Введення в хімію гетероциклічних сполук

Введення в хімію гетероциклічних сполук. Три-, чотиричленні гетероцикли (азиридин, оксиран, азетидин, оксетан).

П’ятичленні гетероцикли з одним гетероатомом (фуран, пірол, тіофен)

 

Гетероциклічні сполуки

 

Циклічні сполуки, до складу яких крім атомів вуглецю і водню входять інші, так звані гетероатоми – N, O, S, P, Se називаються гетероциклическими сполуками. За програмою курсу ми розглядаємо синтез і реакційну здатність найбільш важливих гетероциклів, що містять атоми N, O, S (пятічленні, шестичленні і деякі конденсовані гетероцикли).

 

Поширення у природі

Гетероциклічні сполуки (переважно похідні гетероциклів) надзвичайно широко розповсюджені у живій природі і виконують різноманітні біологічні функції. Перш за все, необхідно зазначити, що до складу молекул нуклеїнових кислот (ДНК і РНК) входять похідні азотовмісних гетероциклів – пурину і піримідину. Циклічні форми вуглеводів, наприклад, глюкози і фруктози також відносять до кисневмісних гетероциклічних сполук.

 

Класифікація

·        •  класифікація за природою гетероатома

·        кисневмісні, наприклад: оксид етилену, діоксан

·        азотовмісні, наприклад: пірол, піридин

·        •  класифікація за електронною будовою циклу

·        неароматичні, наприклад: оксид етилену, діоксан

·        ароматичні, наприклад: пірол, піридин

 

Використання:

•  органічний синтез

• виробництво  лікарських препаратів

• виробництво барвників

•  виготовлення розчинників

 

Номенклатура гетероциклічних сполук.

Для великої групи гетероциклічних сполук допускають використання тривіальних назв, сформованих історично, всього таких назв близько 60. В інших випадках назви (їх іменують систематичними) складають за спеціальними правилами ІЮПАК (Міжнародний союз теоретичної і прикладної хімії), які в цьому випадку своєрідні і відрізняються від тієї системи, яка прийнята для більшості органічних сполук інших класів. З спеціально запропонованих для цієї мети коренів і приставок формують назву, дотримуючись обумовлений порядок. У його основі лежить корінь, що складається з двох складів. Перший склад вказує на кількість ланок циклу, наприклад, склад «ір» (дві переставлені букви з латинського кореня «tri») відповідає тричленного циклу, склад «ет» (фрагмент латинського tetra) – чотириланкова цикл, склад «ок» (частина латинського octa ) використовують для восьмічленних циклів. Походження деяких інших складів, що позначають розмір циклу, не завжди логічно обгрунтоване, наприклад, для шестичленних циклів використовують склад «ін», узятий з назви поширеного гетероциклу «піридин». Другий склад укаиваем, чи є гетероцикл насиченим – склад «ан», або ненасиченим – склад «ен» (аналогія з назвами вуглеводнів: етан – етен). Перед коренем поміщають приставку, що позначає природу гетероатома: О – окса, S – тіа, N – аза. Оскільки корінь часто починається з голосної букви, в приставці зазвичай опускають останню букву «а». В результаті насичений трьохчленний цикл, що містить S, називають ТІІРАН: «ти-» скорочена приставка «тіо-», частина кореня «ір» позначає трьохчленний цикл, а друга частина кореня «ан» відповідає насиченому з’єднанню. Аналогічно трьохчленний О-містить ненасичений цикл називають оксирия (рис. 3Б). Якщо у гетероциклів кілька гетероатомів, то їх положення вказують за допомогою числових індексів, пронумерувавши попередньо атоми в циклі, а кількість таких атомів позначають приставками ді-, три-і т.д., наприклад, 1,3,5-триазин (рис. 3В). Якщо є різні гетероатоми, їх згадують у наступному порядку: O> S> N (цей встановлений порядок носить умовний характер і не пов’язаний з хімічними властивостями). У кінці назви за допомогою кореня вказують розмір циклу і ненасиченість, наприклад, 1,2,6-оксадіазін. Спосіб написання коренів для N-містять циклів дещо відрізняється від описаного вище, що також спеціально обумовлено, наприклад, корінь «ін» у назві 1,2,6-оксадіазін (рис. 3Д) позначає одночасно і шестичленна і ненасичений цикл.Правила складання систематичних назв застосовні до будь гетероциклическим сполукам, в тому числі і до тих, для яких є усталені тривіальні назви, наприклад, у біциклічною з’єднання з тривіальним назвою хінолін систематичне назва бензазін. Часто хіміки замість складної системи систематичних назв використовують більш просту, засновану на тривіальних назвах: у молекулі «виокремлює» фрагмент тривіального назви і за допомогою цифрових індексів вказують положення заступників За такою схемою складено назву 8-оксихінолін.

У 8-оксихіноліну два атоми вуглецю, що належать одночасно двом циклам, не нумерують, тому що у них не може бути заступників.Хімічні властивості гетероциклічних сполук. Трьох-і четирехчленні гетероцикли являють собою напружені системи, для них характерні реакції з розкриттям циклу. Етиленоксид (при 150 ° С і тиску 2 мПа) гідролізується, утворюючи етиленгліколь. Реакція О-містять напружених циклів зі спиртами приводить до сполук з ОН-групою і простим ефірним зв’язком, а при дії на них галогенводородов утворюються сполуки, що містять Hal і ОН-групу (галогенгидріни). N-містять напружені цикли, взаємодіючи з галогеноводородами утворюють галогеналкіламіни. 

П’ЯТИ-та шестичленні НЕНАСИЧЕНІ гетероциклічні сполуки, а також їх похідні мають ароматичність, тому їх хімічна поведінка нагадує властивості ароматичних сполук (похідних бензолу) – при різних перетвореннях циклічний фрагмент порівняно стійкий, а атоми Н при вуглецевих атомах кільця, як у бензолу, можуть заміщатися різноманітними групами. При сульфіруванні, нітруванні, ацилювання  атоми Н заміщуються відповідними групами, а цикл зберігається незмінним. Тим не менш, стійкість циклічних фрагментів в таких з’єднаннях нижче, ніж у бензольного циклу, тому всі реакції заміщення проводять у більш м’яких умовах. 

Подібно реакцій заміщення в бензольному ядрі, циклічний фрагмент залишається незмінним.Для виникнення ароматичної системи в циклах середнього розміру (5-7-ланкових) потрібно 6 р-електронів. Кожен подвійний зв’язок складається з двох зв’язків, першу утворюють два s-електрона двох сусідніх атомів, а другу – утворює пари р-електронів (позначені точками всередині циклу піридину. Шестиелектронна система в піридині утворюється за рахунок п’яти р-електронів, що належать атомам вуглецю (чорні точки) і одного р-електрона від азоту (синя точка). В результаті неподіленої електронної пари азоту (червоні точки) не бере участі в освіті ароматичної системи, тому такий атом азоту може бути донором (що дає електрони) при утворенні донорно-акцепторного зв’язку (цим же властивістю володіють і аміни). Часто такий донор називають льюїсовськие підставою, оскільки він проявляє властивості, типові для заснування: утворює з мінеральними кислотами стійкі солі, що є комплексними сполуками. Аналогічно поводиться хінолін, який можна розглядати як похідне піридину. Найбільш яскраво властивості основи проявляються у 8-оксихіноліну. Це з’єднання міцно пов’язує іони більшості металів, утворюючи дві звичайні хімічні зв’язки атома металу з двома атомами О, і дві донорно-акцепторних зв’язку з атомами N. Такі комплекси називають хелатними (від грец. Chele – клішня) або клешневидними. Це властивість 8-оксихіноліну широко використовують в аналітичній хімії для кількісного визначення металів. Рис. 6. ОСВІТА КОМПЛЕКСНИХ СОЛЕЙ за участю шестичленних N-містять гетероциклів (А, Б). Хелатні комплекси іонів металів (В).При переході від шестичленних до пятичленним N-містить ненасиченим гетероциклів ситуація змінюється. У цьому випадку неподіленої електронної пари азоту залучена в освіту шестіелектронной ароматичної системи і не може брати участь в утворенні донорно-акцепторного зв’язку, у результаті чітко виявляються кислотні властивості зв’язку NH: водень може заміщатися металом. Такі металопохідні є зручними проміжними сполуками для приєднання до азоту алкільних або ацетильних груп. П’ятичленний гетероцикл імідазол, що містить два атоми N, також являє собою ароматичне з’єднання – в освіті циклу бере участь 6 р-електронів. Цікаво, що він володіє одночасно і кислотними і основними властивостями. Атом N в угрупованні NH може реагувати як кислота, аналогічно піролів, другий атом N за властивостями нагадує такий же атом у піридині, для нього характерні реакції. Два атоми N в імідазолу і приналежні їм електрони відзначені различающимися квітами.Гетероциклічні сполуки отримують за допомогою різних конденсаційних процесів, що проходять через стадію замикання циклу. Протікання таких реакцій в потрібному напрямку стимулюється тим, що в результаті утворюються порівняно стабільні гетероароматичні з’єднання. Деякі гетероциклічні сполуки отримують, взявши за основу з’єднання подібного складу. При декарбонілірованіі (видаленні СО) фурфуролу отримують фуран (рис. 8Г, фурфурол – усталене тривіальне назва, неточно відображає склад, правильніше, фурфураль). Гідрування фурану призводить до тетрагідрофураном

 

Три-, чотиричленні гетероцикли

 

Етиленоксид (оксиран, 1,2-епоксіетан, окис етилену), ьолекулярна маса 44,05; безколірний газ або рідина з характерним ефірним запахом; т. пл. -112,5 ° С, т. кип. 10,7 ° С;  довжини зв’язків 0,1462 нм (С-С), 0,1086 нм (С-Н), 0,1428 нм (С-О), кути НСН 116, 9 °, СОС 61,62 °; Тиск пари 145,8 кПа (20 ° С); добре розчинний у воді, етанолі, вуглеводнях та ін органічних розчинниках.

 

 

 При нагр. до 300 ° С етиленоксид стійкий, більше 400 ° С в суміші з N₂ ізомеризується в ацетальдегід або утворює етилен (при надлишку етиленоксида); при окисленні О₂ у водному розчині AgNO₃ утворюється гліколева к-та, при окисленні на оксидних і Ag-кат. – СО₂ і Н₂О; при гідруванні над Ni-кат. при 30 ° С – етанол. Для етиленоксиду характерні р-ції, що супроводжуються розмиканням циклу, що використовують для оксиетилювання (введення групи СН₂СН₂ОН). Гідратація етіленоксида при 130-150 ° С і тиску 1,5-2 МПа у присутності. кислотних або основних каталізаторів призводить до утворення етиленгліколю: 

 

 

При взаємодії етиленоксиду з галогеноводнями у водному середовищі утворюються галогенгидріни; наиб. легко реагують НВr і HI, важче – НС1; р-цію з HF проводять в середовищі діетилового ефіру (безводний HF викликає ланцюгову полімеризацію етіленоксида). Зі спиртами при нагріванні етіленоксід дає целлозол’ви, а при надлишку етіленоксід-карбітоли або ефіри полигликолей. З NH₃ у присутності. невеликого кол-ва води утворюється суміш моно-, ди-або триетаноламін; р-ція діалкілетаноламінов з етиленоксидом призводить до амінопохідними поліетіленгліколей: 

 

 

Етиленоксид легко реагує з HCN у присутності. лугів, утворюючи етіленціангідрін, при дегідратації догрого отримують акрилонитрил.З H₂S у присутності. води при нагр. етіленоксід дає тіогліколят HSCH₂CH₂OH і тіодігліколь S (CH₂CH₂OH) 2; у присутності. А12О3 при 200 ° С – 1,4-дітіан або 1,4-оксатіан, з тіолами утворюються відповідні орг. сульфіди.Р-ції етіленоксида з орг. к-тами або їх ангідридами призводять до моно-і Діефіри етиленгліколю; з альдегідами і кетонами у присутності. SnCl₂ або BF₃ – до цікліч. ацетат або кеталей, напр.:

 

 

 Етиленоксид вступає в р-цію Фріделя-Крафтса з ароматичними вуглеводнями; ця р-ція лежить в основі синтезу-фенілетилового спирту, останній утворюється також при взаємодій.

 

Оксетан (1,3-пропіленоксид, тріметіленоксид) – чотиричленний кисневмісний насичений гетероцикл, що містить один атом кисню. Безбарвна рідина, добре розчинна у воді, етанолі, діетиловому ефірі і полярних органічних розчинниках.Оксетан є циклічним простим ефіром і володіє подібною реакційною здатністю. Молекула оксетана плоска, електронна щільність на атомі кисню вище, а на α-атомах вуглецю нижче, ніж у ненапружених простих ефірів.Разом з тим, за рахунок напруженості чотиричленного циклу і підвищеною, порівняно з ненапруженими простими ефірами, електрофільності α-вуглецевих атомів і нуклеофільності кисню, для оксетана і його гомологів характерні реакції розкриття циклу.Оксетани отримують дією лугів на 3-галогено-1-пропанол (або їх складні ефіри), при цьому відбувається внутримолекулярное алкилірованіє з замиканням оксетанового циклу. Так, незаміщений оксетан може бути синтезований циклізацією 3-хлорпропілацетата під дією гідроксиду калію при 150 ° C, вихід при цьому становить ~ 40.В якості карбонільного компонента в такому циклоприсоединения можуть брати участь аліфатичні і ароматичні альдегіди і кетони, хінони, тощо, в якості алкеновие – ациклічні і циклічні олефіни, деякі гетероцикли (наприклад, фуран) і кетеніміни; при використанні несиметрично заміщених алкенів утворюються суміші ізомерних оксетанів

 

П’ятичленні гетероцикли з одним гетероатомом

 

Номенклатура

 

 

Будова

Всі три циклу відносяться до ароматичних. Атоми вуглецю, азоту, кисню, сірки знаходяться в sp²-гібридизації, ароматичний секстет електронів складений з 4р-ē С і 2р-ēО . Ароматичні системи цих гетероциклів відносяться до надлишкових, тому що на 5 атомів циклу припадає 6р-ē. Аналогічно влаштовані молекули фурану і тіофену.

 

Реакційна здатність

Будучи ароматичними системами, пятичленні гетероцикли вступають переважно в реакції електрофільного заміщення в спеціальних умовах. Їх реакційна здатність значно вище реакційної здатності бензолу, для реакцій потрібні більш м’які реагенти. Приблизний ряд зміни реакційної здатності корелюються з електронегативністю гетероатома (чим вище ця величина, тим вище реакційна здатність гетероциклу).

 

 

Пірол

Пірол являє собою безбарвне масло, легко окиснюється при стоянні. Для похідних піролу характерно червоне забарвлення соснової палички, змоченої конц. соляною кислотою.

 

Методи отримання

 

 

 

 

Реакційна здатність

Для піролу характерні реакції електрофільного заміщення, S_EAr, що проходять в особливих випадках переважно по альфа-положенню. Пірол також проявляє властивості NH-кислот.

 

I. Кислотно-осно́вні властивості піролу.

Пірол є слабкою NH-кислотою, рКа _N-H 3.8,  та здатен реагувати з лужно-земельними металами та основами.

Пиролат калію використовують для отриммання 1- і 2-алкілпіолів по наступній схемі:

Основні властивості атома азоту піролу практично відсутні за рахунок включення його неподіленої пари електронів в ароматичний секстет, але пірол здатний протоновану щодо положень 1,2,3, що утворюються при цьому катіони після розриву С-С і С-N-зв’язків далі полімеризуються. Це властивість руйнуватися під дією мінеральних кислот називається ацідофобних. Наслідком ацідофобних є неприпустимість ведення реакцій піролу в кислому середовищі.

 

II. Реакції електрофільного заміщення,  S_EAr

Молекула піролу поляризована в бік більш електронегативного атома азоту. З двох можливих σ-комплексів (α або β), що утворюються після атаки електрофіла, більш стійким є α-, σ-комплекс, і реакції йдуть переважно по-положенню (якщо це положення зайнято, то по бета).

 

1. Нітрування

При нитровании піролу не використовують нітруючою суміш або азотну кислоту вследствии його ацідофобних, застосовують м’який нітрит агент – ацетілнітрат, який отримують з азотної кислоти і оцтового ангідриду.

 

 

2. Сульфування

Сульфірованіе піролу проводять за допомогою піридин-сульфотріоксіда (одержання в темі «Піридин»), сірчану кислоту не можна використовувати. На першому етапі утворюється сіль 2-пірролсульфокіслоти і піридину, який є третинним аміном. Далі діють більш сильною основою – гідроксидом барію і отримують барієву сіль 2-пірролсульфокіслоти. Сульфокислоти пірольного ряду нестабільні і їх виділяють у вигляді барієвих солей.

 

 

 

3. Галогенування

Для моногалоідірованія використовують діоксан-бромід і сульфурила, ці ж реагенти застосовують для моногалоідірованія фенолу. Бромування бромом призводить до тетрабромпроізводному.

 

4. Формілювання, ацилювання

Формілювання – введення формильной групи (СНТ) і ацетилювання відносяться до реакцій ацилювання. Вони дозволяють ввести карбонільну групу, яку можна легко модифікувати.а) Реакція Вільмейера-ХаакаУ цій реакції як донора формильной групи використовують диметилформамід.

 

 

 

б) Ацетилювання

 

 

III. Гідрування піролу

При гідруванні піролу отримують насичений азотовмісний гетероцикл – пірролідін, він є циклічним вторинним аміном. Цей гетероцикл входить до складу алкалоїду нікотину.

 

Біологічні властивості похідних піролу

Пірол є родоначальником великого класу сполук, що відносяться до порфіринів, – це гемоглобін, хлорофіл, білірубін (барвник жовчі). У живій клітині ці пігменти синтезуються з порфобилиногена, що бере участь у процесі основного метаболізму.

 

До біологічно важливих конденсованим похідним піролу відноситься бензо [b] пірол – індол. Існує велика хімія похідних індолу. Нижче наводяться деякі біогенні його похідні.

 

 

Фуран

Являє собою безбарвне масло, легко окислюється при стоянні. Для фурану і його похідних характерно зелене забарвлення соснових паличок, змочених конц. соляною кислотою.

 

Методи отримання

 

 

 

Реакційна здатність

Фуран вступає в реакції електрофільного заміщення SEAr переважно по α-положенню (аналогічно піролів). Фуран, як і пірол ацидофобний.

 

1. нітрування

 

2. Сульфування

 

 

Сульфокислоти фуранового ряду також нестійкі, як і кислоти ряду піролу, тому їх виділяють у вигляді солей.3. галоидированиеГалоидирование хлором протікає через проміжне з’єднання – продукт 1,4-приєднання хлору з подальшим відщепленням 2-х молей хлористого водню.

 

 

4. Формілювання, ацетилюванняФормілювання фурану проводиться за допомогою ціаністого водню в присутності хлористого водню, що утворюється проміжний імін гідролізують.

 

 

 

Механизм формілювання,  S_EAr

 

 

 

5. Гідрування

При гідруванні фурану отримують насичений кисневмісний гетероцикл – тетагідрофуран, сполука відноситься до простих циклічним ефірів і використовується як розчинник в органічному синтезі.

 

Біологічно активні похідні фурану.

Фурацилін

 

 

Фурациллин – кристалічна речовина яскраво жовтого кольору, обмежено розчинна в гарячій воді, має бактерицидні властивості. Існує ряд похідних нітрофурану, що володіють вираженими бактерицидними властивостями (фурадонін, фуразидин (фурогін, фуромаг)).

 

 

 

Фурадонін

 

 

 

Фурадонін затримує розвиток мікроорганізмів, стійких до дії сульфаніламідів та антибіотиків.

 

Фуросемід

 

Фуросемід є діуретиком (знижує артеріальний тиск, зменшує набряки). Застосовується при лікуванні серцево-судинних захворювань, цирозу печінки, набряку легенів, гіпертонії.

 

Тіофен

Тиофен являє собою маслянисту рідину, стійку при стоянні.

Методи отримання

 

реакційна здатністьТиофен вступає в реакції електрофільного заміщення SEAr. Він найменш реакционноспособен, в порівнянні з піролів і фураном, що не ацідофобен. Реакції йдуть переважно в-положення тіофенового циклу. Тиофен можна нитровать і сульфованих відповідними кислотами.

1. нітрування

 

2. Галогенування

 

Зверніть увагу, що бромування тиофена йде в бензолі, який менш реакционноспособен і виступає в ролі розчинника.

3. Сульфування

 

 

Дану реакцію використовують для очищення бензолу від домішок тиофена (при струшуванні бензолу з концентрованою сірчаною кислотою утворюється-тіофенсульфокіслота, яка розчиняється в сірчаної кислоти).

 

4. гідрування

При гідруванні тиофена утворюється насичений серусодержащих гетероцикл – тиофан, він є циклічним сульфідом. Цей гетероцикл входить до складу вітаміну Н.

 

Біологічно активні похідні тіофену

Типепидин, 3-(ди-2-тиенилметилен)-1-метилпіперидин

 

 

 

З’єднання має тиреоїдних дією (біорегулірующей вплив на щитовидну залозу).

 

Епросартан,  (Е)–[[2-бутил-1-[4-карбоксифеніл)метил]-1Н-імідазол-5-ил] метилен]-2-тіофенпропанова кислота

 

 

 

З’єднання має антигіпертензивну дію (лікування гіпертонії).

 

Пірантел,(Е)-1,4,5,6-тетрагідро-1-метил-2-[2-(2-тиенил)этенил]пиримидин), у вигляді тартрату – солі D-вінної кислоти по вторинному і третинному атомам азоту тетрагідропірімідінового циклу, володіє антігельмінтним дією.

 

Добування фурфуролу і вивчення його властивостей

Фурфурол являє собою водний розчин фурфуролу і має характерний для нього запах (запах свіжоспеченого хліба), зберігають для подальших дослідів.

Б. Взаємодія фурфуролу з аміакатом гідроксиду срібла

Спостерігають за утворенням осаду металічного срібла чорного кольору. Отже, подібно до аліфатичних і ароматичних альдегідів фурфурол також має відновні властивості і відновлює срібло з його оксиду.

В. Реакція фурфуролу з фенілгідразином

Фенілгідразон фурфуролу виділяється у вигляді маслянистої маси, що швидко кристалізується.

Індол

Будова молекули індолу

Назва за IUPAC Індол

Інші назви 2,3-Бензопірол, кетол, 1-бензазол

Властивості

Молекулярна формула         C₈H₇N

Молярна маса    117,15 г/моль

Зовнішній вигляд         Біла тверда речовина

Густина      1,1747 г/см³

Тпл   52–54 °C

Ткип 253–254 °C (526 K)

Розчинність (вода)       0,19 г/100 мл (20 °C)

 Розчинний у гарячій воді

Кислотність (pKa)        16,2  (21,0 в ДМСО)

Основність (pKb)         17,6

Структура Кристалічна структура        

Дипольний момент      2,11 Д

Індо́л — ароматична гетероциклічна органічна сполука, що складається з конденсованих бензольноного та пірольного кілець. Цей гетероцикл є основним структурним елементом амінокислоти триптофан.

Історія

Хімія індолу розвивалась завдяки популярному барвнику індиго. Індол було отримано з індиго через ізатин та оксиіндол Баєром в 1886 році. Він же й встановив його будову.

Отримання

Індол промислово отримують з вугілля. Похідні можуть бути синтезовані багатьма способами.

 

Хімічні властивості

Як і пірол, індол є дуже слабкою основою (pK спряженої кислоти −3.6). N–H група може виступати як слабка кислота (pK 21 в ДМСО)

Електрофільне заміщення

Електрофільне заміщення йде по положенню 3, швидкість заміщення в 1013 рази більша, ніж в бензені.

Триптофа́н (β-(β-індоліл)-α-амінопропіонова кислота[1]) — незамінна амінокислота. Кодується тільки одним кодоном — UGG. L-стереоізомер входить до складу гамаглобулінів, фібриногену, казеїну та інших білків. Триптофан є провітаміном.

Загальний опис

Триптофан був уперше виділений Ф. Гопкінсом і С. Коулом у 1901 році з казеїну. Унаслідок різноманіття пов’язаних з триптофаном метаболічних реакцій і продуктів він був однієї з перших амінокислот, що були віднесені до незамінних. Дослідження, проведені на представниках роду Neurospora (червона хлібна пліснява) і на бактеріях Pseudomonas, а також виділення метаболітів триптофану із сечі, надали неоціненну допомогу в з’ясуванні деталей його метаболізму.

 

Триптофан існує в оптично активних L– і D-, та рацемічній DL-формі. Добре розчинний у воді, обмежено — у спирті, не розчинний в діетиловому ефірі. Це гетероциклічна амінокислота й одна з найважливіших амінокислот із широким спектром дії. Триптофан використовують клітини ссавців для біосинтезу нікотинової кислоти (вітамін РР) і серотоніну, для створення м’язових білків, білків антитіл імунної системи, він бере участь у синтезі мелатоніну, є необхідним будівельним матеріалом для організму, нормалізує роботу нервової системи і травлення, має антидепресантну дію, підвищує опірність стресам, поліпшує сон. Недостатня кількість триптофану викликає погіршення стану шкіри й волосся, анемію, викликає безсоння.

Біосинтез триптофану в мікроорганізмів і рослин здійснюється конденсацією амінокислоти серину з індолом, що каталізується ферментом триптофансинтазою .  Біосинтез триптофану в кишкової палички використовували для доказу колінеарності гену і поліпептидного ланцюга, який цим геном кодується, коли розміщення кожної амінокислоти в поліпептидному ланцюгу визначається окремою ділянкою гену.

В організмах тварин L-триптофан піддається складним перетворенням, утворюючи ряд життєво важливих сполук: із продуктів його розпаду в ссавців утворюється нікотинова кислота і серотонін, у комах — пігменти очей (омохроми), у рослин — гетероауксин, індикан та ряд алкалоїдів.

Метаболізм

 

 Перетворення L-триптофану в серотонін та мелатонін (ліворуч), і ніацин (праворуч).

Під час нормального розпаду в організмі 6 із 11 атомів вуглецю триптофану включаються в цикл трикарбонових кислот через ацетил- і ацетоацетилкофермент, а решта 5 перетворюються в CO₂. Під час процесів гниття в кишківнику з триптофану утворюються скатол та індол.

При введенні з їжею 14C-триптофану значна частина ізотопу включається до складу білків, однак істотна частина виявляється в сечі в складі різних катаболітів. Атоми вуглецю бічного ланцюга й ароматичного кільця можуть цілком переходити в амфіболічні інтермедіати при трансформації триптофану кінуренін-антранілатним шляхом, який відіграє важливу роль у деградації триптофану та його перетворенні в нікотинамід.

Триптофаноксигеназа (триптофанпіролаза) каталізує розкриття індольного кільця зі включенням двох атомів молекулярного кисню в N-формілкінуренін, що утворюється в результаті. Цей фермент є металопротеїном, що містить залізопорфірин. Синтез N-формілкінуреніну в печінці індукується адренокортикостероїдами і триптофаном. Значна частина синтезованого ферменту перебуває в латентній формі і потребує активації. Триптофан стабілізує оксигеназу відносно протеолітичних ферментів. Вона інгібується за принципом зворотного зв’язку похідними нікотинової кислоти, в тому числі NADPH.

Гідролітичне видалення формільної групи N-формілкінуреніну каталізується в печінці ссавців кінуренінформілазою. Гідроліз H218O приводить до включення атома 18O у форміат, що утворюєся. Фермент також каталізує аналогічні реакції з різними арилформіламінами.

Продуктом реакції, каталізованої кінуренінформілазою, є кінуренін. Він може бути дезамінованим у результаті реакції переамінування з переносом аміногрупи бічного ланцюга на α-кетоглутарат. Утворена при цьому кетопохідна проходить спонтанну циклізацію, перетворюючись в кінуренову кислоту. Ця сполука є побічним продуктом катаболізму кінуреніну і не належить до катаболітів, які утворюються на головному шляху. Подальший хід метаболізму кінуреніну включає його перетворення в 3-гідроксикінуренін і далі в 3-гідроксиантранілат. Гідроксилювання відбувається за участі молекулярного кисню і здійснюється в NADPH-залежній реакції гідроксилювання, аналогічної реакції гідроксилювання фенілаланіну.

Кінуренін і гідроксикінуренін перетворюються в гідроксиантранілат за участі піридоксальфосфат-вмісного ферменту кінуренінази. Нестача вітаміну B6 веде до часткової втрати здатності до катаболізму цих кінуренінових похідних. У позапечінкових тканинах вони перетворюються в ксантуренат. Цей за норми відсутній катаболіт з’являється в сечі людини, мавп і щурів при недостатній кількості в їжі вітаміну B6. В цих умовах введення наднормових кількостей триптофану призводить до екскреції ксантуренату зі сечею.

У багатьох тварин перетворення триптофану в нікотинову кислоту робить необов’язковим надходження цього вітаміну з їжею. У щурів, кроликів, собак і свиней триптофан з їжі може цілком його замінити. У людини, а також у ряду тварин, надлишкове споживання триптофану з їжею підвищує екскрецію зі сечею похідних нікотинової кислоти (наприклад, N-метилнікотинаміду). При недостатності вітаміну B6 порушення утворення з триптофану нікотинової кислоти може спричинити порушення синтезу піридинових нуклеотидів — NAD+ і NADP+. Якщо ввести в організм достатню кількість нікотинової кислоти, нормальний синтез піридинових нуклеотидів відновлюється навіть за відсутності вітаміну B6.

Флуоресценція

Триптофан має найсильнішу серед 20 головних природних амінокислот флуоресценцію. Поглинаючи світло з довжиною хвилі (на піці) 280 нм, триптофан сольватохромно випромінює в діапазоні 300—350 нм. Цей ефект часто використовується в дослідженнях біофізики білків. Окрім того взаємодія з нуклеїновими основами часто призводить до падіння інтенсивності флюоресценції («quenching»), що дозволяє спостерігати роль амінокислоти в протеїн—ДНК взаємодіях.]

Функції в організмі людини

Триптофан регулює функцію ендокринної системи, що попереджає анемію, регулює кров’яний тиск, відповідає за синтез гемоглобіну. Споживання триптофану змушує гіпофіз виробляти більшу кількість гормону росту. Припускають, що ця амінокислота стимулює секрецію інсуліну, що у свою чергу активує синтез жирних кислот у печінці.

Особливе значення ця амінокислота має у фармакології, де вона та її похідні застосовуються як інгредієнти багатьох лікарських препаратів. При таких захворюваннях, як рак, туберкульоз та діабет триптофан сприяє нормальному функціонуванню різних систем організму. Нестача його веде до розвитку пелагри, погіршення стану зубів, помутніння рогівки ока, катаракти.

Під час вагітності підвищується необхідність жіночого організму у таких амінокислотах як триптофан і лізин, а для немовлят — триптофан та ізолейцин.

Триптофан, як попередник серотоніну, має антидепресантну дію на організм. Сприяє зняттю гіперактивності та нав’язливих станів у дітей, тривожності перед менструацією у жінок, фіброміалгії і синдрому хронічної втоми. Як попередник мелатоніну, сприяє хорошому засинанню і нормальному сну як у ранньому, так і у літньому віці.

Під час регенеративних процесів збільшується потреба організму у незамінних амінокислотах.

Триптофан бере участь у виправленні помилок процесу подвоєння ДНК. Разом з лізином вони утворюють трипептид лізин—триптофан—лізин, який виправляє помилки, котрі виникають при подвоєнні ДНК. Ця властивість триптофану має першорядне значення під час вагітності, та для запобігання утворення ракових клітин.

Джерела надходження

Триптофан не синтезується організмом людини, а надходить з їжею. Добова потреба дорослої людини в ній становить 0,25 г (3,5 мг/кг маси тіла[4]), дітей до 7 років — 1 г.

Порушення метаболізму

Основний шлях метаболізму триптофану приводить до синтезу аміду нікотинової кислоти, що відіграє дуже важливу роль у життєдіяльності організму, будучи простетичною групою ряду окисних ферментів — нікотинамідаденіндинуклеотиду (НАД) і його відновленої форми нікотинамідаденін-динуклеотидфосфату (НАДФ). Тому при недостатності нікотинової кислоти та її аміду порушуються багато обмінних реакцій, а при значному дефіциті цих речовин розвивається пелагра. Порушення обміну триптофану може проявитися також у зміні кількості утвореного з нього серотоніну. Ураження нирок викликається підвищеною екскрецією метаболітів триптофану. Вроджена відсутність триптофан-піролази (ферменту, що окисляє триптофан) призводить до розумової відсталості. Порушення обміну триптофану у людини може сигналізувати про ряд захворюваня, як то: туберкульоз, рак, діабет.

Скатол (3-метиліндол) — гетероциклічна хімічна сполука. Похідна індолу. Продукт гниття білків, що міститься у калі. У великих концентраціях має відразливий запах. У малих концентраціях скатол має вершково-молочний запах, при ще більшому розрідженні — квітковий. Використовується як ароматизатор у парфумерії, харчовій та тютюновій промисловості.

Інди́го (ісп. Indigo з лат. indicum, від грец. ‘Ινδικός — індійський) — кристали темно–синього кольору, які погано розчиняються у більшості органічних розчинників і слабо розчиняються в нітробензолі, хлороформі. Використовуються як кубові барвники. Одержують штучно, раніше добували з рослини індиго (рід Індигофера).

Під час сульфуванні отримується індигокармін, який застосовують як окиснувально-відновний індикатор для виготовлення чорнил, синьки, акварельних фарб.

Індиго є великотонажним товаром, більша частина якого використовується для фарбування тканин.

Властивості індиго

Індиго не розчиняється у воді. Індиго не розчиняється також і в більшості органічних розчинників.

Сульфування індиго

Барвник індиго просульфувався сірчаною кислотою і перетворився у барвник сульфоіндиго, який, як і більшість сульфокислот, розчиняється у воді.

У процесі сульфування індиго утворюється 5,5-дисульфоіндиго -сполука, що дістала назву індигокармін.

Відновлення індиго і кубове фарбування

Розчини станітів є сильними відновниками і в лужному середовищі відновлюють синє індиго в біле індиго (лейкоіндиго), яке містить енольні гідроксили і тому легко розчиняється в лугах з утворенням розчинів жовтого кольору. Кисень повітря швидко окиснює біле індиго і перетворює його знову у синє індиго.

Білу тканину вміщують у лужний розчин відновленого індиго, у так званий куб, і протягом хвилини змочують ним тканину, перемішуючи при цьому суміш тканини з розчином індиго скляною паличкою. Потім тканину виймають із розчину, злегка її віджимають і вивішують на скляну шличку, закріплену на штативі. На повітрі тканина спочатку стає зеленою, а потім зафарбовується в інтенсивний синій колір. Цю операцію в промисловості називають кубовим фарбуванням.

Відновлювати синє індиго можна також гідросульфітом натрію. Індиго розчиняється й утворює розчин відновленого (білого) індиго темно-жовтого кольору.

Броміндиго — бромпохідні індиго. Тривкі кубові барвники синього або червоного кольору різних відтінків. Різні броміндиго містять від 1 до 6 атомів брому в молекулі. Добувають броміндиго бромуванням індиго. Найчастіше вживають тетраброміндиго.

 

Реакції індигокарміну.

   При кімнатній температурі або слабкому нагріванні синє забарвлення розчину змінюється на жовто-коричневе:

Відношення до відновників.

Розчин поступово забарвлюється в синій колір. При стоянні рідина знову жовтіє. Зміна забарвлення відбувається доти, поки у розчині буде присутня глюкоза, здатна у лужному середовищі відновлювати індигокармін.

 

 

 

Індол та його похідні

 

 

 

Під час нормального розпаду в організмі 6 із 11 атомів вуглецю триптофану включаються в цикл трикарбонових кислот через ацетил- і ацетоацетилкофермент, а решта 5 перетворюються в CO₂. Під час процесів гниття в кишківнику з триптофану утворюються скатол та індол.

При введенні з їжею 14C-триптофану значна частина ізотопу включається до складу білків, однак істотна частина виявляється в сечі в складі різних катаболітів. Атоми вуглецю бічного ланцюга й ароматичного кільця можуть цілком переходити в амфіболічні інтермедіати при трансформації триптофану кінуренін-антранілатним шляхом, який відіграє важливу роль у деградації триптофану та його перетворенні в нікотинамід.

Триптофаноксигеназа (триптофанпіролаза) каталізує розкриття індольного кільця зі включенням двох атомів молекулярного кисню в N-формілкінуренін, що утворюється в результаті. Цей фермент є металопротеїном, що містить залізопорфірин. Синтез N-формілкінуреніну в печінці індукується адренокортикостероїдами і триптофаном. Значна частина синтезованого ферменту перебуває в латентній формі і потребує активації. Триптофан стабілізує оксигеназу відносно протеолітичних ферментів. Вона інгібується за принципом зворотного зв’язку похідними нікотинової кислоти, в тому числі NADPH.

Гідролітичне видалення формільної групи N-формілкінуреніну каталізується в печінці ссавців кінуренінформілазою. Гідроліз H218O приводить до включення атома 18O у форміат, що утворюєся. Фермент також каталізує аналогічні реакції з різними арилформіламінами.

Продуктом реакції, каталізованої кінуренінформілазою, є кінуренін. Він може бути дезамінованим у результаті реакції переамінування з переносом аміногрупи бічного ланцюга на α-кетоглутарат. Утворена при цьому кетопохідна проходить спонтанну циклізацію, перетворюючись в кінуренову кислоту. Ця сполука є побічним продуктом катаболізму кінуреніну і не належить до катаболітів, які утворюються на головному шляху. Подальший хід метаболізму кінуреніну включає його перетворення в 3-гідроксикінуренін і далі в 3-гідроксиантранілат. Гідроксилювання відбувається за участі молекулярного кисню і здійснюється в NADPH-залежній реакції гідроксилювання, аналогічної реакції гідроксилювання фенілаланіну.

Кінуренін і гідроксикінуренін перетворюються в гідроксиантранілат за участі піридоксальфосфат-вмісного ферменту кінуренінази. Нестача вітаміну B6 веде до часткової втрати здатності до катаболізму цих кінуренінових похідних. У позапечінкових тканинах вони перетворюються в ксантуренат. Цей за норми відсутній катаболіт з’являється в сечі людини, мавп і щурів при недостатній кількості в їжі вітаміну B6. В цих умовах введення наднормових кількостей триптофану призводить до екскреції ксантуренату зі сечею.

У багатьох тварин перетворення триптофану в нікотинову кислоту робить необов’язковим надходження цього вітаміну з їжею. У щурів, кроликів, собак і свиней триптофан з їжі може цілком його замінити. У людини, а також у ряду тварин, надлишкове споживання триптофану з їжею підвищує екскрецію зі сечею похідних нікотинової кислоти (наприклад, N-метилнікотинаміду). При недостатності вітаміну B6 порушення утворення з триптофану нікотинової кислоти може спричинити порушення синтезу піридинових нуклеотидів — NAD+ і NADP+. Якщо ввести в організм достатню кількість нікотинової кислоти, нормальний синтез піридинових нуклеотидів відновлюється навіть за відсутності вітаміну B6.

Флуоресценція

Триптофан має найсильнішу серед 20 головних природних амінокислот флуоресценцію. Поглинаючи світло з довжиною хвилі (на піці) 280 нм, триптофан сольватохромно випромінює в діапазоні 300—350 нм. Цей ефект часто використовується в дослідженнях біофізики білків. Окрім того взаємодія з нуклеїновими основами часто призводить до падіння інтенсивності флюоресценції («quenching»), що дозволяє спостерігати роль амінокислоти в протеїн—ДНК взаємодіях.]

Функції в організмі людини

Триптофан регулює функцію ендокринної системи, що попереджає анемію, регулює кров’яний тиск, відповідає за синтез гемоглобіну. Споживання триптофану змушує гіпофіз виробляти більшу кількість гормону росту. Припускають, що ця амінокислота стимулює секрецію інсуліну, що у свою чергу активує синтез жирних кислот у печінці.

Особливе значення ця амінокислота має у фармакології, де вона та її похідні застосовуються як інгредієнти багатьох лікарських препаратів. При таких захворюваннях, як рак, туберкульоз та діабет триптофан сприяє нормальному функціонуванню різних систем організму. Нестача його веде до розвитку пелагри, погіршення стану зубів, помутніння рогівки ока, катаракти.

Під час вагітності підвищується необхідність жіночого організму у таких амінокислотах як триптофан і лізин, а для немовлят — триптофан та ізолейцин.

Триптофан, як попередник серотоніну, має антидепресантну дію на організм. Сприяє зняттю гіперактивності та нав’язливих станів у дітей, тривожності перед менструацією у жінок, фіброміалгії і синдрому хронічної втоми. Як попередник мелатоніну, сприяє хорошому засинанню і нормальному сну як у ранньому, так і у літньому віці.

Під час регенеративних процесів збільшується потреба організму у незамінних амінокислотах.

Триптофан бере участь у виправленні помилок процесу подвоєння ДНК. Разом з лізином вони утворюють трипептид лізин—триптофан—лізин, який виправляє помилки, котрі виникають при подвоєнні ДНК. Ця властивість триптофану має першорядне значення під час вагітності, та для запобігання утворення ракових клітин.

Джерела надходження

Триптофан не синтезується організмом людини, а надходить з їжею. Добова потреба дорослої людини в ній становить 0,25 г (3,5 мг/кг маси тіла[4]), дітей до 7 років — 1 г.

Порушення метаболізму

Основний шлях метаболізму триптофану приводить до синтезу аміду нікотинової кислоти, що відіграє дуже важливу роль у життєдіяльності організму, будучи простетичною групою ряду окисних ферментів — нікотинамідаденіндинуклеотиду (НАД) і його відновленої форми нікотинамідаденін-динуклеотидфосфату (НАДФ). Тому при недостатності нікотинової кислоти та її аміду порушуються багато обмінних реакцій, а при значному дефіциті цих речовин розвивається пелагра. Порушення обміну триптофану може проявитися також у зміні кількості утвореного з нього серотоніну. Ураження нирок викликається підвищеною екскрецією метаболітів триптофану. Вроджена відсутність триптофан-піролази (ферменту, що окисляє триптофан) призводить до розумової відсталості. Порушення обміну триптофану у людини може сигналізувати про ряд захворюваня, як то: туберкульоз, рак, діабет.

Під час нормального розпаду в організмі 6 із 11 атомів вуглецю триптофану включаються в цикл трикарбонових кислот через ацетил- і ацетоацетилкофермент, а решта 5 перетворюються в CO₂. Під час процесів гниття в кишківнику з триптофану утворюються скатол та індол.

При введенні з їжею 14C-триптофану значна частина ізотопу включається до складу білків, однак істотна частина виявляється в сечі в складі різних катаболітів. Атоми вуглецю бічного ланцюга й ароматичного кільця можуть цілком переходити в амфіболічні інтермедіати при трансформації триптофану кінуренін-антранілатним шляхом, який відіграє важливу роль у деградації триптофану та його перетворенні в нікотинамід.

Триптофаноксигеназа (триптофанпіролаза) каталізує розкриття індольного кільця зі включенням двох атомів молекулярного кисню в N-формілкінуренін, що утворюється в результаті. Цей фермент є металопротеїном, що містить залізопорфірин. Синтез N-формілкінуреніну в печінці індукується адренокортикостероїдами і триптофаном. Значна частина синтезованого ферменту перебуває в латентній формі і потребує активації. Триптофан стабілізує оксигеназу відносно протеолітичних ферментів. Вона інгібується за принципом зворотного зв’язку похідними нікотинової кислоти, в тому числі NADPH.

Гідролітичне видалення формільної групи N-формілкінуреніну каталізується в печінці ссавців кінуренінформілазою. Гідроліз H218O приводить до включення атома 18O у форміат, що утворюєся. Фермент також каталізує аналогічні реакції з різними арилформіламінами.

Продуктом реакції, каталізованої кінуренінформілазою, є кінуренін. Він може бути дезамінованим у результаті реакції переамінування з переносом аміногрупи бічного ланцюга на α-кетоглутарат. Утворена при цьому кетопохідна проходить спонтанну циклізацію, перетворюючись в кінуренову кислоту. Ця сполука є побічним продуктом катаболізму кінуреніну і не належить до катаболітів, які утворюються на головному шляху. Подальший хід метаболізму кінуреніну включає його перетворення в 3-гідроксикінуренін і далі в 3-гідроксиантранілат. Гідроксилювання відбувається за участі молекулярного кисню і здійснюється в NADPH-залежній реакції гідроксилювання, аналогічної реакції гідроксилювання фенілаланіну.

Кінуренін і гідроксикінуренін перетворюються в гідроксиантранілат за участі піридоксальфосфат-вмісного ферменту кінуренінази. Нестача вітаміну B6 веде до часткової втрати здатності до катаболізму цих кінуренінових похідних. У позапечінкових тканинах вони перетворюються в ксантуренат. Цей за норми відсутній катаболіт з’являється в сечі людини, мавп і щурів при недостатній кількості в їжі вітаміну B6. В цих умовах введення наднормових кількостей триптофану призводить до екскреції ксантуренату зі сечею.

У багатьох тварин перетворення триптофану в нікотинову кислоту робить необов’язковим надходження цього вітаміну з їжею. У щурів, кроликів, собак і свиней триптофан з їжі може цілком його замінити. У людини, а також у ряду тварин, надлишкове споживання триптофану з їжею підвищує екскрецію зі сечею похідних нікотинової кислоти (наприклад, N-метилнікотинаміду). При недостатності вітаміну B6 порушення утворення з триптофану нікотинової кислоти може спричинити порушення синтезу піридинових нуклеотидів — NAD+ і NADP+. Якщо ввести в організм достатню кількість нікотинової кислоти, нормальний синтез піридинових нуклеотидів відновлюється навіть за відсутності вітаміну B6.

Флуоресценція

Триптофан має найсильнішу серед 20 головних природних амінокислот флуоресценцію. Поглинаючи світло з довжиною хвилі (на піці) 280 нм, триптофан сольватохромно випромінює в діапазоні 300—350 нм. Цей ефект часто використовується в дослідженнях біофізики білків. Окрім того взаємодія з нуклеїновими основами часто призводить до падіння інтенсивності флюоресценції («quenching»), що дозволяє спостерігати роль амінокислоти в протеїн—ДНК взаємодіях.]

Функції в організмі людини

Триптофан регулює функцію ендокринної системи, що попереджає анемію, регулює кров’яний тиск, відповідає за синтез гемоглобіну. Споживання триптофану змушує гіпофіз виробляти більшу кількість гормону росту. Припускають, що ця амінокислота стимулює секрецію інсуліну, що у свою чергу активує синтез жирних кислот у печінці.

Особливе значення ця амінокислота має у фармакології, де вона та її похідні застосовуються як інгредієнти багатьох лікарських препаратів. При таких захворюваннях, як рак, туберкульоз та діабет триптофан сприяє нормальному функціонуванню різних систем організму. Нестача його веде до розвитку пелагри, погіршення стану зубів, помутніння рогівки ока, катаракти.

Під час вагітності підвищується необхідність жіночого організму у таких амінокислотах як триптофан і лізин, а для немовлят — триптофан та ізолейцин.

Триптофан, як попередник серотоніну, має антидепресантну дію на організм. Сприяє зняттю гіперактивності та нав’язливих станів у дітей, тривожності перед менструацією у жінок, фіброміалгії і синдрому хронічної втоми. Як попередник мелатоніну, сприяє хорошому засинанню і нормальному сну як у ранньому, так і у літньому віці.

Під час регенеративних процесів збільшується потреба організму у незамінних амінокислотах.

Триптофан бере участь у виправленні помилок процесу подвоєння ДНК. Разом з лізином вони утворюють трипептид лізин—триптофан—лізин, який виправляє помилки, котрі виникають при подвоєнні ДНК. Ця властивість триптофану має першорядне значення під час вагітності, та для запобігання утворення ракових клітин.

 

П’ятичленні гетероциклічні сполуки з двома гетероатомами.

АЗОЛИ

АЗОЛИ — п’ятичленні гетероароматичні сполуки, які містять у циклі не менше двох гетероатомів, один з яких — атом нітрогену, а також бі- і поліциклічні конденсовані системи на основі азольного циклу. До цієї групи сполук відносять моноциклічні системи та їх бензопохідні: діазоли — піразол (І), імідазол (ІІ); триазоли — 1,2,3-, 1,2,4-триазоли (ІІІ, ІV), тетразол (V), тіазол (VI), ізотіазол (VII), оксазол (VIII), ізоксазол (ІХ), окса- і тіадіазоли (1,2,3‑, 1,2,4-, 1,2,5-, 1,3,4-оксадіазоли і тіадіазоли, Х=О, S, Х-ХІІІ), індазол (бензопіразол) (XIV), бензимідазол (XV), бензотіазол (XVI), 1,2-бензізотіазол (XVII), 1,2-бензізоксазол (XVIII), 2,1-бензізотіазол (XIX), 2,1‑бензізоксазол (ХХ), бензотриазол (ХХІ):

Піразол

 

Іміазол  

 

1,2,3-триазол

 

1,2,4-триазол  

Тетразол

 

Пентазол

 

Оксазол

 

Іоксазол

 

Тіазол

 

Ізотіазол

Для А. застосовують номенклатуру, яка об’єднує тривіальні і систематичні назви (Ганча – Відмана), однак, практично всі назви азотвмісних сполук мають закінчення «-азол». У молекулах діазолів, триазолів і тетразолів присутні два типи атомів нітрогену в sp2-гібридизації: один — із парою електронів на р-АО ортогональній площині молекули (кислотний центр), а другий — з парою електронів на sp2-АO у площині циклу (основний, нуклеофільний центр). Імідазол — основа середньої сили, інші А. — слабкі основи; сила основи зменшується зі збільшенням кількості атомів нітрогену в молекулі (Iефект). Кисневмісні А. менш основні, особливо якщо гетероатом міститься поряд із центром протонування. Кислотність А. зростає зі збільшенням кількості атомів нітрогену: триазоли за кислотністю можна порівняти з фенолом, а 1Н-тетразол — з ацетатною кислотою. N–Незаміщені А. легко утворюють водневі зв’язки в рідинних та твердих фазах. Формування водневих зв’язків менш вірогідне в ряду N-заміщених А., оксазолів і триазолів. Для N-незаміщених ди-, три- і тетразолів характерна прототропна таутомерія. Завдяки швидкому протонному переносу 3- і 5–заміщені піразоли або 4- і 5-заміщені імідазоли взаємоперетворюються настільки швидко, що їх неможливо розділити.

                                                               

Таутомери також можуть існувати в розчині переважно в одній з форм. А. стійкі до дії кислот і окисників. По відношенню до електрофільних агентів А. менш активні, ніж їх п’ятичленні аналоги з одним гетероатомом. Імідазол — амфотерна сполука. Катіон імідазолію та імідазоліл-аніон — симетричні делокалізовані структури.

 

Будова піразолу та імідазолу

Піразол і імідазол відносяться до ароматичних сполук. Атом азоту, що має протон, надає свою НСЕ в ароматичний секстет. Цей атом азоту називається пиррольного. Другий атом азоту, його називають піридиновим, віддає тільки один р-ē, його НСЕ розташована на sp2-гібридних орбиталях і обумовлює основні властивості обох гетероциклів. Таким чином, ароматичний секстет цих гетероциклів складається з 3-х р-ē атомів вуглецю, 2-х р-ē НСЕ атома азоту і одного р-ē атома азоту піридинового типу.

 

Прототропна таутомерія похідних піразолу та імідазолу

 

 

 

 

Нумерація в циклах проводиться від пиррольного атома азоту.реакційна здатність1. Кислотно-основні властивостіІмідазол і піразол є амфотерними сполуками, проявляючи основні та NH-кислотні властивості. Через взаємного акцепторного впливу атомів азоту, розташованих поруч, основність піразолу на чотири порядки менше основності імідазолу.

 

 

 

 

 

2. Реакції електрофільного заміщення, SEAr

Реакції електрофільного заміщення, SEAr протікають з працею в жорстких умовах (порівняйте з реакційною здатністю гетероциклів з ​​одним гетероатомом), в 1010 разів повільніше бензолу. Причиною є протонирование в кислих умовах основного (пиридинового) атома азоту і труднощі при утворенні двухзарядного-комплексу. Реакції йдуть переважно в положення 4 для піразолу і положення 5 (4) для імідазолу.

Приклади реакцій

 

 

 

 

 

Електрофільне заміщення в сильнокислому середовищі інгібується протонуванням атома нітрогену, перебігає переважно за положенням 4. Нуклеофільне заміщення орієнтоване за положенням 2. У піразолі реакції SE проходять за положенням 4. Для три- і тетразолів електрофільне заміщення за атомом карбону не притаманне. Нуклеофільне заміщення порівняно з діазолами перебігає досить легко. Три-, тетразоли, які містять угруповання –N=N–, можуть при нагріванні або під дією світла розщеплюватися із втратою азоту. Оксазоли проявляють слабкий ароматичний характер і вступають у реакції приєднання і циклоприєднання. В оксазолах, тіазолах та їх бензоаналогах нуклеофільне заміщення перебігає за положенням 2. В ізоксазолах розкриття циклу відбувається за слабким зв’язком N–O, що використовують у синтетичних цілях. У деяких оксадіазолах, тіадіазолах нуклеофільне заміщення перебігає швидко за положенням, активованим атомами нітрогену.

Імідазол входить до складу амінокислоти гістидину та продукту її декарбоксилування — гістаміну. Гістидинові залишки виявлені в активних положеннях рибонуклеази та деяких інших ферментах. Похідні І. широко застосовують у фармації: 2-нітроімідазол (азоміцин) — природний антибіотик, метронідазол — антимікробний препарат, біфоназол, клотримазол — антимікотичні препарати. Імідазольний цикл містять деякі циклічні уреїди (парабанова кислота, гідантоїн). Піразол і його похідні входять до складу ЛП амінофеназону амідопірину, метамізолу натрію, фенілбутазону, які виявляють протизапальну, анальгезивну та жарознижувальну дію.

Тетразоли відіграють важливе значення в медичній хімії, оскільки N-незаміщені тетразоли можна розглядати як аналоги карбонових кислот. Були синтезовані аналоги амінокислот та інших природних карбонових кислот, в молекулах яких карбоксильна група заміщена тетразольним циклом. Бензимідазол міститься у складі структури вітаміну В12, деяких фунгіцидів, противиразкових препаратів (зокрема омепразолу) та ін. Похідні тіазолу, на відміну від оксазолу, широко розповсюджені у природі: вітамін В1 (тіамін), блеоміцинові антибіотики, які виявляють протипухлинну активність. Деякі напівсинтетичні β-лактами (цефотаксим) містять фрагменти 2-амінотіазолу в боковому ланцюгу.

Існує декілька природних ізоксазолів, які виявляють цінні фармакологічні властивості. Мусцимол, виділений з мухомора, виявляє сильну психотропну дію, впливає на нервові клітини мозку, які використовують γ-аміномасляну кислоту як нейротрансмітер. Структура цієї сполуки була взята за основу при створенні низки синтетичних ізоксазолів як потенційних анальгетичних речовин. Циклосерин та ізоксазолін — протитуберкульозні і протипухлинні природні антибіотики. Деякі напівсинтетичні пеніциліни (оксацилін, клоксацилін, доклоксацилін) містять ізоксазольний фрагмент у бокових ланцюгах.

Будова піразолу та імідазолу

Піразол і імідазол відносяться до ароматичних сполук. Атом азоту, що має протон, надає свою НСЕ в ароматичний секстет. Цей атом азоту називається пиррольного. Другий атом азоту, його називають піридиновим, віддає тільки один р-ē, його НСЕ розташована на sp2-гібридних орбиталях і обумовлює основні властивості обох гетероциклів. Таким чином, ароматичний секстет цих гетероциклів складається з 3-х р-ē атомів вуглецю, 2-х р-ē НСЕ атома азоту і одного р-ē атома азоту піридинового типу.

 

Прототропна таутомерія похідних піразолу та імідазолу

 

 

 

 

Нумерація в циклах проводиться від пиррольного атома азоту.реакційна здатність1. Кислотно-основні властивостіІмідазол і піразол є амфотерними сполуками, проявляючи основні та NH-кислотні властивості. Через взаємного акцепторного впливу атомів азоту, розташованих поруч, основність піразолу на чотири порядки менше основності імідазолу.

 

 

 

 

 

2. Реакції електрофільного заміщення, SEAr

Реакції електрофільного заміщення, SEAr протікають з працею в жорстких умовах (порівняйте з реакційною здатністю гетероциклів з ​​одним гетероатомом), в 1010 разів повільніше бензолу. Причиною є протонирование в кислих умовах основного (пиридинового) атома азоту і труднощі при утворенні двухзарядного-комплексу. Реакції йдуть переважно в положення 4 для піразолу і положення 5 (4) для імідазолу.

Приклади реакцій

 

 

 

 

 

 

Якісні реакції на антипірин.

Поява інтенсивно-оранжевого забарвлення, зумовлена утворенням комплексної сполуки — феропірину:

Поява смарагдово-зеленого забарвлення, зумовлена утворенням 4-нітрозоантипірину:

Якісні реакції на амідопірин.

Розчин набуває

незникаючого  інтенсивного синьо-фіолетового забарвлення (відмітна реакція амідопірину від анальгіну):

Поява темно-синього забарвлення розчину, зумовлена утворенням берлінської лазурі Fе₄[Fе(СN)₆]з (відмінна реакція амідопірину від антипірину):

 

Похідні А. також застосовують у промисловому синтезі ЛП, пестицидів, барвників, оптичних вибілювачів тощо.

Піридин і його властивості

Піриди́н — шестичленний гетероцикл з одним атомом Нітрогену. Безбарвна рідина з характерним неприємним запахом. Без обмежень змішується з водою та практично з усіма органічними розчинниками. З водою (41,3 мас%) утворює азеотропну суміш з температурою кипіння 93,6 °C. Вперше піридин був отриманий з фракцій кам’яновугільної смоли, але наразі практично весь промисловий обсяг піридину виробляється синтетично, — взаємодією оцтового альдегіду, формальдегіду та аміаку.

Піридин чудовий розчинник, особливо для процесів за участю неорганічних солей та для екстракції антибіотиків. Однак головним чином піридин є сировиною для виробництва лікарських засобів, гербіцидів, інсектицидів та інших агрохімічних препаратів.

Мурексидная проба – качественная реакция для ксантинов и мочевой кислоты.