Методична розробка для лікарів-курсантів циклу спеціалізації за фахом «Загальна практика-сімейна медицина» з підготовки і роботи на семінарському або (практичному) занятті

Заняття № 47.

Системна склеродермія. Дерматоміозит (поліоміозит). Паранеопластичні артропатії

 (5 год.)

 

Системна склеродермія

Системна склеродермія (ССД) – системне захворювання сполучної тканини, для якого характерні прогресуючий фіброз та розповсюджена судинна патологія затипом облітеруючої мікроангіопатії, що призводить до розвитку генералізованого синдрому Рейно, індуративних змін шкіри, уражень опорно-рухового апарату і внутрішніх органів (легень, серця, нирок, травного каналу).

 

Клінічна класифікація ССД

Перебіг		Гострий (швидко прогресу­ючий)  Підгострий Хронічний
Стадія розвитку		I  (початкова) II (генералізована) III (термі­нальна)
Ступінь активності		0 (відсутня) I (низька) II (помірна) III (висока)
Клінічна форма*		Дифузна склеродермія (dSSc) Лімітована склеродермія (ISSc) Перекрехресний (overlap) синдром: ССД+ДМ та інш.
клініко-морфологічна характеристика уражень**	шкіра та судини	Щільний набряк, індурація Атрофія Гіперпіг­ментація Телеангіектазії Синдром Рейно Ульцерація
	опорно-руховий апарат	Поліарт­рит (ексудативний або фіброзно-індуративний) Контрактури Полімі­озит Кальциноз Остеоліз
	серце	Інтерстиці-альний міокар­дит Кардіо­склероз Вада серця (яка) Пери­кардит
	легені	Інтерстиціальна пневмонія. Фіброзуючий альвеоліт Двобічний базальний пневмосклероз (компакт­ний  або кістознии) Плеврит
	система травлення	Езофагіт, дуоденіт, коліт, синд­ром поруше­ння всмоктуваня, гастрит, панкреатопатія
	нирки	Гостра нефропатія (склеродермчний нирковий криз) Хронічна нефропатія
	нервова та ендокринна системи	Тригемініт Полінейропатія Гіпотіреоз та ін.

* З урахуванням поширеності і характеру ураження шкіри.

** За  наявності ураження серця, легень, нирок та  опорно-рухового апарату рекомендується вказувати функціональну недостатність (ДН, СН, ХПН, ФНС та ін.) відповідно до існуючих класифікацій.

 

Діагностичні критерії системної склеродермії за ACR, 1980

 

А.ВЕЛИКИЙ КРИТЕРІЙ:

 

Проксимальна склеродермія: симетричне потовщення,  натяг та індурація шкіри пальців і шкіри проксимальніше п’ястно-фалангових і плюсне-фалангових суглобів. Можливі пошкодження кінцівок,  обличчя, шиї,  тулуба (грудної клітини і живота).

 

Б.МАЛІ КРИТЕРІЇ:

 

1.Склеродактілія: вище описані зміни шкіри не виходять за межі пальців

2.Остеоліз кінчиків пальців,   як результат ішемії

3.Фіброз базальних відділів легень: ознаки компактного або кістозного фіброзу,  переважно в базальних відділах обох легень, що  виявляються при стандартній рентгенографії грудної клітки; може приймати вигляд дифузного стільникового малюнка або «стільникової легені». Ці зміни не повинні бути пов’язані з первинним захворюванням легень.

 

При наявності одного великого  або двох малих критеріїв можна поставити діагноз  ССД.

Чутливість складає 97%, специфічність – 98%.

 

Діагностичні критерії системної склеродермії за Leroy і співавт., 1988

 

ДИФУЗНА СКЛЕРОДЕРМІЯ:

 

Прояви синдрому Рейно за 1 рік до появи шкірних змін (набряк або атрофія)

 

Акросклероз і ураження шкіри тулуба

 

Відчуття крепітації в ділянці сухожиль під час рухів

 

Ранні та виражені ураження:

     проміжної тканини легень

     нирок (ниркова недостатність)

     системи травлення

     міокарда

Відсутність антицентромерних антитіл

Дилатація капілярів в області нігтьового ложа та їх  деструкція

Антитопоізомеразні антитіла (у 30 пацієнтів)

 

Діагностичні критерії лімітованої склеродермії:

 

Синдром Рейно протягом багатьох років (іноді десятиріччя)

 

Ураження шкіри кистей рук,  обличчя,  стоп та передпліч або їх відсутність

Пізніше поява вираженої легеневої гіпертензії

з або без ураження інтерстиції легень,  невралгії трійчастого нерва,  кальцифікації шкіри,  телеангіоектазій

 

Високий рівень антицентромерних антитіл (70—80)

 

Дилатація капілярних петель нігтьового ложа

Ранні симптоми, що вказують на діагноз.

1.   Типові для склеродермії антинуклеарні антитіла ( на клітинах Нер-2 позитивні в >95%):

     анти- DNS-топоізомераза

     анти-центромерні

     анти-Fibrillarin

     анти-Th (To)

     анти-RNS I,II,III

     анти-Pm Scl

     анти-Ul-nRNP

     анти-Ku

 

CREST-синдром.

C—кальциноз  шкіри
R—феномен Рейно
E—порушення прохідності стравоходу
S—склеродактилія 
T—телеангіоектазія

 

 

 

Лікування системної склеродермії.

 

1.Лікування антифіброзними засобами:

     D-пеніциламін (купреніл): початкова доза 150-300 мг/добу протягом 2-х тижнів, потім кожні 2 тижні дозу підвищують на 300 мг до максимальної—1800 мг, цю дозу призначають протягом 2-х місяців, потім повільно зменшують до підтримуючої—300-600 мг/добу,

     модекасол per os 10 мг 3 рази на день протягом 3-6 місяців або місцево у вигляді мазі,

     унітіол 5 % р-н по 5-10 мл в/м через день або по 20-25 ін’єкцій на курс двічі на рік,

     ферментні препарати:

-лідаза курсами по 64 МО п/ш або в/м через день №12-14,

-ронідаза 0,5 г і більше наноситься на змочену стерильним ізотонічним р-ном  стерильну марлеву серветку, що накладається на уражену ділянку, покривається вощеним папером, фіксується м’якою пов’язкою й залишається на 16—18 годин; курс—15-60 днів;

– трипсин 5-10 мг в/м або методом електрофорезу;

– хімотрипсин 5-10 мг в/м або методом електрофорезу;

– препарати системної ензимотерапії (вобензим по 5 т. три р/день протягом 2-3 тижнів, далі по 3т. три р/день тривало).

2.НПЗП при вираженому суглобовому синдромі в комбінації з глюкокортикостероїдами:

                   ЦОГ-2-селективні:

-мелоксикам (моваліс) 7,5—15 мг/добу,

-німесулід (месулід, німесил) 100 мг двічі на день,

-целекоксиб (целебрекс) 200 мг 1—2 рази на день;

     неселективні:

-диклофенак (вольтарен, олфен, диклоберл) 100-150 мг/добу;

-інші.

3.Глюкокортикостероїди при підгострому та гострому перебігу ССД з II або III ступенями активності процесу:

-при III ступені активності початкова доза в середньому 30 мг протягом 1,5-2 місяців, з подальшим переходом на підтримуючу дозу 10-20 мг,

-при II ступені активності початкова доза в середньому 20 мг,

-у випадку фіброзуючого альвеоліту початкова доза —40 мг,

-при ураженні м’язів за типом поліміозиту початкова доза —50-60 мг.

4.Блокатори кальцієвих каналів:

– ніфідіпін (корінфар) 30-80 мг/добу,

5.Антиагреганти:

-пентоксифілін (трентал, агапурін) 200-600 мг/добу перорально або 200-300 мг/добу в/в,

-діпірідамол (курантіл) 150-200 мг/добу,

-реополіглюкін 400 мл в/в крапельно через день №8-12,

-клопідогрель (плавікс) 75 мг 1р/добу.

6.Інгібітори АПФ:

-каптопріл (капотен) 50-150 мг/добу (максимально 450 мг/добу);

-періндопріл (престаріум) 4 мг/добу,

-інші.

7.Простагландини:

– простагландин Е1 – альпростаділ (вазапростан) 20 мкг (1 ампула) у 250 мл фізіологічного р-ну в/в крапельно протягом 3 годин через день або щодня № 5-20 на курс.

8.Антикоагулянти:

     прямі:

                   гепарин 5-10 тис ОД 4 рази на добу п/ш (під контролем часу згортання крові);

                   еноксапарін (клексан) 20 мг один раз на добу п/ш,

                   надропарін (фраксипарін) 0,3 мл один раз на добу п/ш,

     непрямі:

                   синкумар—у перший день 0,008-0,016 мг 1 раз на день, надалі дозу зменшують в залежності від протромбінового індексу (ПТІ), підтримуюча доза 1-6 мг/добу;

                   варфарін—початкова доза 6—9 мг/добу, підтримуюча 1,5—3 мг/добу під контролем ПТІ.

9.Лікувальна гімнастика, масаж і локальна терапія.

 

 

Критерії якості лікування:

 

1.                 Зменшення або відсутність клінічних ознак синдрому Рейно.

2.                 Стабілізація і відсутність прогресування шкірних симптомів склеродермії.

3.                 Зворотній розвиток, відсутність або мінімальне ураження внутрішніх органів.

4.                 Позитивна динаміка лабораторних показників активності запального процесу.

 

Приклади формулювання діагнозів:

 

ССД: хронічний перебіг, II стадія розвитку (генералізована), активність I ст., з ураженням шкіри – набряк, індурація, гіперпігментація; судин – синдром Рейно; суглобів – склеродактілія; легень – базальний пневмосклероз, ДН I; стравоходу – езофагіт.

 

ССД: гострий перебіг, II стадія розвитку (генералізована), активність III ст., з ураженням шкіри – індурація шкіри тулуба, плечового пояса, передпліч; серця – дифузний кардіофіброз, СН IIA, ФК II; нирок – склеродермічна нефропатія, ХНН II.

 

 

Дерматоміозит, поліміозит

 

 

Визначення. Поліміозит (ПМ) – системне запальне захворювання з переважним ураженням скелетної мускулатури.

Клінічна класифікація поліміозиту

дивись клінічну класифікацію дерматополіміозиту

 

ДІАГНОСТИЧНІ КРИТЕРІЇ ПМ

(Tanimoto і співавт., 1995)

 

1.Слабкість у проксимальних групах м’язів верхніх,  нижніх кінцівок та тулуба.

2.Підвищення рівня сироваткової креатинкінази або альдолази.

3.Спонтанні м’язові болі.

4.   Зміни на електроміограмі. Поліфазні потенціали малої тривалості,  спонтанні фибріляції.

5.Позитивний тест на анти-Jo1 (гістатиділ – т РНК синтетаза ) антитіла.

6.Недеструктивні артрити й артралгії.

7.Ознаки системного запалення

     Лихоманка 37С,

     Підвищення рівня СРБ,  ШОЕ  20мм/год по Уестергрену.

8.Дані мікроскопії біопсійного матеріалу.

Запальна інфільтрація кістякової мускулатури з дегенерацією і некрозом м’язових фібрил,  ознаки активного фагоцитозу і регенерації.

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 1. Розгалужені грона капілярних петель («густі» капіляри) при  дерматоміозиті.

 

При наявності 4 або більше ніж 8 вище перерахованих критеріїв можна поставити діагноз поліміозит.

Чутливість складає 98,9%,  специфічність – 95,2%.

 

Лікування поліміозиту

див. лікування дерматополіміозиту.

 

Дерматополіміозит (ДПМ)

 

Визначення. ДПМ – системне запальне захворювання з переважним ураженням скелетної мускулатури, гладкої мускулатури та шкіри.

 

Клінічна класифікація дерматополіміозиту

 

Форма		Поліміозит ідіопатичний; Дерматоміозит ідіопатичний; Поліміозит (дерматоміозит), пов’язаний з пухлинами; Поліміозит (дерматоміозит), пов’язаний з васкулітами (дитячий); Overlap-синдром (перехресний); Антисинтетазний синдром.
Перебіг		Гострий підгострий хронічний
Ступінь активності		0 (відсутня) I (мінімальна) II (помірна) III (висока)
клініко-морфологічна характеристика уражень	М’язи	міозит, міопатія
	Шкіра	кальциноз, телеангіоектазія специфічні—еритема шиї („декольте”), синдром Готтрона, геліотропний параорбітальний набряк, тощо
	Серце	міокардит, кардіоміопатія
	Легені	фіброзуючий альвеоліт, пульмоніт, пневмоніт
	Система травлення	езофагіт, порушення ковтання, дисфагії, псевдобульбарний синдром, гастрит, тощо
	Суглоби	артралгії, поліартрит дрібних і великих суглобів
	Нервова система	Полінейропатія
	Нирки	Гломерулонефрит

 

Класифікація запальних захворювань м’язів

 

Ідіопатичні запальні міопатії:

  поліміозит

  дерматоміозит

  ювенільний дерматоміозит

  міозит з внутрішньоклітинними включеннями (inclusion body myositis)

  міозит в поєднанні з системними захворюваннями сполучної тканини (перехресний  

    синдром)

  міозит в поєднанні з злоякісними пухлинами

  осифікуючий міозит

  локалізований або вогнищевий міозит

  гігантоклітинний міозит

  еозинофільний міозит

 Міопатії, пов’язані з інфекцією

 Міопатії, пов’язані з дією лікарських препаратів

 

 

 

ДІАГНОСТИЧНІ КРИТЕРІЇЇ ДПМ

(Тanimoto і співавт., 1995)

ШКІРНІ КРИТЕРІЇ:

 

1.Геліотропні висипання

Пурпурно-червона набрякова еритема верхньої повіки.

 knuckles.

Рис. 1. Геліотропні висипання

2. Ознака Готтрона

Пурпурно-червона, що злущується, атрофічна еритема на розгинальній поверхні суглобів пальців.

 

Рис. 1. Плями Готтона на розгинальній поверхні фалангових суглобів.

 

 

3. Ерітема шкіри розгинальної поверхні суглобів кінцівок .

 

КРИТЕРІЇ ПОЛІМІОЗИТУ:

 

1.Слабкість у проксимальних групах м’язів верхніх,  нижніх кінцівок і тулуба.

 

2.Підвищення рівня сироваткової креатинкінази або альдолази.

 

3.Спонтанні м’язові болі.

 

4.   Зміни на електроміограмі. Поліфазні потенціали короткої тривалості,  спонтанні фібриляції.

 

5.Позитивний тест на анти-Jo1 (гістатиділ – т РНК синтетаза ) антитіла.

 

6.Недеструктивні артрити й артралгії.

 

7.Ознаки системного запалення

     Лихоманка 37С,

     Підвищення рівня СРБ,  ШОЕ  20мм/год по Уестергрену.

 

8.Дані мікроскопії біопсійного матеріалу.

Запальна інфільтрація скелетної мускулатури з дегенерацією і некрозом м’язових фібрил,  ознаки активного фагоцитозу і регенерації.

 

 При наявності одного і більше шкірних критеріїв і не менш 4 критеріїв поліміозиту можна поставити діагноз ДПМ.

 

Чутливість складає 94,1%,  специфічність – 90,3%.

 

Лікування дерматополіміозита.

 

1.Глюкокортикостероїди, переважно преднізолон або метилпреднізолон у дозі 1мг/кг тривало, в середньому протягом 1-3 місяців до позитивної динаміки клінічних і лабораторних показників з наступним зниженням дози.

2. Імуносупресори, як правило, в комплексі з ГКС:

-переважно циклоспорін А (сандімун) в дозі 5 мг/кг/добу,  підтримуюча доза 2-2,5 мг/кг/добу,

-метотрексат у дозі від 7,5 мг/тиж. до 25-30 мг/тиж.,

-азатіопрін (імуран) у дозі 2-3 мг/кг/добу, підтримуюча доза 50 мг/добу.

3.Амінохінолонові препарати (при наявності ураження шкіри):

– гідроксіхлорохін (плаквеніл) 0,2 г/добу не менше 2-х років.

4.НПЗП (при домінуючому больовому і суглобовому синдромах, при хронічному плині ДМ із малим ступенем активності):

                   ЦОГ-2-селективні:

-мелоксикам (моваліс) 7,5—15 мг/добу,

-німесулід (месулід, німесіл) 100 мг двічі на день,

-целекоксиб (целебрекс) 200 мг 1—2 рази на день;

     неселективні:

-диклофенак (вольтарен, олфен, диклоберл) 100-150 мг/добу;

-інші.

5.Препарати, що поліпшують метаболізм в уражених м’язах:

-ретаболіл 1 мл 5% р-ну 1 раз у 2 неділі  №3-4,

-вітаміни, особливо групи В.

6.Комплексони (при ДМ, ускладненому кальцинозом):

-двонатрієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТА) в/в на 400 мл ізотонічного р-ну натрію хлориду або глюкози в дозі 250 мг щодня протягом 5 днів з 5-денною перервою (на курс 15 процедур).

7. Інші препарати:

    – імуноглобулін в/в по 0,4 г/кг/добу протягом 5 днів (при ювенільному дерматоміозиті)

7. Плазмаферез курсами по 5 процедур через день.

 

Критерії якості лікування:

 

–     зниження або відсутність м’язової слабкості або болю у м’язах;

–                     нормалізація активності ферментів креатинфосфокінази, альдолази, аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази;

–                     нормалізація показників гострофазового запалення (фібріноген, серомукоїд, дефеніламіновая проба, СРБ, ШОЕ, глобуліни);

–                     нормалізація або поліпшення даних біопсії м’язів, а також даних електроміографії.

 

Приклади формулювання діагнозів:

 

Ідіопатичний дерматополіміозит, гострий перебіг, активна фаза, III ступінь активності, з ураженням м’язів грудної клітини, ковтальних м’язів з явищами дисфагії, м’язів нижніх та верхніх кінцівок, параорбітальний набряк, синдром Готтрона в області колінних і п’ястно-фалангових суглобів, поліартрит суглобів кистей, СФН ІІ ст., фіброзуючий альвеоліт, ДН ІІІ, кардіоміопатія, СН ІІА, ФК III, полінейропатія за типом синдрому «шкарпеток».

 

Поліміозит ідіопатичний, підгострий перебіг з дифузним ураженням м’язів нижніх кінцівок; серця – міокардит з порушенням ритму і провідності по типу синусової тахікардії, блокади лівої ніжки пучка Гіса, СН ІІА, ФК III.

 

Вторинний дерматоміозит на тлі центрального раку легені з дифузним ураженням м’язів верхніх і нижніх кінцівок, плечового пояса, діафрагми, грудних м’язів, ДН III.

 

Паранеопластичні артропатії

Відомо, що кожного року більше ніж у 10 млн людей на планеті діагностують злоякісні новоутворення різної локалізації, з них 6 млн людей щороку гинуть , що становить 12 % від загальної смертності у світі. Вірогідність розвитку злоякісних новоутворень різко збільшується з віком: у віковій групі до 39 років захворюють 1 з 58 чоловіків і 1 з 52 жінок, у віці 40–59 років  — 1 із 13 чоловіків і 1 з 11 жінок, у віці 60–79 років — 1 із 3 чоловіків і 1 з 4 жінок. Приблизно 76 % випадків злоякісних новоутворень виявляють після 55 років.

Сучасні методи діагностики й лікування онкологічних захворювань дають змогу вчасно виявити та призначити адекватне специфічне лікування більшості таких пацієнтів. На жаль, до онкологічних стаціонарів надходять до 2/3 хворих із поширеним пухлинним процесом. Це пов’язано з двома основними причинами. Одна з них полягає в тому, що пацієнт часто звертається до лікаря лише тоді, коли хвороба вже перебуває в термінальній стадії. Інша причина полягає, на жаль, у слабкій онкологічній настороженості й недостатній обізнаності широкого кола лікарів щодо ранніх симптомів раку. Тому з числа тих осіб, які вчасно звернулися по лікарську допомогу, до онколога направляється лише незначний відсоток.

При цьому нерідко ознаки злоякісного новоутворення, у тому числі й на ранніх стадіях, перебігають під маскою доброякісних уражень, що одержали назву паранеопластичних захворювань, чи синдромів.

Паранеопластичний синдром — це клінічні прояви пухлини, що спостерігаються на відстані від первинного вогнища і виникають у результаті біохімічних, гормональних або імунологічних порушень, індукованих пухлиною, а не внаслідок її прямої дії на тканини та внутрішні органи (метастазування, проростання).

Термін «паранеопластичний синдром» охоплює велику групу захворювань, різних як за клінічними проявами, так і за патогенетичними механізмами, але обов’язковою умовою для їх виникнення є існування пухлини. У деяких випадках паранеопластичний синдром виникає до появи перших клінічних ознак первинної пухлини.

Термін «паранеопластичний синдром» не є завжди точним, оскільки дослівно в перекладі означає «синдром, супутній пухлині» (para — біля, neoplasma — пухлина), тоді як цей синдром не тільки супутній пухлині, а й безпосередньо нею зумовлений. Паранеоплазма, за своєю суттю, являє собою клінічний прояв спричинених пухлинним процесом патологічних змін гомеостазу, за якого сталість внутрішнього середовища організму порушується через виснаження функціональних ресурсів компенсаторних механізмів.

В останні роки виявляється значне збільшення частоти злоякісних новоутворень при системних ревматичних хворобах, а також розвитку автоімунних, імунокомплексних і ревматичних синдромів. Зв’язок між неопластичним процесом і ревматичною патологією підтверджений у популярних дослідженнях і під час вивчення окремих нозологічних форм.

З клінічної точки зору, особливої уваги заслуговує розвиток у хворих зі злоякісними новоутвореннями ревматичних проявів у межах паранеопластичного синдрому, частота якого сягає 15 % у дебюті захворювання, а в розгорнутій стадії — до 50–70 %. У 14 % хворих на лейкози дітей відзначається розвиток артриту великих суглобів. Найчастіше виявляються ендокринні порушення у зв’язку з ектопічною продукцією пухлиною гормонів, вони становлять третину від усіх паранеопластичних синдромів, що включають зміни з боку сполучної тканини, системи крові, а також нервово-м’язової системи.

Етіологія і патогенез. Етіологічними чинниками неопластичної артропатії є карцинома (насамперед бронхіальна, гастроінтестинальна, печінкова, рак грудної залози та яєчників), лімфоми, лейкемії, мієлодиспластичні та мієлопроліферативні захворювання, моноклональна гамапатія, ангіоімунобластна лімфаденопатія тощо.

Взаємозв’язок ревматичних і онкологічних хвороб є складним. Так, інфекційними тригерами для обох видів патології людини є НСV і HBV, герпесвіруси (зокрема, вірус Епштайна — Барра, цитомегаловірус), ретровіруси, парвовірус В 19, ендогенні провіруси тощо.

Механізми розвитку паранеопластичних ревматичних синдромів до кінця не з’ясовані. Розглядаються декілька варіантів патогенезу паранеопластичних артропатій.

1. Теорія «губки»: базується на припущенні викиду вмісту пухлинної клітини до її загибелі, однак вона не пояснює причин ектопічного синтезу біологічно активних молекул.

2. Згідно з теорією блокованої диференціації, відбувається припинення диференціювання клітини на одному з етапів, а також її активація й синтез гормонів або гормоноподібних субстанцій, що виконують роль медіаторів паранеопластичного синдрому.

3. Теорія «забороненого контакту»: тканинні продукти, які в нормі не взаємодіють з імунними клітинами, у результаті неповноцінності судинного апарату й базальних мембран пухлинних тканин надходять до мікроциркуляторного русла, що призводить до імунного конфлікту з розвитком аутоімунного процесу.

4. Припущення участі Т-лімфотропних вірусів людини І типу, а також вірусу Епштайна — Барра у регуляції клітинної проліферації й апоптозу.

5. Феномен молекулярної мімікрії між антигенами вірусів і епітопами клітин.

6. Утворення неоантигенів й антиідіотипів.

7. Активація онкогенів, протоонкогенів, інгібіція генів супресії.

8. Інактивація гена р53, що контролює апоптоз.

9. Дисбаланс цитокінів із активацією прозапальних.

10. Безпосередня пошкоджувальна дія вірусів.

Визначені ефекти хімічних чинників у розвитку онкопатології (мутагенний, промоторний, стимуляторний) та ревмопатології (токсичний, ад’ювантний, мутагенний). Особлива роль хімічних чинників визнана в розвитку системної склеродермії (ССД), склеродермоподібних станів та поліміозиту (ПМ). В онкологічній практиці описано розвиток постхіміотерапевтичного ревматизму , що полягає в появі клінічних проявів ССД, системного червоного вовчаку (СЧВ), суглобового синдрому через 2–15 міс. після курсу хіміотерапії. Тригерними агентами також є хлорвініл та сполуки кремнію (у разі розвитку ССД, склеродермоподібних станів або ад’ювантної хвороби після пластичних оперативних втручань), різні олії (спричиняють токсичний масляний або іспанський синдром), органічні розчинники, епоксидні смоли, лікарські засоби, харчові домішки та компоненти (блеоміцин, серотонін, ерготамін, L-триптофан).

Роль екологічних чинників підкреслює виникнення нового терміну ЕАRDs — environmentally-associated rheumatic disorders.

Спільними для онкологічної та ревматичної патології є такі імунопатологічні чинники , як онкопротеїни (р185,1-myc, с-myc), туморсупресивні гени (р53), онконевральні гени та гени проліферації. Встановлена асоціація пухлинних процесів із МАGЕ, ВАGЕ і т.д., ревматичних захворювань — із RNP.

Крім того, що онкологічні та ревматичні захворювання мають схожі чи однакові тригерні агенти, вони часто є подібними за морфогенезом і характеризуються ембріональним типом реакції тканин, порушенням регуляторних механізмів (автономний чи напівавтономний ріст і функціонування клітин), дисбалансом ендогенних медіаторів (цитокінів, чинників росту), частим виникненням лімфопроліферативних захворювань та моноклональної гамапатії.

Клінічні прояви. Ревматичні синдроми можуть розвиватися на тлі різних пухлинних процесів, а новоутворення виникають у людей, які страждають від дифузних захворювань сполучної тканини, що суттєво ускладнює ранню діагностику паранеопластичних синдромів.

Виділяють такі основні форми паранеопластичного ураження кісток і суглобів:

1) ревматоїдоподібна артропатія;

2) гіпертрофічна остеоартропатія;

3) ізольоване потовщення нігтьових фаланг у вигляді барабанних паличок;

4) псевдосклеродермічний паранеопластичний синдром;

5) пухлинний дерматоміозит;

6) стеатонекротичний поліартрит;

7) гіперкальціємічна артропатія;

8) шкірні паранеопластичні синдроми;

9) інші паранеопластичні артропатії.

Псевдоревматоїдний поліартрит як паранеопластичний синдром спостерігають у 10–15 % хворих із клінічною картиною ревматоїдного артриту (РА). Розвиток суглобового синдрому може передувати першим клінічним проявам раку на декілька місяців і навіть років. У такому разі найчастіше неопластичним процесом уражаються легені, перикард, травна й кровотворна системи. За умови вісцеральної локалізації раку паранеопластичні ревматичні прояви починаються головним чином з великих (проксимальних) суглобів із подальшим поширенням на дрібні (дистальні) суглоби. Типовим є значне переважання інтенсивності больового синдрому над іншими проявами суглобового синдрому.

У клінічній картині переважає асиметричне ураження 1–3 суглобів, що супроводжується незначною запальною реакцією та стійким до анальгетичних і протизапальних препаратів больовим синдромом; відзначають ущільнення періартикулярних тканин, однак кісткові деформації й рентгенологічні зміни суглобів частіше відсутні. Кожний випадок прояву РА з атиповим перебігом, особливо в осіб старших вікових груп, потрібно ретельно аналізувати з метою виключення розвитку злоякісного новоутворення. Зворотний розвиток суглобового неопластичного синдрому настає у разі ефективного протипухлинного лікування.

Спираючись на літературні дані й власні спостереження, можна виділити наступні критерії, на яких грунтується діагностика псевдоревматоїдного артриту паранеопластичного генезу:

1) атиповий перебіг РА, особливо в осіб старших вікових груп;

2) асиметричний моноолігоартрит або поліартрит;

3) невиражена запальна реакція суглобів;

4) відсутність деформацій суглобів;

5) ущільнення періартикулярних тканин;

6) хронічні захворювання легень (частіше бронхолегеневий рак);

7) відсутність патологічних змін на рентгенограмі суглобів;

8) стійкість до протизапальної терапії;

9) переважання мононуклеарів у синовіальній рідині;

10) ефективність протипухлинного лікування, що супроводжується позитивною динамікою суглобового синдрому.

Пухлина верхівки легені (пухлина Пенкоста) на ранніх стадіях інфільтрує анатомічні структури грудної стінки, поширюється вгору на плечове нервове сплетення й симпатичний стовбур (частіше через купол плеври), що супроводжується рефлекторним болем у плечі на боці ураження. Біль має ниючий, стійкий характер, особливо посилюється вночі.

У подальшому значно обмежується обсяг активних і пасивних рухів у плечовому суглобі, особливо відведення, що нагадує клінічну картину плечолопаткового періартриту. Анатомічною основою цього вторинного процесу є фіброзування капсули плечового суглоба.

Анкілозивний спондилоартрит як паранеопластичний синдром може виникати в осіб похилого віку незалежно від статі, тоді як хвороба Бехтерева зустрічається переважно в чоловіків молодого віку. Ця форма паранеопластичної артропатії характеризується частіше асиметричним ураженням кульшових суглобів. Ризомелічний псевдополіартрит може бути проявом карциноми стравоходу або хвороби Ходжкина.

Гіпертрофічна остеоартропатія (синдром Марі — Бамбергера) — множинний остеофікуючий періостоз із переважною локалізацією в дистальних фалангах кистей, виникає при багатьох захворюваннях, але найчастіше спостерігається у хворих на рак легень, неспецифічні хронічні захворювання легень із серцевою недостатністю, рідше — у хворих на біліарний цироз печінки, неспецифічний виразковий коліт із синдромом порушеного всмоктування.

У 1889 р. Бамбергер уперше описав кісткові зміни у хворих на хронічні легеневі захворювання, а через рік Марі визначив виділений Бамбергером симптомокомплекс як «пневмонічні гіпертрофічні остеоартропатії» і відмежував його від подібної ідіопатичної форми, відомої як «пахідермоперіостоз».

Розвиток остеоартропатій є однією з важливих і ранніх ознак злоякісних новоутворень легень і може за місяці й навіть рік передувати клінічним проявам ракового процесу в легенях.

Синдром Марі — Бамбергера розвивається в 9 з 10 випадків у чоловіків віком 40–60 років і є проявом вісцеральної неоплазми, що клінічно не проявляється й локалізована в 90 % випадків інтраторакально. Однак частота гіпертрофічної остеоартропатії у хворих на бронхогенний рак легень становить близько 10 %.

Розвиток специфічних змін пальців і гіперпластичного процесу окістя, очевидно, обумовлений токсичним впливом гуморального пухлинного чинника й порушеннями з боку вегетативної нервової системи. Існує думка, що гіпертрофічна остеоартропатія як один із видів дифузних захворювань сполучної тканини обумовлена аутоімунним процесом.

Патоморфологічним субстратом формування деформації пальців у вигляді барабанних паличок є набряк м’яких тканин, звуження кровоносних судин, проліферація фібробластів з розростанням колагенових волокон. Кісткова структура нігтьових фаланг змінюється лише в дуже тяжких випадках, коли вони стоншуються й навіть повністю розсмоктуються. Окістя уражається переважно в кінцевих відділах довгих трубчастих кісток, а також п’ясткових, плеснових кісток, основних і середніх фаланг.

Періостальні нашарування оточують кістку з усіх боків, мають гладеньку або дещо шершаву поверхню й досить швидко осифікуються. Унаслідок періостального остеогенезу розвивається остеопороз, асоційований з неоостеогенезом. У разі тривалого перебігу патологічного процесу періостальні нашарування зливаються з діафізом кістки в єдину кісткову масу. Під час дослідження синовіальної оболонки визначають підгострий або хронічний неспецифічний синовіт. У подальшому розвивається сполучнотканинна гіперплазія суглобової капсули з ознаками неспецифічної дегенерації суглобового хряща, а в порожнині суглоба накопичується прозора рідина жовтого кольору.

Клінічна картина гіпертрофічної остеоартропатії характеризується різким болем у кістках кінцівок, особливо верхніх. Біль може бути самостійним або виникати іноді навіть у разі легкого натискання на уражену кістку; він не зникає в стані спокою і під час лікування нестероїдними протизапальними засобами.

Іноді біль виникає за відсутності об’єктивних ознак запального процесу в суглобах, в інших випадках періартикулярні тканини запалені, шкіра над ураженим суглобом потовщена, спостерігають набряки й навіть помірний суглобовий випіт. Частіше до патологічного процесу залучаються симетричні дистальні суглоби кінцівок. Пальці рук набувають форми барабанних паличок, нігті мають вигляд годинникових скелець (рис. 4). Дрібні суглоби кінцівок набряклі, рухи в них обмежені та спричиняють біль.

 

 

 

 

Рис. 4. Симптом «годинникових скелець» у хворого на рак легень.

Спостерігають виражені нейровегетативні зміни: локальну гіперемію шкіри, підвищену на цих ділянках температурну реакцію й посилене потовиділення. Іноді відзначають патологічну гіперпігментацію.

Під час рентгенологічного дослідження виявляють субперіостальну проліферацію фаланг п’ясткових і плеснових кісток. На рівні довгих кісток (променевої, ліктьової, великої та малої гомілкових) цей періостоз детермінує утворення подвійного діафізарного кортикального шару шляхом субперіостальної кісткової проліферації. Часто виявляють генералізований остеофітоз, інколи — остеопороз.

Прискорення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) виявляють, як правило, у хворих на бронхогенний рак легень. Будь-яких специфічних лабораторних тестів захворювання немає.

Синовіальна рідина в разі гіпертрофічної остеоартропатії, як правило, прозора, нормальної в’язкості, містить не більше ніж 1000 клітин в 1 мл, серед яких переважають мононуклеари. Ревматоїдний фактор ні в ній, ні в сироватці крові не визначається.

Диференціальну діагностику при гіпертрофічній остеоартропатії на тлі паранеопластичного синдрому проводять із акромегалією, пахідермоперіостозом, тиреоїдною акропатією, а також із подібним симптомокомплексом, що спостерігаються при легеневих захворюваннях непухлинного походження.

Гіпертрофічна остеоартропатія в разі злоякісних пухлин легень розвивається відносно швидко з різко вираженим больовим синдромом, тоді як у пацієнтів з хронічними захворюваннями легень синдром розвивається повільно, а виражені артритичні явища зустрічаються рідко. За умови доброякісних захворювань легень рентгенологічні зміни кісток за наявності симптому барабанних паличок і чітко вираженої остеоартропатії непереконливі або зовсім відсутні, тоді як у хворих на рак легень вони виникають досить швидко, а зміна нігтьових фаланг часто є першим клінічним проявом. Однак деякі спостереження свідчать про те, що остеоартропатії можуть перебігати без симптому барабанних паличок. Існує думка, що одночасне утворення «барабанних паличок» і поява остеоартропатичних змін свідчить про розвиток бронхопульмонального раку, тоді як ізольовані зміни лише нігтьових пластинок дають можливість запідозрити хронічний нагнійний процес у легенях.

Необхідно пам’ятати про природжене походження синдрому барабанних паличок. У такому разі дефігурація кінцевих фаланг починається в ранньому дитинстві й не супроводжується болючістю.

Гіпертрофічну остеоартропатію потрібно диференціювати з пахідермогіперперіостозом — захворюванням спадкового характеру, розвиток якого пов’язаний із підвищеним утворенням 17-кетостероїдів, особливо кортизону, і зменшенням продукції альдостерону й алотетраандрокортизолу. Характерною патоморфологічною особливістю цього захворювання є проліферація окістя, поверхня якого стає нерівною. Пахідермогіперперіостоз зустрічається головним чином у людей молодого віку (15–30 років), переважно в чоловіків, і характеризується поступовим початком і повільним прогресуванням. Хворі скаржаться на загальне нездужання, зниження працездатності; поступово в них відбувається потовщення дистальних відділів кінцівок за умови збереження нормальної локальної температури тіла, ущільнення шкіри, збільшення кількості шкірних складок на обличчі (виникають глибокі зморшки, особливо на лобі й щоках, що іноді нагадує обличчя хворого на проказу). У пізній стадії до патологічного процесу залучається хребет, виникає анкілоз кульшових суглобів, згодом хребта, що не властиво гіпертрофічній остеоартропатії.

Тиреоїдна акропатія хоч і супроводжується певними змінами кінцівок, що можуть нагадувати гіпертрофічну остеоартропатію, однак пізно виявляється у хворих на тиреотоксикоз і обов’язково поєднується з екзофтальмом.

Гіпертрофічна остеоартропатія потребує також відмежування від акромегалії, для якої характерне одночасне збільшення розмірів кистей і стоп. Деформація нігтьових фаланг за типом барабанних паличок може формуватися як симптом акропатії у хворих з порушенням функції щитоподібної залози, акромегалією, поєднуючись у таких випадках з ураженням кісток (періоститами).

Однак періостити можуть зустрічатися за наявності багатьох захворювань: псевдоартриту, хвороби Рейтера, васкуліту, ниркової остеодистрофії та інших, що потрібно враховувати під час проведення диференціальної діагностики.

Псевдосклеродермічний симптомокомплекс відносно рідко зустрічається у хворих на злоякісні новоутворення, що часто зумовлює гіпердіагностику ССД. Тоді як діагностичні помилки нерідко призводять до трагічного фіналу, тому що під склеродермоподібною маскою може перебігати рак легень, яєчників, матки, грудної залози, лімфосаркома, невринома й мієломна хвороба.

Клінічна картина характеризується переважним ураженням періартикулярних тканин, фіброзитами, iндуративними змінами з розвитком контрактур, що нерідко призводить до помилкового встановлення діагнозу ССД. Синдром Рейно, як і вісцеральні прояви склеродермічного процесу, відсутній, але до останніх іноді відносять прояви пухлинного процесу. Індуративні зміни в ділянці передпліч і гомілок нагадують клінічні прояви еозинофільного фасціиїту, але без патоморфологічної картини.

Загальний симптомокомплекс включає прогресувальне нездужання, зниження маси тіла й формування дещо маскоподібного обличчя, поліартралгії та міалгії, інтенсивність яких не зменшуються після вживання нестероїдних протизапальних засобів, а також нейродистрофічні зміни.

Однак атиповий перебіг основних проявів ССД, частіше периферійних, або відсутність характерних вісцеральних ознак захворювання дають підстави запідозрити псевдосклеродермічний синдром.

Склеродермоподібні зміни пальців рук — пальмарний фасціїт, контрактури пальців та деформація кистей у вигляді артропатії Жака часто відзначають у хворих на рак яєчників (рис. 5).

 

 

 

Рис. 5. Пальмарний фасциїт, контрактури та деформація кистей у хворої на рак яйників.

 

При синдромі Шегрена в разі наявності моноклональної гамапатії, особливо моноклональних антитіл 17–109, виникає підозра на паранеопластичний синдром. Є опис розвитку синдрому Шегрена на тлі раку шийки матки, бронхолегеневої карциноми, вівсяноклітинного раку легень. Відомо, що перебіг синдрому Шегрена часто призводить до розвитку лімфоми, однак можлива також поява синдрому Шегрена в дебюті лімфоми. Цікавим є також можливе поєднання синдрому Шегрена з біліарним цирозом печінки й попереднім мієлітом у хворих на злоякісну лімфому.

Дерматоміозит як паранеопластичний синдром характеризується дифузним запальним ураженням поперечносмугастих м’язів, шкіри та суглобів і становить 15–20 % усіх випадків дерматоміозитів, а в пізніх стадіях перебігу захворювання його поєднання зі злоякісними новоутвореннями сягає 50 %.

Суть синдрому полягає в порушенні під впливом пухлинних антигенів регуляції імунної відповіді. Це виражається в дисбалансі В- і Т-лімфоцитів, продукції антитіл до поперечносмугастих м’язів і шкіри з подальшою сенсибілізацією до них Т-лімфоцитів, що призводить до розвитку автоімунної агресії. Однак не виключається як безпосередній токсичний вплив на м’язи пухлинних субстанцій, так і «споживання» пухлинною тканиною компонентів, необхідних для нормального функціонування і збереження структурної цілісності м’язової тканини, а також схильність до обох захворювань одночасно. У такому разі переважно уражаються м’язи проксимальних відділів кінцівок; у процесі прогресування захворювання м’язова тканина атрофується й заміщається фіброзною. Аналогічні процеси спостерігаються й у міокарді. У паренхіматозних органах розвиваються дистрофічні зміни з залученням до патологічного процесу внутрішніх органів, шкіри, а також судин, що кровопостачають м’язи.

Пухлинний (вторинний) дерматоміозит найчастіше виникає у хворих на рак легень, кишечника, сечівника, яєчників, а також у разі гемобластозу. Розвиток дерматоміозиту в осіб віком понад 40 років із високим рівнем креатинінфосфокінази майже завжди вказує на пухлинне його походження. На відміну від первинного, вторинний дерматоміозит частіше зустрічається в чоловіків.

Пухлинний дерматоміозит може перебігати гостро й підгостро з ураженням шкіри, м’язів, а також із різноманітними ревматологічними ознаками (поліартралгії, поліартрит тощо), тобто практично не відрізняється від ідіопатичних варіантів, тому лікар повинен дотримуватися такого правила: спочатку виключити злоякісне новоутворення в кожного хворого з клінічними проявами дерматоміозиту. Паранеопластичний дерматоміозит може передувати росту пухлини, розвиватися на її тлі або виникати одночасно. Необхідно пам’ятати, що погіршення перебігу дерматоміозиту може свідчити про метастазування після радикального видалення пухлини або бути реакцією на рентгенотерапію. Дуже рідко за умови вираженої пухлинної інтоксикації прояви дерматоміозиту, навпаки, послаблюються, що пов’язано зі значним пригніченням імунної реактивності.

Патологічні зміни неухильно прогресують, незважаючи на лікування, і хворі гинуть частіше внаслідок порушення функції дихальних і глоткових м’язів, а не від прямої дії самої пухлини.

Усіх хворих віком понад 40 років, які страждають від дерматоміозиту, слід ретельно обстежувати з метою виключення первинного пухлинного захворювання. Усі вони повинні перебувати під наглядом онколога та гінеколога: протягом перших 2 років огляд слід проводити кожні 6 місяців, у подальшому — один раз на рік.

Прогноз пухлинної форми дерматоміозиту несприятливий, особливо у хворих старших вікових груп, і залежить від своєчасної діагностики основного захворювання та радикальності проведеного лікування. Смерть після розвитку паранеопластичного дерматоміозиту настає досить швидко, успішне ж видалення пухлини сприяє повному регресу клінічних проявів дерматоміозиту іноді протягом кількох днів, тоді як рецидив чи метастазування відновлюють його симптоми.

Стеатонекротичний поліартрит спостерігають, як правило, за наявності уражень підшлункової залози і вважають паранеопластичним проявом раку цього органа. Суглобові явища мають псевдоподагричний характер, характеризуються значно вираженими моно- або поліартритами в поєднанні з негнійними підшкірними вузликами, що з’являються під час рецидивних нападів гарячки.

Дані гістологічного дослідження свідчать про зменшення кількості жирових клітин гіподерми, а пункція вузлика дає можливість одержати стерильну олійну рідину. Вважають, що шкірні цитостеатонекротичні ураження обумовлені підвищенням вмісту в крові панкреатичної ліпази; рівень амілази залишається в межах норми.

Під час рентгенологічного дослідження кісток і суглобів виявляють розташовані поряд мікрокісти, що є наслідком некрозів кістковомозкового жиру і подібні до кісткових інфарктів.

На відміну від синдрому Вебера — Крістіана, що зустрічається переважно в молодих жінок, стеатонекротичний поліартрит частіше діагностують у чоловіків похилого віку.

Гіперкальціємічна артропатія як паранеопластичний синдром виникає як за умови локалізації неоплазми у кістках, так і в разі розвитку пухлинного процесу у внутрішніх органах (легені, нирки, печінка, підшлункова залоза, грудна залоза, яєчники, матка).

Патогенез паранеопластичної гіперкальціємії пов’язаний зі своєрідною біохімічною анаплазією пухлинних клітин, що можуть набувати паратиреотропної активності й впливати на обмін кальцію. За такої умови в крові відзначають підвищення його рівня на 0,02–0,04 г/л порівняно з нормою на тлі зниження вмісту калію й фосфору в крові.

Крім того, гіперкальціємія може бути обумовлена анорексією, нудотою, блюванням, вираженою спрагою, поліурією, астенією.

Основними клінічними проявами гіперкальціємії є м’язовий біль і загальна слабкість, осалгія, поліурія, анорексія, швидка втомлюваність, сонливість, порушення серцевого ритму. Приблизно в 20 % випадків гіперкальціємія протікає безсимптомно. У тяжких випадках вона може призводити до розвитку ниркової недостатності, обумовленої токсичним ураженням ниркових канальців з порушенням концентраційної здатності нирок і подальшим ураженням ниркових клубочків. Встановлення гіперкальціємії в цієї категорії хворих потребує проведення всебічного обстеження з метою виявлення вісцеральної неоплазми.

Гіперкальціємію частіше спостерігають у хворих на рак грудної залози, рідше — на рак легень і нирок, і ще рідше — у разі злоякісного новоутворення іншої локалізації.

Під час лікування хворих на паранеопластичну гіперкальціємію вводять великі об’єми рідини, призначають натрію цитрат або сульфат, кортикостероїдні гормони (ГК), комплемент, тиреокальцитонін. Призначення серцевих глікозидів протипоказане, тому що на тлі гіперкальціємії вони можуть призвести до зупинки серця.

Значною в структурі паранеопластичних ревматичних синдромів є частка системних васкулітів. Зазвичай це гіперсенситивний васкуліт, можливі також некротичні форми васкуліту. Відзначається асоціація васкулітів з багатьма видами пухлин (у т.ч. системи крові) та несприятливий прогноз. Паранеопластичний синдром Рейно часто супроводжує злоякісні новоутворення передміхурової залози, яєчників, матки. Шкірні васкуліти виникають на тлі лімфом, васкуліти з ураженням ЦНС — у разі солідних пухлин та лімфопроліферативних захворювань, а есенціальний кріоглобулінемічний васкуліт — за наявності солідних пухлин і метастаз. Призначення ГК з приводу васкуліту зазвичай покращує перебіг гемобластозів.

Синдром Світа (Sweet), якому притаманна швидка відповідь на ГК-терапію, часто виникає при гемобластозах, особливо при гострому та хронічному мієлолейкозі. Синдром Світа — це гострий нейтрофільний дерматоз, що імітує клінічну картину васкуліту. Основними клінічними проявами його є: 1) гострий початок з появою видимих, чітко окреслених, часто болючих вузликів або плям (бляшок) на шкірі кінцівок, шиї, обличчя або тулуба; 2) гарячка; 3) нейтрофільний лейкоцитоз у периферійній крові (у 60 % — понад 10 х 10⁹/л); 4) за даними біопсії — щільні нейтрофільні інфільтрати в дермі без супутнього васкуліту. На поверхні вузликів (бляшок) часто спостерігаються папуловезикули або пустули. Вузлики на нижніх кінцівках зовні інколи можуть нагадувати вузлувату еритему. У деяких хворих шкірні ушкодження розвиваються на місці мікротравм чи уколів (феномен патергії, що також відзначається при хворобі Бехчета та гангренозній піодермії). Рідко до патологічного процесу залучаються суглоби, очі, легені, нирки та печінка. Під час клініко-лабораторних досліджень, крім нейтрофільного лейкоцитозу та лімфопенії, виявляють ознаки анемії, прискорення ШОЕ, підвищення С-реактивного білка (СРБ), α₂-глобулінів. Загалом, синдром Світа зустрічається переважно в жінок віком 30–60 років. Щонайменше в 15–20 % випадків його розвиток пов’язаний із пухлинним процесом. Паранеопластичний синдром Світа частіше зустрічається в чоловіків, ніж у жінок.

Паранеопластичному люпоїдному синдрому притаманне ураження суглобів на тлі полісерозиту, АНА-серопозитивності. Відзначають асоціацію паранеопластичного системного червоного вовчака із тимомою, лімфогранулематозом, мієломою, раком яєчників, легень та кишечника.

Особливостями ревматичних паранеопластичних синдромів є: 1) хронологічний зв’язок з онкологічним захворюванням; 2) частіший розвиток у похилому віці; 3) асиметричність ураження суглобів; 4) переважне залучення до патологічного процесу нижніх кінцівок; 5) гострий початок; 6) зазвичай відсутність ревматоїдних факторів та ревматоїдних вузликів; 7) неспецифічні гістологічні зміни в біоптатах синовії; 8) позитивна динаміка за умови успішного лікування основного захворювання; 9) «повернення» клінічних проявів чи дебют у разі рецидиву чи метастазування пухлинного процесу; 10) резистентність до антиревматичної терапії.

На відміну від справжніх ревматичних захворювань, паранеопластичні синдроми не мають їхньої повної клінічної картини.

Різноманітна за проявами паранеопластична артропатія вимагає виключення численних ревматичних хвороб суглобів, насамперед остеоартриту та РА. Запідозрити латентний перебіг пухлинного процесу необхідно в разі: 1) гострого розвитку асиметричного артриту в пацієнтів похилого віку, особливо за відсутності уражень дрібних суглобів; 2) клінічної картини РА з моноклональною гамапатією; 3) комбінації артриту з пальмарним фасціїтом; 4) синдрому Рейно, що дебютує у віці понад 50 років; 5) лейкоцитокластичного васкуліту з дебютом у віці понад 50 років; 6) відсутності ефекту від призначення ГК і цитостатичної терапії з приводу ревматичного захворювання.

Інші форми псевдоревматичних захворювань як паранеопластичні атропатії зустрічаються дуже рідко.

Від паранеопластичних синдромів слід відрізняти локальні «ревматичні маски» пухлин (наприклад, біль у кістках при плазмоцитомі та хворобі Вальденстрема, пухлиноподібне утворення в підколінній ямці (бурсит або саркома?)).

У хворих на онкологічні захворювання ревматичні синдроми можуть бути не паранеопластичними, а вторинними (наприклад, розвиток подагри при плазмоцитомі та лейкемії). Нарешті, відоме зростання ризику розвитку новоутворення під час проведення цитостатичної терапії (наприклад, при застосуванні циклофосфану або хлорбутину з приводу ревматичних хвороб).

Лікування. Як засоби симптоматичної терапії призначають нестероїдні протизапальні та анальгетичні (трамадолу гідрохлорид) засоби або ГК у разі їх неефективності, що відзначається досить часто. Принципове значення має своєчасне комплексне та етапне лікування основного — онкологічного — захворювання.

Знання особливостей клінічних проявів і перебігу паранеопластичних ревматичних явищ покращує ранню діагностику злоякісного новоутворення й дає змогу вчасно застосувати найбільш адекватні й ефективні методи лікування.

 

 

СИСТЕМНА СКЛЕРОДЕРМІЯ: КЛІНІКА, ДІАГНОСТИКА, ЛІКУВАННЯ

Біловол О.М., Князькова І.І. Внутреняя медицина, 2008.- № 1 (7).

Системна склеродермія (ССД), або системний склероз, — автоімунне захворювання сполучної тканини, основні клінічні ознаки якого обумовлені поширеними порушеннями мікроциркуляції, фіброзом шкіри та внутрішніх органів [1]. Термін «склеродермія» («твердошкір’я») ввів Gintrac у 1847 р., але перший докладний опис захворювання належить Zacutus Lusitanus (1643 р.) [2]. За ним ішов трьохсотрічний період, який розцінюють як «дерматологічний», і лише в 40-х роках XX сторіччя, коли у зв’язку з концепцією «колагенових хвороб» Клемперера розпочалося інтенсивне вивчення вісцеральної патології при склеродермії, описано її системний характер [3]. ССД належить до склеродермічної групи захворювань. Склеродермічна група захворювань також включає обмежену (вогнищеву) склеродермію, дифузний еозинофільний фасціїт, склеродерму Бушке, мультифокальний фіброз, індуковані форми склеродермії та псевдосклеродермічні синдроми.

ЕПІДЕМІОЛОГІЯ

Первинна захворюваність на ССД становить 3,7–19 випадків на 1 мільйон населення за рік [4]. Переважний вік — 30–60 років. Переважна стать — жіноча (співвідношення 3 : 1) [5].

Етіологія невідома. Деякі фактори навколишнього середовища (віруси, токсини) здатні ушкоджувати ендотелій судин із подальшим розвитком імунних реакцій, що спричиняють ще більше ушкодження судин та фіброз тканин [2]. У багатьох випадках можна виокремити провокуючі фактори розвитку хвороби, такі як вібрація, контакт із хімічними речовинами (промислові, побутові, аліментарні), тривале охолодження, психічна напруга. Доведено генетичну схильність до ССД, пов’язану з експресією антигенів НLА: А9, В8, В35, DR1, DRЗ, DR5, DR11, DR52 і С4А [6].

ПАТОГЕНЕЗ

Основу патогенезу ССД складають порушення імунітету, фіброзоутворення та мікроциркуляції, що взаємодіють на рівні основних клітинних (імунокомпетентні клітини — фібробласти — ендотелій — клітини крові) і рецепторно-лігандних систем (молекули адгезії, фактори росту, інтерлейкіни та ін.) [1]. Центральна роль у фіброутворенні належить фібробластам, що виходять з-під контролю регуляції і синтезують колаген в аномально високих кількостях [7]. До факторів, що активують фібробласти, належать: інтерлейкін-1, інтерлейкін-4, інтерлейкін-6, тромбоцитарний фактор росту, трансформуючий фактор росту β, гістамін [6]. У формуванні синдрому Рейно має значення дисбаланс вазоконстрикторних (холод, емоції, тромбоксан А₂, серотонін) і вазодилатуючих стимулів (оксид азоту, простациклін) [8]. Серед особливостей гуморального імунітету — утворення автоантитіл до клітинних мембран фібробластів, колагену I і IV типів [9]. Антитіла Scl-70 виявляють частіше при дифузних формах склеродермії, антитіла до центромерів — при CREST-синдромі, нуклеолярні антитіла — при ураженні нирок або у випадках перехресних синдромів із розвитком дерматоміозиту. У деяких випадках у розвитку склеродермоподібних реакцій беруть участь реакції «трансплантат проти хазяїна», наприклад, після пересадки кісткового мозку або при надходженні в кров вагітної жінки фетальних клітин.

КЛАСИФІКАЦІЯ ССД

Виокремлюють такі клінічні форми ССД [1, 5, 10]:

1) дифузна шкірна форма характеризується симетричним потовщенням шкіри обличчя, тулуба, кінцівок протягом року, а також швидким залученням до патологічного процесу внутрішніх органів (інтерстиціальне ураження легенів, ураження шлунково-кишкового тракту (ШКТ), міокарда, нирок). Спостерігається значна редукція капілярів нігтьового ложа з формуванням аваскулярних ділянок (за даними капіляроскопії нігтьового ложа). Виявляються антитіла до топоізомерази-1 (Scl-70);

2) лімітована шкірна форма — тривалий період ізольованого феномена Рейно. Ураження шкіри обмежене ділянкою обличчя та кистей/стоп. Одним із варіантів є СRЕSТ-синдром (підшкірний кальциноз (calcinosis), феномен Рейно (Reynaud phenomenon), порушення моторики стравоходу (esophageal motility disorders), склеродактилія (sclerodactyly) і телеангіектазії (teleangiectasia). Виявляються антицентромірні антитіла;

3) склеродермія без склеродерми — немає потовщення шкіри, виявляються феномен Рейно, ознаки легеневого фіброзу, гострої склеродермічної нирки, ураження серця та ШКТ. Виявляються антинуклеарні антитіла (Scl-70, нуклеолярні);

4) перехресні форми (overlap-syndromes) — характерним є сполучення клінічних ознак ССД із іншими автоімунними захворюваннями, наприклад ССД та ревматоїдний артрит тощо);

5) ювенільна склеродермія — початок хвороби до 16 років, характерним є ураження шкіри, часто на зразок вогнищевої або лінійної (геміформа) склеродермії, спостерігається схильність до утворення контрактур, помірна вісцеральна патологія (виявляється при інструментальному обстеженні);

6) пресклеродермія — її класифікують у пацієнтів із ізольованим феноменом Рейно у поєднанні з капіляроскопічними змінами або імунологічними порушеннями, характерними для ССД.

Варіанти перебігу:

— гострий, швидко прогресуючий — характеризується розвитком генералізованого фіброзу шкіри та внутрішніх органів (серця, легенів, нирок) упродовж перших двох років від початку захворювання;

— підгострий, помірно прогресуючий — простежується переважання ознак імунного запалення (щільний набряк шкіри, артрит, міозит), часті overlap-синдроми;

— хронічний, повільно прогресуючий — вирізняється переважанням судинної патології: на початку захворювання — багаторічний синдром Рейно з поступовим розвитком (лімітована форма), зростанням судинних ішемічних розладів, вісцеральної патології (ураження ШКТ, легенева гіпертензія).

Стадії ССД

I — початкова: синдром Рейно, суглобовий синдром, щільний набряк шкіри, зрідка — вісцерити;

II — стадія генералізації: відображає системний, полісиндромний характер процесу;

III — термінальна: далекосяжні периферичні та вісцеральні ураження, часто — недостатність функції органів.

За клініко-лабораторними показниками виокремлюють 3 ступеня активності запального процесу. Параметри класифікації є важливими для діагностики, вибору терапевтичної тактики і визначення прогнозу.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ССД

Наявність різних клінічних форм і підтипів ССД обумовлює клінічну гетерогенність проявів захворювання.

Прояви ураження судин [5]:

— феномен Рейно — симетричний пароксизмальний спазм дигітальних артерій, шкірних артеріол та артеріовенозних шунтів, індукований холодом або емоційним стресом, характеризується послідовною зміною забарвлення шкіри пальців (побіління, ціаноз, почервоніння). Вазоспазм часто супроводжується отерпінням пальців і болем. У багатьох хворих на ССД атаки вазоспазму мають пролонгований характер унаслідок структурних змін судин і перманентно зниженого кровотоку. У 70 % хворих ССД феномен Рейно є першим симптомом захворювання. При подальшому прогресуванні захворювання ознаки феномену Рейно виявляються в 90 % хворих із дифузною ССД і у 99 % — із лімітованою ССД [3];

— телеангіектазії — розширені капіляри та венули з характерною локалізацією на пальцях кистей, долонях та обличчі, у тому числі на губах, є пізньою ознакою хвороби.

Шкірний синдром є одним із провідних синдромів, що визначають приналежність до форми і варіанта перебігу ССД. Прояви ураження шкіри: ущільнення шкіри (склеродерма), симптом «кисета», дигітальні виразки, виразкові ураження шкіри, суха гангрена, гіперпігментація, кальцинати. Ущільнення шкіри (склеродерма) завжди починається з пальців кисті (склеродактилія). Зміни шкіри відбуваються послідовно у 3 фази: щільний набряк, індурація й атрофія. Вираженість ущільнення шкіри оцінюється пальпаторно за 4-бальною системою: 0 — ущільнення немає; 1 — незначне ущільнення; 2 — помірне ущільнення; 3 — виражене ущільнення (неможливо зібрати в складку). Для об’єктивізації ураження шкіри визначається шкірний рахунок, який є сумою бальної оцінки вираженості ущільнення шкіри в 17 анатомічних ділянках: на обличчі, грудях, животі та на симетричних відділах кінцівок — пальцях, кистях, передпліччях, плечах, стегнах, гомілках і стопах. Для симптома «кисета» характерним є стоншення червоної облямівки губ, навколо яких формуються радіальні складки. Дигітальні виразки розвиваються на дистальних фалангах пальців кистей, можуть бути різко болючими; вирізняються торпідністю до лікування та рецидивуючим перебігом. Виразкові ураження шкіри спостерігаються також на ділянках, що піддаються механічному впливу, — над ліктьовими і колінними суглобами, у ділянці кісточок і п’ят. Якщо некроз шкіри й підшкірних м’яких тканин дистальних фаланг пальців поширюється на середні фаланги, можливий розвиток сухої гангрени. Дигітальні рубчики — точкові ділянки атрофії шкіри дистальних фаланг пальців кистей («щурячий укус»). Кальцинати — невеликих розмірів підшкірні відкладення солей кальцію, зазвичай з’являються на пальцях кистей і на ділянках, що часто піддаються травмам. Кальцинати можуть розкриватися з виділенням сирнистої маси.

Ураження суглобів та кісток. Поліартралгії та ранкова скутість є частим проявом ССД, особливо на ранніх стадіях хвороби. Артрити не є характерними для ССД. Водночас у 20 % хворих виявляється ерозійна артропатія [5]. Акроостеоліз — резорбція кінцевих відділів дистальних фаланг кистей унаслідок тривалої ішемії, що виявляється укороченням і деформацією пальців. Симптом тертя сухожиль — крепітація, що визначається пальпаторно при дифузній формі ССД під час активних згинальних і розгинальних рухів пальців і кистей, є предиктором подальшого дифузного ураження шкіри. Згинальні контрактури, переважно суглобів кистей, є наслідком локального ущільнення шкіри з залученням сухожиль та їх оболонок. Зустрічається при дифузній формі ССД.

При ССД можливе ураження скелетних м’язів, що проявляється як запальна міопатія (міалгії, проксимальна м’язова слабкість, значне — удвічі й більше — підвищення креатинфосфокінази) або незапальна непрогресуюча фіброзна міопатія (є більш частою формою ураження м’язів при ССД; характеризується незначною слабкістю проксимальних груп м’язів і мінімальним підвищенням рівня креатинфосфокінази).

Ураження шлунково-кишкового тракту при ССД. Стравохід: гіпотонія стравоходу виникає в результаті заміщення гладком’язовими клітинами нижньої третини стравоходу колагеном; зазвичай ушкоджується поперечно-смугаста мускулатура верхньої третини стравоходу; виявляється у вигляді дисфагії, відчуття грудки за грудиною після їжі, стійкою печією, що посилюється в горизонтальному положенні. Розвиваються стриктури стравоходу (звуження просвіту нижньої третини стравоходу, унаслідок чого стає неможливим прийом твердої їжі), ерозії та виразки стравоходу (у ділянці стравохідно-шлункового переходу унаслідок гастроезофагеального рефлюксу, супроводжується вираженою печією та болем за грудиною). Шлунок і дванадцятипала кишка: атонія та дилатація. Тонка кишка: дилатація, послаблення перистальтики, синдром мальабсорбції (метеоризм, стеаторея, чергування запорів і діареї, втрата ваги). Ураження товстої кишки: дивертикульоз, запори. Ураження печінки — первинний біліарний цироз спостерігається при CREST-синдромі.

Залучення легенів виявляється у 70 % хворих на ССД і за частотою поступається тільки ураженню стравоходу. Основними клініко-морфологічними видами ураження легенів при ССД є інтерстиціальне захворювання легенів (фіброз легенів) та легенева гіпертензія. Інтерстиціальні ураження легенів виникають унаслідок фіброзування перибронхіальних і періальвеолярних тканин. Клінічні прояви неспецифічні і включають задишку, сухий кашель і слабкість. Характерною аускультативною ознакою є двостороння базальна крепітація. Комп’ютерна томографія дозволяє диференціювати запалення й фіброз у легенях. Легенева гіпертензія розвивається в середньому у 10 % хворих, переважно на пізніх стадіях хвороби та при лімітованій формі ССД.

Кардіоваскулярні ураження. В основі лежать процеси фіброзування та ураження дрібних судин (при інтактності основних коронарних артерій). Розвиваються інтерстиціальний міокардит, кардіофіброз (вогнищевий, дифузний), ішемія міокарда, порушення ритму, провідності, серцева недостатність. Можливе (украй рідко) формування пороків серця (недостатність або пролапс мітрального клапана). Перикардит як прояв полісерозиту зазвичай не різко виражений.

Ураження нирок при ССД варіює від хронічної субклінічної нефропатії до гострої склеродермічної нефропатії (склеродермічний нирковий криз). Ознаки ниркової дисфункції (протеїнурія, гематурія, незначне підвищення креатиніну в крові, артеріальна гіпертензія) виявляються в середньому у 50 % хворих. Слід враховувати, що ці зміни можуть бути викликані також іншими причинами, зокрема серцевою недостатністю, легеневою гіпертензією та ін. Склеродермічний нирковий криз розвивається у 5–10 % хворих. Гостра нефропатія (істинна склеродермічна нирка) характеризується бурхливим розвитком ниркової недостатності внаслідок генералізованого ураження артеріол та інших судин нирок із виникненням кортикальних некрозів. Клінічно раптово з’являються зростаюча протеїнурія, зміни в осаді сечі, олігурія (часто в поєднанні з артеріальною гіпертензією, ретино- та енцефалопатією). Частіше при ССД відзначається ураження нирок на зразок хронічної нефропатії, що має субклінічний перебіг (переважно функціональні порушення) або з помірною лабораторною та клінічною симптоматикою. Морфологічно, крім судинної патології й ураження клубочків, виявляються помірні зміни канальців і строми.

Ураження нервової системи. Центральна нервова система уражається відносно рідко, її патологія пов’язана з вазоспазмом та органічним ураженням судин: поліневритичний синдром, головні болі, ішемічні та геморагічні інсульти. Ще рідше спостерігаються енцефаліт, психотичні розлади.

Ураження периферичної нервової системи частіше виявляється у вигляді поліневритичного синдрому, рідше явищами радикулоневриту. Описане ураження n. trigeminus при ССД. Інші черепно-мозкові нерви уражаються рідко.

Загальні симптоми при ССД: лихоманка або субфебрилітет, втрата маси тіла, лімфаденопатія, стомлюваність, слабкість. Ступінь їх вираженості свідчить про активність процесу при ССД.

Лабораторні дані. У крові: гіпохромна анемія, помірне підвищення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), зниження гематокриту; гіпергаммаглобулінемія.

Імунологічні дослідження: склеродермаспецифічні аутоантитіла: антитіла Scl-70, або антитіла до топоізомерази-1 (частіше виявляються при дифузній, ніж при лімітованій формі ССД); антицентромірні антитіла (виявляються у 20 % хворих при лімітованій формі ССД, а також у 12 % хворих на первинний біліарний цироз, половина з яких має ознаки ССД); антитіла до РНК-полімерази III виявляються у 20–25 % хворих, переважно з дифузною формою та ураженням нирок, асоціюються з несприятливим прогнозом. З меншою частотою виявляються інші антинуклеарні антитіла (антитіла до Pm-Scl, антитіла до U3-PHП, антитіла до U1-РНП). Ревматоїдний фактор виявляють у 30 % випадків.

ІНСТРУМЕНТАЛЬНІ ДАНІ

Капіляроскопія нігтьового ложа — характерні зміни для ССД: периваскулярний набряк, «укорочення» капілярних петель, збільшення апікальної та прилеглих частин капіляра з нечіткими розмитими контурами, разом із вогнищевими розширеннями, зниження густини капілярів (до подальшого розвитку аваскулярних полів), порушення орієнтації капілярів, нерівномірне кровонаповнення та діапедезні крововиливи в периваскулярні зони.

Рентгенологічне дослідження:

— остеоліз дистальних фаланг пальців, відкладення кальцію в підшкірній клітковині, звуження суглобових щілин, періартикулярний остеопороз;

— уповільнення пасажу контрастної речовини (частіше зависі сульфату барію) стравоходом, дилатація та атонія шлунка та кишечника;

— інтерстиціальний фіброз нижніх відділів легень (при тотальному фіброзі — «стільникова легеня»).

Зміни на електрокардіограмі та ехокардіографія відповідатимуть характеру ураження серця.

Морфологічне дослідження біоптатів шкіри, що виявляє фіброзну трансформацію тканин, патологію судин. Морфологічні дослідження біоптатів шкіри на ранній стадії ССД характеризуються початковими ознаками склеродермічної мікроангіопатії та активним імунозапальним процесом. Основними з них є [10]:

— плазматичне просочення й мукоїдне набухання стінки судин;

— лімфогістоцитарна інфільтрація навколо судин та придатків шкіри, що складається переважно з CD4+ Т-лімфоцитів;

— скупчення активованих огрядних клітин (з ознаками дегрануляції) навколо судин;

— скупчення фібробластів у периваскулярних просторах.

При діагностиці ССД необхідно враховувати основні прояви, клінічну форму та характер перебігу захворювання.

Діагностичні критерії ССД (Н.Г. Гусєва, 1975 р., із доп. 1993 р.) [11], основні ознаки:

— склеродермічне ураження шкіри, синдром Рейно;

— дигітальні виразки, рубчики;

— суглобово-м’язовий синдром із контрактурами;

— остеоліз;

— кальциноз;

— базальний пневмофіброз;

— великовогнищевий кардіосклероз;

— склеродермічне ураження травного тракту;

— гостра склеродермічна нефропатія;

— наявність анти-sсl-70 та антицентромірних антитіл;

— капіляроскопічні ознаки (аваскулярні поля, деформація капілярів).

Додаткові ознаки:

— гіперпігментація шкіри;

— телеангіектазії;

— трофічні порушення;

— поліартралгії;

— поліміалгії, поліміозит;

— полісерозит (частіше адгезивний);

— хронічна нефропатія;

— поліневрит, тригеменіт;

— втрата маси тіла (> 10 кг);

— збільшення ШОЕ (> 20 мм/год);

— гіперпротеїнемія (> 85 г/л);

— гіпергаммаглобулінемія (> 23 %);

— наявність антитіл до ДНК або антинуклеарний фактор;

— наявність ревматоїдного фактора.

Інтерпретація критеріїв: наявність трьох основних критеріїв є достатньою для встановлення вірогідного діагнозу ССД або сполучення однієї основної ознаки (якщо нею є склеродермічне ураження шкіри, або остеоліз, або склеродермічне ураження травного тракту) з трьома додатковими ознаками.

Американською асоціацією ревматологів запропоновано прості класифікаційні критерії ССД [12]:

А. Великий критерій:

1. Проксимальна склеродермія: симетричне потовщення, ущільнення та індурація шкіри пальців і проксимально від п’ястково-фалангових та плесно-фалангових суглобів. Зміни можуть торкнутися обличчя, шиї, тулуба (грудна клітка та живіт).

Б. Малі критерії:

1. Склеродактилія, вищезазначені шкірні зміни, обмежені пальцями.

2. Дигітальні виразки або рубчики нігтьових фаланг — ділянки западання шкіри на кінчиках пальців або втрати речовини подушок пальців.

3. Двосторонній базальний фіброз легенів: двосторонні сітчасті або лінійно-нодулярні тіні, найбільш виражені в базальних ділянках легенів при стандартному рентгенологічному дослідженні; можуть бути прояви на зразок «стільникової легені». Ці зміни не повинні бути пов’язані з первинним ураженням легенів.

Для встановлення діагнозу необхідна наявність або великого критерію, або двох-трьох (не менше) малих критеріїв. Чутливість — 97 %, специфічність — 98 %. Пропоновані критерії придатні для виявлення характерної та досить вираженої ССД із характерним ураженням шкіри, але не охоплюють усі клінічні форми захворювання, у тому числі ранню лімітовану, перехресну й вісцеральну форми ССД.

ДИФЕРЕНЦІАЛЬНИЙ ДІАГНОЗ

Оскільки феномен Рейно — один із основних симптомів ССД, напрямами диференціальної діагностики є:

1) підтвердження або виключення вторинного характеру синдрому Рейно;

2) диференціація захворювань, що супроводжуються синдромом Рейно.

Первинний синдром Рейно розвивається в молодих жінок і виявляється тільки нападоподібною зміною кольору кистей та їх отерпінням за відсутності ураження шкіри (ознаки стійкої ішемії пальців, трофічні порушення) і внутрішніх органів.

При капіляроскопії нігтьового ложа істотних змін не спостерігається, можливе лише розширення капілярів. При імунологічному дослідженні антинуклеарні антитіла, включаючи антитопоізомеразні (Scl-70) та антицентромірні антитіла, не визначаються.

Вторинний синдром Рейно слід диференціювати з іншими системними захворюваннями сполучної тканини, такими як системний червоний вовчак, синдром Шегрена, змішане захворювання сполучної тканини, ревматоїдний артрит, системні васкуліти (хвороба Бюргера і хвороба Такаясу), при лікуванні β-адреноблокаторами, клофеліном, ерготаміном, вінбластином, блеоміцином.

Для підтвердження діагнозу ССД проводиться капіляроскопія нігтьового ложа й виявлення характерних змін, виявлення антитопоізомеразних (Scl-70) та антицентромірних антитіл у крові, морфологічне дослідження біоптатів шкіри, синовіальної оболонки та м’язів, що виявляють фіброзну трансформацію тканин, патологію судин та інші зміни. Проте вирішальною у встановленні діагнозу залишається клінічна симптоматика хвороби.

Іншим напрямком диференціальної діагностики є виключення склеродермічної групи захворювань, у яких відсутній феномен Рейно та ураження внутрішніх органів.

При дифузному еозинофільному фасціїті індурація шкіри починається з передпліч та/або гомілок із можливим поширенням на проксимальні відділи кінцівок і тулуб; пальці кистей і обличчя залишаються інтактними. Характеризується ураженням шкіри на зразок «апельсинової кірки», згинальними контрактурами, еозинофілією, гіпергаммаглобулінемією та підвищенням ШОЕ.

Склеродерма Бушке — індуративне ураження тканин шиї, обличчя, верхнього відділу грудей із домінуванням патологічного процесу в підшкірній клітковині.

Мультифокальний фіброз. Основні локалізації: ретроперитонеальний, інтраперитонеальний фіброз, рідше вогнища фіброзу в легенях та ін. До малих форм належать контрактури Дюпюїтрена та келоїд.

Псевдосклеродермія — зміни шкіри, що спостерігаються при уроджених або набутих порушеннях метаболізму: порфірія, фенілкетонурія, амілоїдоз, синдром Вернера, синдром Ротмунда, діабетична псевдосклеродермія, склеромікседема та ін.

ЛІКУВАННЯ

Режим. Рекомендується уникати стресів, припинити тютюнопаління, виключити професійну шкідливість (контакт із хімічними речовинами, вібрацію). При синдромі Рейно слід виключити прийом кофеїну, β-адреноблокаторів.

Медикаментозна терапія [2, 3, 9, 13]. Лікування хворих на ССД повинно бути раннім, патогенетично обгрунтованим, комплексним (із урахуванням складного патогенезу захворювання) й одночасно диференційованим — залежно від перебігу, клінічної форми та характеру органної патології. Базисна (хворобомодифікуюча) терапія спрямована на уповільнення прогресування фіброзу, корекцію імунних та судинних порушень; а також профілактику й лікування органних уражень.

Антифіброзна терапія показана на ранній стадії дифузної форми ССД.

D-пеніциламін — основний препарат, що пригнічує розвиток фіброзу. D-пеніциламін призначається всередину по 250–500 мг/добу. Антифіброзна дія реалізується при тривалому (не менше ніж 6–12 міс.) лікуванні, що продовжується за відсутності побічних реакцій протягом 2–5 років. Основні побічні ефекти D-пеніциламіну: алергійні реакції, гемато-, нефро- та гепатотоксичність. Можливий розвиток міастенії, вовчакоподібного синдрому.

Інші препарати, що мають більш слабку антифіброзну дію [3]:

Мадекасол — екстракт Centella asiatica. Препарат інгібує синтез колагену та інших компонентів сполучної тканини. Призначається по 10 мг тричі на день або у вигляді мазі на ділянку виразок протягом 1–3–6 міс.

Унітіол як донатор SH-груп перешкоджає дозріванню колагену та фіброзоутворенню. Застосовується 5% розчин по 5–10 мл внутрішньом’язово, курс 20–25 ін’єкцій двічі на рік.

Діуцифон має помірний антифіброзний, протизапальний та імунокоригуючий ефект. Застосовують дози по 0,1–0,2 г тричі на добу або 5% розчин по 4,0–5,0 мл внутрішньом’язово.

З інших медикаментозних засобів, що мають потенційну можливість перешкоджати фіброзоутворенню, можна відзначити колхіцин, циклофеніл і рекомбінантний гамма-інтерферон.

Протизапальні та цитостатичні препарати знижують клінічні й лабораторні ознаки імунного запалення. Застосовують на ранній (запальній) стадії ССД та при швидко прогресуючому перебігу захворювання.

Нестероїдні протизапальні препарати в стандартних терапевтичних дозах показані для лікування м’язово-суглобових проявів ССД, стійкої субфебрильної лихоманки.

Глюкокортикостероїди показані при прогресуючому дифузному ураженні шкіри та явних клінічних ознаках запальної активності (серозит, міозит, альвеоліт, рефрактерний артрит, тендосиновіт). Преднізолон призначають в дозах 15–20 мг на добу. Необхідно враховувати характер органної патології. Можливе локальне введення ГКС: при розвитку фіброзуючого альвеоліту — інгаляційно, артриту — внутрішньосуглобово. При гострому перебігу з характерним прогресуючим генералізованим фіброзоутворенням глюкокортикостероїди повинні комбінуватися з D-пеніциламіном. Прийом великих доз збільшує ризик розвитку нормотензивного склеродермічного ниркового кризу. Хронічний перебіг ССД із переважанням судинно-трофічних процесів не потребує призначення глюкокортикостероїдів, за винятком коротких курсів у періоди загострення.

Цитостатичні препарати (циклофосфамід, метотрексат) призначають за наявності виразних імунологічних порушень, при прогресуючому перебігу захворювання, за відсутності ефекту або непереносимості базисної терапії (D-пеніциламіну), з метою досягнення стероїдзберігаючого ефекту.

Судинна терапія спрямована на нормалізацію системи мікроциркуляції при синдромі Рейно. Існує великий арсенал добре відомих лікарських засобів, серед яких:

— антагоністи кальцію дигідропіридинового ряду мають виражений антиішемічний ефект щодо периферичної та вісцеральної симптоматики. Застосовується ніфедипін ретард — у добовій дозі 30–90 мг. При поганій переносимості показаний амлодипін у добовій дозі 5–10 мг;

— інгібітори АПФ — їх застосування показане при істинній склеродермічній нирці, що має перебіг із артеріальною гіпертензією та вазоконстрикцією. Інгібітори АПФ призначається в дозі, що контролює артеріальний тиск, наприклад каптоприл — у добовій дозі 50–150 мг, моексиприл — 7,5–30 мг одноразово на добу, фозиноприл — 5–40 мг на добу та ін.;

— синтетичний простагландин Е1 алпростадил, що показаний при вираженому вазоспазмі — у випадку розвитку тяжких судинних уражень із виразково-некротичними змінами, у тому числі з ішемічними некрозами пальців [12]. Алпростадил призначають у дозі 20–40 мг внутрішньовенно протягом 10–20 днів.

Призначення вазодилататорів доцільно сполучати з дезагрегантами: пентоксифіліном (перорально 400–800 мг/добу, за необхідності — внутрішньовенно), дипіридамолом (150–200 мг/день) та ін. Доцільним є проведення 2–3 курсів на рік, в інтервалах — пероральний прийом антиагрегантів. Для поліпшення периферичного кровообігу використовують також солкосерил, баротерапію.

ОСОБЛИВОСТІ ЛІКУВАННЯ ВІСЦЕРАЛЬНИХ ПРОЯВІВ ССД

Шлунково-кишковий тракт. При ураженні стравоходу: часте дробове харчування, антисекреторні препарати (інгібітори протонної помпи або антагоністи Н₂-рецепторов гістаміну), прокінетики (домперидон). Синдром порушення всмоктування, що розвивається внаслідок ураження тонкої кишки та супроводжується, як правило, зростанням бактеріальної флори, обумовлює призначення антибіотиків широкого спектру дії (амоксицилін + клавуланова кислота, ципрофлоксацин, цефалоспорини та ін.).

Сечовидільна система. При ураженні нирок із артеріальною гіпертензією призначають інгібітори АПФ. При нирковій недостатності показаний гемодіаліз.

Ураження суглобів. Нестероїдні протизапальні препарати (за винятком індометацину, який пацієнти погано переносять при ССД).

Ураження шкіри. Місцево на найбільш уражені ділянки (кисті, стопи та ін.) рекомендуються аплікації 33–50 % розчину диметилсульфоксиду на 20–30 хв щодня. Курс лікування 20–30 аплікацій.

Отже, при дифузній ССД важливим є раннє призначення патогенетичної терапії — глюкокортикостероїдів і цитостатиків. Крім того, для попередження розвитку генералізованого фіброзу й судинних ускладнень рекомендуються D-пеніциламін і судинні препарати. При хронічному перебігу лімітованої ССД рекомендується застосування вазодилататорів, дезагрегантів і помірних імуносупресорів.

До системи комплексного лікування хворих на ССД входить також застосування лікувальної гімнастики, масажу й локальної терапії. При хронічному перебігу ССД рекомендоване санаторно-курортне лікування з диференційованим використанням бальнео-, фізіотерапії, грязелікування та інших курортних факторів. Бальнеогрязелікування зазвичай сполучається з призначеною раніше медикаментозною терапією та іншими видами лікування, що проводиться на курортах Євпаторії та ін.

Прогноз. П’ятирічна виживаність хворих становить 30–70 % залежно від форми захворювання. Несприятливий прогноз при дифузній формі ССД. Найбільш небезпечним клінічним проявом вважається нирковий склеродермічний криз. Предиктором несприятливого перебігу ССД є поєднання антитіл Scl-70 і HLA-DR3/DRw52.

Профілактика ССД включає виявлення так званих факторів ризику і тих, кому загрожує ця хвороба, проведення активної вторинної профілактики загострення й генералізованого склеродермічного процесу. Необхідним є правильне працевлаштування хворих, які повинні бути звільнені від важкої фізичної роботи, дії хімічних агентів, вібрації, берегтися охолодження, а при гострому та підгострому перебігу ССД необхідно ставити питання про їх переведення на інвалідність. Правильне своєчасне лікування та працевлаштування покращують прогноз захворювання в цілому, дозволяють зберегти працездатність хворих на ССД.

Отже, рання діагностика ССД грунтується на початковому клінічному симптомокомплексі хвороби й підтверджується даними капіляроскопії, імунологічних і морфологічних досліджень. Під час виявлення ССД необхідним є визначення характеру перебігу і прогнозу захворювання, що принципово важливо для вибору і проведення адекватної патогенетичної терапії. Незважаючи на труднощі в лікуванні ССД, визначення ранньої ССД і своєчасне застосування базисної (хворобомодифікуючої) терапії відкривають перспективи підвищення ефективності лікування. Разом із тим для покращення прогнозу при ССД потрібні подальші дослідження з використанням біологічних методів лікування (генної, цитокінової терапії та ін.) на ранніх стадіях захворювання.

 

Список литературы

1. Гусева Н.Г. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы // Рус. мед. журн. — 2000. — № 8 (9). — С. 383-388.

2. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани. Руковод. для врачей. — М.: Медицина, 2004. — С. 341-487.

3. Малахов А.Б., Давтян В.Г., Геппе Н.А., Осминина М.К. Системная склеродермия: современные аспекты проблемы // Consilium-medicum. — 2006. — Т. 8. — № 2.

4. Steen V., Medsger T.A. Predictors of isolated pulmonary hypertension in patients with systemic sclerosis and limited cutaneous involvement // Arthritis Rheum. — 2003. — Vol. 48. — P. 516-522.

5. Клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. Е.Л. Насонова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 288 с.

6. Невская Т.А., Гусева Н.Г., Раденска-Лоповок С.Г. и соавт. Т-лимфоцитарные иммунные нарушения при ранней системной склеродермии // Науч.-практ. ревматол. — 2006. — № 4. — С. 35-44.

7. Jimenez S.A., Derk C.T. Following the molecular pathways toward an understanding of the pathogenesis of systemic sclerosis // Ann. Int. Med. — 2004. — Vol. 140. — P. 37-50.

8. Anders H.J., Sigl T., Schattenkirchner M. Differentation between primary and secondary Raynaud’s phenomenon: a prospective study // Ann. Rheum. Dis. — 2001. — Vol. 60. — P. 202-205.

9. Гусева Н.Г. Системная склеродермия: ранняя диагностика и прогноз // Науч.-практ. ревматол. — 2007. — № 1. — С. 39-45.

10. Раденска-Лоповок С.Г., Невская Т.А., Гусева Н.Г. Морфологични признаци на микроангиопатията при ранната системна склеродермия и изолирания синдром на Raynaud // Мед. реглед. — 2003. — № 3. — С. 69-75.

11. Гусева Н.Г. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы. — М.: Медицина, 1993.

12. Subcommittee for scleroderma criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee: Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma) // Ibid. — 1980. — P. 581-590.

13. Гусева Н.Г. Простагландин Е1: результаты и перспективы применения в клинической практике // Клин. мед. — 2001. — № 2. — C. 4-9.  

Затверджено

наказ Міністерства охорони здоров’я України

від 12.10.2006 р. №676

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ ХВОРИМ ІЗ СИСТЕМНОЮ СКЛЕРОДЕРМІЄЮ (ССД)

Код Ш10:М34

Ознаки та критерії діагностики захворювання

ССД – системне захворювання сполучної тканини, для яко­го характерні прогресуючий фіброз та розповсюджена судинна патологія за тилом облітеруючої мікроангіопатії, що призводить до розвитку генералізованого синдрому Рейно, індуративних змін шкіри, уражень опорно-рухового апарату і внутрішніх органів (ле­гень, серця, нирок, травного каналу).

Умови, в яких повинна надаватись медична допомога

Хворі на ССД, уперше виявлену чи в період загострення, під­лягають стаціонарному лікуванню в спеціалізованих ревматоло­гічних відділеннях обласних чи міських лікарень. Хворі на ССД в період ремісії захворювання за умови призначення адекватної терапії мають знаходитися під наглядом лікаря-ревматолога за місцем проживання в районних поліклініках.

Орієнтовна тривалість лікування у стаціонарних умовах (спеціалізовані ревматологічні відділення) – 10-14 діб за умови підбору адекватної ефективної фармакотерапевтичноі програми, поліпшення клінічних та лабораторних ознак захворювання.

Діагностика*

A.  ВЕЛИКИЙ КРИТЕРІЙ:

Проксимальна склеродермія: симетричне потовщення, натяг та індурація шкіри пальців і шкіри проксимальніше п’ястно-фалангових і плюснефалангових суглобів. Можливі пошкодження кінцівок, обличчя, шиї, тулуба (грудної клітини і живота).

Б. МАЛІ КРИТЕРІЇ:

1.  Склеродактилія: вищеописані зміни шкіри не виходять за межі пальців.

2.  Остеоліз кінчиків пальців як результат ішемії.

3.  Фіброз базальних відділів легень: ознаки компактно­го або кістозного фіброзу, переважно в базальних відділах обох легень, що виявляються при стандартній рентгенографії грудної клітки; може приймати вигляд дифузного стільникового малюн­ка або «стільникової легені’. Ці зміни не повинні бути пов’язані з первинним захворюванням легень.

При наявності одного великого чи двох малих критеріїв можна поставити діагноз ССД.

Чутливість становить 97%, специфічність — 98%.

Лікування

1. Лікування антифіброзними засобами.

2.  НПЗП при вираженому суглобовому синдромі в комбінації з глюкокортикостероїдами.

3.  ГКС при підгострому та гострому перебігу ССД з II або III ступенями активності процесу.

4.  Блокатори кальцієвих каналів.

5. Антиагреганги.

B.  Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ).

7.  Простагландини.

8. Антикоагулянти прямі та непрямі.

9. Лікувальна гімнастика, масаж і локальна терапія. Критерії ефективності та очікувані результати лікування

1. Зменшення або відсутність клінічних ознак синдрому Рейно.

2.  Стабілізація і відсутність прогресування шкірних симпто­мів склеродермії.

3.  Зворотний розвиток, відсутність або мінімальне уражен­ня внутрішніх органів.

4.  Позитивна динаміка лабораторних показників активності запального процесу.

Директор Департаменту організації та розвитку медичної допомоги населенню              P.O. Моісеєнко

Примітка ‘ відповідає рекомендаціям Американської Колегії Ревматоло­гів (ACR) 1980 року.

 

Пранеопластичні артропатії.

А.С. Свінціцький. Ревматичні паранеопластичні синдроми. Внутренняя медицина, 2007, № 1 (1).

Паранеопластичний синдром являє собою клінічний прояв спричиненого пухлиною патологічного гомеостазу, при якому сталість внутрішнього середовища організму порушується через виснаження функціональних ресурсів компенсаторних механізмів. При цьому зв’язок між неопластичним процесом і ревматичною патологією підтверджений у популярних дослідженнях і під час вивчення окремих нозологічних форм. Частота ревматичних проявів у межах паранеопластичного синдрому сягає 15 % у дебюті захворювання, а в розгорнутій стадії — 50–70 %. У статті наведено тригерні чинники та механізми розвитку ревматичних паранеопластичних синдромів, а також особливості клінічних проявів їх основних форм. Клінічно ревматичні паранеопластичні синдроми нагадують те чи інше ревматичне захворювання, а в низці випадків навіть відповідають їхнім діагностичним критеріям, але не мають повної клінічної картини. Знання особливостей клінічних проявів і перебігу паранеопластичних ревматичних явищ покращує ранню діагностику злоякісного новоутворення і дає змогу вчасно вжити найбільш адекватних і ефективних методів лікування.

Відомо, що кожного року більше ніж у 10 млн людей на планеті діагностують злоякісні новоутворення різної локалізації, з них 6 млн людей щороку гинуть , що становить 12 % від загальної смертності у світі [1].

Вірогідність розвитку злоякісних новоутворень різко збільшується з віком: у віковій групі до 39 років захворюють 1 з 58 чоловіків і 1 з 52 жінок, у віці 40–59 років  — 1 із 13 чоловіків і 1 з 11 жінок, у віці 60–79 років — 1 із 3 чоловіків і 1 з 4 жінок. Приблизно 76 % випадків злоякісних новоутворень виявляють після 55 років [8].

Сучасні методи діагностики й лікування онкологічних захворювань дають змогу вчасно виявити та призначити адекватне специфічне лікування більшості таких пацієнтів. На жаль, до онкологічних стаціонарів надходять до 2/3 хворих із поширеним пухлинним процесом. Це пов‘язано з двома основними причинами. Одна з них полягає в тому, що пацієнт часто звертається до лікаря лише тоді, коли хвороба вже перебуває в термінальній стадії. Інша причина полягає, на жаль, у слабкій онкологічній настороженості й недостатній обізнаності широкого кола лікарів щодо ранніх симптомів раку. Тому з числа тих осіб, які вчасно звернулися по лікарську допомогу, до онколога направляється лише незначний відсоток [1, 3, 15].

При цьому нерідко ознаки злоякісного новоутворення, у тому числі й на ранніх стадіях, перебігають під маскою доброякісних уражень, що одержали назву паранеопластичних захворювань, чи синдромів [2, 4, 6].

Паранеопластичний синдром — це клінічні прояви пухлини, що спостерігаються на відстані від первинного вогнища і виникають у результаті біохімічних, гормональних або імунологічних порушень, індукованих пухлиною, а не внаслідок її прямої дії на тканини та внутрішні органи (метастазування, проростання).

Термін «паранеопластичний синдром» охоплює велику групу захворювань, різних як за клінічними проявами, так і за патогенетичними механізмами, але обов’язковою умовою для їх виникнення є існування пухлини. У деяких випадках паранеопластичний синдром виникає до появи перших клінічних ознак первинної пухлини [4, 9].

Термін «паранеопластичний синдром» не є завжди точним, оскільки дослівно в перекладі означає «синдром, супутній пухлині» (para — біля, neoplasma — пухлина), тоді як цей синдром не тільки супутній пухлині, а й безпосередньо нею зумовлений. Паранеоплазма, за своєю суттю, являє собою клінічний прояв спричинених пухлинним процесом патологічних змін гомеостазу, за якого сталість внутрішнього середовища організму порушується через виснаження функціональних ресурсів компенсаторних механізмів.

В останні роки виявляється значне збільшення частоти злоякісних новоутворень при системних ревматичних хворобах, а також розвитку автоімунних, імунокомплексних і ревматичних синдромів. Зв’язок між неопластичним процесом і ревматичною патологією підтверджений у популярних дослідженнях і під час вивчення окремих нозологічних форм.

З клінічної точки зору, особливої уваги заслуговує розвиток у хворих зі злоякісними новоутвореннями ревматичних проявів у межах паранеопластичного синдрому, частота якого сягає 15 % у дебюті захворювання, а в розгорнутій стадії — до 50–70 %. У 14 % хворих на лейкози дітей відзначається розвиток артриту великих суглобів. Найчастіше виявляються ендокринні порушення у зв’язку з ектопічною продукцією пухлиною гормонів, вони становлять третину від усіх паранеопластичних синдромів, що включають зміни з боку сполучної тканини, системи крові, а також нервово-м’язової системи.

Етіопатогенез. Етіологічними чинниками неопластичної артропатії є карцинома (насамперед бронхіальна, гастроінтестинальна, печінкова, рак грудної залози та яєчників), лімфоми, лейкемії, мієлодиспластичні та мієлопроліферативні захворювання, моноклональна гамапатія, ангіоімунобластна лімфаденопатія тощо [10–12].

Взаємозв’язок ревматичних і онкологічних хвороб є складним. Так, інфекційними тригерами для обох видів патології людини є НСV і HBV, герпесвіруси (зокрема, вірус Епштайна — Барра, цитомегаловірус), ретровіруси, парвовірус В 19, ендогенні провіруси тощо.

Механізми розвитку паранеопластичних ревматичних синдромів до кінця не з’ясовані. Розглядаються декілька варіантів патогенезу паранеопластичних артропатій [4, 5].

1. Теорія «губки»: базується на припущенні викиду вмісту пухлинної клітини до її загибелі, однак вона не пояснює причин ектопічного синтезу біологічно активних молекул.

2. Згідно з теорією блокованої диференціації, відбувається припинення диференціювання клітини на одному з етапів, а також її активація й синтез гормонів або гормоноподібних субстанцій, що виконують роль медіаторів паранеопластичного синдрому.

3. Теорія «забороненого контакту»: тканинні продукти, які в нормі не взаємодіють з імунними клітинами, у результаті неповноцінності судинного апарату й базальних мембран пухлинних тканин надходять до мікроциркуляторного русла, що призводить до імунного конфлікту з розвитком аутоімунного процесу.

4. Припущення участі Т-лімфотропних вірусів людини І типу, а також вірусу Епштайна — Барра у регуляції клітинної проліферації й апоптозу.

5. Феномен молекулярної мімікрії між антигенами вірусів і епітопами клітин.

6. Утворення неоантигенів й антиідіотипів.

7. Активація онкогенів, протоонкогенів, інгібіція генів супресії.

8. Інактивація гена р53, що контролює апоптоз.

9. Дисбаланс цитокінів із активацією прозапальних.

10. Безпосередня пошкоджувальна дія вірусів.

Визначені ефекти хімічних чинників у розвитку онкопатології (мутагенний, промоторний, стимуляторний) та ревмопатології (токсичний, ад’ювантний, мутагенний). Особлива роль хімічних чинників визнана в розвитку системної склеродермії (ССД), склеродермоподібних станів та поліміозиту (ПМ). В онкологічній практиці описано розвиток постхіміотерапевтичного ревматизму , що полягає в появі клінічних проявів ССД, системного червоного вовчаку (СЧВ), суглобового синдрому через 2–15 міс. після курсу хіміотерапії. Тригерними агентами також є хлорвініл та сполуки кремнію (у разі розвитку ССД, склеродермоподібних станів або ад’ювантної хвороби після пластичних оперативних втручань), різні олії (спричиняють токсичний масляний або іспанський синдром), органічні розчинники, епоксидні смоли, лікарські засоби, харчові домішки та компоненти (блеоміцин, серотонін, ерготамін, L-триптофан).

Роль екологічних чинників підкреслює виникнення нового терміну ЕАRDs — environmentally-associated rheumatic disorders [4].

Спільними для онкологічної та ревматичної патології є такі імунопатологічні чинники , як онкопротеїни (р185,1-myc, с-myc), туморсупресивні гени (р53), онконевральні гени та гени проліферації. Встановлена асоціація пухлинних процесів із МАGЕ, ВАGЕ і т.д., ревматичних захворювань — із RNP [4].

Крім того, що онкологічні та ревматичні захворювання мають схожі чи однакові тригерні агенти, вони часто є подібними за морфогенезом і характеризуються ембріональним типом реакції тканин, порушенням регуляторних механізмів (автономний чи напівавтономний ріст і функціонування клітин), дисбалансом ендогенних медіаторів (цитокінів, чинників росту), частим виникненням лімфопроліферативних захворювань та моноклональної гамапатії.

Клінічні прояви. Ревматичні синдроми можуть розвиватися на тлі різних пухлинних процесів, а новоутворення виникають у людей, які страждають від дифузних захворювань сполучної тканини, що суттєво ускладнює ранню діагностику паранеопластичних синдромів [3].

Виділяють такі основні форми паранеопластичного ураження кісток і суглобів:

1) ревматоїдоподібна артропатія;

2) гіпертрофічна остеоартропатія;

3) ізольоване потовщення нігтьових фаланг у вигляді барабанних паличок;

4) псевдосклеродермічний паранеопластичний синдром;

5) пухлинний дерматоміозит;

6) стеатонекротичний поліартрит;

7) гіперкальціємічна артропатія;

8) шкірні паранеопластичні синдроми;

9) інші паранеопластичні артропатії.

Псевдоревматоїдний поліартрит як паранеопластичний синдром спостерігають у 10–15 % хворих із клінічною картиною ревматоїдного артриту (РА). Розвиток суглобового синдрому може передувати першим клінічним проявам раку на декілька місяців і навіть років. У такому разі найчастіше неопластичним процесом уражаються легені, перикард, травна й кровотворна системи. За умови вісцеральної локалізації раку паранеопластичні ревматичні прояви починаються головним чином з великих (проксимальних) суглобів із подальшим поширенням на дрібні (дистальні) суглоби. Типовим є значне переважання інтенсивності больового синдрому над іншими проявами суглобового синдрому [3, 4, 14].

У клінічній картині переважає асиметричне ураження 1–3 суглобів, що супроводжується незначною запальною реакцією та стійким до анальгетичних і протизапальних препаратів больовим синдромом; відзначають ущільнення періартикулярних тканин, однак кісткові деформації й рентгенологічні зміни суглобів частіше відсутні. Кожний випадок прояву РА з атиповим перебігом, особливо в осіб старших вікових груп, потрібно ретельно аналізувати з метою виключення розвитку злоякісного новоутворення. Зворотний розвиток суглобового неопластичного синдрому настає у разі ефективного протипухлинного лікування.

Спираючись на літературні дані й власні спостереження, можна виділити наступні критерії, на яких грунтується діагностика псевдоревматоїдного артриту паранеопластичного генезу:

1) атиповий перебіг РА, особливо в осіб старших вікових груп;

2) асиметричний моноолігоартрит або поліартрит;

3) невиражена запальна реакція суглобів;

4) відсутність деформацій суглобів;

5) ущільнення періартикулярних тканин;

6) хронічні захворювання легень (частіше бронхолегеневий рак);

7) відсутність патологічних змін на рентгенограмі суглобів;

8) стійкість до протизапальної терапії;

9) переважання мононуклеарів у синовіальній рідині;

10) ефективність протипухлинного лікування, що супроводжується позитивною динамікою суглобового синдрому.

Пухлина верхівки легені (пухлина Пенкоста) на ранніх стадіях інфільтрує анатомічні структури грудної стінки, поширюється вгору на плечове нервове сплетення й симпатичний стовбур (частіше через купол плеври), що супроводжується рефлекторним болем у плечі на боці ураження. Біль має ниючий, стійкий характер, особливо посилюється вночі.

У подальшому значно обмежується обсяг активних і пасивних рухів у плечовому суглобі, особливо відведення, що нагадує клінічну картину плечолопаткового періартриту. Анатомічною основою цього вторинного процесу є фіброзування капсули плечового суглоба.

Анкілозивний спондилоартрит як паранеопластичний синдром може виникати в осіб похилого віку незалежно від статі, тоді як хвороба Бехтерева зустрічається переважно в чоловіків молодого віку. Ця форма паранеопластичної артропатії характеризується частіше асиметричним ураженням кульшових суглобів. Ризомелічний псевдополіартрит може бути проявом карциноми стравоходу або хвороби Ходжкина.

Гіпертрофічна остеоартропатія (синдром Марі — Бамбергера) — множинний остеофікуючий періостоз із переважною локалізацією в дистальних фалангах кистей, виникає при багатьох захворюваннях, але найчастіше спостерігається у хворих на рак легень, неспецифічні хронічні захворювання легень із серцевою недостатністю, рідше — у хворих на біліарний цироз печінки, неспецифічний виразковий коліт із синдромом порушеного всмоктування.

У 1889 р. Бамбергер уперше описав кісткові зміни у хворих на хронічні легеневі захворювання, а через рік Марі визначив виділений Бамбергером симптомокомплекс як «пневмонічні гіпертрофічні остеоартропатії» і відмежував його від подібної ідіопатичної форми, відомої як «пахідермоперіостоз».

Розвиток остеоартропатій є однією з важливих і ранніх ознак злоякісних новоутворень легень і може за місяці й навіть рік передувати клінічним проявам ракового процесу в легенях.

Синдром Марі — Бамбергера розвивається в 9 з 10 випадків у чоловіків віком 40–60 років і є проявом вісцеральної неоплазми, що клінічно не проявляється й локалізована в 90 % випадків інтраторакально. Однак частота гіпертрофічної остеоартропатії у хворих на бронхогенний рак легень становить близько 10 %.

Розвиток специфічних змін пальців і гіперпластичного процесу окістя, очевидно, обумовлений токсичним впливом гуморального пухлинного чинника й порушеннями з боку вегетативної нервової системи. Існує думка, що гіпертрофічна остеоартропатія як один із видів дифузних захворювань сполучної тканини обумовлена аутоімунним процесом.

Патоморфологічним субстратом формування деформації пальців у вигляді барабанних паличок є набряк м’яких тканин, звуження кровоносних судин, проліферація фібробластів з розростанням колагенових волокон. Кісткова структура нігтьових фаланг змінюється лише в дуже тяжких випадках, коли вони стоншуються й навіть повністю розсмоктуються. Окістя уражається переважно в кінцевих відділах довгих трубчастих кісток, а також п’ясткових, плеснових кісток, основних і середніх фаланг.

Періостальні нашарування оточують кістку з усіх боків, мають гладеньку або дещо шершаву поверхню й досить швидко осифікуються. Унаслідок періостального остеогенезу розвивається остеопороз, асоційований з неоостеогенезом. У разі тривалого перебігу патологічного процесу періостальні нашарування зливаються з діафізом кістки в єдину кісткову масу. Під час дослідження синовіальної оболонки визначають підгострий або хронічний неспецифічний синовіт. У подальшому розвивається сполучнотканинна гіперплазія суглобової капсули з ознаками неспецифічної дегенерації суглобового хряща, а в порожнині суглоба накопичується прозора рідина жовтого кольору.

Клінічна картина гіпертрофічної остеоартропатії характеризується різким болем у кістках кінцівок, особливо верхніх. Біль може бути самостійним або виникати іноді навіть у разі легкого натискання на уражену кістку; він не зникає в стані спокою і під час лікування нестероїдними протизапальними засобами.

Іноді біль виникає за відсутності об’єктивних ознак запального процесу в суглобах, в інших випадках періартикулярні тканини запалені, шкіра над ураженим суглобом потовщена, спостерігають набряки й навіть помірний суглобовий випіт. Частіше до патологічного процесу залучаються симетричні дистальні суглоби кінцівок. Пальці рук набувають форми барабанних паличок, нігті мають вигляд годинникових скелець (рис. 1). Дрібні суглоби кінцівок набряклі, рухи в них обмежені та спричиняють біль.

Спостерігають виражені нейровегетативні зміни: локальну гіперемію шкіри, підвищену на цих ділянках температурну реакцію й посилене потовиділення. Іноді відзначають патологічну гіперпігментацію.

Під час рентгенологічного дослідження виявляють субперіостальну проліферацію фаланг п’ясткових і плеснових кісток. На рівні довгих кісток (променевої, ліктьової, великої та малої гомілкових) цей періостоз детермінує утворення подвійного діафізарного кортикального шару шляхом субперіостальної кісткової проліферації. Часто виявляють генералізований остеофітоз, інколи — остеопороз.

Прискорення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) виявляють, як правило, у хворих на бронхогенний рак легень. Будь-яких специфічних лабораторних тестів захворювання немає.

Синовіальна рідина в разі гіпертрофічної остеоартропатії, як правило, прозора, нормальної в’язкості, містить не більше ніж 1000 клітин в 1 мл, серед яких переважають мононуклеари. Ревматоїдний фактор ні в ній, ні в сироватці крові не визначається.

Диференціальну діагностику при гіпертрофічній остеоартропатії на тлі паранеопластичного синдрому проводять із акромегалією, пахідермоперіостозом, тиреоїдною акропатією, а також із подібним симптомокомплексом, що спостерігаються при легеневих захворюваннях непухлинного походження.

Гіпертрофічна остеоартропатія в разі злоякісних пухлин легень розвивається відносно швидко з різко вираженим больовим синдромом, тоді як у пацієнтів з хронічними захворюваннями легень синдром розвивається повільно, а виражені артритичні явища зустрічаються рідко. За умови доброякісних захворювань легень рентгенологічні зміни кісток за наявності симптому барабанних паличок і чітко вираженої остеоартропатії непереконливі або зовсім відсутні, тоді як у хворих на рак легень вони виникають досить швидко, а зміна нігтьових фаланг часто є першим клінічним проявом. Однак деякі спостереження свідчать про те, що остеоартропатії можуть перебігати без симптому барабанних паличок. Існує думка, що одночасне утворення «барабанних паличок» і поява остеоартропатичних змін свідчить про розвиток бронхопульмонального раку, тоді як ізольовані зміни лише нігтьових пластинок дають можливість запідозрити хронічний нагнійний процес у легенях.

Необхідно пам’ятати про природжене походження синдрому барабанних паличок. У такому разі дефігурація кінцевих фаланг починається в ранньому дитинстві й не супроводжується болючістю.

Гіпертрофічну остеоартропатію потрібно диференціювати з пахідермогіперперіостозом — захворюванням спадкового характеру, розвиток якого пов’язаний із підвищеним утворенням 17-кетостероїдів, особливо кортизону, і зменшенням продукції альдостерону й алотетраандрокортизолу. Характерною патоморфологічною особливістю цього захворювання є проліферація окістя, поверхня якого стає нерівною. Пахідермогіперперіостоз зустрічається головним чином у людей молодого віку (15–30 років), переважно в чоловіків, і характеризується поступовим початком і повільним прогресуванням. Хворі скаржаться на загальне нездужання, зниження працездатності; поступово в них відбувається потовщення дистальних відділів кінцівок за умови збереження нормальної локальної температури тіла, ущільнення шкіри, збільшення кількості шкірних складок на обличчі (виникають глибокі зморшки, особливо на лобі й щоках, що іноді нагадує обличчя хворого на проказу). У пізній стадії до патологічного процесу залучається хребет, виникає анкілоз кульшових суглобів, згодом хребта, що не властиво гіпертрофічній остеоартропатії.

Тиреоїдна акропатія хоч і супроводжується певними змінами кінцівок, що можуть нагадувати гіпертрофічну остеоартропатію, однак пізно виявляється у хворих на тиреотоксикоз і обов’язково поєднується з екзофтальмом.

Гіпертрофічна остеоартропатія потребує також відмежування від акромегалії, для якої характерне одночасне збільшення розмірів кистей і стоп.

Деформація нігтьових фаланг за типом барабанних паличок може формуватися як симптом акропатії у хворих з порушенням функції щитоподібної залози, акромегалією, поєднуючись у таких випадках з ураженням кісток (періоститами).

Однак періостити можуть зустрічатися за наявності багатьох захворювань: псевдоартриту, хвороби Рейтера, васкуліту, ниркової остеодистрофії та інших, що потрібно враховувати під час проведення диференціальної діагностики.

Псевдосклеродермічний симптомокомплекс відносно рідко зустрічається у хворих на злоякісні новоутворення, що часто зумовлює гіпердіагностику ССД. Тоді як діагностичні помилки нерідко призводять до трагічного фіналу, тому що під склеродермоподібною маскою може перебігати рак легень, яєчників, матки, грудної залози, лімфосаркома, невринома й мієломна хвороба [4, 13].

Клінічна картина характеризується переважним ураженням періартикулярних тканин, фіброзитами, iндуративними змінами з розвитком контрактур, що нерідко призводить до помилкового встановлення діагнозу ССД. Синдром Рейно, як і вісцеральні прояви склеродермічного процесу, відсутній, але до останніх іноді відносять прояви пухлинного процесу. Індуративні зміни в ділянці передпліч і гомілок нагадують клінічні прояви еозинофільного фасціиїту, але без патоморфологічної картини.

Загальний симптомокомплекс включає прогресувальне нездужання, зниження маси тіла й формування дещо маскоподібного обличчя, поліартралгії та міалгії, інтенсивність яких не зменшуються після вживання нестероїдних протизапальних засобів, а також нейродистрофічні зміни.

Однак атиповий перебіг основних проявів ССД, частіше периферійних, або відсутність характерних вісцеральних ознак захворювання дають підстави запідозрити псевдосклеродермічний синдром.

Склеродермоподібні зміни пальців рук — пальмарний фасціїт, контрактури пальців та деформація кистей у вигляді артропатії Жака часто відзначають у хворих на рак яєчників (рис. 2).

При синдромі Шегрена в разі наявності моноклональної гамапатії, особливо моноклональних антитіл 17–109, виникає підозра на паранеопластичний синдром. Є опис розвитку синдрому Шегрена на тлі раку шийки матки, бронхолегеневої карциноми, вівсяноклітинного раку легень. Відомо, що перебіг синдрому Шегрена часто призводить до розвитку лімфоми, однак можлива також поява синдрому Шегрена в дебюті лімфоми. Цікавим є також можливе поєднання синдрому Шегрена з біліарним цирозом печінки й попереднім мієлітом у хворих на злоякісну лімфому [5].

Дерматоміозит як паранеопластичний синдром характеризується дифузним запальним ураженням поперечносмугастих м’язів, шкіри та суглобів і становить 15–20 % усіх випадків дерматоміозитів, а в пізніх стадіях перебігу захворювання його поєднання зі злоякісними новоутвореннями сягає 50 % [5, 7].

Суть синдрому полягає в порушенні під впливом пухлинних антигенів регуляції імунної відповіді. Це виражається в дисбалансі В- і Т-лімфоцитів, продукції антитіл до поперечносмугастих м’язів і шкіри з подальшою сенсибілізацією до них Т-лімфоцитів, що призводить до розвитку автоімунної агресії. Однак не виключається як безпосередній токсичний вплив на м’язи пухлинних субстанцій, так і «споживання» пухлинною тканиною компонентів, необхідних для нормального функціонування і збереження структурної цілісності м’язової тканини, а також схильність до обох захворювань одночасно. У такому разі переважно уражаються м’язи проксимальних відділів кінцівок; у процесі прогресування захворювання м’язова тканина атрофується й заміщається фіброзною. Аналогічні процеси спостерігаються й у міокарді. У паренхіматозних органах розвиваються дистрофічні зміни з залученням до патологічного процесу внутрішніх органів, шкіри, а також судин, що кровопостачають м’язи [4, 9].

Пухлинний (вторинний) дерматоміозит найчастіше виникає у хворих на рак легень, кишечника, сечівника, яєчників, а також у разі гемобластозу. Розвиток дерматоміозиту в осіб віком понад 40 років із високим рівнем креатинінфосфокінази майже завжди вказує на пухлинне його походження. На відміну від первинного, вторинний дерматоміозит частіше зустрічається в чоловіків.

Пухлинний дерматоміозит може перебігати гостро й підгостро з ураженням шкіри, м’язів, а також із різноманітними ревматологічними ознаками (поліартралгії, поліартрит тощо), тобто практично не відрізняється від ідіопатичних варіантів, тому лікар повинен дотримуватися такого правила: спочатку виключити злоякісне новоутворення в кожного хворого з клінічними проявами дерматоміозиту. Паранеопластичний дерматоміозит може передувати росту пухлини, розвиватися на її тлі або виникати одночасно. Необхідно пам’ятати, що погіршення перебігу дерматоміозиту може свідчити про метастазування після радикального видалення пухлини або бути реакцією на рентгенотерапію. Дуже рідко за умови вираженої пухлинної інтоксикації прояви дерматоміозиту, навпаки, послаблюються, що пов’язано зі значним пригніченням імунної реактивності [3].

Патологічні зміни неухильно прогресують, незважаючи на лікування, і хворі гинуть частіше внаслідок порушення функції дихальних і глоткових м’язів, а не від прямої дії самої пухлини [12].

Усіх хворих віком понад 40 років, які страждають від дерматоміозиту, слід ретельно обстежувати з метою виключення первинного пухлинного захворювання. Усі вони повинні перебувати під наглядом онколога та гінеколога: протягом перших 2 років огляд слід проводити кожні 6 місяців, у подальшому — один раз на рік [4].

Прогноз пухлинної форми дерматоміозиту несприятливий, особливо у хворих старших вікових груп, і залежить від своєчасної діагностики основного захворювання та радикальності проведеного лікування. Смерть після розвитку паранеопластичного дерматоміозиту настає досить швидко, успішне ж видалення пухлини сприяє повному регресу клінічних проявів дерматоміозиту іноді протягом кількох днів, тоді як рецидив чи метастазування відновлюють його симптоми [3, 4].

Стеатонекротичний поліартрит спостерігають, як правило, за наявності уражень підшлункової залози і вважають паранеопластичним проявом раку цього органа. Суглобові явища мають псевдоподагричний характер, характеризуються значно вираженими моно- або поліартритами в поєднанні з негнійними підшкірними вузликами, що з’являються під час рецидивних нападів гарячки.

Дані гістологічного дослідження свідчать про зменшення кількості жирових клітин гіподерми, а пункція вузлика дає можливість одержати стерильну олійну рідину. Вважають, що шкірні цитостеатонекротичні ураження обумовлені підвищенням вмісту в крові панкреатичної ліпази; рівень амілази залишається в межах норми.

Під час рентгенологічного дослідження кісток і суглобів виявляють розташовані поряд мікрокісти, що є наслідком некрозів кістковомозкового жиру і подібні до кісткових інфарктів.

На відміну від синдрому Вебера — Крістіана, що зустрічається переважно в молодих жінок, стеатонекротичний поліартрит частіше діагностують у чоловіків похилого віку.

Гіперкальціємічна артропатія як паранеопластичний синдром виникає як за умови локалізації неоплазми у кістках, так і в разі розвитку пухлинного процесу у внутрішніх органах (легені, нирки, печінка, підшлункова залоза, грудна залоза, яєчники, матка).

Патогенез паранеопластичної гіперкальціємії пов’язаний зі своєрідною біохімічною анаплазією пухлинних клітин, що можуть набувати паратиреотропної активності й впливати на обмін кальцію. За такої умови в крові відзначають підвищення його рівня на 0,02–0,04 г/л порівняно з нормою на тлі зниження вмісту калію й фосфору в крові.

Крім того, гіперкальціємія може бути обумовлена анорексією, нудотою, блюванням, вираженою спрагою, поліурією, астенією.

Основними клінічними проявами гіперкальціємії є м’язовий біль і загальна слабкість, осалгія, поліурія, анорексія, швидка втомлюваність, сонливість, порушення серцевого ритму. Приблизно в 20 % випадків гіперкальціємія протікає безсимптомно. У тяжких випадках вона може призводити до розвитку ниркової недостатності, обумовленої токсичним ураженням ниркових канальців з порушенням концентраційної здатності нирок і подальшим ураженням ниркових клубочків. Встановлення гіперкальціємії в цієї категорії хворих потребує проведення всебічного обстеження з метою виявлення вісцеральної неоплазми.

Гіперкальціємію частіше спостерігають у хворих на рак грудної залози, рідше — на рак легень і нирок, і ще рідше — у разі злоякісного новоутворення іншої локалізації.

Під час лікування хворих на паранеопластичну гіперкальціємію вводять великі об’єми рідини, призначають натрію цитрат або сульфат, кортикостероїдні гормони (ГК), комплемент, тиреокальцитонін. Призначення серцевих глікозидів протипоказане, тому що на тлі гіперкальціємії вони можуть призвести до зупинки серця.

Значною в структурі паранеопластичних ревматичних синдромів є частка системних васкулітів. Зазвичай це гіперсенситивний васкуліт, можливі також некротичні форми васкуліту. Відзначається асоціація васкулітів з багатьма видами пухлин (у т.ч. системи крові) та несприятливий прогноз. Паранеопластичний синдром Рейно часто супроводжує злоякісні новоутворення передміхурової залози, яєчників, матки. Шкірні васкуліти виникають на тлі лімфом, васкуліти з ураженням ЦНС — у разі солідних пухлин та лімфопроліферативних захворювань, а есенціальний кріоглобулінемічний васкуліт — за наявності солідних пухлин і метастаз. Призначення ГК з приводу васкуліту зазвичай покращує перебіг гемобластозів.

Синдром Світа (Sweet), якому притаманна швидка відповідь на ГК-терапію, часто виникає при гемобластозах, особливо при гострому та хронічному мієлолейкозі. Синдром Світа — це гострий нейтрофільний дерматоз, що імітує клінічну картину васкуліту. Основними клінічними проявами його є: 1) гострий початок з появою видимих, чітко окреслених, часто болючих вузликів або плям (бляшок) на шкірі кінцівок, шиї, обличчя або тулуба; 2) гарячка; 3) нейтрофільний лейкоцитоз у периферійній крові (у 60 % — понад 10 х 10⁹/л); 4) за даними біопсії — щільні нейтрофільні інфільтрати в дермі без супутнього васкуліту. На поверхні вузликів (бляшок) часто спостерігаються папуловезикули або пустули. Вузлики на нижніх кінцівках зовні інколи можуть нагадувати вузлувату еритему. У деяких хворих шкірні ушкодження розвиваються на місці мікротравм чи уколів (феномен патергії, що також відзначається при хворобі Бехчета та гангренозній піодермії). Рідко до патологічного процесу залучаються суглоби, очі, легені, нирки та печінка. Під час клініко-лабораторних досліджень, крім нейтрофільного лейкоцитозу та лімфопенії, виявляють ознаки анемії, прискорення ШОЕ, підвищення С-реактивного білка (СРБ), α₂-глобулінів. Загалом, синдром Світа зустрічається переважно в жінок віком 30–60 років. Щонайменше в 15–20 % випадків його розвиток пов’язаний із пухлинним процесом. Паранеопластичний синдром Світа частіше зустрічається в чоловіків, ніж у жінок.

Паранеопластичному люпоїдному синдрому притаманне ураження суглобів на тлі полісерозиту, АНА-серопозитивності. Відзначають асоціацію паранеопластичного системного червоного вовчака (СЧВ) із тимомою, лімфогранулематозом, мієломою, раком яєчників, легень та кишечника.

Особливостями ревматичних паранеопластичних синдромів є: 1) хронологічний зв’язок з онкологічним захворюванням; 2) частіший розвиток у похилому віці; 3) асиметричність ураження суглобів; 4) переважне залучення до патологічного процесу нижніх кінцівок; 5) гострий початок; 6) зазвичай відсутність ревматоїдних факторів (РФ) та ревматоїдних вузликів; 7) неспецифічні гістологічні зміни в біоптатах синовії; 8) позитивна динаміка за умови успішного лікування основного захворювання; 9) «повернення» клінічних проявів чи дебют у разі рецидиву чи метастазування пухлинного процесу; 10) резистентність до антиревматичної терапії.

На відміну від справжніх ревматичних захворювань, паранеопластичні синдроми не мають їхньої повної клінічної картини.

Різноманітна за проявами паранеопластична артропатія вимагає виключення численних ревматичних хвороб суглобів, насамперед остеоартриту та РА. Запідозрити латентний перебіг пухлинного процесу необхідно в разі: 1) гострого розвитку асиметричного артриту в пацієнтів похилого віку, особливо за відсутності уражень дрібних суглобів; 2) клінічної картини РА з моноклональною гамапатією; 3) комбінації артриту з пальмарним фасціїтом; 4) синдрому Рейно, що дебютує у віці понад 50 років; 5) лейкоцитокластичного васкуліту з дебютом у віці понад 50 років; 6) відсутності ефекту від призначення ГК і цитостатичної терапії з приводу ревматичного захворювання.

Інші форми псевдоревматичних захворювань як паранеопластичні атропатії зустрічаються дуже рідко.

Від паранеопластичних синдромів слід відрізняти локальні «ревматичні маски» пухлин (наприклад, біль у кістках при плазмоцитомі та хворобі Вальденстрема, пухлиноподібне утворення в підколінній ямці (бурсит або саркома?)).

У хворих на онкологічні захворювання ревматичні синдроми можуть бути не паранеопластичними, а вторинними (наприклад, розвиток подагри при плазмоцитомі та лейкемії). Нарешті, відоме зростання ризику розвитку новоутворення під час проведення цитостатичної терапії (наприклад, при застосуванні циклофосфану або хлорбутину з приводу ревматичних хвороб).

Лікування. Як засоби симптоматичної терапії призначають нестероїдні протизапальні та анальгетичні (трамадолу гідрохлорид) засоби або ГК у разі їх неефективності, що відзначається досить часто. Принципове значення має своєчасне комплексне та етапне лікування основного — онкологічного — захворювання.

Знання особливостей клінічних проявів і перебігу паранеопластичних ревматичних явищ покращує ранню діагностику злоякісного новоутворення й дає змогу вчасно застосувати найбільш адекватні й ефективні методи лікування.