Основні терміни біофармації

 

 

Вид лікарської форми форм і шляхи її введення в організм

Багаточисельними дослідженнями про вплив лікарської форми на терапевтичну ефективність лікарських препаратів встановлено, що оптимальна активність лікарської речовини досягається лише при призначенні його в раціональній лікарській формі. Крім того, в цьому випадку можна уникнути багатьох побічних ефектів лікарських препаратів на організм.

Лікарська форма – це раціональна з фармакологічної точки зору, зручна для прийому і зберігання форма лікарської речовини, що забезпечує його оптимальний терапевтичний ефект при мінімумі побічної дії.

По сучасних виставах лікарська форма – це матеріальна норма прояву діалектичної єдності речовин, що діють і допоміжних, а також технологічних операцій, які забезпечують оптимальну терапевтичну дію лікарського препарату.

Лікарська форма представляє структурну одиницю як фармакотерапії, так і промислового виробництва.

Найважливішим завданням при розробці і приготуванні лікарської форми є забезпечення оптимальних умов для вивільнення і подальшого всмоктування субстанції. Цим умовам підпорядковані всі останні вимоги, яким повинна відповідати лікарська форма.

Фармація розглядала лікарську форму як засіб транспортування лікарської речовини в організм. В зв’язку з цим, в основному, враховувалася зручність введення лікарських речовин через природні дороги і тому виявилось, що пероральна дорога введення складає 70-80% всіх лікарських засобів. Порівняльні дослідження тієї або іншої лікарської форми не проводилися, тому з практики, що склалася, виявилось, що зі всіх лікарських форм найбільшою популярністю користуються пігулки (50% всіх ГЛС). У педіатричній практиці до 70% виготовляють рідкі ліки. Це можна пояснити тим, що пероральна дорога – найзручніший, хоча і не завжди ефективний. При введенні «Per os» багато лікарських речовин піддаються энзиматическому розщеплюванню, втрачають активність, дратують слизисту оболонку шлунково-кишкового тракту, вступають в хімічну взаємодію при різних рН середовища від 2 до 8. При цьому продукти розкладання викликають різні ускладнення.

Резорбционниє процеси унаслідок індивідуальності кожного препарату і патології хворого різні, звідси лікарські засоби мають і різну біодоступність.

Міра впливу лікарської форми на процеси всмоктування визначається здатністю вивільнення активної субстанції з пероральної лікарської форми і можливістю контакту із слизовими оболонками шлунку, кишечника і взаємодії з їх секретами. Звідси по мірі вивільнення і, відповідно, кращій біологічній доступності всі пероральні лікарські засоби можна розташувати в такий ряд: розчини–эмульсії–суспензії–порошки–гранули–таблетки.

Лікарська форма впливає на терапевтичну активність в комплексі з іншими фармацевтичними чинниками. Це можна прослідити на прикладі пігулок і капсул «Прополтіна» (таблиця. 2.1).

Таблиця 2.1

Динаміка розчинення пігулок, і капсул «Прополтін»

№ п/п	Найменування препарата	Час повного розчинення мин	Час відбору проб, мін	Вивільнення речовини, що діє %
1.	Пігулки «Прополтін» (0, 05 ФГПП)	30, 5±2, 4	6	16, 2±3, 1
			30	76, 0±4, 2
2.	Капсули «Прополтін» (0, 05 ФГПП)	6, 5±0, 64	6	78, 4±2, 4

 

Максимальний вміст суми фенольних з’єднань в капсулах «Прополтіна» спостерігався в досліджуваних пробах після повного їх розчинення, тобто через 6-8 хвилин. Вміст суми фенольних з’єднань в пігулках «Прополтін» в цей період часу склав 16,2±3,1%, досягнувши піку концентрації в пробах через 30 мін (середній час розчинення пігулок).

Розбіжність в отриманих результатах пов’язана з наявністю в пігулок кишечнорастворимой оболонки. Сама оболонка розчинилася при візуальному спостереженні через 3-5 хвилин. Крім того, допоміжні речовини в пігулках «Прополтіна» (цукор, крохмаль, кальцію стеарат, магнію карбонат основний) і в капсулах «Прополтіна», які містять магнію карбонат основний і аеросилів, роблять істотний вплив на біодоступність ФГПП. Пігулки розчиняються в кишечнику, капсули – в шлунку.

На підставі багаточисельних біофармацевтичних досліджень і наукового обґрунтування впливу даного чинника можна створювати лікарські препарати із заданими фармакокинетическими властивостями, в яких закладений певний фармакологічний ефект: синергізм, потенціювання, антагонізм, пролонгація, диференційована або направлена дія, розширення антибактеріального спектру і ін. При цьому заданий терапевтичний ефект забезпечується не стільки структурою лікарської форми, але і можливістю використовувати фізіологічні особливості організму. Тому серед сучасних лікарських форм широко застосовуються пігулки: ретард, дурулы, сэндвичи, дуплекс, энтеросолюбильные, перлингвальные, сублингвальные, буккальные, імплантації і ін. Або, наприклад, залежно від ситуації можна застосовувати різні ректальні форми: суппозиторії слойні, що порожнисті, такі, що набрякають, ректіоли, шприци, тампони, клізми і ін.

З’явилися в медичній практиці і нові лікарські форми на основі мікро- і монокапсулювання, спансули, депо-препарати, псевдопорошки і псевдосуспензії, а також ліпосоми, иониксены, колаген і ін., які з успіхом застосовують у фармакотерапии.

Вибір раціональної лікарської форми робить позитивний вплив на терапевтичну дію лікарських препаратів. Так, заміна таблетованих форм Теофіліну, эуфиллина, дипрофиллина, дигоксина, на ректальні суппозиторії значно збільшує їх біологічну доступність. Вживання ректальних форм цих препаратів дозволяє зменшити їх дозу. За даними Нагорного В.В., Головкина В.О., Кечина І.Л., суппозиториями можна замінити введення цих препаратів у вигляді ін’єкцій, оскільки ректальна дорога введення по біодоступності прирівнюється до ін’єкційної, що дозволяє не травмувати хворого. Крім того, при внутрішньовенній дорозі введення препарати швидко виводяться з організму, а після ректального призначення деяких лікарських препаратів у вигляді суппозиторий і мікроклізм (наприклад, ксантиверина) спостерігається пролонгація його дії. Для досягнення пролонгованої дії нітрогліцерину рекомендується замість пігулок застосовувати пластир «Нітродерм». Широко відомий протиішемічний препарат «тринітролонг» краще вводити у вигляді пластинок. Ета лікарська форма дозволяє індивідуально дозувати препарати, забезпечуючи безперебійну і максимальну терапевтичну дію. Згідно статистики приблизно 30% хворих випробовують труднощі при прийомі пігулок і капсул, тому подрібнюють пігулки і розкривають капсули. 23% пацієнтів віддають перевагу розчинним лікарським формам. З врахуванням цього промисловість налагоджує випуск розчинних форм. Так, замість звичайних капсул амокциллина (біодоступність 75%) випускається препарат «Флекмоксина Солютаб» (біодоступність 95%).

Вибір лікарської форми одночасно визначає і спосіб (дорога) введення лікарського препарату в організм.

Кожна дорога введення має свої переваги, але не кожен з них ефективний. Через ті або інші причини інколи навіть внутрішньовенне введення препарату не забезпечує біодоступності. Наприклад, при терапії хориогонином у вигляді ін’єкцій спостерігалися зміни емоційного стану хворого, алергічні реакції, а введення препарату у вигляді суппозиториев не надало побічних явищ. При явищах сердечній декомпенсації раціональними лікарськими формами препаратів сердечних глікозидів слід рахувати ін’єкції і ректальні форми, оскільки пероральний прийом викликає роздратування кишечника (виразка, кровотеча, болі), що пов’язане з порушенням всмоктуючої здатності слизистих оболонок у таких хворих. Тривала терапія Метиндолом в суппозиториях протікає без ускладнень, при хорошому лікувальному ефекті, тоді як вживання препарату в пігулках супроводиться диспептическими явищами, розладами центральної нервової системи і ін. ускладненнями.

Таким чином, лікарська форма має бути вигідною і раціональною не лише з економічною, естетичною, зручною для вживання сторін, але перш за все з точки зору фармакодинаміки препарату і забезпечення сучасних вимог фармакотерапии.

 

Вплив шляху введення

Пероральний спосіб введення ліків

Більшість лікарських речовин призначають перорально, тобто через рот. Цей шлях введення ліків найбільш простий і зручний. У той же час, при цьому шляху введення кількість факторів, які можуть вплинути на біодоступність ліків, найбільше.

Вплив ферментів шлунково-кишкового тракту. Лікарські препарати роблять неоднаковий дію на організм в залежності від того, коли вони приймаються: до їжі, під час або після їжі, що пояснюється зміною рН середовища шлунково-кишкового тракту, наявністю в ньому різних ферментів і активних речовин, що виділяються з жовчю для забезпечення процесу травлення.

У період прийому їжі й після нього кисле середовище шлунка досягає рН 2, 9-3, 0, а тонкого кишечника 8, 0-8, 4. Це значно впливає на іонізацію, стабільність ліків, швидкість їх проходження по травному тракту і всмоктування в кров. Так, ацетилсаліцилова кислота при рН секретирующие шлунка від 1 до 3 знаходиться практично повністю в неіонізованій формі і внаслідок цього (за рахунок високої розчинності в ліпідах) практично повністю всмоктується. Прийом аспірину разом з їжею збільшує кількість препарату, що перетворюється у форму солі, швидкість його всмоктування в шлунку знижується до значень, приблизно збігаються зі швидкістю всмоктування аспірину в тонкому кишечнику, а біодоступність в цілому, знижується. Багато лікарські речовини, прийняті після їжі, можуть втратити або значно знизити активність, взаємодіючи з травними соками.

Під дією кислого середовища і ферментів шлунка інактивуються еритроміцин, бензилпеніцилін, панкреатин, пітуїтрин, інсулін і цілий ряд інших препаратів. Гексаметилентетрамін повністю розпадається на аміак і формальдегід. Препарати серцевих глікозидів (конвалії, строфанту, морського лука) повністю руйнуються, а в найбільш стійких з них – препаратів наперстянки – істотно знижується активність під дією ферментів шлунково-кишкового тракту. Однак при наявності протеолітичних ферментів швидше всмоктуються тетрацикліни і ізоніазид. Шлунковий сік стимулює всмоктування і ацетилювання (перехід в неактивну форму) сульфаніламідних препаратів.

Серйозною перешкодою для всмоктування багатьох лікарських речовин є муцин, що виділяється після прийому їжі й вистилає тонкою, високов’язкої плівкою слизову оболонку рота, шлунку і кишечника. Стрептоміцину сульфат, атропіну сульфат, препарати беладони, скопаламіна гідробромід, платифілін гідротартрат, спазмолітін, апрофен, метацин утворюють з муцинів погано всмоктуються комплекси.

Жовч підвищує розчинність деяких жиророзчинних речовин (ви ¬ Таміно) і в той же час здатна утворювати важкорозчинні і невсасивающіеся комплекси з неоміцину сульфатом, Поліміксина В сульфатом. Жовчні кислоти можуть зв’язуватися з натрію парааминосалицилатом, активати вугіллям, білою глиною і т.д., а їх дефіцит призводить до на ¬ ру ¬ шенію всмоктування інших ліків (дифеніну, рифампіцину , бутадіону та ін.).

Отже, більшість прийнятих перорально лікарських речовин зазнають значного впливу ферментів і різних високоактивних речовин шлунково-кишкового тракту, що виділяються під час і після прийому їжі, що може істотно вплинути на їх біодоступність.

Вплив складу і температури їжі

На ефективність дії лікарських речовин великий вплив мають склад і температура їжі. Звичайна змішана їжа містить речовини рослинного, тваринного і мінерального походження: білки, жири, вуглеводи, амінокислоти, жирні кислоти, гліцерин, дубильні речовини (в чаї, хурмі), кофеїн (в чаї, кава), серотонін (в кропиві, арахісі, бананах , ананасах), тирамін (в сирі, бананах, квасолі, оселедця, кава, пиво, вино, печінки курчат), оксалати (в ревені, селері, щавель, шпинат), стерини, фітостерини, іони важких металів та інші хімічно та фармакологічно активні речовини. Крім того, в їжу вводяться різні харчові добавки: консерванти (сорбінова, оцтова, лимонна кислоти), антиоксиданти, емульгатори, барвники, підслащивающие речовини, які можуть активно взаємодіяти з лікарськими речовинами і впливати на їх біологічну доступність: в одних випадках підвищувати розчинність і всмоктування ліків, в інших, утворюючи нерозчинні або важкорозчинні комплекси (наприклад, білками, дубильні речовини, дипептид) зі складовими частинами їжі, зменшувати їх всмоктування.

Залежно від складу їжа по-різному вплив на перистальтику і секреторну функцію травного тракту, що впливає на ступінь і швидкість всмоктування ліків.

Білкова їжа (яйця, сир, молоко, горох, квасоля) знижує фармакологічний ефект дигітоксин, хінідину, циметидину кофеїну, теофіліну, препаратів тетрацикліну і пеніциліну, антикоагулянтів, серцевих глікозидів і сульфаніламідів.

Жири (особливо містять вищі жирні кислоти) зменшують виділення шлункового соку, уповільнюють перистальтику шлунка, що призводить до затримки травних процесів і транспортування харчової маси. Під впливом їжі, багатої жирами, значно збільшується всмоктування багатьох лікарських речовин, особливо жиророзчинних, наприклад, про ¬ ти ¬ воглістних, антикоагулянтів, сульфаніламідів, гризеофульвіну, ана ¬ при ¬ чи ¬ на, дифеніну, жиророзчинних вітамінів А, D, Е, К , карбамазепіну, препаратів літію, седуксену, метронідазолу і т.д. Дефіцит жирів в їжі уповільнює метаболізм етілморфіна гідрохлориду. Попередній прийом жирної їжі зменшує активність салолу і бесалол.

Наявність в їжі великої кількості вуглеводів (цукор, цукерки, варення) сповільнює моторику шлунка, затримує всмоктування в кишечнику ізоніазида, кальцію хлориду. Вплив вуглеводів їжі може бути і опозасобдован вим – через проміжний обмін.

Їжа уповільнює всмоктування феноксіметілпеніцілліна, натрієвої солі оксациліну, ампіциліну, рифампіцину, лінкоміцину гідрохлориду, кислоти ацетилсаліцилової, глібенкламіду, ізоніазиду і т.д. Лікарські речовини, що містять сірку, при взаємодії з іонами важких металів, які постійно знаходяться в їжі, утворюють нерозчинні сполуки, що володіють низькою біологічною доступністю. Всмоктування лікарських речовин з травного каналу затримують і низькомолекулярні продукти гідролізу харчових речовин: глюкоза, амінокислоти, жирні кислоти, гліцерин, а також стерини, що містяться в їжі.

Багата вітамінами і мінеральними речовинами їжа має виражений вплив на метаболізм ліків. Їжа, що містить кислоту аскорбінову, стимулює функцію оксидаз, прискорюючи метаболізм лікарських речовин, а іноді знижує їх токсичність; містить фолієву кислоту, прискорює метаболізм піридоксину гідрохлориду, знижує ефективність леводопи. У хворих, що вживають в їжу продукти, багаті вітаміном К (шпинат, білокачанна капуста), помітно змінюється протромбіновий час, а також метаболізм антикоагулянтів, барбітуратів, нозепама, фенацетин. У деяких випадках їжа підвищує біодоступність ліків, наприклад, верошпирон, дікумаріна, бета-блокаторів та ін

Певний вплив робить і температура їжі. Дуже холодна (нижче 7 ° C), а також надмірно гаряча (вище 70 ° C) їжа і напої викликають розлади органів травлення. Від холодної їжі підвищується видільна функція і кислотність вмісту шлунка з подальшим зниженням і ослабленням переварюючу здатності шлункового соку. Вживання надмірно гарячої їжі призводить до атрофії слизової шлунка, що супроводжується різким зниженням секреції ферментів шлунково-кишкового тракту. Ці зміни секреції шлунково-кишкового тракту у свою чергу впливають на біодоступність ліків.

 

Вплив характеру рідини, яка використовується для запивання ліків

Певну роль у біодоступності лікарських речовин відіграє характер рідини, якою запивають ліки. Часто, щоб замаскувати неприємний смак і запах лікарських речовин, використовують різні фруктово-ягідні та овочеві соки, тонізуючі напої, сиропи, молоко. Більшість фруктово-ягідних і овочевих соків кислі і можуть руйнувати кіслотонеустойчівие з’єднання, наприклад ампіциліну натрієву сіль, циклосерін, еритроміцин (підстава), калієву сіль пеніциліну. Соки можуть сповільнити всмоктування ібупрофену, фуросеміду, посилити фармаклогичний ефект адебіта, барбітуратів, діакарб, невиграмон, нітрофуранових, саліцилатів. Фруктові соки і напої містять дубильні речовини, які беруть в облогу дигітоксин, кофеїн-бензоат натрію.
До складу тонізуючих напоїв «Байкал», «Пепсі-кола» входять іони заліза, які в шлунково-кишковому тракті утворюють нерозчинні комплекси з лінкоміцину гідрохлоридом, олеандометаціна фосфатом, тетрацикліну гідрохлоридом, натрію тіосульфату, унітіол, сповільнюючи всмоктування останніх.

Широко використовуються для цих цілей чай та кава містять, крім кофеїну і теофіліну, танін і різні дубильні речовини і можуть по-тен ¬ царювати фармакологічний ефект парацетамолу, ацетилсаліцилової кислоти, утворювати важкорозчинні з’єднання з аміназін, атропіну сульфатом, галоперидолом, кодеїном, морфіну гідрохлоридом і папаверину гідрохлоридом. Тому не рекомендується ними запивати прийняті ліки, за винятком снодійних барбітуратів, які запивають 1 / 2 склянки теплого, неміцного і несолодкого чаю.

При підсолоджування ліків сиропами або молочним цукром різко сповільнюється всмоктування ізоніазиду, ібупрофен, кальцію хлориду, тетрацикліну гідрохлориду, фуросеміду.

Деякі ліки, що володіють подразнюючою дією на слизисту шлунково-кишкового тракту, запивають молоком. З молоком і молочними продуктами змішують ліки для прийому їх немовлятами. Молоко може змінювати лікарську субстанцію і зменшувати біодоступність, наприклад, бензилпеніцілліна, цефалексин. Стакан незбираного молока знижує на 50-60% концентрацію в крові тетрацикліну гідрохлориду, окситетрацикліни і Метациклин гідрохлориду, надаючи дещо менший вплив на ВСАсивання доксицикліну гідрохлориду. Не рекомендується запивати молоком препарати, які мають кислотостійкою покриття (ентеросолюбільное), на ¬ приклад бісакодил, панкреатин, панкурмен, через небезпеку передчасного розчинення запобіжної оболонки. З тієї ж причини нецілим ¬ со ¬ об ¬ ра ¬ зно запивати зазначені препарати лужними мінеральними водами (Боржомі, Лужанська, Свалява, Смирновская). Навпаки, лужними мине ¬ рал ¬ нимі водами слід запивати панкреатин, ПАСК, саліцилати, цитрамон, фтазін, новоцефалгін і сульфаніламідні препарати. Останні ацетиліруются в організмі, а ацетільние з’єднання у нейтральному і кислому середовищі не розчиняються і випадають в осад у вигляді каменів. У лужної ж середовищі ацетильовані сульфаніламіди перебувають у розчиненому стані і легко виводяться з організму.

Прийом дітьми ліків в суміші з молоком може призвести до порушення точності їх дозування. Запивають молоком ті лікарські засоби, які дратують поверхню слизової шлунково-кишкового тракту, не змінюють свою активність при рН молока (6, 4), не зв’язуються з білками і кальцієм молока (бутадіон, індометацин, преднізолон, резерпін, трихопол, солі калію, нітрофуран, Вібраміцин, етоксід, мефенамінова кислота, препарати йоду і т.д.).

Деякі хворі, приймаючи ліки, не запивають його зовсім, що не рекомендується робити, оскільки капсули, таблетки, драже, прилипаючи до окремих частин внутрішньої поверхні стравоходу і шлунково-кишкового тракту, руйнуються, не досягаючи місця всмоктування. Крім того, вони викликають роздратування в місці прилипання, а відсутність достатньої кількості рідини затримує їх всмоктування.

 

Вплив харчових продуктів (дієти)

У переважній більшості випадків при призначенні ліків необхідно підбирати і відповідну дієту, щоб компоненти їжі не змінювали біодоступності препаратів і не викликали небажаних побічних явищ.

Нераціональне харчування в період хвороби впливає на весь хід лікування, може сприяти захворюванню окремих органів і викликати рецидиви. Наприклад, надлишок натрію хлориду в їжі сприяє підвищенню артеріального тиску, тваринних жирів – розвитку атеросклерозу, захворювань органів травлення. Нераціональна дієта може призвести до інактивації препаратів, освіти трудноусвояемих комплексів, наприклад, у випадку поєднання іонів кальцію (сир, кефір, молоко) з тетрациклінами. У той же час, вживаючи в їжу овочі та фрукти, можна регулювати функцію кишечнику, поповнювати дефіцит макро-і мікроелементів, фітонцидів, ефірних масел та ароматичних речовин, що впливають на імунні статус, регулювати секрецію травних залоз, лактацію і т.д.

Дефіцит в організмі калію можна заповнити прийомом кураги, родзинок, буряка, яблук, гарбуза, сухофруктів. Підвищити ефективність протианемічну лікарських засобів можна вживанням продуктів з високим вмістом заліза (суниця, абрикоси, яблука, буряк, гранати) у поєднанні з аскорбіновою кислотою. При лікуванні запальних захворювань нирок і сечовивідних шляхів рекомендується вживання кавунів. Використання малокалорійні овочів (капусти, моркви, ріпи, огірків, помідорів, баклажанів, кабачків і т.д.) зменшує калорійність раціону, перешкоджає всмоктуванню холестерину, підсилює його виведення з організму, сприяє спорожнення кишечника.

Правильний підбір лікувального харчування при призначенні ліків дозволяє істотно підвищити їх біодоступність, а отже, зменшити їх дозування, уникнути небажаних побічних явищ при збереженні належної ефективності.

Ректальний шлях введення ліків

Ректальний шлях введення ліків через пряму кишку забезпечує їх швидке всмоктування (через 7-10 хв). Він використовується з метою як місцевого, так і загальної дії. При ректальному шляху введення лікарських речовин уже через 5-15 хв в крові створюється мінімальна терапевтична концентрація. Це пояснюється наявністю в прямій кишці густий мережі кровоносних і лімфатичних судин, гарною всмоктування лікарських речовин, розчинних як у воді, так і в жирах, через слизову оболонку прямої кишки. Речовини, абсорбується з нижньої частини прямої кишки, через нижні гемороїдальні вени потрапляють в системний кровоток, минаючи печінковий бар’єр. Той факт, що при ректальному шляху введення ліків не піддаються деструкції ферментної системою печінки в результаті “ефекту першого проходження”, що істотно підвищує їх біодоступність у порівнянні з пероральним введенням.

При ректальному шляху введення на біодоступність можуть вплинути індивідуальні особливості кровопостачання прямої кишки, стан її слизової (з віком, при систематичному вживанні проносних, при систематичному нестачі рослинної клітковини в їжі, функціональний стан слизової кишки погіршується).

Залози слизової оболонки товстої кишки виділяють рідкий секрет лужної (рН іноді перевищує 9). Зміна рН кишечнику, так само, як зміни рН шлунка, суттєво впливають на ступінь іонізації і всмоктування лікарських речовин.

На процес кишкової абсорбції впливають вегетативна нервова система (a 2 і b-адренергічні агоністи стимулюють всмоктування, а холінергічні агоністи-секрецію), ендокринна система, біологічно активні пептиди. Ендокринна, вегетативна нервова і нейропептідная системи регулюють також рухову активність товстої кишки, що, у свою чергу, визначає тривалість знаходження ліків у кишечнику.

Ряд захворювань прямої кишки (геморой, тріщини аноректальної області, проктит) також погіршують біодоступність лікарських препаратів, що вводяться ректально.

Інгаляційний шлях введення ліків

При інгаляційному шляху введення лікарська речовина через слизову оболонку бронхів швидко всмоктується в системний кровотік, не піддаючись первинного метаболізму в печінці. При цьому шляху введення на біодоступність препаратів можуть вплинути супутні захворювання бронхо-легеневої системи, куріння (як фактор, що сприяє розвитку хронічного бронхіту з відповідною перебудовою структури стінки бронхів), а також стан кровообігу в бронхопульмональной системі.

 

Вплив температури тіла і навколишнього середовища

Температура тіла і навколишнього середовища значно впливає на перебіг фізіологічних і біохімічних процесів в організмі.

В умовах підвищення температури і вологості повітря віддача тепла з організму в навколишнє середовище ускладнюється і може здійснюватися тільки при напрузі механізмів фізичної терморегуляції (розширення периферичних судин, посилення потовиділення. Утруднення тепловіддачі призводить до перегрівання організму. Підвищення температури тіла супроводжується різким збудженням ЦНС, дихання та кровообігу, посиленням обміну речовин. Рясне потовиділення приводить до обезводнення організму, згущення крові, зменшенню об’єму циркулюючої рідини, порушення електролітного балансу. Все це, в свою чергу, впливає на процеси всмоктування, розподіл і метаболізму ліків, їх біодоступність.

Ще більші зміни функцій органів і систем розвиваються при лихоманці. Змінюється збудливість дихального центру, що може викликати зниження альвеолярної вентиляції та парціального напруження кисню в крові. Підвищується частота серцевих скорочень. Спазм судин шкіри на початку розвитку гарячкової реакції збільшує загальний периферичний судинний опір току крові, що викликає підйом артеріального тиску. Надалі в зв’язку з розширенням судин, посиленням потовиділення і втратою рідини організмом в другу стадію лихоманки артеріальний тиск падає, іноді значно. Виникнення лихоманки супроводжується також значними змінами метаболізму: підвищується розпад м’язового білка, збільшується глюконеогенез, змінюється синтез білків в печінці, швидкість біохімічних процесів у гепатоцитах, клітинах інших органів.

При підвищенні температури всмоктування, метаболізм і транспорт лікарських речовин протікають швидше, а при зниженні вони сповільнюються. Локальне охолодження тканин організму призводить до спазму судин. Це різко сповільнює всмоктування, що обов’язково слід враховувати при місцевому введенні лікарського препарату. Вплив температурного фактора на фармакокінетику ліків обов’язково необхідно враховувати в клінічній практиці в тих випадках, коли ліки призначаються хворим з різко порушеною терморегуляцією.

Вплив магнітного поля і метеорологічних факторів

Магнітне поле значно впливає на вищі центри нервової і гуморальної регуляції, біострумів серця і мозку, проникність біологічних мембран. Чоловіки більш чутливі до активності магнітного поля Землі, ніж жінки. Особливо чутливі до магнітних бурь в атмосфері Землі хворі з порушеннями з боку нервової і серцево-судинної систем. У дні магнітних бур у них відзначається загострення хвороби, спостерігаються гіпертонічний криз, порушення серцевого ритму, напади стенокардії, знижується працездатність і т.д. У свою чергу, зміни в роботі серця, інтенсивність кровообігу і, особливо, проникності біомембран можуть істотно змінювати біодоступність ліків при різних шляхах введення, як у бік її зниження, так і підвищення.

Метеорологічні фактори (абсолютна вологість повітря, атмосферний тиск, напрям і сила вітру, середньодобова температура тощо) впливають на еластичність кровоносних судин, в’язкість і час згортання крові. Зниження атмосферного тиску на 10-12мм рт. ст. може привести до судинних порушень, дощова погода викликає депресію. Особливо несприятливий вплив на здоров’я людини роблять грози, урагани. У кубічному сантиметрі повітря зазвичай міститься від 200 до 1000 позитивних і негативних іонів. Вони впливають на інтенсивність роботи серця, дихання, тиск крові і на обмін речовин. Велика концентрація позитивних іонів викликає в людей депресію, ядуха, запаморочення, зниження загального тонусу, втома і непритомність. А підвищена концентрація негативних іонів діє на організм благотворно: сприяє поліпшенню психічного стану та настрою. Очевидно це пов’язано з тим, що вони перешкоджають утворенню серотоніну (нейропередатчіка, пов’язаного з відчуттям болю). При грозі збільшується кількість негативних іонів в атмосфері. Стан центральної нервової системи, загального тонусу організму регулюють інтенсивність кровообігу в різних органах і тканинах, і, до певної міри, інтенсивність біотрансформації лікарських речовин в метаболіти. Це знаходить своє відображення в зміні абсолютної і загальної біодоступності ліків.

Вплив віку і статі людини

Вік людини також впливає на біодоступність ліків. Для молодих хворих характерні більш високі показники всмоктування, виведення, найменший час досягнення максимальної концентрації ліків; для старих – більш високе значення періодів напіввиведення ліків.

При призначенні ліків дітям необхідно пам’ятати, що у дітей до півтора року біодоступність ліків, прийнятих всередину лише трохи відрізняється від такої в дорослих. Однак всмоктування їх (і активне, і пасивне) відбувається дуже повільно. У результаті в плазмі крові створюються невеликі концентрації, часто є недостатніми для досягнення терапевтичного ефекту. У дітей ніжна, легко подразливої слизова прямої кишки, що виникають рефлекси ведуть до швидкого спорожнення кишечника і зменшення біодоступності що вводять ректально препаратів. При інгаляційному шляху введення слизова дихальних шляхів також легко піддається подразнення та реагує на нього рясним відділенням секрету і набуханням, що істотно ускладнює всмоктування ліків. У той же час, при нанесенні ліків на шкіру дітей слід мати на увазі що через неї значно легше, ніж у дорослих відбувається всмоктування будь-яких речовин.

З давніх часів помічені відмінності в дії ліків, обумовлені підлогою. Час перебування ліки в організмі жінок значно більше, ніж у чоловіків, відповідно і рівень концентрації лікарських речовин у крові жінок вище. Вважається, що це пов’язано з відносно великим вмістом «інертною» жирової тканини у жінок, яка грає роль депо.

Вплив біоритмів

Одним з найбільш потужних факторів, що впливають на людину і ефективність лікарської терапії, є дія біоритмів. Кожна клітина нашого організму відчуває час – чергування дня і ночі. Для людини характерно підвищення в денні години і зниження в нічні фізіологічних функцій (частоти серцевих скорочень, хвилинного об’єму крові, артеріального тиску, температури тіла, споживання кисню, вмісту цукру в крові, фізичної та розумової працездатності).

Біологічні ритми охоплюють широкий діапазон періодів: вікові, річні, сезонні, місячні, тижневі, добові. Всі вони суворо координовані. Циркадний, або цілодобовий ритм у людини проявляється передусім у зміні періодів сну і неспання. Існує і біологічна ритміка організму з набагато меншою частотою, ніж добова, що відбивається на реактивності організму і впливає на дію ліків. Така, наприклад, гормональна ритміка (жіночий статевий цикл). Встановлені добові ритми ферментних систем печінки, що беруть участь у метаболізмі багатьох лікарських речовин, які в свою чергу пов’язані із зовнішніми регуляторами ритмів.

В основі біологічної ритміки організму лежить ритміка обміну речовин. У людини обмінні (переважно катаболические) процеси, що забезпечують біохімічну основу активності, вночі досягають мінімуму, тоді як біохімічні процеси, що забезпечують накопичення субстратні і енергетичних ресурсів, досягають максимуму. Головним чинником, що визначає біологічну ритміку, є умови існування організму. Сезонні і особливо добові ритми виступають як би в ролі диригентів усіх коливальних процесів організму, і тому увагу вчених найбільше зосереджена на вивченні цих ритмів.

Облік фізіологічних ритмів є необхідною умовою для обгрунтування оптимального часу прийому ліків.

Досвід фармакотерапії зумовив необхідність вживання лікарських речовин в певний період часу доби, місяця, сезону і т.д., наприклад, прийом снодійних або седативних речовин у вечірні або нічні години, тонізуючих та збуджуючих засобів – в ранкові або денні години, протиалергічних препаратів для профілактики сезонних (весняних чи літніх) алергічних захворювань.

Бурхливий розвиток медицини та біології в другій половині ХХ століття дозволило встановити, пояснити і передбачити вплив факторів часу або, вірніше, тієї фази біоритми організму, під час якої використовувалося ліки, на його ефективність, вираженість побічних дій і виявити механізм цього впливу.

Питання дії лікарських речовин на організм в залежності від часу доби, сезонів року вивчає хронофармакологія, яка встановлює принципи і правила раціонального застосування ліків, вишукує схеми їх застосування для лікування десинхроноз. Хронофармакологія тісно пов’язана з хронотерапії і хронобіологи. Завдання хронотерапії в загальному вигляді можна сформулювати як організацію лікувального процесу, заснованого на обліку індивідуального біорітмологіческого статусу і його корекції за допомогою усіх методів, що є в розпорядженні сучасної медицини.

При неузгодженість біоритмів організму з датчиками часу розвивається десинхроноз, який є ознакою фізіологічного дискомфорту. Він завжди виникає при переміщеннях з заходу на схід чи зі сходу на захід, життя при незвичайних режимах праці і відпочинку (змінна робота), виключення геофізичних та соціальних датчиків часу (полярні день і ніч, космічні польоти, глибоководні занурення), впливі стресорні факторів ( холод, тепло, іонізуюче випромінювання, біологічно активні речовини, психічний і м’язову напругу, віруси, бактерії, склад їжі). Тому ритми здорового та хворої людини значно різняться.

Протягом доби спостерігається неоднакова чутливість організму до оптимальних і токсичного доз ліків. В експерименті встановлена 10-кратна різниця летальності щурів від еленіум та інших препаратів цієї групи в 3ч ночі в порівнянні з 8ч ранку. Транквілізатори виявляють максимальну токсичність в активну фазу доби, збігається з високою руховою активністю. Їх найменша токсичність відзначена під час нормального сну. Гостра токсичність адреналіну гідрохлориду, ефедрину гідрохлориду, мезатон та інших адреноміметиків збільшується вдень і вночі значно зменшується. А гостра токсичність атропіну сульфату, платифілін гідротартрат, метацин та інших холинолитиков значно вище вночі, в неактивну фазу доби. Велика чутливість до снодійним і наркозний засобів спостерігається у вечірні години, а до анестетика в стоматології – у 14-15ч дня (в цей час і рекомендується видаляти зуби).

Значним коливань протягом доби піддається інтенсивність всмоктування, транспорту і розпаду різних лікарських речовин. Наприклад, час напіврозпаду преднізолону при введенні його хворим в ранкові години приблизно в 3 рази більше, ніж при введенні в другу половину дня. Зміна активності та токсичності препарату може бути пов’язано з періодичністю ферментних систем печінки і ниркової функції.

Суттєву роль у добових зміни фармакокінетики грає інтенсивність обмінних реакцій і складні взаємодії залоз внутрішньої секреції. Важливим чинником є сприйнятливість біосистем до дії. У зв’язку з періодичністю всмоктування, перетворення, виведення ліків і чутливості актуальним є питання синхронності часу найбільшої активності препарату і максимальної чутливості до нього. У разі збігу цих максимумів ефективність препарату буде значно збільшуватися.

Оскільки в період акрофази (час максимуму функції) добового, сезонного або інших ритмів встановлено підвищену працездатність або активність систем, а також найбільша чутливість клітин і тканин до речовин, то введення лікарських препаратів перед початком або на початку акрофази дає можливість досягти терапевтичного ефекту меншими дозами і знизити їх негативний побічна дія.

Вплив патологічних процесів і індивідуальних особливостей організму

Суттєве значення у реакції організму на ліки мають його початковий стан.

Вплив патологічних станів і захворювань шлунково-кишкового тракту і печінки на процеси всмоктування і метаболізму лікарських препаратів розглянуто вище.

Багато патологічні процеси призводять до порушення бар’єрної функції біологічних мембран, зміни проникності біологічних бар’єрів. У першу чергу, це патологічні процеси, що сприяють вільнорадикального (перекисному) окислення ліпідів, запальні процеси, що призводять до активації фосфоліпаз і гідролізу ними мембранних фосфоліпідів. Важливе значення мають також процеси, що супроводжуються зміною електролітного гомеостазу тканин. що призводить до механічного (осмотичного) розтягуванню мембран. Загальна стресорні реакція організму також призводить до обов’язкового зміни властивостей всіх біологічних бар’єрів, що не може не вплинути на біодоступність ліків і ефективність лікарської терапії у такої категорії хворих.

Наявність патологічних процесів також обумовлює змінену реактивність клітин і тканин по відношенню до лікарських речовин (часто в комбінації з впливом і на фармакокінетику). Наприклад, стрес може підсилити процес збудження і послабити гальмування в корі головного мозку. При захворюваннях нирок буває уповільнення екскреції, при захворюваннях шлунково-кишкового тракту і печінки порушуються процеси всмоктування і розподілу ліків.

У широких межах може коливатися індивідуальне чутливість до лікарських речовин. Наприклад, до бутадіон в 6-7 разів, до дікумаріну в 10-13 разів. Відмінності в чутливості до ліків пов’язані з неоднаковою інтенсивністю їх метаболізму через генетичних факторів, індивідуальними особливостями рецепторного механізму.

 

Вплив алкоголю

Алкоголь негативно впливає на прояв терапевтичного ефекту багатьох ліків і є причиною появи небезпечних ускладнень. Вплив етанолу на фармакодинаміку і фармакокінетику лікарських препаратів здійснюється різними шляхами. Безпосередньо на біодоступність впливають наступні фактори:
• Зміна проникності гістогематичні бар’єрів внаслідок порушення плинності ліпідних мембран при їх взаємодії з етанолом.
• Зміна структури і функції клітинних мембран, порушення проникнення лікарських речовин через біомембрани.
• Зміна структури і функції ферментів (Na +-K +-АТФази, CA + +-АТФ-ази, 5-нуклеотидази, ацетилхолінестерази, аденілатциклази, ферментів мітохондріальної електрон-транспортної ланцюга).
• Підвищення секреції шлункового слизу і зниження всмоктування ліків у шлунку.
• Переключення системи мікросомальної неспецифічної ферментативної оксидазної окисляє системи печінки (системи МЕОС) на окислення етанолу, в результаті чого відбувається зниження рівня окислення інших ендогенних і екзогенних лігандів.
• Індукція ферментів печінки і, як наслідок, зміна швидкості і рівня біотрансформації лікарських речовин.
При одночасному призначенні лікарських препаратів і етилового спирту їх взаємодія може відбуватися відразу по декількох механізмів, що має важливе клінічне значення.

Ефект взаємного впливу алкоголю і лікарських засобів на організм залежить від їх концентрації в крові, фармакодинамічних властивостей лікарських речовин, дози та часу введення. У невеликих кількостях (до 5%) алкоголь збільшує виділення шлункового соку, а в концентрації понад 30% виразно знижує його виділення і гальмує процеси травлення. Всмоктування багатьох лікарських речовин збільшується в результаті підвищення їх розчинності під впливом етанолу. Володіючи ліпофільною властивостями, алкоголь полегшує проникнення лікарських речовин через фосфоліпідний мембрани клітин, а у великих концентраціях, вражаючи слизову оболонку шлунка, ще більше збільшує всмоктування ліків. Будучи судинорозширювальною засобом, етанол прискорює проникнення лікарських препаратів в тканини. Пригнічення багатьох ферментів, яке настає при вживанні алкоголю, підсилює дію ліків і призводить до тяжких інтоксикації при прийомі звичайних лікувальних доз. Це стосується нейролептиків, анальгетиків, протизапальних, снодійних, сечогінних засобів; антидепресантів; інсуліну; нітрогліцерину. Поєднання прийому перерахованих вище груп лікарських препаратів та алкоголю супроводжується тяжкими отруєннями, часто зі смертельним результатом. Смерть настає внаслідок різкого пригнічення життєво важливих центрів головного мозку – дихального і серцево-судинного.

Алкоголь посилює дію антикоагулянтів (кислоти ацетилсаліцилової, дікумаріна, неодикумарин, синкумар, фенилин та ін.) Він настільки підсилює їх дію, що може виникнути рясна кровотеча та крововиливи у внутрішні органи і мозок.

Алкоголь багатонаправленого вплив на всмоктування та обмін гормональних препаратів. Зокрема, посилюється цукрознижувальної дію інсуліну і синтетичних препаратів для лікування діабету, внаслідок чого може розвинутися діабетична кома.

Особливо неприпустимо застосування алкоголю і лікарських засобів, що впливають на функцію центральної нервової системи: заспокійливих, снодійних, протисудомних (бромідів, хлоралгідрату, дифеніну тощо), а також транквілізаторів (хлордіазепоксид, діазепаму, оксазепама, мепробамат тощо), антигістамінних препаратів і ін Не рекомендується застосування алкоголю одночасно з нітрогліцерином, оскільки це може призвести до колапсу. Протидіабетичні сульфамідів, левоміцетин, гризеофульвін, метронідазол дають антабусний ефект (тетурам-алкогольна реакція), тому що порушується метаболізм етанолу в організмі.

Під впливом алкоголю знижується ефективність вітамінотерапії. Відбувається інактивація і зниження концентрації антибіотиків у тканинах. Алкоголь посилює токсичність сульфаніламідів і антигельмінтну коштів, несумісний з протисудомними засобами.

З наведених прикладів видно, що негативне дію алкоголю при лікуванні лікарськими препаратами різноманітне і проявляється в різному ступені. Але у всіх випадках ефективність фармакотерапії знижується або навіть втрачається.

Вплив куріння

На дію лікарських препаратів можуть впливати речовини, що надходять в організм при палінні. Нікотин, як Н-холіноміметіки призводить до активації симпатичних і парасимпатичних гангліїв, мозкового шару наднирників, порушення функції ЦНС. Стимуляція мозкового шару наднирників веде до звуження периферичних судин, що порушує кровопостачання багатьох органів і тканин. Активація парасимпатичних гангліїв підвищує секрецію кислого шлункового соку, що грає роль при всмоктуванні ліків. Нікотин, бензпірен та їх похідні змінюють активність ферментів метаболізму. Куріння стимулює окислювальний метаболізм фенацетин, пропранололу, теофіліну, ноксірон, аминазина, діазепаму внаслідок чого їхня ефективність знижується. Паління знижує терапевтичний ефект дексаметазону, фуросеміду (Лазикс), пропоксіфена і пероральних контрацептивів. До складу ароматизованих сигарет входять кумаріни, які можуть підсилити дію антикоагулянтів – похідних кумарину.

У цілому ряді випадків вплив паління на біодоступність і терапевтичну ефективність ліків вимагає подальшого вивчення.

Таким чином, при призначенні лікарських препаратів і оцінці їхньої терапевтичної ефективності та токсичності необхідно обов’язково враховувати дію численних факторів зовнішнього і внутрішнього середовища.

 

 

Технологічний процес

 

Технологічні (виробничі) процеси – це методи, які складаються з певних технологічних прийомів і операцій.

До 60-х років нашого століття способу приготування лікарських препаратів як чиннику, який впливає на ефективність препарату, не надавали істотного значення. Це значною мірою сприяло відчуженню науки про методи приготування лікарських засобів від клінічних дисциплін, перетворенню її на одну з галузей загальної технології, загального товарознавства.

При такому підході до лікарських препаратів не враховувалося, що від фармацевтичної технології може залежати їх поведінка в організмі. У аптеках і на заводах лікарські препарати готувалися в точній відповідності з положеннями загальної технології і оцінювалися виходячи з товарознавських принципів по масі, консистенції, геометричній формі, вмісту речовин, що діють, і ін.

Відкриття в умовах клініки залежності терапевтичної ефективності лікарських препаратів від способів їх приготування означало принципово нове розуміння процесів фармацевтичної технології. Часто зміни в речовині не можна визначити хімічними методами, і лише біологічна оцінка є достовірній при визначенні доброякісності лікарського засобу.

Біофармацевтичні дослідження дозволили дати наукове пояснення ролі технологічних процесів, способів здобуття лікарських препаратів в розвитку ефекту. До становлення біофармації цьому питанню практично не приділялася увага.

В даний час доведено, що спосіб здобуття лікарського препарату багато в чому визначає стабільність лікарської речовини, швидкість його вивільнення з лікарської форми, інтенсивність всмоктування і зрештою його терапевтичну ефективність.

Залежно від фізико-хімічних, фізико-механічних і інших характеристик лікарських форм застосовують специфічні методи їх приготування і апаратуру. Наприклад, при приготуванні суппозиториев мають місце подрібнення, просіювання лікарських речовин, розплавлення основи, змішування, виливання суппозиторной маси у форми, охолоджування і т.д.; при здобутті пігулок – подрібнення, сушка, просіювання, змішування, грануляція, опудривание грануляту, пресування, покриття пігулок оболонками.

Серед різноманітності технологічних операцій виробничого процесу приготування лікарських форм далеко не всі операції рівнозначні як відносно физико-механических властивостей лікарських форм, так і в аспекті їх впливу на фармакокінетику препаратів. Нерівнозначні і значущість лікарських форм у фармакотерапии, і їх поширеність, і міра вивченої їх виробничих процесів. Завдяки популярності пігулок, їх перевагою перед іншими лікарськими формами, пігулки стали однією з основних лікарських форм в середині ХХ століття, і виявилися найбільш вивченими у фармацевтичному і біофармацевтичному відношенні. Більш того, широкому дослідженню піддаються всі стадії здобуття пігулок з метою з’ясування їх впливу на физико-механические властивості пігулок і фармакотерапевтическую їх ефективність. Особливо ретельному експериментальному вивченню піддалися такі операції як грануляція, тиск пресування, сушка і так далі Теоретично і дослідною дорогою вже в 60-і роки нашого століття була обоснованна необхідність раціонального селективного підходу до використання стадій таблетування при приготуванні пігулок.

У меншій мірі було вивчено вплив технологічних операцій на физико-механические і біофармацевтичні характеристики при здобутті інших лікарських форм (суспензії, емульсії, линименты, аерозолі і ін.).

У технологічному процесі приготування лікарських форм є і виробництва лікарських препаратів операції, що повторюються, загальні для ряду стадій. У виробничих процесах при приготуванні лікарських засобів в аптеках або на заводах застосовуються різні технологічні прийоми: подрібнення, розчинення, сушка, фільтрування, стерилізація, заморожування і ін.

Технологічні стадії мають свої параметри і режими, які вказуються в технологічному регламенті. Недотримання цих параметрів наводить до зміни лікарських речовин в період обробки, оскільки всі види механічного, променевого, теплового, звукового і ін. дій викликають деструкцію (механокрекінг) молекул. Відомі явища криоліза, піролізу, фотолізу, радіолізу, механоліза, що викликають механічні перетворення в речовині, які відповідальні за інактивацію речовин, що діють, або за токсичність отриманих з’єднань.

В результаті механокрекінга молекул з’являються вільні радикали, які у вільнорадикальній реакції можуть вступати в хімічний зв’язок з киснем, утворюючи токсичні перекисные з’єднання або між собою неактивні полімери.

Питаннями механохимических перетворень в речовині при різного роду діях на нього займається нова галузь науки – механохімія.

Якість упаковки і термін зберігання лікарського препарату, наявність оболонки також робить істотний вплив на терапевтичну активність.

Важливу роль при приготуванні лікарських препаратів грають і суб’єктивні чинники. Особливо це стосується дрібносерійного виробництва. Наприклад, в аптеці вибір технологічних операцій і прийомів залежить від кваліфікації і рівня знань фахівця, його виробничого досвіду, аналітичного складу мислення, ситуації і так далі, і всі ці чинники можуть впливати на якість вироблюваної продукції.

Фармацевт повинен мати високий рівень підготовки, аби враховувати різні змінні чинники при приготуванні лікарських препаратів. Вивчення біофармації є обов’язковим для підготовки висококваліфікованого фахівця, що працює в області біофармації.

 

Проста хімічна модифікація

Під терміном проста хімічна модифікація лікарських засобів розуміють, коли один і той же речовина може бути використано в якості лікарського засобу в різних хімічних сполуках (сіль, підстава, кислота, ефір, комплексне з’єднання та ін), у яких повністю зберігається відповідальна за фармакологічний ефект частина молекули речовини.

Наприклад: новокаїн – заснування і сіль новокаїну гідрохлорид; кодеїн – заснування і кодеїну фосфат – сіль; кофеїн – заснування і кофеїн-бензоат натрію – сіль; альгінову кислота і натрієва і кальцієва солі альгінової кислоти.

З точки зору офіційних стандартів заміна одних речовин іншими правомірна і не повинна викликати заперечень і впливати на терапевтичну ефективність, тому що речовини мають аналогічне фармакологічну дію. Однак, клінічне застосування простих модифікацій лікарської речовини показує різні результати, обумовлені їх фармакокінетикою. Так, алкалоїд хінін – підстава може бути використаний в медичній практиці у вигляді різних солей: хініну сульфату (розчинність 1:800), хініну хлориду (розчинність 1:34), хініну броміду (розчинність 1:16). Ці речовини мають різну фармакокінетику, зберігаючи основну дію. При заміні іона водню в кислоті аскорбінової на іон натрію препарат набуває здатності змінювати більшою мірою електролітний баланс організму і виявляти не характерні для кислоти аскорбінової властивості – пригнічувати функцію інсулярного апарату у хворих на цукровий діабет. Розчини етмозін, амфотерицину Б і партусістена не можна готувати на фізіологічному розчині, так як відбувається явище висолювання. Застосовувати як розчинник розчин глюкози не рекомендується при приготуванні розчинів речовин лужного характеру. Вона зменшує активність еуфіліну, гексаметилентетраміна, кофеїн-бензоат натрію та ін. лікарських препаратів внаслідок зміни рН середовища. Серцеві глікозиди не можна також розбавляти розчином глюкози, тому що вони легко піддаються гідролізу. З розчином глюкози і натрію хлориду не можна поєднувати ессенціале для ін’єкцій (опалесценція).

Проста хімічна модифікація (заміна препарату у вигляді солі з одним катіоном, аналогічним в хімічному відношенні препаратом у вигляді солі з іншим катіоном або препаратом у вигляді кислоти, ефіру тощо) частіше мають місце у заводському виробництві.

Біофармації приділяє вивченню фактора простий хімічної модифікації саме серйозну увагу, бо врахування його впливу на фармакокінетику лікарських речовин дозволяє значно підвищити ефективність лікарського втручання, зменшити витрату лікарських препаратів, різко підвищити стабільність багатьох лікарських речовин і їх препаратів.

На підставі біофармацевтичних дослідами доведено – довільна заміна будь-якого іона в молекулі лікарської речовини, виходячи з чисто технологічних або економічних міркувань, неприпустима.

 

 Основні показники біологічної доступності ліків

При вивченні біодоступності лікарських препаратів найбільш важливими є наступні параметри:

максимум (пік) концентрації лікарської речовини в крові;

час досягнення максимальної концентрації;

площа під кривою зміни концентрації лікарської речовини в плазмі або сироватці крові в часі.

Основні параметри фармакокінетики, які використовуються при вивченні біодоступності лікарських препаратів представлені на малюнку 3.1.

Мал. 3.1. Основні параметри фармакокінетики, які використовуються при вивченні біодоступності лікарських препаратів.

1 – максимальна концентрація (К), 2 – пік, 3 – час досягнення максимальної концентрації, 4 – площа під кривою «концентрація – час».

Практичне значення показника піку концентрації добре ілюструє мал. 3.2, на якому дві криві змальовують кінетику концентрації в крові однієї і тієї ж речовини, що міститься в різних лікарських формах (А і Б). Горизонтальною лінією відмічена мінімальна ефективна концентрація (МЕК), при якій дана речовина надає терапевтичну дію (4 мкг/мл). При цьому видно, що в лікарській формі Б лікарська речовина хоча і повністю всмоктується, але терапевтичної дії не надає, оскільки не досягає МЕК.

Мал. 3.2. Динаміка концентрації (К) лікарської речовини після вживання його в двох лікарських формах.

МЕК – мінімальна ефективна концентрація.

1 – лікарська форма А, 2 – лікарська форма Б; Р – пік концентрації лікарської речовини.

 

На мал. 3.3 представлена кінетика лікарської речовини, МЕК, що має, 4 мкг/мл і мінімальну токсичну концентрацію (МТК) 8 мкг/мл при вживанні в двох лікарських формах А і Б. При використанні лікарської форми А концентрація речовини перевищує МТК і, отже, надає токсичну дію. При вживанні лікарської форми Б лікарська речовина міститься в крові в терапевтичній концентрації, але, не досягаючи токсичної концентрації, не надає ушкоджувальної дії на організм.

Другим важливим параметром є час досягнення максимальної концентрації речовини в біологічній рідині Р, оскільки відображає швидкість всмоктування речовини і швидкість настання терапевтичного ефекту. З мал. 3.3 витікає, що Р при використанні лікарської форми А досягається через 1 ч, а в лікарській формі Б – через 4 ч. Передбачимо, що в даному випадку лікарська речовина є снодійним засобом. Воно досягає мінімальної терапевтичної концентрації і надає снодійний ефект в першому випадку через 30 мін, а в другому випадку – лише через 2 ч. З іншого боку, дія снодійної речовини в першому випадку (при використанні лікарської форми А) продовжується 5, 5 ч, в другому випадку (при використанні лікарської форми В) – триває 8 ч.

Таким чином, з врахуванням особливостей фармакокінетики одного і того ж снодійного засобу в різних лікарських формах розрізняються показання до їх застосування. Лікарську форму А доцільно застосовувати в разі порушення засипання, тоді як лікарську форму Б – в разі порушення тривалості сну.

Третім, найбільш важливим параметром біодоступності є площею під кривою «концентрація – час» (AUC), яка відображає кількість лікарської речовини, що поступила в кров після однократного введення препарату.

Мал. 3.3. Визначення мінімальної токсичної концентрації (МТК) і мінімальної ефективної концентрації (МЕК) лікарської речовини по динаміці його концентрації в крові при вживанні його в двох лікарських формах (А і Б).

АuСА=34, 4 (мкг/мл), АuСБ=34, 2 (мкг/мл). ч.

1 – лікарська форма А, 2 – лікарська форма Б; Р – пік концентрації лікарської речовини.

На малюнку 3.3 представлені криві, що характеризують показники біодоступності двох різних лікарських форм однієї і тієї ж речовини. Дані криві мають різну форму, різні списи і неоднаковий час досягнення МЕК. В той же час, площі під цими кривими однакові (AUC для лікарської форми А рівна 34, 4 мкг/мл•ч, для Б – 34, 2 мкг/мл•ч), отже обоє лікарської форми забезпечують вступ в кров однакової кількості лікарської речовини. Проте вони відрізняються по мірі абсорбції і швидкості досягнення МЕК лікарської речовини, що робить великий вплив як на кількісні, так і на якісні параметри їх терапевтичної дії, а це означає, що їх не можна віднести до біоеквівалентних лікарських препаратів. Цю якісну характеристику слід враховувати при призначенні і використанні ліків аналогічного складу і дії, але вироблених різними фармацевтичними фірмами.

На малюнку 3.4 представлені криві, що відображають кінетику однієї і тієї ж речовини при використанні його в трьох різних лікарських формах, – А. Б і Ст

Мал. 3.4. Відносна біодоступність лікарської речовини при вживанні його в трьох лікарських формах

1 – лікарська форма А; 2 – Б; 3 – В;

АuСА=39, 9 (мкг/мл), АuСБ=14, 0 (мкг/мл). ч.

 

Площа під кривою, що характеризує лікарську форму А, більше, ніж під кривою Б і значно більше, чим під кривою В. Із цього витікає, що лікарська форма А забезпечує всмоктування в кров лікарської речовини набагато краще, ніж лікарські форми Б ‘ Ю Ч И.

Таким чином, для порівняння різних генеричних препаратів, лікарських форм, рішення питання про заміну препарату на аналог необхідно враховувати параметри біодоступності. Відмінності в мірі абсорбції і швидкості досягнення максимальної концентрації лікарської речовини можуть зробити істотний вплив не лише на кількісні параметри терапевтичної дії препарату, але і на його якісну характеристику.

Технологія лікарських препаратів.

Технологічні (виробничі) процеси – це методи, що складаються з визначених технологічних прийомів і операцій.

До 60-х років нашого сторіччя способові готування лікарських препаратів як факторові, що впливає на ефективність препаратові, не додавали істотного значення. Це значною мірою сприяло відчуженню науки про методи готування лікарських засобів від клінічних дисциплін, перетворенню її в одну з галузей загальної технології, загального товарознавства.

При такому підході до лікарських препаратів не враховувалося, що від фармацевтичної технології може залежати їхнє поводження в організмі. В аптеках і на заводах лікарські препарати готувалися в точній відповідності з положеннями загальної технології й оцінювалися виходячи з товарознавчих принципів по масі, консистенції, геометричній формі, змістові діючих речовин і ін.

Відкриття в умовах клініки залежності терапевтичної ефективності лікарських препаратів від способів їхнього готування означало принципово нове розуміння процесів фармацевтичної технології. Часто зміни в речовині не можна визначити хімічними методами, і тільки біологічна оцінка є достовірною при визначенні доброякісності лікарського засобу.

Біофармацевтичні дослідження дозволили дати наукове пояснення ролі технологічних процесів, способів одержання лікарських препаратів у розвитку ефекту. До становлення біофармації цьому питанню практично не приділялася увага.

У даний година доведена, що спосіб одержання лікарського препаратові багато в чому визначає стабільність лікарської речовини, швидкість його вивільнення з лікарської форми, інтенсивність усмоктування і у залишковому підсумку його терапевтичну ефективність.

У залежності від фізико-хімічних, фізико-механічних і інших характеристик лікарських форм застосовують специфічні методи їхнього готування й апаратуру. Наприклад, при готуванні супозиторіїв мають місце здрібнювання, просівання лікарських речовин, розплавлювання основи, змішування, виливання супозиторної маси у форми, охолодження і т.д.; при одержанні таблеток – здрібнювання, сушіння, просівання, змішування, грануляція, опудрювання грануляту, пресування, покриття таблеток оболонками.

Серед розмаїтості технологічних операцій виробничого процесу готування лікарських форм далеко не всі операції рівнозначні як у відношенні фізико-механічних властивостей лікарських форм, так і в аспекті їхнього впливу на фармакокінетику препаратів. Нерівнозначні і значимість лікарських форм у фармакотерапії, і їхня поширеність, і ступінь вивченості їхніх виробничих процесів. Завдяки популярності таблеток, їхньою перевагою перед іншими лікарськими формами, таблетки стали однієї з основних лікарських форм у середині XX століття, і виявилися найбільш вивченими у фармацевтичному і біофармацевтичному відношенні. Більш того, широкому дослідженню піддаються всі стадії одержання таблеток з метою з’ясування їхнього впливу на фізико-механічні властивості таблеток і фармакотерапевтичну ефективність. Особливо ретельному експериментальному вивченню піддалися такі операції як грануляція, тиск пресування, сушіння і т.д. Теоретично і досвідченим шляхом вже в 60-і роки нашого сторіччя були обгрунтованна необхідність раціонального селективного підходу до використання стадій таблетування при готуванні таблеток.

У меншому ступені був вивчений вплив технологічних операцій на фізико-механічні і біофармацевтичні характеристики при одержанні інших лікарських форм (суспензії, емульсії, лініменти , аерозолі й ін.).

У технологічному процесі готування лікарських форм маються і повторювані, загальні для ряду стадій виробництва лікарських препаратів операції. У виробничих процесах при готуванні лікарських засобів в аптеках або на заводах застосовуються різні технологічні прийоми: здрібнювання, розчинення, сушіння, фільтрування, стерилізація, заморожування й ін.

Технологічні стадії мають свої параметри і режими, що вказуються в технологічному регламенті. Недотримання цих параметрів приводити до зміни лікарських речовин у період обробки, оскільки усі види механічного, променевого, теплового, звукового й ін. впливів викликають деструкцію (механокрекинг) молекул. Відомі явища кріоліза, піроліза, фотолізу, радіолізу, механоліза, що викликають механічні перетворення в речовині, що відповідальні за інактивацію діючих речовин або за токсичність отриманих з’єднань.

У результаті механокрекінга молекул з’являються вільні радикали, що у вільнорадикальній реакції можуть вступати в хімічний зв’язок з киснемо, утворити токсичні перекісні з’єднання або між собою неактивні полімери.

Питаннями механохімічних перетворень у речовині при різного роді впливах на нього займається нова область науки – механохімія.

Якість упакування і термін збереження лікарського препаратові, наявність оболонки також впливає на терапевтичну активність.

Немаловажну роль при готуванні лікарських препаратів грають і суб’єктивні фактори. Особіиво це стосується дрібносерійного виробництва. Наприклад, в аптеці вибір технологічних операцій і прийомів залежить від кваліфікації і рівня знань фахівця, його виробничого досвіду, аналітичного складові мислення, ситуації і т.д., і всі ці фактори можуть впливати на якість виробленої продукції.

Фармацевт повинний мати високий рівень підготовки, щоб враховувати різні перемінні фактори при готуванні лікарських препаратів. Вивчення біофармації є обов’язковим для підготовки висококваліфікованого фахівця, що працює в області біофармації.

 

In vivo

 

In vivo — у перекладі з латині: у живому (чи на живому) — означає, що подія відбувається всередині організму. У науці in vivo означає експерименти, що проводяться на живих тканинах і цілих організмах чи всередині них. Прикладами експериментів in vivo можуть бути експерименти на лабораторних тваринах чи клінічні випробовування.

 

Дослідження in vivo

Такі типи досліджень значно наближають експериментатора до предмету дослідження. Моделі in vivo дозволяють набагато краще прослідкувати за загальним ефектом експерименту, аніж подібні експерименти in vitro.

Якщо метою є розробка ліків, чи збір інформації про біологічні системи, природа і якості хімічних засобів не можуть бути визначені незалежно від систем, на яких проводяться тестування. Компоненти, що приєднуються до ізольованих рекомбінантних білків — це одне; хімічні сполуки, що впливають на живу клітину — це друге. А фармакологічні препарати, до яких організм може бути не сприятливим чи, навпаки, формувати на них відповідь у різних своїх системах — це третє. Якби властивості фармакологічних препаратів in vitro і in vivo були однаковими, то розробка ліків була б не складнішою, аніж просте виробництво цих препаратів (Christopher Lipinksi (Кристофер Ліпінські) та Andrew Hopkins (Ендрю Хопкінс)).

У минулому Гвінейська свинка була одним із найпоширеніших об’єктів для in vivo досліджень. Проте зараз у біологічних експериментах ці тварини здебільшого витіснені меншими, дешевшими та здатними до швидкого розмноження щурами й мишами.

 

In vitro

In vitro (у перекладі з латинської мови – “у склі”) це техніка виконання експерименту у пробірці, або, більш загально, у контрольованому середовищі поза живим організмом. Добре відомим прикладом є запліднення у пробірці (запліднення In vitro). Велика кількість експериментів у клітинній біології відбувається поза організмом та поза клітинами. Таким чином, ні умови експерименту, ні результати не відбивають усього того, що відбувається у живих клітинах чи усередині організму.

In vitro дослідження

Цей тип досліджень допомагає описати ефекти, що не можуть бути постійними усередині організму. Такі експерименти дають можливість сфокусуватися на окремих органах, тканинах, клітинах, клітинних компонентах, білках, а також інших біомолекулах. Але умови експериментів зазвичай досить однотипні, із незначними відхиленнями. Це досить прості експерименти. Вони дають якесь уявлення про те, що відбувається у живих об’єктах, але самостійно малоінформативні. In vitro експерименти можуть бути добрим доповненням до In vivo чи In situ експериментів.

Велика кількість In vitro методів (які значно дешевші, ніж In vivo) сприяла тому, що у клітинній біології досить значна частина інформації, особливо на перших етапах досліджень, збирається саме за їхньою допомогою.

 

Характеристика таблеток

Таблетки – це тверда дозована ЛФ одержана пресуванням ЛР і із застосуванням ДР, що мають вигляд круглих, овальних, чотирикутних або ін. форми пластинок, які обмежені двома плоскими або випуклими площинами з рисками, надписами або без них.

Таблетки необхідно розглядати як зв’язано-дисперсні системи без диспергованого середовища. Це тверді пористі тіла, що складаються з дрібних твердих частинок, які стикаються одне з одним і спаяні (склеєні) в точках стикання. В результаті тиску, що на них діє, частинки дисперсної фази не мають можливості вільного переміщення.

Діаметр таблеток коливається від 3 до 25 мм, якщо діаметр більший 25мм, їх називають брикетами. Висота таблеток повинна бути в межах 30-40% від їх діаметру. Якщо діаметр менше 9 мм, то таблетки мають риску, по якій вона легко розламується і може ділитися на 2-4 прийоми.

Таблетки приймають всередину, запиваючи водою (або іншою рідиною). Є такі, які розчиняють у воді перед вживанням. Сублінгвальні таблетки кладуться під язик; можуть закладатися за повіку ока.

Таблетки для зовнішнього вживання, ті, що містять отруйні речовини, обов’язково фарбуються розчином метиленового синього; якщо містять Нg- розчином еозину.

Таблетки є однією з поширеніших ЛФ. Вони складають приблизно 50% всіх ліків, які виготовляються. Це зумовлено перевагами таблеток:

1.                повна механізація їх виготовлення, що забезпечує високу  продуктивність, чистоту і гігієнічність таблеток;

2.                точність дозування ЛР;

3.                портативність таблеток, яка дозволяє швидко відпустити ліки хворому, полегшує роботу аптек по транспортуванню і зберіганню;

4.                тривалість зберігання ЛР в спресованому вигляді. Для нестійких речовин можливе нанесення захисних оболонок.

5.                маскування неприємних органолептичних властивостей (смак, запах, забарвлююча здатність).

6.                можливість поєднання ЛР, несумісних по своїх фізико-хімічних властивостях в ін. ЛФ.

7.                локалізація дії ЛП. Цього можна досягти шляхом нанесення оболонок спец. складу, розчинних або в кислому середовищі (шлунок) або лужному(кишківник).

8.                пролонгування дії ЛР.

9.                регулювання вивільнення послідовно деяких ЛР з таблетки в визначенні проміжки часу створенням багатошарових таблеток;

10.           на таблетках можна випресувати надписи, які замінять етикетки, що попереджує помилки при відпуску і вживанні ліків.

11.           на таблетці можна робити риски, щоб при зміні дози її легше було розділити на 2-4 рівні частини.

12.           окрема таблетка не вимагає обгортки.

Але поряд з перевагами таблетована ЛФ має свої недоліки:

1.                при зберіганні таблетки можуть втрачати властивість, розпадатися в ШКТ, цементуються.

2.                при тривалому зберіганні або транспортуванні вони деколи руйнуються;

3.                дітям, а деколи і дорослим, важко їх вживати;

4.                з таблетками в організм вводиться багато ДР, які не мають терапевтичної дії, а деколи викликають побічний ефект ( наприклад: тальк подразнює слизову).

5.                таблетки не можливо ввести при рвоті і втраті свідомості;

6.                дія ЛР порівняно повільна;

7.                окремі ЛП (NаBr KBr KJ) утворюють в зоні розчинення висококонцентровані розчини, які подразнюють слизові шлунку; Такі таблетки перед вживанням подрібнюють.

Класифікація таблеток

I за способом одержання:

а)пресовані,

б)формовані ( тритураційні). Складають 1-2% від всього виробництва; містять не великі дози ЛР (до 0,05 г)

ІІ. За конструкцією:

1)                прості однокомпонентні;

2)                складні багатокомпонентні;

ІІІ. За структурою конструкції:

1)                каркасні (скелетні) мають нерозчинний каркас, пустоти якого заповнені ЛР. При прийомі ЛР дифундують в ШКТ, а каркаси не розчиняються і виводяться з організму. Каркас з ВаSО₄ , гіпсу, фосфату Са, двоокису Ті, поліетилену, поліхлорвінілу.

2)                Одношарові;

3)                Багатошарові: несумісні ЛР знаходяться в окремих шарах таблетуються в машинах з багаторазовим насипанням. Дозволяють отримати пролонговані ЛЗ. Можна таблетувати різні за розчинністю гранули, або покриті чи не покриті.

4)                З покриттям;

5)                Без покриття;

6)                З іонітами (на іоно обмінній смолі осаджують ЛР, вивільнення яких в ШКТ іде за рахунок обміну іонів).

За призначенням і способом вживання:

1.                               Oriblettae – перорально, всасується слизовою оболонкою шлунка чи кишківника. Найпоширеніший.

2.                               Solublettae – багатокутні, циліндричні чи овальні. Для приготування полоскань, спринцювань і інших розчинів для використання в медицині чи фармакологічній практиці.

3.                               Ingectablettae – асиптично, приготовлені таблетки, які використовуються для отримання ін”єкційних розчинів.

4.                               Resoriblettae – всмоктуються слизовою оболонкою рота.

5.                               Dulcibettae – мають солодкий смак, застосовуються у вигляді жувальних таблеток.

6.                               Implantablettaqe – для імплантації.

7.                               Bacilli, bolli, uteritoria, vogitoria – спресовані уретральні, вагінальні і ректальні ЛФ.

Допоміжні речовини, що використовують при виробництві таблеток

В деяких випадках неможливо отримати таблетки, які б відповідали вимогам до їх якості. Наприклад: отримані таблетки не розпадаються чи не розчиняються у воді (кишківнику, шлунку), при пресуванні матеріал, що таблетується , налипає до пуансонів або матриці, таблетки неміцні.

Для того, щоб усунути перераховані недоліки, до матеріалу, що пресується, додають так звані допоміжні речовини (ДР).

ДР – речовини, які додаються в таблетовану масу для надання їй необхідних технологічних і в деяких випадках фармакологічних властивостей. Вони відповідають за дозованість, пресованність і якість таблетки, як ЛФ. ДР забезпечують вивільнення ЛР із складу таблетки з необхідною швидкістю, в загальному випадку це визначається часом розпадання таблетки.

До ДР ставляться такі вимоги:

1.                 Не взаємодіяти одне з одним і ЛР.

2.                 Не повинні мати негативні дії на якість таблеток при їх виготовленні, транспортуванні, зберіганні і вживанні.

3.                 Вони повинні бути індиферентними.

4.                 Не мати токсичної дії на організм.

Їх кількість повинна бути мінімальною, бо по відношенню до організму хворого багато ДР є баластом. В зв’язку з цим кількість деяких ДР в таблетках регламентуються за визначеними межами. Загальна кількість ДР не повинна перевищувати 20 %. (Виключення для наповнювачів).

В залежності від свого призначення всі ДР можна розділити на декілька самостійних груп. Але цей поділ умовний, бо деякі з ДР володіють декількома характерними властивостями, тому їх можна віднести до різних груп.

Склеюючі або зв’язуючі речовини. (ЗР)

Додають в тих випадках, коли частинки матеріалу, що пресуються не володіють достатньою силою зчеплення між собою і таблетки виходять не міцними. Вони вводяться при гранулюванні. При чому міцність, пластичність матеріалу проявляється як адгезія – сила взаємодії різнорідних речовин, яка зумовлює прилипання їх одне до одного. Кількість зв’язуючих розчинів має бути оптимальна: забагато-надлишкова збільшує твердість таблеток; погіршення їх розпадання; недостатньо-відсутність необхідної пластичності.

ЗР вводять в сухому вигляді або в гранулюючому розчині. Як ЗР використовують воду, спирт, цукровий сироп 2–20%, крохмальний клейстер 1–15%, рідко розчин желатину (таблетки можуть неприємно пахнути) водні розчини трагаканту і гуміарабіку 2–20% (при зберіганні таблетки цементуються), розчини Мц (метилцелюлози), Nа КМЦ (карбоксиму) 1–2% водні, ПЕГ (поліетиленглюколь), ПВП (полівінілпіролідону – 10% водний).

Розчини ЗР приблизно складають 16–25% від кількості сухого порошку для таблетування. Масу можна вважати готовою, коли проба при стисканні вологого порошку утворює пластинку, не налипає на пальці, і не розсипається при падінні з висоти 15–20 см.

Наповнювачі.

Наповнювачі – речовини, які додаються в таблетну масу для отримання необхідної маси таблетки, їх ще називають розчинниками. Часто ЛР входить в таблетку в невеликих дозах (0,01 0,001 г), тоді основну масу таблетки складають наповнювачі.

Вони повинні мати добру сипучість і пресованість, визначають швидкість вивільнення, повноту всмоктування ЛР, їх стабільність.

З цією метою використовують: буряковий і молочний цукор, глюкозу, сіль, сечовину, CaSО₄, MgCО₃ основний, гліцин (амінооцтова кислота), NaHCO₃, гідрофосфат Са, також: манніт, сорбіт бентоніти, декстрозу, крохмаль висушений, Na₂SO₄, MgO, біла глина (каолін), мікрокристалічну целюлозу, амілопектин, пектин. Їх додають лише в такій кількості, щоб таблетка набула необхідної маси.

Ковзні (змазуючі) антифракційні.

Антифракційні речовини покращують сипучість маси, що таблетується при її поступанні з лійки в матрицю таблетної машини. Це необхідно для швидкого, точного і рівномірного заповнення матриці. Вони також зменшують налипання цієї маси до пуансонів і стінок отвору матриці в процесі пресування, що забезпечує високу якість таблеток і безперервну роботу машини.

1.                Речовини, які покращують сипучість: крохмаль, тальк, талькумін, ПЕГ, аеросил.

2.                Для колоїдного насипання маси (антиадгезійні): стеаринова кислота, її Са і Mg-ва сіль, вуглеводні (церезин, парафін, кремнієві вуглеводні). Для цього ж на пуансони і матрицю наносять тонкий шар тефлону (політетрафторетилен).

3.                Змішана дія: кальцію стеарат + тальк, глейтал + тальк + цетиловий спирт, лігроїновий гель стеарату алюмінію.

Стеаринова кислота, її кальцієві і магнієві солі£1 %; аеросил 10 %.

Раніше додавали масло-какао, твін – 80.

Вводяться обпудрюванням грануляту, перед пресуванням в спеціальних апаратах — обдукторах при перемішуванні.

Розпушувачі

Розпушувачі сприяють швидкому механічному руйнуванню таблетки в рідкому середовищі (воді, шлунковому соці), що необхідно для найшвидшого вивільнення ЛР. За механізмом дії вони поділяються на три групи:

1.             Забезпечують руйнування таблетки в рідкому середовищі в результаті газоутворення: при стиканні з водою виділяється СО₂. Це суміші NaHCO₃ з лимонною або винною кислотами, СаСО₃ з лимонною .

2.             Розривають таблетку, за рахунок набрякання при контакті з рідиною і амілопектин, ультраамілопектин, бентоніти, альгінова кислота і їх солі, агар-агар желатин, крохмаль (пшеничний, картопляний, рисовий, кукурудзяний). Сухі зерна крохмалю у водному середовищі набрякають, збільшуються в об’ємі і розривають таблетку.

3.             Речовини, що збільшують змочуваність і водопроникність гідрофобних ЛР і ДР, які є в таблетці: неіоногенні ПАР – твіни, мають різковиражену гідрофільність. Додавання їх в кількості 0,2% зменшує час розпадання таблетки в декілька разів. Крохмаль, зерна якого мають круглу форму, через що при пресуванні в таблетці залишаються пори, через які проникає вода. Його добре поєднувати з набрякаючими. Сюди ж відносяться цукор, глюкоза.

Коригенти.

Для маскування неприємних органолептичних властивостей. Особливо в дитячій практиці, тому що негативна реакція дитини зменшує терапевтичний ефект ліків – психологічна дія.

–                                                               Смаку: цукор, глюкоза, фруктоза, сахароза, манніт, сорбіт, ксиліт, гліцин, аспартам, дульцин.

–                                                               Запаху: ефірні олії, концентрати фруктових соків, цетраль. Ванілін, ментол, фруктові есенції, віддушки.

–                                                               Кольору: барвники, індигокармін, кислотний червоний SS, тропеолін, тартразин. еозин, руберозум, хлорофіл каротин.

·                                                                    Пігменти: ТіО2, FeO, активоване вугілля, біла глина.

Барвники використовують ще для позначення ЛП, які містять отруйні речовини, снодійні. Їх треба ховати від дітей.

 

Методи одержання таблеток пресуванням.

Перед тим, як отримати форму таблетки ЛР і ДР проходять наступні стадії:

–            підготовка сировини (при необхідності просіювання, подрібнення і сушка), відважування;

–            змішування;

–            пресування або грануляція;

–            таблетування;

–            відбраковка;

–            фасування.

Є декілька методів одержання таблеток:

Пряме пресування — це таблетування без грануляції. Для утворення формованої таблетки, лікарські речовини в сухому вигляді піддають тиску на таблетних машинах.

Переваги:

1.                висока продуктивність праці;

2.                короткий технологічний цикл;

3.                виключення декількох позицій обладнання;

4.                зменшення виробничої площі;

5.                зменшення енерго- і праце- затрат;

6.                можливість отримати таблетки з волого- і термолабільних речовин, та з несумісних речовин;

7.                зменшення кількості ДР;

8.                зменшення вартості таблеток.

Здійснюється по таких напрямках.

–                                                               з додавання ДР, які покращують технологічні властивості таблетної маси;

–                                                               шляхом примусової подачі матеріалу, що таблетується, з лійки таблетної машини в матрицю.

–                                                               З попередньонапрямленою кристалізацією речовин, що пресуються;

Таблетуванню без здійснення перерахованих прийомів піддається дуже мала кількість лікарських речовин, і для того, щоб вони зчепилися одне з одним і трималися у вигляді таблетки, яка б відповідала усім вимогам, ЛР повинні володіти такими властивостями:

1.                Ізодіаметричність частинок, однаковий гранулометричний склад;

2.                Відсутність великої кількості дрібних фракцій;

3.                Добра сипучість (текучість–рівномірно висипатися з воронки що зумовлює точність дозування).

4.                Добра спресованість,

5.                Низька адгезія до прес-інструменту;

Для досягнення необхідних якостей таблеток одержаних цим методом додають ковзні речовини: крохмаль, лактозу, аеросил, маніт, сорбіт, мікрокристалічну целюлозу, сахарозу, 1 частину Мg стеарату і 9 частин тальку. Необхідно слідкувати за відсутністю вібрації таблетних машин або їх лійок, щоб попередити розшарування матеріалу. Для цього крім перерахованих прийомів машину встановлюють на амортизуючу основу.

Кристалізацією (чи перекристалізацією) отримують кристали ЛР з рівноосною структурою.

Недоліки прямого пресування:

1.                Розшарування маси – відхилення в дозуванні.

2.                Використання високого тиску.

Грануляція.

Грануляція – це процес перетворення порошкоподібного матеріалу в зерна визначеної величини (напрямлене укрупнення частинок), для покращення сипучості таблетної маси, попередження її розшаровування. При цьому знижується сумарна поверхня частинок при їх злипанні в гранули, зниження тертя між частинками. При гранулюванні утворюються однакові за розміром гранули, що зумовлює постійну насипну масу.

Є такі типи грануляції:

1.                Грануляція продавлюванням — волога грануляція.

2.                Грануляція розмолом (сухе, брикетування), плавленням.

3.                Структурна грануляція.

Метод вологої грануляції: включає в себе наступні стадії:

1.                Змішування порошків.

2.                Зволоження їх зв‘язуючими речовинами.

3.                Продавлювання вологої маси через перфоровані пластинки на спец машинах – грануляторах. Одержують гранули приблизно однакового розміру 0,5-3 мм.

4.                Сушіння вологих гранул при t=30-40°С, деколи 50-60°С і 80°С залежно від властивостей ЛР і ДР, до залишкової вологості » 2-5%.

5.                Висушені гранули протирають через сито з отворами 1-2 мм для надання гранулам однакової приблизно форми, тому що вологі гранули злипаються. Обпудрювання.

6.                Просіювання (або ні) сухих гранул від пилу.

7.                Таблетування.

Сушіння можуть проводити в камерних сушарках за допомогою УЧ променів, струму високої частоти, використанням водовіднімаючих речовин, в сублімаційних сушарках.

Метод сухої грануляції.

Коли зволожена маса може реагувати з металічними частинами гранулятора, то її спочатку сушать а потім подрібнюють за допомогою вальців, або млина “ексцельсіор”, після цього відсіюють пил і таблетують. Коли при дії вологи руйнуються ЛР, масу не зволожують, а пресують під великим тиском у брикети, які потім подрібнюють.

Ще один спосіб гранулювання – грануляція плавленням. Розплавляють масу, подрібнюють, таблетують. Метод енергозатратний; використовується для тих ЛР, які не розкладаються при плавленні.

Структурна грануляція.

Є три способи:

1.             Грануляція в дражувальному котлі: ЛР і ДР подаються в котел, який обертається із швидкістю 30 обертів за хв, через форсунку – вода для зволоження, потім – сухе повітря; утворюються гранули, після цього – ковзні речовини у вигляді порошку. Цей спосіб простий, продуктивний, але треба слідкувати за відсутністю поштовхів, щоб гранули не злипалися.

2.             Грануляція розпилювальним висушуванням: Суспензія з ДР і зволожувача без ЛР подається через форсунку в камеру розпилювальної сушарки, при температурі 225°С. Утворюються міцні гранули (10-70 мкм), які змішують з ЛР і іншими ДР, які не введені в суспензію. Перед змішуванням їх просіюють через сито (діаметер = 0,25). Необхідно, щоб питома вага грануляту і ЛР не сильно відрізнялись, для попередження розшарування. Використовується, коли не бажаний контакт продукту з повітрям: антибіотики, ферменти, рослинна і тваринна сировина. Вводиться менша кількість ковзних речовин (до 0,5%).

3.             Гранулювання в псевдозрідженому шарі:

–                                                               розпилення розчину ДР і ЛР в псевдозрідженому стані з раніше введених ядер (частинки цукру);

–                                                               гранулювання порошкоподібних речовин; матеріал постійно знаходиться в русі всі етапи (змішування, зволожування, сушіння, грануляція) проводять в одному апараті. Гранули дуже міцні.

Пресування – це процес утворення таблеток з гранульованої порошкоподібної маси під впливом тиску.

На цей процес мають суттєвий вплив фізико-хімічні властивості матеріалу, що пресуються (ЛР, ДР), залишкова волога, розміри і форма гранул, величина і тривалість тиску, специфікація і особливості таблетних машин. Тому перед пресуванням необхідно перевірити якість гранул і підготувати машину.

Пресування – це процес утворення таблеток з гранульованої порошкоподібної маси під впливом тиску.

Процес пресування складається з таких стадій:

1.                дозування матеріалу в матричний канал;

2.                пресування і утворення таблетки двома пуансонами,

3.                виштовхування таблетки з матриці нижнім пуансоном і скидання в приймач.

Шляхи вдосконалення таблеток як лікарської форми.

Продукти пролонгованої дії.

Для досягнення фармакологічного ефекту необхідно постійно підтримувати концентрацію ЛР в організмі, для чого ЛП приймають декілька раз на добу. Деколи можна забути випити таблетку. Збільшення дози ЛР може мати токсичну дію.

Щоб вирішити цю проблему створені ЛП пролонгованої дії, які забезпечують більш тривалий період терапевтичної дії ЛР, вивільняючи дозу ЛР безперервно протягом визначеного періоду часу, і при цьому зберігаючи постійний оптимальний рівень цієї речовини в організмі, усуваючи збільшення або зменшення його концентрації. Основні принципи продовження часу перебування лікарської речовини в організмі:

1.                Сповільнення всмоктування.

2.                Сповільнення біотрансформації.

3.                Зменшення швидкості виділення.

Вимоги до лікарських ЛП пролонгованої дії.

1.             Повинні забезпечити протягом визначеного періоду оптимальний рівень ЛР в організмі.

2.             Концентрація не повинна сильно коливатися.

3.             Хімічні, фізичні, технологічні прийоми, які застосовуються для досягнення пролонгування, не повинні мати шкідливий вплив на організм.

4.             ДР для пролонгованої дії повинні повністю виводитися з організму.

5.             Виробництво має бути економічно вигідним.

6.             Застосування цх препаратів має бути зручним і простим.

Пролонгування дії таблетних препаратів можна досягнути декількома способами: одним з них є ведення в склад таблетки сполук, які б перешкоджали їх швидкому механічному руйнуванню і розчиненню в організмі і тим самим продовжували період всмоктування ЛР. Це досягається за допомогою гідрофобних речовин, для яких протилежна дія розпушуючих речовин.

З цією метою використовують гідрофобні речовини: моно- і дистеарини, монопальмітин, гліцерилстеарати, трилаурин, білий віск, суміш фталату целюлози, триацетину, гідрогенізованої олії, насіння бавовни, олія соняшникова, парафін. Вони називається пролонгаторами і використовуються для того, щоб замінити 3, 4 прийоми ліків на один (зменшити частоту вживання, виключити нерегулярність). Період дії препарату звичайного 3-5 год, а пролонгованих 12–24 год. Введення пролонгаторів попереджує швидке механічне руйнування таблетки, приблизне розчинення її в організмі і тим самим продовжує період всмоктування ЛР, що міститься в ній.

Одержання пролонгованої лікарської форми можливе шляхом нанесення спеціальних оболонок, отримання багатошарових таблеток і таблеток з нерозчинним каркасом.

Багатошарові таблетки.

При приготуванні таблеток допускаються поєднання ЛР, між якими можлива хімічна взаємодія. В присутності вологи і при гранулюванні вона проходить швидше. Тому ці ЛР треба повністю розділяти. Для цього використовують багатошарові таблетки, в яких, не сумісні ЛР знаходяться в окремих шарах. Їх можна отримати в циклічних машинах таблетних, з багаторазовим насипанням. В них можна проводити трьохразове насипання з різними гранулятами: спочатку спресовується перший гранулят, потім пуансон опускається і залишає простір для другого грануляту, який теж спресовується, пуансон знову опускається і т.д.

Дякуючи шорохуватості поверхні шарів, вони при пресуванні стають суцільними і в кінці таблетка виштовхується. Кожний шар може мати своє забарвлення для візуального контролю. Дякуючи таким таблеткам досягається пролонгування дії ЛР. Спочатку буде діяти та ЛР, яка знаходиться в оболонці.

Тритураційні таблетки.

– це таблетки, які формуються із зволоженої маси шляхом її втирання у спеціальну форму з подальшим сушінням.

ЛР змішують з лактозою чи глюкозою, зволожують Н₂О, спиртом чи ін. Втирають щільно у спеціальні пластинки, поршнями-пуансонами виштовхуються, сушать при температурі 40 градусів. Їх маса 20-40 мг.

Їх виготовляють :

1.                при необхідності отримання маленьких таблеток,

2.                коли при пресуванні можливий вибух (нітрогліцерин),

3.                при наявності в таблетках отруйних речовин, які утворюють пил, що шкідливо для працівників

4.                коли дозування ЛР дуже мале, а введення великої кількості наповнювача недоцільно.

5.                треба отримати таблетки, які швидко і легко розчиняються у воді.

Тритураційні таблетки перспективні для виготовлення очних крапель, ін’єкційних розчинів, розчинів для зовнішнього застосування.

Після сортування і аналізу тритураційні таблетки упаковують в скляні трубочки. Деякі таблетки у такому вигляді стерилізують.

 

Капсули

Капсули (від лат. capsula — футляр або оболонка) — тверді лікарські засоби з твердою або м’якою оболонкою різної форми і місткості (визначення ДФУ). Це дозована лікарська форма, яка складається з діючих і допоміжних речовин, поміщених в оболонку, та містить одну дозу діючої речовини.

Перші повідомлення про капсули знайдені в «Папірусі Еберса», датованому-близько 1500 року до н. е. Наступна згадка про них знайдена 1730 року, коли венеціанський фармацевт де Паулі виготовив облатовану капсулу, щоб сховати „поганий смак” чистого терпентину.

Нині капсульовані лікарські засоби набувають усе більшого значення. Так, за кордоном серед дозованих лікарських форм промислового виробництва препарати в капсулах посідають третє місце після таблеток і ампульованих розчинів.

Сучасна класифікація і загальна характеристика

Залежно від вмісту пластифікаторів і за технологічним принципом розрізняють два типи капсул:

– тверді (Capsulae durae operculatae)

– м’які (Capsulae molles).

М’які капсули дістали таку назву, тому що наповнювач уміщується в ще м’яку еластичну оболонку в процесі їх виготовлення.

Потім капсули піддаються подальшим технологічним процесам, унаслідок яких початкова еластичність оболонки може втрачатися частково або повністю. Такі капсули мають суцільну оболонку, що буває еластичною або жорсткою. Іноді до складу оболонки м’яких капсул входить діюча речовина.

Тверді капсули заповнюють після того, як цілком пройде весь технологічний процес .формування, і вони набудуть відповідної пружності і стануть твердими. Тверді капсули мають двосекційну будову і можуть бути виготовлені заздалегідь, а наповнити їх лікарськими речовинами можна пізніше, коли виникне необхідність.

Капсули призначені для таких способів застосування:

*внутрішнього,

*іноді для ректального,

*вагінального.

 Залежно від локалізації оральні капсули поділяють на:

 – сублінгвальні;

 – шлунково-розчинні;

 – кишково-розчинні.

Окрему групу складають капсули з регульованою швидкістю і повнотою вивільнення лікарських речовин. Капсули з модифікованим вивільненням мають у своєму складі або в оболонці (або там і там одночасно) спеціальні допоміжні речовини, призначені для зміни швидкості або місця вивільнення діючих речовин.

Кишково-розчинні капсули також належать до засобів із модифікованим вивільненням, які повинні бути стійкими до дії шлункового соку і вивільняти діючі речовини в кишечнику. Вони можуть бути виготовлені покриттям твердих або м’яких капсул кислотостійкою оболонкою або методом наповнення капсул гранулами або частинками, покритими кислотостійкими оболонками.

Деякі види капсул мають самостійні назви.

Тубатини — це спеціальна дитяча лікарська форма, що являє собою м’які желатинові капсули з «подовженою шийкою», призначені для маленьких дітей, які не вміють ковтати таблетки. При надкушуванні шийки дитина всмоктує вміст капсул.

Тубатини

Спансула — це тверда желатинова капсула для внутрішнього застосування, що містить суміш мікрокапсул (мікродраже) із жировою оболонкою і неоднаковим часом вивільнення лікарських речовин.

Медула — тверда желатинова капсула, яка містить мікрокапсули з плівковою оболонкою.

У спансули і медули можна поміщати три, чотири і навіть понад п’ять типів мікрокапсул з різною оболонкою і часом вивільнення ядра, а означає, що можна пролонгувати дію лікарських речовин. Спансули і медули належать до капсул із модифікованим вивільненням діючих речовин.

Останніми роками з’явилися наукові праці зі створення м’яких еластичних капсул для жування.

Зацікавленість у виробництві желатинових капсул пояснюється їх перевагами:

1. висока біодоступність ,

2. гарний зовнішній вигляд;

3. легко проковтуються;

4. проникність для травних соків;

5. лікувальна дія проявляється через 5—10 хв після введення;

6. оболонка з желатину непроникна для летких рідин, газів, кисню повітря (що дуже важливо для зберігання засобів, які легко окиснюються);

7. уміщення в оболонку зручне для відпуску речовин, що мають барвний ефект або неприємний смак і запах, оскільки руйнування її і вивільнення діючих речовин відбувається в певному відділі шлунково-кишкового тракту.

8. є можливість з їх допомогою поліпшувати терапевтичну активність діючих речовин,

9. можливість пролонгувати дію ЛР,

10. забезпечувати розчинення в певному відділі ШКТ,

11. забезпечувати можливість ректального застосування, що зумовлене високою всмоктувальною здатністю слизової оболонки прямої кишки, і це дозволяє економно витрачати лікарський засіб, вміщений в оболонку. Ректокапсули швидше вивільняють свій вміст, не подразнюючи слизову оболонку кишечнику.

12. при виробництві капсульованих лікарських засобів витримується висока точність дозування, оскільки їх виготовлення майже цілком механізоване і автоматизоване.

13. у м’яких і твердих капсулах можна капсулювати речовини в незмінному стані, не піддаючи їх вологій грануляції, дії високих температур, тиску, як під час виробництва таблеток.

14. кількість чинників, що впливають на процеси вивільнення й усмоктування лікарських речовин із капсул, значно менша, ніж в інших лікарських формах.

15. капсули дуже перспективні для застосування в педіатрії і геронтології.

Різноманітний асортимент капсульованих препаратів виробляється за кордоном. Капсулюють лікарські речовини різної хімічної природи і спрямованості дії, включаючи препарати рослинного походження, вітаміни, антибіотики і їх суміші в різноманітних комбінаціях з іншими речовинами, снодійні, протисудомні, транквілізатори, антиґельмінтні, проносні, діуретики, анальгетики, Складні вітамінні суміші з мікроелементами. Особливо різноманітні комбінації кислоти ацетилсаліцилової з різними речовинами (кислотою аскорбіновою, атропіном, барбітуратами, камфорою, фенацетином, ефедрином тощо).

Окрім широкого спектру лікарських і лікувально-профілактичних засобів, у капсули інкапсулюють різні харчові добавки, препарати для ветеринарії, косметичні засоби (ароматизатори для ванн, масла і т. ін.).

Характеристика основних і допоміжних речовин

Для одержання капсул застосовують плівкоутворюючі високомолекулярні сполуки, здатні утворювати еластичні плівки, що характеризуються певною міцністю: зеїн, парафін, жири і воскоподібні речовини, метилцелюлоза, етилцелюлоза, поліетилен, полівінілхлорид, натрію альгінат, солі кислоти акрилової та ін.

Одним із найбільш поширених формоутворюючих матеріалів для виробництва капсул є желатин. Це продукт часткового гідролізу колагену, що є основною складовою сполучної тканини хребетних.

В основі білкової молекули желатину лежить поліпептидний ланцюг, утворений 19 амінокислотами, більшість з яких є незамінними в організмі людини. Основними з них є: гліцин, пролін, оксипролін, кислота глутамінова, аргінін, лізин. Желатин легко і швидко засвоюється навіть при тяжких порушеннях функцій шлунково-кишкового тракту, нетоксичний і не виявляє побічних реакцій.

Однак він є неоднорідною речовиною і являє собою систему різних фракцій, генетично зв’язаних одна з одною, які відрізняються лише різним ступенем складності. Будова желатину остаточно не з’ясована. Макромолекула желатину у нормальних умовах має форму паличкоподібної ґвинтової спіралі, витки якої скріплені водневими зв’язками. При підвищенні температури водневі зв’язки руйнуються і спіраль плавиться, перетворюючись спочатку в гнучку нитку, а потім згортається в безладний клубок (3-гель-форма). Перехід  взаємно-зворотній і відбувається при .зміні температури. Спіральна форма макромолекули желатину, що існує при температурі 20 — 25 °С, є причиною структурної, в’язкості і драгління розчинів. Ці явища зникають при підвищенні температури; і, починаючи з 35— 40 °С розчини желатину мають властивості ньютонівської рідини.

Таким чином, характерною властивістю желатину (від лат. gelare — застигати) є здатність його розчинів застигати при охолодженні, створюючи твердий гель; На цій властивості желатину ґрунтується виготовлення желатинових капсул.

Для одержання стабільної капсульної оболонки до складу желатинової основи можуть входити різні допоміжні речовини, дозволені до застосування: пластифікатори, стабілізатори, консерванти, ароматизатори, барвники і пігменти.

З метою поліпшення структурно-механічних властивостей і забезпечення відповідної еластичності, збільшення міцності і зменшення крихкості оболонок до складу желатинової маси вводять пластифікатори. Для цього використовують багато речовин, із них найбільш популярними е гліцерин, сорбіт, ПЕО-400, поліетилен-гліколь, поліпропілен, поліетиленсорбіт (3-15 %) з оксіетиленом (4-40 %), гексантропол та ін. Для одержання твердих капсул у желатинову масу додають невелику кількість пластифікаторів (0,3—1,0 %), для м’яких — їх кількість збільшується до 20—45 %. У деяких випадках желатинові капсули стають більш стійкими при частковій або повній заміні в складі оболонки гліцерину сорбітом, ПЕО-400 або іншими пластифікаторами.

Серед вад желатинових капсул можна відокремити високу чутливість до вологи. Це вимагає дотримання певних умов їх зберігання. Для подолання цієї вади було запропоновано спосіб виготовлення капсул, де замість желатину використовується зеїн та інші плівкоутворюючії речовини, стійкі до дії вологи.

Крім того, на желатинові капсули наносять покриття, що надійно захищають оболонки від дії вологи, але при цьому не перешкоджаючи швидкому їх руйнуванню у шлунку. До таких плівкоутворювачів належать параамінобензоати цукрів, амінопохідні целюлози. Ці методи поліпшують стійкість желатинових капсул до вологи.

Для капсулювання складних сумішей вітамінів японськими дослідниками запропонований метод одержання «подвійних» капсул. Водорозчинні вітаміни покривають плівкою з воскоподібних речовин, а потім гідрофільною — з желатину.

Желатинова маса є добрим середовищем для розмноження мікроорганізмів. Для забезпечення антимікробної стійкості оболонок у масу вводять консерванти: суміш кислоти саліцилової (до 0,12 %) із калію (натрію) метабісульфітом (до 0,2 %), кислоту бензойну і натрію бензоат (0,05—0,1 %), ніпагін (0,1—0,5 %).

Щоб надати капсулам привабливого товарного вигляду або зберегти активні речовини від фотохімічних реакцій, до складу желатинової основи вводять коригуючі допоміжні речовини; Іноді в желатинову основу додають ароматизатори (ефірні масла, есенції, етилванілін 0,1 % -вий), що надають капсулам приємного запаху. Додавання солодких на смак речовин (цукровий сироп, сахароза, глюкоза та інші) поліпшує смак капсул при ковтанні. Для забарвлення оболонок капсул застосовують барвники, дозволені до медичного застосування: еозин еритрозин, кислотний червоний 2С, тропеолін 00, індиготин, індиго, забарвлені цукри (руберозум, флаворозум, церулезум), а також різноманітні їх комбінації. Серед пігментних барвників використовують заліза оксид; білий пігмент — титану діоксид, що забарвлює капсули в білий колір, роблячи їх одночасно непрозорими.

Капсули, призначені для заповнення світлочутливими речовинами, повинні бути непрозорими. Встановлено, що кольори капсул: червоний, чорний, зелений, блакитний, оранжевий і коричневий — найбільше підходять для захисту речовин від дії світла. Деякі виробники застосовують природні барвники (кислота кармінова, хлорофіл тощо), мала токсичність яких дозволяє використовувати їх без обмежень у більшості країн світу. Вони можуть використовуватися для створення натуральних відтінків, як прозорих, так і непрозорих. Комбінації натурального желатину із натуральними барвниками особливо підходять для активних засобів із натуральною основою.

Залежно від використаних барвників і пігментів капсули поділяють на такі групи:

— натуральні прозорі;

— забарвлені прозорі;

— забарвлені непрозорі;

— двоколірні прозорі і (або) непрозорі;

— поєднання прозорих і непрозорих частин.

Колір — один із найбільш надійних способів ідентифікації ліків, однак він не повинний бути носієм факторів ризику. Як показує практика, багато пацієнтів співвідносять відповідний колір із певним фармакологічним ефектом. Колір може знижувати або підсилювати лікувальний ефект залежно від реакції пацієнта на колір. Ці відкриття були підтверджені і розширені групою американських вчених. Дослідження показали, що певні кольори мають великий ступінь асоціативності із специфічними показами. Так, жовтий, оранжевий і лавандовий відтінки мають психостимулюючий ефект і тому підходять для антидепресантів. Білий — часто асоціюється з полегшенням болю. Однак деякі кольори (сірий, темно-синій, світло-зелений) не можуть бути точно розподілені за призначенням препаратів у капсулах. У цьому разі використовують нейтральний колір, нездатний підсилювати будь-яке специфічне підвищення ефективності лікарського засобу.

Для запобігання розчинення капсул у шлунку й одержання кишково-розчинної форми у фармацевтичній промисловості використовують кислотостійкі плівкові покриття з ацетофталату целюлози, полівінілацетатфталату, фталату декстрину, лактози, маніту, сорбіту, воскоподібних речовин. За кордоном широко використовують сополімери кислоти акрилової з вінілацетатом. На основі сополімерів аліфатичних естерів акрилової і метакрилової кислот, розроблені покриття, розчинні в шлунку або кишечнику. Нині найчастіше застосовується метод нанесення кишково-розчинного плівкового покриття на гранули, мікрокапсули.

Для надання капсулам пролонгованих властивостей використовують технологічні прийоми введення спеціальних інґредієнтів у суміш наповнювачів. Звичайно застосовують комбінації речовин; що перешкоджають швидкому вивільненню діючих компонентів, серед яких найчастіше використовують акрилові полімери, похідні целюлози та інші речовини.

Як розчинники для лікарських речовин, що випускають в м’яких желатинових капсулах, окрім різних олій та масел; застосовують вищі спирти і естери (етилолеат, етилбензоат, моноолеат, поліетиленгліколі та їй.).

 

ТЕСТ “РОЗЧИНЕННЯ” ДЛЯ ТВЕРДИХ ДОЗОВАНИХ ФОРМ

ЗАГАЛЬНІ ПОЛОЖЕННЯ

Даний тест використовується для визначення ступеня розчинення діючих речовин твердих дозованих форм (наприклад, таблетки, капсули і супозиторії).

Для проведення тесту можливе використання приладу з лопаттю-мішалкою, кошиком або, в спеціальних ви­падках, із проточною кюветою, якщо немає інших за­значень в окремій статті. У кожному конкретному ви­падку застосування тесту “Розчинення” має бути за­значене таке:

1.                використовуваний прилад; у тих випадках, коли застосовується прилад із проточною кюветою, має бути зазначений також тип проточної кювети (див. Рис. 2.9.3.-4/5/6);

2.                склад, об’єм і температура середовища розчи­нення;

3.                швидкість обертання або швидкість протікання середовища розчинення;

4.                час, метод і об’єм випробовуваного розчину, що відбирається, або умови для неперервного контро­лю;

5.                метод аналізу;

6.                кількість або кількості діючих речовин, які мають розчинитися протягом зазначеного часу.

Обладнання. Вибір використовуваного приладу зале­жить від фізико-хімічних характеристик дозованої форми. Усі частини приладу, що можуть вступати в контакт із препаратом або середовищем розчинення, мають бути хімічно інертними, не адсорбувати, не ре­агувати або якимось іншим чином спотворювати ре­зультати тесту. Усі металеві частини приладу, які мо­жуть вступати в контакт із препаратом або середови­щем розчинення, мають бути виготовлені з відповід­ної нержавіючої сталі або вкриті відповідним матері­алом для того, щоб ці частини не взаємодіяли чи яки­мось іншим чином не спотворювали результати тесту. Прилад має бути сконструйований так, щоб звести до мінімуму будь-які коливання і вібрацію, зумовлені проточною системою або елементом, що плавно обер­тається.

Бажано використовувати прилад, який дозволяє спо­стерігати за випробовуваним препаратом і мішалкою під час проведення тесту “Розчинення”.

Прилад із лопаттю. Прилад (див. Рис. 2.9.3.-1) включає:

циліндричну посудину з боросилікатного скла або іншого підхожого прозорого матеріалу з напівсферичним дном і номінальним об’ємом 1000 мл; кришку, яка уповільнює випаровування; у кришці має бути центральний отвір для осі мішалки й інші отвори для термометра та пристроїв, які викорис­товують для вибирання рідини; мішалку, що складається з вертикального вала, на кінець якого прикріплена лопать у формі частини круга, відрізаного двома паралельними хордами; лопать має проходити крізь діаметр вала таким чи­ном, щоб нижня частина лопаті знаходилася врівень з нижньою частиною вала; вал має розта­шовуватися так, щоб його вісь була на відстані не більше 2 мм від осі посудини, а нижня частина ло­паті була на висоті (25±2) мм від внутрішньої по­верхні дна посудини; верхня частина вала має приєднуватися до мотора, спорядженого регуля­тором швидкості; мішалка має обертатися плавно, без помітних коливань; водяну баню, що підтримує постійну температуру середовища розчинення (37.0±0.5) °С. частина з отвором діаметром 2 мм має бути прива­реною до вала і спорядженою трьома

Прилад із кошиком. Прилад (див. Рис. 2.9.3.-2) включає:

посудину, ідентичну описаній вище посудині для приладу з лопаттю; мішалку, що складається з вертикального вала, до нижньої частини якого прикріплений циліндрич­ний кошик, що складається з двох частин: верхня пружними затискачами або іншим підхожим пристосуван­ням, що дозволяє видаляти нижню частину коши­ка для введення випробовуваного препарату і міцно утримувати нижню частину концентрично з віссю посудини під час обертання; нижня частина кошика являє собою зварену у вигляді циліндра оболонку з вузьким обідком листового металу зверху і знизу; якщо немає інших зазначень в ок­ремій статті, сітка складається з дроту діаметром 0.254 мм і Г квадратними отворами зі стороною 0.381 ммі; кошик із золотим покриттям завтов­шки 2.5 мкм можна використовувати для прове­дення випробувань у розведеному кислотному середовищі; дно кошика має бути на висоті (25±2) мм від внутрішньої поверхні дна посудини; верхня частина вала має приєднуватися до мотора, спорядженого регулятором швидкості; мішалка має обертатися плавно, без помітних коливань; — водяну баню, що підтримує постійну температуру середовища розчинення (37.0±0.5) °С.

Проточний прилад. Прилад (див. Рис. 2.9.3.-3) включає:

резервуар для середовища розчинення; насос, який прокачує середовище розчинення вгору через проточну кювету; проточну кювету (див. Рис. 2.9.3.-4/5/6) з прозорого матеріалу, установлену вертикально, із фільтруючою системою, що запобігає втраті часток, які не розчинилися.

Проточна кювета, показана на Рис. 2.9.3.-6, спеціаль­но призначена для ліпофільних твердих дозованих форм, таких як супозиторії та м’які капсули.

Вона складається з трьох прозорих частин, які вставляють­ся одна в одну. Нижня частина (7) зроблена з двох спо­лучених камер, приєднаних до пристрою переповнен­ня.

Середовище розчинення проходить камерою А і під­німається вгору. Рух потоку в камері В спрямований вниз, потім до маленької капілярної трубки, що веде вгору до фільтруючого пристрою. Середня частина (2) кювети має порожнину, призначену для збирання ліпофільних допоміжних речовин, які спливають у се­редовищі розчинення. Металева решітка служить гру­бим фільтром. У верхній частині (3) є місце, куди поміщається фільтр із паперу, скловолокна або целю­лози;

— водяну баню, що підтримує постійну температуру середовища розчинення (37.0±0.5) °С.

Середовище розчинення. Якщо середовищем розчинення є буферний розчин, його рН установлюється з точністю до ±0.05 від зазначеного значення. Перед проведенням

випробування із середовища розчинення виводяться розчинені гази, бо вони можуть викликати утворення бульбашок, які істотно впливають на результати.

МЕТОДИКА

Прилади з лопаттю і кошиком

Поміщають зазначений об’єм середовища розчинення у посудину, збирають прилад, нагрівають середовище роз­чинення до (37.0 ± 0.5) °С і видаляють термометр.

Поміщають одну одиницю випробовуваного препара­ту в прилад. Для приладу з лопаттю: перед початком обертання лопаті поміщають препарат на дно посуди­ни; тверді дозовані форми, що при цьому можуть спливати, поміщають на дно посудини горизонтально за допомогою підхожого пристрою, наприклад, дроту або скляної спіралі.

Для приладу з кошиком: препарат поміщають у сухий кошик, який опускають у відповідне положення перед початком обертання.

Слід ужити заходів для недопущення наявності буль­башок повітря на поверхні препарату. Обертання ло­паті або кошика із зазначеною швидкістю (±4 %) по­чинають негайно.

Проточний прилад

Для кювет, поданих на Рис. 2.9.3.-4/5. Щоб захистити вхід до камери, призначений для рідини, на дно кону­са поміщають одну кульку діаметром (5±0.5) мм, а далі — скляні кульки необхідного розміру, краще діаметром (1±0.1) мм. За допомогою спеціального три­мача поміщають одну одиницю випробовуваного пре- парату до кювети на/або всередині одержаного шару скляних кульок. Збирають фільтруючу голівку.

Нагрівають середовище розчинення до температури (37.0±0.5) °С. Використовуючи насос, пропускають із зазначеною швидкістю (±5 %) середовище розчинен­ня крізь дно кювети для одержання відповідного непе­рервного потоку через відкритий або закритий ланцюг.

Для кювети, поданої на Рис. 2.9.3.-6. Поміщають одну одиницю випробовуваного препарату в камеру А. Кю­вету закривають підготованим фільтруючим при­строєм. На початку випробування в камері А видаля­ють повітря через маленькій отвір, з’єднаний із фільтруючим пристроєм. Нагрівають середовище роз­чинення до відповідної температури, беручи до уваги температуру плавлення препарату. Використовуючи підхожий насос, пропускають із зазначеною швид­кістю (±5 %) нагріте середовище розчинення крізь дно кювети, одержуючи неперервний потік через відкритий або закритий ланцюг. Камера В заповню­ється середовищем розчинення, коли середовище розчинення почне переливатися через край, повітря почне виходити через капіляр.

Препарат розподіляється у середовищі розчинення відповідно до своїх фізико-хімічних властивостей. В обґрунтованих і дозволених випадках випробуванню можуть піддаватися значущі частини супозиторіїв ве­ликого розміру.

ВІДБІР ПРОБ І ОЦІНКА РЕЗУЛЬТАТІВ

У разі використання приладу з лопаттю або кошиком за означений час або із зазначеними інтервалами, або неперервно здійснюють відбір зазначеного об’єму чи об’ємів з ділянки посередині між поверхнею середо­вища розчинення і верхньою частиною кошика або лопаті на відстані не ближче 10 мм від стінки посуди­ни. У разі використання приладу із проточною кюве­тою відбір проб завжди проводять біля вихідного отво­ру кювети, незалежно від того, відкритий ланцюг чи закритий.

Слід компенсувати відібраний об’єм рідини додаванням такого самого об’єму середовища розчинення або відпо­відними змінами у розрахунках, виключаючи ті випад­ки, коли використовуються неперервні виміри при про­веденні випробувань із лопаттю або кошиком (відібрана рідина при цьому повертається назад до посудини), або коли відбирається лише одна порція рідини.

Відібрану рідину фільтрують, використовуючи інерт­ний фільтр із відповідним розміром пор, який не ви­кликає значної адсорбції діючої речовини з розчину і не містить таких речовин, які екстрагуються середови­щем розчинення і могли б впливати на результати за­значеного аналітичного методу. Аналіз фільтрату про­водять методом, зазначеним в окремій статті.

Кількість діючої речовини, що розчинилася протягом зазначеного часу, виражається у відсотках від вмісту, зазначеного у розділі “Склад”.

 

ЗАГАЛЬНІ ПОЛОЖЕННЯ

Якщо немає інших зазначень в окремій статті, прове­дення тесту “Розчинення” не є обов’язковим для жу­вальних таблеток, полівітамінних препаратів та в інших випадках, для яких обґрунтовано не інформативність даного тесту.

Під ступенем розчинення твердої дозованої форми розуміють кількість діючої речовини, у відсотках, від вмісту, зазначеного в розділі “Склад”, яка в умовах, описаних в окремій статті, має перейти у розчин.

Як середовище розчинення можуть використовувати­ся вода Р, 0.1 М розчин кислоти хлористоводневої, фос­фатні буферні розчини з рН від 6.8 до 7.6 та інші водні розчинники. Неводні розчинники у середовищах роз­чинення використовують у виняткових випадках, і їх застосування вимагає додаткового обґрунтування.

Звичайними середовищами розчинення є вода Р або 0.1 М розчин кислоти хлористоводневої. Для кишково-розчинних твердих дозованих форм і форм із заданим ступенем вивільнення умови проведення тесту “Роз­чинення” зазначають в окремій статті.

Перед проведенням випробування із середовища розчи­нення видаляють розчинені гази, наприклад, фільтруванням під вакуумом або обробкою ультразвуком.

Звичайний об’єм середовища розчинення — 900-1000 мл, температура середовища розчинення — (37.0+0.5) °С.

Під час використання приладу з лопаттю або з коши­ком швидкість обертання становить звичайно 50 об/хв для лопаті і 100 об/хв — для кошика.

Звичайно у прилади для проведення тесту “Розчинен­ня” поміщають одну одиницю випробовуваного пре­парату, однак можливе вміщення і кількох одиниць одночасно. У цьому випадку при проведенні оцінки результатів дана сукупність одиниць розглядається як одна одиниця випробовуваного препарату з відповід­ними змінами у розрахунках.

Обладнання. Вибір використовуваного приладу зале­жить від фізико-хімічних характеристик твердої дозо­ваної форми. Найбільш поширеними є прилади з ко­шиком і лопаттю. Проточний прилад звичайно доцільно застосовувати в тому випадку, коли діючі ре­човини досліджуваного препарату погано розчинні у воді й водних середовищах розчинення.

Бажано застосовувати прилад із зазначеними техніч­ними параметрами, однак, якщо необхідно, в них мо­жуть бути внесені обґрунтовані зміни.

ВІДБІР ПРОБ І ОЦІНКА РЕЗУЛЬТАТІВ

Якщо регламентується ступінь розчинення лише за один проміжок часу, тест може бути проведений і за коротший час. Якщо ж регламентується ступінь роз­чинення за два або більше проміжків часу, відбір проб має здійснюватися без припинення роботи приладу за суворо обумовлений час з точністю (±2 %).

Проводять паралельно дослідження розчинення для шести одиниць випробовуваного препарату. Якщо не­має інших зазначень в окремій статті, для кожної оди­ниці випробовуваного препарату за 45 хв у розчин має перейти не менше 75 % і не більше 115 % діючої речо­вини від її вмісту, зазначеного в розділі “Склад”. Якщо одна з одиниць випробовуваного препарату не відповідає цій вимозі, проводять дослідження розчи­нення ще шести одиниць випробовуваного препарату. Усі додаткові шість одиниць випробовуваного препа­рату мають відповідати вищезазначеній вимозі.

У разі використання в тесті “Розчинення” сукупності одиниць, яка вважається однією одиницею випробо­вуваного препарату, проводять паралельно досліджен­ня розчинення для шести таких одиниць. Одержані результати перераховують на одну одиницю дозовано­го лікарського засобу. Якщо немає інших зазначень в окремій статті, для кожної одиниці випробовуваного препарату за 45 хв. до розчину має перейти не менше 75 % і не більше 115 % діючої речовини від її вмісту, зазначеного у розділі “Склад”. Додаткові випробуван­ня в даному випадку не проводять.

У разі застосування тесту “Розчинення” для твердих дозованих форм із кількома діючими речовинами можлива регламентація ступеня розчинення лише однієї з діючих речовин, ця регламентація відповідає вищезазначеним вимогам, і за умови, що решта дію­чих речовин має більш високий ступінь розчинення.

 

Поняття про фармакокінетику і фармакодинаміку

Для раціональної і безпечної фармакотерапії лікареві і провізорові необхідно знати фармакокінетику і фармакодинаміку.

Знання механізму дії дозволяє осмислено вибрати необхідний препарат для лікування конкретного захворювання. Крім того, знання механізму дії необхідне також для правильного комбінування ліків і передбачення можливого виникнення небажаних ефектів.

Знання фармакокінетики лікарського засобу дає лікареві можливість здійснити індивідуальний підбір лікарської терапії даному хворому, виходячи з особливостей функціонування його організму. Крім того, знання фармакокінетики препарату дозволяє передбачати появу небажаних ефектів, а також допомагає вибрати оптимальний режим дозування при даній дорозі введення для того, щоб забезпечити терапевтичну концентрацію лікарської речовини в області рецептора.

Активним засобом в руках лікаря, за допомогою якого він може впливати на перебіг того або іншого захворювання, є лікарський препарат.

Лікарський засіб в руках знаючого лікаря приносить величезну користь людям. Незнання лікарських засобів, невміння користуватися ними, низькі морально-етичні вимоги до себе можуть привести до невиправних наслідків для хворої людини.

Нерідко перед лікарем коштує складне завдання – вибрати з великого арсеналу лікарських засобів не лише найефективніше, але і найменш токсичне, а також зменшити ризик появи побічної дії. Це значною мірою обумовлено тим, що за різних умов одна і та ж речовина може виявитися ліками або отрутою. Так, стрихнін, морфін, фосфакол і інші отруйні і сильнодіючі лікарські речовини в порівняно невеликих, так званих терапевтичних дозах надають лікувальний ефект. Із збільшенням доз цих ЛС вище допустимих вони можуть проявляти токсичну дію, що незрідка наводить до тяжких наслідків. Інколи звичайні дози ЛС замість бажаної дії можуть зробити негативний вплив на організм, що пов’язують з індивідуальною чутливістю хворих до цього ЛС. Звідси витікає необхідність знання особливостей фармакодинаміки і фармакокінетики лікарських засобів в повсякденній діяльності провізора.

Фармакодінаміка- розділ фармакології, що вивчає сукупність ефектів лікарських засобів і механізми їх дії.

Механізми дії лікарських засобів.

Переважна більшість лікарських засобів надають лікувальну дію шляхом зміни діяльності фізіологічних систем кліток, які вироблялися в організму в процесі еволюції. Під впливом лікарської речовини в організмі, як правило, не виникає новий тип діяльності кліток, лише змінюється швидкість протікання різних природних процесів. Гальмування або збудження фізіологічних процесів призводить до зниження або посилення відповідних функцій тканин організму.

Лікарські засоби можуть діяти на специфічні рецептори, ферменти, мембрани кліток або прямо взаємодіяти з речовинами кліток. Детально механізми дії лікарських речовин вивчаються в курсі загальної або експериментальної фармакології. Нижче ми наводимо лише деякі приклади основних механізмів дії лікарських засобів.

Дія на специфічні рецептори. Рецептори – макромолекулярні структури, вибірково чутливі до певних хімічних сполук. Взаємодія хімічних речовин з рецептором наводить до виникнення біохімічних і фізіологічних змін в організмі, які виражаються в тому або іншому клінічному ефекті.

Препарати, що прямо збуджуючі або підвищують функціональну активність рецепторів, називають агоністами, а речовини, що перешкоджають дії специфічних агоністів, – антагоністами. Антагонізм може бути конкурентним і неконкурентним. У першому випадку лікарська речовина конкурує з природним регулювальником (медіатором) за місця скріплення в специфічних рецепторах. Блокада рецептора, викликана конкурентним антагоністом, може бути усунена великими дозами речовини-агоніста або природного медіатора.

Всілякі рецептори розділяють по чутливості до природних медіаторів і їх антагоністів. Наприклад, чутливі до ацетілхоліну рецептори називають холінергическими, чутливі до адреналіну, – адренергічними. По чутливості до мускарину і нікотину холинергические рецептори підрозділяються на мускариночувствительные (м-холинорецепторы) і никотиночувствительные (н-холинорецепторы). Н-холінорецептори неоднорідні. Встановлено, що їх відмінність полягає в чутливості до різних речовин. Виділяють н-холинорецепторы, що знаходяться в гангліях автономної нервової системи, і н-холинорецепторы поперечнополосатой мускулатури. Відомі різні підтипи адренергічних рецепторів, що позначаються грецькими буквами ?1,?2, ?1,?2.

Виділяють також H1- і Н2-гистаміновиє, допамінових, серотониновые, опиоидные і інші рецептори.

Вплив на активність ферментів. Деякі лікарські засоби підвищують або пригноблюють активність специфічних ферментів. Наприклад, фазостигмін і неостигмин знижують активність холіноестерази, руйнівної ацетілхолін, і дають ефекти, характерні для збудження парасимпатичної нервової системи. Інгібітори моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид), що перешкоджають руйнуванню адреналіну, підсилюють активність симпатичної нервової системи. Фенобарбітал і зиксорин, підвищуючи активність глюкуронилтрансферазы печінки, знижують рівень білірубіну в крові.

Фізико-хімічна дія на мембрани кліток. Діяльність кліток нервової і м’язової систем залежить від потоків іонів, що визначають трансмембранний електричний потенціал. Деякі лікарські засоби змінюють транспорт іонів.

Так діють антиаритмічні, протисудомні препарати, засоби для загального наркозу.

Пряма хімічна взаємодія. Лікарські засоби можуть безпосередньо взаємодіяти з невеликими молекулами або іонами усередині кліток. Наприклад, етилендиамінтетраоцетова кислота (ЕДТА) міцно зв’язує іони свинцю. Принцип прямої хімічної взаємодії лежить в основі вживання багатьох антидотів при отруєннях хімічними речовинами. Іншим прикладом може служити нейтралізація соляної кислоти антацидними засобами.

Зв’язок “доза-ефект” Є важливим фармакодинамическим показником. Зазвичай цей показник є не простим арифметичним відношенням і може графічно виражатися по-різному: лінійно, зігнутою вгору або вниз кривий, сигмоїдальною лінією.

Кожні ліки володіють рядом бажаних і небажаних властивостей. Найчастіше при збільшенні дози ліків до певної межі бажаний ефект зростає, але при цьому можуть виникати небажані ефекти. Ліки можуть мати не одну, а декілька кривих відношення “доза-ефект” для його різних сторін дії. Відношення доз ліки, при яких викликається небажаний або бажаний ефект, використовують для характеристики кордони безпеки або терапевтичного індексу препарату. Терапевтичний індекс препарату можна розраховувати по співвідношенню його концентрацій в плазмі крові, що викликають небажані (побічні) ефекти, і концентрацій, що надають терапевтичну дію, що точніше може характеризувати співвідношення ефективності і риски вживання даних ліків.

Методи для вивчення фармакодинаміки

Методи для вивчення фармакодинаміки повинні володіти рядом важливих властивостей:

а)високою чувствительностью- здатністю виявляти велику частину тих відхилень від вихідного стану, на який намагаються впливати, а також оцінювати позитивні зміни в організмі.

б)високою специфичностью- здатністю відносно рідко давати “псевдопозитивні” результати.

у)високою воспроизводимостью- здатністю даним методом стабільно відображувати характеристики стану хворих при повторних дослідженнях в однакових умовах у одних і тих же хворих за відсутності якої-небудь динаміки в стані цих хворих за іншими клінічними даними.

Фармакокинетікаїзучаєт особливості вступу препарату в організм залежно від дороги введення, всмоктування, зв’язку з білками, плазми крові, розподіл і елімінацію ліків і їх метаболитов з організму.

Вибір дороги введення ліків Вибір дороги введення ліків залежить від здатності розчинятися у воді або ліпідах, їх речовини, що діє, локалізації патологічного процесу і міри тягаря захворювання. По класифікації академіка АМН СССР В.М. Карасика всі дороги введення лікарських засобів можна розділити на 2 види:

а) без порушення цілісності шкірних покривів – через рот (всередину), через пряму кишку, інгаляційно, интраназально, трансдермально і т.п.;

б) з порушенням цілісності шкірних покривів – підшкірно, внутрішньом’язовий, внутрішньовенно, в порожнині плеври, очеревини, суглобів, интралюмбально, в шлуночки мозку і тому подібне

Лікарські препарати можуть долати тканинні бар’єри за допомогою наступних механізмів:

1. Пасивна дифузія через “водні пори” по градієнту концентрації між ендотеліальними клітками капілярів лише для солюбилизированных молекул, що мають масу не більше 30 000 дальтон. Між клітками епідермісу, епітелію слизистої оболонки шлунково-кишкового тракту і тому подібне проміжки менші, і через них можуть фільтруватися молекули з масою не більше 150 дальтон (наприклад, іони).

2.Пасивна дифузія через мембрани кліток по градієнту концентрації для липидорастворимых речовин. Це – найбільш важливий механізм, оскільки для більшості ліків характерна значно велика розчинність в ліпідах, чим у воді.

Ліпідорастворімость препарату залежить від величини заряду його молекули. Чим більше заряд, тим гірше речовина розчиняється в жирах, і навпаки. Міра іонізації ксенобіотика залежить від рН середовища, в якому він знаходиться. Якщо препарат є слабкою кислотою, то в кислому середовищі він знаходитиметься головним чином в неіонізованому вигляді і краще проникати через біологічні мембрани, тому його треба призначати всередину після їди, коли вміст шлунку максимально кислий.

І навпаки, ліки, що є слабкою підставою, правильніше призначати всередину до їди (за 1-1,5 ч) або через 1,5-2 ч після їди, коли кислотність вмісту шлунку мінімальна. Поважно враховувати наявність в хворих порушень кислотності (гіпер – або гипоацидные стани), а також вікові особливості.

Наприклад, рН в шлунку на висоті секреції соляної кислоти складаєте дітей місячного віку 5,8; у віці 3-7’мес близько 5; 8-9 мес – 4,5; до 3 років – 1,5-2,5, як у дорослих. Вміст кишечника має слаболужну реакцію (7,3-7,6).

Крім того, ліки – слабкі кислоти краще запивати кислими розчинами, а слабкі підстави – лужними мінеральними водами або молоком, які до того ж прискорюють спорожнення шлунку і вступ його вмісту в дванадцятипалу кишку.

У плазмі крові у фізіологічних умовах підтримується рН 7,3-7,4. Проте при призначенні лікарських засобів необхідно знати, що рН в деяких рідких середовищах і тканинах людини відрізняються. Наприклад, рН жіночого молока 6,4-6,7; слини – 5,4-6,7; сечі – 4,8 (вранці) – 7,4 (увечері) у старших дітей і дорослих; кліток скелетних м’язів 6,7-6,8; на поверхні шкіри – 5,5; у вогнищах запалення і некрозу – кисле середовище. При призначенні препаратів це дуже поважно враховувати. Так, ліки – слабка підстава, попавши в жіноче молоко, диссоціює, що перешкоджає його поверненню в кров, і відбувається його кумуляція в молоці, що представляє небезпеку при годуванні дитяти грудьми. Лікарський засіб – слабка кислота, попавши в сечу, що має кислу реакцію (вранці), буде краще реабсорбироваться, що, з одного боку, може сприяти його затримці в організмі, а з іншої – зменшувати час знаходження препарату в сечі, що небажано, якщо йдеться про використанні протимікробного препарату при інфекції мочевыделительной системи.

2. Полегшена дифузія через мембрани кліток за допомогою спеціальних носіїв: білків-ферментів або транспортних білків. Так здійснюється перенесення глюкози в тканині або транспортом амінокислот через гематоэнцефалический бар’єр і плаценту.

3. Активний транспорт через клітинні мембрани проти градієнта концентрації за участю транспортних систем і з витратою енергії. У дітей і людей літнього віку така дорога проникнення ліків погано розвинена. Робота даного активного механізму залежить від полягання серцево-судинної системи, гемодинаміки в конкретному органі або тканині.

4. Піноцитоз – поглинання позаклітинного матеріалу мембранами з утворенням везикул. Цей процес особливо важливий для лікарських засобів поліпептидної структури з молекулярною масою більше 1000 кілодальтон.

Характеристика найбільш часто вживаних шляхів введення ліків

Найбільш частим, зручним і, як правило, економічно вигідною дорогою введення ліків в організм є їх прийом через рот (всередину).

При вживанні ксенобіотик, всмоктуючись, потрапляє в систему комірної (портальною) вени і в печінку. Вже при першому проходженні через неї він може піддатися біотрансформації (детальніше – див. нижчий). Після цього та доля дози ліків від введеного всередину його кількості, яка поступає по порожнистій вені в системний кровотік в активній формі, відповідає поняттю біозасвоюваність (або біодоступність) ліків. Слід підкреслити, що инактивация препарату може відбуватися і в просвіті шлунково-кишкового тракту під впливом травних соків, яких за добу виробляється 2-2,5 л; ферментів мікрофлори; деякі ліки можуть зв’язуватися компонентами їжі. Біотрансформація ксенобіотика може відбуватися не лише в печінці, але і в інших органах, зокрема, в клітках слизистої оболонки шлунково-кишкового тракту. Весь же комплекс процесів, що наводять до инактивизации лікарської речовини до його попадання в системний кровотік, називається пресистемной елімінацією.

При сублингвальном і суббукальном введенні різновиду прийому через рот препарат не піддається діям травних і мікробних ферментів, швидко всмоктується (ефект настає в 2-3 рази швидше, ніж при вживанні) і потрапляє в системний кровотік через верхню порожнисту вену, минувши печінку. Пресистемная елімінація при такому введенні або зовсім відсутня, або дуже мала.

До ентеральної дороги введення ліків також відноситься його призначення через пряму кишку – ректально. У прямій кишці немає травних ферментів, препарат після всмоктування потрапляє в систему нижньої порожнистої вени і далі, минувши печінку, в системний кровотік. Але існують і негативні сторони цього способу введення: незручність вживання (особливо поза стаціонаром); невелика площа всмоктуючої поверхні і деколи нетривалий час контакту лікарського засобу із слизистою оболонкою (дитяті буває важко утримати препарат в кишці); дратівлива дія (інколи виникає проктит).

В разі призначення проліків – неактивної речовини, яка повинна під впливом ферментних систем печінки перетворитися на активний препарат, його вводять лише всередину. В деяких випадках можлива активація проліків ферментними системами крові, нирок і тому подібне В цих випадках можливі і інші дороги введення.

Інгаляційно вводять газоподібні речовини, рідини і аерозолі. При призначенні останніх дуже важливий розмір твердих частинок. Частки розміром 60 мкм і більше осідають на поверхні глотки і заковтуються в шлунок, розміром 20 мкм проникають в термінальні бронхіоли, розміром 6 мкм – в респіраторні бронхіоли, розміром 2 мкм – в передальвеолярний прохід і 1 мкм – в альвеоли. Всмоктування відбувається в основному доза препарату, як правило, у декілька разів менше, ніж при вживанні; швидке настання ефекту.

Є і деякі недоліки ін’єкцій:

– більше небезпека передозування (особливо при введенні препаратів з малою широтою терапевтичної дії);

-існує небезпека виникнення тромбозу і гіперволемії (при внутрішньовенному введенні);

– в разі порушення нормального локального кровотоку або при токсикозі, обезводненні, Шоке, захворюваннях серцево-судинної системи можливі кумуляція препарату або пошкодження підшкірної клітковини, м’язи (при підшкірному і внутрішньом’язовому введенні); нарешті, при ін’єкціях можливе інфікування.

Слід пам’ятати, що внутрішньовенне введення гіпертонічних розчинів може пошкодити ендотелій судин і порушити функцію гистогематических бар’єрів.

В деяких випадках (маленькі діти, низький артеріальний тиск і т. п.) внутрішньовенне введення утруднене. Для полегшення венепункції місце ін’єкції за 10-15 мін до процедури обробляють нитроглицериновой маззю – 0,4% (0,1 г/5 кг маси тіла), а вище за місце венепункції встановлюють джерело бестеплового світла (трансиллюминация) для кращої видимості вен.

Не рекомендується вводити лікарські засоби у вени голови, оскільки при цьому може статися порушення мозкового кровотоку.

Що стосується введення препаратів новонародженим у вену пуповини, слід пам’ятати, що Аранциев (венозний) проток, через який ксенобіотик потрапляє в нижню порожнисту вену і далі в системний кровотік, минувши печінку, функціонує після народження всього 10-15 мін (у дуже окремих випадках довше – до 48 ч). При введенні в пізніші терміни ліки цілком потрапляють в печінку і піддаються пресистемной елімінації.

Окрім ускладнень, можливих при внутрішньовенному введенні, в цьому випадку існує небезпека виникнення некрозу печінки.

Внутрішньовенне введення має бути болюсным повільним або краще інфузійним (краплинним). При введенні високоактивних препаратів і низьких доз ліків необхідні дуже точний розрахунок дози і облік величини “мертвого” об’єму шприца, у зв’язку з чим краще користуватися розведеними розчинами, крім того, це зменшує небезпеку локального пошкодження ендотелію судин.

Таким чином, правильно вибрана дорога введення забезпечує створення оптимальної концентрації ліків в організмі і швидкості настання ефекту.

Пов’язання з білками плазми крові ираспределение лікарських засобів Лікарський препарат, попавши в кров, знаходиться в ній в двох фракціях: вільною і зв’язаною. Ліки зв’язуються, головним чином, з альбуміном, у меншій мірі – з кислими al-гликопротеидами, липопротеинами, гамма-глобулінами і форменими елементами крові (еритроцитами). Під концентрацією ліків в плазмі крові розуміють суму вільною і пов’язаною з білками його фракцій. Особливо поважно звертати увагу на пов’язання з білками плазми крові, якщо воно перевищує 70-80%, оскільки в деяких випадках даний показник може мінятися. Наприклад, пов’язання з білками може зменшуватися:

– при захворюваннях печінки, нирок, сепсисі, опіках, білковому голодуванні (зменшується синтез або збільшується втрата білка);

– при підвищенні в крові рівня білірубіну, залишкового азоту, жирних кислот або одночасному введенні декількох препаратів (одні ліки витісняють інше із зв’язку з білком);

– у недоношених новонароджених, новонароджених і літніх людей (онтогенетически обумовлений низький рівень білка).

Зменшення зв’язаної фракції ліків на 10-20% наводить до збільшення вільної фракції на 50-100%, що має особливе значення при використанні препаратів з малою широтою терапевтичного діапазону. Має значення не лише відсоток скріплення, але і міра спорідненості (аффинитета) ксенобіотика до білка.

Пов’язання з білками плазми крові, поза сумнівом, робить вплив на розподіл лікарських засобів в організмі. У тканини і клітки поступає лише вільна фракція, саме вона і надає фармакодинамическое дію. Проте на розподіл впливають і інші чинники: міра спорідненості до рецептора, співвідношення іонізованої і неіонізованої фракції речовини, наявність лигандинов (ендогенних речовин, що зв’язують ліки в клітках), відносна маса м’язової тканини, жиру, позаклітинної рідини, швидкість добової обмінюваності позаклітинної рідини, загальний вміст води в організмі і тому подібне

Розподіл лікарського засобу з врахуванням всіх чинників, що впливають на цей процес, характеризується фармакокинетическим показником – об’ємом розподілу

Це – умовний об’єм рідини, необхідний для рівно мірного розподілу в нім лікарського засобу, що виявляється в терапевтичній концентрації в плазмі крові. У більшості керівництва і довідників при характеристиці ліків наводяться величини питомого об’єму розподілу (л/кг).

Якщо об’єм розподілу менше 0,5 л/кг, лікарський препарат знаходиться переважно в плазмі крові і в позаклітинній рідині, якщо більше – ліки розподілені у всій водній фазі і в маловаскуляризованных тканинах.

Якщо об’єм розподілу більше 1 л/кг, речовина переважно міститься в ліпідах, м’язах і інших тканинах. В цьому випадку вживання гемосорбции при отруєнні марно.

Особливому правилу підкоряється проникнення ліків в мозок, через гематоэнцефалический бар’єр. Гематоенцефалічеський бар’єр – динамічно функціонуюча мембрана між кров’ю і мозком, регульована самим мозком. Через даний бар’єр існують наступні види транспорту:

– для глюкози, амінокислот виявлені спеціальні носії, що синтезуються ендотелієм;

– для інсуліну, трансферину – спеціальні рецептори, які їх захоплюють, а потім интернализуются і звільняють ці речовини в інтерстиціальний простір мозку;

– при зіткненні білків плазми крові з поверхнею ендотеліальних кліток судин мозку відбувається конформаційна зміна білка і відщеплення пов’язаної з ним речовини.

Між клітками ендотелію капілярів гипофизарной і епіфізарних областей, серединного піднесення, хориоидального сплетення і acea postrema існують “водні пори”, які можуть пропускати молекули, що мають масу до 30 000 дальтон.

Про функцію гематоэнцефалического бар’єру можна судити по наявності в крові спеціальних кислих білків. При деяких захворюваннях мозку (менінгіт, травма і тому подібне) проникність гематоэнцефалического бар’єру підвищена.

Елімінація лікарських засобів Елімінація – видалення лікарської речовини з організму дорогою як біотрансформації, так і екскреції. Розрізняють пресистемную і системну елімінацію.

Системна елімінація – видалення ксенобіотика після його попадання в системний кровотік.

Біотрансформація ліків може відбуватися в печінці, стінці кишечника, нирках і інших органах. Розрізняють два етапи біотрансформації, кожен з яких може мати і самостійне значення.

I етап – несинтетичний (переважає катаболічний напрям реакцій), йде перебудова молекул субстрата. З лікарських речовин шляхом окислення або, рідше, відновлення утворюються полярніші (а, означає, більш гідрофільні) і менш активніші метаболиты. Відбувається це під впливом монооксигеназной системи, основними компонентами якої є цитохроми Р-450 і Р-В5, а також НАДФ (никотинамидадениндинуклеотид фосфорильований). Проте під впливом цієї системи з ряду ксенобіотиків можуть утворюватися високо реакційно-здатні речовини, у тому числі эпоксиды і азотвмісні оксиди, які при слабкості систем (эпоксидгидраз, глутатионпероксидаз), що знешкоджують їх, здатні взаємодіяти із структурними і ферментними білками і ушкоджувати їх. Вони стають чужорідними для організму і на них починається вироблення антитіл (аутоагресія). Епоксидиазотсодержащие оксиди та інші реакційно-здатні метаболиты можуть зв’язуватися і ушкоджувати мембрани кліток, порушать синтез нуклеїнових кислот, а, означає, викликати канцерогенез, мутагенез, тератогенез.

2 етап – синтетичний (анаболічна спрямованість реакцій), утворення конъюгатов із залишками різних кислот або інших з’єднань. Парні з’єднання, що утворилися, фармакологічно неактивні і высокополярны. Сульфатування здійснюється повною мірою вже до народження дитяти; метилування – до кінця 1-го місяця життя; глюкуронидация – до кінця 2-го; з’єднання з цистеїном і глутатионом – в 3 мес, з гліцином – в 6 міс. Недостатнє функціонування однієї дороги утворення парних з’єднань в деяких випадках може компенсуватися іншим. Із-за незрілості ферментних систем печінки в плазмі крові новонароджених і грудних дітей довше залишаються біотрансформації, що не піддалися, вихідні жиророзчинні речовини, здатні проникати в тканини і викликати фармакологічні ефекти. В той же час, в печінці дітей цього віку можуть утворюватися інші (інколи активні) метаболиты, що не виявляються у дорослих (наприклад, Теофілін перетворюється на кофеїн).

Лікарські препарати можуть впливати на швидкість біотрансформації в печінці, пригноблюючи її (індометацин, циметидин, аминазин, левоміцетин, еритроміцин, тетрациклін, новобіоцин, ПАСЬК і ін.) або прискорюючи (фенобарбітал, зиксорин, дифенилгидантоин (дифенин), бутадион, амідопірин, рифампицин, Теофілін, ноксирон, хлордиазепоксид і ін.). Тривало призначаючи і комбінуючи лікарські препарати, необхідно враховувати таку можливість.

На біотрансформацію ліків впливає печінковий кровотік. Якщо препарати (ацетилсаліцилова кислота, имизин, Ізадрин, лідокаїн, пропранолол (анаприлин), морфін, Верапаміл) здатні швидко инактивироваться, то при гострому гепатиті, коли швидкість кровотоку не понижена (і навіть може зростати), їх біотрансформація не міняється.

Вона зменшується при циротичному процесі, із збідненням кровотоку. Коли препарати (карбамазепин, дифенилгидантоин (дифенин), варфарин, дигітоксин, аминазин, хинвдин) повільно трансформуються в печінці, важливіша функція печінкових кліток, рівень активності ферментів яких знижувався при гепатиті.

Екскреція – видалення ксенобіотика з організму може бути здійснене печиву, нирками, кишечником, легенями, залоза мі зовнішньої секреції. Головне значення мають печінку і нирки.

Печінка екскретує з жовчю як незмінені з’єднання, так і що утворилися в ній метаболиты. При цьому більшість речовин назад не всмоктуються і виводяться кишечником.

Проте глюкурониды і деякі інші парні з’єднання, що виділяються з жовчю, можуть гидролизоваться кишковими або бактерійними ферментами; при цьому утворюються липидорастворимые речовини, які знов реабсорбируются і потрапляють в кров, підтримуючи в ній і тканинах свою концентрацію, а потім знов екскретують з жовчю. Так здійснюється энтерогепатическая циркуляція.

При печінковій недостатності коректування режиму до зирования препаратів украй складне, тому на практиці вона виробляється емпірично, ґрунтуючись на клінічних ефектах. При неможливості модифікації дозування від препарату треба відмовлятися і шукати йому заміну.

Виведення ліків нирками складається з їх фільтрації, секреції і реабсорбції.

Фільтрація ліків в клубочках здійснюється пасивно. Молекулярна маса речовин не має бути більше 5-10 тыс, вони не мають бути пов’язані з білками плазми крові. Секреція – процес активний (з витратою енергії за участю спеціальних транспортних систем), не залежний від пов’язання препаратів з білками плазми крові. Реабсорбція глюкози, амінокислот, катіонів і аніонів відбувається активно, а жиророзчинних речовин – пасивно. У дітей молодшого віку (до 3 років) ці процеси здійснюються повільнішим, ніж в більш старшому віці. Здібність нирок до виведення ліків шляхом фільтрації перевіряється по екскреції ендогенного креатиніну, оскільки обоє процесу відбуваються паралельно з однаковою швидкістю.

Фільтрація – основний механізм екскреції нирками ліків, не пов’язаних з білками плазми крові. У зв’язку з цим у фармакокінетиці элиминирующую функцію нирок оцінюють за швидкістю саме цього процесу.

При нирковій недостатності коректування режиму дозування здійснюють за допомогою розрахунку кліренсу ендогенного креатиніну (С/ кр). Кліренс – це гіпотетичний об’єм плазми крові, який повністю очищається від лікарського засобу за одиницю часу. У нормі кліренс ендогенного креатиніну складає 80-120 мл/мин.

Крім того, для визначення кліренсу ендогенного креатини на існують спеціальні номограми. Вони складені з врахуванням рівня креатиніну в сироватці крові, маси тіла і зростання хворого.

Визначивши кліренс, лікар користується відповідними рекомендаціями по дозуванню і кратності призначення відповідного препарату.

Звичайно, для контролю за корекцією доз і режимом введення найбільш інформативне визначення рівня ліків в плазмі крові при відомих терапевтичних і токсичних концентраціях речовини, але зробити це буває не завжди можливо.

Кількісно елімінацію ксенобіотика можна оцінити і за допомогою коефіцієнта елімінації. Він відображає ту частину (у відсотках) лікарської речовини, на яку відбувається зменшення його концентрації в організмі в одиницю часу (частіше за добу).

Зв’язок між об’ємом розподілу і кліренсом речовини виражається періодом напівелімінації (t 1/2). Період напівелімінації речовини – це час, за який концентрація його в плазмі крові знижується наполовину. Як показник розподілу або елімінації ліків t 1/2 грає другорядну роль. Точне уявлення про величину t 1/2 не завжди підказує тактику введення препарату хворому, оскільки зменшення наполовину концентрації ліків в плазмі крові може супроводитися як збереженням ще нової концентрації, що терапевтично діє, так і виникненням рівня препарату, значно меншого, ніж терапевтичний рівень.

Відомо, що при введенні постійної дози препарату, що підтримує, при однаковому інтервалі дозування в середньому через 4-5 t 1/2 в плазмі крові створюється його рівноважна концентрація. Тому після початку лікування у відповідь на скарги, що продовжуються, хворого треба починати реагувати через 4-5 t 1/2, тобто треба збільшувати дозу або міняти препарат. Саме через цей період можна оцінювати результат терапії після відміни препарату. Нарешті, зникнення більшості небажаних ефектів (окрім алергічних) відбувається теж в цей час.

Знання і строгий облік всіх вищеперелічених фармакокинетических параметрів ліків забезпечує збереження їх концентрації в плазмі крові в межах терапевтичного діапазону.

Це має особливо важливе значення для препаратів з малою широтою терапевтичної дії.

Чинники, кількісно і що якісно змінюють ефект ліків

1. Фізіологічні чинники:

а) вік – діти часто чутливіші до змін, що викликаються ліками, у водному і електролітному обміні, кислотно-лужному балансі; літні хворі можуть незвично реагувати із-за порушень розподілу, инактивации і виведення ліків унаслідок вікових анатомічних і фізіологічних змін в організмі, а також із-за супутніх захворювань;

б) пів – жінки, особливо під час вагітності, можуть бути чутливішими до ліків;

в) хронестезия і хронергия; хропестезия – циклічні зміни в чутливості біологічних систем організму до ліків (циркадные зміни – протягом доби; циркатригентантные – протягом місяця; цирканнуальные – протягом року); хропергия – ритмічні зміни в біосистемних ефектах, зокрема в ефективності ліків; облік хронергии дозволяє визначати час досягнення оптимального ефекту при мінімальному ризику побічних ефектів, наприклад гормональних препаратів.

2. Особливості індивідуальної фармакокінетики ліків.

3. Час прийому ліків залежно від прийому і характеру їжі, впливу чинників зовнішнього середовища.

4. Генетичні чинники, що впливають на біозасвоюваність і ефективність ліків.

5. Лікарська взаємодія при прийомі декількох ліків.

6. Супутні патологічні зміни в органах (печінка, нирки, шлунково-кишковий тракт).

7. Чутливість хворого до ліків.

8. Прихильність хворого лікуванню, що призначається лікарем.

Таким чином, незнання фармакокінетики і фармакодинаміки лікарських засобів може спричинити серйозні відхилення і що обтяжують стан хворої людини.