Home » Лікарські засоби – похідні фенотіазіну

Лікарські засоби – похідні фенотіазіну

4 Червня, 2024

Тема. Похідні бенздіазепіну як транквілізатори і нейролептики: методи синтезу, властивості, аналіз. Похідні фенотіазину як нейролептичні та серцево-судинні засоби. Сполуки, що не вміщують в молекулах атомів Флуору. Вплив атомів Флуору на нейролептичну активність фенотіазинів

План

Лікарські засоби із групи похідних фенотіазину: хлорпромазину гідрохлорид (аміназин), промазин (пропазин), прометазину гідрохлорид (піпольфен), перфеназин (етаперазин), трифторперазину гідрохлорид (трифтазин), морацизин (етмозин), левомепромазин (тизерцин), етацизин.

Лікарські засоби із групи похідних бензодіазепіну: оксазепам, нітрозепам, діазепам.

Лікарські засоби – похідні фенотіазіну

В основі молекул цієї групи препаратів лежить фенотіазин – гетероциклічна система, що містить гетероатоми Нітрогену та Сульфуру й складається із трьох конденсованих циклів – тіазину й двох бензенових циклів. Тому фенотіазін можна назвати дибензтіазин.

Фенотіазин

Фенотіазин проявляє фармакологічну активність і його за давніх часів застосовували в медицині як антигельмінтний засіб і як антисептик при захворюваннях сечових шляхів. В даний час його застосовують як антигельмінтний засіб у ветеринарній практиці, а технічний продукт – для знищення комарів.

Лікарські засоби, похідні фенотіазіну, містять заступники в положенні N₁₀ й C₂ і мають загальну формулу:

В 1945 р. учені встановили, що введенням диалкіламіноалкільних заступників у положення 10 можна одержати важливі лікарські засоби. У цей час до них належать препарати з різною фармакологічною дією:

– седативні й нейролептики: хлорпромазин, левомепромазин, метеразин, флюфеназин;

– холінолітичні: динезин й ін;

– антигістамінні: пропазин, піпольфен;

– протирвотні: алімемазин, тиетилперазин, тіопроперазин й ін;

– антидепресанти: фторазицин й ін;

– серцево-судинні: етмозин, нонахлозин й ін.

Для посилення активності й прояву вибіркової дії на центральну нервову систему синтезовані похідні фенотіазіну із субституентами в положенні 2: хлорпромазин, левомепромазин, флюфеназин й ін.

При цьому фенотіазини, незаміщені в положенні 2, проявляють помірну седативну, антигістамінну, адреноміметичну й та холінолітичну дію (пропазин, піпольфен, алімемазин, динезин й ін.)

Ацилювання атома Нитрогену зумовлює втрату нейролептичних й адренолітичних властивостей і появу антиаритмічної й коронаророзширяючої (етмозин, нонахлозин й ін.), а також антидепресивної (фторазицин) дії.

Всі лікарські засоби, похідні фенотіазіну, розділяють на такі групи.

І. Сполуки, що не містять у молекулах атомів Флуора.

1. Фенотіазини з діалкіламіноалкільними субституентами:

а) нейролептики: хлорпромазину гідрохлорид (аміназин); пропазин (промазин); левомепромазин; алімемазин;

б) антигістамінні засоби: прометазин;

в) для лікування паркінсонізму: динезин.

2. Фенотіазини з піперазиновими циклами в положенні 10:

а) нейролептики: прохлорперазину малеат; тіопроперазин; перфеназину гідрохлорид (етаперазин); метофеназин (френолон);

б) протирвотні: тиетилперазин.

3. Фенотіазини з піперидиновими субституентами в положенні 10:

а) нейролептики: перициазин; тіоридазин; неулептил, сонапакс;

4. Фенотіазини з ацильними субституентами в положенні 10:

а) серцево-судинні: етмозин, нонахлозин.

ІІ. Фенотіазини з атомами Флуору в молекулах:

а) діють на ЦНС: трифлюоперазину гідрохлорид (трифтазин); флюфеназину гідрохлорид; флюфеназину деканоат.

Одержання

Одержують похідне фенотіазину (заступник у положенні 2), а потім вводять субституент у положення 10 (при атомі Нітрогену).

Наприклад, синтез аміназину складається з таких стадій.

1. Одержання 2-хлорфенотіазину

2,4-дихлорбензойная К-сіль 3-хлордифениламино- 3-хлордифениламино-

кислота 6-карбонової кислоти 6-карбонова кислота

3-хлордифениламин 2-хлорфенотиазин

2. Одержання заступника в положенні 10 – гідрохлориду 3-диметиламино-1-пропилхлорида.

Його синтезують із етиленгликолю за схемою:

етиленхлоргідрин етиленціангідрин 3-аміно-1-пропанол

3-диметиламіно- гідрохлорид 3-диметиламіно-

-1-пропанол -1-пропілхлорид

Властивості

Опис. Білі або білі з жовтуватим або рожевим відтінком кристалічні порошки, деякі мають зеленувато-жовті кольори (трифтазин, мепазин).

Розчинність. Дуже легко розчинні або легко розчинні у воді, легко розчинні або розчинні в спирті, практично нерозчинні в ефірі.

Хімічні властивості

Кислотно-основні властивості

Більшість фенотіазинів є солями сильних мінеральних кислот (в основному, гідрохлориди) і органічних нітрогенміщуючих основ. Тому при дії на розчини препаратів розведених розчинів лугів, карбонатів, аміаку виділяються основи у вигляді аморфних або олієподібних сполук.

Як солі нітрогенвмісних основ, фенотіазини взаємодіють із загальалкалоїдними осадовими реактивами (Драгендорфа, Майера, Бушарда, таніном, пікриновою кислотою й ін.), часто з утворенням кристалічних осадів, що мають певну температуру плавлення. Ця властивість використається для ідентифікації препаратів, наприклад ГФХ рекомендує визначення температури плавлення пікрату трифтазину.

У токсикології використається характерна форма кристалів продуктів взаємодії похідних фенотіазіну з реактивом Драгендорфа.

Утворення зафарбованих комплексів при взаємодії із солями важких металів (наприклад, паладію (ІІ) хлоридом (PdCl₂) використовується для фотоколориметричного методу кількісного визначення.

Відновні властивості

Найбільш важливим для аналізу властивістю фенотіазинів є їхня легка здатність до окислювання (наявність атома Сульфуру). Як окислювачі національні фармакопеї рекомендують використати різні реактиви: бромну воду, розчин калію бромату в кислому середовищі (Фармакопейна стаття), концентровану сульфатну кислоту (Британська фармакопея), ферум(ІІІ) хлорид у кислому середовищі й церію (IV) сульфат (Японська фармакопея).

Інші реакції

У препаратах, що є гідрохлоридами, визначають хлорид-іони у фільтраті після осадження основи розчином лугу. Безпосередньо діяти на препарат розчином аргентум нітрату AgNO₃ не можна, тому що він буде окислювати фенотіазиновий цикл, і деякі нітрати (напр., аміназин) нерозчинні у воді.

В етмозину й етацизину, що містять уретанове угруповання, можна провести гідроліз і по етанольному залишку провести йодоформную пробу.

Амідна група при N₁₀ дозволяє провести гідроліз із наступним визначенням його продуктів, а також гідроксамову реакцію.

Ідентифікація

1. ІЧ-спектроскопія

ІЧ–спектр поглинання випробуваної субстанції повинен відповідати ІЧ–спектру ФСО субстанції.

2. УФ-спектроскопія

УФ-спектр поглинання розчину субстанції в хлоридній кислоті HCl при певній довжині хвилі має максимуми поглинання й певні значення питомого показника поглинання.

3. Окиснення атома Сульфуру фенотіазинового циклу

При взаємодіі з окисниками (конц. H₂SO₄, HNO₃,H₂O_2,FеCl₃ й ін.) утворяться зафарбовані продукти різних кольорів: червоного, вишнево-червоного, червоно-жовтогарячого (дипразин, пропазин), малинового (аміназин).

Продуктами окиснення є суміш 9-S-оксидів й 9,9-S-діоксидів, що утворяться за схемою:

9-S-оксиди 9,9-S-діоксиди

4. Взаємодія із бромною водою

При окисненні бромною водою Br₂ утворюються зафарбовані продукти – пербромпохідні фенотіазинів:

При цьому спостерігається таке забарвлення:

аміназин – рожеве, перехідне у фіолетове, потім сіро-синє й синьо-зелене;

дипразин – мутний темно-вишневий розчин із суспензією;

пропазин – прозорий коричнево-червоний розчин;

етмозин – спершу світло-бузкове, потім яскраво-фіолетове.

5. Реакція із загальалкалоїдними реактивами (наявність гетероциклічного Нітрогену).

6. Виявлення хлорид-іонів після осадження основи фенотіазинів

При взаємодії розчинів фенотіазинів(HCl з розчином натрій гидроксиду NаOH осаджуються основи препаратів:

Фенотіазин×HCl + NaOH → фенотіазин-основа↓ + NaCl + H₂O

Осад відфільтровують, а у фільтраті визначають хлорид-іони:

а) ДФУ: за допомогою розчину аргентуму нітрату AgNO₃ у середовищі нітратної кислоти HNO₃.

Cl^–+ Ag⁺ → AgCl↓

Утворений білий сирнистий осад аргентум хлориду AgCl легко розчиняється в розведеному розчині амоніаку NH₃ (NH₄ОН):

AgCl + 2NH₃ → [Ag(NH₃)₂]Cl

б) ДФУ: окиснення хлорид-іонів за допомогою хромової суміші (розчин K₂Cr₂O₇+H₂SO₄) до вільного хлору Cl₂:

6Cl^– + Cr₂O₇^2– + 14H⁺ → 3Cl₂↑ + 2Cr³⁺ + 7H₂O

Біля отвору пробірки поміщають фільтрувальний папір, змочений дифенілкарбазидом – папір забарвлюється у фіолетовий колір.

Пари газу хлору Cl₂окиснюють дифенілкарбазид (безбарвний) до дифенілкарбазону (оранжево-жовте фарбування), а потім до дифенілкарбадіазону, внаслідок чого індикаторний папір забарвлюється у фіолетово-червоний колір:

дифенілкарбазид дифенілкарбазон дифенілкарбадіазон

(безбарвний) (оранжево-жовте (фіолетово-червоне

забарвлення) забарвлення)

7. Виявлення Сульфуру фенотіазинового циклу після мінералізації препарату

При мінералізації фенотіазинів за допомогою суміші для спікання (суміш Na₂CO₃й NаNO₃)Сульфур перетворюється в сульфати-іони SO₄^2–, які виявляють розчином барій хлориду BaCl₂; утвориться білий осад BaSO₄, нерозчинний у кислотах і лугах :

SO₄^2–+ Ba²⁺ → BaSO₄↓

8. ІЧ-спектроскопія

9. УІ-спектроскопія

Випробування на чистоту

Специфічні домішки: вихідні продукти синтезу: фенотіазин, 2-хлорфенотіазин.

Кількісне визначення

1. Ацидиметрія, неводне титрування (ДФ Х – аміназин, дипразин, трифтазин)

Наважку субстанції розчиняють у безводній ацетатній кислоті СН₃СООН і титрують стандартним розчином перхлоратної кислоти HClО₄ у присутності меркурій ацетату (CH₃COO)₂Hg й індикатору кристалічного фіолетового або з потенціометричною фіксацією точки еквівалентності.

E_m = М. м.

2. Алкаліметрія в присутності хлороформу (для екстрагування нерозчинної у воді основи препарату):

Фенотіазин×HCl + NaOH → фенотіазин-основа↓ + NaCl + H₂O

Точку еквівалентності визначають потенціометрично.

3. Метод К`ельдаля класичний ( ДФ Х – розчин аміназину для ін`єкцій)

Із цією метою органічну субстанцію мінералізують кип’ятінням у спеціальному приладі в присутності калій сульфату K₂SO₄, купрум сульфату CuSO₄і концентрованої сульфатної кислоти H₂SO₄. При цьому Нітроген переходить в амоній гідрогенсульфат NH₄HSO₄, що при взаємодії з лугом (30 % розчин) NaOH утворює амоніак NH₃:

NH₄HSO₄ + 2NaOH ® NH₃ + Na₂SO₄ + 2H₂O

Отриманий амоніак NH₃ відганяють у колбу-приймач із ортоборатною (борною) кислотою H₃BO₃:

NH₃ + H₃BO₃ ® NH₄BO₂ + H₂O

2NH₃ + 4H₃BO₃ ® (NH₄)₂B₄O₇ + 5H₂O

Солі, що утворилися (метаборат NH₄BO₂ і тетраборат амонію (NH₄₎₂B₄O₇) титрують 0,1 М розчином хлоридної кислоти HCl у присутності змішаного індикатора (суміш метилового червоного й метиленового синього (2:1):

NH₄BO₂ + HCl + H₂O ® NH₄Cl + H₃BO₃

(NH₄)₂B₄O₇ + 2HCl + 5H₂O ® 2NH₄Cl + 4H₃BO₃

Еквівалентна маса препарату залежить від числа атомів Нітрогену в молекулі субстанції.

4. Цериметрія

Наважку препарату (0,02-0,03 г) розчиняють в 10 мл метанолу, нагрівають до кипіння, охолоджують, додають 10 мл розведеної кислоти сульфатної і титрують 0,1М розчином церій (ІV) сульфату до зникнення забарвлення, що появляється після додавання перших крапель титранту. Таким чином, титрування проводять без використання індикатора.

E_m = М. м. /2

5. Йодометрія (на прикладі хлорпромазину гідрохлориду). Йодометричне кількісне визначення ґрунтується на утворенні полійодиду.

6. Йодхлорометрія ( на прикладі промазину, хлорпромазину гідрохлоридів) полягає у виділенні еквівалентної кількості йоду після відокремлення та розпадання утвореного продукту з`єднання (RN)₂* ICl

(RN)₂ * ICl + KI → 2 RN + KCl + I₂

7. Броматометрія ( на прикладі хлорпромазину гідрохлориду) – титрування 0,1М розчином KBrO₃ розчину наважки препарату в 2М розчині HCl в присутності KBr до знабарвлення розчину (появляється червоний колір).

8. Спектрофотометрія

8. Фотоколориметрія

Зберігання. Список сильнодіючих речовин.

Фенотіазини гігроскопічні й здатні легко окиснюватися, тому їх зберігають у щільно закупорених контейнерах, банках з жовтогарячого скла, щільно закритих пробками й залитих парафіном, у сухому, захищеному від світла місці.

Ці речовини легко проникають в організм через дихальні шляхи, шкіру й слизові оболонки, викликаючи сильне подразнення й алергійні реакції (сверблячка, набряки, зниження артеріального тиску). Тому працювати з ними необхідно під витяжкою, у гумових рукавичках! Руки мити злегка підкисленою холодною водою, без мила.

Застосування

Похідні фенотіазину проявляють нейролептичну й седативну (аміназин, пропазин, етаперазин, трифтазин), антигістамінну (дипразин, пропазин), спазмолітичну й антиаритмічну (етмозин) дію. Більш докладно – див. таблицю.

Характерною рисою аміназину є його здатність знижувати температуру тіла, що використовується при штучному охолодженні організму (гіпотермії).

ПРОМЕТАЗИНУ ГІДРОХЛОРИД

Promethazini hydrocloridum

PROMETHAZINE HYDROCLORIDE

C₁₇H₂₁ClN₂S М.м. 320,9

Прометазину гідрохлорид містить не менше 99.0 % і не більше 101.0 % (2RS)-N,N-диметил-1-(10Н-фенотіазин-10-іл) пропан-2-аміну гідрохлориду, у перерахунку на суху речовину,

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок білого або білого з жовтавим відтінком кольору.

Розчинність. Дуже легко розчинний у воді Р, легко розчиннийуР6% спирті Р і метиленхлориді Р.

(Плавиться при температурі близько 222 °С із розкладанням).

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Перша ідентифікація: А, В, D.

Друга ідентифікація: В, С, D.

A. Інфрачервоний спектр поглинання (2.2.24) субстанції має відповідати спектру ФСЗ прометазинугідрохлориду.

B. Субстанція має витримувати вимоги випробування на фенотіазини методом тонкошарової хроматографії (2.3.3).

C. 0.1 г субстанції розчиняють у 3 мл води Р і додають
краплями 1 мл кислоти азотної Р; випадає осад, що
швидко розчиняється, з’являється червоне забарвлення, що переходить в оранжеве, а потім у жовте. Одержаний розчин нагрівають до кипіння; з’являється оранжеве забарвлення й утворюється оранжево-червоний осад.

D. Субстанція дає реакцію (b) на хлориди (2.3. 1).

ВИПРОБУВАННЯ НА ЧИСТОТУ

рН (2.2.3). Від 4.0 до 5.0 для розчину, виміряного відразу після приготування. 1.0 г субстанції розчиняють у ваді, цільній від вуглецю діоксиду, Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 10 мл.

Супровідні домішки. Випробування проводять, у захищеному від яскравого світла місці. Розчини готують безпосередньо перед використанням.

Визначення проводять методом тонкошарової хроматографії (2.2.27), використовуючи як тонкий шар підхожий силікагель.

Випробовуваний розчин. 0.20 г субстанції розчиняють у суміші діетиламін Р – метанол Р (5:95) і доводять об’єм розчину тією самою сумішшю розчинників до 10 мл.

Розчин порівняння (а). 20 м г ФСЗ ізопрометазину гідрохлориду розчиняють у суміші діетиламін Р – метанол Р (5:95) і доводять об’єм розчину тією самою сумішшю розчинників до 100 мл.

Розчин порівняння (b). 0.5 мл випробовуваного розчину доводять сумішшю діетиламін Р – метанол Р (5:95) до об’єму 100 мл.

Розчин порівняння (с). 0.2 мл випробовуваного розчину доводять сумішшю діетиламін Р – метанол Р (5:95) до об’єму 100 мл.

На лінію старту хроматографічної пластинки наносять 10 мкл (200 мкг) випробовуваного розчину, 10 мкл (2 мкг) розчину порівняння (а), 10 мкл (І мкг) розчину порівняння (Ь) і 10 мкл (0.4 мкг) розчину порівняння (с). Пластинку помішають у ненасичену камеру із сумішшю розчинників діетиламін Р – ацетон Р – циклогексан Р (5:10:85). Коли фронт розчинників пройде 12 см від лінії старту, пластинку виймають із камери, сушать на повітрі і переглядають в УФ-світлі за довжини хвилі 254 нм. Не враховують пляму на лінії старту.

На хроматограмі випробовуваного розчину пляма, відповідна ізопрометазину гідрохлориду, не має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (а) (1 %); будь-яка пляма, крім основної і плями, відповідної ізопрометазину гідрохлориду. не має бути інтенсивніщою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (Ь) (0.5 %), і не більше трьох із цих плям можуть бути інтенсивнішими за пляму на хроматограмі розчину порівняння (с) (0.2 %).

Важкі метали (2.4.8, метод Е). Не більше 0.001 % (10 ррm). 1.0 г субстанції розчиняють у 5 мл води Р, додають 5 мл ацетону Р і 5 мл буферного розчину рН 3.5 Р і фільтрують. Одержаний фільтрат має витримувати випробування на важкі метали. Еталон готують із використанням 5 мл еталонного розчину свинцю (2 ррт Рb) Р.

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). Не більше 0.5%. 1.000 г субстанції сушать при температурі від 100 °С до 105 °С.

Сульфатна зола (2.4.14). Не більше 0.1 %. Визначення проводять з 1.0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

0.250 г субстанції розчиняють у суміші 5.0 мл 0.01 М розчину кислоти хлористоводневої і 50 мл 96 % спирту Р і титрують 0.1 М розчином натрію гідроксиду потенціометричне (2.2.20). У розрахунок беруть об’єм титранту між двома стрибками потенціалів на кривій титрування.

1 мл 0.1 М розчину натрію гідроксиду відповідає 32.09 мг C₁₇H_2IC1N₂S.

ЗБЕРІГАННЯ

У шільно закупореному контейнері, у захищеному від світла місці.

ДОМІШКИ

А. Фенотіазін,

і енантіомер

В. (2RS)-N,N-диметил-2-(10Н-фенотіазин-10-іл)пропан-1-амін (ізопрометазин)

і енантіомер

C. (2RS)-N-метил-14-(10Н-фенотіазин-10-іл)пропан-2-амін

D. (2RS)-N,N-диметил-1-(10Н-фенотіазин-10-іл)пропан-2-амін S-оксид

————————————————————————————————————————————————-————————N

ДИПРАЗИН

Diprazinum

Залишкові кількості органічних розчинників. Субстанція має витримувати вимоги статті (5.4.)

ХЛОРПРОМАЗИНУ ГІДРОХЛОРИД

Chlorpromazini hydrochloridum

CHLORPROMAZINE HYDROCHLORIDE

C₁₇H₂₀C1₂N₂S М.м 355,3

Хлоргіромазину гідрохлорид містить не менше 99.0 % і не більше 101.0% 2-хлор-10-(3-диметиламінопропіл)фенотіазину гідрохлориду, у перерахунку на суху речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок білого або майже білого кольору. Розкладається під впливом повітря і світла.

Розчинність. Дуже легко розчинний у воді Р, легко розчинний у 96% спирті Р, практично не розчинний в ефірі Р.

(Плавиться при температурі близько 196 °С).

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Перша ідентифікація: В, С, D.

Друга ідентифікація: А, С, D.

A. Розчини готують у захищеному від яскравого світла
місці й вимірюють оптичне поглинання розчинів відразу
після приготування.

50.0 мг субстанції розчиняють у 0.1 М розчині кислоти хлористоводневої і доводять об’єм розчину тією самою кислотою до 500.0 мл. 5.0 мл одержаного розчину доводять 0.1 М розчином кислоти хлористоводневої до об’єму 100.0 мл. Ультрафіолетовий спектр поглинання (2.2.25) одержаного розчину в області від 230 нм до 340 нм повинен мати два максимуми за довжин хвиль 254 нм і 306 нм. Питомий показник поглинання в максимумі за довжини хвилі 254 нм має бути від 890 до 960.

B. Інфрачервоний спектр поглинання (2.2.24) розчину 60 г/л субстанції, у метиленхлориді при вимірюванні в кюиеті з товщиною шару 0.1 мм, має відповідати спектру ФСЗ хлорпромазину гідрохлориду.

C. Субстанція має витримувати випробування “Ідентифікація фенотіазинів методом тонкошарової хроматографії” (2.3.3).

D . Субстанція дає реакцію (b) на хлориди (2.3.1).

ВИПРОБУВАННЯ НАЧИСТОТУ

рН (2.2.3). Від 3.5 до 4.5. 1.0 г субстанції розчиняють у воді, вільній від вуглецю діоксиду, Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 10 мл. Вимірюють рН свіжоприготованого розчину.

Супровідні домішки. Випробування проводять у захищеному від яскравого світла місці.

Визначення проводять методом тонкошарової хроматографії (2.2.27), використовуючи як тонкий шар силікагель GF₂₅₄ Р.

Випробовуваний розчин. 0.2 г субстанції розчиняють у суміші діетиламін Р — метанол Р (5:95) і доводять об’єм розчину тією самою сумішшю розчинників до 10 мл. Розчин готують безпосередньо перед використанням.

Розчин порівняння. 1 мл випробовуваного розчину доводять сумішшю діетиламін Р — метанол Р (5:95) до об’єму 200 мл.

На лінію старту хроматографічної пластинки наносять 10 мкл (200 мкг) випробовуваного розчину, 10, мкл (Імкг) розчину порівняння. Пластинку помішають у камеру із сумішшю розчинників ацетон Р — діетиламін Р — циклогексан Р (10:10:80). Коли фронт розчинників пройде 15см від лінії старту, пластинку виймають із камери, сушать на повітрі протягом 15 хв і переглядають в УФ-світлі за довжини хвилі 254 нм.

На хроматограмі випробовуваного розчину будь-яка пляма, крім основної, не має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (0.5 %). Не враховують пляму на лінії старту.

Важкі метали (2.4.8, метод С). Не більше 0.001 % (10 ррm). 1.0 г субстанції має витримувати випробування на важкі метали. Еталон готують із використанням 1 мл еталонного розчину свинцю (10 ррт Pb) P.

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). .Не більше 0.5 %. 1.000 г. субстанції сушать при температурі від 100 °С до 105 °С.

Сульфатна зола (2.4.14). Не більше 0.1 %. Визначення проводять з 1.0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

0.250 г субстанції розчиняють у суміші 5.0 мл 0.01 М розчину кислоти хлористоводневої і 50 мл 96 % спирту Р і титрують 0.1 М розчином натрію гідроксиду потенціометрично (2.2.20). У розрахунок беруть об’єм титранту між двома стрибками потенціалів на кривій титрування.

1 мл 0.1 М розчину натрію гідроксиду відповідає 35.53 мг C₁₇H₂₀CI₂N₂S.

ЗБЕРІГАННЯ

У повітронепроникному контейнері, у захищеному від світла місці.

——————————————————————————————————————————————————————N

АМІНАЗИН

Aminazinum

Роботу з субстанцією треба проводити під тягою. У гумових рукавичках. Після закінчення роботи руки необхідно вимити холодною, злегка підкисленою водою, без мила.

Залишкові кількості органічних розчинників. Субстанція має витримувати вимоги статті (5.4.)

ТРИФТОРПЕРАЗИНУ ПДРОХЛОРИД

Trifluoperazini hydrochloridum

TRIFLUOPERAZINE HYDROCHLORIDE

C₂₁H₂₆CI₂F₃N₃S М.м. 480.4

Трифторперазину гідрохлорид містить не менше 99.0 % і не більше 101.0 % 10-[3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл]-2-(трифторметил)-10H-фенотіазину дигідрохлориду, у перерахунку на суху речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок від білого до блідо-жовтого кольору. Гігроскопічний.

Розчинність. Легко розчинний у воді Р, розчинний у 96 % спирті Р.

(Плавиться при температурі близько 242 °С із розкладанням)

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

A. Розчини готують у захищеному від яскравого світла місці й вимірюють оптичне поглинання розчинів відразу після приготування.

50 мг субстанції розчиняють у 0.1 М розчині кислоти хлористоводневої і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 500 мл. Ультрафіолетовий спектр поглинання (2.2.25) одержаного розчину в області від 280 нм до 350 нм повинен мати максимум за довжини хвилі 305 нм. 5 мл розчину доводять 0.1 М розчином кислоти хлористоводневої до об’єму 100 мл. Ультрафіолетовий спектр поглинання (2.2.25) одержаного розчину в області від 230 нм до 280 нм повинен мати максимум за довжини хвилі 255 нм. Питомий показник поглинання в максимумі має бути близько 650.

B. Субстанція має витримувати випробування на фенотіазини методом тонкошарової хроматографії (2.3.3).

C. 0.25 г субстанції помішають у ділильну лійку місткістю 100 мл, додають 5 мл води Р, 2 мл розчину натрію гідроксиду розведеного Р і 20 мл ефіру Р, інтенсивно струшують. Ефірний шар промивають 5 мл води Р, додають 0.15 г кислоти малеїнової Р і упарюють ефір. Температура плавлення (2.2.14) одержаного залишку, перекристалізованого із 30 мл 96 % спирту Р і висушеного, має бути близько 192 °С.

D. Близько 0.5 мг субстанції розчиняють у 1 мл води Р, додають 0.1 мл бромної води Р і струшують протягом 1 хв. До одержаного розчину краплями, при постійному й інтенсивному перемішуванні, додають 1 мл кислоти сірчаної Р; з’являється червоне забарвлення.

E. Близько 50 мг субстанції розчиняють у 5 мл води
і додають 2 мл кислоти азотної Р; з’являється темно-червоне забарвлення, яке переходить у блідо-жовте. Розчин дає реакцію (а) на хлориди (2.3.1).

ВИПРОБУВАННЯ НА ЧИСТОТУ

рН (2.2.3). Від 1.6 до 2.5. 2.0 г субстанції розчиняють у воді, вільній від вуглецю діоксиду, Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 20 мл.

Супровідні домішки. Випробування проводять у захищеному від яскравого світла місці.

Визначення проводять методом тонкошарової хроматографії (2.2.27), використовуючи ТШХ пластинки із шаром силікагелю GF₂₅₄Р

Випробовуваний розчин. 0.2 г субстанції розчиняють у суміші діетиламін Р – метанол Р (5:95) і доводять об’єм розчину тією самою сумішшю розчинників до 10 мл. Розчин готують безпосередньо перед використанням.

Розчин порівняння. 1 мл випробовуваного розчину доводять сумішшю діетиламін Р – метанол Р (5:95) до об’єму 200 мл.

На лінію старту хроматографічної пластинки наносять 10 мкл (200 мкг) випробовуваного розчину і 10 мкл (1 мкг) розчину порівняння. Пластинку поміщають у камеру із сумішшю розчинників ацетон Р – діетиламін Р циклогексан (10:10:80). Коли фронт розчинників пройде 12 см від лінії старту, пластинку виймають із камери, сушать на повітрі та переглядають в УФ-світлі за довжини хвилі 254 нм.

На хроматограмі випробовуваного розчину будь-яка пляма, крім основної, не має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (0.5 %).

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). Не більше 1.5%. 1.000 г субстанції сушать при температурі від 100 °С до 105 °С.

Сульфатна зола (2.4.14). Не більше 0.1 %. Визначення проводять з 1.0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

0.200 г субстанції розчиняють у 50 мл 96 % спирту Р, додають 5.0 мл 0.01 М розчину кислоти хлористоводневої і титрують 0.1 М розчином натрію гідроксиду потенціометрично (2.2.20). У розрахунок беруть об’єм титранту між двома стрибками потенціалів на кривій титрування.

1 мл 0.1М розчину натрію гідроксиду відповідає 24.02 мг C₂₁H₂₆Cl₂F₃N₃S.

ЗБЕРІГАННЯ

У повітронепроникному контейнері, у захищеному від світла місці.

ТРИФТАЗИН

Triphtazinum

Назви, хімічні формули й застосування деяких фенотіазінів

№

Назва препарату

R (при N)

R₁(C₂)

Формула, хімічна назва

Застосування

Хлорпромазину

гідрохлорид, аміназин

2-хлор-10-(3′-диметиламінопропіл)-фенотіазину гідрохлорид

Несумісний з питною содою NаHCO₃, барбітуратами, розчином Рінгера.

Нейролептик, сильний седативний ефект. Застосовують при шизофренії, епілепсії, правці.

Таблетки жовтих кольорів, драже по 0,025; 0,05 й 0,1 г; ампульний розчин 2,5 % по 2 мл.

Прометазину

гідрохлорид, дипразин, піпольфен

10-(2′-диметиламінопропіл)-фенотіазину гідрохлорид

Активний антигістамінний засіб. Для лікування алергійних захворювань: кропивниця, риніт, ревматизм, алергічних ускладнень.

Таблетки по 0,025 г, драже 0,025; 0,05 г, ампули 2,5 % р-н по 2 мл в/м; в/в.

Промазину гідрохлорид, пропазин

10-(3′-диметиламінопропіл)-фенотіазину гідрохлорид

В 2 рази слаший від аміназину як нейролептик і сильніший як антигістамінний засіб. Застосовують у психіатрії при легких формах, для дітей й осіб старшого віку.

Таблетки й драже по 0,025–0,1 г, 1–2 мл 2,5 % р-н в/м; в/в.

Перфеназину гідрохлорид, етаперазин

2-хлор-10-[3′-(1”-β-оксіетилпіперазиніл-4”)-пропіл]- фенотіазину дигідрохлорид

Активний нейролептик, значно сильніший від аміназину, як антипсихотропний засіб.

Таблетки по 4, 6, 10 мг – при безперервній гикавці, як протирвотний засіб, в особливих випадках по 30–40 мг.

Трифлюорперазину гідрохлорид, трифтазин

CF₃

2-трифторметил-10-[3′-(1”-метилпіперазиніл-4”)-пропіл]-фенотіазину дигідрохлорид

Один з найбільш активних антипсихотичних засобів. Застосовують для лікування параноїдної й ін. видів шизофренії. Не викликає апатії як аміназин.

Таблетки по 1, 5, 10 мг, ампульний розчин 0,2 % – 1 мл в/м.

Морацизина гідрохлорид, етмозин

2-карбетоксиаміно-10-(3′-морфоліно-пропіоніл)-фенотіазину гідрохлорид

Помірний коронаророзширяючий і спазмолітичний ефекти, особливість – антиаритмічна дія (екстрасистолія, тахікардія, аритмія, викликана передозуванням серцевих глікозидів).Таблетки по 0,1 г, амп. р-н 2,5 % – 2 мл в/м; в/в – розводять ампулу в 10 мл фіз. р-ну або 5 % глюкози.

Левомепромазин (Levomepromazinum), Тизерцин

2-метокси-10-(3`-диметиламіно-2`-метилпропіл) фенотіазину гідрохлорид

Антипсихотропний засіб. Лікування різних психічних захворювань.

Форми випуску: табл. п/о 25 мг; р-н д/ін. 25 мг/мл 1,0 № 10.

Етацизин (Ethacizine)

2-карбетоксиаміно-10-(3`-діетиламінопропіоніл) фенотіазину гідрохлорид

Коронаророзширяючий і спазмолітичний ефекти, особливість – антиаритмічна дія (екстрасистолія, тахікардія,). Таблетки п/о 0,05 г

Похідні бензодіазепіну

3Н-1,4-Бензодіазепін – гетероциклічна система, яка містить ядро бензену і семичленний гетероцикл із двома атомами Нітрогену в положенні 1,4 – 1,4-диазепін:

Лікарські засоби з цієї групи почали застосовувати з початку 60-х років ХХ ст. У даний час у світовій практиці застосовується близько 20 препаратів із групи 1,4-бензодиазепину. До них відносяться сучасні транквілізатори, що володіють седативним ефектом при мінімальному впливі на рухові і розумові функції. На відміну від нейролептиків не виявляють антипсихотичної активності. Вони проявляють анксіолітичну (протитривожну), седативно-гіпнотичну, снодійну, протисудомну дію.

У хімічній структурі молекул цих препаратів міститься фенільний радикал у положенні 5 і вони є похідними 5-феніл-3Н-1,4-бензодіазепину (хлозепід, мезапам) і 1,2-дигідро-3Н-1,4-бензодіазепін-2-ону (сибазон, нозепам, нітразепам, феназепам і ін.).

5-феніл-3Н-1,4-бензодіазепін 1,2-дигідро-3Н-1,4-бензодіазепін-2-он

Формули, хімічні назви, властивості і застосування в медицині лікарських засобів із групи бензодіазепіну наведені в таблиці.

Таблиця

Деякі лікарські засоби з групи похідних бензодіазепіну

№№

п/п

Назва препарату

Хімічна структура

і хімічна назва

Опис, розчинність

Застосування в медицині, лікарські форми

Хлозепід Chlozepidum ,

Хлордіазепоксид,

Эленіум Elenium

Синтезований науковою групою Л.Штернбаха з фірми “Гофман – Ля Рош”

2-метиламіно-5-феніл-7-хлор-3Н-1,4-бензодіазепін-4-оксид

Білий або ясно-жовтий дрібнокристалічний порошок без запаху. Практично нерозчинний у воді, помірно розчинний у спирті.

Перший препарат із групи бензодіазепінів.

Седативна дія на ЦНС, протисудомна активність, помірний снодійний ефект.

Застосовують при невротичних станах, що супроводжуються тривогою, безсонням, підвищеною дратівливістю.

Форма випуску: таблетки по 0,005 г, драже

Мезапам Mezapam,

Нобріум,

Рудотель

7-хлор-2,3-дигідро-1-метил-5-феніл-1Н-1,4-бензодіазепін

Світло-жовтий або із зеленуватим відтінком кристалічний порошок без запаху. Практично нерозчинний у воді, легко розчинний у спирті, ефірі і хлороформі.

Проявляє седативну, протисудомну і міорелаксантну дію. Заспокійлива дія поєднується з ефектом, що активується – “денний” транквілізатор. У меншому ступені впливає на працездатність протягом дня. Застосовується при нервово-психічних порушеннях. Форма випуску: табл. по 0,010 г і гранули для приготування суспензії для дітей (у 20 гранулах утримується 0,040 г мезапаму)

Сибазон Sibazonum

Діазепам, Реланіум, Седуксен

7-хлор-2,3-дигідро-1-метил-5-феніл -1Н-1,4-бензодіазепін-2-он

Білий або білий зі слабким желтовуватим відтінком дрібнокристалічний порошок без запаху. Практично нерозчинний у воді, помірно розчинний у спирті, легко розчинний у хлороформі.

Один з основних бензодіазепінових транквілізаторів. Підсилює дію снодійних, наркотичних, седативних препаратів, алкоголю.

Приймають при нервово-психічних захворюваннях, судомах. Форма випуску: табл. по 0,001, 0,002, 0,005 г; 0,5 % р-р для в/в або в/м введення

Оксазепам,

Нозепам Nozepamum,

Тазепам

7-хлор-2,3-дигідро-3-окси-5-феніл-2Н-1,4-бензодіазепін-2-он

Кристалічний порошок від білого до світло-жовтого кольору без запаху. Практично нерозчинний у воді, мало розчинний у спирті, хлороформі, ефірі.

По будові і фармакологічній дії близький до хлозепіду і діазепаму, однак менш токсичний, дія менш різка і слабша, краще переноситься. Застосовується при неврозах, психопатіях, порушеннях сну, судомних станах. Форма випуску: табл. по 0,01 г

Нітразепам Nitrazepamum,

Радедорм,

Неозепам

1,3-дигідро-7-нітро-5-феніл-2Н-1,4-бензодіазепін-2-он

Світло-жовтий або світло-жовтий із зеленуватим відтінком кристалічний порошок без запаху. Практично нерозчинний у воді, мало розчинний у спирті й ефірі, помірно розчинний у хлороформі.

Виражена снодійна дія. Приймають при порушеннях сну, неврозах і психопатіях з перевагою тривоги, для лікування шизофренії, маніакально-депресивних психозів,

порушень мозкового кровообігу. Під час лікування не можна приймати алкоголь. Форма випуску: табл. по 0,005 г.

Феназепам

Phenazepamum

Синтезований у м. Одеса у Фізико-хім. ін-ті ім. Богатського АН України

7-бром—5-(о-хлорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-1,4-бензодіазепін-2-он

Білий або білий із кремуватим відтінком кристалічний порошок. Нерозчинний у воді, мало розчинний у спирті.

Сильний транквілізатор, проявляє протисудомну, снодійну і міорелаксантну дію. Застосовують при неврозах, психопатіях, алкогольній абстиненції. Форма випуску: табл. по 0,0005, 0,001, 0,0025 г, р-н для ін`єкцій у спеціальних розчинниках.

Одержання

Більш простий і часто використовуваний метод – з використанням як вихідну речовину відповідного амінобензофенону. Приклад – синтез нітразепаму здійснюють за схемою:

Ідентифікація

З метою підтвердження тотожності препаратів використовуються їхні фізичні і хімічні властивості.

Загальні фізичні властивості

У молекулах препаратів із групи діазепінів міститься азометиновий фрагмент =С=N– (внутрішні основи Шиффа), тому усі субстанції мають ясно-жовте з різним відтінком забарвлення, мало розчинні або практично нерозчинні у воді. Вони мають визначену температуру плавлення, характерні смуги поглинання світла в УФ- і ІЧ-областях спектра, що використовується в аналізі.

Кислотно-основні властивості

Хлозепід і мезапам мають виражені основні властивості (азометиновый фрагмент), а нітразепам, феназепам, нозепам – амфоліти (кислотні властивості в їхніх молекулах обумовлені рухливістю атома Гідрогену і здатністю до кето-енольної і лактам-лактимной таутомерії). За рахунок кислотних властивостей ці препарати розчиняються в лугах і утворюють нерозчинні комплекси із солями важких металів. Наявність центра основності (азометинового фрагмента) обумовлює розчинення цих препаратів у розведених кислотах, а також осадження загальноалкалоїдними реактивами (Драгендорфа, Майера); осади, що утворюються при цьому, мають характерні форми кристалів.

Реакції окиснення

Наявність частково гідрованого бензодіазепінового циклу обумовлює здатність препаратів даної групи легко окиснюватися, наприклад, реактивом Маркі, розчином калій перманганату й ін. При нагріванні з перхлоратною кислотою HClО₄ феназепам окиснюється з утворенням продукту жовто-зеленого кольору з зеленою флуоресценцією.

Гідролітичне розщеплення

Для підтвердження тотожності і кількісного визначення цих препаратів можна використовувати реакції гідролітичного розщеплення з наступною ідентифікацією продуктів гідролізу.

1. Лужний гідроліз. При нагріванні субстанції з кристалічним натрій гідроксидом NaOH у відкритому тиглі відбувається сухе розщеплення молекул з виділенням амоніаку NH₃ або відповідного аміну. Деякі препарати (феназепам, нозепам) при цьому утворять зафарбовані плави через одночасне розщеплення й окиснення субстанції.

2. Кислотний гідроліз. При кислотному гідролізі руйнується одночасно й азометинова й амідная групи, що приводить до утворення похідного бензофенону жовтуватого кольору (виявляється на УФ-спектрі) і звільнення первинної ароматичної аміногрупи (одержання азобарвника з метою ідентифікації і кількісного визначення).

Азобарвник можна одержати у випадку нітрозепаму після відновлення нітрогрупи – NO₂.

Проба Бельштейна (визначення ковалентно зв’язаних атомів галогенів)

Підтвердити наявність органічно зв’язаних атомів галогенів (у всіх препаратах, крім нітрозепаму) можна за допомогою проби Бельштейна. Для цього в полум’я пальника вносять кілька кристалів субстанції на прожареному мідному дроті; полум’я забарвлюється в синьо-зелений (Хлор, Бром) колір. Метод базується на здатності купрум оксиду розкладати при високій температурі органічні галогеновмісні речовини з утворенням галогенідів купруму.

Мінералізація препаратів і визначення галогенід-йонів

При позитивній пробі Бельштейна проводять мінералізацію субстанції (спалювання в колбі з киснем, нагрівання з розчином лугу в присутності цинку й ін.), потім визначають галогенід-йони, що утворилися.

1. Реакції на хлорид-іони:

а) ДФУ: реакція з розчином аргентум нітрату AgNO₃у присутності кислоти нітратної HNO₃; утворюється білий сирнистий осад AgCl, що нерозчинний в нітратній кислоті, але легко розчинний у розведеному розчині амоніаку:

AgNO₃ + HCl = AgCl↓ + HNO₃

AgCl + 2NH₄OH = [Ag(NH₃)₂]Cl + 2H₂O

б) дія окисників (калію дихромату К₂Cr₂O₇ (ДФУ), манган діоксид MnO₂і ін.) у присутності кислоти сульфатної; виділяється газ хлор Cl₂ (нюхати не можна – отрутний газ!):

6KCl + K₂Cr₂O₇ + 7H₂SO₄ = 3Cl₂ + Cr₂(SO₄)₃ + 4K₂SO₄ + 7H₂O

Cr₂O₇^2– + 14H⁺ + 6е ® 2Cr³⁺ + 7Н₂ПРО

2Cl^– – 2е ® Cl₂

Mn₂ + 4HCl = MnCl₂ + Cl₂+ 2H₂O

Mn₂ + 4H⁺ + 2е ® Mn²⁺ + 2H₂O

2Cl^– – 2е ® Cl₂

Для ідентифікації газу хлору, що виділяється, Cl₂ ДФУ пропонує помістити біля отвору пробірки шматочок фільтрувального паперу, просоченого розчином дифенілкарбазиду Р. Пари газу хлору окиснюють дифенілкарбазид (безбарвний) до дифенілкарбазону (оранжево-жовте забарвлення), а потім до дифенілкарбадіазону, внаслідок чого індикаторний папір забарвлюється у фіолетово-червоний колір:

дифенілкарбазид дифенілкарбазон дифенілкарбадіазон

(безбарвний (оранжево-жовте (фіолетово-червоне

забарвлення)

2. Реакції на броміди-іони:

а) ДФУ: реакція з аргентум нітратом AgNO₃ у середовищі нітратної кислоти HNO₃; утворюється світло-жовтий сирнистий осад аргентум броміду AgBr, що повільно розчиняється в розчині амоніаку Р:

Ag⁺ + Br^– = AgBr↓

AgBr + 2NH₄OH = [Ag(NH₃)₂]Br + 2H₂O

б) ДФУ: реакція з плюмбум(IV) оксидом PbО₂у середовищі ацетатної кислоти CH₃COOH; смужка фільтрувального папера, імпрегована розчином фуксину знебарвленого Р забарвлюється у фіолетовий колір:

2KBr + Pb₂ + 4CH₃COOH = Br₂ + Pb(CH₃COO)₂ + 2CH₃COOK + 2H₂O

Pb₂ + 4H⁺ + 2е ® Pb²⁺ + 2Н₂ПРО

2Br^– – 2е ® Br₂

Бром, що виділився, Br₂ діє на індикаторний папір, просочений розчином фуксину знебарвленого Р:

в) ДФУ, N: До підкисленого хлоридною кислотою розчину препарату додають свіжоприготовлений розчин хлораміну, хлороформ і струшують; хлороформний шар набуває жовто-буре забарвлення:

хлорамін

2Br^– + Cl₂® Br₂+ 2Cl^–

Вільний бром, що утвориться, витягають хлороформом; шар хлороформу забарвлюється в жовто-бурий колір.

г) реакція з купрум(ІІ) сульфатом CuSO₄ у присутності концентрованої сульфатної кислоти H₂SO₄; утворюється чорний кристалічний осад купрум(ІІ) броміду CuBr₂:

2Br^– + Cu²⁺ ® CuBr₂¯

При додаванні води осад зникає.

Випробування на чистоту

Специфічними домішками в субстанціях бензодіазепінів можуть бути продукти напівсинтезу або відповідні амінобензофенони (вихідні продукти синтезу). Їхню наявність визначають методами тонкошарової хроматографії, УФ-спектрофотометрії й іншими чутливими фізико-хімічними методами.

Кількісне визначення

1. Ацидиметрія, неводне титрування (найбільш точний метод)

Розчин точної наважки субстанції розчиняють в льодяній ацетатній кислоті CH₃COOH або в ацетангідриді (СН₃СОО)_2.Титрування проводять 0,1 М розчином перхлоратної кислоти HСlO₄ у присутності кристалічного фіолетового до зміни забарвлення від фіолетового до синьо-зеленого.

2. Нітритометрія після кислотного гідролізу

Точну наважку продукту гідролізу розчиняють у воді Р, підкислюють кислотою хлоридною розведеної HCl, додають кристалічний калій бромід KBr (каталізатор!) і при постійному перемішуванні (повільно!) титрують стандартним розчином натрій нітриту NaNO₂при температурі не вище 18–20 °С.

Точку еквівалентності можна фіксувати за допомогою індикаторів або потенціометрично (без індикатора).

Як індикатор можна використовувати:

а) внутрішні індикатори (тропеолін 00 – титрують від червоного до жовтого забарвлення; суміш тропеоліну 00 і метиленового синього – від червоно-фіолетового до блакитного забарвлення; нейтральний червоний – від малинового до синього забарвлення);

б) зовнішній індикатор – йодаткрохмальний папір (фільтрувальний папір, просочений розчином калій йодату KIО₃ і крохмалю) (титрують до появи синього забарвлення).

В основі визначення лежить діазотування вільної ароматичної аміногрупи:

Надлишкова крапля титранта натрій нітриту NaNO₂ реагує з калій йодатом KIО₃індикаторного паперу з утворенням йоду I₂ і тому спостерігається посиніння крохмалю:

5NaNO₂ + 2KIО₃ + 2HCl ® I₂ + 5NaNO₃ + 2KCl + H₂O

E_m(C₉H₆N₂O₃) = M.м.

3. Аргентометрія після мінералізації препарату

а). Аргентометрія за методом Мора. Пряме титрування досліджуваного розчину препарату стандартним розчином аргентум нітрату AgNO₃ у нейтральному середовищі в присутності індикатора калій хромату K₂CrО₄.

NaCl + AgNO₃ = AgCl↓ + NaNO₃

Надлишкова крапля титранту AgNO₃ взаємодіє з індикатором з утворенням осаду оранжево-червоного кольору Ag₂Cr₄:

2AgNO₃ + K₂Cr₄ = Ag₂Cr₄↓ + 2KNO₃

б). Аргентометрія по методу Фольгарда, зворотне титрування. Сутність методики полягає в тому, що до досліджуваного розчину додають двохкратний надлишок стандартного розчину аргентум нітрату AgNO₃. Надлишок аргентум нітрату відтитровують розчином амоній тіоціанату NH₄SCN у присутність індикатора ферум-амоній-сульфату (NH₄)Fe(SO₄)₂ до червоно-рожевого забарвлення.

HCl + AgNO₃ = AgCl¯ + HNO₃Eм = M.м.

AgNO₃ + NH₄SCN = AgSCN¯ + NH₄NO₃

3NH₄SCN + (NH₄)Fe(SO₄)₂ = Fe(SCN)₃ + 2(NH₄)₂SO₄

в). Аргентометрія по методу Фаянса–Ходакова. Пряме титрування досліджуваного розчину препарату стандартним розчином аргентум нітрату AgNO₃ у присутності адсорбційного індикатора – флуоресцеїна. Флуоресцеїн використовують при титруванні хлоридів, бромідів, йодидів при рН = 10. При визначенні хлоридів еозин не застосовують, тому що зміна кольору осаду спостерігається ще до досягнення точки еквівалентності.

NaCl + AgNO₃ = AgCl ¯ + NaNO₃

До точки еквівалентності (надлишок розчину NaCl) часточки аргентум хлориду негативно заряджені за рахунок адсорбції іонів Cl^– (правило Панета–Фаянса): [AgCl×nCl^–]. У точці еквівалентності ці часточки електронейтральні: [AgCl×nAg⁺×nCl^–]. Після повного осадження хлорид-іонів колоїдні частки, що утворюються, аргентум хлориду являються позитивно заряженими за рахунок адсорбції іонів Ag⁺: [AgCl(Ag⁺]

до точки еквів. у точці еквів. після точки еквівал.

Одночасно з приєднанням позитивного заряду частка [AgCl × nAg⁺] притягає негативно заряджений аніон індикатора (HInd Û H⁺ + Ind^–): [AgCl×Ag⁺]Ind^–. У результаті цього забарвлення поверхні колоїдних часточок (тобто осаду) різко міняється від жовтого до рожевого.

4. Метод К`єльдаля (визначення змісту загального Нітрогену)

а) Класичний

З цією метою органічну субстанцію мінералізують кип’ятінням у спеціальному приладі в присутності калій сульфату K₂SO₄, купрум сульфату CuSO₄і концентрованої сульфатна кислоти H₂SO₄. При цьому Нітроген переходить в амоній гідрогенсульфат NH₄HSO₄, що при взаємодії з лугом (30 % розчин) NaOH утворює амоніак NH₃:

NH₄HSO₄ + 2NaOH ® NH₃ + Na₂SO₄ + 2H₂O

Отриманий амоніак NH₃ відганяють у колбу-приймач з ортоборною (борною) кислотою H₃BO₃:

NH₃ + H₃BO₃ ® NH₄BO₂ + H₂O

2NH₃ + 4H₃BO₃ ® (NH₄)₂B₄O₇ + 5H₂O

Солі, що утворилися, (метаборат NH₄BO₂ і тетраборат амонію (NH₄)₂B₄O₇) титрують 0,1 М розчином хлоридної кислоти HCl у присутності змішаного індикатора (суміш метилового червоного і метиленового синього (2:1):

NH₄BO₂ + HCl + H₂O ® NH₄Cl + H₃BO₃

(NH₄)₂B₄O₇ + 2HCl + 5H₂O ® 2NH₄Cl + 4H₃BO₃

Еквівалентна маса препарату залежить від числа атомів Нітрогену в молекулі субстанції.

Збереження. Список сильнодіючих препаратів.

Відпускати строго за рецептами.

ДІАЗЕПАМ

Diazepamum

C_I6H₁₃CIN₂0

Діазепам містить не менше 99.0 % і не більше 101.0 % 7-хлор-1-метил-5-феніл-2,3-дигідро-1Н-1,4-бензодіазепін-2-ону, у перерахунку на суху речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок білого або майже білого кольору.

Розчинність. Дуже мало розчинний у воді Р, розчинний у 96 % спирті Р.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

A. Температура плавлення (2.2.14). Від 131 °С до 135 °С.

B. Розчини готують у захищеному від яскравого світла місці й вимірюють оптичне поглинання розчинів відразу після приготування.

25 мг субстанції розчиняють у розчині 5 г/л кислоти сірчаної Р у метанолі Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 250.0 мл (розчин А). 5.0 мл розчину А доводять розчином 5 г/л кислоти сірчаної Р у метанолі Р до об’єму 100.0 мл. Ультрафіолетовий спектр поглинання (2.2.25) одержаного розчину в області від 230 нм до 330 нм повинен мати два максимуми за довжин хвиль 242 нм і 285 нм. Питомий показник поглинання в максимумі за довжини хвилі 242 нм має бути близько 1020. 25.0 мл розчину А доводять розчином 5 г/л кислоти сірчаної Р у метанолі Р до об’єму 100.0 мл. Ультрафіолетовий спектр поглинання (2.2.25) одержаного розчину в області від 325 нм до 400 нм повинен мати максимум за довжини хвилі 366 нм. Питомий показник поглинання в максимумі має бути від 140 до 155.

C. Близько 10 мг субстанції розчиняють у 3 мл кислоти сірчаної Р; розчин при перегляді в УФ-світлі за довжини хвилі 365 нм виявляє зеленувато-жовту флуоресценцію.

D. 80 мг субстанції помішають у фарфоровий тигель,
додають 0.3 г натрію карбонату безводного Р і нагрівають на відкритому полум’ї протягом 10 хв. Після охолодження одержаний залишок розчиняють у 5 мл кислоти азотної розведеної Р і фільтрують. До 1 мл фільтрату додають 1 мл води Р: розчин дає реакцію (а) на хлориди (2.3.1).

ВИПРОБУВАННЯ НАЧИСТОТУ

Супровідні домішки і продукти розкладу. Випробування проводять у захищеному від яскравого світла місці.

Визначення проводять методом тонкошарової хроматографії (2.2.27), використовуючи як тонкий шар силікагель GF₂₅₄ P.

Випробовуваний розчин. 1.0 г субстанції розчиняють в ацетоні Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 10 мл. Розчин готують безпосередньо перед використанням.

Розчин порівняння. 1 мл випробовуваного розчину доводять ацетоном Р до об’єму 100 мл. 1 мл одержаного розчину доводять ацетоном Р до об’єму 10 мл.

На лінію старту хроматографічної пластинки наносять 5 мкл (0.5 мг) випробовуваного розчину і 5 мкл (0.5 мкг) розчину порівняння. Пластинку поміщають у камеру із сумішшю рівних об’ємів етилацетату Р і гексану Р. Коли фронт розчинників пройде 12 см від лінії старту, пластинку виймають із камери, сушать на повітрі й переглядають в УФ-світлі за довжини хвилі 254 нм.

На хроматограмі випробовуваного розчину будь-яка пляма, крім основної, не має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (0.1 %).

Важкі метали (2.4.8, метод С). Не більше 0.002 9с (20 ррm). 2.0 г субстанції мають витримувати випробування на важкі метали. Еталон готують із використанням 4 мл еталонного розчину свинцю (10 ррт Pb) P.

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). Не більше 0.5 %.

1.000 г субстанції сушать у вакуумі при температурі 60 °С протягом 4 год.

Сульфатна зола (2.4.14). Не більше 0.1 %. Визначення проводять з 1.0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

0.500 г субстанції розчиняють у 50 мл оцтового ангідриду Р і титрують 0.1 М розчином кислоти хлорної до жовтувато-зеленого забарвлення, використовуючи як індикатор 0.3 мл розчину нільського синього А Р.

1 мл 0.1 М розчину кислоти хлорної відповідає 28.47 мг C_I6H₁₃C1N₂0.

ЗБЕРІГАННЯ

У щільно закупореному контейнері, у захищеному від світла місці.

_______________________________________

СИБАЗОН

Sibazonum

Залишкові кількості органічних розчинників. Субстанція має витримувати вимоги статті (5.4).

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

Допускається титрування в присутності індикатора розчину кристалічного фіолетового Р до зеленого забарвлення. Паралельно проводять контрольний дослід.

НІТРАЗЕПАМ

Nitrazepamum

NITRAZEPAM

С₁₅Н₁₁N₃O₃ М.м. 281.3

Нітразепам містить не менше 99.0% і не більше 101.0 % 7-нітро-5-феніл-1,3-дигідро-2Н-1,4-бензодіазепін-2-ону, у перерахунку на суху речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок жовтого кольору.

Розчинність. Практично не розчинний у воді Р, мало розчинний у 96 % спирті Р, ефірі Р.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Перша ідентифікація: А, С.

Друга ідентифікація: А, В, D, Е.

A. Температура плавлення (2.2.14). Від 226 °С до 230 °С.

B. Розчини готують у захищеному від світла місці й
вимірюють оптичне поглинання розчинів відразу після
приготування.

25.0 мг субстанції розчиняють у розчині 5 г/л кислоти сірчаної Р у метанолі Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 250.0 мл. 5.0 мл одержаного розчину доводять розчином 5 г/л кислоти сірчаної Р у метанолі Р по 100.0 мл. Ультрафіолетовий спектр поглинання (2.2.25) одержаного розчину в області від 230 нм до 350 нм повинен мати максимум за довжини хвилі 280 нм. Питомий показник поглинання у максимумі має бути від 890. до 950.

C. Інфрачервоний спектр поглинання (2.2.24) субстанції має відповідати спектру ФСЗ нітразепаму.

D. Близько 20 мг субстанції розчиняють у суміші 5 мл
кислоти хлористоводневої Р і 10 мл води Р. Кип’ятять протягом 5 хв, охолоджують, додають 2 мл розчину 1 г/л натрію нітриту Р\ витримують протягом 1 хв. До одержаного розчину додають 1 мл розчину 5 г/л сульфамінової кислоти Р, перемішують, витримують протягом 1 хв і додають 1 мл розчину 1 г/л нафпшлетилендіа.міну дигідрохлориду Р; розчин забарвлюється в червоний колір.

Е. Близько 10 мг субстанції розчиняють, якщо необхідно нагріваючи, у 1 мл метанолу Р, додають 0.05 мл розчину натрію гідроксиду розведеного Р; розчин забарвлюється у червоний колір.

ВИПРОБУВАННЯ НАЧИСТОТУ

Супровідні домішки. Випробування проводять у захищеному від світла місці.

Визначення проводять методом тонкошарової хроматографії (2.2.27), використовуючи як тонкий шар силікагель GF₂₅₄Р субстанції розчиняють в ацетоні Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 10 мл. Готують розчин безпосередньо перед використанням.

Розчин порівняння (а). 10 мг амінонітробензофенону Р розчиняють в ацетоні Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 100 мл. 10 мл одержаного розчину доводять ацетоном Р до об’єму 50 мл.

Розчин порівняння (b). 10 мг ФСЗ домішки А нітразепаму розчиняють в ацетоні Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 100 мл. 10 мл одержаного розчину доводять ацетоном Р до об’єму 50 мл.

Розчин порівняння (с). 1 мл випробовуваного розчину доводять ацетоном Р до 20 мл. 1 мл одержаного розчину доводять ацетоном Р до об’єму 50 мл.

На лінію старту хроматографічної пластинки наносять 10 мкл (200 мкг) випробовуваного розчину, 10 мкл (0.2 мкг) розчину порівняння (а), 10 мкл (0.2 мкг) розчину порівняння (b) і 10 мкл (0.2 мкг) розчину порівняння (с). Пластинку помішають у камеру із сумішшю розчинників етилацетат Р-нітрометан Р(15:5). Коли фронт розчинників пройде 12 см від лінії старту, пластинку виймають із камери, сушать на повітрі й переглядають в УФ-світлі за довжини хвилі 254 нм.

На хроматограмі випробовуваного розчину пляма, відповідна амінонітробензофенону, не має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (а) (0.1 %); пляма, відповідна домішці А нітразепаму, не має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (b) (0.1 %); будь-яка пляма, крім основної і плям, відповідних амінонітробензофенону і домішці А нітразепаму, не має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (с) (0.1 %).

Важкі метали (2.4.8, метод D). Не більше 0.002 % (20 ppm). 1.0 г субстанції має витримувати випробування на важкі метали. Еталон готують із використанням 2 мл еталонного розчину свинцю (10ррт Pb) P.

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). Не більше 0.5%. 1.00 г субстанції сушать при температурі від 100 °С до 105 °С протягом 4 год.

Сульфатна зола (2.4.14). Не більше 0.1 %. Визначення проводять з 1.0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

0.250 г субстанції розчиняють у 25 мл оцтового ангідриду Р і титрують 0. / М розчином кислоти хлорної потенціометричне (2.2.20).

1 мл 0,1 М розчину кислоти хлорної відповідає 28.13 мг С_І5Н₁₁N₃0₃.

ЗБЕРІГАННЯ

У щільно закупореному контейнері, у захищеному від світла місці.

ДОМІШКИ

A. 3-аміно-6-нітро-4-фенілхінол-2-он,

B. 2-аміно-5-нітробензофенон.

_____________________ N

Залишкові кількості органічних розчинників. Субстанція має витримувати вимоги статті (5.4).

ОКСАЗЕПАМ

Oxazepamum

oxazepam

C₁₅H₁₁ClN₂0₂ М.м. 286.7

Оксазепам містить не менше 98.5 % і не більше 101.0 % 7-хлор-3-гідрокси-5-феніл-1,3-дигідро-2Н-1,4-бензодіазепін-2-ону, у перерахунку на суху речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок білого або майже білого кольору.

Розчинність. Практично не розчинний у воді Р, мало розчинний у 96 % спирті Р і метиленхлориді Р.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Перша ідентифікація: В, С.

Друга ідентифікація: А, С, D.

А. Розчини готують у захищеному від світла місці й вимірюють оптичне поглинання розчинів відразу після приготування.

20.0 мг субстанції розчиняють у 96 % спирті Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 100.0 мл. 10.0 мл одержаного розчину доводять 96 % спиртом Р до об’єму 50.0 мл (розчин А). 10.0 мл розчину А до водять 96% спиртом Р до об’єму 100.0 мл (розчин В). Ультрафіолетовий спектр поглинання (2.2.25) розчину А в області від 300 нм до 350 нм повинен мати максимум за довжини хвилі 316 нм. Ультрафіолетовий спектр поглинання (2.2.25) розчину В в області від 220 нм до 250 нм повинен мати максимум за довжини хвилі 229 нм. Питомий показник поглинання в максимумі за довжини хвилі 229 нм має бути від 1220 до 1300.

B. Інфрачервоний спектр поглинання (2.2.24) субстанцій, одержаний у дисках, має відповідати спектору ФСЗ оксазепаму.

C. Хроматограми, одержані при випробуванні “Супровідні домішки”, переглядають в УФ-світлі за довжини хвилі 254 нм. На хроматограмі випробовуваного розчину (b) має виявлятися основна пляма на рівні основної плями на хроматограмі розчину порівняння (а), відповідна їй за розміром.

D. Близько 20 мг субстанції розчиняють у суміші 5 мл кислоти хлористоводневої Р і 10 мл води Р. Кип’ятять протягом 5 хв і охолоджують. До одержаного розчину додають 2 мл розчину І г/л натрію нітриту Р і витримують протягом 1 хв. Додають 1 мл розчину 5 г/л кислоти сульфамінової Р, перемішують, витримують протягом 1 хв і додають І мл розчину 1 г/л нафтилетилендіаміну дигідрохлориду Р; розчин забарвлюється в
червоний колір.

ВИПРОБУВАННЯ НАЧИСТОТУ

Супровідні домішки. Випробування проводять у захищеному від світла місці.

Визначення проводять методом тонкошарової хроматографії (2.2.27), використовуючи як тонкий шар підхожий силікагель із флуоресцентним індикатором з оптимальною інтенсивністю поглинання за довжини хвилі 254 нм. Перед використанням пластинку промивають метанолом Р. Коли фронт розчинника пройде 17 см від лінії старту, пластинку виймають із камери і сушать на повітрі, потім при температурі від 100 °С до 105 °С протягом 30хв.

Випробовуваний розчин (а). 50 мг субстанції розчиняють в ацетоні Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 10 мл.

Випробовуваний розчин (b). 1 мл випробовуваного розчину (а) доводять ацетоном Р до об’єму 10 мл.

Розчин порівняння (а). 10 мг ФСЗ оксазепаму розчиняють в ацетоні Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 10 мл.

Розчин порівняння (b). 10 мг ФСЗ оксазепаму і 10 мг ФСЗ бромазенаму розчиняють в ацетоні Р і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 10 мл.

Розчин порівняння (с). 1 мл розчину порівняння (b) доводять ацетоном Р до об’єму 100 мл.

Розчин порівняння (d). 5 мл розчину порівняння (с) доводять ацетоном Р до об’єму 10 мл.

На лінію старту хроматографічної пластинки наносять 20 мкл (100 мкг) випробовуваного розчину (а), 20 мкл (20 мкг) випробовуваного розчину (b), 20 мкл (20 мкг) розчину порівняння (а), 20 мкл (20 мкг оксазепаму і 20 мкг бромазепаму) розчину порівняння (b), 20 мкл (0.2 мкг) розчину порівняння (с), 20 мкл (0.1 мкг) розчину порівняння (d). Пластинку поміщають у камеру із сумішшю розчинників метанол Р- метиленхлоридР (10:100). Коли фронт розчинників пройде 15 см від лінії старту, пластинку виймають із камери, сушать на повітрі й переглядають в УФ-світлі за довжини хвилі 254 нм.

На хроматограмі випробовуваного розчину (а) будь-яка пляма, крім основної, не має бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (с) (0.2 %), і тільки одна пляма може бути інтенсивнішою за пляму на хроматограмі розчину порівняння (d) (0,1 %).

Результати аналізу вважаються вірогідними, якщо на хроматограмі розчину порівняння (b) виявляються дві чітко розділені плями.

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). Не більше 0.5 %. 1.000 г субстанції сушать при температурі від 100 °С до 105 °С при залишковому тиску не більше 0.7 кПа.

Сульфатна зола (2.4.14). Не більше 0.1 %. Визначення проводять з 1.0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

0.250 г субстанції розчиняють у суміші 10 мл кислоти оцтової льодяної Р і 90 мл оцтового ангідриду Р і титрують 0.1М розчином кислоти хлорної потенціометрично (2.2.20).

1 мл 0.1 М розчину кислоти хлорної відповідає 28.67 мг C₁₅H₁₁CIN₂0₂.

ЗБЕРІГАННЯ

У щільно закупореному контейнері, у захищеному від світла місці.

______________________________________

Залишкові кількості органічних розчинників. Субстанція має витримувати вимоги статті (5.4).