СПАДКОВІ ХВОРОБИ ЛЮДИНИ
Спадкові хвороби людини обумовлені ураженням генетичних структур (хромосом, генів).
Шляхи виникнення спадкових захворювань
Спадкові хвороби виникають у людини трьома основними шляхами:
1. Шляхом зміни кількості хромосом (анеуплоїдій):
1) в аутосомах;
2) у статевих хромосомах.
2. Шляхом структурних змін хромосом (хромосомні аберації).
3. Шляхом генних мутацій:
1) в аутосомах;
2) у статевих хромосомах.
Зміна числа хромосом в каріотипі називається геномною мутацією. Основними видами геномних мутацій є поліплоїдія та анеуплоїдія.
Поліплоїдія – це збільшенння кількості хромосом в каріотипі кратно до гаплоїдного набору (3n, 4n, 5n).
Анеуплоїдія (гетероплоїдія) – зміна кількості хромосом на величину не кратну до гаплоїдного набору хромосом (2n+1, 2n+2, 2n-1).
Різні види поліплоїдії знаходять у матеріалі спонтанних абортів. У науковій літературі описані поодинокі випадки народження мертвих або ранньої постнатальної смерті дітей з триплоїдією. Новонароджені з триплоїдним набором хромосом (3n=69) жили від 15 хвилин до 7 діб. Причиною смерті були множинні вади розвитку внутрішніх органів.
Завершити ембріональний розвиток і народитися живими (у разі геномного рівня ушкодження) можуть діти із певними видами анеуплоідії у аутосомах та статевих хромосомах.
Хромосомні аберації – це зміни структури хромосом, які можуть виникати шляхами делеції (нестачі, втрати ділянки хромосом), дуплікації (подвоєння ділянки хромосом), інверсії (зміна порядку розташування генів внаслідок перекруту частини хромосоми на 1800), та шляхом транслокації (перенесення частини однієї хромосоми на негомологічну).
Генні мутації (трансгенації) обумовлені зміною структури ДНК в межах гена.
За локалізацією спадкові хвороби поділяють на аутосомні та ті, що пов’язані із змінами статевих хромосом.
Таким чином, форми хромосомної патології визначаються типом геномної або хромосомної мутацій, а також індивідуальністю хромосом. Нозологічний розподіл хромосомної патології базується на етіологічному і патогенетичному принципах: для кожної із форм хромосомної патології визначається структура, що задіяна в патологічний процес (хромосома, сегмент,
ділянка), та причина генетичного порушення (нестача або надлишок генетичного матеріалу).
Спадкові хвороби, обумовлені зміною кількості аутосом
У їх виникненні анеуплоїдія за аутосомами.
Синдром Дауна характеризується каріотипом 47,XX,21+ або 47,XY,21+. Частота серед новонароджених 1:700, що складає від 5 до to 15 % хворих з розумовою відсталістю. Співвідношення хворих хлопчиків та дівчаток дорівнює 1:1. Частота захворювання дітей з синдромом Дауна залежить від віку матері. Після 35 років суттєво зростає частота народження дітей із синдромом Дауна, а у віці 45 років вона складає 1:12.
Вперше синдром Дауна був описаний у 1866 році англійським лікарем John Landon Down, але причина цього синдрому була з’ясована у 1959 Lejeune. Він констатував, що в каріотипі у цих хворих є 47 хромосом, надлишковою є мала акроцентрична хромосома в групі G (21 або 22). Завдяки появі флюоресцентного методу ідентифікації хромосом у 1971 стало можливим віддиференціювати 21 від 22 хромосоми та встановити істинний каріотип при синдромі Дауна.
Фенотипові прояви трисомії 21. Хворі з синдром Дауна мають малий череп, широке сплющене обличчя, коротку шию, широке приплюснуте перенісся, монголоїдний розріз очних щілин, епікант (складка верхньої повіки біля внутрішнього кута ока), деформовані низько розміщені вуха, короткі фаланги пальціввади серця (53,2 %), зміни дерматогліфіки ( поперечна складка на долоні, трирадіус аtd дорівнює 800), розумова відсталість.
Етіологія синдрому Дауна. Причиною синдрому Дауна є нерозходження до протилежних полюсів хромосом 21 пари в анафазі мейозу. В результаті гамети (яйцеклітина або сперматозоїд) матимуть 22 хромосоми (-21) або 24 хромосоми (+21). Коли нормальна гамета, що має 23 хромосоми зливається з гаметою з 24 (+21) хромосомами, в результаті зигота матиме 47,+21 хромосоми та може народитися дитина з синдромом Дауна (трисомія 21). При цьому частіше (у 80 %) в заплідненні бере участь жіноча яйцеклітина з 24 хромосомами, у 20 % – сперматозоїд з 24 хромосомами.
Репродуктивна здатність при синдромі Дауна описана в жінок. Чоловіки з цим синдромом є безплідними. Жінки з синдромом Дауна продукують половину нормальних яйцеклітин та половину з 24 хромосомами. Отже, ймовірність народження дітей у хворих синдромом Дауна жінок становить 50%.
Можлива транслокаційна форма синдрому Дауна (5 %). Каріотип при цьому 46,t(15q21q). У хворого диплоїдний набір хромосом, але морфологія їх порушена. Виникає ця форма, як правило, внаслідок транслокації зайвої G21 хромосоми на D15. Транслокаційна форма синдрому Дауна фенотипово не відрізняється від класичної трисомії 21. Поява даної патології не залежить від віку батьків, і батьки при цьому можуть бути фенотипово здоровими носіями транслокації (45, -21,+t(15q21q)). Людина, що є носієм транслокації здатна продукувати 4 типи гамет. Внаслідок поєднання нормальної гамети може утворитися 4 типи зигот. Одна зигота не є життєздатною, з інших трьох (46,15+; 45,21-; 45,15-) одна зигота може розвинутися у транслокаійну форму синдрому Дауна (46,+t(15q21q)).
Отже, у осіб із збалансованою транслокацією є високий ризик народження дитини з транслокаційною формою синдрому Дауна (1:3).
Цитогенетичний метод діагностики у хворих із синдром Дауна показаний при підозрі на трисомію 21 та при клінічно встановленому діагнозі. При транслокаційній формі синдрому Дауна потрібно досліджувати каріотипи батьків. Показами до проведення амніоцентезу є ризик народження дитини не менше 1%, збалансовані транслокації або мозаїцизм в одного з батьків, вік матері понад 35 років.
Трисомія 13 (синдром Патау) характеризується каріотипом 47,XX,13+ або 47,XY,13+. Частота становить 1:15000 новонароджених. Співвідношення хворих хлопчиків та дівчаток дорівнює 1:1. Вперше новонароджену з цим синдромом описав лікар Патау у 1960 році в результаті генетичного дослідження, проведеного у дітей з вродженими вадами розвитку.
Фенотипові прояви трисомії 13. Патау синдром характеризується множинними дефектами очей (мікрофтальмія у 70 %, анофтальмія у 26%), низько розміщеними деформованими вухами, розщелиною верхньої губии та піднебіння (звичайно двобічні), полідактилією (частіше двобічною на руках), мікрогнатією (малих розмірів верхня та нижня щелепи), вадами розвитку серцево-судинної системи (дефекти клапанів серця), травної системи (незавершений поворов кишківника, грижі пуповини), сечової системи (кисти нирок, стеноз і атрезія сечоводів, статевих органів (крипторхізм, подвоєння матки і піхви). За даними дерматогліфіки спостерігається дистальний трирадіус аtd дорівнює 1080). Половина дітей помирають в перший місяць, 95 % – до року.
Етіологія синдрому Патау. Причиною синдрому Патау є нерозходження до протилежних полюсів хромосом 13 пари в анафазі мейозу. В результаті гамети (яйцеклітина або сперматозоїд) матимуть 22 хромосоми (-13) або 24 хромосоми (+13). Коли нормальна гамета, що має 23 хромосоми зливається з гаметою з 24 (+13) хромосомами, в результаті зигота матиме 47,+13 хромосоми та може народитися дитина з синдромом Патау (трисомія 13).
Ризик народження хворих із синдромом Патау підвищується у матерів старшого віку.
Трисомія 18 (синдром Едвардса) характеризується каріотипом 47,XX,18+ або 47,XY,18+. Частота виникнення 1:5000 новонароджених. Співвідношення хворих хлопчиків та дівчаток дорівнює 1:3. Причини переважання хворих дівчаток невідомі. Вперше даний синдром був описаний Вперше данин синдром був описаний в 1960 Еdwards.
Фенотипові прояви трисомії 18. Синдром Едвардса характеризується множинними вадами розвитку мозкового черепа та обличчя, зокрема, череп довгий вузький (доліхоцефалія), низько розміщені, деформовані вуха, мала нижня щелепа та ротовий отвір (мікрогнатія), розщілина піднебіння. Вади опорно-рухового апарату включають флексорне положення китиць (91 %), стопа-качалка (50 %) – п’ята виступає, склепіння провисає, короткі пальці, полідактилія, у 50 % шкірна синдактилія стоп. У 90 % спостерігаються вади розвитку серцево-судинної системи (дефекти міжшлуночкової перегородки, дефекти мідпередсердної перегородки). У 57 % відмічають вади сечової системи (зрощення нирок, подвоєння нирок та сечовода, киста нирок). Серед вад органів травлення (55 %) слід відзначити дивертикул Меккеля, незавершений поворот кишківника, атрезія стравоходу.
Діти з синдромом Едвардса помирають в ранньому віці (90 %) до року) від ускладнень, викликаних вродженими вадами розвитку (асфіксія, пневмонія, нишкова непрохідність, серцево-судинна недостатність).
Етіологія синдрому Едвардса. Причиною синдрому Едвардса є нерозходження до протилежних полюсів хромосом 18 пари в анафазі мейозу. В результаті гамети (яйцеклітина або сперматозоїд) матимуть 22 хромосоми (-18) або 24 хромосоми (+18). Коли нормальна гамета, що має 23 хромосоми зливається з гаметою з 24 (+18) хромосомами, в результаті зигота матиме 47,+18 хромосоми та може народитися дитина з синдромом Едвардсау (трисомія 18). Ризик народження хворих дітей підвищується у матерів старшого віку.
Структурні зміни аутосом
Синдром котячого крику характеризується каріотипом 46,XX,5p- або 46,XY,5p-. Це відкриття зробив Дж. Лежен у 1963 році. The cri-du-chat syndrome was described by Lejuene in 1963. Цитогенетично в більшості випадків спостерігається делеція з втратою від ½ до 1/3 довжини короткого плеча 5 хромосоми.
Фенотипові прояви синдрому котячого крику. Найбільш характернина ознака – «крик кішки» – обумовлена змінами гортані (звуження, м’якість хрящів, зменшеня надгортанника, незвична складчастість слизової оболонки). Практично у всіх хворих є зміни мозкового черепа та обличчя: місяцеподібне обличчя, мікроцефалія, епікант, антимонголоїдний розріз очей, високе піднебіння, плоска спинка носа. Вушні раковини розмішені низько та деформовані. Крім того, зустрічаються вроджені вади серця та інших внутрішніх органів, опорно-рухового апарату (синдактилія стоп, косолапість). Харакрерн м’язева гіпотонія. Виразність клінічної картини в цілому та окремих ознак змінюються з віком. Так, “котячий крик”, м’язева гіпотонія, місяцеподібне обличчя з віком зникають майже повністю, а мікроцефалія є більш помітною, прогресує розумова відсталість, помітніше проявляється косоокість.
Більшість хворих помирає в перші роки, тільки 10 % досягають 10 річного віку. У всіх випадках хворим та їхнім батькам показане цитогенетичне обстеження, оскільки в одного з батьків можлива реципрокна збалансована транслокація, яка при мейозі може убумовити делецію ділянки 5p- (15,1-15,2).
Зміна кількості статевих хромосом
Синдром Шерешевського-Тернера характеризується каріотипом 45,XO. Це єдина форма моносомії, яка сумісна з життям у людини. Частота синдрому серед новонароджених дівчаток становить 1:2000. Захворювання описали М.О. Шерешевський у 1925 р. та Тернер у 1938 році.
Фенотиповиі прояви синдрому Шерешевського-Тернера. Хворіють тільки особи жіночої статі. З боку статевої системи спостерігається відсутність або недорозвинені яєчники (аплазія, гіпоплазія гонад), гіпоплазія матки та маткових труб, первинна амеорея, недорозвинені молочні залози, збільшена відстань між сосками. Хворі мають характерний вигляд: коротка шия з двобічними крилоподібними складками, у новонароджених лімфатичний набряк стоп , гомілок, китиць та передпліч. В підлітковому віці помітне відставання в рості, в розвитку вторинних статевих ознак. Для дорослих характерніа бочкоподібна грудна клітка, низький ріст волосся на шиї, вальгусна девіація колінних і ліктьових суглобів, антимонголоїдний розріз очних щілин, низьке розмішення вушних раковин. Характерний в’ялий вираз обличчя, напівопущені повіки і кути рота (“обличчя сфінкса”). Ріст жінок на 20-30 см нижче середнього. В окремих випадках зустрічаються вадисерця, ниркові аномалії. Інтелект переважно нормальний або дещо знижений. Хворі з синдромом Шерешевського-Тернера є безплідними.
Етіологія синдрому Шерешевського-Тернера. Причиною даного захворювання є те, що в процесі мейозу в анафазі статеві хромосоми не розійшлися до протилежних полюсів клітини. В результаті утворюються яйцеклітини з 22 хромосомами (O) або 24 хромосомами (XX) та сперматозоїди з 22 (0) або 24(XX) чи 24(XY) хромосомами. Коли нормальний сперматозоїд з X-хромосомою запліднює яйцеклітину без статевої хромосоми ( O )-яйцеклітина або нормальна яйцеклітина зливається із сперматозоїдом без статевої хромосоми, в результаті може утворитися зигота 45,XO, що дасть початок моносомії X.
Молекулярний аналіз також дозволив точно визначити специфічні гени, що відповідають за фенотип при синдромі Тернера. Наприклад, мутація в гені SHOX спричиняє низький зріст. Даний ген локалізований в дистальному сегменті Х-хромосоми та в короткому плечі Y-хромосоми (у псевдоаутосомному регіоні, що не зазнає Х-інактивації). Отже, даний ген зазнає нормальної транскрипції, перебуваючи у двох копіях в чоловіків та жінок. Так, як хворі з синдромом Тернера мають лише одну копію цього гена, то вони мають високу ймовірність розвитку низької статури.
На відміну від трисомій, вік матері не впливає на частоту народжених з синдромом Шерешевського-Тернера.
Оскільки хворі мають тільки одну Х-хромосому,вони є гемізиготними за Х-зчепленими генами, подібно до чоловіків. Тому такі пацієнти частіше, ніж жінки з каріотипом 46,XX хворіють захворюваннями, зчепленими з Х-хромосомою (дальтонізм та інші).
Крім каріотипування для уточнення діагнозу синдрому Шерешевського-Тернера використовуютьметод Х-статевого хроматину. Х-хроматин або тільце Барра – це спіралізована, генетично інактивована Х-хромосома. Тільце Барра розміщене в каріоплазмі біля внутрішньої ядерної мембрани. Кількість тілець Барра (n) в соматичній клітині дорівнює кількості Х-хромосом (x) мінус одна n=x-1. Хворі з синдромом Шерешевського-Тернера не містять тілець Барра в сомотичних клітинах.
Отже, діагностика синдрому Тернера ґрунтується на клінічній картині, даних каріотипування та визначенні статевого хроматину (він відсутній у хворих, на відміну від здорових жінок, де його знаходять більш ніж у 20 % соматичних клітин). При дерматогліфічному обстеженні знаходять дистальне розташування осьового трирадіуса, поперечну долонну складку, збільшення частоти візерунків у ділянці гіпотенара, високий гребневий рахунок. Лабораторні дослідження вказують на зниження рівня естрогенів в крові і сечі в середньому у 5 разів, прогестинів – у 2-3 рази при одночасному підвищенні лютропіну у 10 разів та фолітропіну – у 20 разів.
Синдром трипло-Х (трисомії Х) характеризується каріотипом 47,XXX.
Серед новонароджених дівчаток частота даного синдрому становить 1:1000.
Етіологія трипло-Х синдрому. Причиною даного синдрому є нерозходження статевих хромосом протягом овогенезу або сперматогенезу. В результаті можуть утворюється два типи яйцеклітин, XX чи O, або три типи сперматозоїдів: XX, XY and O (O це відсутність X або Y хромосом). Запліднення яйцеклітини з зайвою Х-хромосомою (XX) нормальним сперматозоїдом (X) призводить до розвитку трипло-Х синдрому.
Фенотипові прояви трипло-Х синдрому. Частіше хворі з даним синдромом мають нормальний фізичний та психічний розвиток і виявляють у них цю патологія випадково при обстеженні. Це пояснюється тим, що в клітинах дві Х-хромосоми гетерохроматизовані (два тільця Барра) і лише одна, як у здорової жінки функціонує. Такі жінки, як правило, високого росту, худорляві, з нормальним або дещо зниженим інтелектом. Хворі з синдромом трипло-Х можуть народжувати дітей, хоча ризик спонтанних абортів та хромосомних порушень у нащадків підвищений. Подібно до жінок із синдромом Дауна, спостерігається порушення овогенезу. Хворі з трипло-Х синдромом продукують однакову кількість вторинних овоцитів з однією або двома Х-хромосомами. Після запліднення яйцеклітини з двома Х-хромосомами утворюються зиготи або 47,XXX або 47,XXY. В науковій літературі (Johnson V. P., Christianson C. «Clinical Genetics») описано каріотип 17 дітей, народжених від матерів з трисомією Х. Виявилося, що всі вони мали каріотипи 46,XX або 46,XY. Це можливо, так як з XXX ooцита, в результаті мейозу надлишкові Х-хромосоми переходять у полярне тільце, а яйцеклітина отримує нормальну кількість (Х) статевих хромосом.
Синдром Клайнфельтера характеризується каріотипом 47,XXY.
Частота даного синдрому серед новонароджених хлопчиків складає 1:500. У 1959 році, невдовзі після відкриття синдрому Дауна, Jacobs та Strong опублікували спостереження про пацієнтів з 47 хромосомами, включаючи нормальну Y chromosome. Заслугою Klinefelter є клінічне та патологоанатомічне вивчення синдрому як самостійної нозологічної одиниці. Поглиблення наукових досліджень сприяло визначенню каріотипа хворих з синдромом Клайнфельтера: 47,XXY.
Фенотипові прояви синдрому Клайнфельтера. Наявність Y-хромосоми визначає чоловічий фенотип хворих. До перілду статевого дозрівання хлопчики частіше розвиваються нормально, можлива олігофренія (відставання у психічному розвитку). Генетичний дисбаланс у зв’язку з надлишковою Х-хромосомою проявляється в період статевого дозрівання. Юнаки високого росту з непропорційно довгими кінцівками, із зниженим лібідо, гінекомастією (не завжди), гіпоплазією яєчок. Хворі безплідні внаслідок відсутності сперматозоїдів у сім’яній рідині (азоспермія, олігоспермія). Дані дерматоліфіки вказують на збільшення кута аtd. Дослідження Х-статевого хроматину у ядрах соматичних клітин виявляє одне тільце Барра.
Етіологія синдрому Клайнфельтера. Даний синдром є іншим прикладом нерозходження Х-хромосом в мейозі. Подібно до аутосомних трисомій, ризик народження хворих з синдромом Клайнфельтера збільшується у жінок старшого віку.
Синдром полісомії Y (XYY синдром) зустрічається з частотою 1:1000 середновонароджених хлопчиків. Вперше цей синдром був описаний у 1965 році Jacobs.
Фенотипові прояви синдрому полісомії Y. Чоловіки високого зросту, здатні мати нащадків. У хворих є дещо знижений інтелект. За певних умов вони схильні до агресивних, навіть, кримінальних вчинків.
Етіологія синдрому XYY. Причиною є нерозходження статевих хромосом в другому мейотичному поділі при сперматогенезі. Частіше трапляється нерозходження статевих хромосом в ембріональномі періоді, внаслідок якого спостерігається 45,XO/47,XYY поряд з 46,XY клітинами. Якщо більшість клітин мають каріотип 47,XYY, то хворому ставлять діагноз полісомії Y. Вік батьків не впливає на частоту даного синдрому. Meiotic nondisjunction as a cause of 47,XYY necessarily occurs in the second division of the fathers.
Отже, ступінь відхилень у розвитку організму залежить від якісної та кількісної характеристики успадкованої хромосомної аномалії. Як правило, живонародженими є діти з трисоміями за хромосомами, які багаті гетерохроматином (8; 9; 13; 18; 21).
Полісомії за статевими хромосомами мають менш виражені патологічні прояви, ніж анеуплоїдії за аутосомами. Це пояснюється тим, що Y-хромосома містить мало генів, а додаткові Х-хромосоми бувають гетерохроматизовані. Найбільш генетично виправданими є варіанти інтерсексуалізму з проміжною хромосомною статтю, прикладами яких є синдроми Тернера та Клайнфельтера.
Генні хвороби
Відомо понад 2500 спадкових захворювань, зумовлених дефектами обміну речовин. Згідно з класифікацією ВООЗ спадкові дефекти обміну речовин поділяються за порушеннями:
• амінокислотного обміну (фенілкетонурія, цистинурія, хвороба кленового сиропу);
• вуглеводного обміну (галактоземія, фруктоземія, глікогенози);
• ліпідного обміну (хвороби Тея-Сакса, Гоше, Німана-Піка, сімейна холестеринемія));
• пуринового і піримідинового обмінів (подагра, синдром Леша-Наяна);
• аномалії обміну металів (хвороба Коновалова-Вільсона);
• обміну у речовин в еритроцитах (таласемії).
Генні хвороби визначають методом ДНК-діагностики, генеалогічним методом (встановлюють тип успадкування). Для вивчення ферментативних порушень використовують біохімічні методи, зокрема, хроматографічні методи (хроматографія на папері, іонообмінних смолах, у тонких шарах, газорідинна хроматографія, методи електрофорезу, імуноелектрофорезу та ін.). Поєднання їх із навантажувальними пробами значно підвищує інформативність дослідження.
Фенілкетонурія (ФКУ)
ФКУ належить до спадкових порушень обміну, які широко відомі і досить детально вивчені. Фенілпіровиноградна олігофренія була описана в 1934 році Феллінгом. Фенілаланін (ФА) належить до незамінних амінокислот. Він надходить із продуктами харчування і не використовується для синтезу білка, а в нормі розпадається за тирозиновим шляхом. Дефіцит ферменту фенілаланінгідроксилази, його кофактора тетрагідротіоптерину призводить до нагромадження фенілаланіну в рідких середовищах організму. Це інгібування викликає вторинні блоки. Рівень фенілаланіну в плазмі зростає до 20 мг% вже до кінця першого тижня життя. Далі він підвищується і стабілізується на 40 мг%. Виділення його з сечею посилене, це стосується і продуктів трансамінування: фенілпіровиноградної кислоти, фенілоцтової кислоти (спричиняє запах сечі), фенілмолочної кислоти, фенілглютаміну. Відзначається збільшення ФА в спинномозковій рідині. Існує декілька клінічно і біохімічно відмінних форм гіперфеніл-аланінемії (класична, атипова й зумовлена дефектом дегідроптеридинредуктази).
Дитина при народженні виглядає здоровою. Відставання у психічному розвитку може відбуватися поступово і стати очевидним тільки через кілька місяців. Ранній симптом захворювання – блювота, іноді настільки сильна, що її помилково розцінюють як прояв пілоростенозу. Можливі підвищена дратівливість, екзема і судоми. У старшому віці неліковані діти стають гіперактивними, здійснюють безцільні рухи, ритмічні погойдування, у них визначається атетоз. При об’єктивному обстеженні привертає увагу те, що дитина виглядає білявою, у неї світла шкіра і блакитні очі. У деяких хворих з’являється себорейна чи екзематозна шкірна висипка. Від них відходить незвичний запах фенілоцтової кислоти, який характеризують як запліснявілий, мишачий чи вовчий. У більшості дітей визначаються гіпертонус і підвищення глибоких сухожилкових рефлексів, тремор. Близько 1/4 дітей страждають судомами. Поведінка їх змінена: вони здаються або добродушними і привітними, або нервовими і запальними. Часто в нелікованих дітей визначають мікроцефалію, виступаючу верхню щелепу з широко розставленими зубами, гіпоплазією емалі, відставання в рості. У нелікованих випадках розвивається олігофренія різного ступеня, включно до ідіотії.
ФКУ успадковується аутосомно-рецесивно. Частота захворювання в Європі складає 1:15000, а частота гетерозиготних носіїв – 1:50.
Для оцінки ефективності дієтотерапії необхідно регулярно визначати концентрацію ФА в сироватці крові, оцінювати розумовий і фізичний розвиток дітей.
Результати лікування залежать від віку, в якому розпочате лікування. Клінічні спостереження показують, що правильний дієтичний режим не пізніше 10-го місяця життя запобігає тяжким ураженням мозку дитини, і якщо почати його до 3-го тижня життя, розумовий розвиток залишається нормальним. Тривалість лікування – до 6-8 річного віку. Дієту розширюють поступово. Далі раціон відрізняється від такого у здорових дітей тим, що в ньому обмежений вміст м’яса, виключені сир, яйця, рис. Вагітні, які страждають на ФКУ, повинні дотримуватися дієти до зачаття і під час вигодовування плоду, рівень ФА в крові має бути нижче 100 мг/л впродовж усього періоду вагітності.
Галактоземія
Перший опис цього спадкового захворювання належить віденському педіатру Реуссу (1808). Це уроджене порушення галактозного обміну і передається аутосомно-рецесивним шляхом. Частота захворювання від 1:16000 до 1:17500 населення.
Патогенез хвороби зумовлений блоком у процесі розпаду галактози до глюкози, що здійснюється під дією галактокінази і галактозо-1-фосфатуридилтрансферази. Прийнято вважати, що патологічні ушкодження викликані нагромадженням у клітинах галактозо-1-фосфату і порушенням клітинного метаболізму.
Клінічна картина галактоземії залежить від ступеня ензимного дефекту і кількості галактози, що надходить з їжею. У типових випадках захворювання виявляється в перші дні і тижні. Немовля неохоче приймає молоко, у нього відсутній апетит, виникають блювота, здуття живота, диспепсія, персистуюча жовтяниця, гіпоглікемія. Жовтяниця спочатку нагадує фізіологічну, але на 5-6 день посилюється. У тяжких випадках захворювання різко прогресує і призводить до коми і смерті. У більшості випадків перебіг захворювання більш тривалий: дитина недодає в масі і зрості, збільшуються печінка і селезінка, з’являється асцит. Іноді приєднуються симптоми геморагічного діатезу. Має місце поява катаракти на 3-му тижні життя, яка прогресує і призводить до повної сліпоти.
Призначенням дієти до клінічно виражених проявів хвороби вдається попередити метаболічні розлади і розвиток дитини буде нормальним. Якщо дієта призначена в період нерізко виражених проявів – можна домогтися компенсації порушень метаболізму. Використовують оперативне лікування катаракти.
Глікогеноз – хвороба Гірке – характеризується відсутністю ферменту глюкозо-6-фосфатази в печінці та нирках. В результаті відбувається накопичення глікогену в органах та тканинах. Частота 1:40000. Проявляється в грудному віці блювотою, зниженням апетиту, гіпоглікемічними судомами, збільшенням печінки, нирок. В крові збільшений рівень глюкози, ліпідів, сечової кислоти.
З віком розвиваються диспропорції тіла (довгий тулуб, короткі ноги, голова великих розмірів, “лялькове обличчя”, коротка шия. Діагноз підтверджується дослідженням активності глюкозо-6-фосфатази в біопунктатах.
Фруктоземія – це спадкове захворювання, що передається за аутосомно-рецесивним типом, воно пов’язане з різко зниженою активністю ферменту фруктозо-1-фосфатальдолази. Поширеність його 1:20000 населення. При недостатній активності цього ферменту асиміляція фруктози затримується до фруктозо-1-фосфату, що накопичується у тканинах і завдає токсичного впливу на клітини.
Клініка фруктоземії нагадує галактоземію, але вона звичайно виникає, коли дитина починає одержувати соки, плоди й овочі або вживати цукор. Організм дитини не сприймає фрукти, у неї з’являється блювота, характерний розвиток гіпотрофії, гепатоспленомегалії, асциту. Вживання великої кількості фруктози може призвести до гострої гіпоглікемії, що супроводжується судомами, тремором і розвитком коматозного стану.
Діагностика фруктоземії полягає у виявленні фруктозурії (реакція Селіванова) при навантаженні фруктозою, гіпоглікемії, гіпофосфатемії, ознаках ура-ження печінки.
Лікування фруктоземії полягає у виключенні з раціону соків, ягід, фруктів і овочів. При своєчасному виключенні фруктози дитина розвивається нормально і прояви захворювання набувають зворотного розвитку.
Хвороба Тея-Сакса (амавротична ідіотія) належить до групи внутрішньоклітинних ліпідозів. Це захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування. Відзначається збільшення в мозку гліколіпіду – гангліозиду, а також підвищення рівня гангліозидів у печінці, селезінці, що свідчить про генералізоване порушення обміну гангліозидів.
Гістологічно проявляється картина генералізованого розпаду гангліозних клітин нервової системи. Хвороба починається у віці 4-6 місяців. Часто це захворювання носить сімейний характер. У хворих рано виявляється зниження зору. Дитина не може фіксувати погляд, не стежить за іграшками. Досить рано на очному дні виявляється симптом “вишневої кісточки” – вишнево-червона цятка в макулярній ділянці, оточена сірувато-білим кільцем. Згодом розвиваються атрофія зорових нервів і повна сліпота. Зникають орієнтувальні і захисні реакції. Порушення призводять до повної нерухомості. При хворобі Тея – Сакса спостерігається симптом підвищеної реакції на звукові подразники – діти різко здригаються від звичайного звуку, можуть відзначатися судоми. Смерть настає в середньому через 1-2 роки після початку захворювання.
Специфічне лікування амавротичної ідіотії не розроблено. У випадку вагітності жінки, гетерозиготної за геном амавротичної ідіотії Тея – Сакса, доцільне дослідження гексоамінідази-А в амніотичній рідині, отриманій на 18-20-й тиждень вагітності. При значному зниженні гексоамінідази-А показане штучне переривання вагітності.
Синдром Марфана (англ. Marfan syndrome) — аутосомно-домінантне генетичне захворювання сполучної тканини, яке характеризується диспропорційними довгими кінцівками, тонкими худими пальцями, відповідно тонкою статурою та наявністю серцево-судинних вад, що специфічно проявляються у вигляді вад серцевих клапанів та аорти. Синдром Марфана (СМ) розвивається внасліок розладу експресії гену FBN1, що розташований на 15-й хромосомі. Частота – 1 : 25 000. Усі доведені випадки синдрому Марфана – наслідок мутації гена фібриліну-1. Локалізація гена – в довгому плечі 15 хромосоми, локусі 21 (15ql5-q21.3). Суть мутації – заміна в білці фибриллина пролина на аргінін. У результаті відбувається підвищення синтезу колагену типу 3 і зменшення колагену типу 1, нормальне співвідношення коллаген-1:коллаген-3=6:4; а при СМ=3:7.
Клінічні прояви СМ:
1) Скелетно-м’язова система: високий ріст, астенічна статура (довжина кінцівок не пропорційна довжині тулуба), арахнодактилія (довгі тонкі пальці), деформація грудної клітки, високе аркоподібне піднебіння, кіфосколіоз, слабкість зв’язок.
2) Серцево-судинна система: дилатація аорти, аортальна регургітація,
аневризма аорти, пролапс мітрального клапана, регургітація крові при недостатності мітрального клапана.
3) Орган зору: підвивих кришталика, відшарування сітківки, короткозорість високого ступеня.
Алькаптонурія
Це захворювання належить до патології обміну тирозину і зумовлене нестачею ферменту гомогентизинази з нагромадженням в організмі та екскре-цією з сечею гомогентизинової кислоти. Передається за аутосомно-рецесивном типом.
Ознаки нестачі ферменту гомогентизинази можуть спостерігатися незабаром після народження. Сеча дитини зафарбовує пелюшки в чорний колір (внаслідок окиснення на повітрі гомогентизинової кислоти). Повільне накопичення чорного пігменту призводить до поступового чорного забарвлення (охроноз) щік, носа, склер, вух. З ростом дитини розвиваються дефекти сполучної тканини, артрити.
Ефективних способів лікування охронозу, який розвинувся внаслідок алькаптонурії, немає. Рекомендується С-вітамінотерапія і дієтотерапія. З раціону виключають продукти тваринного походження (м’ясо, яйця, сир). Критерієм ефективності лікування є зникнення темного кольору сечі.
Гістидинемія
Перші хворі на гістидинемію описані в 1961 р. Відомі кілька форм захворювання. При цьому відзначається дефіцит у печінці і шкірі ферменту гістидази, який у нормі перетворює гістидин на уроканінову кислоту. Внаслідок цього гістидин трансамінується в імідазолпіровиноградну кислоту, що разом зі збільшеною кількістю гістидину виявляється в сечі. Продукти аномального метаболізму гістидину завдають токсичного впливу на організм, у першу чергу, на нервову систему. Діагноз захворювання ставлять звичайно не раніше, ніж до кінця 1-го року життя чи навіть пізніше. Найтиповіше у клінічній картині – дефект мови. З описаних хворих 2/3 були розумово відсталими. Коефіцієнт інтелектуальності хворих коливається від 50 % до норми. При нормальному інтелекті відсутні будь-які ознаки захворювання, крім підвищення концентрації гістидину в крові. У типових випадках дитина народжується нібито здоровою, але в ранньому віці частіше за інших переносить інфекційні захворювання, буває низькорослою, у неї з’являються судоми і відхилення в ЕЕГ. У деяких випадках відзначають помірну чи глибоку розумову відсталість, інші хворі емоційно лабільні і важко навчаються.
Успадкування аутосомно-рецесивне. Його частота дорівнює 1:20000.
Лікування захворювання полягає в дієтотерапії, причому для кожної дитини потрібне індивідуальне лікувальне харчування, призначене залежно від віку дитини, концентрації гістидину в крові і клінічних проявів хвороби. Хворим можна вживати вершкове масло, олію, картоплю, моркву, буряк, цибулю, помідори та ін. Нормальний рівень гістидину в крові – основний критерій адекватності лікувального харчування.
Гомоцистинурія
Гомоцистинурія описана в 1962 р. Карсеном і Нейлом. До нинішнього часу описано більше 100 хворих. В основі захворювання є відсутність чи зниження активності ферменту цистатіонінсинтетази, він потребує в якості кофактора вітамін В 2, а в якості субстрату – фолієву кислоту. Гомоцистеїн є проміжним продуктом розпаду метіоніну й у нормі не міститься у плазмі і сечі, але дефекти на трьох різних етапах ферментації можуть призвести до гомоцистинемії і гомоцистинурії. Існує класична гомоцистинурія, піридоксинчутлива і піридоксинрезистентна. Захворювання є аутосомно-рецесивним, частина складає 1:200000 населення.
Клінічні прояви гомоцистинурії різні, однак найбільш характерні такі: розумова відсталість, ектопія кришталиків, кісткові деформації, тромбоемболії і серцево-судинна патологія. Такі діти при народженні виглядають здоровими.
Діагноз встановлюють у віці 3-х років, коли виявляють підвивих кришталика, але в більшості випадків яскрава клініка розвивається до 10 років. Батьки помічають, що під час швидкого руху головою райдужки дитини тремтять. Потім приєднуються й інші очні симптоми: міопія, астигматизм, глаукома, катаракта, відшарування сітківки, атрофія зорового нерва. Аномалії скелета у таких дітей виявляються особливо часто. Насамперед звертає увагу диспропорційність статури у вигляді укорочення тулуба, подовження кінцівок, помірно виражений остеопороз кісток, сколіоз, викривлення гомілки, деформації грудної клітки, високе піднебіння, порожниста стопа. У цих дітей блакитні очі і специфічна еритема у формі метелика (палаючі вилиці) й еритематозна плямистість кінцівок. Часто прогресує розумова відсталість, однак у деяких хворих інтелект не порушений. Близько 10-15 % хворих страждають на судоми. Наступним ускладненням цього захворювання є тромбоемболія судин різного діаметра, зокрема головного мозку, вона може проявлятися в будь-якому віці.
Лікування включає: великі дози вітаміну В6 і фолієвої кислоти, дієтотерапію – продукти з низьким вмістом метіоніну. Припустимий вміст метіоніну – 29-45 мг на 1 кг маси 1 раз на добу. Замість коров’ячого молока можна використовувати козяче, котре містить менше метіоніну, а також кобиляче молоко.
Показником ефективності лікування гомоцистинурії є рівень метіоніну в крові до 0,01 г/л і відсутність гомоцистину в крові. Зважаючи на те, що наркоз підвищує ризик внутрішньосудинної коагуляції, важливо мати на увазі, що планові операції хворим на гомоцистинурію під загальним наркозом протипоказані, як і ангіографії.
Хвороба кленового сиропу
Декарбоксилювання лейцину, ізолейцину і валіну здійснюється ферментною системою, яка використовує в якості коферменту тіамінпірофосфат. За його відсутності розвивається хвороба “кленового сиропу”. Свою назву захворювання одержало через специфічний солодкий запах, що йде від рідин організму, особливо від сечі.
При народженні діти виглядають здоровими. Але на 1-му тижні життя в них порушується травлення, вони втрачають апетит і з’являється блювота. Швидко розвивається коматозний стан. Виявляють гіпертонус, неврологічні симптоми, подібні з такими при сепсисі чи менінгіті. З’являються судоми, гіпоглікемія. Виражений метаболічний ацидоз. У нелікованих хворих смерть настає в перші тижні чи місяці життя.
Діагноз може бути запідозрений завдяки специфічному запаху, що йде від сечі, поту і т.д. Підтверджується він тонкошаровою хроматографією амінокислот. У сечі лейцин, валін, ізолейцин виявляють шляхом додавання декількох крапель 2,4-динітро-фенілгідразину, при позитивній пробі утворюється жовтий осад.
Для харчування хворих дітей використовують суміші, які не містять зазначених амінокислот. Прогноз залишається серйозним.
Цистинурія – захворювання, позв’язане з порушенням обміну цистину, успадковується за аутосом-но-рецесивним типом. У таких хворих відсутня транспортна система, що виводить цистин з лізосом. Цистин, накопичуючись у нирках, сприяє розвитку симптомокомплексу, який включає поліурію, лихоманку, гіпотрофію і втрату апетиту. Інтелектуально діти розвиваються нормально, але відстають у фізичному розвитку. У віці 1-го року дитина не ходить і не стоїть, у неї розвивається рахіт. У рогівці виявляють кристалічні відкладення. Погіршується функція нирок, наростає фотофобія, ацидоз. За умови відсутності терапевтичних втручань хворі гинуть від хронічної ниркової недостатності до кінця 1-го десятиріччя життя. Лікування захворювання тільки симптоматичне.
Альбінізм – захворювання обміну амінокислот. Частота у популяції 1:10000. Причина захворювання – відсутність ферменту тирозинази, який необхідний для синтезу меланіну. Наслідком є відсутність меланіну у шкірі, волоссі, райдужці. Хвороба проявляється відсутністю пігментації шкіри, волосся та райдужки. Шкіра альбіносів дуже чутлива до сонячних променів, очі – рожево-червоні, оскільки просвічуються кровоносні судини. Характерна денна сліпота внаслідок посиленого розпаду пігменту родопсину та світлобоязнь (фотофобія).
Целіакія – глютенова хвороба, хронічне захворювання кишківника , що характеризується порушеням процесів всмоктування в кишківнику. Частота 1:3000. Причина – дефіцит ферментів, які розщеплюють гліодин – частину білка глютену, котрий входить до складу білка пшениці, жита, вівса, тобто всіх зернових культур. Патологія проявляється після введення прикорму у вигляді каші, хліба. Внаслідок токсичної дії глютамінпептиду у хворих гине війчастий епітелій кишок, порушується всмоктування всіх поживних речовин. Спостерігається ентеропатія, дегідратація, часті рідкі випорожнення, гіпотрофія, відставання у психічному та фізичному розвитку. Основний принцип лікування – це аглютенова дієта, що передбачає виключення із раціону продуктів, що містить борошно і зерна злакових, призначають ферментні препарати, вітаміни, препарати заліза.
Гіпофосфатемія (вітамін D-резистентна форма рахіту)
Для прояву захворювання мають значення екзогенні впливи, що вражають печінку (інтоксикації та інфекції). Основну роль у патогенезі гепатоцеребральної дистрофії відіграють генетично зумовлені порушення обміну білків і міді. Порушення синтезу білків веде до гіпераміноацидурії і гіпопротеїнемії, страждає й обмін нуклеотидів. Особливо велике значення має зменшення вмісту церулоплазміну білка, який містить мідь і володіє властивостями оксидази. В результаті мідь виявляється слабко зв’язаною з альбуміном і амінокислотами крові, легко відщеплюється від них, у великій кількості виділяється із сечею і відкладається у тканинах, головним чином у печінці, головному мозку і рогівці. Надлишок вільної міді пригнічує активність окисних і деяких інших ферментів, що призводить до загибелі клітин. Ураження печінки з розпадом її тканини і зниженням бар’єрної функції веде до аутоінтоксикації продуктами гепатолізу і чужорідними прдуктами, що надходять з кишківника.
У лікуванні ефект дають тіолові препарати, що зв’язують мідь і виводять її з організму. властивостями оксидази. В результаті мідь виявляється слабко зв’язаною з альбуміном і амінокислотами крові, легко відщеплюється від них, у великій кількості виділяється із сечею і відкладається у тканинах, головним чином у печінці, головному мозку і рогівці. Надлишок вільної міді пригнічує активність окисних і деяких інших ферментів, що призводить до загибелі клітин. Ураження печінки з розпадом її тканини і зниженням бар’єрної функції веде до аутоінтоксикації продуктами гепатолізу і чужорідними прдуктами, що надходять з кишківника.У лікуванні ефект дають тіолові препарати, що зв’язують мідь і виводять її з організму.
Муковісцидоз зустрічається в людей білої раси, в Європі -1:2800-1:9800. Однаково уражаються обидві статі з невеликою перевагою хлопчиків. Часто встановлюється кровне споріднення між родичами. Успадковується за аутосомно-рецесивним типом.
Основний біохімічний дефект, який призводить до розвитку хвороби, ще не виявлений. Встановлено, що при цьому захворюванні мукосекреторні залози виділяють в’язкий слиз, що є основною причиною патології: зміна залоз слизової рота, стравоходу, кишківника, підшлункової залози, носа, синусів, трахеї, бронхів та ін. В’язкість секрету пов’язана з підвищенням кількості фукози, яка гідрофобна, і зниженням рівня сіалової кислоти, що є гідрофільною. Цей секрет закупорює усі вихідні отвори й зумовлює патологічні зміни в ряді органів. Крім того, в таких хворих встановлено зростання електролітів у поті (від 2 до 5 разів більше натрію і хлору, ніж у здорових), сльозах, слині. Порушується реабсорбція електролітів через ензимний дефіцит.
Класифікація муковісцизоду:
1) Змішана форма (ураження дихальної і травної систем). 2) Легенева форма. 3) Кишкова форма. 4) Печінкова форма з явищами цирозу, портальної гіпертензії, асциту, кровотечею з шлунка і стравоходу. 5) Електролітна форма без респіраторних і кишкових порушень, зі слабким залученням підшлункової залози.
У перші тижні або місяці основним симптомом є кашель (сухий, нападоподібний, не піддається лікуванню). Апетит у дитини добрий, що контрастує з ії поганим фізичним розвитком. При набряко-гіпотрофічній формі до кінця першого місяця життя з’являються набряки стоп і гомілок. Вмирає дитина на 2-му місяці життя.
Діагностика захворювання базується на симптомокомплексі, який складається з природженої гіпотрофії, пізнішої і повільнішої евакуації густого меконію і повільного відновлення маси до третього тижня життя. Для підтвердження діагнозу муковісцидозу використовують потову пробу – дослідження вмісту натрію хлору в поті. Нормальний рівень їх у дітей 20 мекв/л, у дорослого – 45 мекв/л.
Якщо діагноз поставлений до 3-х місяців життя дитини і проводиться адекватне лікування – 70 % дітей доживає до 20-ти років і більше.
Ахондроплазія – карликовість (у зв’язку з вкороченням кінцівок) з великим черепом з виступаючою потилецею, сідлоподібним носом і характерними рентгенологічними ознаками у вигляді вкорочення основи черепа, зменшення потиличного отвору, розвернуті крила клубової кістки, вкорочення та потовщення трубчастих кісток. Інтелект не знижується.
Частота 1:100000 новонароджених. Має місце мутація гена, що нагадує рецептор 3 фактора росту фібробластів, локалізованого в 4р16.3.
Таким чином, для спадкових хвороб патологічна дія мутації як етіологічного чинника не залежить від середовища. Останнє може тільки змінювати вираженість симптомів хвороби. До цієї групи відносяться всі хромосомні і генні хвороби (хвороба Дауна, гемофілія, хорея Гентінгтона, фенілкетонурія тощо), які можуть розпочинатися в будь-якому віці. Так, гемофілія виявляється при народженні, фенілкетонурія – в перші дні після народження, а хвороба Гентінгтона – після 40 років.
Ряд захворювань і ознак зумовлені багатьма генами, тому їх позначають терміном полігенні. На їх розвиток великий вплив мають фактори зовнішнього середовища, тому їх називають мультифакторіальними.
Мультифакторіальні (полігенні) захворювання – це захворювання зі спадковою схильністю, у генезі яких поєднуються взаємодія спадкових і зовнішніх факторів. Мультифакторіальні хвороби чи хвороби зі спадковою схильністю складають у даний час 92 % від загальної патології людини.
