Заняття № 21

Заняття № 21

Геморагічні захворювання (тромбоцитопатії, тромбоцитопенії: хвороба Верльгофа, вторинні тромбоцитози, коагулопатії: гемофілія, хвороба Віллебранда, вазопатії: хвороби Шенляйна-Геноха, Рандю-Ослера). Синдром дисемінованого внутрішньо судинного зсіданн крові. Експрес-діагностика. Клініко-патогенетичні варіанти. Тактика сімейного лікаря.

(5 год.)

Визначення. Загальною ознакою захворювань і синдромів, об’єднаних в цю групу, є прояви кровоточивості: від легких “візуальних” форм до фатальних кровотеч, які потребують невідкладних заходів.

Геморагічні прояви можуть виступати як в якості основних симптомів хвороби, так і можуть бути наслідком порушень гемостазу при багаточисельних захворюваннях: серцево-судинних, легеневих, інфекційних, імунних, неопластичних, при хірургічних втручаннях, травмах, трансфузійній терапії, непереносимості медикаментів та ін.

В МКХ Х перегляду геморагічні захворювання та синдроми виділяються в рубриці D65-D69

D65 дисеміновані внутрішньосудинне зсідання крові

D66 спадкова недостатність фактора VІІІ

D67 спадкова недостатність фактора ІХ

D68 інші порушення зсідання крові

D68.0 – хвороба Віллебранда

D68.1 – спадковий дефіцит фактора ХІ

D68.2 – спадковий дефіцит інших факторів зсідання крові

D68.3 – геморагічне порушення, зумовлене циркулюючими в крові антикоагулянтами

D68.4 – набутий дефіцит фактора зсідання

D68.8 – ініші уточнені порушення зсідання крові

D68.9 – порушення зсідання крові, неуточнене

Пурпура та інші геморагічні стани (D69)

D69.0 – алергічна пурпура

D69.1 – якісні дефекти тромбоцитів

D69.2 – інша нетромбопенічна пурпура

D69.3 – ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура

D69.4 – інша первинна тромбоцитопенія

D69.5 – вторинна тромбоцитопенія

D69.6 – тромбоцитопенія, неуточнена

D69.8 – інші уточнені геморагічні стани

D69.9 – геморагічний стан, неуточнений

 

Діагностика основних форм геморагічних захворювань можлива завдяки методу комплексного диференційного аналізу клінічної картини захворювання і лабораторного дослідження структурних і функціональних ланок гемостазу

.

Робоча патогенетична класифікація геморагічних захворювань та синдромів.

1. Обумовлені порушенням судинно-тромбоцитарного гемостазу:

1.1. Тромбоцитопенії

1.2. Тромбоцитопатії.

2 Обумовлені порушенням плазменного (коагуляційного) гемостазу:

2.1. Нестача факторів зсідання

2.1.1. Спадкові коагуляційні дефекти: (VIII–  гемофілія А;  IX – гемофілія Б;  XІ – гемофілія С та інші).

2.1.2. Набуті порушення коагуляційного гемостазу (філохіноавітаміноз та інші диспротромбінемії, геморагічна хвороба новонароджених, при лікуванні антикоагулянтами непрямої (похідними 4-осикумарину) і прямої (гепарин, гірудін) дії, фібринолітиками, ДВЗ – синдром).

2.2. Надлишок або дефіцит антикоагулянтів:

-гіпергепаринемія;

– гіперантитромбінемія;

– антифосфоліпідний синдром (первинний, вторинний – при СЧВ);

– тромбофілія (дефіцит АТ ІІІ)

3. Обумовлені судинними порушеннями:

3.1. Вроджені і спадкові форми:

– хвороба Рандю-Вебера-Ослера;

– синдром Казабаха-Мерріта;

– синдром Еллерса-Данло;

– синдром Марфана та ін.

3.2.  Набуті: геморагічний мікротромбоваскулят, судинні пурпури, ідіопатичні, хвороба Шамберга, застійні з гемосидерозом, стареча (хвороба Батемана), стероїдна при системній склеродермії (КРСТ – синдром) та ін.

Алгоритм клінічної діагностики геморагічних діатезів.

Основою алгоритму діагностики ГД є розпізнавання типу кровоточивості в даного хворогоо на основі аналізу анамнестичних даних і клінічного обстеження.

Виділяють 5 основних типів кровоточивості (Баркаган З.С., 1988).

І. Гематомний тип

Характеризується масивними, напруженими, глибокими і дуже болючими крововиливами в суглоби, м”язи, в підшкірну і заочеревинну клітковину, в очеревину і субсерозну оболонку кишківника, що супроводжується клінікою абдомінальної катастрофи (апендициту, кишкової непрохідності, перитоніту, коліки та ін.). Легко виникають гематоми в місцях ін”єкцій, особливо дом”язових. При огляді великі суглоби деформовані, їх контури згладжені, рухомість обмежена. Гематомний синдром часто поєднується з профузними спонтанними, посттравматичними і постопераційними кровотечами, які можуть бути пізніми: через декілька годин після травми чи операції. Пупкові кровотечі у новонароджених, носові, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, гематурія – характерні симптоми цього типу.

 ІІ. Петехіально-екхімозний (синячковий) тип.

Проявляється багаточисельними точковими (петехії) і плямистими крововиливами на шкірі у вигляді синяків і “кровопідтьоків” (екхімози). Різноманітні їх величина і колір (від багряно-синього до зеленого і жовтого), що пов”язано з різним часом виникнення геморагій, надає шкірі вигляду “шкіри леопарда”. Петехії і екхімози не зникають при натисканні, легко виникають при травмуванні мікросудин шкіри при стисканні тісним одягом (“відбиткові”), манжеткою при вимірюванні артеріального тиску (“манжеткові”), поверхневі порізи та подряпини супроводжуються тривалою кровоточивістю. Частими є кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, мено- і метрорагії.

 ІІІ. Змішаний (синячково-гематомний) тип.

Від другого типу відрізняється поширеністю кровопідтьоків і ущільненням шкіри в місцях геморагічного просякання, що супроводжується болючістю. Від першого типу відрізняється переважанням гематом в підшкірній та заочеревинній клітковині, в брижі, субсерозній оболонці кишківника при рідкому втягненні в процес суглобів.

ІV.Васкулітно-пурпурний тип

Характеризується геморагіями у вигляді висипки в поєднанні з елементами еритеми. Геморагії виникають на фоні ексудативно-запальних змін, височать над рівнем шкіри, ущільнені, нерідко оточені обідком пігментації, інколи нeкротизуються, покриваються кірочкою. Зворотній розвиток повільний, з тривалим збереженням інфільтрації і пігментації. Нерідко  є поєднання з імунними і алергічними проявами: лихоманкою, артралгіями, вузловатою еритемою, кропивницею, набряком Квінке, ураженням нирок, кишківника, легень, збільшення селезінки та ін.

V. Ангіоматозний тип – відмічається впертими кровотечами, які часто повторюються з певною локалізацією (з судинних дисплазій). При цьому відсутні крововиливи в шкіру, підшкірну клітковину та інші тканини. Найбільш частими  є  рясні носові кровотечі. Рідше джерелом профузних кровотеч знаходиться в судинах шлунку, кишківника, легень. Виявлення того чи іншого типу кровоточивості в сукупності з даними анамнезу дозволяє поставити попередній діагноз ГД і намітити відповідну програму параклінічних досліджень. Так, гематомний тип кровоточивості характерний для коагулопатій (спадкових чи набутих порушень коагуляційного гемостазу), петехіально-екхімозний – для порушень судинно-тромбоцитарного гемостазу (тромбоцитопеній, тромбоцитопатій). Змішаний тип кровоточивості із спадкових захворювань властивий хворобі Віллебранда, тоді як набутий генез цих порушень найбільш часто зустрічається при ДВЗ – синдромі. Васкулітно-пурпурним типом кровоточивості проявляється геморагічні мікротромбоваскуліти (хвороба Шенлейн-Геноха), ангіоматозним-телеангіектазія (хвороба Рандю-Вебера-Ослера), гемангіоми, мезенхімальні дисплазії та ін.

Критерії діагностики при різних типах кровоточивості і їх лабораторна ідентифікація

Тип кровоточивості	Найбільш ймовірні хвороби і синдроми		Тести, які виявляють порушення	Тести, що дають нормальні або близькі до норми показники
	спадкові	набуті
Гематомний	Гемофілія А і В (важкі форми)	Імунне інгібування факторів VIII і IX	Час згортання крові, споживання протромбуну, активований парціальний   тромбопластиновий час, аутокоагуляційний тест (АКТ), тест генерації тромбопластину	Протромбіновий час, тромбіновий час, час кровотечі, судинні проби. Виявляються нормальні рівні факторів I і XIII, адгезивно–агрегаційна функція тромбоцитів
	I. Форми середньої важкості і легкі:		Аутокоагуляційний тест, активований парціальний тромбопластиновий час, кількісне визначення рівня  VIII і IX фактрів	Те ж, а також час згортання крові, споживання протромбіну
II.  Петехіально-плямистий	а) тромбоцитопатії і тромбоцитопенії	Тромбоцитопенії    і симптоматичні тромбоцитопатії	Підрахунок кількості тромбоцитів, дослідження адгезивно–агрегаційної функції тромбоцитів і реакції звільнення з них, час кровотечі, судинні проби	Час згортання крові, аутокоагуляційний тест, активований парциальний тромбопластиновий час (АПТЧ), протромбіновий     час, тромбиновий час
	б) легка форма хвороби Вил-лебранда	Імунне інгібування фактора Виллебранда	Час кровотечі, ристоміцин–агрегація тромбоцитів,  активований парциальний тромбопластиновий час, аутокоагуляційний тест	Підрахунок тромбоцитів, дослідження адгезивно–агрегаційної функції тромбоцитів, протромбіновий час, тромбиновий час
	в) дефіцит факторів: VII   (легка форма)	Дефіцит тих же факторів в різних поєднаннях	Протромбіновий час	Всі інші тести
III. Змішаний X, V, II	Х,У,ІІ		Протромбіновий час, аутокоагуляційний тест, АПТЧ.	Тромбіновий час, дослідження адгезивно- агрегаційної функції тромбоцитів та ін. Функцій
	І	Дефіцит І фактора при патології печінки	Те ж, а також тромбіновий час, зниження І фактора, порушення адгезивно-агрегаційної функції тромбоцитів.
	а) хвороба Вілебранда	Синдром Вілебранда	Час кровотечі, адгезивність і ристоцетин-агрегація тромбоцитів, АПТЧ, аутокоагуляційний тест, тест генерації тромбопластину.	Тромбіновий час, протромбіновий час, дослідження адгезивно- агрегаційної функції тромбоцитів, рівня УІІІ фактора
	б) важкий дефіцит УІІ фактора		Протромбіновий час	Всі інші тести
	в) дефіцит УІІІ фактора	Інгібування УІІІ фактора, передозування антикоагулянтами	Розчинність згустка у сечовині (повне) АПТЧ, аутокоагуляціний тест, тромбіновий час, протромбіновий час, час згортання крові	Всі інші тести   Дослідженні І і ХІІІ факторів, тромбіновий час при лікуванні антикоагулянтами непрямої дії
		Передозування активаторами фібринолізу	Зниження рівня І фактора, АПТЧ, АКТ, тромбіновий час, час згортання крові, підвищення продуктів деградації фібриногену, позитивні паракоагуляційні тести.
		ДВЗ-синдром (тромбогеморагії)	Кількість тромбоцитів, всі коагуляційні тести, виявлення продуктів паракоагуляції, адгезивних властивостей тромбоцитів, зниження І фактора і актитромбіну ІІІ, порушення фібринолітичної активності крові..	Безсистемно окремі тести у фазі переходу з гіперкоагуляції в гіпокоагуляцію.
ІУ.васкулітно-пурпурний		Геморагічний мікротромбоваскуліт, геморагічні лихоманки і інші захворювання	Позитивні паракоагуляційні тести, підвищення рівня І фактора, зрушення в АКТ, у важких випадках зміни нагадують ДВЗ-синдром	Всі інші тести
У.Ангіоматозний	Телеангіоектазії, сімейний ангіоматоз	Післяопераційні мікроангіодисплазії	Параметри гемостагу первинно не порушені, рідше- тромбоцитопенія

1.    Хвороба Рандю-Ослера (спадкові геморагічні телеангіектазії).

Вроджена геморагічна телеангіектазія (хвороба Рандю-Ослера) – аутосомно-домінантне захворювання, яке характеризується множинними телеангіектазіями шкіри і слизових оболонок, а також геморагічним синдромом різної локалізації. Захворювання зустрічається з частотою 1 випадок на 50 000 населення (Guttmacher).

В наш час встановлений генетичний дефект при цьому захворюванні. McDonald і співавт. (1994)і Shovlin (1994) виявили в деяких сім’ях хворих ген хвороби Рандю-Ослера в ділянці 9-ї хромосоми 9q33-34 (локус OWR1). Механізм реалізації генетичних дефектів при хворобі Рандю-Ослера остаточно не виявлений. Домінує уявлення про вроджену недостатність мезенхіми, яка зумовлює виникнення телеангіектазій. Судинна стінка позбавлена м’язових і еластичних волокон, складається майже з власне ендотелію і оточена рихлою сполучною тканиною. Венули і капіляри, які утворюють телеангіектазії, різко витончені, пост капілярні венули розширені і анастомозують з артеріолами через капілярні сегменти (артеріально-венулярні анастомози – характерна ознака захворювання). Відзначаються також дегенеративні зміни мезенхіми («розрідження» сполучної тканини),накопичення лейкоцитів і гістіоцитів навколо судин, недорозвиток сосочків шкіри і слабкий розвиток потових залоз, зменшення кількості волосяних цибулин. Кровотечі при хворобі Рандю-Ослера зумовлені надзвичайною ламкістю дрібних кровоносних судин. Разом з цим у деяких хворих визначається також порушення функції тромбоцитів (Endo, Mamiya, Niitsu, 1984), активація фібринолізу. Проте ці зміни спостерігаються рідко і не вважаються характерними для хвороби Рандю-Ослера.   

Клінічна картина

Симптоматика захворювання у вигляді кровотеч різної локалізації проявляється вже в ранньому дитинстві, навіть в період новонародженості і зберігається протягом всього життя. Патогномонічною ознакою захворювання є телеангіектазії. Вони представляють собою невеликі яскраво-червоні, пурпурові плямочки або судинні «павучки» або яскраво-червоні вузлики діаметром 1-7 мм, які виступають над поверхнею шкіри. При натисканні вузлики бліднуть і цим відрізняються від інших геморагічних проявів. За частотою локалізації телеангіектазії в слизових оболонках розподіляються наступним чином: ніс, губи, піднебіння, горло, ясна, щоки, дихальні шляхи, шлунково-кишковий тракт, сечостатева система (Н. А. Алексеев, 1998). При мікротравмах, інфекційних захворюваннях (вірусних, бактеріальних), особливо при розвитку риніту, при інтенсивних фізнавантаженнях і навіть при гострій психоемоційній стресовій ситуації телеангіектазії можуть кровоточити.

У 90% хворих спостерігаються носові кровотечі, вони часто повторюються. У 5-30% хворих спостерігаються артеріо-венозні співустя в легенях, причому частіше в осіб, які мають мутації в ділянці хромосоми 9q. Клінічно відмічається задишка, загальна слабкість, зниження працездатності, ціаноз, кровохаркання, гіпоксемічний еритроцитоз. Приблизно у 20% хворих зустрічаються кровотечі із ШКТ, але проявляються вони здебільшого у віці 40-50 років. Приблизно 40% всіх шлунково-кишкових кровотеч походять з верхніх відділів, приблизно 10% – з товстого кишечника, у половини хворих точно не вдається верифікувати місце кровотечі в ШКТ.

Печінка в патологічний процес втягується рідко. Може відмічатися її збільшення і порушення функцій.

В ряді випадків можлива поява неврологічного синдрому у вигляді клініки внутрішньомозкових крововиливів, локальних симптомів порушення мозкового кровообігу. Неврологічна симптоматика зумовлена розвитком телеангіектазій, артеріо-венозних аневризм або кавернозних гемангіом в головному мозку.

Проте нерідко основними клінічними проявами хвороби Рандю-Ослера можуть бути ізольовані шлунково-кишкові кровотечі або кровотечі з сечовивідних шляхів або кровохаркання при повній відсутності телеангіектазій на шкірі і видимих слизових оболонках. В такому випадку у постановці діагнозу допомагають ендоскопічні методи дослідження.

Лабораторна діагностика

1. Загальний аналіз крові – при частих рецидивуючих кровотечах розвивається хронічна постгеморагічна гіпсохромна анемія.

2. Загальний аналіз сечі – при розвитку телеангіектазій в сечовидільних шляхах і кровотеч визначається макро- або мікрогематурія.

3. Біохімічний аналіз крові – при втягенні в патологічний процес печінки відмічається підвищення в крові рівнів білірубіну, АЛТ, АСТ.

4. Коагулограма – зазвичай змін немає.

5. УЗД печінки і селезінки – виявляє їх збільшення.

6. Рентгенографія легень – рідко – невеликі вогнищеві тіні при формуванні артеріо-венозних шунтів у легенях.

7.  ФГДС – виявляються телеангіектазії на слизовій оболонці стравоходу, шлунка, дванадцятипалої кишки.

Отже, діагностика базується на таких основних ознаках:

– виявлення телеангіектазій на шкірі і слизових оболонках;

– сімейний характер захворювання;

– відсутність патології в системі гемостазу.      

Лікування

Для зупинки кровотеч використовують місцеві засоби. Місцево зрошують слизову оболонку тромбопластином, тромбіном, лебетоксом, розчином перекису водню. Кращий ефект дає зрошення порожнини носа охолодженим 5-8% розчином амінокапронової кислоти.

Первинну зупинку кровотечі забезпечує введення в порожнину носа гемостатичного тампону або стисненої поролонової губки змоченої в рідкому азоті. Далі проводять деструкцію телеангіектазії за допомогою кріоаплікатора з циркуляцією азоту (час кожного заморожування 30-90 с). На третьому етапі проводять 4-8 сеансів (з проміжками 1-2 дні) одно секундних розпилень рідкого азоту в порожнині носа, що усуває сухість слизової оболонки і утворення на ній кірочок. Тривалість ефекту від такого лікування коливається від декількох місяців до року і більше.

Вікасол, хлорид кальцію, желатин, гемофобін, дицинон не зменшують частоту і тривалість кровотеч.

Хірургічне лікування застосовують у випадку частих і рясних шлунко-кишкових, бронхо-легеневих, ниркових та інших кровотечах. Але в зв’язку з формуванням нових телеангіектазій через деякий час ці кровотечі можуть відновлюватися. Артеріовенозні аневризми  слід видаляти хірургічним шляхом якомога раніше, до розвитку необоротних циркуляторних і дистрофічних змін в органах.

2.    Хвороба Шенлейна-Геноха (геморагічний мікротромбоваскуліт).

Геморагічний васкуліт — захворювання з групи гіперсенситивних васкулітів, в основі якого лежить асептичне імунне запалення і дезорганізація стінок судин мікроциркуляторного русла, множинне мікротромбоутворення .

Етіологія невідома. Провокуючими факторами є інфекції, вакцинація, харчова і лікарська алергія, переохолодження.

Патогенез. Відноситься до імунокомплексних захворювань.  Мікросудини піддаються асептичному запаленню, деструкції стінок , тромбуванню, утворенню екстравазатів.

Класифікація

1. Клінічні форми :

а) шкірна

б) шкірно-суглобова

в) ниркова

г) абдомінальна

д) змішана

2. Варіанти перебігу:

а) блискавичний

б) гострий

в) затяжний

г) рецидивуючий

д) хронічний

3. Ступінь активності:

а) низький

б) помірний

в) високий

г) дуже високий

4. Ускладнення

а) ДВС-синдром

б) кишкова непрохідність, перфорація кишечнику

в) постгеморагічна анемія

г) тромбози та інфаркти в органах.

Клінічна картина

1. Шкірний синдром: симетричні папулозно-геморагічні висипи, іноді з уртикарними елементами, на кінцівках, сідницях, рідше тулуба. Висип мономорфний, чітка запальна основа на початку захворювання. При натисканні елементи висипки не зникають, нерідко пальпується як ущільнення або піднесення над рівнем шкіри. У важких випадках з’являються центральні некрози, висип покривається струпами. Надалі тривало зберігається пігментація (гемосидероз), що говорить про руйнування еритроцитів у екстравазаті і захоплення їх макрофагами

2. Суглобовий синдром: зазвичай виникає разом зі шкірним або через декілька годин або днів. У великих суглобах (колінні, гомілковостопні) виникає біль різної інтенсивності. Для болю характерна летючість , поява його знову під Час нової хвилі висипу. Можливо припухання суглобів, гіпертермія шкіри над ними.

3. Абдомінальний синдром: частіше спостерігається у дітей, іноді передує шкірним змінам. Основна ознака — сильний біль у животі , постійний або переймоподібний, обумовлений крововиливами в стінку кишки і брижі. Можлива поява ділянок некрозу з виникненням кишкових кровотеч і перфорацій. З перших днів характерні лихоманка і лейкоцитоз в аналізі  крові.

4.  Нирковий синдром: виявляється у 30-50% хворих. Перебігає по типу гострого або хронічного гломерулонефриту ,  рідше — підгострого, з гематурією, протеїнурією. Іноді розвивається нефротичний синдром. Артеріальна гіпертензія виникає рідко. Ураження нирок зазвичай виникає відразу, а через 1-4 тижні після початку захворювання.

Діагностика. В загальному аналізі крові виникає помірний непостійний лейкоцитоз , підвищення ШОЕ.  В коагулограмі — підвищення рівня фактора Віллебранда, гіперфібриногенемія.

Підвищується рівень ЦІК , СРБ, виникає гіпергло булінемія, кріоглобулінемія (при кріоглобулінемічний формі захворювання).

Лікування. Обов’язкові госпіталізація і постільний режим до 3 тижнів. Слід уникати переохолодження, додаткової сенсибілізації хворого лікарськими речовинами і харчовими продуктами. З раціону виключають каву , шоколад, цитрусові, свіжі ягоди, морепродукти. Слід уникати призначення антибіотиків, сульфаніламідів, вітамінів. Антигістамінні препарати не призводять до поліпшення самопочуття хворих. Призначають короткі курси глюкокортикостероїдів у середніх дозах, гепаринотерапію (переважні низькомолекулярні гепарини — фраксипарин, клексан), плазмаферез.

3.    Хвороба Верльгофа (Ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, аутоімунна тромбоцитопенія) (D 69.3)

Автоімунна тромбоцитопенічна пурпура (ІТП) характеризується як гострий або хронічний геморагічний діатез з ізольованим дефіцитом тромбоцитів та мікроциркуляторним типом кровоточивості. Захворювання зумовлене посиленим і прискореним руйнування тромбоцитів внаслідок дії автоантитіл, спрямованих проти власних тромбоцитів. Хронічні форми автоімунної тромбоцитопенії (тривалістю понад 6 місяців), причину автоагресії при яких вияснити не вдається, прийнято називати ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТП). Клініка. Основними клінічними симптомами тромбоцитопенії є кровотечі зі слизових оболонок, петехіальні висипання на шкірі та невеликі синці, що виникають переважно без конкретних причин – мікроциркуляторний тип кровоточивості, позитивний симптом джгута. Характерні для ІТП профузні кровотечі з носа, кровотечі з ясен, а у жінок – тривалі та рясні менструації. При тяжких формах можуть виникати ниркові кровотечі, крововиливи в склеру або сітківку ока, крововиливи в  без (apoplexia ovarii), що клінічно симулює позаматкову вагітність. Найбільшe безпечнішим ускладненням є крововилив у мозок та субарахноїдальний простір. Можуть спостерігатися кровотечі після екстракції зуба. Важкі оперативні втручання та пологи супроводжуються дещо підвищеною кровоточивістю, але, як правило, не приводять до значних кровотеч. Перебіг ІТП – хронічно – рецидивуючий.

 

 

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах спеціалізованих лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у високоспеціалізованих лікувальних установах.

Діагностична програма:

• аналіз периферичної крові: знижена кількість тромбоцитів (<100 Г/л, кровоточивість розвивається, звичайно, при кількості тромбоцитів <30 Г/л). У мазку крові виявляються морфологічні зміни тромбоцитів – переважають тромбоцити великих розмірів, малозернисті. Інші показники периферичної крові залежать від наявності кровотеч: після рясної кровотечі виникає гостра постгеморагічна анемія, при частих повторних кровотечах – хронічна постгеморагічна анемія з характерними змінами гемограми;

• час кровотечі – подовжений (більше 10 хв при нормі 3 – 5 хв);

• ретракція згустку крові – порушена;

• час зсідання крові – в нормі;

• пункційна біопсія кісткового мозку – гіперплазія мегакаріоцитарного апарату, рідше – нормальний вміст мегакаріоцитів. Характерне збільшення молодих форм мегакаріоцитів з перевагою мегакаріобластів та промегакаріоцитів, візуальний феномен – відсутність навкруги них відшнурування тромбоцитів. Після кровотечі може бути подразнення червоного паростка кісткового мозку;

• визначення антитромбоцитарних антитіл – у 50 – 70 % ІТП виявляються антитромбоцитарні антитіла, зв’язані, переважно, на глікопротеїнових комплексах мембран тромбоцитів. У 20 % випадків виявляються вільні антитромбоцитарні антитіла у сироватці крові.

Диференціальна діагностика

Для диференціальної діагностики ІТП та симптоматичних тромбоцитопеній важливе значення має детально зібраний анамнез: перші прояви захворювання, його перебіг, наявність інших хвороб, прийом медикаментів, можливі інтоксикації. Для діагностики симптоматичних тромбоцитопеній, зумовлених органічним ураженням мегакаріоцитарного апарату (апластична анемія, гемобластоз), вирішальне значення має стернальна пункція. ІТП слід диференціювати з іншими формами імунних тромбоцитопеній, зокрема, симптоматичними автоімунними (системний вовчак, інші колагенози).

Критерії результату діагностики:

– тривалість – 10 днів;

– частка виконаних діагностичних процедур;

– наявність морфологічної верифікації діагнозу.

Лікувальна програма

Форми захворювання, які не супроводжуються геморагіями та з кількістю тромбоцитів вище критичної кількості підлягають спостереженню у гематолога.

Лікування хворих на ІТП повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних установах та закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення, клініки наукових установ.

Показання до стаціонарного лікування

1. Наявність вираженого геморагічного синдрому, що вимагає призначення високих та середніх доз стероїдних гормонів або інших методів лікування.

2. Наявність гострої постгеморагічної анемії.

3. Проведення спленектомії.

4. Необхідність інших операційних втручань (апоплексія яєчника та інше).

Показанням для призначення лікування є підвищена кровоточивість. Лікування починають із призначення стероїдних гормонів. Початкова доза преднізолону звичайно дорівнює 1 мг/кг маси/добу (при відсутності ефекту дозу збільшують до 2 – 3 мг/кг маси/добу). У таких дозах преднізолон призначають не довше 2 – 3 тижнів, після чого дозу препарату поступово знижують до підтримуючої дози (10 – 15 мг/добу), або до повної відміни. Стероїдні гормони можна призначати короткими курсами, зокрема дексаметазон 40 мг/добу протягом 4 днів, повторюючи курси кожні 28 днів, всього 6 циклів. При рефрактерних формах ІТП використовують метилпреднізолон у високих дозах парентерально (30 мг/кг/день – 3 дні, 20 мг/кг/день – 4 дні, пізніше 5, 2 і 1 мг/кг/день по 1 тижню).

При лікуванні стероїдними гормонами необхідно призначати препарати калію, а при пероральному застосуванні преднізолону – антацидні препарати.

У хворих, що потребують тривалішого лікування, можна застосовувати ослаблений андроген – даназол. Стандартна доза препарату складає 10 – 15 мг/кг/добу протягом 2 – 4 місяців.

У випадку неефективності консервативного лікування через 3 – 6 місяців від початку захворювання рекомендується спленектомія. При особливо тяжких формах захворювання, перебіг яких супроводжується вираженим геморагічним синдромом, оперативне лікування слід провести скоріше. У 70 % хворих ІТП після спленектомії наступає практичне одужання. Оперативне втручання та післяопераційний період проводять під захистом стероїдних гормонів (профілактика недостатності наднирників). При стабільній гемодинаміці, починаючи з 3-го дня після операції, дозу преднізолону поступово зменшують до повної відміни.

Віддаленим ускладненням спленектомії є так званий OPSI-синдром (overwhelming post splenectomy infection). Цей синдром характеризується тяжкими інфекціями з масивною бактеріємією. З метою профілактики цих ускладнень за 2 тижні до спленектомії проводять вакцинацію хворих. Пацієнти отримують полівалентну пневмококову вакцину, Haemophilus influenzae b (Hib) і менінгокову C вакцину.

У хворих, рефрактерних до кортикостероїдних гормонів, у яких є протипокази для спленектомії, а також при неефективності спленектомії застосовують імуносупресивну терапію: вінкристин у дозі 0,02 мг/кг (1 – 2 мг) довенно 1 раз на тиждень протягом 1 – 2 місяців; азатіоприн 1 – 4 мг/кг маси/день протягом 2 місяців або циклофосфамід 1 – 2 мг/кг/день. Вказані препарати призначають у комбінації з малими дозами стероїдних гормонів. З метою імуносупресії останнім часом застосовують циклоспорин в дозі 5 мг/кг маси/день протягом декількох місяців, а також моноклональні антитіла – анти CD20 (ритуксимаб), анти CD52 (алемтузумаб)та інші.

В ургентних випадках призначають полівалентні імуноглобуліни для довенного застосування. Імуноглобулін вводять довенно крапельно в дозі 0,4 г/кг маси/день протягом 5 днів або в дозі 1 г/кг маси/добу протягом 2 днів. У 70 % хворих ІТП спостерігається швидке зростання кількості тромбоцитів, але через 2 – 3 тижні кількість тромбоцитів повертається до попередніх величин. Враховуючи високу вартість препарату та короткотривалість ефекту, введення імуноглобулінів проводиться тільки в невідкладних випадках: при загрожуючих життю кровотечах, крововилив у мозок, пологи, оперативні втручання у хворих з вираженим геморагічним синдромом.

При неефективності вказаних методів лікування з метою швидкої зупинки кровотечі в ургентних випадках вводять рекомбінантний активований фактор VII (VII a) в дозі 60 – 90 мг/кг довенно кожні 2 год. до зупинки кровотечі. При імунних формах тромбоцитопенії (ІТП) трансфузії концентрату тромбоцитів не показані у зв’язку з тим, що можуть утворюватись антитіла до алогенних тромбоцитів. У хворих зі значною анемією при необхідності гемотрансфузій вводять відмиті еритроцити. Хворим з постгеморагічною анемією призначають препарати заліза.

Як допоміжну терапію при геморагіях призначають E-AKK, інгібітори протеаз, етамзилат.

Критерії результату лікування:

– частка виконаних лікувальних заходів;

– наявність ускладнень;

– ступінь нормалізації лабораторних показників;

– оцінка пацієнтом якості життя;

– тривалість періоду непрацездатності;

– група інвалідності;

– тривалість безрецидивного періоду захворювання.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні перебувати під спостереженням гематолога. Підтримуюча терапія стероїдними гормонами або імунодепресантами хворим проводиться амбулаторно під контролем гематолога. Контрольні огляди здійснюють в залежності від наявності геморагічного синдрому

4.    Хвороба фон Віллебранда (D68.0)

Хвороба фон Віллебранда – захворювання, зумовлене порушенням синтезу або якісними аномаліями аутосомних компонентів фактора VIII – фактора Віллебранда (VIII: v.WF) і зв’язаного з ним антигена (v.WF: Ag). Хвороба успадковується за аутосомно-домінантним типом, є варіанти захворювання, що успадковуються за аутосомно-рецесивним типом. Хворіють як чоловіки, так і жінки.

Захворювання не є однорідним геморагічним діатезом, є декілька варіантів цієї хвороби.

Класифікація хвороби Віллебранда

Тип (підтип)	Характеристика
Тип 1	– помірний кількісний дефіцит фактора Віллебранда
Тип 2	– якісний дефект фактора Віллебранда
2A	– надмірний протеоліз, дефект звільнення
2B	– збільшена спорідненість фактора Віллебранда до GP Ib
2M	– знижена спорідненість фактора Віллебранда до GP Ib
2N	– знижена спорідненість мультимерів фактора Віллебранда до фактора VIII
Тип 3	– тяжкий кількісний дефіцит фактора Віллебранда

Диференційна діагностика окремих типів захворювання має значення для вибору лікувальної тактики.

Клініка. Для хвороби Віллебранда характерний мікроциркуляторно-гематомний тип кровоточивості. В залежності від варіанту захворювання в окремих хворих може переважати мікроциркуляторний або гематомний характер геморагічних проявів. Враховуючи аутосомно-домінантний тип успадкування, генетичний ризик для потомства складає 50 % незалежно від статі плоду.

При легкому перебігу хвороби у хворих з 1 типом хвороби Віллебранда (70 % хворих), перебіг захворювання проявляється підвищеною схильністю до утворення синців, кровотечами з носа, у жінок – рясними та тривалими менструаціями. Може спостерігатися надмірна кровотеча після екстракції зуба та після оперативного втручання, рідко – підвищена кровоточивість після пологів.

Тяжкі форми захворювання, зокрема тип III, проявляються уже в перші роки життя. Характерними є кровотечі зі слизових оболонок, а у жінок – рясні, тривалі менструації. Шкірні геморагії частіше проявляються невеликими синцями. Рідко захворювання ускладнюється шлунково-кишковою кровотечею, гематурією. Одним із характерних проявів захворювання є кровотечі з ран після навіть незначних травм, оперативного втручання та пологів. Крововиливи у суглоби спостерігаються рідко, лише при значному зниженні активності фактора VIII: C (тип III, 2A та 2N). На відміну від гемофілії при хворобі Віллебранда подальшого прогресування патологічного процесу і розвитку деформуючого остеоартрозу, як правило, не спостерігається. У таких хворих переважає гематомний тип кровоточивості.

Крововиливи у спинний мозок та їх оболонки при хворобі Віллебранда пов’язані з травмою. В окремих випадках причиною крововиливу може бути гепертонічний криз або прийом лікарських засобів, які порушують функцію тромбоцитів (ацетилсаліцилова кислота, бутадіон тощо).

Діагностична програма:

• Збір анамнезу і скарг при захворюваннях органів кровотворення і крові:

– наявність підвищеної схильності до кровотеч у родичів;

– ускладнений акушерський анамнез (чи були ускладнення у вигляді геморагічного синдрому під час родів і в ранньому післяродовому періоді, гіперменорея, апоплексія яєчників);

– проведені оперативні втручання (зокрема видалення зубів) в минулому, чи були кровотечі;

– обтяжений спадковий анамнез стосовно хвороби Віллебранда;

– проведення терапії препаратами плазми, які містять фактор VIII (якщо так, її дозування, ефективність, чи були алергічні реакції).

• Візуальне дослідження крові й органів кровотворення (оглядають шкіру та видимі слизові; звертають увагу на наявність гематом, гемартрозів).

• Пальпація при захворюваннях крові й органів кровотворення. Виконується при гемартрозах та гематомах. Оцінюють поверхню, щільність, наявність/відсутність болючості, наявності ущільнення або м’язевого напруження, місцевої гіпертермії. При гематомах оцінюють розмір, консистенцію, наявність ознак стискання оточуючих органів і тканин.

• Консультація лікаря-отоларинголога проводять у випадку носової кровотечі.

• Консультація лікаря-гінеколога проводять у випадку гіперменореї при дисфункціональних маткових кровотечах, при підозрі на гінекологічну патологію – апоплексія яєчників, кісти, кістоми яєчників, міома матки, ендометріоз тощо. За показаннями призначають гістероскопію, яка дозволяє виявити патологічні зміни (міоматозні вузли, синехії, поліп ендометрію).

• УЗД матки та придатків проводять пацієнткам з гінекологічними захворюваннями для визначення її розмірів і локалізації патологічного процесу.

• Забір крові з периферичної вени виконується натще.

• Активований парціальний тромбопластиновий час (АПТЧ) визначається для диференційної діагностики з коагулопатіями. Він показує дефіцит факторів XII, XI, IX (при рівні фактору 20 % і нижче) або VIII (30 % і нижче), а також наявність в крові їх інгібіторів. У цих випадках АПТЧ подовжений.

• Визначення протромбінового (тромбопластинового) часу в плазмі проводять для диференційної діагностики. Його подовження свідчить про дефіцит факторів згортання VII, V, X, II.

• Визначення активності фактора VIII.

• Визначення активності фактора IX проводять для диференційної діагностики з гемофілією В або носійством гену гемофілії B, у випадку якого відзначається зниження рівня фактору IX. При хворобі Віллебранда рівень фактору IX залишається нормальним.

• Визначення активності і властивостей фактору Віллебранда (ристоцетин-кофакторну активність vWF:RCo) в крові проводять для діагностики типу хвороби Віллебранда.

• Визначення антигену фактора Віллебранда проводять пацієнтам при зниженій ристоцетин-кофакторній активності. При I типі співвідношення ристоцетин-кофакторної активності та антигену фактора Віллебранда становить 0,7 при співвідношенні ристоцетин-кофакторної активності та антигену фактора Віллебранда менше від 0,7 діагностується II тип хвороби Віллебранда. При III типі хвороби Віллебранда визначення неможливе через незначну кількість фактора Віллебранда.

• Дослідження агрегації тромбоцитів, індукованої ристоцетином.

• Дослідження агрегації тромбоцитів, індукованої АДФ, колагеном та адреналіном проводять для диференційної діагностики з тромбоцитопатіями.

• Визначення активності інгібіторів до фактору VIII і до фактору Віллебранда виконується в тих випадках, коли рівень дефіцитного фактору 1 – 2 % і відсутній клінічний ефект від призначення препаратів, які містять фактор коагуляції людини VIII та фактор фон Віллебранда людини, або інших препаратів фактору згортання крові VIII, які містять також також і фактор фон Віллебранда.

• Дослідження рівня загального гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів крові, підрахунок лейкоцитарної формули і швидкості осідання еритроцитів виконують при тривалій кровотечі для виключення анемії, тромбоцитопенії у хворого, а також при підозрі на наявність гнійних ускладень.

Організація надання медичної допомоги хворим на хворобу Віллебранда здійснюється лікарями-гематологами.

Амбулаторно-поліклінічна допомога включає діагностику, лікування і подальше диспансерне спостереження пацієнтів. Введення фактора коагуляції людини VIII та фактора фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інших факторів згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда, здійснюється в амбулаторно-поліклінічних установах та закладах медичними працівниками, спеціалістами швидкої медичної допомоги, а в домашніх умовах самим пацієнтом або іншими особами після навчання хворого і його батьків (опікунів).

Стаціонарне лікування хворих здійснюється в гематологічних хірургічних, відділеннях гематологічних центрів і багатопрофільних лікарень, а також у профільних відділеннях лікувально-профілактичних установ та закладів залежно від виду клінічних проявів хвороби Віллебранда.

Госпіталізація хворих з крововиливами в життєво важливі органи (травми голови, крововиливи в головний і спинний мозок, травми в ділянці спини, шиї, шлунково-кишкові кровотечі, внутрішньочеревні гематоми, гінекологічна патологія: апоплексія яйників, масивна меноррагія, позаматкова вагітність; гостра хірургічна патологія: гострий апендицит, перфоративна виразка, перитоніт, розрив селезінки тощо; отоларингологічні патології: профузні кровотечі з носа, крововиливи в ділянці гортані) здійснюється у профільні відділення лікувальних установ та закладів, які мають можливість забезпечити консультацію гематолога, проведення замісної терапії і комплексу необхідних обстежень.

При появі вогнищевої симптоматики у пацієнтів з хворобою Віллебранда, з травмою голови, необхідно негайно вводити фактор коагуляції людини VIII та фактор фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інші фактори згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда, подальше лікування в умовах стаціонару під наглядом невролога. Пацієнт, який має симптоматику, що свідчить про можливий крововилив у головний або спинний мозок, зокрема сонливість або незвичний головний біль, потребує екстреної госпіталізації.

Основним принципом лікування пацієнтів з хворобою Віллебранда є проведення своєчасної адекватної замісної гемостатичної терапії фактором коагуляції людини VIII та фактором фон Віллебранда людини, або при їх відсутності іншими факторами згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда, що дозволяє збільшити рівень фактору в плазмі та підвищити адгезивно-агрегатні властивості тромбоцитів.

Формула розрахунку разової дози препарату при хворобі Віллебранда:

X = M х (L – P) х 0,5,

де X – доза фактору згортання крові фон Віллебранда для одноразового введення (МО);

M – маса тіла хворого, кг;

L – відсоток бажаного рівня фактору фон Віллебранда в плазмі крові пацієнта;

P – вихідний рівень фактору у хворого до введення препарату.

Усі хірургічні втручання у пацієнтів з хворобою Віллебранда, включаючи діагностичні інвазивні процедури (пункцій на біопсія) проводяться із застосуванням гемостатичної терапії фактором коагуляції людини VIII та фактором фон Віллебранда людини, або при їх відсутності іншими факторами згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда.

Видалення зубів, крім молярів, проводиться в амбулаторних умовах на фоні гемостатичної терапії. Технічно складне видалення зубів здійснюється в стаціонарних умовах. У пацієнтів з хворобою Віллебранда, ускладненою наявністю інгібітору, видалення зубів проводиться в умовах стаціонару, одномоментно видаляють не більше одного зуба. У зв’язку з підвищеним ризиком місцевої анестезії рекомендовано застосування загальної анестезії.

Враховуючи, що особливістю хвороби Віллебранда є те, що в різні часові інтервали спостерігається варіабельність активності фактору Віллебранда, тому у випадку виникнення кровотечі пацієнтам незалежно від лабораторних даних призначають фактор коагуляції людини VIII та фактор фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інші фактори згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда в дозі 25 МО/кг.

При легкій та помірній (рівень фактору VIII >5 %) формах хвороби Віллебранда I типу ефективне застосування десмопресину переважно у вигляді внутрішньовенних, підшкірних ін’єкцій та інтраназального спрею.

При відсутності фактору коагуляції людини VIII та фактору фон Віллебранда людини, або інших факторів згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда лікування хвороби Віллебранда може проводитися свіжозамороженою плазмою.

Лікування в домашніх умовах хворих з тяжкою та помірною формою хвороби Віллебранда може здійснюватися після навчання та інструктажу у лікаря-гематолога (проходження курсу навчання у школі хворого на гемофілію та інші коагулопатії). Пацієнти навчаються розпізнавати ранні ознаки кровотечі і вводять необхідну кількість концентратів фактору коагуляції людини VIII та фактору фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інших факторів згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда в домашніх умовах для зупинки кровотечі. Лікування в домашніх умовах може проводитися як з профілактичною метою, так і при виникненні кровотечі.

Лікування в домашніх умовах є найбільш ефективним, тому що значно скорочується проміжок часу між виникненням крововиливу і початком його лікування, що для хворого на хворобу Віллебранда відіграє вирішальну роль. Лікування в домашніх умовах дозволяє скоротити як тривалість лікування, так і кількість введеного препарату та покращує якість життя хворих.

Профілактичне лікування полягає у внутрішньовенному введенні препаратів фактору коагуляції людини VIII та фактору фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інших факторів згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда для попередження кровотеч. Мета профілактики: перевести тяжку форму в помірну, досягнувши мінімального рівня дефіцитного фактору фон Віллебранда до 10 %, що дозволяє зменшити частоту загострень і ризик розвитку тяжких ускладнень.

При хворобі Віллебранда проводиться вторинна профілактика при частоті виникнення спонтанних кровотеч більш, ніж два рази на місяць.

Лікувальна програма

Основним принципом лікування хвороби Віллебранда засобами, які впливають на кров є замісна терапія, для чого використовують фактор коагуляції людини VIII та фактор фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інші фактори згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда. Формула для розрахунку кількості препарату представлена в попередньому розділі.

При кровотечах з носа, ясен, менорагіях, гемартрозах, малих хірургічних втручаннях рівень фактору згортання повинен бути підвищений до 50 %, при рясних і тривалих кровотечах з порожнини носа, рота, з внутрішніх органів, шлунково-кишкових кровотечах, інвазивних хірургічних втручаннях (в т. ч. стоматологічних) – до 60 – 80 %, при крововиливах в головний та спинний мозок – до 80 – 100 %.

При кровотечах з носа, ясен, менорагіях, гемартрозах, малих хірургічних втручаннях фактор коагуляції людини VIII та фактор фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інші фактори згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда вводиться протягом перших двох діб кожні 12 годин. Можливе продовження терапії фактором коагуляції людини VIII та фактором фон Віллебранда людини, або при їх відсутності іншими факторами згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда, кожні 24 год. до припинення кровотечі протягом 3 – 5 днів.

При тривалих менорагіях підтримання гемостазу при хворобі Віллебранда проводиться шляхом введення фактора коагуляції людини VIII та фактора фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інших факторів згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда, кожні 12 год. (рівень фактору VIII не повинен бути нижчим від 40 – 50 %) до повної зупинки кровотечі, а дальше – підтримуюча терапія протягом 5 днів з інтервалом 24 год.

При кровотечах зі слизових порожнини рота, носа використання місцевих гемостатичних засобів, а також призначення антифібринолітичних препаратів є методом вибору у випадку активації фібринолізу. Для цього можуть застосовуватися: іпсилон-амінокапронова кислота в дозі 3,0 г чотири рази на добу, амінометилбензойна кислота в дозі 0,25 г двічі на добу, транексамова кислота в дозі 0,25 г двічі на добу протягом 5 діб.

Слід зазначити, що жінкам репродуктивного віку, які приймають гормональні контрацептиви, не можна призначати антифібринолітичні препарати через небезпеку розвитку ДВЗ-синдрому.

Враховуючи варіабельність активності фактору VIII у випадку виникнення активної кровотечі пацієнтам з хворобою Віллебранда незалежно від лабораторних даних призначають фактор коагуляції людини VIII та фактор фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інші фактори згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда в дозі 25 МО/кг.

При хірургічних малоінвазивних та стоматологічних втручаннях (видалення від 1 до 3 зубів) фактор коагуляції людини VIII та фактор фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інші фактори згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда вводять за 1 год. до операції, і через 12 і 24 год. після неї. Можливе продовження терапії фактором коагуляції людини VIII та фактором фон Віллебранда людини, або при їх відсутності іншими факторами згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда кожні 24 год. до припинення кровотечі до 3 діб. Більш тривалу гемостатичну терапію призначають індивідуально залежно від клінічної ситуації. В якості тампонуючого матеріалу можна використовувати колагенову губку.

Невідкладна терапія при шлунково-кишковій кровотечі (ШКК) повинна розпочатися негайно препаратами фактора коагуляції людини VIII та фактора фон Віллебранда людини, або при їх відсутності іншими факторами згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда кожні 12 год. (рівень фактору перед повторною ін’єкцією не повинен бути меншим, ніж 80 %) до повної зупинки кровотечі, пізніше – підтримуюча терапія протягом 7 днів з інтервалом 24 год.

Невідкладна допомога при підозрі на крововилив в головний та спинний мозок повинна розпочинатися негайно препаратами фактора коагуляції людини VIII та фактора фон Віллебранда людини, або при їх відсутності іншими факторами згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда з подальшою госпіталізацією хворого. Підтримання рівня показників гемостазу при хворобі Віллебранда проводиться шляхом введення фактора коагуляції людини VIII та фактора фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інших факторів згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда кожні 8 год. (рівень фактору перед повторною ін’єкцією не повинен бути меншим, ніж 80 %) до повної зупинки кровотечі, пізніше – підтримуюча терапія протягом 15 днів з інтервалом 24 – 48 год.

Під час хірургічних втручань і в перші 2 доби після операції підтримка рівня показників гемостазу здійснюється шляхом забезпечення рівня фактору фон Віллебранда від 80 до 100 %, а в післяопераційному періоді – 50 % до загоєння рани.

При всіх станах, які загрожують життю пацієнта, гемостатична терапія повинна розпочинатися в амбулаторних умовах і продовжуватися в стаціонарі.

При гемостатичній терапії кровотеч із загрозою для життя треба звернути увагу на те, що рівень фактора фон Віллебранда у хворого на фоні лікування не повинен перевищувати 150 %.

Лікування дітей проводять по схемі лікування дорослих.

Критерії результату лікування:

– частка виконаних лікувальних заходів;

– наявність ускладнень;

– оцінка пацієнтом якості життя;

– тривалість періоду непрацездатності;

– група інвалідності;

– тривалість періоду без геморагічних проявів (кровотечі, гематоми).

Контроль стану хворого

Всі хворі на хворобу Віллебранда повинні знаходитись на диспансерному обліку у гематолога, постійно мати при собі документи, де вказаний точний діагноз, група крові, резус-приналежність, конкретні рекомендації на випадок кровотечі.

Реабілітація та санаторно-курортне лікування ускладнень хвороби Віллебранда дозволяє значно призупинити, а, іноді, і попередити процес інвалідизації пацієнтів. Конкретні його види повинні призначатися гематологом разом із фізіотерапевтом. В окремих випадках фізіотерапевтичні процедури проводяться під прикриттям гемостатичних препаратів. Для зміцнення м’язової системи показані лікувальна фізкультура, масаж, плавання.

Профілактика

У дитинстві – забезпечення хворому умов, які б зводили до мінімуму можливість травми. Пізніше – правильний вибір професії (не пов’язаний з фізичним навантаженням). Не призначати препарати антиагрегаційної дії (ацетилсаліцилової кислоти тощо), а також обмежити внутрішньом’язеві ін’єкції.

5.    Гемофілія (D66, D67, D68.1)

Гемофілія є спадковим захворюванням, зумовленим дефіцитом або молекулярними аномаліями одного з прокоагулянтів, які беруть участь в активації зсідання крові.

Виділяють:

• гемофілію A – дефіцит фактора VIII зсідання крові (87 – 94 % випадків);

• гемофілію B – дефіцит фактора IX зсідання крові (6 – 13 % хворих із загального числа хворих на гемофілію);

• гемофілія C – дефіцит фактора XI зсідання крові.

Гемофілія A і B успадковується по рецесивному зчепленому з X-хромосомою типу, у зв’язку з чим хворіють тільки чоловіки. Жінки, успадковуючи X-хромосому від батька, хворого на гемофілію, та одну X-хромосому від здорової матері, є кондукторами гемофілії.

До гемофілій умовно відносять також генетично зумовлений дефіцит фактора XI, виділяючи її як гемофілію C або хворобу Розенталя, якою хворіють і чоловіки, і жінки.

У залежності від рівня дефіцитного фактора виділяють:

• тяжку форму захворювання – рівень фактора <2,0 %;

• форму середньої тяжкості – рівень фактора – 2,1 – 5,0 %;

• легку форму захворювання – рівень фактора >5,0 %.

Деякі автори додатково виділяють ще “приховану” форму з рівнем фактора 15 – 50 %.

Клініка. Гемофілія, як правило, виявляється в дитячому віці підвищеною кровоточивістю при незначних травмах. Інколи захворювання виявляється в юнацькому або дорослому віці (при легких формах гемофілії). При зборі анамнезу слід звернути увагу на наявність геморагій у родини хворого. Для гемофілії характерний так званий “гематомний” тип кровоточивості – рясні та тривалі кровотечі при порізах та травмах, крововиливи в суглоби, виникнення міжм’язевих та внутрішньом’язевих гематом.

Мал. Артропатія колінних суглобів

Перебіг захворювання характеризується періодами підвищеної кровоточивості, які чергуються з проміжками відносної клінічної ремісії. Одним з характерних проявів гемофілії є крововиливи у великі суглоби кінцівок (найчастіше в колінні, рідше – кульшові, ліктеві, плечові). Часто крововиливи пов’язані з незначною травмою, неадекватною до величини крововиливу.

У результаті рецидивуючих гострих гемартрозів розвивається хронічний геморагічно-деструктивний остеоартроз: суглоб збільшується в об’ємі, деформується, рухомість його обмежена), що стає причиною інвалідизації.

Притаманним гемофілії є також утворення великих підшкірних, внутрішньом’язевих гематом, що можуть симулювати флегмону. Стискання гематомою судин може зумовити некротизування тканин, руйнування значних ділянок кісток і утворення так званих гемофілічних псевдопухлин. Тяжко протікають ретроперитонеальні гематоми, які можуть симулювати гострий апендицит. Субсерозні гематоми кишківника можуть бути причиною часткової непрохідності, інгібувати стінку і прориватися в просвіт кишківника. У 14 – 30 % хворих на гемофілію спостерігаються тривалі ниркові кровотечі. Шлунково-кишкові кровотечі при гемофілії спостерігаються рідко, в основному у хворих із супутньою виразковою хворобою. Важким ускладненням гемофілії є крововилив у головний або спинний мозок та їх оболонки, який виникає після травми. Тяжкість крововиливу неадекватна травмі, а клініка крововиливу проявляється через деякий час після травми (до доби).

Одним з характерних проявів гемофілії є тривалі рецидивуючі кровотечі після травм та операцій, порізів, причому значна кровотеча може початися через декілька годин після операції чи травми.

Діагностична програма

• Збір анамнезу і скарг при захворюваннях крові та кровотворної системи:

Вияснюють:

– спадковий анамнез стосовно гемофілії;

– проведення терапії антигемофільними препаратами, її дозування, ефективність;

– при гемартрозах та крововиливах встановлюється їх давність, при яких обставинах вони виникли, наявність та інтенсивність больового синдрому в даний час.

• Візуальне дослідження при захворюваннях крові та кровотворної системи:

• Оглядають шкірні покриви та видимі слизові. Звертають увагу на наявність гематом, гемартрозів; на симетричність суглобів, їх розміри, можливі деформації, об’єм рухів у суглобах.

• Пальпація виконується при гемартрозах та гематомах. Оцінюють поверхню, щільність, наявність/відсутність болючості, наявності ущільнення або м’язевого напруження, місцевої гіпертермії). При гематомах оцінюють розмір, консистенцію, наявність ознак стискання оточуючих органів і тканин.

• Вимірювання об’єму рухів у суглобах виконується при наявності згинально-розгинальних контрактур за допомогою кутометрії.

• Рентгенографія та комп’ютерна томографія суглобів виконується при гемартрозах з метою визначення органічних змін кісткових структур суглобу, наявності або відсутності рідини в суглобі.

• УЗД суглобів виконується при гемартрозі з метою визначення об’єму крові, стану синовіальної оболонки, ознак стискання оточуючих тканин.

• Магнітно-резонансна томографія суглобів призначається для визначення ступеня ураження суглобових поверхонь та хрящової тканини.

• Рентгенографія черепу в одній або двох проекціях виконується при підозрі на перелом кісток черепу після черепно-мозкової травми.

• УЗД м’яких тканин виконується при крововиливі у м’які тканини з метою визначення поширення гематоми, її щільності, ознак стискання оточуючих тканин.

• Огляд (консультація) лікаря – стоматолога, хірурга виконується при кровотечах зі слизової порожнини рота.

• Огляд (консультація) лікаря – уролога виконується при гематурії при підозрі на патологію сечовидільної системи. Для підтвердження гематурії виконується загальний аналіз сечі.

• Оглядовий знімок черевної порожнини і органів малого тазу та УЗД нирок і сечевого міхура виконується у хворих з гематурією з метою виключення патології сечовидільної системи.

• УЗД заочеревинного простору, оглядовий знімок органів черевної порожнини та малого тазу виконується хворим із заочеревинною гематомою з метою визначення її розмірів і локалізації, а також наявності ознак стискання органів черевної порожнини та малого тазу.

• Взяття крові з периферичної вени виконується натще.

• Активований парціальний тромбопластиновий час (АПТЧ) визначається для діагностики гемофілії. Він показує дефіцит факторів XII, XI, IX (при рівні фактору 20 % і нижче) або VIII (30 % і нижче, а також наявність в крові їх інгібіторів. В цих випадках АЧТЧ здовжений.

• Визначення активності факторів VIII та IX виконується тим хворим, у яких виявлено здовження АЧТЧ. При рівні фактору <2,0 % діагностується тяжка форма гемофілії, 2,1 – 5,0 % – помірна, >5,1 % – легка форма гемофілії.

• Визначення активності фактору Віллебранда в крові виконується для диференційної діагностики з хворобою Віллебранда у тих хворих, у яких виявлено зниження фактору VIII;

• Визначення активності інгібіторів до фактору VIII і IX виконується в тих випадках, коли рівень дефіцитного фактору <1 % і клінічні прояви гемофілії виникли в дорослому віці;

• Дослідження рівня загального гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, підрахунок лейкоцитарної формули і швидкості осідання еритроцитів виконують при тривалій кровотечі для виключення анемії, тромбоцитопенії у хворого, а також при підозрі на наявність гнійних ускладнень.

• Огляд (консультація) лікаря-хірурга виконується всім хворих при наявності клінічних проявів шлунково-кишкової кровотечі і заочеревинної гематоми.

• Огляд (консультація) лікаря-ортопеда виконується при обширних гемартрозах, які супроводжуються ознаками порушення рухомості суглобів, при підозрі на внутрішньосуглобові переломи.

• Огляд (консультація) лікаря-невропатолога виконується при наявності клінічних ознак крововиливу в головний і спинний мозок.

• Езофагодуоденоскопія виконується всім хворим зі шлунково-кишковою кровотечею.

• Комп’ютерна томографія голови або магнітно-резонансна томографія виконується при підозрі на крововилив у головний і спинний мозок.

Організація надання медичної допомоги

Організація надання медичної допомоги хворим на гемофілію здійснюється лікарями-гематологами.

Амбулаторно-поліклінічна допомога включає виявлення, діагностику, лікування і подальше диспансерне спостереження пацієнтів, а також медико-генетичне консультування з попередження нових випадків захворювання в сім’ях хворих. Внутрішньовенне введення факторів зсідання крові VIII або IX здійснюється в амбулаторно-поліклінічних установами та закладах медичними працівниками, спеціалістами швидкої медичної допомоги, а в домашніх умовах самим пацієнтом або іншими особами після навчання хворого і його батьків (опікунів).

Стаціонарне лікування хворих здійснюється в хірургічних, спеціалізованих ортопедичних відділеннях гематологічних центрів і багатопрофільних лікарень, а також в профільних відділеннях лікувальних установ та закладів залежно від виду клінічних проявів гемофілії.

Невідкладна госпіталізація хворих з крововиливами в життєво важливі органи: травми голови, крововиливи в головний і спинний мозок, травми в ділянці спини, шиї, шлунково-кишкові кровотечі, заочеревинні гематоми, масивна гематурія; гостра хірургічна патологія: гострий апендицит, перфоративна виразка, перитоніт, розрив селезінки тощо здійснюється в профільні відділення лікувальних установ та закладів, які мають можливість консультації гематолога, проведення замісної терапії і комплексу необхідних обстежень.

Інструментальні методи обстеження проводяться при забезпеченні рівня факторів зсідання крові VIII або IX хворого не нижче від 50 %.

Стаціонарне планове лікування включає реконструктивно-відновні операції, ортопедичну та хірургічну реабілітацію хворих з рецидивними гемартрозами і тяжкою артропатією, лікування інгібіторних форм гемофілії.

Оперативне лікування суглобів

Клінічна картина при гемофілії характеризується гематомним типом кровоточивості – виникненням гематом та кровотеч. Найбільш тяжким та специфічним симптом геморагічних проявів гемофілії є крововиливи у крупні суглоби – гемартрози. Вони проявляються у хворих зі спадковою коагулопатією тим скоріше, чим тяжча форма гемофілії. Гострий гемартроз супроводжується больовим синдромом обумовленим збільшенням внутрішньосуглобового тиску. Уражений суглоб збільшений у розмірах, шкіра над ним гіперемована, з додатнім симптомом флюктуації та обмеженням рухів у ньому. Рання замісна терапія та систематичне профілактичне введення концентратів препаратів факторів зсідання VIII (IX) дозволяє запобігти прогресуванню гемофілічних артропатій та зберегти функцію опорно-рухового апарату у хворих на гемофілію. Однак несвоєчасність та неадекватність проведення замісної терапії неминуче призводить до прогресування гемофілічних артропатій. Раннє виникнення гемартрозів та формування у хворих на гемофілію синовіітів – гострих, рецидивуючих та хронічно-прогресуючих, призводить до стійкого ураження суглобових поверхонь та періартикулярних тканин, деструкції хрящів, деформуючого остеоартрозу та остеопорозу.

У перебігу патологічного процесу при гемофілічний артропатії виділяють наступні форми:

1. Гострий гемартроз (первинний, рецидивуючий).

2. Постгеморагічний синовііт:

– гострий;

– підгострий;

– хронічний (ексудативна та адгезивна форма);

– ревматоїдний синдром.

3. Деформуючий остеоартроз.

4. Анкілоз (фіброзний, кістковий).

Показами для проведення синовектомії (відкритої або артроскопічної) у хворих на гемофілію є наявність хронічного синовііту з частотою гемартрозів від 4 – 5 на рік до 2 – 3 на місяць. У разі виникнення хронічного синовііту болі у суглобі можуть бути відсутні, в зв’язку із руйнуванням суглобової капсули, однак суглоб постійно збільшений у розмірах та поступово втрачає свою функцію. При прогресуванні патологічного процесу відбувається фіброзне переродження синовіальної оболонки та поступово формується деформуючий остеоартроз. Частота гемартрозів зменшується, наступає руйнування хрящової тканини, деструкція суглобових поверхонь та осьова деформація кінцівки. На цьому етапі хворим показано проведення планових реконструктивно-відновних оперативних втручань (артропластика, корегуюча остеотомія та інші). У знерухомлених суглобах ексудат відсутній, крововиливи у вигляді окремих фіброзних кіст, відбувається звуження суглобової щілини та порушення конгруентності суглобових поверхонь. Це призводить до зменшення об’єму рухів у суглобі та розвитку стійких згинально-розгинальних контрактур та осьової деформації. На сучасному рівні при даній стадії гемофілічної артропатії хворим показане ендопротезування суглобів. При пізніх стадіях геморагічно-деструктивного остеоартрозу суглобова щілина різко звужена, суглоб деформований, опорна функція найчастіше втрачена, рухи в суглобі виключно “хитальні”, поступово формується кістковий анкілоз. Ортопедична допомога зводиться до артродезування ураженого суглобу.

Високоспеціалізована хірургічна допомога хворим на гемофілію повинна проводитись у гемофілічних центрах зі спеціально підготовленими кадрами, сучасною апаратурою та достатнім запасом антигемофільних препаратів. У хворих на гемофілію всі оперативні втручання поділяються на планові та ургентні. Всі хірургічні операції в залежності від об’єму крововтрати та ступеню ризику можна розділити на малі, середні та об’ємні. За своїм характером вони можуть бути поділені на 3 типи:

– реконструктивно-відновчі (синовектомія (відкрита або артроскопічна), артропластика, остеосинтез, корегуючи остеотомія, ендопротезування суглобів і т. д.);

– загальнохірургічні (хірургія черевної порожнини, гнійна хірургія, екстирпація псевдопухлин, лапароскопічна хірургія, ампутації і т. д.);

– стоматологічні.

Об’ємні оперативні втручання у хворих на гемофілію слід проводити під загальним знечуленням (ендотрахеальний наркоз зі штучною вентиляцією легень) на фоні відповідної замісної терапії концентрованими факторами зсідання крові VIII (IX) та повноцінної передопераційної підготовки.

Орієнтовна кількість антигемофільних препаратів при оперативних втручаннях

N пп	Оперативні втручання	Вид когулопатії	Необхідна доза фактору (MO)
1	Об’ємні	Гемофілія A	8000 – 100000
		Гемофілія B	60000 – 72000
2	Середні	Гемофілія A	40000 – 50000
		Гемофілія B	30000 – 36000
3	Малі	Гемофілія A	20000 – 30000
		Гемофілія B	12000 – 18000
4	Екстракція зубів	Гемофілія A	10000 – 12000
		Гемофілія B	6000 – 9000

Гемостатична терапія призначається хворому на гемофілію після встановлення діагнозу і при геморагічних проявах (за винятком профілактичного лікування). Основним принципом лікування хворих на гемофілію є проведення своєчасної адекватної замісної гемостатичної терапії препаратами факторів зсідання крові VIII або IX (плазматичні та рекомбінантні), які для збільшення концентрацій його в плазмі крові до рівня, який забезпечить ефективний гемостаз.

Формула розрахунку разової дози препарату для гемофілії A:

при тяжкій формі:

X = M х L х 0,5

при середній і легкій формі:

X = M х (L – P) х 0,5

Формула розрахунку разової дози препарату для гемофілії В:

при тяжкій формі:

X = M х L х 1,2

при середній і легкій формі:

X = M х (L – P) х 1,2

Де X – доза фактору згортання крові для одноразового введення (MO);

M – маса тіла хворого, кг;

L – відсоток бажаного необхідного рівня фактору в плазмі крові пацієнта;

P – вихідний рівень фактору плазми крові у хворого до введення препарату.

При цьому треба враховувати, що 1 MO фактору VIII, введеного на 1 кг маси пацієнта, підвищує вміст фактору VIII на 1,5 – 2,0 %, а 1 MO фактору IX – підвищує вміст фактору IX на 0,8 %.

При легкій формі гемофілії A ефективним є застосування десмопрессину переважно у вигляді внутрішньовенних, підшкірних ін’єкцій та інтраназального спрею.

Використання кріопреципітату вкрай обмежене через незначну концентрацію фактора VIII в препараті, що не дає можливості досягнути необхідного рівня гемостазу, ненадійну вірусну інактивацію і можливі посттрансфузійні реакції і можливе тільки в умовах трансфузіологічного кабінету медичного закладу. Кріопреципітат не повинен використовуватися для профілактичного та домашнього лікування.

Домашнє лікування: хворі з тяжкою та помірною з інгібіторною формами гемофілії після навчання та інструктажу у лікаря-гематолога навчаються розпізнавати ранні ознаки кровотечі і вводять необхідну кількість концентратів факторів згортання крові або антиінгібіторні препарати для зупинки кровотечі в домашніх умовах, яка вже розпочалася. Може проводитися як профілактичне лікування, так і терапія по факту виникнення кровотечі.

Домашнє лікування є найбільш ефективним, тому що значно скорочується проміжок часу між виникненням крововиливу і початком його лікування, що для хворого на гемофілію відіграє вирішальну роль. Домашнє лікування дозволяє скоротити як тривалість лікування, так і кількість введеного антигемофільного препарату. Його проведення значно покращує якість життя хворих.

Профілактичне лікування полягає у внутрішньовенному введенні концентратів факторів згортання крові для попередження кровотеч та крововиливів. Мета профілактики: перевести тяжку форму гемофілії в помірну, досягнувши мінімального рівня дефіцитного фактору >2,0 %, а в деяких випадках і в легку – >5,0 %, що дозволяє попередити розвиток гемофілічної артропатії, зменшити частоту загострень і ризик розвитку тяжких ускладнень.

Види профілактики: первинна, вторинна.

Первинна профілактика – тривале лікування, яке застосовується у хворих з тяжкою формою гемофілії A і B. Вона може розпочинатися у віці від 1 до 2 років до проявів клінічних симптомів захворювання (первинна профілактика, детермінована віком) або незалежно від віку хворого, які мають не більше ніж один крововилив у суглоб (первинна профілактика, детермінована першою кровотечею).

При вторинній профілактиці тривале лікування проводиться в тих випадках, коли не дотримуються умови первинної профілактики.

Забезпечення гемостазу при інгібіторній формі гемофілії проводиться антиінгібіторними препаратами (одним із вказаних), незалежно від титру інгібітору:

• Фактори зсідання крові II, VII, IX, X в комбінації (антиінгібіторний коагуляційний комплекс).

• Ептаког-альфа активований

Одночасне застосування вказаних препаратів недопустиме через ймовірність розвитку тромботичних ускладнень. Дозволяється застосування факторів зсідання крові II, VII, IX, X в комбінації не раніше, ніж через 4 год. після введення ептаког-альфа активованого. Призначення ептаког-альфа активованого можливе лише через 48 годин після застосування факторів згортання крові II, VII, IX, X в комбінації.

Лікувальна програма

Основним принципом лікування хворих на гемофілію є замісна терапія, для чого використовують: фактор зсідання крові VIII або фактор зсідання IX. Формула для розрахунку кількості препарату представлена в розділі 1.

При гемартрозах, носових кровотечах, невеликих поверхневих гематомах, гематурії, малих хірургічних втручаннях рівень фактору зсідання повинен бути підвищений до 40 – 50 %, при обширних заочеревинних гематомах, шлунково-кишкових кровотечах, інвазивних хірургічних втручаннях (в тому числі стоматологічних) – до 60 – 80 %, при крововиливах в головний та спинний мозок – до 80 – 100 %.

При гемартрозах, носових кровотечах, невеликих поверхневих гематомах, гематурії фактор зсідання крові VIII вводиться протягом перших двох діб кожні 12 годин, фактор згортання IX – кожні 18 годин. Пізніше фактори зсідання крові VIII та IX вводять кожні 24 год. до припинення кровотечі та зникнення болей. При хірургічних малоінвазивних та стоматологічних втручаннях (видалення від 1 до 3 зубів) фактори зсідання вводять за 30 хв до маніпуляції, кожні 12 год. (при гемофілії A) і кожні 18 годин (при гемофілії B) протягом післяопераційного періоду до повного загоєння рани.

При підозрі на заочеревинну гематому при гемофілії A введення фактору зсідання крові VIII проводиться кожні 8 год., при гемофілії B – фактору зсідання крові IX кожні 18 год. протягом 3-х днів. Пізніше – підтримуюча терапія протягом 14 днів фактором згортання крові VIII або IX кожні 24 год.

При наявності обширних гематом з ознаками стискання оточуючих тканин, в тому числі заочеревинних, тривалій гематурії корекція гемостазу при гемофілії A проводиться шляхом введення фактору зсідання крові VIII кожні 8 год., при гемофілії B – фактор зсідання крові IX кожні 18 годин (рівень фактору перед повторною ін’єкцією не повинен бути нижчим, ніж 60 %) до повної зупинки кровотечі, пізніше – підтримуюча терапія протягом 14 днів з інтервалом 24 год. фактором зсідання VIII або IX.

Невідкладна медична допомога при шлунково-кишковій кровотечі (ШКК) повинна розпочинатися негайно препаратами факторів зсідання VIII або IX з подальшою госпіталізацією хворого. Підтримання гемостазу при гемофілії A проводиться шляхом введення фактора зсідання крові VIII кожні 8 год., при гемофілії B кожні 18 год. шляхом введення фактору IX (рівень фактору перед повторною ін’єкцією не повинен бути меншим, ніж 80 %) до повної зупинки кровотечі, пізніше – підтримуюча терапія протягом 14 днів з інтервалом 24 год. фактором зсідання VIII або IX.

Невідкладна медична допомога при підозрі на крововилив в головний та спинний мозок повинна розпочинатися негайно препаратами факторів зсідання VIII або IX з подальшою госпіталізацією хворого. Підтримання гемостазу при гемофілії A проводиться шляхом введення фактора зсідання крові VIII кожні 8 годю, при гемофілії B кожні 18 год. шляхом введення фактора IX (рівень фактора перед повторною ін’єкцією не повинна бути меншою ніж 100 %) до повної зупинки кровотечі, пізніше – підтримуюча терапія протягом 14 днів з інтервалом 24 год. фактором зсідання VIII або IX.

Дані введення при крововиливах в мозок препарату ептаког-альфа (активований) замість введення факторів зсідання крові VIII або IX в дозі 90 – 120 мкг/кг маси тіла свідчать про ефективність. При необхідності дозу можна повторити через 2 год.

При всіх станах, які загрожують життю пацієнта, гемостатична терапія повинна розпочинатися в амбулаторних умовах і продовжуватися в стаціонарі.

При гемостатичній терапії кровотеч із загрозою для життя треба звернути увагу, на те, що рівень факторів VIII або IX у хворого на фоні лікування не повинен перевищувати 150 %.

Найбільш важким ускладненням гемофілії є ураження опорно-рухового апарату. При частих гемартрозах поступово розвивається ураження хрящової тканини, яке призводить до виникнення деформуючого артрозу зі стійкою втратою функції. Такі хворі підлягають високовартісному оперативному втручанню – ендопротезування суглобу.

При застосуванні препарату натрієвої солі гіалуронової кислоти у вигляді внутрішньосуглобових ін’єкцій відновлюється змазуюча та амортизуюча дія синовіальної рідини, а також ліквідується суглобове тертя, яке викликає біль. При проведенні курсу лікування препаратом натрієвої солі гіалуронової кислоти у хворих на гемофілію збільшується функціональна активність суглобів та покращуються процеси метаболізму у хрящевій тканині.

Під час хірургічних втручань і в перші 2 доби після операції підтримка гемостазу здійснюється шляхом забезпечення рівня фактору VIII або IX становить 100 – 120 %, а пізніше 60 % до загоєння рани.

Інгібіторна форма гемофілії

Виникнення інгібіторних антитіл до факторів VIII або IX – одне з найтяжчих ускладнень замісної терапії при гемофілії. Під дією інгібітору екзогенний фактор VIII (IX) швидко втрачає прокоагуляційну активність, стимулює додаткове продукування антитіл – відповідно зростає титр та активність інгібіторних антитіл в циркулюючій крові пацієнта. Поширеність інгібіторних форм при гемофілії A становить 11 – 13 % та близько 5 % при гемофілії B.

Наявність інгібіторних антитіл усугубляє тяжкість клінічного перебігу гемофілії, кровотечі набувають неконтрольованого характеру, а замісна терапія препаратами зсідання VIII (IX) малоефективна.

Серед хворих з інгібіторною формою гемофілії слід виділяти пацієнтів із слабкою відповіддю (титр Ј5 Бетезда одиниць (БО/мл)) та хворих із сильною відповіддю (титр >5 БО).

За 1 Бетезда одиницю прийнято рахувати такий титр інгібіторних антитіл, при якому інгібується 50 % активності фактору VIII (IX).

Інгібітори у хворих зі слабкою відповіддю можуть бути нейтралізовані високими дозами препаратів факторів зсідання крові VIII (IX) із досягненням задовільного гемостазу. Однак, у пацієнтів з високою відповіддю для елімінінації інгібітору та досягнення стабільного гемостазу лікування гемостатичними препаратами слід проводити не за принципом замісної терапії, а використовувати антиінгібіторні “шунтові” препарати. Для лікування інгібіторних форм гемофілії в Україні можливо використання одного з двох зареєстрованих препаратів:

– ептаког-альфа (активований)

– комплекс факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс).

Наведені препарати мають різні одиниці виміру активності:

– для ептаког-альфа (активований) – у мг або КМО (1 КМО = 20 мкг)

– для комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) – в ОД/кг маси тіла. За одиницю антиінгібіторного коагуляційного комплексу приймають таку його кількість у розчині, при якій відбувається скорочення АПТЧ інгібіторної плазми до фактору VIII до 50 % в порівнянні з розчином буферу.

Одночасне використання препаратів ептаког-альфа (активований) та комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) небажане через імовірність розвитку тромботичних ускладнень, однак допустимий перехід у процесі лікування з одного антиігібіторного препарату на іншій при дотриманні часового проміжку.

При появі в процесі лікування слабореагуючого інгібітору у хворих на гемофілію (титр інгібіторних антитіл Ј5 БО) основним принципом лікування є введення нейтралізуючих доз препаратів факторів VIII (IX) та кортикостероїдів (преднізолон в дозі 1 – 2 мг/кг).

Підтримання гемостазу проводиться шляхом введення факторів згортання VIII кожні 8 год. (рівень фактору VIII перед повторною ін’єкцією не повинно бути нижчим, ніж 60 %), при гемофілії B – фактор IX кожні 12 – 18 год. (рівень фактору IX перед повторною ін’єкцією не повинен бути нижчим, ніж 60 %) до повної зупинки кровотечі, а пізніше – підтримуюча терапія протягом 14 днів з інтервалом 24 год. препаратами факторів згортання VIII або IX.

При гемартрозах, поверхневих ранах і порізах, носових кровотечах, гематурії, малих хірургічних втручаннях у хворих із слабо реагуючим інгібітором (Ј5 БО) гемостатична терапія забезпечується введенням факторів згортання VIII (IX) до досягнення концентрації в крові 40 – 50 %, препарати фактору VIII вводять кожні 12 год. перші 2 дні, а фактору IX – кожні 18 год., потім фактори VIII (IX) вводять кожні 24 год. до припинення кровотечі та зникнення больового синдрому.

При великих міжм’язевих крововиливах із компресією нервів та судин, крововиливах у заочеревинний простір, макрогематурії, планових хірургічних втручаннях антиінгібіторна терапія у хворих зі слабо реагуючим інгібітором повинна проводитись виключно у стаціонарних умовах. Стан цих хворих є загрозливими для життя та потребує негайного і тривалого введення антигемофільних препаратів у великих дозах з досягненням рівня фактора VIII (IX) не нижче 50 %.

У хворих зі слабкою відповіддю при травмі голови, хребта, крововиливи у головний та спинний мозок та інших крововиливах, які загрожують життю хворого гемостатична терапія повинна розпочинатися негайно в амбулаторно-поліклінічних умовах і продовжуватися в стаціонарі.

При слабореагуючому інгібітору коли рівень інгібітора становить (5 БО) при крововиливі в головний та спинний мозок – введення фактора зсідання VIII проводиться кожні 6 – 8 год. (рівень фактора VIII перед повторною ін’єкцією не повинен бути нижчим, ніж 100 %), при гемофілії B – фактор IX вводити кожні 12 – 18 год. (рівень фактору IX перед повторною ін’єкцією не повинен бути нижчим, ніж 100 %) до повної зупинки кровотечі, дальше підтримуюча терапія протягом 14 днів з інтервалом 24 год. фактором зсідання VIII (IX).

При шлунково-кишковій кровотечі підтримання гемостазу проводиться шляхом введення концентрату фактору VIII кожні 6 – 8 год., при гемофілії B – фактор IX вводити кожні 12 – 18 год. до повної зупинки кровотечі. Рівень фактору VIII (IX) перед повторною ін’єкцією не повинен бути нижчим, ніж 80 %. Підтримуюча терапія проводиться протягом 14 днів з інтервалом 24 год. фактором зсідання VIII (IX).

При сильнореагуючому інгібіторі коли рівень інгібітора становить (>5 БО) негайно вводиться ептаког-альфа (активований) в дозі 120 мкг/кг маси тіла, яка повторюється кожні 2 год. протягом 2 діб. Потім підтримуюча гемостатична терапія проводиться ептаког альфа (активований) в дозі 90 мкг/кг маси тіла кожні 4 год. або препаратом комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) дозі 50 – 100 ОД/кг маси тіла хворого кожні 12 год.

У хворих із сильно реагуючим інгібітором (>5 БО) гемостатична терапія (при шлунково-кишковій або нирковій кровотечах) проводиться по одній із схем:

Спочатку вводиться ептаког-альфа (активований) в дозі 120 мкг/кг маси тіла кожні 2 год. до зупинки кровотечі, пізніше забезпечення гемостазу проводиться препаратом комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) в дозі 75 ОД/кг маси тіла хворого кожні 12 год. протягом 2 тижнів.

При використанні тільки одного препарату комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) вводиться в початковій дозі 100 од/кг. В подальшому препарат вводиться в дозі 50 од/кг маси тіла хворого кожні 6 год. до повної зупинки кровотечі, а потім кожні 12 год. протягом 2 тижнів. У випадку рецидиву кровотечі доза препарату знову підвищується до 100 од/кг на одне введення. Добова доза не повинна перевищувати 200 од/кг.

У хворих із сильною відповіддю (титр інгібіторих антитіл >5 БО) з гострим гемартрозом і при гематомах (які виникли недавно та сильно прогресують) гемостатична терапія проводиться одним з двох антиінгібіторних препаратів (одночасне введення препаратів недопустиме).

Ептаког-альфа (активований) вводиться в дозі 90 мкг/кг маси тіла від 2 до 4 ін’єкцій кожні 2 год. до отримання чітких ознак клінічного покращення.

Препарат комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) вводиться в початковій дозі 75 од/кг кожні 12 год. Лікування продовжують до чітких ознак клінічного покращення: зникнення болей, відновлення рухомості суглобу, зменшення об’єму гематоми та її щільності, відновлення втраченої функції.

При планових оперативних втручаннях доцільно провести плазмаферез (одно – або дворазовий) для зниження титру інгібітору з подальшою антиінгібіторною терапією по одній із схем.

Безпосередньо перед операцією вводиться ептаког-альфа (активований) в дозі 120 мкг/кг, а в подальшому – кожні 2 год. протягом 2 днів до отримання чітких ознак відсутності кровотечі. Подальший гемостаз забезпечується введенням препарату ептаког-альфа (активований) в дозі 90 мкг/кг кожні 4 год. або введенням препарату комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) дозі 75 од/кг маси тіла кожні 12 год. до повного загоєння післяопераційної рани.

При використанні препарату комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) вводиться безпосередньо перед операцією в дозі 100 од/кг маси тіла. Подальший гемостаз забезпечується введенням препарату в дозі 75 од/кг маси тіла хворого кожні 12 год. до повного загоєння операційної рани.

Критерії результату лікування:

– частка виконаних лікувальних заходів;

– наявність ускладнень;

– оцінка пацієнтом якості життя;

– тривалість періоду непрацездатності;

– група інвалідності;

– тривалість періоду без геморагічних проявів (гематоми, гемартрози).

Контроль стану хворого

Всі хворі на гемофілію мають бути на диспансерному обліку у гематолога, постійно мати при собі документи, де вказаний точний діагноз, наявність інгібітора, група крові, резус-приналежність, конкретні рекомендації на випадок кровотечі.

Реабілітація та санаторно-курортне лікування ускладнень гемофілії дозволяє значно призупинити, а іноді і попередити процес інвалідизації пацієнтів. Конкретні його види повинні призначатися гематологом разом із фізіотерапевтом. В окремих випадках фізіотерапевтичні процедури проводяться під прикриттям гемостатичних препаратів. Для зміцнення м’язової системи, опорно-рухового апарату показом є лікувальна фізкультура, масаж, плавання.

Профілактика

У дитинстві – забезпечення хворому умов, які б зводили до мінімуму можливість травми. Пізніше – правильний вибір професії (не пов’язаний з фізичним навантаженням). Не призначати препарати антиагрегаційної дії (ацетилсаліцилова кислота тощо), а також внутрішньом’язеві ін’єкції.

 

Синдром дисемінованого внутрісудинного згортання

Визначення. Терміном ДВЗ – синдром (тромбогеморагічний синдром) позначається неспецифічний патологічний процес, в основі якого лежить масивне зсідання крові, що викликає блокаду мікроциркуляції агрегатами клітин і рихлими масами фібрину та супроводжується тромбозами, геморагіями, ацидозом, дистрофією і глибокою дисфункцією життєво- важливих органів.

Етіологія. Етіологія ДВЗ – синдрому різноманітна, оскільки він є проміжною ланкою в еволюції багатьох патологічних процесів, в тому числі критичних і термінальних станів. ДВЗ – синдромом супроводжуються:

1. всі види шоку (анафілактичний, септичний, травматичний, кардіогенний, опіковий, геморагічний та ін.);

2. генералізовані вірусні та бактеріальні інфекції (особливо небезпечні – менінгококовий і стафілококовий сепсис з вогнищевою деструкцією легень;

3. гемолітичні кризи (включаючи синдром масивних трансфузій і переливання несумісної крові);

4. акушерсько-гінекологічна патологія (передчасне відшарування, передлежання і розриви плаценти, емболія навколоплідними водами, антенатальна загибель плода, плодоруйнівні операції, кесарський розтин, пухирчатий занос, кримінальний аборт, важкий пізній токсикоз вагітності та ін.);

5. гострі отруєння гемокоагулюючими отрутами;

6. обширні термічні та хімічні опіки;

7. деструктивні процеси в органах (інфаркти, інсульти, панкреонекрози та ін.);

8. травми (переломи трубчатих кісток, політравма, краш-синдром та ін.);

9. пухлини (дисеміновані форми раку, гострі лейкози, бластні кризи при хронічних мієлолейкозах, гіпервіскозний синдром при парапротеїнемії);

10. імунні та імуннокомплексні хвороби (системний червоний вовчук, геморагічний васкуліт, кріоглобулінемія та ін.);

11. застосування апаратів штучного кровообігу, судинне та клапанне протезування;

12. медикаментозна алергія (синдроми Стівенса-Джонсона та Лайла)

13. ятрогенний ДВЗ – синдром (лікування масивними дозами кортикостероїдів, α-адреноблокаторами, естрогено-прогестивними препаратами, неадекватне застосування антикоагулянтів, фібринолітиків, ЕАКК та ін. ).

Патогенез. Основні механізми активації гемостазу, що призводять до розвитку:

 1. Активація зовнішнього шляху зсідання крові:

– попадання в кровотік ззовні тромбопластинових субстанцій: при травматичних хірургічних втручаннях на паренхіматозних органах, з плаценти, емболія навколоплідними водами, поступлення в кровотік трипсину при гострому панкреатиті та ін.;

2. Активація внутрішнього механізму зсідання крові через фактор контакту – ф XII Хагемана: при атеросклерозі судин, ураженні ендокарда, васкулітах, екстракорпоральному кровообігу та ін.

Включення будь-якого з цих механізмів призводить до стійкої гіперкоагуляції з появою в кровотоці великої кількості активованого ф X. При відсутності його належного інактивування (концентрація АТІІІ прогресивно знижується через вживання та інактивацію активованих факторів) виникає стійка тромбінемія: в результаті перетворення фІІ (протромбіну) в фІІа (тромбін). Одночасно розвивається незворотня агрегація тромбоцитів, еритроцитів – блокада клітинними агрегатами мікроциркуляції в органах.

В умовах тромбінемії і активованого фібриноліза формуються продукти паракоагуляції: розчинні фібринмономерні комплекси (РФМК) і різко зростає рівень продуктів деградації фібриногену/фібрину – ПДФ. Це, в свою чергу, призводить до незворотньої гіпокоагуляції із-за тромбоцитопенії споживання, перетворення фібриногена в мікротромби, ПДФ, РФМК, які не зсідаються тромбіном.

Класифікація. ДВЗ – синдрому

За клінічним перебігом:

·       Гострий

·       Підгострий

·       Хронічний

2. За стадіями перебігу:

I – гіперкоагуляція (активація калекреїнкінінової системи, гіперкоагуляція, внутрішньосудинна агрегація клітин крові)

II – гіпокоагуляція без генералізованої активації фібринолізу (виснаження гемостатичного потенціалу споживання VIII, V, XIII факторів, фібриногену, тромбоцитів, активація локального фібринолізу)

III – гіпокоагуляція з генералізованою активацією фібринолізу (різке виснаження чинників згортання в результаті утворення великої кількості тромбіну. Надходження в кровоток активаторів плазміногену),

IV – повне незгортання крові (гіпокоагуляція крайнього ступеня. Висока фібринолітична та антикоагуляційна активність)

В розвитку ДВЗ – синдрому прийнято виділяти чотири стадії (З.С. Баркаган, 1988). Активація коагуляційних механізмів призводить до гіперкоагуляції (І стадія). Ця стадія короткочасна (особливо при гострих формах) і швидко може перейти у стадію гіпокоагуляції (ІІІ) в результаті споживання тромбоцитів, плазмових коагуляційних факторів, перетворення фібриногену в ПДФ і РФМК внаслідок активації фібринолізу. Між І і ІІІ стадіями виникає нетривалий період (хвилини, години) несправжньої “нормокоагуляції” – перехідна, ІІ стадія. Далі йде стадія ІV – кінцева, що характеризується або компенсацією порушень гемостазу, або розвитком незворотніх змін і летальним наслідком.

За перебігом виділяють наступні форми: гостра, підгостра, затяжна, хронічна, рецидивуюча.

Таблиця. Класифікація ДВЗ-синдрому

Форми за перебігом	Стадії (фази)	Патогенетичні варіанти
Гостра (хвилини, години, доби)   Підгостра (доби, тижні, місяці)   Хронічна рецидивуюча (місяці, роки)   Латентна	І. Гіперкоагуляція   ІІ. Перехідна (нормо коагуляція)   ІІІ. Гіпокоагуляція   IV. Компенсація порушень гемостазу Незворотні зміни	Інфекційний,   Інфекційно-септичний, «акушерська модель»,   Гемолітичний,   Імунокомплексний,   Травматичний, «трипсиновий»,   Неопластичний та ін.

Геморагічні ускладнення – часті і небезпечні прояви синдрому дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові. У більшості випадків виникають при гострих синдромах дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові в гіпокоагуляційній фазі, рідше в еукоагуляційній. Можливі локальні кровотечі з ран у зв’язку з травмами і хірургічними втручаннями, післяродові, післяабортні маткові, з виразок, гематурії при інфарктах нирок. Ці кровотечі пов’язані не тільки з порушенням гемостазу, а і з основною патологією. Більш небезпечна є загальна кровоточивість, що проявляється появою синців, гематом в підшкірній клітковині, носовими, шлунково-кишковими, легеневими, нирковими кровотечами, дифузним випотом в плевру, очеревину і перикард.

 

Патогенез зовнішньої кровоточивості складний і вивчений не повністю. Але, в основному, є наслідком структурних порушень мікроциркуляції, тромбування, агрегації клітин крові, гіпоксії, дії продуктів протеолізу, лейкоцитарних кіназ, порушення трофічної функції тромбоцитів, а також коагулопатії і тромбоцитопенії споживання і в результаті блокади продуктів деградації фібрину тромбоцитів і факторів зсідання.

 

Порушення мікроциркуляції в органах – друга група важливих порушень, що визначають клінічну картину, важкість і перебіг синдрому дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові. У різних хворих і при різних патогенетичних формах цього синдрому страждають різні органи: часто легені, в судини яких заноситься велика кількість згустків фібрину, агрегатів клітин і продуктів протеолізу (брадикініну, гістаміну і ін.), в результаті розвивається гостра легенева недостатність, ацидоз.

 

Гостра ниркова недостатність – друге за частотою ураження органів при синдромі дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові, проявляється зниженням діурезу до повної анурії. Поява в сечі білка, еритроцитів, циліндрів, порушення водно-електролітного балансу, і іншими ознаками гострої ниркової недостатності. Часто уражується печінка, наднирники, шлунково-кишковий тракт, центральна нервова система.

 

При підгострому і затяжному (хронічному синдромі дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові) процес часто починається з тривалої гіперкоагуляції, флеботромбозів з тромбоемболіями і ішемічними явищами в органах (мієлома, лейкози, еритремія) часто пов’язане з основним захворюванням.

Можливий і хвилеподібний перебіг синдрому дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові, який часто буває при деструктивних процесах в організмі, особливо пов’язаних з вірулентною мікрофлорою (стафілококи, протей і ін.).

Слід відмітити, що для констатування важкості перебігу і ураження органів лабораторне обстеження хворих ні в якому разі не повинно обмежуватись дослідженням системи гемостазу, дуже важливе визначення інших показників: гематокриту, рівня гемоглобіну, еритроцитів, стану електролітного балансу, діурезу, сечових симптомів, креатиніну, сечовини і ін. в динаміці.

Приклади формулювання діагнозу:   

1. Гострий промієлоцитарний лейкоз (М₃), І атака, ДВЗ – синдром із затяжним перебігом, фаза гіпокоагуляції.

2. Побічна дія ліків. Медикаментозна алергія. Анафілактичний шок на внутрішньом’язеве введення пеніциліну. ДВЗ – синдром, гостра форма, фаза гіперкоагуляції. Гостра дихальна недостатність.

Клінічна картина. Клініка ДВЗ – синдрому залежить від основного захворювання та варіанту перебігу.

1) Крововиливи в шкіру, слизові оболонки,

2)  Кровотечі з місць ін’єкцій, операційних ран, матки

3)  Некрози деяких ділянок шкіри та слизових оболонок,

4) Прояви з боку ЦНС (ейфорія, дезорієнтація, пригнічення притомності),

5)  Гостра ниркова, печінкова, легенева, нанирникова недостатність

При гострому перебігу найбільш важкими проявами ДВЗ – синдрому є гемокоагуляційний шок (колапс), в основі якого лежить блокада мікроциркуляції у життєво важливих органах. Шок ускладнює перебіг ДВЗ – синдрому у 15-20% хворих, тоді як ДВЗ – синдром практично завжди супроводжує шокові стани різної етіології. Найбільш важко пошкоджуються органи, які мають розвинуту мікроциркуляторну сітку (легені, нирки, наднирники, шлунково-кишковий тракт, печінка та ін.). Розвиваються  синдроми: шокова легеня, гостра ниркова недостатність, гепаторенальний синдром, гострі ерозії та виразки слизової шлунка і кишківника, гостра наднирникова недостатність, тромботичні і геморагічні ураження мозку і мозкових оболонок.

При підгострій і хронічній формах ДВЗ – синдрому на перший план виступають симптоми основного захворювання. На шкірі з’являються геморагії: дрібноточкові крововиливи і екхімози поєднуються  з гематомами. Характерно для всіх форм ДВЗ – синдрому втягнення в процес нирок з проявами олігурії, помірної азотемії до кортикального некрозу і уремії.

Хронічні форми ДВЗ – синдрому можуть перебігати латентно. При злоякісних пухлинах клінічними проявами затяжної фази гіперкоагуляції можуть бути тромбози і тромбофлебіти.

Діагностичні критерії  ДВЗ – синдрому.

А. Клінічні.

Специфічних клінічних симптомів ДВЗ – синдрому немає, тому на ранніх етапах діагностика ситуаційна – експрес-оцінка “ДВЗ – небезпеки”.

1. Найбільш частими проявами синдрому є кровоточивість – в середньому у 55-75% хворих: множинні геморагії різної локалізації. Характерно зменшення розмірів і щільності згустків крові. Ранні геморагії більш обширні і локалізовані в місцях пошкодження тканин (в зоні операційного поля, в місцях ін’єкцій та ін.), в пізніх стадіях проявляються кровотечами зі слизових і глибокими гематомами (ІІІ тип кровоточивості).

2. Поєднання тромбозів і кровоточивості.

3. Гостра наступаюча недостатність двох і більше органів (гостра дихальна, ниркова, печінкова, наднирникова недостатність) – поліорганна недостатність.

4. Затяжний шок з геморагіями.

В. Лабораторні.

1. Клітинні маркери:

1.1.  Спонтанна агрегація тромбоцитів.

1.2.  Тромбоцитопенія (менше 150·10⁹/л).

1.3.  Феномен механічного пошкодження еритроцитів (фрагменти клітин – в мазку крові, в розчині фіколверографіну з питомою вагою 1,077 більше 500 клітин в 1 мкл).

2.  Плазменні маркери.

2.1.  Гіперкоагуляція, гіпокоагуляція, повне незсідання крові (тест Лі-Уайта).

2.2.  Підвищення вмісту продуктів паракоагуляції (РФМК і ПДФ) в плазмі і сироватці (позитивні: етаноловий тест (ЕТ), протамінсульфатний тест (ПСТ), тест склеювання стафілококів (ТСС), ортофенантроліновий тест).

2.3.  Зниження рівня АТІІІ нижче 70%.

2.4.  Зниження кількості протромбіну, фібриногену.

При порівняльному аналізі результатів паракоагуляційних тестів встановлено, що для діагностики ДВЗ – синдрому найбільш інформативним є ортофенантроліновий тест. На відміну від ЕТ і ПСТ він більш чутливий  і дозволяє кількісно оцінити вміст в плазмі РФМК (можливість встановлення ступеня тромбінемії і контролю за динамікою ДВЗ – синдрому, ефективністю терапії, що проводиться.

Експрес-діагностика порушенняя гемостазу

показатель	норма	1 фаза	2 фаза	3 фаза	4 фаза
время свертывания	5-12	менее 5	5-12	более 12	более 60
лизис сгустка	нет	нет	нет	быстрый	сгусток не образуется
число тромбоцитов	175-425	175-425	менее 120	менее 100	менее 60

 

Гиперкоагуляционная фаза ДВС-синдрома

При наличии заболевания или состояния, которое может вызвать гиперкоагуляционный синдром, необходимо определить ряд лабораторных показателей коагулограмма и тенденции их изменения с течением времени. АЧТВ может сокращаться, уровень тромбоцитов падает, уровни D-димеров, тромбин-антитромбиновых комплексов, фрагментов протромбина растут

 Гипокоагуляционная фаза ДВС-синдрома

Для этой фазы характерно сочетание геморрагических проявлений в результате полной несвертываемости крови с выраженной полиорганной недостаточностью. Лабораторные показатели на этой стадии демонстрируют выраженную гипокоагуляцию: сгусток в пробирке не образуется, резко удлиняется АЧТВ и ПВ, снижается антитромбин III, в крови резко повышается уровень D-димеров, развивается выраженная тромбоцитопения, и тромбоциты перестают полноценно агрегировать (тромбоцитопатия ДВС-синдрома).

Диференціальний діагноз.

І фазу ДВЗ – синдрому слід диференціювати з гіперкоагуляційним синдромом, зв’язаним з первинною активацією тромбоцитарного гемостазу при інтоксикаціях, інфекціях, гіпертромбоцитозі, пошкодженнях судинної стінки. Клінічно гіперкоагуляційний синдром перебігає латентно, не супроводжується поліорганною недостатністю. Виявляється при лабораторному дослідженні вкороченням часу зсідання крові по Лі-Уайту. На відміну від гіперкоагуляційної фази ДВЗ – синдрому тести паракоагуляції (ЕТ) від’ємні, протромбіновий час вкорочений, підвищений вміст фібриногену, кількість тромбоцитів в нормі або збільшена, час кровотечі за Д’юком в нормі.

Прояви кровоточивості властиві паренхіматозним захворюванням печінки і зумовлені порушенням біосинтезу прокоагулянтів (проконвертину, протромбіну, антигемофільного глобуліну В, а у важких випадках – факторів V, XI, XIII і I.

На відміну від фази гіпокоагуляції ДВЗ – синдрому, інтенсивність геморагічних проявів залежить від порушень функції гепатоцитів: (підвищені титри АЛАТ, АСАТ рівень білірубіну), в той же час знижений вміст в плазмі протромбіну альбуміну. При клінічному дослідженні визначається гепато- і спленомегалія, при цирозі – синдром портальної гіпертензії. ЕТ, ортофенантраліновий тести – від’ємні. ПСТ в умовах дизфібриногенемії малоспецифічний.

Лікування. Ефективність лікування ДВЗ – синдрому залежить від того, наскільки рано розпочаті етіотропна терапія патологічного процесу, що його викликав, протишокові міроприємства, дезінтоксикація, боротьба з дисфункцією органів-мішеней і гіпоксією. Враховуючи високу частоту інфекційно-септичних форм післяопераційних та акушерських ДВЗ – синдромів, приєднання бактеремії до початково “неінфекційних форм” (до 70%), рекомендується  комплексна терапія ДВЗ–синдрому.

1. У І стадії ДВЗ – синдрому трансфузійну терапію слід починати з препаратів, що нормалізують реологічні порушення, викликані внутрішньо- судинною активацією і агрегацією тромбоцитів та  інших клітин крові (трентал, діпірідамол, реополіглюкін та інші низькомолекулярні декстрани).

2.  Раннє  доовенне струменеве введення свіжозамороженої донорської плазми (СЗП) як джерела не тільки АТ ІІІ та інших компонентів системи зсідання крові, але й протеїну С – фізіологічного антикоагулянта, який захищає організм від патогенної дії кишечної палички і бактеріального ендотоксину. (В наш час за кордоном синтезовані концентрати АТ ІІІ).

СЗП (в середньому 6-12 мг/кг) з гепарином (15000-20000 ОД/добу), ефективно діє на ключові механізми розвитку ДВЗ – синдрому і є базисним методом лікування ДВЗ – синдрому. Поєднання СЗП з одночасним введенням гепарину (гепарин-кріоплазменна терапія) сприяє швидкому гальмуванню і обриву внуртішньосудинного зсідання крові. Швидкість утворення комплексу “антитромбін ІІІ-тромбін” збільшується майже в 1000 раз, що призводить до швидкої інактивації тромбіну (фактора ІІа). Одночасно нейтралізуються фактори: Xa, XIIa, IXa, XIa.

3.  У ІІ і ІІІ стадіях ДВЗ – синдрому, при вираженій гіпокоагуляції і геморагіях для інгібування надлишкової активації фібринолізу доцільно використання крім СЗП великих доз трасилола (10⁵ОД і більше на добу) або його аналогів в поєднанні з міні дозами гепарину (2500 ОД на добу довенно на протязі гострого періоду (4-5 год.). Введення гепарину проводиться під контролем показників гемостазу (не більше 500 ОД/год).

4.  Проведення інтенсивної (внутрішньовенної) антибіотикотерапії (напівсинтетичні пеніциліни, рістоміцин, цефалоспорини та ін.) при перших ознаках інфекційно-септичного процесу або симптомів ендотоксичного шоку. Профілактична “стерилізація” кишківника (прийом еритроміцину всередину).

5.  При крововтраті до 1000 мл, параметрах гемоглобіну не менше 60 г/л, відсутності загрози повторної кровотечі від замісних трансфузій еритромаси слід відмовитися.

6.  Для видалення мікрозгустків, клітинних агрегатів, продуктів протеолізу, активованих лейкоцитів та ін. рекомендується лікувальний плазма – лейкоцитарний аферез з видаленням лейкоцитарного шару (при інфекційно-септичних, гемолітичних, травматичних, опікових ДВЗ – синдромах).

7.  При домінуванні у хворих масивних тромботичних проявів і тяжких порушень функції органів ішемічного характеру (“тромбоемболічна” форма ДВЗ – синдрому) замісна терапія СЗП поєднується з переривистим введенням тромболітичних препаратів. Струйно довенно вводиться 400-600 СЗП з 5000-10000 ОД гепарину після чого проводиться в/в інфузія стрептокінази (стрептази та ін.) в дозі 500000 ОД. В дальнішому перед кожним введенням тромболітичного препарату вводиться кріоплазма і гепарин (під контролем лабораторних тестів).

8. Абсолютно протипоказані при всіх видах ДВЗ – синдрому довенне введення фібриногену і препаратів сухої плазми (посилює блокаду мікроциркуляції, підвищує в’язкість крові). Не рекомендується також застосування інгібіторів фібринолізу (амінокапронова кислота).

Профілактика. Розрізняють неспецифічну і специфічну профілактику ДВЗ – синдрому.

Неспецифічна профілактика заключається у своєчасному і повноцінному лікуванні захворювань і станів, при яких може розвинутися цей синдром (мінімальна травматизація тканин при оперативних втручаннях, проведення компонентних трансфузій при крововтраті, відмова від масивних гемотрансфузій, моніторинг гемостазу під час вагітності та ін.).

Специфічна профілактика ДВЗ – синдрому проводиться особам з гіперкоагуляційними зрушеннями та іншими факторами ризику: при наявності ДВЗ – небезпечних ситуацій (операції, масивна цитостатична терапія та ін.). для цього можуть бути використані міні- дози гепарину (не більше 15000 ОД/добу), НМГ (фраксипарін), які мають здатність інактивувати ф Ха і високу доступність (після підшкірного введення утилізується 90% НМГ і лише 15-30% звичайного гепарину). НМГ (фраксипарін) вводять підшкірно 1-2 рази на добу без лабораторного контролю (геморагічні ускладнення при їх використанні не часті і менше виражені).

НМГ не проникає через плаценту, що дозволяє використовувати їх для корекції гіперкоагуляційних зрушень у ІІ та ІІІ триместрі вагітності і при різних видах акушерської патології. При наявності тромбогенних факторів ризику (похилий вік, ожиріння, цукровий діабет, ІХС та ін.) слід уникати препаратів, що посилюють коагуляційний потенціал крові і гальмують фібриноліз (кортикостероїди, ЕАКК, ПАМБА та ін.). Для профілактики тромбозів і ДВЗ таким пацієнтам показані: тиклопідин (тиклід) по 250 мг 2 рази на добу, трентал (пентоксифілін) довенно і перорально до 1,0-1,6 г/добу.

Для профілактики ДВЗ – синдрому у вагітних групи “ризику” (можливі ускладнення в родах, підготовка до кесарського розтину та ін.) рекомендується в ІІІ триместрі заготовка до 1л свіжозамороженої автоплазми. Таку кількість плазми отримують за допомогою переривистого ПА за 2 сеанси. Автодонорство, гемостазологічний контроль вагітних роблять ризик розвитку ДВЗ в родах мінімальним.

Перебіг, ускладнення, прогноз. Виділення клінічних форм ДВЗ – синдрому за перебігом (гостра, підгостра, хронічна) в певній мірі є умовним, оскільки можливі переходи хронічної латентної форми в гостру, а гострої – в підгостру і хронічну. Хвилеподібний перебіг з повторною зміною фаз гіпер- і гіпокоагуляції, як правило, зв’язаний або з недостатньою ефективністю лікування, або з вторинним інфікуванням і трансформацією неінфекційного ДВЗ – синдрому в бактеріемічний, який нерідко миттєво прогресує. Джерелом інфікування можуть стати пошкоджені тканини (операційне поле, вміст матки після родів), кишківник та ін. Порушення гемостазу (тромбози і геморагії) та гемодинаміки (блокада мікроциркуляції клітинними агрегатами і фібрин-мономірними комплексами) призводить до дисфункції і дистрофії життєво важливих органів, в тому числі і шкіри з симетричними некрозами і гангреною, тромбозами спінальних артерій, судин мозку та ін. Причини летального кінця – поліорганна недостатність, “шокова легеня”, пораження центральної нервової системи (енцефалопатія, кома), кортикальний некроз і уремія.

Згідно даних світової статистики показники летальності при ДВЗ – синдромі коливаються в межах 30-76%, складаючи в середньому біля 50%.

Застосування гепарин-кріоплазменної терапії в комплексі з високими дозами інгібіторів протеїназ дозволило знизити летальність цього котингенту хворих в Росії до 14% (В.Г. Личев, 1998).