МУТАЦІЙНА МІНЛИВІСТЬ. ГЕННІ МУТАЦІЇ. ХРОМОСОМНІ АБЕРАЦІЇ ТА ГЕНОМНІ МУТАЦІЇ
Мінливість – це здатність організму набувати нових ознак або втрачати старі.
Мінливість, як і спадковість, властива всій живій природі, не існує двох абсолютно однакових організмів.
Ч.Дарвін розрізняв мінливість двох видів: відповідну і невідповідну. Відповідна, відрізняє одні групи індивідуумів від інших і виникає внаслідок впливу певних чинників. Невідповідна мінливість – властива окремим особинам, організми відрізняються одні від одних. Крім того, Ч.Дарвін виділяв корелятивну мінливість як результат взаємодії ознак організму в процесі їх розвитку. Генетична наука розрізняє спадкову і неспадкову мінливість.
Спадкова мінливість – це здатність до зміни самого генетичного матеріалу, а неспадкова – здатність організмів реагувати на умови зовнішнього середовища, змінюватися в межах норми реакції, заданої генотипом. Спадкова мінливість, у свою чергу поділяється на комбінативну і мутаційну. Комбінативна (рекомбінативна) мінливість виникає при гібридизації внаслідок незалежного перекомбінування генів: перекомбінації хромосом. Тут відбувається перекомбінація певних генетичних угруповань без якісної і кількісної зміни генетичного матеріалу (Пішак, Захарчук, 2011).
Мутаційна мінливість – це спадкова мінливість, яка обумовлена зміною каріотипу.
Мутація – раптова стрибкоподібна зміна спадкової ознаки, зумовлена зміною генетичного матеріалу.
Мутагенез – процес виникнення мутацій.
Мутант – організм, що змінив свій фенотип внаслідок мутації.
Черепаха-мутант
Мутації вперше описав у рослини енотери (Oenothera lamarckіana) і ввів цей термін у науку голландський ботанік Г. де Фріз (1901) – один з трьох учених, які перевідкрили закономірності успадкування ознак, встановлені Г.Менделем.
Мутації у людей
Мутаційна теорія, теорія мінливості і еволюції, створена на початку 20 ст Х. Де Фрізом
Згідно цієї мутаційної теорії, з двох категорій мінливості — безперервної і перервної (дискретної), лише остання спадкова; для її позначення Де Фріз ввів термін мутації .
За Де Фрізом, мутації можуть бути прогресивними — поява нових спадкових властивостей, що рівнозначно виникненню нового елементарного вигляду, або регресивними — втрата якого-небудь з існуючих властивостей, що означає виникнення різновидів.
Г. де Фріз
Новий елементарний вигляд, який виникає шляхом прогресивних мутацій раптово, без переходів і зазвичай відразу, є спадково постійною мутацією. Масова поява мутацій приурочена до особливих рідких мутаційних періодів, що чергуються в житті кожного виду з тривалими періодами спокою. Висновки Де Фріза спиралися головним чином на спостереження, зроблені їм на рослині енотера (Oenothera lamarkiana), і свого часу істотно прискорили аналіз явищ мінливості, проте розвиток генетики вже в перші два десятиліття 20 століття спростувало всі основні положення даної мутаційної теорії.
Oenothera lamarckіana
Схожу систему уявлень про мінливості і еволюції розробив С. І. Коржінський (1899), який описав велике число доведених випадків раптового виникнення одиничних (не пов’язаних з попередніми схрещуваннями або впливом умов зростання) дискретних спадкових змін в рослин. Такі зміни він назвав гетерогенними варіаціями, побудувавши теорію еволюції шляхом гетерогенезу. Гетерогенні варіації Коржінського по сенсу ближче до сучасного вмісту терміну «мутації», ніж мутації Де Фріза.
С. І. Коржінський
Визнання основного еволюційного значення за дискретною мінливістю і заперечення ролі природного відбору в теоріях Коржінського і Де Фріза було пов’язано з нерозв’зністю у той час протиріччя в еволюційному ученні Ч. Дарвіна між важливою роллю дрібних відхилень і їх «поглинанням» при схрещуваннях. Це протиріччя було подолано після створення сучасних уявлень про спадковість і їх синтезу з еволюційним ученням, здійсненого С. С. Четверіковим (1926).
(http://vseslova.com.ua/word/%D0%9C%D1%83%D1%82%D0%B0%D1%86%D1%96%D0%B9%D0%BD%D0%B0_%D1%82%D0%B5%D0%BE%D1%80%D1%96%D1%8F-68634u).
З мутаційною мінливістю пов’язана еволюція – процес утворення нових видів, сортів, порід. Мутації відомі в усіх класів тварин, рослин, вірусів.
У відомої всьому світу серії Ван Гога «Соняшники» представлені дивні квіти. У квітки соняшнику, як правило, темний коло в центрі облямований великими пелюстками золотистого кольору. На картині художника ж центральний диск соняшнику сховався під незвичайною темно-помаранчевою розкуйовдженою порослю. До цих пір було прийнято вважати, що так геній зобразив свої фантазії. Насправді художник обезсмертив мутацію, іноді вражаючу сонячну квітку. Такий висновок зробили вчені з Університету Джорджії в США.
Прагнучи з’ясувати тип мутації, яка надає рослині таку своєрідну «розкуйовджених» форму, дослідники припустили, що причиною видозмін квітки є мутаціі генів CYC.
«Гени, представлені цілим сімейством, не тільки впливають на будову квіток соняшнику та інших родів айстрових», – пояснив Марк Чапман, один з авторів дослідження. «Присутність даного гена у« Вангоговских квітів» з майже повністю відсутньою центральним диском практично позбавлені здатності розмножуватися. Бджолам та іншим комахам нічого запилювати. Для того щоб дізнатися, як саме працюють гени таких мутантів, нами був проведений науковий експеримент.
Задавшись метою отримати соняшник, «як на картині Ван Гога», генетики виконали процедуру схрещування звичайного соняшнику з мутантним на половину, тобто соняшником, у якого центральний диск був не зовсім «кошлатим». Рослини такого типу ще могли давати потомство. У підсумку, вченим вдалося виростити знамениті соняшники.
«Такі соняшники з’явилися лише завдяки мутацій, зазначеним у гені HaCYC2c», – з упевненістю зазначив Чапман. «Підступний ген проникає в усі тканини квітки, перетворюючи його в рослину «кошлату» та безплідну.
Мутація, яка була увічнена генієм, не є широко поширеною. Вона виникає абсолютно випадково і досить швидко зникає з популяції.
(http://globalscience.ru/article/read/ua20412/)
Саме мутаціями зумовлений поліморфізм людських популяцій: різна пігментація шкіри, волосся, колір очей, форма носа, губ і т.д.
Клінічно мутації проявляються як спадкові хвороби.
Властивості мутацій:
1. Мутації виникають раптово, стрибкоподібно, без перехідних станів у порівнянні з вихідною формою ознаки.
2. Нові ознаки стійкі й успадковуються в ряді поколінь.
3. Це якісні, дискретні зміни; вони не утворюють неперервних рядів і не групуються біля середнього значення ознаки.
4. Мутації відбуваються в різних напрямах і можуть виникати повторно.
5. Мають індивідуальний характер, тобто з’являються в будь-якої однієї особини, яка перебуває в однакових умовах з іншими особинами того самого виду.
Класифікація мутацій.
I. За проявами у фенотипі розрізняють:
– морфологічні (зміни в будові);
– фізіологічні (зміни в процесі життєдіяльності);
– біохімічні (зміни в хімічному складі).
II. За місцем виникнення:
– соматичні (у клітинах тіла);
– генеративні (у статевих клітинах).
III. За значенням для організму:
– умовно корисні;
– нейтральні;
– шкідливі (летальні та напівлетальні).
IV. За проявом у генотипі:
– домінантні;
– рецесивні (більшість).
V. За локалізацією в клітині:
– ядерні;
– цитоплазматичні.
VI. За способом виникнення:
– спонтанні (мимовільні);
– індуковані.
VII. За змінами у генотипі:
– генні (випадання кодону, зайвий кодон, випадання нуклеотиду, перестановка нуклеотиду, перестановка кодону);
– хромосомні (делеції – нестача частини хромосоми, дуплікації – подвоєння ділянки хромосоми, інверсії – перестановка частини хромосоми, транслокації – перенесення частини хромосоми на іншу хромосому);
– геномні (поліплоїдія – кратне збільшення галоїдного набору хромосом, гаплоїдія – зменшення кількості хромосом удвічі, анеуплоїдія – нестача однієї хромосоми або наявність зайвої) (Пішак, Захарчук, 2011).
За походженням мутації бувають спонтанні та індуковані. Спонтанні (природні) мутації відбуваються в природних умовах без втручання експериментатора, з низькою частотою і з невстановлених причин. Індуковані або штучні мутації виникають при дії на організм встановлених факторів. Частота їх на кілька порядків вище, ніж спонтанних.
Мутації — це якісні та структурні зміни генетичного матеріалу, які передаються з покоління в покоління. Мутації мають неспрямований характер і виникають випадково — будь-який ген може мутувати у будь-який момент.
Які загальні властивості мутацій? До мутацій здатні всі живі організми. Вони виникають раптово, а зміни, спричинені мутаціями, стійкі й можуть успадковуватися. Мутації можуть бути шкідливими, нейтральними або, надзвичайно рідко, корисними для організмів. Одні й ті самі мутації можуть виникати неодноразово. Мутагени універсальні, тобто здатні спричиняти мутації в організмів будь-якого виду. На відміну від модифікацій, мутації неспрямовані: один і той самий мутагенний фактор, який діє з однаковою силою на ідентичні в генетичному відношенні організми (наприклад, на однояйцевих близнят), може спричиняти різні типи мутацій. Разом із тим різні за своєю природою мутагени можуть викликати у генетично різних організмів подібні спадкові зміни.
Яке значення мутацій у природі та житті людини? Мутації є основним джерелом спадкової мінливості – одного з факторів еволюції організмів. Завдяки мутаціям з’являються нові алелі (їх називають мутантними). Більшість мутацій шкідлива для живих істот, оскільки вони знижують їхню пристосованість до умов існування.
Мутації широко застосовують у селекції рослин і мікроорганізмів, оскільки вони дають змогу збільшити різноманітність вихідного матеріалу і тим самим підвищити ефективність селекційної роботи.
Використовують мутації і для розроблення генетичних методів боротьби з шкідниками сільського і лісового господарств, кровосисними комахами.
|
За ступенем впливу на життєздатність розрізняють такі типи мутацій: 1) корисні (підвищують життєздатність); |
2) нейтральні (не змінюють життєздатності);
3) шкідливі (знижують життєздатність):
– летальні (викликають загибель 100 % носіїв мутації);
– напівлетальні (викликають загибель 50—90 % носіїв);
– сублетальні (загибель 10—50 % носіїв).
Отже, нейтральні мутації визначаються як мутації, чиї ефекти не впливають на виживання видів або індивідуумів, які складають види.
Чи можна вважати нейтральні мутації справді нейтральними? Нейтральні мутації можуть накопичуватися та за певних змін середовища існування виявитися корисними чи шкідливими для організмів.
Приклади у людини:
1) Пігментна ксеродерма – спадкова хвороба, яка пов’язана із порушенням темнової репарації ДНК. Дитина народжується без видимих морфологічних змін. Характерна підвищена чутливість шкіри до ультрафіолетових променів. Проявляється у новонароджених світлобоязню. Пізніше виникає атрофія відкритих ділянок тіла, гіперпігментацією, може розвинутися рак шкіри.
2) Мутації в мінісателітах . У середині 80-х років у людини й інших живих організмів був відкритий новий клас послідовностей ДНК, що одержали назву мінісателіти. Вони складаються з відносно коротких повторюваних фрагментів ДНК довжиною 10-60 нуклеотидів (“букв”, з яких побудована ДНК), зібраних разом подібно вагонам у потязі. Мутації в мінісателітах приводять до зміни числа повторів, що дуже нагадує роботу зчіплювача на залізничній станції, що приєднує чи від’єднує вагони в складі. Саме головне – ці мутації відбуваються з неймовірною частотою, що більш ніж у 1000 разів перевищує таку для звичайних генів.
Мутації в мінісателітах нейтральні по своїй суті і не позначаються на життєздатності дітей. Здавалася б – ну нехай їхня частота мутацій зростає хоч у сто разів – усе рівно це не має ніякого впливу на смертність і захворюваність. Це, на жаль, не так. Збільшення частоти мутацій серед мінісателітів, що відбулося після Чорнобиля, свідчить про те, що радіація вже привела до генетичних змін серед нащадків опромінених батьків.
Приклади у рослин:
1) Безалкалоїдні сорти люпину.
Люпин (Lupinus) — рід рослин, рослин родини бобових. Люпин – рекордсмен за вмістом білків серед рослин України (61%). Насіння люпину з давніх часів використовується в їжу людиною і на корм тваринам. Зелена маса безалкалоїдних сортів також є прекрасним кормом. Завдяки симбіозу з бульбочковими бактеріями люпин здатний накопичувати в ґрунті до 200 кг азоту з гектара і є прекрасним сидератом. Його використання як зелене добриво дозволяє зберігати в чистоті навколишнє середовище, економити дорогі добрива, вирощувати екологічно чисту продукцію. Люпин використовується також в медицині і фармакології, квітникарстві, лісоводстві, як корм при розведенні риб.
Однак поряд із білками його насіння містить отруйні алкалоїди, що утруднює використання цієї культури для харчових цілей. Алкалоїди (люпинін, люпанін, люпинідин) містяться у вегетативних органах і насінні люпину.
За вмістом алкалоїдів сорти люпинів поділяються на кормові, або солодкі, які містять 0,001-0,025 % алкалоїдів, малоалкалоїдні – з вмістом 0,03-0,1 % алкалоїдів та алкалоїдні, або гіркі, у складі яких алкалоїди становлять 0,2-3,8 %.Для визначення алкалоїдності люпину використовують реактив, який готують таким чином: 2 г йодистого калію розчиняють у 3 мл води, додають до розчину 1,3 г кристалічного йоду і рідину збовтують до повного розчинення йоду. Після цього розчин доливають водою до 100 мл. Якщо визначають вміст алкалоїдів у насінні, приготовлений розчин розбавляють водою у 15 разів, у вегетативній масі – у 10 разів. Вміст алкалоїдів визначають окомірно за 4-бальною оцінкою: 1 бал – осад відсутній, забарвлення реактиву не змінюється; 2 бали – осад малопомітний і швидко зникає; 3 бали – осад добре помітний і більш стійкий; 4 бали – утворюється густий іржаво-коричневий осад, який не зникає.
При апробації кормового люпину алкалоїдність визначають з використанням алкалоїдночутливого паперу Драгендорфа в модифікації Інституту землеробства УААН. Для цього у фазі бутонізації люпину по діагоналі поля в 100 або 200 місцях відбирають з рослин найбільш ніжні частини – верхівку пагонів, бутон або суцвіття, видавлюють краплину соку і наносять його у клітинку планшета, яка відповідає виду, різновидності та біотипу апробованої рослини. При цьому сік кормового люпину на папері біліє, малоалкалоїдного – стає злегка рожевим, алкалоїдного – виразно рожевим.
2) Селекція високоолеїнових сортів і гібридів соняшнику.
Соняшник однорічний (Helianthus annuus) — одна із найбільш розповсюджених олійних культур світу і досить поширених сільськогосподарських рослин України.
Висока цінність соняшникової олії полягає у тому, що вона містить близько 90% ненасичених жирних кислот, особливо лінолевої і олеїнової, які профілактично впливають на зниження захворювань судин, печінки та онкологічних хвороб. У світі площа під соняшником складає 17 млн. га, в Україні — 1,8 млн. га.
Справжнім батьком наукової селекції соняшника вважається великий селекціонер Василь Степанович Пустовойт, який почав селекцію соняшника в 1912 р. на дослідній станції „Круглик” на Кубані. Олійність соняшника була підвищена з 20 до 50% і більше. Тому, СРСР вважається батьківщиною олійного соняшника, а найвищою нагородою учених, зайнятих дослідженнями цієї культури є медаль ім. В.С. Пустовойта, призначена Міжнародною Асоціацією Соняшнику. В наш час в селекційних установах і виробництві в Україні та інших країнах на полях переважають гетерозисні гібриди, тому, тут ми не будемо викладати історію селекції соняшнику, яка докладно наведена у монографії В.В. Кириченка (2005) «Селекция и семеноводство подсолнечника», статтях В.В.Бурлова і присвятимо цей розділ напряму та методиці селекції і генетики гібридного соняшнику, ворощування якого господарює в Україні та світи.
Відкриття наприкінці 60-х років ХХ ст. явища цитоплазматичної чоловічої стерильності (ЦЧС) та відновлення фертильності пилку зробило можливим використання генетично регульованого гетерозису на міжлінійному рівні. Тому, починаючи з 70-х років минулого сторіччя, в селекційних програмах усіх економічно розвинутих країн центральне місце посідає проблема використання міжлінійної гібридизації. На початку тих же 70-х років у США, Румунії, Югославії вже були отримані та впроваджені у виробництво прості гібриди на базі ЦЧС з повним відновленням фертильності пилку (Scoric D., 1977). І вже в нових умовах, завдяки створенню та використанню у виробництві гібридів, протягом останних років посіви соняшнику в світі розширилися з 8,4 до 17 млн. га.
Відкриття надійного джерела ЦЧС дозволило вирішити проблему використання ефекту гетерозису шляхом включення „стерильної” цитоплазми дикорослого однорічного виду Н. petiolaris в місцеві форми культурного соняшнику.
Використання гетерозису було реалізоване в створенні простих і пізніше потрійних гібридів, які, на відміну від сортів-популяцій, вирізняються більш звуженою генетичною основою і тому призначені для виробництва в конкретних агроекологічних регіонах.
У селекції самозапильних ліній (СЗЛ) перевагу віддавали тим рослинам, які під ізоляторами без штучного дозапилення зав’язували максимальну кількість насіння. Паралельно одержували їх стерильні аналоги шляхом схрещування із стерильними формами кращих за комбінаційною здатністю ліній. У процесі інбридингу проводили жорстке вибракування за стійкістю до вовчку, олійністю насіння і його лузжистістю.
Ведуться інтенсивні дослідження по підвищенню стійкості соняшника до вовчку, несправжньої борошнистої роси, білої та сірої гнилі, фомопсису, фомозу та ін. шляхом включення в гібридизацію дикорослих видів: H. tuberosus, H. lenticularis, H. nuttali та ін., особливо першого з них. У міжвидових гібридів (МВГ) у F1 спостерігається домінантний тип успадкування за ознаками багаторічності, стійкості до білої гнилі і вовчку. Решта ознак успадковувалася з неповним домінуванням. Для отримання якісного селекційного матеріалу проводили схрещування з багатократним індивідуальним добором на жорсткому інфекційному полі рослин із високими показниками зо господарсько-корисними ознаками (ГКО).
Реалізація селекційної програми протягом відносно короткого часу (1997—2001) дозволила створити для умов Степу Україні більш ніж 25 гібридів. Найвідоміші з них — Од 149, Од 122, Од 249, Од 123, Од 504, Згода, Злива, ультраранній гібрид Сяйво та ін. Широко відомі в Європі гібриди соняшнику, створені за спільною селекційною програмою з фірмою „Рустика Прогрейн“ Урсус та Медальйон через генетично обумовлену стійкість до найвірулентнішої 5-ї раси вовчка, вирощуються в Туреччині, Іспанії, Італії та Франції.
У соняшника зафіксовано велике генетичне різноманіття як за вмістом жиру, так і за жирнокислотним складом. У ході реалізації програми по хімічному мутагенезу (НЕМ й ін.) було одержане більше 97 форм мутантів з підвищеним вмістом жиру в насінні по відношенню до початкової форми, з яких одержані самозапильні лінії із вмістом жиру 52%, або на 2,4% більше вихідного зразка W 501. Робота щодо поліпшення високоолійного мутанта М3—85-4214 дозволила відселектувати такі ознаки як врожайність, оптимальний вегетаційний період, стійкість до вовчка перевести його на основу ЦЧС. Лінія Х503Б одержала статус материнської лінії гібрида Харківський 58, який у даний час є стандартом 3-ї групи гібридів у Державної мережі сортовипробування.
Харчова цінність насіння і олії залежить від жирнокислотного складу. Жирні кислоти, що входять до складу жирів насіння соняшника, відносяться до групи насичених (пальмітинова, стеаринова) і ненасичених (олеїнова, лінолева, ліноленова).
За допомогою хімічного мутагенезу Л.К. Воськобійник і К.І. Солдатов (1975) у ВНІІМК виділили мутанти соняшника з підвищеним вмістом найбільш цінної олеїнової кислоти (до 90%). У інституті рослинництва ім. В.Я. Юр’єва створені батьківські лінії із вмістом олеїнової кислоті 84,4—93,8%. За участю цих ліній були створені високоолеїнові гібриди Еней, Ант і Дарій, що поєднують високу врожайність, високий вміст олеїнової кислоти з комплексною стійкістю до основних патогенів і паразитів, таких як вовчок соняшниковий (Orobanche cumana Wallr.), несправжня борошниста роса (Plasmopara helianthi Nov.), біла гниль (Sclerotinia sclerotiorum Lid de Bary).
Соняшник періодично уражується такими хворобами як сіра гниль, іржа і фомопсис, генетичні основи селекції на стійкість до них ще слабо вивчені. Слід підкреслити ще раз, що носіями генів імунності до комплексу хвороб є дикі види соняшника.
Створено цілу низку гібридів на основі батьківських ліній із високим вмістом олеїнової кислоти: Слов’янин, Смак, Антоніо, Олімпія (Інститут олійних культур НААН), Одор, Олівер 90, Антрацит, Сібсон (Селекційно-генетичний інститут НААН), Еней, Дарій, Псьол, Богун, Квін, Раут, Кадет, Зорепад (Інститут рослинництва ім. В. Я. Юр’єва ), Динамік, Пасифік, Аріадна («Євраліс»), НК Ферті, Тутті, («Сингента»).
У 2011 р. в Інституті олійних культур НААН було проведено екологічне сортовипробування гібридів селекції установ Національної академії аграрних наук. Сучасні вчені займаються наразі не тільки створенням високоолеїнових гібридів, а також вивченням впливу різних факторів на вміст олеїнової кислоти у насінні. Найсуттєвіший із них – перезапилення високоолеїнового соняшнику звичайним. З метою вивчення проблеми посівів гетерозиготних високоолеїнових гібридів (більшість занесено до Реєстру гібридів) було проведено низку досліджень. За висівання гібрида Еней упритул зі звичайним низькоолеїновим гібридом із настанням одночасного цвітіння зменшення вмісту олеїнової кислоти спостерігається, лише якщо відстань між посівами становить до 100 м. Це вказує на можливість вирощування високоолеїнової сировини навіть за відсутності просторової ізоляції – із застосуванням системи обкошувань.
Європейська співдружність збільшує кількість вирощуваного на своїх полях високоолеїнового соняшнику саме тому, що це вигідніше і з огляду на витрати, і, до того ж, корисніше для подальшого використання. З 2001 р. там було запроваджено програму асоціації NuSun, яка сприяла заміні звичайного соняшнику на високоолеїновий шляхом зміни закупівельних цін та обов’язкового контролю якості сировини. Це забезпечило вирощування високоолеїнових гібридів на понад 50% посівних площ. Так, у 2010 р. у Європі було загалом вироблено 6,8 млн т насіння соняшнику, з них високоолеїнового – 3,3 млн т, тоді як Україна поставила близько 2,7 млн т соняшникової олії. Українські переробники, на жаль, не відокремлюють сировину з різним складом олії, хоча на європейському ринку давно існують два типи олії з різними її цінами (і, відповідно, неоднакового використання).
Таким чином, гібриди соняшника із високим вмістом олеїнової кислоти є результатом дії хімічних мутагенів, генетично регульованого гетерозису на міжлінійному рівні. Рослини-мутанти мають зміни в каріотипі, що не впливають на їх життєздатність (нейтральні мутації). Проте при певних умовах довкілля – наявність шкідників (вовчок соняшниковий, несправжня борошниста роса, біла гниль) – нейтральні мутації набувають корисних ознак, зокрема, це висока стійкість до цих патогенів.
Отже, нейтральні мутації можуть накопичуватися та за певних змін середовища існування виявитися корисними чи шкідливими для організмів.
Мутації можуть виникати як у соматичних клітинах (соматичні мутації), так і в статевих (генеративні або гаметичні мутації).
Різний колір очей у людини внаслідок соматичної мутації
За локалізацією в клітині виділяють ядерні мутації, що виникають в хромосомах ядра клітини, і цитоплазматичні, які виникають в органелах цитоплазми, що мають власну ДНК (мітохондрії, пластиди).
За характером змін мутації поділяють на морфологічні, фізіологічні і біохімічні.
За впливом на життєдіяльність розрізняють корисні, шкідливі та нейтральні мутації. Більшість мутацій шкідлива. Серед них існують летальні, напівлетальні та умовно летальні мутації.
Летальні – мутації, які не сумісні з життям; вони викликають загибель організму до народження.
Напівлетальні – мутації, які знижують життєдіяльність організму і він гине в період від народження до статевого дозрівання.
Умовно летальні – мутації, які проявляють летальну дію за певних умов.
За напрямом мутації бувають прямі і зворотні.
Прямі мутації переводять дикий (нормальний) алель в мутантний (А→а), зворотні – повертають мутантний алель до вихідного типу (а→А). Процес зворотного переходу називають реверсією.
За величиною генетичного матеріалу, залученого в мутаційний процес, мутації поділяють на великі (макромутації) і малі (мікромутації).
За рівнем організації генетичного матеріалу розрізняють геномні, хромосомні та генні мутації.
Геномні, хромосомні та генні мутації
Геномні – мутації, обумовлені зміною числа хромосом. Види геномних мутацій – поліплоїдія, гетероплоїдія і гаплоїдія.
Поліплоїдія – геномна мутація, обумовлена збільшенням числа гаплоїдних наборів хромосом у порівнянні з диплоїдним (2n). Наприклад, триплоїдія (3n), тетраплоїдія (4n), пентаплоїдія (5n) і т.д. Організм з нормальним набором хромосом називається еуплоїдом, з поліплоїдним – поліплоїдом (триплоїдом, тетраплоїдом, пентаплоїдом і т.д.).
В основі виникнення поліплоїдії лежать три процеси:
1) редуплікація хромосом в клітинах, що не поділяються;
2) злиття соматичних клітин або їх ядер; 3
3) нерозходження хромосом при мейозі.
Поліплоїдні форми часто зустрічаються серед рослин, що пояснюється поширенням в рослинному світі вегетативного розмноження. Більшість культурних рослин – це поліплоїди.
Поліплоїди, як правило, мають більші розміри клітин і відповідно більшу масу. Крім того, вони більш резистентні до несприятливих умов і здатні існувати в більш суворому кліматі.
Більшість особин, що є представниками виведених людиною порід та сортів, за своїми ознаками надзвичайно віддалені від вихідних форм та є поліплоїдними.
Серед тварин (крім тих, що розмножуються шляхом партеногенезу) поліплоїдія зустрічається рідко, що пов’язано з порушенням хромосомного механізму визначення статі в зв’язку із збільшенням числа статевих хромосом.
У людини поліплоїдія проявляється як триплоїдія (3n) ембріонів: – 69, ХХХ або 69, ХХY. Триплоїдні ембріони складають від 4 до 20 % усіх спонтанних абортусів. Описані поодинокі випадки народження триплоїдних дітей. Триплоїдні новонароджені гинуть у перші години або дні життя, в окремих випадках живуть до 4-7 міс. У них спостерігається цілий комплекс вад розвитку: гіпоплазія (недорозвинення органів), мікрофтальмія (малі розміри ока), розщелини губи і піднебіння, синдактилія (зрощення пальців кисті чи стопи), гідроцефалія (водянка головного мозку), ін.
Гетероплоїдія (анеуплоїдія) – геномна мутація, обумовлена зміною числа окремих хромосом. Основна причина виникнення гетероплоїдії – нерозходження хромосом у мітозі і мейозі. Основні види гетероплоїдії – трисомія, моносомія і нулісомія. При трисомії в парі хромосом не дві, а три гомологічні хромосоми; диплоїдний набір хромосом при цьому збільшується на одну хромосому (2n+1). Такий організм називається трисоміком.
Трисомія 21
Трисомія Х
Втрата однієї хромосоми з пари в диплоїдному наборі називається моносомією, а організм – моносоміком (2n–1). За відсутності двох різних хромосом у диплоїдному наборі організм називається подвійним моносоміком (2n–2), обидвох гомологічних хромосом – нулісоміком.
Моносомія Х
Моносомії за будь-якою з 22-х пар автосом у людини спричинюють загибель плода у внутрішньоутробному періоді.
Клінічно мутації проявляються як спадкові хвороби.
Спадкові хвороби, обумовлені дисбалансом хромосом
У їх виникненні лежить зміна кількості аутосом (анеуплоїдія).
Синдром Дауна характеризується каріотипом 47,XX,21+ або 47,XY,21+. Частота серед новонароджених 1:700, що складає від 5 до to 15 % хворих з розумовою відсталістю. Співвідношення хворих хлопчиків та дівчаток дорівнює 1:1. Частота захворювання дітей з синдромом Дауна залежить від віку матері. Після 35 років суттєво зростає частота народження дітей із синдромом Дауна, а у віці 45 років вона складає 1:12.
Вперше синдром Дауна був описаний у 1866 році англійським лікарем John Landon Down, але причина цього синдрому була з’ясована у 1959 Lejeune. Він констатував, що в каріотипі у цих хворих є 47 хромосом, надлишковою є мала акроцентрична хромосома в групі G (21 або 22). Завдяки появі флюоресцентного методу ідентифікації хромосом у 1971 стало можливим віддиференціювати 21 від 22 хромосоми та встановити істинний каріотип при синдромі Дауна.
Фенотипові прояви трисомії 21. Хворі з синдром Дауна мають малий череп, широке сплющене обличчя, коротку шию, широке приплюснуте перенісся, монголоїдний розріз очних щілин, епікант (складка верхньої повіки біля внутрішнього кута ока), деформовані низько розміщені вуха, короткі фаланги пальціввади серця (53,2 %), зміни дерматогліфіки ( поперечна складка на долоні, трирадіус аtd дорівнює 800), розумова відсталість.
Етіологія синдрому Дауна. Причиною синдрому Дауна є нерозходження до протилежних полюсів хромосом 21 пари в анафазі мейозу. В результаті гамети (яйцеклітина або сперматозоїд) матимуть 22 хромосоми (-21) або 24 хромосоми (+21). Коли нормальна гамета, що має 23 хромосоми зливається з гаметою з 24 (+21) хромосомами, в результаті зигота матиме 47,+21 хромосоми та може народитися дитина з синдромом Дауна (трисомія 21). При цьому частіше (у 80 %) в заплідненні бере участь жіноча яйцеклітина з 24 хромосомами, у 20 % – сперматозоїд з 24 хромосомами.
Репродуктивна здатність при синдромі Дауна описана в жінок. Чоловіки з цим синдромом є безплідними. Жінки з синдромом Дауна продукують половину нормальних яйцеклітин та половину з 24 хромосомами. Отже, ймовірність народження дітей у хворих синдромом Дауна жінок становить 50%.
Можлива транслокаційна форма синдрому Дауна (5 %). Каріотип при цьому 46,t(15q21q). У хворого диплоїдний набір хромосом, але морфологія їх порушена. Виникає ця форма, як правило, внаслідок транслокації зайвої G21 хромосоми на D15. Транслокаційна форма синдрому Дауна фенотипово не відрізняється від класичної трисомії 21. Поява даної патології не залежить від віку батьків, і батьки при цьому можуть бути фенотипово здоровими носіями транслокації (45, -21,+t(15q21q). Людина, що є носієм транслокації здатна продукувати 4 типи гамет. Внаслідок поєднання нормальної гамети може утворитися 4 типи зигот. Одна зигота не є життєздатною, з інших трьох (46,15+; 45,21-; 45,15-) одна зигота може розвинутися у транслокаійну форму синдрому Дауна (46,+t(15q21q).
За літературними даними у 1866 році англійський лікар John Landon Down виділив групу хворих з недоумством і своєрідними соматичними аномаліями, назвавши захворювання „монголоїдною ідіотією”. Проте ще в 1846 році Seguin описав пацієнтів з такими ж клінічними ознаками, назвавши хворобу „лускатою ідіотією”. Незважаючи на це, причина цього синдрому була з’ясована лише у 1959 французьким вченим Lejeune. Він констатував, що в каріотипі у цих хворих 47 хромосом, надлишковою є мала акроцентрична хромосома в групі G (21 або 22). Завдяки появі флюоресцентного методу ідентифікації хромосом у 1971 році стало можливим віддиференціювати 21 від 22 хромосоми та встановити істинний каріотип при синдромі Дауна.
Частота трисомії 21 серед новонароджених становить 1:650-1:800, у популяції – 1:4000. Це найчастіша трисомія за автосомами серед життєздатних новонароджених. Синдром Дауна складає від 5 до 15 % хворих з розумовою відсталістю. Співвідношення хворих хлопчиків та дівчаток дорівнює 1:1. Частота захворювання дітей з синдромом Дауна залежить від віку матері. У жінок після 35 років суттєво зростає частота народження дітей із трисомією 21.
За літературними даними протягом 15 років (1982-1997 роки) у зв’язку із зменшенням у 2 рази числа жінок, що народжували після 35 років, у Білорусії та Росії кількість дітей із синдромом Дауна зменшилась на 17-20 %. На частоту народження пацієнтів з трисомією 21 не впливають статеві, расові, географічні та популяційні відмінності.
Цитогенетичні варіанти синдрому Дауна різноманітні. Однак основну частку (94-95 %) складають випадки простої повної трисомії 21 як наслідок нерозходження хромосом до протилежних полюсів клітини в анафазі мейозу. Вклад материнського нерозходження в дані гаметичні форми хвороби складає 80 %, а батьківського – лише 20 %. Причина такої різниці невідома. Близько 75 % материнських нерозходжень відбуваються під час мейозу І, інша частина – під час мейозу ІІ. В результаті гамети (яйцеклітина або сперматозоїд) мають 22 хромосоми (-21) або 24 хромосоми (+21). Коли нормальна гамета, що має 23 хромосоми зливається з гаметою з 24 (+21) хромосомами, то в результаті утвориться зигота 47, +21 та може народитися дитина з синдромом Дауна. Каріотипи хворих при цьому будуть 47, ХХ, +21 або 47, ХY, +21.
Невелика кількість (біля 2 %) хворих із синдромом Дауна мають мозаїчні форми внаслідок мітотичного нерозходження хромосом після запліднення, при якому одна частина клітин організму має нормальну кількість хромосом (46), а інша – анеуплоїдну (47) . Каріотипи хворих при цьому 47, ХХ, +21/46 або 47, ХY, +21/46. Частота гонадного мозаїцизму за трисомією 21, як вважають деякі дослідники, насправді є більшою. Доступні для аналізу тканини (лімфоцити крові, фібробласти шкіри) мають низький рівень мозаїцизму, в той час як аномальна лінія присутня в гонадах. Вивчення QRQ-поліморфізму хромосом в 151 сім’ї дітей з хворобою Дауна показало, що у 8 сім’ях є гонадний мозаїцизм за трисомією 21, при цьому у всіх випадках матері були молодші 35 років. Частота носійства мозаїцизму в молодих сім’ях склала 6,5 % (8/123).
Приблизно 4 % хворих мають транслокаційну форму. У пацієнтів диплоїдний набір хромосом, але морфологія їх порушена. Виникає ця форма, як правило, внаслідок робертсонівської транслокації зайвої 21 хромосоми між акроцентриками (D/21 та G/21). 50 % транслокаційних форм успадковуються від батьків-носіїв, 50 % – це транслокації de novo. Дані хромосомні аберації можуть бути обумовлені мутагенними факторами: іонізуюча радіація, дія хімічних факторів. Транслокаційна форма синдрому Дауна фенотипово не відрізняється від класичної трисомії 21. Поява даної патології не залежить від віку батьків, батьки при цьому можуть бути фенотипово здоровими носіями транслокації (45, -21, t(15q21q)). Людина, що є носієм транслокації здатна продукувати 4 типи гамет. Внаслідок поєднання з ними нормальних гамет може утворитися 4 типи зигот. Одна зигота не є життєздатною, з інших трьох (46, +15; 45, -21; 45, -15) одна зигота може розвинутися у транслокаційну форму синдрому Дауна 46, t (15q21q). Отже, у осіб із збалансованою транслокацією є високий ризик народження дитини з транслокаційною формою синдрому Дауна (1:3). При нормальному каріотипі батьків ризик народження дитини з трисомією 21 відповідає простій трисомії.
Комплекс вроджених вад розвитку, характерних для синдрому Дауна, обумовлює клінічну картину “всі діти з однієї сім’ї”. Вагітність, від якої народжуються хворі, часто супроводжується токсикозом, загрозою викидня. У хворих матерів буває несприятливий акушерський анамнез (викидні, мертвонароджені). Середня тривалість вагітності дещо менша від нормальної.
Хворий із синдромом Дауна 47, XY, 21+
Діти з синдромом Дауна народжуються з помірно вираженою пренатальною гіпоплазією (маса на 8-10 % нижче середніх величин). Тулуб в немовлят короткий, окружність голови в 40 % випадків не досягає 32 см. Із черепно-лицевих дизморфій відмічають брахіцефалію (81 %), плоску потилицю (78 %), сплющене обличчя, плоске перенісся (52 %), малий короткий ніс (40 %), великий складчастий язик (50 %), відкритий рот (65 %), гіпоплазію верхньої щелепи, високе піднебіння (58 %), малі низько розміщені деформовані вуха, монголоїдний розріз очей, епікант (80 %). Характерний неправильний ріст зубів, діастема, поперечна посмугованість на губах. У 68 % хворих спостерігаються плями Брушвільда (світлі плями на райдужці), у 32,2 % – помутніння кришталика. У багатьох пацієнтів з трисомією 21 є коротка шия (45 %), шкірна складка на шиї у новонароджених, широкі кисті з короткими пальцями внаслідок брахімезофалангії (70 %), клинодактилія V пальця, розширені проміжки між І та ІІ пальцями стоп. Зустрічаються і інші аномалії опорно-рухової системи: деформації грудної клітки – кілеподібна або лійкоподібна (27 %), синдактилії, вкорочення трубчастих кісток, гіпоплазія тазу, розхитаність суглобів, м’язова гіпотонія. Зріст дорослих хворих на 20 см нижче середнього, постава порушена: плечі опущені, голова і тулуб під час ходи нахилені вперед.
Для хворих із синдромом Дауна характерні такі зміни дерматогліфіки: поперечна борозда на одній або обох долонях, одна згинальна борозда на V пальці, дистальне розташування осьового трирадіуса (кут αtd дорівнює 80ᵒ), частота ульнарних петель вища, а завитків на пальцях нижча, ніж у популяції. Шкіра у пацієнтів зазвичай суха, на обличчі злущується, щоки з характерним рум’янцем.
На вірогідність синдрому Дауна у дітей вказують 4-5 симптомів, які подані нижче.
Критерії діагностики синдрому Дауна:
• Сплющення профілю обличчя 90 %.
• Відсутність рефлексу Моро 85 %.
• М’язова гіпотонія 80 %.
• Монголоїдний розріз очей 80 %.
• Надлишок шкіри на шиї 80 %.
• Гіперрухомість суглобів 80 %.
• Диспластичний таз 70 %.
• Диспластичні вуха 60 %.
• Клинодактилія мізинця 60 %.
• Чотирипальцева згинальна складка долоні 45 %.
Розумова відсталість при повній трисомії 21 виявляється майже у всіх хворих, причому в основному це олігофренія на стадії імбецильності (65-90 %). В інших хворих діагностується дебільність та ідіотія в однаковому співвідношенні. Недорозвиток інтелекту тотальний, мислення сповільнене, емоції поверхневі. Діти зазвичай ласкаві, добродушні. Середнє ІQ дітей 10 років і старших складає всього 24. При мозаїчному варіанті синдрому Дауна значно частіше зустрічається легка розумова відсталість, можливий також і нормальний інтелект. У Сполучених Штатах Америки синдром Дауна складає 10 % всіх випадків розумової відсталості. В 10 % синдром Дауна асоціюється з епілепсією. Часто у пацієнтів в дитячому віці спостерігається зменшення слуху та аномалії органів зору, зокрема, катаракта у 66 % дітей після 8 років.
Репродуктивна здатність при синдромі Дауна описана в жінок, причому у 40 % відмічають порушення овуляції. Чоловіки з цим синдромом є безплідними. Жінки з синдромом Дауна продукують половину нормальних яйцеклітин та половину з 24 хромосомами. Отже, ймовірність утворення зиготи з трисомією 21 у хворих синдромом Дауна жінок становить 50 %. Оскільки біля 75 % таких вагітностей закінчується спонтанними абортами, то ризик народити хвору дитину є менший, ніж 50 %. Трисомія 21 серед абортованих ембріонів зустрічається з частотою 1:40.
Цитогенетичне обстеження у дітей з синдром Дауна показане при підозрі на трисомію 21 та при клінічно встановленому діагнозі, оскільки цитогенетична характеристика пацієнта необхідна для прогнозу здоров’я майбутніх дітей у батьків та їх родичів. Якщо у хворого виявлений транслокаційний варіант синдрому Дауна, то обов’язково досліджують каріотип батьків. У молодих батьків, що мають дітей з хворобою Дауна, у 8 разів частіше, ніж у популяції, знайдені збалансовані хромосомні аберації (1,95 %). При транслокації типу 13/21, виявленої у батька, ризик народження хворої дитини складає 2,4 %, а в матері – близько 10 %. Якщо в одного з батьків знайдена транслокація типу 21/21, то ризик складає 100 %.
Вважається, що у 10 % матерів, які мають дітей із синдромом Дауна, зустрічається мозаїцизм. Крім підрахунку кількості хромосом, шляхом молекулярної діагностики визначають частоту носіїв мозаїцизму серед батьків дітей з трисомією 21, наявність однобатьківської дисомії хромосоми 21 та виявляють прабатьківські хромосоми у пробандів. При мозаїцизмі батьків генетичний ризик варто вважати близьким до 30 %. Даний генетичний ризик слід розцінювати як високий і подружжю рекомендують утриматися від дітонародження. При простій трисомії у віці батьків 25-35 років повторний ризик народження хворої дитини не перевищує 1 %. З віком батьків цей показник збільшується до 4,1 % .
Практика медико-генетичного консультування показала, що інвазивна пренатальна діагностика, зокрема амніоцентез, доцільна у випадках, коли ризик народження дитини не менше 1 %, є збалансовані транслокації або мозаїцизм в одного з батьків, вік матері перевищує 35 років.
Отже, у осіб із збалансованою транслокацією є високий ризик народження дитини з транслокаційною формою синдрому Дауна (1:3).
Цитогенетичний метод діагностики у хворих із синдром Дауна показаний при підозрі на трисомію 21 та при клінічно встановленому діагнозі. При транслокаційній формі синдрому Дауна потрібно досліджувати каріотипи батьків. Показами до проведення амніоцентезу є ризик народження дитини не менше 1%, збалансовані транслокації або мозаїцизм в одного з батьків, вік матері понад 35 років.
Трисомія 13 (синдром Патау) характеризується каріотипом 47,XX,13+ або 47,XY,13+. Частота становить 1:15000 новонароджених. Співвідношення хворих хлопчиків та дівчаток дорівнює 1:1. Вперше новонароджену з цим синдромом описав лікар Патау у 1960 році в результаті генетичного дослідження, проведеного у дітей з вродженими вадами розвитку.
Фенотипові прояви трисомії 13. Патау синдром характеризується множинними дефектами очей (мікрофтальмія у 70 %, анофтальмія у 26%), низько розміщеними деформованими вухами, розщелиною верхньої губии та піднебіння (звичайно двобічні), полідактилією (частіше двобічною на руках), мікрогнатією (малих розмірів верхня та нижня щелепи), вадами розвитку серцево-судинної системи (дефекти клапанів серця), травної системи (незавершений поворов кишківника, грижі пуповини), сечової системи (кисти нирок, стеноз і атрезія сечоводів, статевих органів (крипторхізм, подвоєння матки і піхви).
За даними дерматогліфіки спостерігається дистальний трирадіус аtd дорівнює 1080). Половина дітей помирають в перший місяць, 95 % – до року.
Етіологія синдрому Патау. Причиною синдрому Патау є нерозходження до протилежних полюсів хромосом 13 пари в анафазі мейозу.
В результаті гамети (яйцеклітина або сперматозоїд) матимуть 22 хромосоми (-13) або 24 хромосоми (+13). Коли нормальна гамета, що має 23 хромосоми зливається з гаметою з 24 (+13) хромосомами, в результаті зигота матиме 47,+13 хромосоми та може народитися дитина з синдромом Патау (трисомія 13).
Синдром Патау. 47, 13+
За даними дерматогліфіки спостерігається дистальний трирадіус аtd дорівнює 1080). Половина дітей помирають в перший місяць, 95 % – до року.
Ризик народження хворих із синдромом Патау підвищується у матерів старшого віку.
Трисомія 18 (синдром Едвардса) характеризується каріотипом 47,XX,18+ або 47,XY,18+. Частота виникнення 1:5000 новонароджених. Співвідношення хворих хлопчиків та дівчаток дорівнює 1:3. Причини переважання хворих дівчаток невідомі. Вперше даний синдром був описаний Вперше данин синдром був описаний в 1960 Еdwards.
Фенотипові прояви трисомії 18. Синдром Едвардса характеризується множинними вадами розвитку мозкового черепа та обличчя, зокрема, череп довгий вузький (доліхоцефалія), низько розміщені, деформовані вуха, мала нижня щелепа та ротовий отвір (мікрогнатія), розщілина піднебіння. Вади опорно-рухового апарату включають флексорне положення китиць (91 %), стопа-качалка (50 %) – п’ята виступає, склепіння провисає, короткі пальці, полідактилія, у 50 % шкірна синдактилія стоп. У 90 % спостерігаються вади розвитку серцево-судинної системи (дефекти міжшлуночкової перегородки, дефекти мідпередсердної перегородки). У 57 % відмічають вади сечової системи (зрощення нирок, подвоєння нирок та сечовода, киста нирок). Серед вад органів травлення (55 %) слід відзначити дивертикул Меккеля, незавершений поворот кишківника, атрезія стравоходу.
Діти з синдромом Едвардса помирають в ранньому віці (90 %) до року) від ускладнень, викликаних вродженими вадами розвитку (асфіксія, пневмонія, нишкова непрохідність, серцево-судинна недостатність).
Етіологія синдрому Едвардса. Причиною синдрому Едвардса є нерозходження до протилежних полюсів хромосом 18 пари в анафазі мейозу. В результаті гамети (яйцеклітина або сперматозоїд) матимуть 22 хромосоми (-18) або 24 хромосоми (+18). Коли нормальна гамета, що має 23 хромосоми зливається з гаметою з 24 (+18) хромосомами, в результаті зигота матиме 47,+18 хромосоми та може народитися дитина з синдромом Едвардсау (трисомія 18). Ризик народження хворих дітей підвищується у матерів старшого віку.
Структурні зміни аутосом
Синдром котячого крику характеризується каріотипом 46,XX,5p- або 46,XY,5p-. Це відкриття зробив Дж. Лежен у 1963 році. The cri-du-chat syndrome was described by Lejuene in 1963. Цитогенетично в більшості випадків спостерігається делеція з втратою від ½ до 1/3 довжини короткого плеча 5 хромосоми.
Фенотипові прояви синдрому котячого крику. Найбільш характернина ознака – «крик кішки» – обумовлена змінами гортані (звуження, м’якість хрящів, зменшеня надгортанника, незвична складчастість слизової оболонки). Практично у всіх хворих є зміни мозкового черепа та обличчя: місяцеподібне обличчя, мікроцефалія, епікант, антимонголоїдний розріз очей, високе піднебіння, плоска спинка носа. Вушні раковини розмішені низько та деформовані. Крім того, зустрічаються вроджені вади серця та інших внутрішніх органів, опорно-рухового апарату (синдактилія стоп, косолапість). Харакрерн м’язева гіпотонія. Виразність клінічної картини в цілому та окремих ознак змінюються з віком. Так, “котячий крик”, м’язева гіпотонія, місяцеподібне обличчя з віком зникають майже повністю, а мікроцефалія є більш помітною, прогресує розумова відсталість, помітніше проявляється косоокість.
Більшість хворих помирає в перші роки, тільки 10 % досягають 10 річного віку. У всіх випадках хворим та їхнім батькам показане цитогенетичне обстеження, оскільки в одного з батьків можлива реципрокна збалансована транслокація, яка при мейозі може убумовити делецію ділянки 5p- (15,1-15,2).
Зміна кількості статевих хромосом
Синдром Шерешевського-Тернера характеризується каріотипом 45,XO. Це єдина форма моносомії, яка сумісна з життям у людини. Частота синдрому серед новонароджених дівчаток становить 1:2000. Захворювання описали М.О. Шерешевський у 1925 р. та Тернер у 1938 році.
Фенотиповиі прояви синдрому Шерешевського-Тернера. Хворіють тільки особи жіночої статі. З боку статевої системи спостерігається відсутність або недорозвинені яєчники (аплазія, гіпоплазія гонад), гіпоплазія матки та маткових труб, первинна амеорея, недорозвинені молочні залози, збільшена відстань між сосками. Хворі мають характерний вигляд: коротка шия з двобічними крилоподібними складками, у новонароджених лімфатичний набряк стоп , гомілок, китиць та передпліч. В підлітковому віці помітне відставання в рості, в розвитку вторинних статевих ознак. Для дорослих характерніа бочкоподібна грудна клітка, низький ріст волосся на шиї, вальгусна девіація колінних і ліктьових суглобів, антимонголоїдний розріз очних щілин, низьке розмішення вушних раковин. Характерний в’ялий вираз обличчя, напівопущені повіки і кути рота (“обличчя сфінкса”). Ріст жінок на 20-30 см нижче середнього. В окремих випадках зустрічаються вадисерця, ниркові аномалії. Інтелект переважно нормальний або дещо знижений. Хворі з синдромом Шерешевського-Тернера є безплідними.
Етіологія синдрому Шерешевського-Тернера. Причиною даного захворювання є те, що в процесі мейозу в анафазі статеві хромосоми не розійшлися до протилежних полюсів клітини. В результаті утворюються яйцеклітини з 22 хромосомами (O) або 24 хромосомами (XX) та сперматозоїди з 22 (0) або 24(XX) чи 24(XY) хромосомами. Коли нормальний сперматозоїд з X-хромосомою запліднює яйцеклітину без статевої хромосоми ( O )-яйцеклітина або нормальна яйцеклітина зливається із сперматозоїдом без статевої хромосоми, в результаті може утворитися зигота 45,XO, що дасть початок моносомії X.
Молекулярний аналіз також дозволив точно визначити специфічні гени, що відповідають за фенотип при синдромі Тернера. Наприклад, мутація в гені SHOX спричиняє низький зріст. Даний ген локалізований в дистальному сегменті Х-хромосоми та в короткому плечі Y-хромосоми (у псевдоаутосомному регіоні, що не зазнає Х-інактивації). Отже, даний ген зазнає нормальної транскрипції, перебуваючи у двох копіях в чоловіків та жінок. Так, як хворі з синдромом Тернера мають лише одну копію цього гена, то вони мають високу ймовірність розвитку низької статури.
На відміну від трисомій, вік матері не впливає на частоту народжених з синдромом Шерешевського-Тернера.
Оскільки хворі мають тільки одну Х-хромосому,вони є гемізиготними за Х-зчепленими генами, подібно до чоловіків. Тому такі пацієнти частіше, ніж жінки з каріотипом 46,XX хворіють захворюваннями, зчепленими з Х-хромосомою (дальтонізм та інші).
Крім каріотипування для уточнення діагнозу синдрому Шерешевського-Тернера використовуютьметод Х-статевого хроматину. Х-хроматин або тільце Барра – це спіралізована, генетично інактивована Х-хромосома. Тільце Барра розміщене в каріоплазмі біля внутрішньої ядерної мембрани. Кількість тілець Барра (n) в соматичній клітині дорівнює кількості Х-хромосом (x) мінус одна n=x-1. Хворі з синдромом Шерешевського-Тернера не містять тілець Барра в сомотичних клітинах.
Отже, діагностика синдрому Тернера ґрунтується на клінічній картині, даних каріотипування та визначенні статевого хроматину (він відсутній у хворих, на відміну від здорових жінок, де його знаходять більш ніж у 20 % соматичних клітин). При дерматогліфічному обстеженні знаходять дистальне розташування осьового трирадіуса, поперечну долонну складку, збільшення частоти візерунків у ділянці гіпотенара, високий гребневий рахунок. Лабораторні дослідження вказують на зниження рівня естрогенів в крові і сечі в середньому у 5 разів, прогестинів – у 2-3 рази при одночасному підвищенні лютропіну у 10 разів та фолітропіну – у 20 разів.
Диференціальна діагностика проводиться з синдромом Нунана, який є генокопією синдрому Тернера і успадковується за аутосомно-домінантним типом. Але синдром Нунан буває і в жінок, і в чоловіків, формування гонад та геніталій при цьому не порушені. Такі хворі плідні, аномалій каріотипу не спостерігається.
Повторний ризик народження хворої дитини з синдромом Тернера в родині при нормальному каріотипі батьків не перевищує 1 % .
Синдром трипло-Х (трисомії Х) характеризується каріотипом 47,XXX.
Серед новонароджених дівчаток частота даного синдрому становить 1:1000.
Етіологія трипло-Х синдрому. Причиною даного синдрому є нерозходження статевих хромосом протягом овогенезу або сперматогенезу. В результаті можуть утворюється два типи яйцеклітин, XX чи O, або три типи сперматозоїдів: XX, XY and O (O це відсутність X або Y хромосом). Запліднення яйцеклітини з зайвою Х-хромосомою (XX) нормальним сперматозоїдом (X) призводить до розвитку трипло-Х синдрому.
Фенотипові прояви трипло-Х синдрому. Частіше хворі з даним синдромом мають нормальний фізичний та психічний розвиток і виявляють у них цю патологія випадково при обстеженні. Це пояснюється тим, що в клітинах дві Х-хромосоми гетерохроматизовані (два тільця Барра) і лише одна, як у здорової жінки функціонує. Такі жінки, як правило, високого росту, худорляві, з нормальним або дещо зниженим інтелектом. Хворі з синдромом трипло-Х можуть народжувати дітей, хоча ризик спонтанних абортів та хромосомних порушень у нащадків підвищений. Подібно до жінок із синдромом Дауна, спостерігається порушення овогенезу. Хворі з трипло-Х синдромом продукують однакову кількість вторинних овоцитів з однією або двома Х-хромосомами. Після запліднення яйцеклітини з двома Х-хромосомами утворюються зиготи або 47,XXX або 47,XXY. В науковій літературі (Johnson V. P., Christianson C. «Clinical Genetics») описано каріотип 17 дітей, народжених від матерів з трисомією Х. Виявилося, що всі вони мали каріотипи 46,XX або 46,XY. Це можливо, так як з XXX ooцита, в результаті мейозу надлишкові Х-хромосоми переходять у полярне тільце, а яйцеклітина отримує нормальну кількість (Х) статевих хромосом.
Описані інші випадки полісомії Х, зокрема 5 жінок з каріотипом тетра-X (48.XXXX). Обстеження виявило розумову відсталість, статевий розвиток, репродуктивна здатність не порушені. Дві інші пацієнтки мали каріотип пента-X (49,XXXXX). Обоє мали розумову відсталість.
Синдром Клайнфельтера характеризується каріотипом 47,XXY. Частота даного синдрому серед новонароджених хлопчиків складає 1:500. У 1959 році, невдовзі після відкриття синдрому Дауна, Jacobs та Strong опублікували спостереження про пацієнтів з 47 хромосомами, включаючи нормальну Y chromosome. Заслугою Klinefelter є клінічне та патологоанатомічне вивчення синдрому як самостійної нозологічної одиниці. Поглиблення наукових досліджень сприяло визначенню каріотипа хворих з синдромом Клайнфельтера: 47,XXY. Дані дерматогліфіки вказують на збільшення кута
Фенотипові прояви синдрому Клайнфельтера. Наявність Y-хромосоми визначає чоловічий фенотип хворих. До перілду статевого дозрівання хлопчики частіше розвиваються нормально, можлива олігофренія (відставання у психічному розвитку). Генетичний дисбаланс у зв’язку з надлишковою Х-хромосомою проявляється в період статевого дозрівання. Юнаки високого росту з непропорційно довгими кінцівками, із зниженим лібідо, гінекомастією (не завжди), гіпоплазією яєчок. Хворі безплідні внаслідок відсутності сперматозоїдів у сім’яній рідині (азоспермія, олігоспермія). Дані дерматоліфіки вказують на збільшення кута аtd. Дослідження Х-стстатевого хроматину у ядрах соматичних клітин виявляє одне тільце Барра.
Етіологія синдрому Клайнфельтера. Даний синдром є іншим прикладом нерозходження Х-хромосом в мейозі. Подібно до аутосомних трисомій, ризик народження хворих з синдромом Клайнфельтера збільшується у жінок старшого віку.
Описані випадки, коли хворі мали каріотипи 48,XXXY, 49,XXXXY. Порівняно з синдромом Клайнфельтера вони мали більш виражену розумову відсталість, недорозвинені testis та дефекти скелету. Вік батьків не впливає на частоту появи синдрому 49,XXXXY.
Синдром полісомії Y (XYY синдром) зустрічається з частотою 1:1000 середновонароджених хлопчиків. Вперше цей синдром був описаний у 1965 році Jacobs.
Фенотипові прояви синдрому полісомії Y. Чоловіки високого зросту, здатні мати нащадків. У хворих є дещо знижений інтелект. За певних умов вони схильні до агресивних, навіть, кримінальних вчинків.
Етіологія синдрому XYY. Причиною є нерозходження статевих хромосом в другому мейотичному поділі при сперматогенезі. Частіше трапляється нерозходження статевих хромосом в ембріональномі періоді, внаслідок якого спостерігається 45,XO/47,XYY поряд з 46,XY клітинами. Якщо більшість клітин мають каріотип 47,XYY, то хворому ставлять діагноз полісомії Y. Вік батьків не впливає на частоту даного синдрому. Meiotic nondisjunction as a cause of 47,XYY necessarily occurs in the second division of the fathers.
Описані пацієнти з каріотипом 48,XYYY. В порівнянні з синдромом XYY вони були більш агресивні та мали нижчий інтелект.
У 40 хворих був визначений каріотип 48,XXYY. В загальному, їх фенотип був схожий до фенотипу при синдромі Клайнфельтера, ли були вони вищого зросту та більш агресивні. Лише один хворий був з каріотипом 49.XXXYY. У нього була розумова відсталість, високий ріст, знаяний недорозвиток статевої ситеми. Теоретично, виникнення таких каріотипів можливе внаслідок нерозходження статевих хромосом при мейозі в обох батьків, включаючи два мейотичні поділи в одного з батьків. Таке поєднання можна спостерігати дуже рідко, ембріони є життєздатними, проте мають ряд аномалій.
Отже, ступінь відхилень у розвитку організму залежить від якісної та кількісної характеристики успадкованої хромосомної аномалії. Як правило, живонародженими є діти з трисоміями за хромосомами, які багаті гетерохроматином (8; 9; 13; 18; 21).
Полісомії за статевими хромосомами мають менш виражені патологічні прояви, ніж анеуплоїдії за аутосомами. Це пояснюється тим, що Y-хромосома містить мало генів, а додаткові Х-хромосоми бувають гетерохроматизовані. Найбільш генетично виправданими є варіанти інтерсексуалізму з проміжною хромосомною статтю, прикладами яких є синдроми Тернера та Клайнфельтера.
Хромосомний мозаїцизм — це наявність у багатоклітинному організмі клітин з різним генотипом, з різною кількістю хромосом.
Нерозходження хромосом в ембріональному періоді під час мітотичного поділу зиготи призводить до утворення двох клітинних ліній (клонів), які відрізняються за кількістю хромосом. В результаті одна частина клітин організму має один хромосомнй склад, а друга – інший. Наприклад, велика кількість хворих з синдромом Шерешевського-Тернера має каріотип 45,XO/46,XX. Чим більше клітин мають набір хромосом 45,ХО, тим виразніші фенотипові прояви синдрому. Іншими прикладами подвійного мозаїцизму за статевими хромосомами є XO/XY, XO/XYY, XO/XXY, XO/XXXY, XY/XXY, XY/XXXY, XX/XY, XX/XXX та XXX/XXXX.
Також можливий мозаїцизм за аутосомами. Зокрема, 2 % хворих із синдромом Дауна мають каріотип 47,21+/46. Рідко зустрічається мозаїцизм при синдромах Едвардса та Патау.
Незважаючи на те, що спадкові захворюання належать до рідкісних хвороб, в конкретній сім’ї все життя концентрується на одній хворій дитині. Така дитина потребує постійного лікування, догляду. Протягом багатьох років такі хворі належать до катекорії інвалідів, які не можуть себе обслужити. Не менше 50% всіх пацієнтів із спадковими хворобами помирє в дитячому віці. Зважаючи на дані медичні та соціальні аспекти доцільним є проведення профілактики спадкової патології. Розрізняють первинну та вторинну профілактику спадкових захворювань.
Таким чином, для точної діагностики хромосомної хвороби необхідно визначити:
1) тип мутації;
2) задіяну в процес хромосому;
3) форму – повна чи мозаїчна;
4) вид хвороби – спорадичний випадок чи успадкована форма.
Хромосомні аномалії викликають порушення загального генетичного балансу, тому патологічні ефекти хромосомних і геномних мутацій виявляються на всіх стадіях онтогенезу і, можливо, навіть на стадії гамет, впливаючи на формування наступних.
Основні ефекти хромосомних аномалій виявляються у двох взаємопов’язаних варіантах: летальності й природжених вадах розвитку. Припускають, що 30 % запліднених яйцеклітин гине на стадії зиготи-бластоцисти, тобто до імплантації. У цих випадках мова йде про різкі порушення ранніх морфо-генетичних процесів, тому що порушення геномного балансу призводить до дискоординації активації та інактивації генів у відповідній стадії розвитку або відповідному місці бластоцисти. Загальна кількість хромосомних аномалій, що призводять до смерті внутрішньоутробно (після імплантації), складає 45 %. У 2-4-тижневих абортусів хромосомні аномалії виявляють у 60-70 % випадків. У І триместрі вагітності хромосомні аномалії зустрічаються в 50 % абортусів. У шгодів-викиднів II триместру такі аномалії складають 25-30 % випадків, а у плодів, що загинули після 20 тижнів гестації, – 7 % випадків.
Серед плодів, що загинули пренатально, частота хромосомних аномалій складає 6 %. Хромосомні аномалії, що виникають у соматичних клітинах у постнатальному періоді, можуть викликати різні наслідки: залишитися нейтральними для клітини, зумовити загибель, активізувати поділ клітини, змінити її функції. Хромосомні мутації виникають у соматичних клітинах постійно з частотою до 2 %. У нормі такі клітини елімінуються імунною системою, проте в деяких випадках хромосомні аномалії є причиною злоякісного росту. Є докази накопичення клітин з хромосомними абераціями в процесі старіння.
Фенотипний прояв хромосомних мутацій залежить від таких чинників:
1) індивідуальності задіяної в аномалію хромосоми або її ділянки (специфічний набір генів);
2) типу аномалії (трисомія, моносомія, повна, часткова);
3) розміри відсутнього (при делеції) або надлишкового (при частковій трисомії) матеріалу;
4) ступеня мозаїчності організму за аберантними клітинами;
5) генотипу організму;
6) умов середовища (внутрішньоутробна чи постнатальна).
Генні мутації передаються від покоління до покоління без змін, тоді як більшість хромосомних хвороб, особливо внаслідок порушення кількості хромосом (анеуплоїдія), взагалі не успадковуються.
Інверсії, транслокації успадковуються із додатковими перекомбінаціями.
Хромосомні аберації
Генні мутації (трансгенації) – зміна структури ДНК в межах гена.
Види генних мутацій: заміни, вставки (інсерції), випадання, подвоєння, втрати пар нуклеотидів. Фенотипово генні мутації проявляються молекулярними (генними) захворюваннями. Дані мутації не можливо виявити цитогенетичним методом. Їх визначають за допомогою ферментного аналізу (біохімічним методом) та ДНК-аналізом.
Відомо понад 2500 спадкових захворювань, зумовлених дефектами обміну речовин.
Згідно з класифікацією ВООЗ спадкові дефекти обміну речовин, обумовлені генними мутаціями, поділяються за порушеннями:
• амінокислотного обміну (фенілкетонурія, цистинурія, хвороба кленового сиропу);
• вуглеводного обміну (галактоземія, фруктоземія, глікогенози);
• ліпідного обміну (хвороби Тея-Сакса, Гоше, Німана-Піка, сімейна холестеринемія));
• пуринового і піримідинового обмінів (подагра, синдром Леша-Наяна);
• аномалії обміну металів (хвороба Коновалова-Вільсона);
• обміну у речовин в еритроцитах (таласемії).
Генні хвороби визначають методом ДНК-діагностики, генеалогічним методом (встановлюють тип успадкування).
Для вивчення ферментативних порушень використовують біохімічні методи, зокрема, хроматографічні методи (хроматографія на папері, іонообмінних смолах, у тонких шарах, газорідинна хроматографія, методи електрофорезу, імуноелектрофорезу та ін.).
Поєднання їх із навантажувальними пробами значно підвищує інформативність дослідження.
Фенілкетонурія (ФКУ)
ФКУ (англ. phenylketonuria) – хвороба нагромадження, що успадковується за автосомно-рецесивним типом, пов’язана з відсутністю ферменту фенілаланінгідроксилази, який перетворює ФА у тирозин. Отже, при ФКУ тирозин є незамінною амінокислотою. Концентрація ФА в крові хворих зростає в десятки разів, досягаючи 100-800 мг/л (норма – 10-40 мг/л).
Керує синтезом фенілаланінгідроксилази ген РАН (від англ. “phenylalanine hydroxylase”), який розміщений у довгому плечі 12-ї хромосоми. Цитогенетична локалізація даного гена 12q22-q24.2. Відомо біля 500 мутацій гена РАН, включаючи заміни, інсерції, делеції, кожна з яких спричинює ФКУ. Найчастіше у популяціях зустрічається заміна амінокислоти аргінін на амінокислоту триптофан в позиції 408 (Arg408Trp).
Частота ФКУ в різних географічних регіонах та етнічних групах. Середньоєвропейська частота становить 1 : 10 000 новонароджених.
Якщо у подружній парі і чоловік, і жінка є гетерозиготними носіями ФКУ, то ймовірність народження хворої дитини становить 25 %, оскільки ФКУ – аутосомно-рецесивна менделююча ознака. Наявність мутантного гена у гетерозигот можна виявити за допомогою провокуючого навантаження фенілаланіном. У клінічно здорових людей концентрація ФА знижується до норми значно повільніше, ніж у гомозигот домінантних. Найточнішим методом визначення гетерозиготності є ДНК-діагностика. Частота ФКУ зростає у родинних шлюбах. Для рецесивного успадкування характерне сімейне накопичення рецесивного гена у двоюрідних сибсів, якщо їх батьки є братами, а матері сестрами або кузинами або коли брати і сестри однієї сім’ї вступають у шлюб з сестрами та братами іншої. Географічна, національна та релігійна ізоляція підтримує інбридинг а отже і гомозиготизацію. Якщо одружується жінка з ФКУ із здоровим чоловіком, то ймовірність народження хворої дитини буде 0 %, якщо батько гомозиготний та 50 %, якщо батько гетерозиготний. Якщо у матері з ФКУ при рівні ФА понад 20 мг% народжується дитина, то розумові здібності її, як правило, знижені. У 16 таких дітей, які спостерігав Mabry, IQ завжди був нижче, ніж 90, а у 8 дітей – нижче, ніж 60. Всі ці діти були гетерозиготні. Отже, спадкові властивості матері можуть діяти на плід як фактори довкілля, пошкоджуючи внутрішньоутробно мозок дитини високим вмістом фенілаланіну.
Порушення обміну фенілаланіну
Клінічні прояви захворювання в перші тижні і місяці життя відсутні. Діти народжуються з нормальною масою тіла і ростом. ФКУ проявляється найчастіше у віці 6-9 місяців затримкою психомоторного розвитку, за кожні наступні 10 тижнів дитина втрачає 5 % свого розумового коефіцієнта. Діти сонливі, мляві, не фіксують погляд на предметах, не прагнуть спілкування, увага послаблена, бувають неадекватні викрики, сміх, стереотипні рухи. Дитина відстає у моторному розвитку, втрачає раніше набуті навики, наприклад, в кінці другого року припиняє сидіти та ходити.
У дитини з ФКУ блакитні очі, світлі шкіра та волосся внаслідок порушення утворення меланіну. Нерідко спостерігаються екзема, дерматити, підвищена чутливість до сонячних променів, папульозний висип. Характерні зміни нирок – вторинна тубулопатія, зумовлена виведенням патологічних продуктів метаболізму. Раннім симптомом є запах фенілоцтової кислоти, який характеризують як запах цвілі, мишачий чи вовчий запах від сечі та шкіри хворого. Часто у нелікованих дітей визначають мікроцефалію, виступаючу верхню щелепу з широко розставленими зубами, гіпоплазію емалі, відставання у рості. Без лікування відставання у психічному розвитку прогресує до чотирирічного віку з розвитком ідіотії (70 %) та імбецильності (30 %). Артеріальний тиск переважно знижений, інколи діагностуються уроджені вади серця. У процесі проведення нейросонографії у дітей раннього віку виявляють ознаки внутрішньочерепної гіпертензії, помірну вентрикуломегалію, ознаки метаболічної енцефалопатії.
Діагностика ФКУ базується на даних первинного массового скринінгу, сукупності клінічних та генеалогічних даних, результатах біохімічного та молекулярно-генетичного дослідження. Розрізняють масову та селективну первинну біохімічну діагностику ФКУ. Основною метою масових скринінгових програм є встановлення діагнозу до 1-го місяця, введення дієтичного лікування, що запобігатиме розвитку клінічних проявів захворювання. Обстежують всіх новонароджених на 4-5-й день після народження у пологовому закладі до того, як дитина буде виписана до дому, на 7-у добу життя – хворих чи передчасно народжених дітей. Тестування може проводитися як за допомогою мікробіологічної методики (тест Guthrie), так і з використанням біохімічних методів (флюорометричний метод визначення ФА в сухих плямах крові, метод тонкошарової хроматографії визначення ФА в сухих плямах крові). Для проведення тесту Гатрі кілька крапель капілярної крові з п’ятки дитини наносять на хроматографічний папір (діаметр плям крові має бути не менше 10 мм), висушують бланки на повітрі і відправляють у централізовану скринінгову лабораторію.
Для проведення якісних біохімічних проб об’єктом дослідження є сеча дитини (тест Фелінга, або «пелюшкова проба»): на мокру пелюшку немовляти наносять кілька крапель 10 % розчину FeCl3 і за появою зеленої плями діагностують ФКУ . Проте, фенілпіровиноградна кислота накопичуєть в крові не у всіх немовлят у перші дні життя (ФА крові повинен бути не нижче 15 мг%), крім того деякі захворювання (гістидинемія, алкаптонурія, хворооба кленового сиропу) та препарати (хлорпромазин, аміназин, солі ортофосфатної кислоти) можуть зумовлювати хибно позитивну реакцію.
У разі потреби підтвердити результати скринінгу досліджують сироватку кров до 3-4-го тижня життя дитини. Кількісний біохімічний метод визначення концентрації ФА в крові – це метод хроматографії на іонообмінних смолах (автоматичний аміноаналізатор). При ФКУ відзначають підвищення ФА в крові до 15-100 мг% (норма – 0,8-2 мг%), в спинномозковій рідині – до 3-10 мг% (норма (0,2 мг%), в сечі – 0,3-1,2 г добової екскреції. Навантаження ФА у дозі 25 мг/кг з визначенням вмісту ФА та тирозину у крові через 1,2 та 3 год дозволяє визначити знижену толерантність до ФА. Критеріями діагностики ФКУ є: рівень ФА в плазмі більше 200 мг/л, нормальний рівень у плазмі тирозину, підвищення рівня в сечі метаболітів фенілаланіну, знижена толерантність до ФА (навантажувальний тест). Таким чином первинна діагностика ФКУ (I етап) включає результати масового скринінгу новонароджених, підтверджувальна діагностика (II етап) – біохімічний контроль вмісту ФА за допомогою хроматографії, молекулярно-генетичні методи.
Первинна діагностика ФКУ
Генеалогічний метод діагностики дозволяє, склавши родовід, визначити генотип членів родини хворого на ФКУ, ймовірність народження хворих дітей. Для ФКУ як аутосомно-рецесивного захворювання характерні такі ознаки: відносно невелика кількість хворих у родоводі, чоловіки і жінки успадковують хворобу однаково часто, захворювання успадковується по горизонталі родоводу (є не в кожному поколінні), батьки хворої дитини частіше фенотипові здорові, але є гетерозиготними носіями рецесивного мутантного гена (Аа), ймовірність народження хворої дитини в такій сім’ї становить 25 %.
Для виявлення гетерозиготного носійства у родичів хворих на ФКУ використовують навантаження ФА, при якому 100-200 мг ФА вводять всередину, після чого визначають його концентрацію в плазмі крові та добовій сечі. У фенотипово здорових гетерозиготних батьків хворої дитини спостерігається знижена толерантність до ФА, що свідчить про неповноцінність фенілаланін-гідроксилазної системи та підтверджує спадковий характер захворювання.
Сучасними методами, що дають можливість виявити гетерозиготне носійство є молекулярно-генетичні методи. Об’єктом дослідження є лімфоцити, амніоцити або клітини хоріона. Метод дає змогу проводити пренатальну діагностику шляхом амніоцентезу. Пряму діагностику мутантного гена проводять за допомогою синтетичних олігонуклеотидних зондів. Теоретично достовірність такого методу 100 %, однак можлива помилка в разі невідомої мутації.
Дитина, хвора на ФКУ, повинна спостерігатися у лікаря-генетика, педіатра та психоневролога для здійснення контролю за розумовим та психічним розвитком. Рання діагностика і дієтотерапія (розпочата до 4 тижнів) попереджають розвиток клінічної картини захворювання.
Жінкам, які хворіють на ФКУ, рекомендується дотримуватися спеціалізованої дієти декілька місяців до зачаття дитини та під час вагітності. Слід пам’ятати, що деякі лікарські засоби, зокрема антибіотики, церебролізин, лецитин різко і надовго спричиняють підвищення рівня ФА в сироватці хворих на ФКУ.
Алькаптонурія
Це захворювання належить до патології обміну тирозину і зумовлене нестачею ферменту гомогентизинази з нагромадженням в організмі та екскре-цією з сечею гомогентизинової кислоти. Передається за аутосомно-рецесивном типом.
Ознаки нестачі ферменту гомогентизинази можуть спостерігатися незабаром після народження. Сеча дитини зафарбовує пелюшки в чорний колір (внаслідок окиснення на повітрі гомогентизинової кислоти). Повільне накопичення чорного пігменту призводить до поступового чорного забарвлення (охроноз) щік, носа, склер, вух. З ростом дитини розвиваються дефекти сполучної тканини, артрити.
Ефективних способів лікування охронозу, який розвинувся внаслідок алькаптонурії, немає. Рекомендується С-вітамінотерапія і дієтотерапія. З раціону виключають продукти тваринного походження (м’ясо, яйця, сир). Критерієм ефективності лікування є зникнення темного кольору сечі.
Альбінізм – захворювання обміну амінокислот. Частота у популяції 1:10000. Причина захворювання – відсутність ферменту тирозинази, який необхідний для синтезу меланіну. Наслідком є відсутність меланіну у шкірі, волоссі, райдужці.
Хворі альбінізмом (генотип аа)
Хвороба проявляється відсутністю пігментації шкіри, волосся та райдужки. Шкіра альбіносів дуже чутлива до сонячних променів, очі – рожево-червоні, оскільки просвічуються кровоносні судини. Характерна денна сліпота внаслідок посиленого розпаду пігменту родопсину та світлобоязнь (фотофобія).
Прикладом Х-зчепленої рецесивної мутації є гемофілія.
Прогерия. Зустрічається у 1 дитини з 8 000 000. Це результат генної аутосомної мутації. Для цього захворювання характерні не обернені зміни шкіри та внутрішніх органів, обумовлені передчасним старінням. Середня тривалість життя при цьому складає 13 років. Єдиний випадок був зафіксований у Японії, коли пацієнт дожив до 45 років.
Гипертрихоз. В середні віки людей з такими генними мутаціями називали Во времена средневековья людей с подобным генным дефектом, называли оборотнями або людино мавпами. Для цього захворювання характерний надлишковий ріст волосся на всьому тілі, включаючи обличчя та вуха. характерен избыточный рост волос на всём теле, включая лицо и уши. Перший випадок гипертрихозу бул зафіксирований у 16 столітті.
Ектродактилія. Вроджена вада, яка виникає внаслідок мутації в 7 хромосомі. При цій ваді відсутні або недорозвинені пальці кистей та стоп. Часто хворі мають порушення слуху.
Синдром Марфана. Зустречаєтся у одного з двадцяти тисяч людей. При цій генній мутації порушений розвиток сполучної тканини.
У носіїв цього генного дефекта непрпропорційно довгі кінцівки, гіпермобільні суглоби. Також у хворих спостерігаються порушення зору, викривлення хребта
http://klikabol.com/2013/04/shokiruyuschie-chelovecheskie-mutacii.html.
Вплив різноманітних факторів навколишнього середовища (мутагенів), включаючи радіацію і ряд хімічних сполук, приводить до збільшення частоти мутацій.
У 1927 році американський генетик, згодом – лауреат Нобелівської премії Генріх Меллер уперше довів, що опромінення рентгенівськими променями приводить до істотного збільшення частоти мутацій у дрозофіли.
Генріх Меллер
Ця робота поклала початок новому напрямку в біології – радіаційній генетиці. Завдяки численним роботам, проведеним за останні десятиліття, ми тепер знаємо, що при влученні елементарних часток (Y-кванти, електрони, протони і нейтрони) у ядро відбувається іонізація молекул води, що, у свою чергу, порушують хімічну структуру ДНК. У цих місцях відбуваються розриви ДНК, що і приводить до виникнення додатковою, індукованою радіацією мутацій.
Як це не сумно, але використання атомної енергії у військових і мирних цілях привело до масового опромінення людей. Усім відомі трагедії Хіросіми, Нагасакі і Чорнобиля, коли десятки тисяч людей піддалися впливу іонізуючої радіації.
Крім того, у нашому повсякденному житті ми часто зіштовхуємося з радіацією, наприклад, проходячи рентгенологічні обстеження в лікарнях і поліклініках. Виникає природне запитання – які генетичні наслідки впливу радіації на людину?
Перше і дотепер єдине широкомасштабне вивчення генетичних наслідків впливу радіації на людину було проведено американськими і японськими дослідниками в Хіросімі і Нагасакі. Ці роботи почалися в 1946 році, тобто практично відразу після капітуляції Японії. Вибухи атомних бомб у Хіросімі і Нагасакі привели до моментальної загибелі десятків тисяч людей і масовому опроміненню що вижили. У той час ефекти радіації були практично невідомі, тому американський уряд прийняв рішення про проведення усебічного вивчення наслідків вибухів для населення двох міст. Тоді, волею випадку, в американській армії служив лейтенант медичної служби Джеймс Ніл, що до війни активно займався генетичними дослідженнями на дрозофілі. Йому було доручено наукове керівництво цими роботами, що відразу ж набули яскраво вираженої генетичної спрямованості.
Слід зазначити, що в той час генетика людини як наука практично не існувала. Учені навіть не знали, скільки хромосом у ядрі клітини людини. Тому із самого початку було прийняте рішення досліджувати частоту мертвонароджень, смертність, пороки розвитку і захворюваність серед нащадків опромінених батьків. Пізніше, у міру розвитку генетики людини, у дітей почали вивчати мінливість хромосом і деяких генів. В остаточному підсумку були проведені колосальні роботи з аналізу десятків тисяч нащадків опромінених батьків. Основний результат цих робіт – повна відсутність впливу ефектів радіації на вивчені ознаки. При цьому багато батьків одержали досить високі дози опромінення при вибухах бомб. При таких дозах генетичні наслідки радіації виявляються в мишей – найбільш близького до людини організму в радіаційній біології. Чому так вийшло?
Відповідь на це питання лежить у самій природі ознак, вивчених у японських дітей. Причина смерті чи дитини його схильності захворюванням визначається, грубо говорячи, або впливом несприятливих факторів середовища (наприклад, інфекція), або наявністю визначених генетичних ознак, що негативно позначаються на дитині. Якщо говорити про спадкоємні фактори, то дитина може вмерти (занедужати) чи завдяки несприятливим генетичним ознакам, успадкованим від батьків, чи тому, що він є носієм нової шкідливої мутації. Згідно сучасним даної, не більш 5 відсотків випадків усієї дитячої смертності зв’язані з мутаціями. Припустимо для простоти, що в Японії до вибухів дитяча смертність складала 1 відсоток, а частота мутацій після вибухів зросла в 2 рази. При цьому навіть дворазове збільшення частоти мутацій привело до дуже незначного збільшення загальної дитячої смертності, знайти яке практично неможливо. Отже, вивчення дитячої смертності не дозволяє знайти генетичних наслідків впливу радіації в людини.
Крім смертності і захворюваності, у японських дітей були вивчені деякі аномалії хромосом і мутації в ряді генів. Багато хромосомних мутацій дуже шкідливі для людини, у своїй більшості приводять до загибелі плоду (тобто до викиднів), і їхня частота дуже низька серед немовлят. Теоретично, радіація повинна приводити до істотного збільшення частоти хромосомних аномалій у людини, але зрозуміло, що вивчати цей процес треба серед плодів, а не серед немовлят. Подібні роботи в Японії не проводилися. Що стосується більшості генів, що кодують білки, то частота мутацій серед них дуже низка. Треба досліджувати щонайменше 100 тисяч дітей, щоб знайти одну мутацію по визначеному гені. Ясно, що якщо після вибухів ця частота навіть сильно змінилася, те знайти це можна, вивчивши не десятки (як це було зроблено в реальності), а сотні тисяч дітей.
Якщо підвести підсумки багаторічних генетичних досліджень у Хіросімі і Нагасакі, то вони невтішні. Були витрачені колосальні засоби, у роботі брали участь сотні американських і японських дослідників, а в результаті стало очевидно, що радіаційна генетика людини знаходиться в тупику. Причина тому – повна відсутність адекватних експериментальних підходів до вивчення генетичних наслідків впливу радіації в людини. Якщо це так, то треба шукати нові генетичні підходи.
У середині 80-х років у людини й інших живих організмів був відкритий новий клас послідовностей ДНК, що одержали назву мінісателіти. Вони складаються з відносно коротких повторюваних фрагментів ДНК довжиною 10-60 нуклеотидів (“букв”, з яких побудована ДНК), зібраних разом подібно вагонам у потязі. Мутації в мінісателітах приводять до зміни числа повторів, що дуже нагадує роботу зчіплювача на залізничній станції, що приєднує чи від’єднує вагони в складі. Саме головне – ці мутації відбуваються з неймовірною частотою, що більш ніж у 1000 разів перевищує таку для звичайних генів. Якщо так, то вивчивши сотню-іншу дітей, можна знайти в багато разів більше мутацій серед мінісателітної ДНК, чим при аналізі сотень тисяч дітей, досліджених у відношенні генів, що кодують білки. А якщо частота мутацій у мінісателітах збільшується при впливі радіації, то треба проаналізувати пари сотень дітей, породжених від опромінених батьків, для того щоб знайти зміни в частоті мутацій.
Якщо мінісателіти настільки перспективні для радіаційної генетики, то їх треба використовувати. Почали ці роботи в 1991 році. У них брали участь учені трьох країн – Росії, Великобританії і Білорусії. Велика їхня частина проводилася у Великобританії, у лабораторії професора Алека Джеффрейза, що відкрив мінісателіти в середині 80-х років.
Алек Джеффрейз
Спочатку перевірили, чи робить вплив радіація на мінісателітні мутації в лабораторних мишей. Вивчивши всього 150 нащадків опромінених тварин, знайшли практично дворазове збільшення частоти мутацій у них у порівнянні з такий у неопромінених мишей. “Усього” означає, що при використанні звичайних генів з низькою частотою мутації, аналогічний результат був отриманий на десятках-сотнях тисяч тварин. Якщо так, то, по-перше, мінісателіти є чуттєвими до радіації, а по-друге, вони дозволяють виявляти ефекти радіації при аналізі дуже малого числа нащадків.
Провівши цю роботу, звернулися до людини. Зусиллями білоруських колег із НДІ радіаційної медицини в Могильові були зібрані зразки крові від родин, що проживають на території Могилевскої області, що була сильно забруднена радіоактивними ізотопами в результаті Чорнобильської катастрофи. Усього ми вивчили 127 дітей, породжених у цьому регіоні після Чорнобиля (це число не йде ні в яке порівняння з десятками тисяч дітей, досліджених у Хіросімі і Нагасакі) і показали, що частота мутацій у них у два рази вище такої в нащадків неопромінених батьків. Іншими словами, у результаті цієї роботи були отримані перші експериментальні докази тому, що радіація здатна змінювати частоту мутацій у людини.
Головне питання – що це означає. Мутації в мінісателітах нейтральні по своїй суті і не позначаються на життєздатності дітей. Здавалася б – ну нехай їхня частота мутацій зростає хоч у сто разів – усе рівно це не має ніякого впливу на смертність і захворюваність. Це, на жаль, не так. Збільшення частоти мутацій серед мінісателітів, що відбулося після Чорнобиля, свідчить про те, що радіація вже привела до генетичних змін серед нащадків опромінених батьків. Іншими словами, процес пішов і, зважаючи на все, він торкнувся не тільки мінісателіти. Теоретично змін, що відбулися, для здоров’я наступних поколінь повинні бути мінімальні. Але вивчати їхній треба, вони повинні стати предметом серйозного і всебічного дослідження в наступні роки. (http://referat.repetitor.ua/?essayId=11508)
Мутагенез і репарація ДНК
Зберігання і передавання спадкової інформації в клітині здійснюється ДНК, якій властива виняткова стабільність. Це явище зумовлено не метаболічною інертністю ДНК, а існуванням особливих систем, які підтримують цілісність генетичних структур. Проте ДНК-тропні чинники – УФ та іонізуюче випромінювання, хімічні мутагени, канцерогени – викликають у ДНК різноманітний спектр пошкоджень.
У 1965 році Ханавальт і Хейнс (Hanawalt, Haynes, 1965) висловили припущення, що система репарації відновлює пошкоджену структуру молекули ДНК, ліквідує природно виникаючі дефекти, які можуть призводити до спонтанних мутацій. Отже, у клітинах існує система репарації (від лат. reparatio – відновлення), яка підтримує стабільність генетичного матеріалу. І звідси мутації, викликані в еукаріот опроміненням і деякими хімічними мутагенами, виникають як насідок помилок репарації. Репарація ДНК – важливий фактор природної стійкості клітини до дії випромінювання і хімічних ДНК-тропних агентів. Вона здійснюється спеціальними ферментами клітини.
Існує декілька різновидів репарації. Ферментативна фоторепарація (фотореактивація). Виникає коли під дією УФ-опромінення між двома піримідиновими основами одної нитки ДНК (переважно Т-Т) утворюються хімічні зв’язки (виникають димери), які перешкоджають зчитуванню інформації. Ці додаткові зв’язки розщеплює фермент (дезоксипіримідин фотолізу), який активується світлом.
Темнова, або ексцизійна (вирізаюча) репарація відбувається в декілька етапів. Один із ферментів (ендонуклеаза) “впізнає” пошкоджену ділянку нитки ДНК, інший – екзонуклеаза, – “вирізає” пошкоджену ділянку, третій – ДНК-полімераза – сприяє синтезу фрагмента ДНК за типом комплементарності, четвертий – лігаза – “зшиває” кінці синтезованої ділянки з основною ниткою ДНК.
За часом виникнення розрізняють дореплікативну репарацію (відновлення до подвоєння), постреплікативну (відновлення після подвоєння) і реплікативну репарацію (відновлення в процесі реплікації).
У людини вивчення рідкісних спадкових захворювань, наприклад, пігментної ксеродерми, недокрів’я Фанконі, атаксії-телеангіектазії та ін., набуває виняткового значення для розуміння молекулярних механізмів і загальнобіологічної ролі репарації ДНК.
Вивчення механізмів репарації ДНК істотно змінило уяву про мутагенез. Доведено, що як спонтанний, так й індукований мутагенез знаходяться під контролем репараційних систем генетичної стабільності клітини.
ДНК-пошкоджуючі агенти – УФ-світло, іонізуюче випромінювання, хімічні мутагени і канцерогени – викликають у ДНК різноманітний спектр змін: одно- і двониткові розриви, заміну азотистих основ, порушення поєднання основ та ін.
Репарація ДНК тісно пов’язана з основними матричними процесами – реплікацією і рекомбінацією. Репарація ДНК визначає природний рівень стійкості (резистентності) клітин до дії фізичних і хімічних ДНК-тропних чинників.
Мутаційне порушення репарації ДНК знижує виживання або життєздатність.
Процес репарації направлений як на видалення, так і на відновлення індукованих пошкоджень. У контактній клітині за умов нормальної життєдіяльності утворюються різні відхилення: однониткові розриви ДНК, апуринові й апіримідинові ділянки, неспарені й помилково спарені основи. Їх накопичення, якби не було відповідних механізмів репарації, призвело би до порушень генома. Отже, репарація цих пошкоджень – важливий фактор підтримання генетичної стабільності у фізіологічно нормальній клітині.
Таким чином, репарація ДНК – фундаментальний матричний процес, який забезпечує стабільність генетичних структур у нормальній клітині і стабілізації ДНК при її пошкодженні випроміненням, хімічними мутагенами і канцерогенами, ДНК-тропними агентами.
Мутагенні чинники
Кожна з мутацій викликається якоюсь причиною. У більшості випадків ці причини невідомі. Мутації, зумовлені зміною в навколишньому середовищі, називаються спонтанними.
Людина зазнавала і зазнає тиску мутацій, які виникають під впливом тих або інших чинників.
Чинники, які здатні проникати в соматичні або зародкові клітини живих організмів і викликати мутації, отримали назву мутагени.
Мутагени поділяються на фізичні, хімічні і біологічні:
– фізичні мутагенні фактори: зміна температури навколишнього се¬редовища, космічне випромінювання, радіоактивне, рентгенівське та ультрафіолетове випромінювання;
– хімічні мутагенні фактори: пестициди, нітрати, епоксиди, колхіцин, азотиста кислота, етиленаміди, солі свинцю тощо;
– біологічні мутагенні фактори – віруси (бактеріофаги), що вно¬сять новий генетичний матеріал до геному бактеріальної клітини в процесі трансдукції; онкогенні віруси призводять до злоякісного переродження клітини.
Для того, щоб агент був мутагеном, він має мати певні властивості: легко проникати в клітини організму, зберігати її життєстійкість, досягати ядра клітини і впливати на хімічну структуру хромосом та процеси, які відбуваються в них.
До найбільш активних мутагенів відноситься іонізуюче випромінення та ультрафіолетові промені. Існують також і сильні хімічні мутагени.
Вони можуть бути хімічної і фізичної природи. Близько 90% мутагенів є канцерогенами (здатні викликати злоякісні пухлини).
Найбільш повно вивченим з фізичних мутагенів є радіація.
Широке застосування іонізуючого випромінювання в різних галузях науки і техніки, сільського господарства і медицині викликає опромінення значних верств населення. Особливу небезпеку становить нерегульоване підвищення природного фону радіації на Землі, яка зумовлює зростання рівня мутацій у всього населення земної кулі, що призводить до генетичного накопичення шкідливих мутацій (генетичний тягар).
За сучасною оцінкою у світі хімічною промисловістю і хімічними лабораторіями синтезовано близько 4 млн. різних хімічних сполук, використовується понад 500000 різних хімічних речовин і близько 10000 щорічно синтезується в кількості від 0,5 до 1,0 млн. кг. У щодобовому застосуванні знаходиться 65000 різноманітних хімічних сполук. Зазначимо, що 6000 сполук характеризуються мутагенною активністю.
Хімічні чинники (інгібітори й аналоги азотистих основ, алкіли та ін.) здатні викликати генні, хромосомні і геномні мутації.
Біологічні чинники (віруси, бактерії, найпростіші) спроможні викликати прямі й обернені, соматичні й генеративні, великі й малі мутації.
Всі види випромінювання мають високу енергію і, потрапляючи в тканини організму, зумовлюють утворення пар іонів. Їх ще називають іонізуючим випромінюванням.
Ультрафіолетові промені відносяться до електромагнітних коливань, але іонізації вони не викликають, їх дія на організм пов’язана з утворенням у тканинах збуджених молекул і атомів. Залежно від довжини хвилі УФ-промені мають різну мутагенну активність. Вона найбільша при довжині хвилі 260 нм, оскільки ДНК поглинає якраз цю частину спектра УФ. Більш короткі і більш довгі промені менш активні, проникна активність їх низька. Для отримання мутацій широкого застосування набули гамма-промені, промені Рентгена і нейтрони. Ці види іонізуючого випромінювання мають винятково високу проникність.
Дія радіації на живу істоту визначається дозою випромінювання і дозою енергії, поглинутої тканинами організму. Доза випромінювання вимірюється в рентгенах, а доза поглинутої енергії – у радах.
Іонізуюче випромінювання викликає переважно хромосомні перебудови, які супроводжуються різкими змінами структури і функції організмів. Більшість їх шкідлива.
Хімічних мутагенів надзвичайно багато. Вони можуть впливати на спадковість різних експериментальних об’єктів: фагів, мікроорганізмів, рослин, комах, ссавців. Мутагенну активність проявляють чотири умовних групи хімічних факторів зовнішнього середовища: пестициди, промислові отрути, харчові домішки, ліки.
Серед хімічних мутагенів до найбільш сильних відносять: етиленамін, діетилсульфат, диметилсульфат, нітрозоетилсечовину, нітрозометил-сечовину, пероксид водню, іприт та ін. Їх ще називають супермутагенами, оскільки викликають один і той же тип мутацій. Другу групу складають речовини, які близькі за будовою із азотистими основами нуклеїнових кислот і діють на них: 5-бромурацил, 5-фтор-діоксіуредин, 5-бромоксіурацил та ін. До третьої групи відносять акридини та їх похідні (акридиновий жовтий, етидій броміду, профлавін акридинового смарагдового та ін.). Вони здатні змішувати окремі основи ДНК або викликати мутації типу делецій (випадіння ділянки ДНК). У четверту групу входять азотиста кислота, формальдегід, гідроксиламін та ін.
Кожний із хімічних мутагенів може викликати як хромосомні розриви, так і генні мутації. Але на відміну від фізичних мутагенів переважно індукують генні мутації, їх дія більш тривала, мутації з’являються не зразу, а через певний час. Хімічні мутагени викликають переважно точкові (генні) мутації, які впливають на фізіологічні та кількісні ознаки.
Характер спадкових змін, викликаних дією хімічних чинників, залежить від дози мутагену. Невеликі концентрації хімічної речовини – мутагену викликають здебільшого дрібні мутації, які торкаються переважно кількісних ознак; із збільшенням дози зростає ефект мутацій, зумовлений перебудовою хромосом.
Хімічні мутагени здатні впливати на спадкову основу як прямо, так і опосередковано. До хімічних мутагенів можна віднести і деякі лікарські речовини. Лікарські препарати, як хімічні речовини різної структури, є чужорідними для організму людини.
Звідси виникає проблема їх мутагенності. Нові і давно відомі лікарські речовини здатні викликати мутації генів у рослин, мікроорганізмів, комах, а також у культурі клітин ссавців і людини. Деякі з лікарських препаратів за величиною мутагенного потенціалу не поступаються іонізуючій радіації. Так, наприклад, всі цитостатичні й антимітотичні препарати, які використовуються для лікування злоякісних пухлин, здатні індукувати генні мутації. Хромосомні аномалії й інші біологічні ефекти, характерні для іонізуючого випромінювання. Лікарські препарати можуть викликати широкий спектр мутацій – від точкових до пошкодження всього хромосомного набору. У наш час всі лікарські речовини випробовують на мутагенну активність (Пішак, Захарчук, 2011).
Екологічні і медико-біологічні наслідки аварії на Чорнобильській АЕС
Аварія на Чорнобильській АЕС у 1986 році – одна з найбільших екологічних катастроф за всю історію людства, внаслідок якої було забруднено величезні території України, Росії, Білорусі та інших країн.
Ця техногенна катастрофа призвела до випаду радіоактивного осаду на території з населенням близько 17 млн. людей, з яких 2,5 млн. становлять діти віком до 5 років.
Групу найбільшого ризику склали діти, матері яких перебували в зоні екологічної катастрофи різних термінів вагітності, поскільки ембріон і плід дуже чутливі як до патогенного впливу зовнішнього середовища, так і до психофізіологічних чинників, зумовлених емоційним стресом матері.
Впродовж другого десятиліття після аварії медичні працівники намагаються з’ясувати, як радіація вплинула на здоров’я населення. Враховуючи тривалий латентний період ракових захворювань, важко знайти відповідь, чого чекати в майбутньому.
Дослідження раку щитоподібної залози показують помірне зростання випадків цього захворювання. Так, до аварії на ЧАЕС кількість захворювань на рак щитоподібної залози складала один випадок на мільйон дітей. До 1994 р. це число зросло до 36 випадків на мільйон. Згідно з відомостями ВООЗ у Гомельській області Білорусі, розташованій північніше зруйнованого реактора, це число досягло понад 100 на мільйон дітей. З 1990 по 1993 рік на півночі України зареєстровано 86 випадків раку щитоподібної залози в дітей (Р.Барбара, 1996).
Отже, загальновизнаним є збільшення числа захворювань на рак щитоподібної залози в дітей, які мешкають на забруднених радіонуклідами територіях, що відносяться до прогнозованих радіобіологічних наслідків – так званих стохастичних наслідків аварії на ЧАЕС (М.Д. Тронько і співавт., 1996).
Аналіз здоров’я населення в післяаварійний період показав негативні тенденції до зміни стану здоров’я, істотно погіршилася демографічна ситуація: різко зменшилася народжуваність. Неінфекційні хронічні захворювання серед дорослого населення зросли на 15,8%. Особливо помітний приріст таких захворювань, як жовчнокам’яна хвороба і холецистити (70,8%), ішемічна хвороба серця (59,0%), гіпертонічна хвороба (43,0%), захворювання лімфатичної і кровоносної систем (41,6%), виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки (36,8%), цукровий діабет (36,2%), онкологічні захворювання (9,6%). Серед новонароджених зросла частота аномалій розвитку (25 на 1000 новонароджених). Серед основних причин смерті в перинатальний період виявлені: уроджені аномалії, синдром розладів дихання, асфіксія при пологах, пологові травми (В.Г. Бардов, Б.П. Сучков, 1997).
Якщо до аварії на ЧАЕС частота вад розвитку в різних областях Білорусі становила 4,3±0,8%, то після аварії зросла до 5,6±0,3%, а в радіаційно-забруднених районах: 13,2±5,5% – 38,2±2,2%.
Доведено, що доза в 20-40 рад викликає, у середньому, один розрив хромосоми в диплоїдній клітині, якщо в клітині виникає декілька розривів хромосом, то утворюються ненормальні рекомбінації типу дицентричних і акроцентричних хромосом.
Найбільш чутливі до іонізуючого випромінювання ті клітини, які перебували під час опромінення у фазі мітозу. Уражуються клітини, які часто діляться й у них частіше втрачаються значні кількості генетичного матеріалу. Отже, у першу чергу, уражуються тканини й органи, які складаються з клітин, що зазнають інтенсивного поділу. До таких органів належить кістковий мозок, клітини кишечнику, сім’яники.
Вивчення мутаційних змін у статевих клітинах осіб, які зазнали радіаційного впливу показало, що частота таких зрушень удвоє перевищує показники контрольного рівня.
Трагедія Чорнобиля відноситься до найбільших техногенних катастроф за всю історію людства. Тільки в Україні внаслідок аварії постраждало майже 3 млн. людей.
Серед соматичних ефектів радіації – поява злоякісного росту – одне з основних уражень генетичних структур. В ядрах клітин ракових тканин відбувається інтенсивний мутаційний процес: з’являються додаткові хромосоми, підвищується рівень ДНК. Опромінення вагітних малими дозами радіації в (3-4 рад), призводить до зростання вдвоє числа випадків захворювання на лейкемію новонароджених дітей.
Починаючи з 2000 р., прогнозують погіршення онкологічної ситуації внаслідок поширення солідних пухлин (рак щелеп, молочної залози, шлунка, матки, уретри, лімфоїдної і кровотворної тканин та ін.), почастішання автоімунних захворювань і розвитку процесу прискореного старіння.
Радіаційна компонента Чорнобильської аварії призвела до зростання, майже в 100 разів, випадків раку щитоподібної залози серед жителів України з 0,1 в 1982-1985 рр. до 11,5 в 1991-1994 рр. на 1 млн. жителів, у Гомелі (Білорусь) з 0,5 до 96,4 (або майже в 200 разів).
Вважають (Л.А. Ільїн, 1990), що колективна доза опромінення населення постраждалих від радіації областей України, Білорусі і Росії така, що смертність від злоякісних пухлин становитиме понад 20%.
Спостерігається погіршення здоров’я дітей і підвищення їх захворюваності в 2-3 рази в порівнянні з доаварійним періодом та зростання дитячої смертності.
За даними Українського центру радіаційної медицини, з 1987 по 2007 рр. загальна захворюваність ліквідаторів збільшилася майже в 2,7 раза внаслідок хвороб органів кровообігу, дихання, травлення, нервової системи та ін. Зростає захворюваність серед дітей, які народилися в 1986, 1987 і 1988 рр. у порівнянні з 1985 р. Атипові форми лімфоцитів і базофілів описані майже в 50% ліквідаторів. І навіть через 5 років після аварії залишався високим відсоток аномальних форм еритроцитів та нейтрофілів. Л.М. Алімбаров та співавт. (1997) виявили в дітей, які проживають на забруднених радіонуклідами територіях, залежно від дози опромінення та ступеня забруднення, істотні зміни імунітету, випадки вторинного імунодефіциту. Не викликає сумніву негативний вплив іонізуючого випромінювання на онкологічну ситуацію, – ризик розвитку раку в населення в 2-26 разів вищий, ніж за дії хімічних канцерогенів. Зростає рівень захворюваності серед евакуйованих із зони дітей з 1556,8 в 1988 р. до 3500,5 на тисячу обстежених в 1994 р.
Трагічні події, які сталися у квітні 1986 р. зумовили величезну різноманітність близьких і віддалених, прямих й опосередкованих, організмових і популяційних ефектів, які прослідковуються за минуле десятиліття і мають тенденцію до подальшого негативного розвитку (Н.В. Васильев и соавт., 1999).
Антимутагенез – процес запобігання закріплення (становлення) мутації, тобто повернення первинно пошкодженої хромосоми або гени в початковий стан.
