і диференціацію клітин-попередників еритроцитів, впливаючи на мієлоїдний паросток кісткового мозку.
Препарати “Гемакс“, “Епокрин” і “Дарбепоетин” у якості активної речовини містять рекомбінантний людський еритропоетин (r-hu-EPO). Початкова доза епокрину (epoetin alpha) – 150 МО/кг підшкірно тричі на тиждень. Якщо протягом восьми тижнів ефекту не досягнуто, доза може бути збільшена до 200 МО/кг. Максимальна разова доза препарату – 300 МО/кг. Дозування і режим застосування Гемаксу аналогічний. Дарбепоетин α вводять по 1 мл (500 мг) підшкірно кожні 3 тижні.
G-CSF (фактор, який стимулює колонію гранулоцитів). Препарат “Грастим” (філграстим, нейпоген) містить G-CSF і застосовується по 5-12 мкг/кг один раз на добу підшкірно або внутрішньовенно у вигляді нетривалої інфузії на 5 % розчині глюкози.
GM-CSF (фактор, який стимулює колонію гранулоцитів і макрофагів). Препарат “Лейкомакс” (молграмостим), який містить рекомбінантний людський GM-CSF, застосовують у дозі 1-10 мкг/кг на добу підшкірно або внутрішньовенно крапельно на 5 % розчині глюкози.
Обидва фактори значно скорочують тривалість гранулоцитопенії, викликаної хіміотерапією. G-CSF діє швидко, збільшуючи кількість лейкоцитів в крові. Лейкомакс починає діяти через добу. Лікування цитокінами значно зменшує ризик виникнення інфекційних ускладнень.
· Підвищення температури тіла. Трапляється порівняно рідко, переважно при застосуванні вінкристину. Рекомендується зменшення дози хіміопрепарату на 5 %, призначення антипіретиків (парацетамол).
· Алопеція (випадіння волосся) найчастіше спостерігається після застосування доксорубіцину, циклофосфану, метотрексату, фторурацилу. Алопеція, викликана хіміотерапією, є додатковою психоорганічною травмою. Одним із заходів, що знижує інтенсивність випадіння волосся, є зменшення кровопостачання шкіри голови шляхом її охолодження за допомогою спеціального шолома. Охолоджуючий шолом накладають за 15 хвилин до внутрішньовенного введення цитостатиків і знімають через 2-3 години після проведення хіміотерапії.
· Ураження шкіри іноді спостерігається при застосуванні фторурацилу і циклофосфаміду. Шкіра стає сухою, потовщеною і болючою. Некрози шкіри наступають в результаті попадання цитостатиків у прилеглі до вени тканини (паравенозне введення цитостатиків). Особливо небезпечним є паравенозне введення вінбластину, вінкристину, епірубіцину, доксорубіцину.
· Стоматит і езофагіт спостерігаються при застосуванні метотрексату, адріобластину, фармарубіцину, 5-фторурацилу. Ситуація погіршується після приєднання інфекційних ускладнень. Продовження хіміотерапії можливе після повного загоєння уражень і припинення запального процесу. З лікувальною метою застосовують полоскання ротової порожнини антисептиками, змазування слизової оболонки метациловою, преднізолоновою мазями.
· Діарея при лікуванні хіміопрепаратами розвивається внаслідок пошкодження епітелію слизової оболонки тонкої і товстої кишок і, як результат, порушення водно-електролітного балансу. Діарея спостерігається частіше після застосування антиметаболітів (фторурацил, метатрексат). Це ускладнення вимагає припинення хіміотерапії і призначення дієти (слизові відвари), антигістамінів, полівітамінів, введення плазми, альбуміну.
· Гепатотоксичність викликають, циклофосфамід, метотрексат, 6-меркаптопурин. При показниках білірубіну 20-30 мкмоль/л необхідно зменшити дозу препарату на 5%, при 30-40 мкмоль/л – на 25%. Одночасно призначають гепатопротектори, полівітаміни.
· Кардіотоксичність. Адріаміцин при збільшенні загальної дози до 550 мг/м2 може спричинити серцеву недостатність. Циклофосфамід може проявити кардіотоксичну дію при використанні великих доз, а також посилює токсичність адріаміцину (доксорубіцину). 5-фторурацил інколи викликає напади стенокардії. В групу ризику входять хворі похилого віку. Призначають ЕКГ, консультацію кардіолога.
· Геморагічний цистит може розвинутись після високих доз циклофосфаміду (>500 мг/м2). Профілактичне призначення уросептиків, введення великої кількості рідини (до 2-3 літрів) зменшують прояви геморагічного циститу.
· Нейротоксичність. Вінкристин володіє сильною нейротоксичною дією. Максимально дозволена доза – 2 мг внутрішньовенно. Настає зниження сухожильних рефлексів, потім – порушення чутливості і рухової функції. Нейросимптоматика триває місяці і нерідко стає хронічною. Категорично забороняється вживання алкоголю і седативних препаратів. При застосуванні фторурацилу інколи спостерігаються мозочкові розлади (атаксія, запаморочення). Добова доза не повинна перевищувати
Гормонотерапія РМЗ
Понад 100 років минуло з того моменту, коли була виконана перша оваріектомія з приводу РМЗ. В результаті численних наукових досліджень прийшло розуміння щодо молекулярних механізмів, які пояснюють причину успіху цієї операції, а також доцільність застосування інших методів гормонотерапії РМЗ. Гормонотерапія пройшла довгий шлях від паліативного методу при поширеному процесі до ад’ювантної терапії для попередження рецидиву і, навіть, як можливий метод профілактики РМЗ у жінок з високим ризиком.
Гормональне лікування раку даної локалізації визначається гормонозалежністю молочної залози. Пригнічення або виключення функції ендокринних органів, що стимулюють проліферацію залозистого епітелію молочних залоз, призводять до атрофії структур залози і водночас до регресії раку.
Виключення продукції відповідних гормонів досягається хірургічним, променевим або медикаментозним шляхами. З цією метою застосовують хірургічну оваріектомію, рідше променеву або призначають чоловічі статеві гормони (андрогени) чи антиестрогени (тамоксифен, торемифен). Ефект гормонотерапії спостерігається приблизно у третини хворих на рак молочної залози.
Визначити критерії гормонозалежності, а разом з тим і показання до гормонотерапії, нелегко. Це зумовлено складністю гормональної регуляції в організмі взагалі і складним впливом на пухлину зокрема. Гормонозалежність пухлини необхідно розглядати, виходячи з двох принципово важливих аспектів: клональної структури пухлини і її мінливості в стадії прогресії. Пухлина може складатись, наприклад, з двох клітинних клонів – гормонозалежного (95 % основної маси) і гормононезалежного (5 %). В процесі лікування і росту пухлини гинуть гормонозалежні елементи і залишаються гормононезалежні клітини, з яких розвивається гормононезалежна пухлина. Тому одноразове визначення критеріїв гормонозалежності пухлини і її метастатичних вогнищ є недостатнім.
Всі без виключення гормони можуть впливати на пухлинну клітину тільки у тому випадку, коли в її мембрані є рецептори, з якими взаємодіє даний гормон. Естрогенні рецептори, які складаються з двох субодиниць, функціонують за човниковим типом, приймаючи від білкового ліганда естроген. Далі естроген потрапляє в цитоплазму, а рецептори розпадаються на дві частини і можуть повністю або частково повернутись на своє місце. Введений в цитоплазму гормон може бути інактивований ферментами, або за допомогою ядерних рецепторів переходить в ядро, де стимулює ген РНК-полімерази, сприяючи розмноженню клітини. Якщо всі вказані системи функціонують нормально, пухлинна клітина виявляється дійсно гормонозалежною і без естрогену вона не розмножується.
Таким чином, одним із головних субстратів, з допомогою яких гормон діє на клітину, є гормональний рецептор. Тому їх визначення в раковій клітині стало важливим методом визначення чутливості пухлини до гормонотерапії, тобто її гормонозалежності.
Вже перші дослідження показали, що при наявності певної концентрації естрогенних рецепторів (ER) в пухлині на ендокринну терапію відповідають 55-60 % хворих, тоді як при їх відсутності лише 5-10 %.
Іншим типом гормональних рецепторів є прогестеронові (PR). При одночасній присутності в пухлині ЕR і PR підвищується її чутливість до ендокринної терапії, що служить цінним критерієм при відборі хворих для її проведення. В пухлинах молочної залози також можуть бути рецептори андрогенів, а 50 % пухлин є глюкокортикоїдзалежними. Незважаючи на це, не спостерігається повної кореляції між наявністю рецепторів гормонів і відповіддю пухлини на ендокринну терапію. Як відомо, 30-35 % хворих з R(+)-пухлинами не реагують на лікування, тоді як 5-10 % хворих з R(–)-пухлинами проявляють чутливість до гормонотерапії. Більшість дослідників пов’язують це з гетерогенністю пухлини, тобто існуванням в пухлині двох різних клітинних популяцій: чутливої і стійкої до дії гормонів. Численні клінічні спостереження показали, що рецепторний статус пухлини непостійний і змінюється як при відсутності лікування, так і під впливом променевої, хіміо- і гормонотерапії.
Чутливість пухлини до гормонотерапії залежить також від співвідношення ER i PR.
Виявлено залежність рецепторного статусу пухлини від віку і менструальної функції жінки. Найвищий рівень ER і PR спостерігається у жінок віком понад 60 років, найнижчий – у жінок від 20 до 40 років. Частка ЕR (+) пухлин значно вища у хворих, які знаходяться в менопаузі, PR (+) зустрічаються однаково часто у жінок із збереженою менструальною функцією і жінок в менопаузі, проте відзначається тенденція до підвищення концентрації PR в останній групі жінок. Така різниця рецепторного статусу до деякої міри пояснює, чому пацієнтки в пременопаузі мають гірший прогноз, ніж в менопаузі. Рівень концентрації рецепторів гормонів поступово зменшується із прогресуванням хвороби. Дослідження показали суттєву різницю між концентрацією рецепторів первинної пухлини і її метастазів. Це пояснюється поступовою дедиференціацією пухлини.
Отже, основними критеріями для гормонотерапії є:
· гормоночутливість пухлини, яка оцінюється визначенням рецепторів естрогенів і прогестерону;
· стан гормонального гомеостазу організму за прямими і вторинними ознаками – рівень гормонів в крові і сечі, їх співвідношення, стан репродуктивної функції, вік, наявність менопаузи, дані кольпоцитограми, які є показником гормонального балансу в організмі.
Аблятивна гормонотерапія. Хірургічна кастрація залишається ефективним методом гормонотерапії у жінок передменопаузального періоду. Проте ця операція має ряд протипоказань:
· Метастатичне ураження ЦНС.
· Масивне метастатичне ураження печінки.
· Метастатичний плеврит.
· Прогресуюча гіперкальціємія.
· Мієлотоксична анемія.
· Пізня менопауза (понад 5 років).
· ER-негативний статус.
Загальна ефективність оваріектомії становить 31 % у жінок без визначення рівня рецепторів гормонів. Середня тривалість ремісії становить 12 місяців, хоча описані випадки, коли ремісія тривала 25 років! Ефективність підвищується до 55 % у жінок з визначеним ER (+) і до 70 % у жінок з ER (+) і PR (+). Проте слід відзначити, що виконання оваріектомії після мастектомії викликає затримку розвитку метастазів лише у перші 2 роки спостереження. В наступні роки результати лікування цієї групи хворих мало відрізняються від результатів у групі хворих, яким гормонотерапія не проводилась.
Поряд з хірургічною кастрацією протягом десятиліть застосовували променеву кастрацію, проте порівняно з хірургічним методом вона має ряд недоліків:
· Оваріектомія дозволяє досягти зниження естрогенної активності в коротші строки, оскільки основним джерелом останньої є тека-тканина і фолікулярні кісти яєчників.
· Під час лапаротомії є можливість уточнити поширення процесу.
· Залишення яєчників значно знижує терапевтичний ефект наступного застосування андрогенів і кортикостероїдів, а в деяких жінок призводить до підвищення концентрації гонадотропінів під впливом кортикостероїдів.
· Застосування кортикостероїдів для пригнічення наднирникової функції після променевої кастрації є не тільки малоефективним, але і небезпечним.
Слід відзначити, що розвиток лапароскопічної техніки витіснив променеву абляцію яєчників і вона застосовується надзвичайно рідко.
Адренал- і гіпофізектомія не мають переваг перед іншими методами гормонального лікування, хоча їх роль в ендокринній терапії не можна недооцінювати. Створення високоефективних препаратів, здатних пригнічувати функцію гіпофіза і наднирників, дозволяє відмовитись від травматичних операцій, які супроводжуються високою післяопераційною летальністю.
Антиестрогени:
Тамоксифен. На сьогоднішній день тамоксифен став препаратом вибору для лікування метастатичного РМЗ у жінок постменопаузального періоду завдяки високій ефективності і низькій частоті побічних ефектів. Також тамоксифен виправдав себе у лікуванні неметастатичного РМЗ і зараз досліджується в якості хімічного агента для попередження виникнення РМЗ у групі жінок з високим ризиком захворювання. Механізм дії тамоксифену пов’язують із конкуруючим зв’язуванням з цитоплазматичними рецепторами, що призводить до гальмування утворення естроген-рецепторних комплексів в органах-мішенях.
Найефективніше застосування тамоксифену у хворих похилого віку, які знаходяться в тривалій менопаузі. Існує також пряма кореляція між концентрацією ER в пухлині і ефективністю дії тамоксифену.
Чутливими до дії тамоксифену виявились метастази в лімфатичні вузли, м’які тканини і кістки. Нечутливими або малочутливими виявились метастази у внутрішні органи. Тривалість ремісії залежить перш за все від тривалості введення препарату і меншою мірою – від дози. Середня доза препарату – 20 мг на добу, тривалість – 5 років.
Заслуговує на увагу поєднане застосування тамоксифену і цитостатиків. Включення тамоксифену до поліхіміотерапії призвело до покращання результатів лікування при локалізації метастазів у м’які тканини, кістки і, особливо, у внутрішні органи.
Побічні дії тамоксифену:
· диспептичний синдром;
· збільшення маси тіла;
· ознаки іхтіозу;
· депресія, дратівливість;
· гіперкальціємія;
· онкогенна дія (пухлини печінки та ендометрію).
Тореміфен (фарестон) – новий антиестроген. У порівнянні з тамоксифеном він має деякі переваги: не посилює біль при метастатичному ураженні кісток, не індукує розвиток раку ендометрію і печінки. Однак внаслідок повного виключення естрогенного впливу на організм він викликає розвиток остеопорозу та сприяє атеросклеротичному ураженні судин. Тому тореміфен не може призначатись на тривалий час.
Вважається, що тореміфен повинен застосовуватись у хворих на метастатичний рак молочної залози, у яких розвинулась резистентність до тамоксифену. Призначається у вигляді таблеток по 60 мг на добу.
До цієї групи препаратів відноситься також дролоксифен (по 20 мг на добу) і ралоксифен (по 60 мг на добу). Їх застосовують протягом двох років. Перевагою ралоксифену є те, що він не викликає остеопорозу.
Андрогени були першими лікарськими середниками, які почали застосовуватись для лікування РМЗ. Вони проявляють протипухлинну дію за рахунок наступних ефектів:
– блокування виділення гіпофізарних гонадотропінів з наступним припиненням секреції яєчниками естрогенів;
– антиестрогенний ефект внаслідок взаємодії з андрогенними, естрогенними і прогестероновими рецепторами.
Побічні ефекти:
· вірилізація;
· затримка рідини в організмі;
· підвищення лібідо.
Застосовують при збереженій менструальній функції або в ранній менопаузі (до 5 років), як правило після попередньої кастрації. Використовують омнадрен, пролотестон.
Омнадрен є сумішшю різних ефірів тестостерону, що забезпечує їх добру розчинність в олії, швидкий і тривалий ефект. Його вводять по 1 мл внутрішньом’язово кожні 4 тижні.
Пролотестон застосовують внутрішньом’язово по 0,35-
Прогестини викликають пригнічення продукції гонадотропінів і мають периферійну антиестрогенну та пряму цитотоксичну дію. Використовують мегестролу ацетат (мегейс), медроксипрогестерон (провера, депо-провера), які є досить ефективними при лікуванні PR(+) метастатичного РМЗ у жінок в постменопаузальному періоді.
Мегестролу ацетат, завдяки зручності у застосуванні, безпечності та ефективності, на сьогодні є препаратом вибору. Загальна ефективність препарату коливається у межах від 25 до 45 %. Вона залежить також від локалізації метастазів: метастази в м’які тканини чутливіші, ніж кісткові чи вісцеральні. Тривалість ремісії коливається у межах від 5 до 22 місяців.
Препарати цієї групи призначають великими дозами до тих пір, поки спостерігається ефект від лікування. Добова доза мегестролу ацетату становить 160 мг, провери – 400-800 мг, депо-провери – 500 мг.
Побічні ефекти:
· серцева недостатність;
· припливи;
· нудота, блювання;
· пітливість;
· порушення сну, нервозність, втомлюваність;
· збільшення маси тіла, набряки;
· тромбемболічні ускладнення;
· маткові кровотечі;
· кропивниця.
Естрогени пригнічують (за принципом зворотнього зв’язку) синтез фолітропіну. Застосовують у глибокій менопаузі (звичайно 2 % розчин синестролу).
Інгібітори ароматази. У жінок у передменопаузі яєчники – основне джерело секреції естрогенів. В менопаузі яєчники практично не продукують естрогенів, проте це не стосується секреції андрогенів надникових залоз. Андрогени, зокрема тестостерон і андростендіол, які продукуються наднирковими залозами, перетворюються в естрогени за рахунок ароматизації в жировій тканині, м’язах, печінці, мозку. Ароматизація здійснюється двома ферментами: ароматазою цитохром Р-450 і НАДФН-редуктазою. Якщо у жінок в пременопаузі частка естрадіолу в пухлинній тканині така ж, як у плазмі крові, то в менопаузі вона вища в 10-20 разів у пухлині. Це можливо пов’язано із внутрішньопухлинною ароматизацією. Таким чином, блокування ароматази призводить до зниження концентрації естрогенів як у крові, так і в пухлині.
З цією метою застосовуються дві групи препаратів.
1. Нестероїдні інгібітори ароматази – аміноглютетимід (мамоміт), анастрозол (арімедекс), летрозол (фемара), фадразол, ворозол.
Аміноглютетимід був першим препаратом цієї групи. Крім пригнічення процесу перетворення андрогенів в естрогени він гальмує синтез кортикостероїдів в надниркових залозах, а також синтез тироксину. Тому застосування аміноглютетиміду необхідно поєднувати з призначенням кортикостероїдів з метою інгібіції надлишкового викиду АКТГ і попередження ускладнень, зумовлених пригніченням синтезу альдостерону і кортизолу. Стандартна доза аміноглютетиміду – 250 мг на добу.
Побічні ефекти:
· алергічна висипка;
· астенізація;
· сонливість;
· атаксія.
Анастрозол (арімедекс) відноситься до нестероїдних ароматазних інгібіторів ІІІ покоління. При застосуванні препарату в дозі 1 мг на добу протягом 1 місяця у хворих на генералізовані форми РМЗ було відзначено, що він пригнічує ароматизацію більш як на 95 %. Показаний при поширених формах раку молочної залози у менопаузальних хворих. Ефективність лікування сягає 40 %.
Летрозол (фемара) – новий нестероїдний високоселективний конкурентний інгібітор ароматази. В клініці летрозол застосовується як препарат другої лінії у хворих на поширений (метастатичний рак молочної залози та при вичерпаному або ж первинно відсутньому ефекті від дії антиестрогенів. Призначають препарат по 2,5 мг на добу. Лікування продовжують до початку явного прогресування захворювання.
Фадразол застосовують по 1 мг двічі на день, ворозол – по 2,5 мг на день.
Слід зауважити, що нестероїдні інгібітори ароматази мають загальну властивість зворотного ефекту. Вони неспроможні забезпечити незворотну інактивацію ароматази, оскільки можуть відщеплюватись від молекули ароматази і заміщуватись андрогенами, що власне і призводить до відновлення синтезу естрогенів.
2. Інша група препаратів – стероїдні інгібітори (а точніше – інактиватори) ароматази, маючи подібну до андрогенів будову вступають у конкурентні відносини з природними андрогенами і блокують перетворення андрогенів в естрогени. До інактиваторів ароматази відносяться тестолактон, форместан і екземестан. Ці препарати незворотно зв’язуються з каталітичним полюсом молекули ароматази, викликаючи повну втрату її функції.
Форместан має більш специфічну антиароматазну активність, ніж аміноглютетимід, не діє на надниркові залози і не вимагає додаткового введення кортикостероїдів. Препарат знижує концентрацію циркулюючого естрадіолу на 60 %. Оптимальна доза – 250 мг внутрішньом’язово кожні 2 тижні.
Екземестан (аромазин) відноситься до найактивніших інактиваторів ароматази. Він пригнічує активність ароматази на 98 % і знижує синтез естрогенів на 95 % вже через 7 днів лікування. Його застосовують при лікуванні менопаузальних хворих на РМЗ, у яких розвинулась резистентність до попередньої гормонотерапії антиестрогенами, прогестинами і навіть до терапії нестероїдними інгібіторами ароматази. Приймають препарат по 25 мг щоденно, один раз на добу, бажано після прийому їжі.
Як і при інших видах гормонотерапії, чутливість метастазів до інгібіторів ароматази залежить від їх локалізації. Чутливість в порядку зменшення: метастази в м’які тканини, лімфовузли, кістки, легені, плевру, печінку.
Глюкокортикоїди. В гормонотерапії РМЗ глюкокортикоїди використовуються частіше в поєднанні з іншими видами гормонотерапії. Основними показами до їх застосування є метастатичний РМЗ. Вони широко використовуються при метастазах в печінку, легені, особливо при порушенні функції цих органів. Відмічається їх лікувальний ефект також при метастазах в головний або спинний мозок.
Побічні ефекти:
· затримка натрію і води;
· посилення цукрового діабету;
· гіпертензія;
· гіпокаліємія;
· м’язова слабість;
· пептична виразка шлунка;
· імунодепресія;
· синдром Іценка-Кушінга.
Аналоги лютеїн-рилізінг-гормону (LHRH). Їх застосування слід віднести до важливих досягнень сучасної гормонотерапії РМЗ синтетичних–постійне введення яких у надфізіологічних дозах приводить до розвитку рефрактерності рецепторів гіпофіза на пульсуючу фізіологічну стимуляцію гонадотропінів і, як наслідок, до різкого зменшення концентрації в крові гонадотропіну, естрадіолу, прогестерону, тестостерону, пролактину. Відзначено також пригнічення дії статевих гормонів на органи-мішені. До них належать гозерелін (золадекс), бузерелін (супрефакт), лейпромід (простап). Ця група препаратів переважно застосовується у жінок передменопаузального періоду. Чутливість до них є вищою при ER+-пухлинах. Клінічне застосування одного з таких препаратів – золадексу – справило ефект, еквівалентний оваріоектомії у хворих на поширений РМЗ, завдяки чому досягнуто 35-44 % повних і часткових ремісій, незалежно від віку, морфологічної структури пухлини та її рецепторного статусу. При метастатичних формах РМЗ порівняльний аналіз результатів хірургічної оваріоектомії і застосування золадексу виявив однакові показники безрецидивного і загального виживання хворих. Препарат вводять підшкірно по 3,6 мг кожні 4 тижні або по 10,8 мг кожні 12 тижнів.
Бузерелін теж викликає фармакологічну кастрацію при неперервному застосуванні протягом 14-21 дня. Протягом першого тижня його вводять підшкірно по 0,5 мг тричі на добу з інтервалом 8 год (1,5 мг/добу). На 8-й день переходять на інтраназальне введення, добову дозу – 1,2 мг поділяють на 6 прийомів.
Соматостатини. Соматостатин інгібує виділення гормонів росту, пролактину, інсуліну, глюкагону і пентагастрину, включаючи шлункову секрецію. Соматостатин також інгібує аутокринні фактори росту, особливо епідермальний фактор росту. Оскільки рецептори соматостатину виявлені в ракових клітинах, то можливий прямий інгібуючий ефект цього препарату на ріст клітин. Попередні результати застосування сандостатину є обнадійливими при поширеному РМЗ.
Схеми гормонотерапії
Інтегруючим показником, що відображає перевагу того чи іншого гормонального профілю в організмі, а з іншого боку – гормональну чутливість пухлини, є патогенетичний тип раку молочної залози – тиреоїдний (на фоні гіпо-, еу-, чи гіпертиреозу), яєчниковий, (свідчить про гіперестрогенізацію і більшу чутливість до гормонотерапії), наднирковий (вимагає нормалізації стероїдогенезу), інволютивний (свідчить про більшу чутливість до променевої та антигормональної терапії).
При тиреоїдній формі, перебіг якої супроводжується гіпо- або еутиреозом, призначають препарати тироксину, зокрема, тиреоїдин по 0,1-
При наднирковій формі ПХТ і променеву терапію проводять на фоні прийому преднізолону 15-30 мг/добу і андрогенів (тестенат, пролотестон) з метою пригнічення функції гіпофізу. Регуляція стероїдогенезу з блокуванням утворення естрогенів здійснюється інгібіторами ароматази (аміноглютетимід, мамоміт, оримітен, фадрозол, анастрозол, екземестан та ін.).
При яєчниковій формі акцент робиться на андрогенотерапію, що проводиться навіть після оваріектомії протягом не менше 6 місяців. Під час ПХТ і променевої терапії додатково призначають преднізолон і тироксин. Препарати групи тамоксифену (фарестон) у пацієнток із збереженою репродуктивною функцією не застосовується, оскільки можуть виникнути суттєві порушення в гіпофізарно-оваріальній системі і поглибитись гормональні зміни.
Інволютивна форма із збереженим впливом естогенів передбачає необхідність прийому тамоксифену або фарестону (тореміфен), які є антиестрогенними препаратами. Андрогени застосовують при збереженій менструальній функції або в перші роки менопаузи. Вони доцільні при метастазах у кістки. Естрогени застосовують у хворих, які перебувають у глибокій менопаузі. Ефект від застосування андрогенів і естрогенів пояснюється пригніченням функції гіпофізу.
Кортикостероїди також пригнічують функцію кори наднирків, таким чином, знижують секрецію естрогенів. Тому призначення кортикостероїдів особливо показане для хворих, що знаходяться в менопаузі.
Імунотерапія РМЗ
Виникнення і розвиток злоякісних пухлин тісно пов’язані з імунною системою організму. Про це свідчать факти помітного збільшення частоти захворюваності на рак при вроджених або набутих імунодефіцитах. При первинній недостатності імунної системи ймовірність виникнення пухлини в 100-1000 разів вища, ніж в загальній популяції.
Виходячи з цього, недостатність функції імунної системи є передумовою виникнення злоякісних пухлин, незалежно від їх етіології. В свою чергу пухлинний ріст супроводжується імуносупресією, яка опосередкована низкою гуморальних факторів, що продукуються злоякісними клітинами, порушенням обміну речовин, гормональним дисбалансом.
Експериментальні та клінічні спостереження показують, що стан системи імунітету у хворих на злоякісну патологію перед початком і після лікування в значній мірі визначає подальший перебіг захворювання. Кращий прогноз у більшості хворих корелюється із вищою імунореактивністю організму.
Важливим фактором у розвитку РМЗ, як і інших пухлин, є вихід клітин з-під імунного контролю організму. Причиною цього феномену є:
· імунна подібність пухлинних і нормальних клітин;
· імуносупресивна дія прогресуючої пухлини;
· недостатня кількість пухлиноасоційованих антигенів;
· порушення протипухлинного імунітету організму.
Пухлино-асоційовані антигени. Клітини пухлин молочної залози містять пухлино-асоційовані антигени, які можна ідентифікувати, використовуючи моноклональні антитіла.
Аналіз антигенної будови ракових клітин призвів до ідентифікації відповідних мішеней для антитіл і клітин імунної системи організму. Ця обставина з успіхом використовується для діагностики та лікування раку молочної залози. З цією метою використовуються поверхневі антигени c-erb B2 і поліморфно-епітеліальний муцин (ПЕМ). Антитіло, зв’язуючись з антигеном, запускає каскад реакцій на знищення злоякісної клітини або ініціює її апоптоз.
Крім антитіл антигени можуть бути мішенню для Т-лімфоцитів.
Поява пухлино-асоційованих антигенів пов’язана як з аномальною експресією одних, так і з ампліфікацією інших генів. Вона виникає внаслідок порушення регуляції нормальних біохімічних процесів. Порушення в біохімічній та геномній регуляції призводить до гіперекспресії певних біохімічних речовин, які часто проявляють імуногенні властивості і служать маркерами для діагностики і прогнозу.
Пухлино-асоційовані антигени виявляють в сироватці хворих на РМЗ і в самій пухлині. До найважливіших з них належать:
Раково-ембріональний антиген (РЕА). Це один з перших антигенів, який був описаний як асоційований з пухлиною. У випадку РМЗ РЕА корелює з прогресуванням хвороби і збільшенням пухлинної маси. РЕА не є високоспецифічним для РМЗ, оскільки його виявляють при колоректальному раку, пухлинах печінки, запалювальних захворюваннях кишки. Важливою особливістю РЕА є те, що він є мішенню для Т-лімфоцитів.
Поліморфно-епітеліальний муцин (ПЕМ). Це речовина, яка продукується злоякісними пухлинами шлунково-кишкового тракту, молочної залози, яєчників і легень. За своєю структурою ПЕМ є глюкопротеїном.
Ген р53. Натуральний р53 перериває поділ клітин в результаті блокування переходу фази G1 у фазу S клітинного циклу. У разі мутації, р53 втрачає свої функції і сприяє подальшій генетичній мутації пухлинної клітини. Мутований р53 виявляється у більшості пухлин, в тому числі і у 50 % випадків РМЗ.
c-erb B2. Цей онкоген (також відомий як HER-2) локалізується на довгому плечі 17-ї хромосоми і відповідає за продукцію рецепторів до факторів росту. У 30 % первинних РМЗ виявляється ампліфікація або гіперекспресія c-erb B2 клітинами пухлини. Також він виявляється в метастатичних вогнищах і асоціюється з агресивнішим перебігом пухлини та несприятливим прогнозом.
c-myc. Він відповідає за продукцію ядерного білка, необхідного для реплікації ДНК. Ампліфікація або гіперекспресія виявляються у 25 % РМЗ, особливо коли пухлини характеризуються низькою диференціацією.
Імунна відповідь на РМЗ
Клінічні спостереження вказують на захисну роль імунної системи в розвитку і перебігу РМЗ. Імунодепресія, яка спостерігається в похилому віці, а також аутоімунні захворювання корелюють із збільшенням частоти РМЗ та гіршим прогнозом. В імунній відповіді організму беруть участь різні структури.
Антитіла. Низький рівень імуноглобулінів асоціюється з високим ризиком захворювання і гіршим прогнозом РМЗ. Доведено, що рівень імуноглобулінів обернено пропорційний кількості уражених лімфатичних вузлів.
Лімфоцити. РМЗ асоціюється з порушенням клітинного імунітету організму. Існує обернена залежність між кількістю Т-лімфоцитів та ризиком рецидиву захворювання.
NK–клітини. Вони відіграють важливу роль в протипухлинній резистентності, хоча їх роль в захисті проти РМЗ ще повністю не доведена.
Проте часто імунна реакція організму є неповноцінною. В першу чергу це пов’язано із недостатньою антигенністю пухлини.
Імунна недостатність у пацієнтів з РМЗ має дві фази. Перша асоціюється з виникненням самої пухлини і зумовлена порушеннями в організмі. Друга розвивається внаслідок інтоксикації при поширеному раку.
В імунній відповіді організму важливе значення відіграють лімфатичні вузли. Адже відомо, що їх ураження пухлиною різко погіршує прогноз, і, навпаки, їх гіперплазія сприяє торпідному перебігу хвороби.
Активна неспецифічна імунотерапія. Вона спрямована на підвищення імунної реактивності з допомогою бактеріальних вакцин (БЦЖ), полісахаридних препаратів (зімозан, пірогенал, продигіозан), індукторів ендогенного інтерфероноутворення.
Найбільшого поширення набуло застосування вакцини БЦЖ. В деяких дослідженнях отримано обнадійливі результати. Проте поряд із сприятливим ефектом, який виражався у подовженні безрецидивного періоду, збільшенням виживання хворих, у деяких пацієнтів спостерігалось посилення росту пухлини і більш раннє виникнення метастазів.
Пасивна неспецифічна імунотерапія. Застосування біологічних медіаторів, які продукуються клітинами імунної системи, сприяє пригніченню і мутації пухлинних клітин, стимуляції протипухлинного імунітету, посиленню кіллерної активності сенсибілізованих лімфоцитів, підвищенню фагоцитарної активності макрофагів. До них відносяться інтерферон, фактор некрозу пухлин (ФНП), інтерлейкін-2.
Інтерферон можна застосовувати як місцево так і системно. Проте як і при внутрішньопухлинному, так і внутрішньовенному введенні інтерферону не спостерігалось значного покращання результатів.
Застосування ФНП знаходиться на стадії вивчення. Перші дослідження показали обнадійливі результати, проте терапія супроводжувалась низкою ускладнень: гарячка, набряк легень (за рахунок збільшення проникливості судин), гіпотензія. Виходячи з цього, розробляються модифікації ФНП, які були б сприйнятливішими для клінічного застосування.
Інтерлейкін-2 має низьку ефективність при самостійному застосуванні, тому він ширше використовується з методами адоптивної імунотерапії. При його застосуванні частковий ефект спостерігається тільки у 20 % хворих.
Активна специфічна імунотерапія. Вона спрямована на стимуляцію імунної системи вакцинами, які готують з аутологічної або аллогенної пухлини для індукування специфічного імунітету проти пухлиноасоційованих антигенів.
Слід відзначити, що активна імунотерапія може бути ефективною лише тоді, коли більша частина пухлини видалена і імунокомпетентність організму підвищилась. Імунна система організму пригнічується протипухлинною хіміотерапією, променевою і в ряді випадків – гормонотерапією.
Цей метод лікування також ще до кінця не розроблений, хоча попередні результати обнадійливі.
Пасивна специфічна імунотерапія злоякісних пухлин базується на введенні аллогенних лімфоцитів, сенсибілізованих до даного гістологічного типу пухлин, або реінфузії хворому аутологічних лімфоцитів, сенсибілізованих нативними пухлинними клітинами або виділеними антигенами. Аутологічні лімфоцити при цьому можна активізувати in vitro неспецифічними мітогенами.
Широко розвивається імунотерапія моноклональними антитілами до c-erb B2, оскільки цей антиген є прямою мішенню ураження пухлин, які асоціюються з несприятливим прогнозом.
Слід підкреслити, що на даний час імунотерапія не має самостійного значення в лікуванні хворих на РМЗ. Доцільним можна вважати застосування імуномодуляторів в різних схемах комбінованого і комплексного лікування. Застосування імунотерапії в якості додаткового методу відкриває певні перспективи у вдосконаленні комплексного методу, що буде сприяти покращанню віддалених результатів лікування.
Вибір тактики лікування РМЗ
Сучасний підхід до лікування РМЗ базується на розумному радикалізмі та тенденції знаходити об’єктивні критерії для призначення будь-якого лікувального заходу. Такими критеріями є стадія (TNM) пухлини, форма росту, гістологічна структура, наявність відповідних рецепторів в ракових клітинах, особливості біології пухлини. Враховується також загальний стан хворої, перенесені захворювання, гормональні та імунологічні характеристики і послідовність лікувальних заходів. Все це вміщується в логічний алгоритм, наведений в схемі. Особливостями тактики є також застосування детоксикаційних заходів: ентеросорбції, гемосорбції, лімфосорбції, низькоенергетичної лазеротерапії, непрямого електрохімічного окислення та ультрафіолетового опромінення крові, які позитивно впливають як на загальний стан хворих, так і переносимість спеціального лікування.
Клінічні ситуації можуть бути дуже різноманітними, що безумовно вимагає індивідуалізації у виборі лікування, але основні принципи є загальновизнаними:
· При І стадії процесу, якщо дозволяє вік і супутня патологія, основним методом лікування є операція. Ад’ювантно проводиться гормонотерапія у випадках ER (+), і то, як правило, у молодих жінок дітородного віку.
· При ІІ стадії процесу оперативне лікування залишається основним методом лікування, але обов’язково супроводжується іншими методами лікування. Це може бути доопераційна телегаматерапія крупними фракціями, ад’ювантна ПХТ (від 4 до 6 курсів), при ER (+) – гормонотерапія. Іноді при гістологічно виявлених метастазах в регіонарних лімфовузлах проводять післяопераційний курс опромінення дробними дозами основних зон лімфовідтоку. Останнім часом використовується неоад’ювантна ПХТ.
· ІІІ стадія процесу передбачає потужне неоад’ювантне лікування, яке може включати доопераційне опромінення як крупними, так дрібними фракціями за радикальною програмою (молочна залоза + основні зони лімфовідтоку); гормонотерапію і обов’язково 2-4 курси неоад’ювантної ПХТ. Операція і її об’єм визначаються резидуальною пухлиною, супутньою патологією і віком хворої. Часто трапляється, коли РМЗ ІІІ стадії ведуть взагалі консервативно, особливо у хворих похилого віку і з вираженою супутньою патологією. У випадках, коли операція проводиться, ад’ювантне лікування фактично продовжує неоад’ювантне і включає ті ж методи: опромінення, гормонотерапію, 4-6 курсів ПХТ.
· Хворим з ІV стадією процесу лікування умовно можна поділити на дві групи:
– М1 (з віддаленими метастазами), коли питання про радикальне лікування не стає взагалі;
– М0 (місцево поширені форми), коли консервативне лікування – опромінення + ПХТ + гормонотерапія – іноді дозволяє перевести процес в операбельний стан.
Тим не менше, лікування хворих на РМЗ IV стадії в більшості випадків є виключно паліативним: операції виконуються при розпаді пухлини або ерозивній кровотечі, телегаматерапія – до рівня толерантності тканин, ПХТ – якщо ефективна – до досягнення максимально допустимих сумарних доз препаратів.
· Лікування дифузних форм РМЗ в основному консервативне. Спочатку проводять 3-4 цикли ПХТ за схемою AC або FAC. Потім – дистанційна гаматерапія класичним фракціонуванням дози на молочну залозу, парастернальну, підключичну, аксилярну і шийно-надключичну ділянки (СВД – 70-80 Гр). При ER+ і PR+ паралельно проводиться гормональна терапія за загальними правилами. Хірургічне лікування носить паліативний характер і може бути застосованим при розпаді пухлини, кровотечі, нагноєнні, а також при наявності залишкової пухлини молочної залози після консервативного лікування.
· Лікування хворих з рецидивами і метастазами РМЗ майже не відрізняється від терапії первинного раку за винятком однієї особливості: необхідно враховувати вже проведене лікування – толерантність тканин при опроміненні і сумарні дози хіміопрепаратів.
· Особливу групу становлять пацієнти після радикального лікування РМЗ, в яких виявляють віраж пухлинних маркерів в крові. Немає єдиної думки з приводу лікувальної тактики в таких випадках. Безумовно, таку пацієнтку в першу чергу необхідно ретельно обстежити, щоб не пропустити можливі метастази і рецидив. Крім того, можливе проведення 2-4-х курсів ПХТ, аналогічно, як при ад’ювантному лікуванні, з контролем рівня маркерів після кожних 2-х курсів ПХТ.
АЛГОРИТМ ДІАГНОСТИЧНО-ЛІКУВАЛЬНОЇ ТАКТИКИ ПРИ РМЗ
Рак грудної залози у чоловіків
Рак грудної залози у чоловіків зустрічається приблизно в 100 разів рідше, ніж у жінок. Захворюваність складає близько 0,2 випадки на 100 тис. населення. Середній вік хворих становить 55-65 років.
В патогенезі раку грудної залози у чоловіків певну роль відіграють спадковість, повторні травми, порушення обміну речовин. Підвищений ризик захворіти мають чоловіки, які тривалий час приймали естрогенні препарати (при аденомі і раку передміхурової залози), а також при хронічних гепатопатіях і порушенні процесів інактивації гормонів, наприклад, при цирозі печінки.
Пухлина може виникнути як у незміненій грудній залозі, так і на фоні гінекомастії.
Гінекомастія – збільшення грудної залози з гіпертрофією залоз і жирової тканини. В період статевого дозрівання нерідко виникає болюче ущільнення, яке потім самостійно регресує. Причиною гінекомастії можуть бути різні ендокринопатії: синдром Клайнфельтера, тестикулярна фемінізація, синдром Райфенштейна, кастрація і гіпотиреоз, пухлини яєчок (клітин Лейдіга), хоріонкарцинома, пухлини гіпофізу і наднирників. Гінекомастія може бути паранеопластичним синдромом при раку бронха. Вона виникає також при цирозі печінки, дистрофії внаслідок голодування, лепрі. Низка лікарських препаратів при тривалому застосуванні можуть призвести до гінекомастії: спіронолактон, дігіталіс, альфа-метилдопа, резерпін, мепробомат, фенотіазін, маріхуана, гормонотерапія естрогенами, тестостероном або хоріонічним гонадотропіном.
Проявляється гінекомастія неприємним відчуттям важкості і розпирання в грудній залозі. Пальпаторно визначається щільно-еластичний рухомий, неболючий дископодібний утвір з чіткими контурами. Регіонарні лімфовузли не збільшені.
Діагностика базується на даних анамнезу та об’єктивного обстеження. Необхідно виконати пункційну біопсію утвору з цитологічним дослідженням. Обов’язково слід обстежити яєчка. При необхідності проводять рентгенологічне дослідження органів грудної порожнини, турецького сідла, дослідження гормонального профілю (естрогени, тестостерон, пролактин, гормони наднирників) і функції печінки.
Лікування хірургічним методом – видалення грудної залози (проста мастектомія). Гінекомастія у новонароджених і в період статевого дозрівання хірургічному лікуванню не підлягає.
Рак грудної залози локалізується в навколососковій зоні, порівняно швидко проростає у шкіру, інфільтрує навколишні тканини. Метастазує в лімфатичні вузли частіше, ніж у жінок, тому збільшення і ущільнення пахвових вузлів може бути першою ознакою хвороби. При виразкуванні і великих розмірах пухлини клінічна діагностика не викликає труднощів, але вона є досить складною при невеликих розмірах пухлини на фоні фіброзу. Рентгенологічне дослідження є неефективним через недостатні розміри органу. Слід пам’ятати, що остаточно встановити діагноз можна лише після гістологічного дослідження біоптату.
Незважаючи на близькість грудної залози до шкіри, приблизно у 60 % пацієнтів захворювання діагностують в запущеній стадії. Несвоєчасна діагностика пов’язана не лише з раннім метастазуванням пухлини, але й з недостатньо уважним ставленням до себе хворих і відсутністю необхідної онкологічної настороги у частини лікарів.
Лікування мало відрізняються від лікувальних заходів при РМЗ у жінок. Передопераційна променева терапія застосовується у всіх пацієнтів. Це пов’язано з частим метастазуванням в пахвові лімфовузли і виразковою формою раку. Стандартною операцією є радикальна мастектомія за Холстедом. Схеми ад’ювантної хіміотерапії повинні включати доксорубіцин. Гормонотерапію антиестрогенами проводять паралельно з поліхіміотерапією. Досить часто застосовують орхектомію.
Прогноз захворювання у чоловіків гірший, ніж у жінок. Рецидиви і віддалені метастази виникають значно частіше, незважаючи на більший об’єм оперативного втручання.
Реабілітація хворих на РМЗ
У зв’язку з ростом захворюваності на рак молочної залози та покращанням результатів лікування збільшується контингент клінічно здорових жінок. Тому проблема реабілітації стає все актуальнішою. Відновлення функції після лікування, повернення до звичайної праці і сімейного життя, зняття психологічних нашарувань, викликаних як самою хворобою, так і травматичною операцією, необхідність низки обмежень і дотримання певного режиму протягом кількох років – всі ці питання входять у поняття медичної, психологічної і трудової реабілітації хворих. Дослідження, проведені в різних онкологічних закладах, показують, що близько 2/3 хворих після радикального лікування, повертаються до суспільно-корисної праці, виконуючи попередню або полегшену роботу.
Порушення функції верхньої кінцівки після операції, як основна причина інвалідизації, в першу чергу пов’язане з розвитком раннього або пізнього (понад 6 місяців після мастектомії) набряку, обмеженням рухів у плечовому суглобі, що настає внаслідок недостатньої розробки руки в післяопераційний період, або ж внаслідок розвитку артриту і рубцевої контрактури. Статистичні дані засвідчують, що вказані зміни виявляються майже у 80 % оперованих хворих, хоч виражені функціональні порушення і стійкий набряк ІІ-ІІІ ступеня зустрічаються приблизно у 10-15 % хворих, головним чином, після операції Холстеда та масивного опромінення над- і підключичної ділянок. Поява набряку зумовлена втратою еластичності судинної стінки в результаті денервації, травми судинно-нервового пучка під час мастектомії, і більшою мірою – як результат променевого пошкодження шийного сплетення і внутрішньогрудних симпатичних гангліїв.
Профілактика лімфостазу верхньої кінцівки, контрактур плечового суглоба розпочинається ще під час операції і продовжується в ранній післяопераційний період. Надзвичайно важливими в цьому плані є технічні прийоми виконання оперативного втручання. Особливої уваги слід надавати обережному ставленню до тканин, особливо до шкірно-жирових клаптів, підключичної вени і нервових стовбурів. Операцію завершують встановленням під шкірні клапті “вакуумних” дренажів. Ретельний догляд за вакуумним дренажем пахвово-підключичної ділянки, регулярна (4-6 разів на добу) евакуація ексудату і підтримання від’ємного тиску в дренажній системі сприяють швидшому приживленню клаптів шкіри до грудної стінки. Дренаж видаляють через 4-5 діб.
За відсутності ускладнень, починаючи з 6-7-ї доби після операції, хворі під контролем лікаря або медичної сестри виконують дозовані активні вправи, спрямовані на збереження достатнього об’єму рухів у плечовому суглобі і функції кінцівки.
Через 2 тижні, крім зазначених вправ, розпочинають масаж плечового поясу та власне кінцівки – різні види погладжування та розтирання, пізніше – розминання м’язів у різних напрямках.
Контроль ефективності відновного лікування хворих здійснюється шляхом визначення окружності плеча, сили м’язів кісті та передпліччя (динамометрія), амплітуди рухів у плечовому суглобі в динаміці.
У випадках розвитку значного набряку верхньої кінцівки внаслідок лімфостазу корисними є накладання цинк-желатинових пов’язок на плече і передпліччя строком на 2 доби, призначення сечогінних середників, підтримання кінцівки у піднятому догори положенні.
Важко переносять хворі розвиток виражених обмінно-ендокринних порушень після оваріектомії, додаткової гормонотерапії, а також внаслідок неодноразових курсів хіміотерапії в поєднанні з кортикостероїдами. Порушення жирового і білкового обміну при гормонотерапії хворих на первинний рак молочної залози спонукають до застосування ретельно розробленої дієти, гімнастики, різних форм гормональної і медикаментозної корекції. Наведені вище побічні ефекти лікування, а також порушення функції печінки, стійка лейкопенія, алергічні стани, пов’язані з дією хіміотерапевтичних препаратів, складають новий розділ реабілітаційних заходів у хворих, які проліковані з приводу раку молочної залози. Це вимагає не тільки чітко розроблених лікувальних методик, але і створення спеціальних відділень реабілітації, здійснення санаторно-курортного лікування, продовження реабілітаційних заходів (лікувальна фізкультура, масаж) в амбулаторних умовах, на базі поліклінік загальної мережі.
Важливе значення має психотерапія і навіть медикаментозне лікування з метою подолання стресових і депресивних ситуацій, пов’язаних з подвійною психічною травмою – виявленням злоякісної пухлини та перенесеною мастектомією.
Реконструкція молочної залози. Для частини жінок психологічна травма, пов’язана із втратою молочної залози, переважає навіть страх смерті.
За останні десятиріччя реконструкція молочної залози стала окремим напрямком в лікуванні РМЗ. Хворі, як правило, очікують від лікування збереження молочної залози або її реконструкцію. Останні досягнення в розробці шкірних еспандерів, матеріалів для реконструкції, джерел аутологічних тканин разом із досягненнями мікрохірургії покращили естетичні та функціональні наслідки реконструкції МЗ.
В залежності від бажання пацієнток і клінічного статусу реконструкція поділяється на безпосередню та відстрочену. Безпосередня реконструкція виконується як етап операції зразу після мастектомії, тоді як відстрочена – після закінчення комплексного лікування РМЗ. На сьогодні існує кілька методик реконструкції молочної залози. Кожна з них виконується для певної групи пацієнток, має свої переваги і недоліки.
Імплантаційний метод. Найпростіша методика реконструкції молочної залози базується на застосуванні відповідних матеріалів, які імплантуються на місце видаленої молочної залози, формуючи її контури і об’єм. Її найкраще застосовувати тоді, коли протилежна залоза має невеликі розміри і не має птозу. Імплантат поміщають під м’язово-фасціальний шар грудної стінки. Під грудним м’язом формують кишеню, в яку вставляють імплантат. Ця методика може застосовуватись безпосередньо або через деякий час після мастектомії. Косметичні результати досягаються через кілька місяців після імплантації. Найбільшою проблемою імплантаційної реконструкції є розвиток капсульної контрактури, яка призводить до утворення щільної сферичної форми. Встановлення імплантату під великий грудний м’яз зменшує вірогідність розвитку контрактури порівняно із його підшкірною локалізацією. Імплантати, які заповнені сольовими розчинами або створені з тканин, переносяться краще, ніж силіконові, хоч і вони мають певні недоліки: відчуття рідини, велика податливість, відчуття складок при пальпації, видимі на око коливання молочної залози.
Останнім часом в Україні добре зарекомендували себе гідрофільні поліакриламідні біогелі ПААГ “Інтерфалл”. Вони, на відміну від силіконових імплантатів, не фрагментуються і застосовуються без плівкового ізоляційного матеріалу. Ендопротезування здійснюється шляхом ін’єкцій необхідної кількості гелю в одну або кілька точок в ділянці відновлюваної залози. Біогель ПААГ “Інтерфал” не розсмоктується, постійно присутній у місці введення, обростаючи ніжноволокнистою, добре васкуляризованою сполучною тканиною.
Експансивний метод. Формування молочної залози за допомогою імплантата (об’ємом понад 250 см3), часто призводить до ускладнень з боку сусідніх тканин, переміщень імплантату і вираженої капсульної контрактури. Застосовуючи методику розтягнення тканин, можна сформувати молочну залозу більших розмірів з відповідним до протилежної ступенем птозу. Методика полягає в поступовому розтягненні тканин грудної стінки і формуванням випинання відповідного об’єму за допомогою еспандера. Еспандер складається із зовнішньої силіконової оболонки, з’єднаної з катетером, через який вводять сольовий розчин. Еспандер, як правило, встановлюють під великим грудним м’язом безпосередньо під час мастектомії. Після загоєння рани його протягом 6-8 тижнів поступово заповнюють сольовим розчином доти, поки об’єм еспандера не зрівняється з об’ємом здорової молочної залози. Заповнений еспандер носять протягом кількох місяців до повної адаптації оточуючих тканин.
Під час повторної операції еспандер виймають і на його місце встановлюють симетричний за розмірами і формою до протилежної залози імплантат. Існують постійні еспандери, при використанні яких відпадає потреба в повторній операції. Вони мають два резервуари: один – для сольового розчину, інший – для гелю. Після досягнення необхідної форми та розмірів катетер видаляють і еспандер носять постійно.
Пластика шкірно-жировими клаптями. Складність відновлення об’єму і форми молочної залози пояснюється непростою вихідною ситуацією. В ділянці запланованої реконструкції, як правило, є дефіцит шкіри, м’яких тканин, часто виникають порушення трофіки внаслідок променевої терапії. В зв’язку з цим перед хірургами виникає ряд задач:
1. Відновлення дефіциту шкіри.
2. Забезпечення надійного покриття імплантату м’язовою або підшкірно-жировою тканинами.
3. Відновлення симетрії грудей.
4. Створення сосково-ареолярного комплексу.
Усунення дефіциту м’яких тканини на передній грудній стінці досягається за допомогою різних шкірно-жирових клаптів.
Пластика широким м’язом спини.
Великого поширення в пластичній хірургії молочної залози отримало використання широкого м’яза спини.
Вибір техніки реконструктивної операції залежить як від типу попередньої мастектомії так і від стану донорської ділянки. Розмір клаптя залежить від величини дефекту передньої грудної стінки. Його форма може бути у вигляді тенісної ракетки або еліпса. Найбільш доцільним є використання клаптів із шкірним острівцем. Розташування шкірного острівця залежить від напрямку післяопераційного рубця на передній грудній стінці: якщо рубець розташований вертикально, то шкірний острівець формується горизонтально, і навпаки. Ця залежність обумовлена дугою повороту клаптя на передню грудну стінку (приблизно 120º). Після висічення рубця, мобілізують широкий м’яз спини з шкірним острівцем і через підшкірний тунель переміщують його на передню грудну стінку. Клапоть розміщують над ендопротезом. Верхній край клаптя фіксують до ключичної частини великого грудного м’яза. Нижню частину клаптя фіксують в позиції субмамарної складки. Шкірний острівець зшивають з краями дефекту в ділянці висіченого післяопераційного рубця.
Пластика клаптем широкого м’яза спини є однією сприйнятливіших пластик, оскільки частота некрозу клаптя не перевищує 1 %, а часткового некрозу – 5 %.Залишається невирішеною проблема капсульної контрактури ендопротезу, частота якої сягає 20-50 %.
Пластика клаптем прямого м’яза живота.
Суть методики полягає в тому, що форма молочної залози відновлюється за рахунок переміщення масивного овального шкірно-м’язового клаптя на передню грудну стінку з основою в одному з прямих м’язів живота. Недоліком цієї методики є утворення в 2-5 % кили передньої черевної стінки.
Реконструкція соска і ареоли. Відновлення сосково-ареолярного комплексу після радикальної мастектомії є завершальною стадією операції. Задача реконструкції – відновити симетрію, розмір, колір і форму сосково-ареолярного комплексу. Запропоновано низку операцій для імітації соска. Основними вважаються наступні методи:
· Деепітелізація кружка шкіри з наступним ультрафіолетовим опроміненням для його пігментації. Розміщення і розміри соска залежать від відповідних параметрів контрлатерального сосково-ареолярного комплексу.
· Більшого поширення набули методики реконструкції сосково-ареолярного комплексу, які дозволяють досягнути натурального зовнішнього вигляду органа. Для реконструкції використовують збережений під час мастектомії і трансплантований на іншу ділянку тіла сосково-ареолярний комплекс. Кращі результати дає поділ протилежного сосково-ареолярного комплексу.
Додаток
Рекомендації ESMO (Європейське товариство медичної онкології)
щодо діагностики, ад’ювантного лікування і моніторингу
хворих на первинний рак молочної залози
Захворюваність.
Загальна захворюваність на рак молочної залози в країнах європейського союзу становить 105 випадків, а смертність – 40 випадків на 100 тисяч жінок за рік.
Діагностика.
Діагностика базується на клінічному обстеженні, білатеральній мамографії та ультразвуковому обстеженні. Патоморфологічна верифікація діагнозу за допомого біопсії тонкою голкою або трепаном повинна передувати будь-яким хірургічним процедурам. Остаточний патоморфологічний діагноз повинен встановлюватись згідно з міжнародною класифікацією за системою TNM і результатом дослідження всіх видалених тканин.
Стадіювання і оцінка ризику.
Базується на визначенні в мікропрепаратах, забарвлених гематоксилін-еозином, ступеня диференціації, гістологічного типу, інвазії судин, дослідженні країв резекції. Обов’язковим є визначення рецепторів естрогену (ER) і прогестерону (PR), краще імуногістохімічним методом. Також є бажаним визначення HER-2 рецепторів.
Рутинне встановлення стадії включає клінічне обстеження, повний аналіз крові (включно з печінковими трансаміназами, лужною фосфатазою і вмістом кальцію), визначення менопаузального статусу.
У пацієнток з високим ризиком (N1 з ураженням 4-х і більше лімфатичних вузлів, N2, або пухлинами Т4; або з лабораторними чи клінічними показниками, які підозрюють наявність метастазів) призначають рентгенографію органів грудної клітки, ультразвукове обстеження органів черевної порожнини і сканування кісток.
Визначення ймовірності спадкового раку на основі вивчення родинного анамнезу.
Пацієнткам без ураження лімфовузлів рекомендується проведення ад’ювантного лікування. Навіть при пухлинах менше
|
|
Розмір пухлини |
ER/PR статус* |
Ступінь диференціації |
Вік |
Примітка |
|
Низький ризик |
< |
позитивний |
G1 |
≥ 35 років |
Повинні бути наявні всі фактори |
|
Високий ризик |
≥ |
негативний |
G2-3 |
< 35 років |
Можлива наявність лише одного фактора |
*При застосуванні імуногістохімічного методу ER/PR вважаються позитивними, коли ≥ 10 % клітин є позитивними. ER+ чи PR+ пацієнтки вважаються чутливими до гормонального лікування.
План лікування. Необхідно застосовувати мультидисциплінарний підхід, щоб поєднати місцеве і системне лікування а також визначити їх послідовність.
Місцева терапія.
Інвазивна карцинома. Взагалі, операбельний рак молочної залози лікують хірургічно, застосовуючи як органозберігаючі операції, так і мастектомію. В обох випадках виконується аксилярна лімфаденектомія. Протипоказаннями до органозберігаючих операцій є мультицентричні пухлини, розмір пухлини понад 3-
Протокова карцинома in situ. Коли застосовується органозберігаюча операція, у всіх пацієнток відзначено позитивний ефект від ад’ювантної променевої терапії і тамоксифену. Останній знижує частоту місцевих рецидивів і інвазивного РМЗ.
Первинна системна терапія (ПСТ).
Призначається при неоперабельному, місцево-поширеному РМЗ ІІІ Б стадії (T4N2-3M1(регіон.)). По можливості вона повинна доповнюватись як операцією, так і променевою терапією з післяопераційним системним лікуванням. ПСТ може пропонуватись для великих операбельних пухлин, щоб дозволити органозберігаючу операцію.
Ад’ювантна системна терапія (АСТ).
Перед вирішенням питання про застосування АСТ необхідно оцінити прогноз захворювання без неї. Для кожної пацієнтки при виборі АСТ необхідно враховувати її потенціальні переваги, можливі побічні ефекти і бажання хворої.
Тамоксифен. Всі пацієнтки з ER+ і/або PR+ пухлинами повинні отримувати тамоксифен по 20 мг протягом 5 років. Хворим з ER– і PR– тамоксифен не призначають. Ніяких рекомендацій немає стосовно одночасного чи послідовного призначення препарату з ПХТ або променевою терапією.
Оваріектомія. Абляція яєчникової функції є ефективним ад’ювантним засобом для лікування пацієнток в пременопаузі з ендокринно залежними пухлинами. Двобічна оваріектомія або опромінення яєчників веде до незворотньої абляції оваріальної функції.
Застосування препаратів-агоністів гонадотропін-рилізінг-гормону ГРГ (LHRH-агоністи) викликає зворотню супресію яєчникової функції. Їх необхідно приймати не менше двох років.
Хіміотерапія. АХТ повинна застосовуватись в комбінованому режимі. Як при N+ так і N– випадках хіміотерапія з антрациклінами має деяку перевагу перед внутрішньовенною схемою СMF. Однак дози препаратів не повинні бути нижчими за мінімально допустимі, тому що різко знижується ефективність ХТ. За ефективністю 4 цикли АС прирівнюються до 6 циклів СMF.
Пацієнтки з N0
|
Низький ризик (гормонозалежні) |
Тамоксифен або нічого |
|
Високий ризик (гормонозалежні) – пременопауза
– постменопауза |
Хіміотерапія + оваріектомія + тамоксифен або Хіміотерапія + тамоксифен Тамоксифен або Хіміотерапія + тамоксифен |
|
Високий ризик (гормононезалежні) – пременопауза – постменопауза |
Хіміотерапія Хіміотерапія |
Пацієнтки з N+
Гормонозалежні– пременопауза – постменопауза |
Хіміотерапія + тамоксифен ±оваріектомія Хіміотерапія + тамоксифен або Тамоксифен |
Гормононезалежні– пременопауза – постменопауза |
Хіміотерапія Хіміотерапія |
Моніторинг.
· Збір анамнезу, вивчення скарг і об’єктивний огляд кожні 3-6 міс. протягом перших трьох років, кожні 6-12 міс. в наступні 2 роки, далі – щорічно.
· Мамографія прооперованої (у випадку органозберігаючої операції) і протилежної молочної залози кожні 1-2 роки.
· При відсутності симптоматики, за наявності несприятливих прогностичних факторів, доцільне проведення загального і біохімічного аналізів крові, рентгенографії органів грудної клітки, ультразвукового дослідження печінки, радіонуклідного дослідження кісток, КТ грудної клітки і черевної порожнини, а також визначення пухлинних маркерів, у т.ч. СА 15-3 і РЕА.
ЛІТЕРАТУРА
1. Билынский Б.Т. Рак молочной железы как общемедицинская проблема // Международный медицинский журнал. – 2002. – № 4. – С. 111-117.
2. Бондарь Г.В., Седаков И.Е. Внедрение нового метода катетеризации внутренней грудной артерии в комплексном лечении больных раком молочной железы // Матеріали науково-практичної конференції онкологів України “Роль і місце облонкодиспансерів в організації онкологічної допомоги населенню України”. – Полтава. – 1994. – С. 58-60.
3. Довідник онколога. Випуск третій. Упорядник – Я.В. Шпарик. – Львів: “Галицька видавнича спілка”, 2002. – С. 69-74.
4. Дрижак В.І. Гормони і рак молочної залози. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2002. – 172 с.
5. Дрижак В.І., Домбрович М.І. Рак молочної залози. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2005. – 152 с.
6. Дрижак В.І., Домбрович М.І., Вайда А.Р. Рак молочної залози (мультимедійний компакт-диск). – Тернопіль: Укрмедкнига, 2002. – 318 МВ.
7. Зотов А.С., Белик Е.О., Чешук В.Е. Мастопатии и рак молочной железы: Краткое руководство. – Киев, 2002. – 93 с.
8. Мельник А.Н. Цитоморфологическая диагностика опухолей. – К.: Здоров’я, 1983. – 240 с.
9. Рак в Україні, 2011-2012: Бюлетень Національного канцер-реєстру України / за ред. І.Б. Щепотіна. – Київ, 2013. – 117 с.
10. Седаков И.Е., Помазан В.О. Возможности послеоперационной регионарной химиотерапии в комплексном лечении рака молочной железы // Медицина сегодня. – 2001.– № 18 (98). – С. 27.
11. Тарутінов В.І., Югрінов О.Г., Скляр С.Ю., Тильний В.В. Неоад’ювантна селективна внутрішньо-артеріальна хіміотерапія при лікуванні хворих з місцево-поширеним раком молочної залози // Онкологія. – 2002. – Т. 3, № 2-3. – С. 186-190.
12. Шпарик Я.В., Білинський Б.Т. Ад’ювантна хіміотерапія раку грудної залози. – Львів, 1997. – 64 с.
13. Цитостатическая терапия злокачественных образований / Под ред. Г.И.Соляник, Г.И. Кулик, В.Ф.Чехуна – Киев, 2000. – С. 88-98.
Підготував доц. М.І. Домбрович
ЛІМФОГРАНУЛЬОМАТОЗ (ЛІМФОМА ГОДЖКІНА)
Лімфогранульоматоз – злоякісна лімфома, що характеризується гранульоматозними розростаннями за наявності клітин Березовського-Штернберга, поширенням у лімфатичній системі, ураженням органів і тканин.
Епідеміологія. Лімфогранульоматоз значно поширений у країнах Європи й Америки, рідше зустрічається в Японії, на Африканському континенті. Дещо частіше хворіють чоловіки. За даними Національного канцер-реєстру в 2012 р. в Україні зареєстровано1126 випадків захворювання (557 чоловіків і 569 жінок). Захворюваність склала 2,5 випадків на 100 тис. населення (2,7 – на 100 тис. чоловіків і 2,3 – на 100 тис. жінок). У віковому аспекті частота захворювання має два піки: один припадає на вік від 15 до 35 років, другий – після 50 років.
Етіологія і патогенез. Етіологія лімфогранульоматозу дотепер не з’ясована. У процесі вивчення захворювання його походження пов’язували з туберкульозом, іншими інфекціями, вірусами. З-поміж великої кількості факторів, що можуть спровокувати пухлинну трансформацію, визначають:
– генетичні аномалії;
– вірусні інфекції (вірус Епштейна-Барра, РНК-ретровіруси);
– неадекватність імунного захисту;
– умови життя.
Лімфогранульоматоз нині розглядають як пухлину кровотворної тканини. Пухлинними клітинами визнано клітину Березовського-Штернберга і клітину Годжкіна. Походження цих клітин поки незрозуміле, припускають, що їх попередниками є клітини моноцитарно-макрофагального ряду.
При лімфогранульоматозі патологічний процес починається з ураження одного лімфатичного вузла і надалі поширюється лімфо- і гематогенно в інші зони лімфопоезу. За даними деяких авторів, метастазування при цьому здійснюється в проксимальному напрямі від периферії до центру тіла. Розвиток захворювання підпорядкований законам пухлинної прогресії. Перший етап пухлини – доброякісний, моноклональний, другий етап характеризується поліклональністю та злоякісністю процесу.
Патологічна анатомія. Морфологічним субстратом захворювання є поліморфно-клітинна гранульома, що складається з лімфоцитів, ретикулярних клітин, нейтрофілів, еозинофілів, плазматичних клітин і фіброзної тканини. Гістологічною особливістю гранульоми є наявність великих або багатоядерних клітин Березовського-Штернберга (Ріда-Штернберга за англо-американською термінологією). Морфологічна структура гранульоми змінюється залежно від стадії процесу. Нині загальновизнано гістологічну класифікацію лімфогранульоматозу, яка затверджена на міжнародному симпозіумі в 1965 р. (Ray classification). Відповідно до цієї класифікації розрізнюють 4 основні гістологічні варіанти лімфогранульоматозу:
а) лімфоїдне переважання;
Рис. Лімфогістіоцитарний варіант лімфоми Ходжкіна.
Стрілками показані клітини Ходжкіна.
Рис. Лімфогістіоцитарний варіант лімфоми Ходжкіна
з гігантськими клітинами Березовського-Штернберга-Ріда.
б) нодулярний склероз;
в) змішано-клітинний варіант;
г) лімфоїдне виснаження.
Макроскопічно уражені лімфогранульоматозом лімфатичні вузли збільшені, бурувато-сірі на розрізі, горбкуваті, з тяжами сполучної тканини, а іноді ніби цілком пронизані сполучною тканиною. Селезінка також збільшена, на розрізі має вигляд відшліфованого граніту – так звана порфірна селезінка. У печінці, кістковому мозку та інших органах виявляють характерні лімфогранульоматозні вузли.
Класифікація за стадіями. Сучасна класифікація лімфогранульоматозу, прийнята в 1971 р. в Енн-Арборі (США), що ґрунтується на клінічних даних і поширеності патологічного процесу:
I стадія. Ураження лімфатичних вузлів однієї або двох суміжних ділянок.
II стадія. Ураження лімфатичних вузлів двох і більше несуміжних ділянок з одного боку від діафрагми.
III стадія. Ураження кількох груп лімфатичних вузлів з обох боків від діафрагми, можливі ураження селезінки і наявність екстранодальних інфільтратів.
IV стадія. Ураження органів (кісткового мозку, легень, плеври, печінки, нирок, шлунка, кишок), що супроводжується, або не супроводжується ураженням лімфатичних вузлів.
Наявність ознак інтоксикації позначається літерою Б, відсутність – літерою А, у кожній стадії процесу.
Клінічна картина. Клінічні прояви лімфогранульоматозу різноманітні й залежать від стадії захворювання, локалізації процесу, вираженості інтоксикації.
Одним із найбільш ранніх симптомів є збільшення лімфатичних вузлів. У 50-70 % випадків процес починається з ураження шийних лімфатичних вузлів.
Рис. Лімфаденопатія лівої надключичної ділянки.
Лімфатичні вузли спочатку еластичні, рухомі, безболісні, не зрощені з навколишніми тканинами. Можливе первинне ураження пахвових лімфатичних вузлів або лімфатичних вузлів середостіння. Рідше захворювання починається у брижових, пахвинних лімфатичних вузлах чи селезінці.
Загальний стан хворих певний час задовільний, потім із залученням до процесу нових лімфатичних вузлів з’являються слабкість, нездужання, пітливість, підвищення температури до фебрильної з подальшим зниженням до норми, свербіж шкіри. У другій стадії лімфогранульоматозу визначають збільшення лімфатичних вузлів у кількох ділянках (на шиї, у надключичній ділянці, у пахвовій зоні) вище від діафрагми. Змінюється консистенція лімфатичних вузлів: в одній ділянці можна пальпувати і м’які еластичні вузли, і щільні, часто дуже щільні.
При поширенні процесу на капсулу лімфатичні вузли зростаються між собою, утворюючи конгломерати, шкіра над ними в окремих місцях гіперемується. Утворення шкірних нориць і нагноєння лімфатичних вузлів не характерне для хвороби Годжкіна, однак може бути зумовлене приєднанням вторинної інфекції. Стан хворих продовжує погіршуватися, формується класична клінічна тріада симптомів, характерна для лімфогранульоматозу: лімфаденопатія, хвилеподібна гарячка, свербіж шкіри. Значне збільшення лімфатичних вузлів спричинює симптоми компресії. Так, при збільшенні середостінних лімфатичних вузлів з’являються кашель, задишка, біль і відчуття тиску за грудиною, розширення венозної сітки на шкірі грудної клітки, набряк шиї.
Подальше поширення процесу (III стадія) характеризується ураженням лімфатичних вузлів у кількох ділянках з обох боків від діафрагми, залученням до процесу селезінки. При ураженні брижових лімфатичних вузлів виникають біль у животі, метеоризм, стиснення кишок може супроводжуватися розвитком кишкової непрохідності. Збільшення лімфатичних вузлів біля воріт печінки призводить до стиснення жовчовивідних шляхів, порушення відтоку жовчі, розвитку механічної жовтяниці.
У IV-ій, термінальній, стадії лімфогранульоматозу виявляють ураження органів. Найчастіше (у 45-54 % випадків) пухлинна інфільтрація з’являється в тканині легень. Вона може мати дифузний характер, або вогнищевий з розпадом і утворенням порожнин, появою кровохаркання, болісним кашлем. Нерідко уражується плевра, розвивається ексудативний плеврит. Приблизно у 20 % хворих на лімфогранульоматоз спостерігають ураження кісток, переважно плоских (грудини, ребер, тазових кісток, хребців), що супроводжується болем у кістках, їхнім руйнуванням. У деяких хворих за життя, а часто на автопсії, виявляють гранульоматозні зміни в печінці, слизовій оболонці шлунка, тонкої кишки, у нирках, щитоподібній залозі та інших органах.
Досить характерними для лімфогранульоматозу є ураження шкіри неспецифічного, частіше токсично-алергійного характеру у вигляді папуло-пустульозної висипки, екземи, дерматиту. Часто виникає і тяжко перебігає оперізувальний лишай. Специфічні гранульоматозні ураження шкіри іноді мають вигляд вузликів, бляшок, виразок.
Гарячка при лімфогранульоматозі може мати хвилеподібну криву зі збільшенням періодів високої температури й укороченням світлих проміжків. Однак у багатьох хворих під час загострення процесу спостерігають тривале підвищення температури тіла, іноді тижнями, часто температура підвищується щодня, супроводжуючись пропасницею, при зниженні температури – проливний піт.
Шкірний свербіж виникає приблизно в третини хворих, іноді має локальний характер (у ділянці збільшених лімфатичних вузлів, спини) або генералізований – по всьому тілу. Поява свербіння шкіри, гарячки, зниження маси тіла, пітливість свідчать про активізацію захворювання і розцінюються в кожній стадії лімфогранульоматозу як форма Б.
Зміни крові при лімфогранульоматозі неспецифічні. Для всіх випадків характерні наявність і прогресування анемії нормохромного нормоцитарного типу, нерідко з гемолітичним компонентом. У лейкопоезі специфічних, характерних лише для лімфогранульоматозу, змін не виявляють. У половини хворих відзначають помірний лейкоцитоз (10-13х109/л). У термінальній стадії спостерігають лейкопенію, зумовлену переважно впливом променевої і поліхіміотерапії. Значну еозинофілію виявляють у 10-15 % пацієнтів. Нейтрофілія перебігає з помірним зсувом формули вліво – до паличкоядерних форм і метамієлоцитів. Наявність абсолютної і відносної лімфопенії прогностично несприятлива, засвідчує пригнічення лімфоцитопоезу, заміщення лімфоїдної тканини гранульоматозною. Кількість тромбоцитів спочатку збільшена, а на пізніх стадіях захворювання спостерігають тромбоцитопенію. Пришвидшення ШОЕ корелює з активністю пухлинного процесу.
Варіанти перебігу й ускладнення. Перебіг лімфогранульоматозу характеризується прогресуванням процесу, залученням нових груп лімфатичних вузлів, наростанням інтоксикації, специфічним ураженням органів і тканин. Виділяють форми захворювання з повільним перебігом, коли тривалість життя хворих становить 8-10-12 років; форми середньої тяжкості, коли бурхливий розвиток хвороби починається після відносно спокійного початкового періоду і хворі гинуть через 3-4 роки від початку захворювання. Швидкоплинні форми характеризуються різко вираженою інтоксикацією і швидким прогресуванням процесу, призводять до летального результату протягом 1-2 років.
Сучасні методи лікування дозволяють домогтися в більшості хворих стійких ремісій і підтримувати їх протягом багатьох років.
Ускладнення лімфогранульоматозу пов’язані як із прогресуванням пухлинного процесу, так впливом променевої і поліхіміотерапії. Це інтоксикація, що наростає, дистрофія і порушення функції уражених органів, розвиток гнійно-септичних і геморагічних ускладнень.
Діагностика лімфогранульоматозу суто морфологічна і ґрунтується лише на даних цитологічного і гістологічного дослідження лімфатичних вузлів. Морфологічні зміни в лімфатичних вузлах специфічні, характерні для одного з гістологічних варіантів лімфогранульоматозу. Обов’язковим для підтвердження діагнозу є виявлення клітин Березовського—Штернберга.
Труднощі в діагностиці виникають у тих випадках, коли первинні зміни розвиваються у внутрішніх лімфатичних вузлах (середостіння, заочеревинних, брижових) або в селезінці. Для діагностики захворювання, що перебігає лише зі збільшенням середостінних лімфатичних вузлів, застосовують медіастиноскопію з біопсією або діагностичну торакотомію. У разі первинного ураження селезінки або брижових лімфатичних вузлів роблять діагностичну лапаротомію і спленектомію з гістологічним дослідженням селезінки, лімфатичних вузлів брижі.
Дослідження стернального пунктату при лімфогранульоматозі специфічних змін не виявляє. На ранніх стадіях захворювання – гіперплазія і прискорене дозрівання гранулоцитів, еозинофілія, іноді мегакаріоцитна гіперплазія. При генералізації процесу й ураженні кісткового мозку розвивається цитопенія, а в гістологічних препаратах виявляють типову морфологічну картину лімфогранульоматозу.
Для уточнення поширеності лімфогранульоматозного процесу використовують УЗД, комп’ютерну томографію, верхню і нижню лімфографію (радіоізотопну і контрастну), ПЕТ (позитронно-емісійну томографію). Діагностика ураження селезінки відіграє важливу роль не лише у визначенні стадії захворювання, а й у розробленні наступної лікувальної тактики. Істотну допомогу надає в цьому питанні сцинтиграфія селезінки або селективна ангіографія.
Рис. Позитронно-емісійна томограма.
Після підтвердження діагнозу лімфогранульоматозу і визначення поширеності процесу встановлюють стадію захворювання, що дає змогу призначити адекватну терапію.
В Україні в 2012 р. діагноз лімфогранульоматозу морфологічно підтверджено у 99,5 % випадків.
Диференціальну діагностику лімфогранульоматозу потрібно проводити з реактивними і туберкульозними лімфаденітами, негоджкінськими лімфомами, метастазами раку в лімфатичні вузли, саркоїдозом Бека, хронічним лімфолейкозом, макрофолікулярною лімфомою (хворобою Брілла-Сіммерса).
Реактивні лімфаденіти розвиваються за наявності вогнищевих гострих і хронічних гнійно-запальних процесів (карієс зубів, хронічний тонзиліт, стоматит, фурункульоз, панарицій, абсцеси та ін.). Оскільки лімфатичні вузли є першим бар’єром на шляху поширення інфекції, вони обов’язково втягуються в патологічний процес. У клінічній картині виявляють симптоми місцевого запального захворювання, нейтрофільний лейкоцитоз у крові, часто підвищується температура тіла. Збільшені лімфатичні вузли відрізняються від вузлів при лімфогранульоматозі своєю болючістю під час пальпації, набряком прилеглих тканин. Призначення протизапальної антибактеріальної терапії призводить до регресу основного процесу і зменшення регіонарних лімфатичних вузлів. При відсутності ефекту виконують пункційну або ексцизійну біопсію збільшеного лімфатичного вузла з наступними цитологічним і гістологічним дослідженнями.
Туберкульозний процес здебільшого спостерігають у шийних лімфатичних вузлах. На ранніх етапах його розвитку лімфатичні вузли м’які, не зрощені між собою, а надалі виявляють перифокальну інфільтрацію, ущільнення і болісність. Часто спостерігають утворення нориць, рубцювання, не характерне для лімфогранульоматозу. Спеціальне обстеження хворого, що включає рентгенологічну і туберкулінодіагностику, дає змогу підтвердити або заперечити діагноз туберкульозу.
Диференціальна діагностика при лімфогранульоматозі і злоякісних негоджкінських лімфомах, метастазах раку в лімфатичні вузли, саркоїдозі Бека, макрофолікулярній лімфомі ґрунтується лише на даних цитологічного, гістологічного та імуногістохімічного досліджень уражених лімфатичних вузлів.
Лікування. У комплексній терапії лімфогранульоматозу використовують поліхіміотерапію, променевий вплив, хірургічне лікування. Тактику лікування первинного хворого з лімфогранульоматозом визначають індивідуально залежно від стадії захворювання, гістологічного варіанту, наявності або відсутності загальних симптомів. В Україні спеціальним (протипухлинним) лікуванням в 2012 р. було охоплено 84,4 % пацієнтів.
При лімфомі Ходжкіна застосовують променеву терапію за радикальною програмою, яку запропонували V. Peters i H. Kaplan ще у 50-х роках ХХ сторіччя. Впливові піддаються уражені лімфатичні вузли і з профілактичною метою – значна група лімфатичних вузлів, інтактних у цей момент – зони можливої генералізації процесу (тотальне або напівтотальне опромінення). На кінцевому етапі проводять опромінення селезінки. Ефективність такого лікування висока, ремісія настає у 90 % хворих.
Хіміотерапевтичне лікування лімфоми Ходжкіна має на меті індукцію ремісії і проводиться цикловим методом. Кращою комбінацією препаратів вважається схема МОПП (мустарген, онковін, преднізолон, прокарбазин), кількість циклів – не менше ніж 3, тривалість циклу – 14 днів. Застосовують й інші комбінації препаратів, у тому числі ЦОПП (циклофосфан, онковін, преднізолон, прокарбазин), АБВД (адріаміцин, блеоміцин, вінбластин, дакарбазин), ЦАОП (циклофосфан, адріаміцин, онковін, преднізолон), ЦВПП (циклофосфан, вінкристин, преднізолон, пафенцил). За останні десятиріччя в клінічну практику впроваджені потужні схеми ІІ лінії – BEACOPP і Stanford V.
Застосування окремих схем поліхіміотерапії у хворих на лімфогранульоматоз III і IV стадій сприяє розвиткові ремісії в 70-80 % пацієнтів. Однак у багатьох, хто отримував поліхіміотерапію, розвиваються рецидиви захворювання, тому для закріплення досягнутої ремісії використовують консолідуючу променеву терапію.
У хворих з III стадією захворювання, що перебігає з вираженою спленомегалією, можуть виникнути показання до спленектомії. Видалення селезінки проводять на фоні активної цитостатичної терапії. Хірургічне лікування може бути також застосоване для видалення залишкової пухлини в лімфатичних вузлах, або при ураженні внутрішніх органів.
Основним методом терапії у первинних хворих з лімфомою Ходжкіна при будь-якій стадії є комбінована хіміо-променева терапія. Вона включає в себе індукційну ПХТ і наступну променеву терапію. Об’єм терапії (кількість і інтенсивність курсів ПХТ, вибір схеми; доза опромінення, кількість зон опромінення і їх послідовність) залежить від маси пухлини, поширеності процесу, вираженості симптомів інтоксикації, біологічної активності процесу тощо. З огляду на це всі хворі розділяються на три групи: із сприятливим прогнозом, проміжна прогностична група і група з несприятливим прогнозом.
Ступінь і повнота результатів лікування залежать не лише від морфологічного варіанту і поширеності патологічного процесу, а й від кількості курсів індукційної, реіндукційної і підтримувальної терапії. У міру інтенсифікації цитостатичної терапії її результати залежать також від вчасно вжитих заходів гематологічної реанімації, протиінфекційного захисту, імунокорекції. Проведення комплексної програми терапії лімфогранульоматозу потребує систематичного суворого контролю за станом периферійної крові, проведення симптоматичного і загально-зміцнювального лікування.
Прогноз. Своєчасна діагностика й адекватна терапія у 90 % хворих з І-II стадіями лімфогранульоматозу дають змогу досягти стійких тривалих ремісій зі збереженням працездатності. При III-IV стадіях захворювання прогноз щодо життя і працездатності гірший, ремісії досягають приблизно в половини хворих. Такі хворі потребують тривалої підтримувальної і реіндукційної терапії. В 2012 р. в Україні смерність впродовж року з моменту встановлення діагнозу склала 12,5 %.
Профілактика. Методи профілактики лімфогранульоматозу не розроблені.
НЕХОДЖКІНСЬКІ ЛІМФОМИ
Неходжкінські лімфоми (НХЛ) – група пухлинних захворювань лімфатичної системи, які не мають характеристик ходжкінской хвороби і характеризуються клональним ростом лімфоїдних клітин, що належать до різних стадій диференціації В-лімфоцитів (рідше Т-лімфоцитів або природніх клітин-кіллерів – NK-клітин).
Епідеміологія. Протягом останніх років захворюваність неходжкінські злоякісні лімфоми неухильно зростає. Так у США за останні роки захворюваність на НХЛ зросла з 8,5 до 15,1 випадку на 100 000 населення, і відноситься до найпоширеніших пухлин в рейтингу онкопатології. Більшість типів неходжкінських лімфом рідко зустрічається у дітей. Середній вік пацієнтів з НХЛ 50-60 років. Захворюваність серед чоловіків дещо вища, ніж серед жінок.
Захворюваність на НХЛ різниться в залежності від раси: білі хворіють значно частіше, ніж чорні, і зовсім рідко ця патологія зустрічається серед представників жовтої раси.
Згідно з даними Національного канцер-реєстру України в 2012 році захворіло на НХЛ 2414 осіб, захворюваність склала 5,3 випадку на 100 тис. населення.
Патогенез. Головне завдання лімфатичної системи – боротьба з інфекціями за допомогою трьох типів лімфоцитів: клітин T, B і «натуральних кіллерів» – NK. Більшість лімфоцитів знаходяться в лімфатичних вузлах, але можуть бути виявлені в багатьох інших частинах організму, зокрема в кістковому мозку, селезінці і периферичної крові. При неходжкінській лімфомі відбувається мутація ДНК в одному з лімфоцитів, що призводить до появи великої кількості погано сформованих лімфоцитів, що зростаються в пухлинні маси всередині лімфатичних вузлів, і в інших частинах організму.
Етіологія НХЛ дотепер ще остаточно не з’ясована. У виникненні різного типу лімфом вважається можливою участь інфекційних агентів. Вірус Епштейна – Барра є причиною розвитку так званої класичної, або ендемічної, лімфоми Беркітта, котра поширена в ендемічно малярійних регіонах Африки. Захворюваність дітей (до 15 років) у цих регіонах становить 4,0 на 100 тис. населення. Спорадична лімфома Беркітта зустрічається значно рідше, і захворюваність становить 0,2 на 100 тис. населення.
Вірус імунодефіциту значно підвищує ризик виникнення НХЛ. Дослідженнями Національного ракового інституту США засвідчено, що ступінь ризику залежить від фактору часу: у хворих на СНІД або ВІЛ-інфекції з клінічними проявами він становить 8 % у перші 2 роки та 19 % через 3 роки від початку антивірусної терапії.
Т-клітинний лімфоїдний вірус 1 типу людини (HTLV-I) був виділений Gallo як фактор, що спричиняє розвиток Т-клітинної лейкемії/лімфоми, та описаний на початку 70-х років Т. Uchiyama. Встановлено, що передача інфекції відбувається вертикально за наявності інфікованих лімфоцитів у материнському молоці та горизонтально при статевих контактах. Можлива передача з кров’ю донора.
Є повідомлення про участь у виникненні НХЛ герпесвірусу людини VI типу, проте ці свідчення ще вивчаються.
Певну роль у розвиненні НХЛ можуть відігравати фактори зовнішнього середовища, такі як пестициди (гербіциди, інсектициди, фунгіциди та ін.).
Первинний та вторинний імунодефіцити – важливі чинники у формуванні НХЛ. Виявляється чіткий зв’язок між імунною дисфункцією та частотою розвитку НХЛ при низці спадкових імуно-дефіцитних синдромів: синдроми Віскотта–Олдрича, Чедіака–Хігаші, атаксія-телеангіоектазія Клайнфельтера.
Найбільший ризик виникнення НХЛ становить застосування імуносупресивної терапії при проведенні трансплантації органів. У цих випадках НХЛ розвивається в 46 разів частіше, ніж у загальній популяції.
Встановлено чіткий взаємозв’язок між частотою НХЛ та аутоімунними захворюваннями: при ревматоїдному артриті ризик зростає в 2-3 рази, при синдромі Фелті – в 2-13 разів.
Частіше, ніж в загальній популяції хворіють пацієнти, що попередньо отримували хіміотерапію з приводу іншої онкопатології.
Не доведено впливу на частоту виникнення НХЛ іонізуючої радіації, ультрафіолетового опромінення та родинного зв’язку.
Патологічна анатомія. Гістологічно неходжкінські лімфоми класифікуються в залежності від клітинного складу новоутворень та ступеня диференціації клітинних елементів.
Гістологічна класифікація за ВООЗ включає >30 підвидів:
1) В-клітинні лімфоми: В-лімфобластна лімфома/лейкемія (B-ALL/LBL); хронічна лімфоцитарна лейкемія/дрібноклітинна лімфома (CLL/SLL), множинна мієлома (ММ), лімфоми маргінальної зони (MZL), фолікулярні лімфоми (FL), лімфоплазмоцитарна лімфома/хвороба Вальденштрема (LPL/MW), дифузна В-великоклітинна лімфома (DLBCL), лімфома з клітин зони мантії (MCL) та ін.
2) Т-клітинні лімфоми та лімфоми з NK-клітин: Т-лімфобластна лімфома/лейкемія (T-ALL/LBL), периферична Т-клітинна лімфома без додаткових характеристик (PTCL) та ін.
Класифікація за стадіями.
Система стадіювання лімфом Ann-Arbor (1971) модифікована в Cotswolds (1973):
I стадія – ураження однієї групи лімфатичних вузлів чи органів (селезінка, тимус, кільце Вальдеєра).
II стадія – ураження двох чи більше груп лімфатичних вузлів по один бік діафрагми (середостіння та лімфатичні вузли воріт вважаються окремими локусами). Кількість груп уражених органів індексується так — ІІ2.
III стадія – ураження групи лімфатичних вузлів по обидва боки діафрагми:
III 1: з або без лімфатичних вузлів у воротах селезінки, печінки, портальних чи черевних;
ІІІ 2: з парааортальними, здухвинними та мезентеріальними лімфатичними вузлами;
IV стадія – екстранодальні групи уражень, не визначені в п. Е.
А: без симптомів;
В: гарячка, свербіж шкіри, профузне пітніння, прогресуюча втрата ваги;
X: “Bulky disease” :>1/3 поперечного розміру середостіння або >
Е: ураження поодинокого екстранодального локусу, дотичного чи проксимального до певного нодального локусу;
S: ураження селезінки.
Клініка. Загальні симптоми НХЛ включають збільшення лімфатичних вузлів на шиї, під пахвами, в середостінні. Вузли, як правило, безболісні, шкіра над ними не змінена, розміром зазвичай >
Рис. Неходжкінська лімфома пахвинної ділянки
Значна маса збільшених лімфовузлів може стати причиною синдрому стиснення верхньої порожнистої вени та накопичення рідини в плевральних порожнинах, асциту та набряку нижніх кінцівок. Приблизно в 40 % випадків злоякісні лімфоцити виявляються поза лімфатичними вузлами: в кістках, легенях, печінці, підшкірній клітковині. Пацієнт може відчувати жар, втому, втрату апетиту, сильно пітніти ночами. Можливе збільшення селезінки. Оскільки лімфатичні вузли збільшуються, коли організм бореться з інфекцією, саме по собі збільшення лімфатичних вузлів не може розглядатися як ознака лімфоми.
Симптоми при позавузловому ураженні:
· болі у животі внаслідок спленомегалії або гепатомегалії;
· анемія/тромбоцитопенія/лейкопенія при значній спленомегалії та/або інфільтрації кісткового мозку;
· жовтяниця при ураженні печінки;
· кровотечі, симптоми непрохідності, синдром мальабсорбції – при лімфомах, що уражають шлунково-кишковий тракт;
· симптоми ураження інших органів.
Основними клінічними проявами лімфопроліферативного процесу в носоглотці є утруднення носового дихання та погіршення слуху. Лімфоїдні пухлини в носоглотці мають горбкуватий вигляд, блідо-рожевого кольору, швидко ростуть, можуть проростати до решітчастого лабіринту, у верхньо-щелепову пазуху, очну ямку, спричинюючи екзофтальм. Глоткові мигдалики можуть значно збільшуватись, іноді майже змикатися між собою, з подальшим утворенням виразок.
Лімфома шкіри проявляється по-різному. Можливе утворення солітарного пухлинного вузла в товщі шкіри та підшкірній жировій клітковині або утворення маленького внутрішньо-шкірного вузлика з подальшим його розмноженням. Зазвичай ці лімфатичні вузли різні за розміром, щільні, безболісні, можуть розташовуватись групами та зливатися в щільні інфільтрати з горбистою поверхнею, схильні до утворення виразок. Шкіра над ними має темно-червоне, ціанотичне забарвлення. Перші симптоми лімфоми шкіри часто схожі на дерматит, і хворі тривалий час лікуються у дерматолога.
Для пухлини шлунково-кишкового тракту специфічних, притаманних тільки НХЛ клінічних ознак немає. Хворі скаржаться на нудоту, погіршення апетиту, зменшення маси тіла. Такі скарги можуть бути при будь-якій пухлині, розташованій у шлунково-кишковому тракті. Вираженість клінічних проявів захворювання зумовлена локалізацією та формою росту пухлини. Найчастіше зустрічається лімфома шлунка та тонкої кишки – як при ізольованому, так і при поєднаному залученні їх у патологічний процес. У 2/3 хворих лімфома травного тракту є першою ознакою захворювання (первинне ураження). Виникнення пухлини вторинного походження відбувається переважно метастатичним шляхом майже у 90 % випадків. Інфільтративна форма росту пухлини зустрічається найчастіше — у 50 % хворих, майже у 15 % випадків спостерігається виразкова форма пухлини, котра може ускладнюватися кровотечею, перфорацією, перитонітом та кишковою непрохідністю. Прогноз за таких ускладнень несприятливий.
Ізольована, первинна лімфома ЦНС зустрічається у 10 % випадків. Клінічна картина може бути маловираженою та залежить від локалізації пухлини. Утворення поодинокого або множинних пухлинних утворень у речовині головного мозку супроводжується неврологічними симптомами, котрі можуть виникати при ураженні тих чи інших відділів головного мозку. При залученні до патологічного процесу оболонок головного мозку розвиваються ознаки, що нагадують менінгіт, – головний біль, нудота, блювання, позитивні менінгеальні симптоми.
За клінічним перебігом та методами лікування виділяють наступні форми лімфом:
· з в’ялим протіканням (індолентні) – більшість В-клітинних лімфом, включно з FL, CLL/SLL, LPL/MW, MZL та деякі Т-клітинні лімфоми. Виникають найчастіше у старших осіб, як правило, від початку захворювання протікають з генералізованою лімфаденопатією, інфільтрацією кісткового мозку та периферичної крові, часто з ураженням печінки та селезінки, загальні симптоми виникають рідко. Індолентні лімфоми можуть трансформуватися у агресивні форми. Без лікування тривалість життя становить від кількох до кільканадцяти років.
· агресивні – В-клітинні лімфоми – DLBCL та MCL, більшість периферичних Т-клітинних лімфом. Без лікування тривалість життя становить від декількох до кільканадцяти місяців.
· дуже агресивні – BALL/LBL, T-ALL/LBL, лімфома Беркітта. Без лікування тривалість життя становить від декількох до кільканадцяти тижнів.
Діагностика. Лімфома діагностується тільки після проведення біопсії (дослідження під мікроскопом зразка лімфатичного вузла) і виявлення значної кількості уражених лімфоцитів. Зразки для біопсії беруться з лімфатичних вузлів або з шкіри, з легень, печінки, тобто звідти, де може бути локалізована лімфома. Якщо біопсія засвідчує лімфому, лікар, що проводить дослідження, класифікує за матеріалом біопсії тип лімфоми шляхом вивчення тканинних порушень і типології клітин.
Допоміжні дослідження.
1. Імуногістохімічне дослідження лімфовузла або ураженого органа.
2. Виявлення вузлових (нодальних) та позавузлових (екстранодальних) вогнищ ураження: КТ грудної клітки, черевної порожнини і тазу, дослідження кісткового мозку (аспіраційна та трепанобіопсія); можуть також знадобитися ендоскопічні дослідження, аналіз спинномозкової рідини та інші обстеження в залежності від симптомів.
3. Лабораторні дослідження: загальний аналіз крові, біохімічні дослідження (включно з показниками функції нирок та печінки, активність ЛДГ), протеїнограма та імуно-електрофорез плазми, тест Кумбса, дослідження на наявність інфікування HIV, HBV, HCV, EBV та CMV.
4. ЕКГ.
5. Цитофлюориметричні, цитогенетичні та молекулярні дослідження: проводяться у складних для діагностики випадках та з метою моніторування залишкової хвороби.
Диференційний діагноз проводиться з хронічною лімфоїдною лейкемією, хворобою Годжкіна, інфекційним мононуклеозом, туберкульозною лімфаденопатією, метастазами в лімфатичні вузли.
Лікування. Мета лікування – досягти повної ремісії шляхом видалення максимально можливої кількості злоякісних лімфоцитів.
Вибір методу лікування залежить від гістологічного типу, стадії лімфоми та від наявності певних прогностичних чинників на початку захворювання
Два головних методу лікування – хіміо-променева терапія і трансплантація гемопоетичних клітин (ТГК).
Хіміотерапія та променева терапія
Як правило, хіміотерапія включає в себе використання комбінації декількох цитостатиків, які знищують злоякісні лімфоцити. ПХТ зазвичай застосовується 3-4 тижневими циклами, що, втім, залежить від точного діагнозу, можливе використання інших схем хіміотерапії. Така первинна хіміотерапія триває 6-12 місяців, протягом яких ліки вбивають також і здорові клітини. Тому пацієнти, що проходять хіміотерапію, можуть страждати від різних побічних ефектів, включаючи нудоту, стомлюваність, підвищену чутливість до інфекцій. Променева терапія активно використовується при лікуванні лімфоми Ходжкіна, але досить рідко в якості основного методу лікування при НХЛ, частіше в комбінації з хіміотерапією.
Лікування індолентних лімфом
1. В переважній більшості індолентних лімфом пухлина виявляється на достатньо пізніх стадіях (ІІІ/IV стадія за Ann Arbor), а сучасні методи лікування не здатні досягти повного вилікування. Винятками є випадки обмеженої локалізації пухлинного процесу (I-II ст. за Ann Arbor), при яких інколи спостерігається спонтанне регресування хвороби, або ж вилікування можливо досягти за допомогою антибіотикотерапії для ерадикації етіологічного фактору (напр. helicobacter pylori при MALT лімфомі шлунка), та/або хірургічного видалення первинного лімфомного вогнища (напр. спленектомія при лімфомі маргінальної зони селезінки).
У випадках, які не потребують негайного початку лікування, потрібно утриматись від призначення терапії до прогресії захворювання. Показаннями для початку лікування може бути поява симптомів прогресування лімфоми; у таких випадках лікуванням вибору є хіміо- або імуно-хіміотерапія.
Лікування агресивних лімфом
1. Лікування першої лінії: необхідно якнайшвидше розпочинати поліхіміотерапію, у деяких випадках в комбінації з ритуксимабом та/або з подальшим опроміненням місця первинної локалізації лімфоми; у пацієнтів з групи високого ризику можлива ауто-ТГСК.
2. Лікування рецидивів та резистентних форм: застосовується альтернативна хіміотерапія, можливе опромінення залишкових вогнищ активного лімфомного ураження та ауто-ТГСК.
Лікування високоагресивних видів лімфом
1. Лікування першої лінії: повинно розпочинатись якнайшвидше, проводиться поліхіміотерапія (у випадку ALL/LBL індукційна та консолідаційна хіміотерапія як при гострій лімфобластній лейкемії), а при лімфомі Беркітта хіміотерапія на основі схем CODOX та IVAC. При такому лікуванні необхідно заздалегідь проводити циторедукційну терапію, профілактику синдрому лізису пухлини; також необхідно здійснювати профілактику ураження ЦНС.
2. Подальше лікування: у випадку ALL/LBL з наявністю несприятливих прогностичних факторів можлива алло-ТГСК, а при відсутності донора – ауто-ТГСК.
Трансплантація гемопоетичних клітин. До недавнього часу трансплантація гемопоетичних клітин (ТГК) згадувалася в контексті трансплантації кісткового мозку (ТКМ), оскільки кістковий мозок був єдиним джерелом гемопоетичних клітин, які використовуються при лікуванні пацієнтів. Гемопоетичні клітини це недозрілі клітини, попередниці кровотворення, згодом розвиваються в три типи клітин крові – лейкоцити, еритроцити і тромбоцити. В даний час гемопоетичні клітини отримують з кісткового мозку, пуповинної крові або з периферичної крові донора. Незалежно від джерела, гемопоетичні клітини мають потенційну здатність лікування різних хвороб крові, кісткового мозку та імунної системи при заміні злоякісного кісткового мозку та імунної системи пацієнта.
ТГК при лімфомі Ходжкіна застосуються рідко, оскільки більшість пацієнтів можуть бути успішно вилікувані хіміо- і променевою терапією. При НХЛ ТГК часто використовується при лікуванні пацієнтів, у яких первинно або в ході лікування сформувалася резистентність до хіміопрепаратів. З метою подолання цієї резистентності застосовуються дуже високі дози хіміопрепаратів, які руйнують не тільки злоякісні клітини, а й кістковий мозок пацієнта. Кістково-мозкова функція відновлюється за допомогою вливання пацієнтові його ж гемопоетичних клітин. Така пересадка називається аутологічною.
При аллогенної ТГК використовуються гемопоетичні клітини, узяті в іншого донора: спорідненого чи неспорідненого. Зазвичай аллогенна ТГК використовується у хворих з IV стадією НХЛ, коли відбувається поширення пухлин за межі лімфатичних вузлів в інші органи – легені, печінку, кістковий мозок. Аллогенна трансплантація є також загальноприйнятим методом лікування періодичних млявих лімфом, які рецидивують після одного чи багатьох циклів лікування.
Важливо підкреслити, що рішення про проведення трансплантації може бути прийнято тільки самим пацієнтом і його близькими людьми.
Особливості лікування залежать від конкретного діагнозу пацієнта, стадії розвитку хвороби і швидкості прогресування. Також грає роль вік пацієнта і загальний фізичний стан.
Прогноз.
Індолентні лімфоми: часто виникають ремісії (> 50 %), які проте короткотривалі (до декількох років), спорадично – повне вилікування.
Агресивні лімфоми: повні ремісії у > 60 % пролікованих пацієнтів, вилікування у 40–50 %.
Високоагресивні лімфоми: ремісії у ≈ 80 % пролікованих хворих, вилікування у ≈ 40 %.
Таблиця. Міжнародний прогностичний індекс (ІРІ) для негоджкінських лімфом
|
Прогностичний чинник виживання |
Міжнародний прогностичний індекс |
|||
|
Критерій |
0 балів |
1 бал |
Категорія |
Кількість балів |
|
Вік |
< 60 років |
> 60 років |
|
|
|
ЛДГ |
N |
> N |
Низький (Low) |
0-1 |
|
Загальний стан (згідно з ECOG) |
0; 1 |
2; 3; 4 |
Низький-проміжний (Low-intermediate) |
2 |
|
Стадія (Ann-Arbor) |
І/ІІ |
III/IV |
Високий-проміжний (High-intermediate) |
3 |
|
Екстранодальні ураження |
≤1 |
> 1 |
Високий (High) |
4-5 |
Прогностичні групи хворих на НГЛ, згідно з індексом ІРІ, розподіляються таким чином:
0-1 пункт – низький ІРІ, прогностично найсприятливіший;
2 пункти – низький/проміжний ІРІ;
3 пункти – проміжний/високий ІРІ;
4-5 пунктів – високий ІРІ, прогностично найнесприятливіший.
Один несприятливий пункт визначається за такими показниками:
вік хворого > 60 років;
загальний стан > 1;
стадія III або IV;
рівень ЛДГ > N;
кількість екстранодальних уражень > 1.
Використана література:
1. Вибрані лекції з клінічної онкології: Навч. посіб./ Бондар Г.В., Думанський Ю.В., Антіпова С.В., Попович О.Ю. та ін. – Луганськ: ВАТ «Луганська обласна друкарня», 2009. – С. 549-556.
2. Галайчук І.Й. Клінічна онкологія. Частина І: Посібник. – Тернопіль. Укрмедкнига, 2003. – С 192-203.
3. Гемобластози. Лімфома Ходжкіна. Неходжкінські лімфоми: Посібник, частина перша. / І.М. Бондаренко, В.Ф. Завізіон, В.С. Кислицина, Т.П. Ніколаєнко-Камишова, О.І. Асєєв.– Дніпропетровськ, 2011.
4. Довідник з онкології / Шалімов С.О., Гріневич Ю.Я., Возіанов О.Ф. та ін.; за ред. С.О. Шалімова, Ю.А. Гріневича, Д.В. М’ясоєдова. – К.: Здоров’я, 2000. – С. 351-366.
5. Онкологія: Підручник. – 3-тє видання, перероб. і доп./Б.Т. Білинський, Н.А. Володько, А.І. Гнатишак, О.О. Галай та ін.; за ред. проф. Б.Т. Білинського. – К.: Здоров’я, 2004. – С. 427-446.
6. Рак в Україні, 2011-2012: Бюлетень Національного канцер-реєстру України / за ред. І.Б. Щепотіна. – Київ, 2013. – 117 с.
7. Щепотін І.Б., Ганул В.Л., Кліменко І.О. та ін. Онкологія. – К.: Книга плюс, 2006. – С. 406-418.
Підготував доц. Домбрович М.І.
