Тема1

МОЛЕКУЛЯРНІ ХВОРОБИ. БІОХІМІЧНИЙ МЕТОД

І ДНК-ДІАГНОСТИКА

 

Поняття про спадкові хвороби людини

Шляхи виникнення спадкових захворювань.

Спадкові хвороби виникають у людини трьома основними шляхами:

1.      Шляхом зміни кількості хромосом (анеуплоїдій):

1) в аутосомах;

2) у статевих хромосомах.

2.       Шляхом структурних змін хромосом (хромосомні аберації).

3.      Шляхом генних мутацій:

1) в аутосомах;

2) в статевих хромосомах.

Зміна числа хромосом в каріотипі називається геномною мутацією. Основними видами геномних мутацій є поліплоїдія та анеуплоїдія.

Поліплоїдія – це збільшенння кількості хромосом в каріотипі кратно до гаплоїдного набору (3n, 4n, 5n).

Анеуплоїдія (гетероплоїдія) – зміна кількості хромосом на величину не кратну до гаплоїдного набору хромосом (2n+1, 2n+2, 2n-1).

Різні види поліплоїдії знаходять у матеріалі спонтанних абортів. У науковій літературі описані поодинокі випадки народження мертвих або ранньої постнатальної смерті дітей з триплоїдією. Новонароджені з триплоїдним набором хромосом (3n=69) жили від 15 хвилин до 7 діб. Причиною смерті були множинні вади розвитку внутрішніх органів.

Завершити ембріональний розвиток і народитися живими (у разі геномного рівня ушкодження) можуть діти із певними видами анеуплоідії у аутосомах та статевих хромосомах.

Порушення кількості та структури хромосом зустрічаються в 1% новонароджених. Вони є причиною 45-50 % множинних вроджених вад розвитку, близько 36 % випадків розумової відсталості, 50 % первинних аменорей у жінок, 10 % безпліддя у чоловіків.

Генні (моногенні, молекулярні) хвороби спричиняються генними мутаціями.

Відомо понад 2500 спадкових генних захворювань, зумовлених дефектами обміну речовин.

Патогенез метаболічних хвороб можна уявити як появу мутантної алелі, що призводить до недостатності, відсутності, аномального чи надмірного продукту (фермента). Це порушує ланцюг біохімічних процесів у клітинах організму, в органах і з часом призводить до патологічних проявів в організмі. Організм людини при накопиченні продукту в результаті змін біохімічних реакцій намагається “відшукати” альтернативні шляхи переробки цього продукту. При цьому часто створюються продукти, які є токсичними для організму.

 Значна кількість метаболічних хвороб (МХ) проявляється в неональному періоді. Акушерський анамнез допомагає запідозрити МХ (спонтанні аборти чи мертвонародження як елімінація нежиттєздатної дитини, чоловіча стать може свідчити про Х-зчеплену форму). Патологічний перебіг вагітності (тривале блювання, жирова дистрофія печінки) можуть бути наслідком порушення у плода окислення жирних кислот. Гіперактивність плода може бути як наслідок порушення метаболізму та судом, які виникають внутрішньоутробно.

Основними проявами МХ у період новонародженості є відмова від їжі, втрата маси тіла, гіпотонія, гепатомегалія, летаргія, порушення дихання. Потім з’являються судоми, кома, поліорганні зміни. Частіше ці симптоми поєднуються з інфекціями і захворюванням, що має прогресуючий перебіг.

Як результат несприятливого впливу метаболічних хвороб у період внутрішньоутробного розвитку в новонародженого можуть бути дисморфічні риси обличчя, формуються фенотипи синдромів (Целльвегера, Рефсума, Сміта-Лемлі-Опіца). 

Накопичення продукту в результаті патологічного обміну спричиняє формування специфічного зовнішнього вигляду (синдром Гурлера внаслідок порушення розпаду мукополісахаридів, Тея-Сакса внаслідок порушення розпаду гангліозидів).

Через порушення обміну у новонароджених уже з перших годин життя можуть розвинутись інтоксикація, енцефалопатія (при порушенні циклу сечовини), при органічних ацидуріях (блок обміну амінокислот) чи в результаті блоку в обміні галактози (галактоземія).  Така інтоксикація має затяжний характер і призводить до декомпенсації. Сприяють виникненню декомпенсації метаболічних хвороб голодування, інфекції, операції та травми. Ці фактори впливають на хворих як з порушеннями білкового, так і вуглеводного та енергетичного обміну.

При надлишку споживання білків у дітей з МХ можуть ініціюватися прояви аміноацидопатій, органічних ацидурій, дефекту обміну сечовини. Вуглеводне навантаження у дітей з МХ сприяє проявам мітохондропатій. Велика кількість спожитих фруктів сприяє проявам непереносимості фруктози, а молочних продуктів – галактоземії. Значне жирове навантаження викликає маніфестацію порушення жирних кислот. Зловживання деякими ліками призводить до маніфестації порфірії, а фізичні навантаження  провокують гемолітичний криз у разі мітохондропатій.

Метаболічні хвороби у різних вікових групах можна запідозрити у таких випадках (Гречаніна О.Я. та співавт., 2007):

– невстановлена причина раптової смерті;

– незвичайний запах видихуваного повітря, тіла, сечі, незвичайний колір сечі;

– порушення психо-фізичного розвитку;

– наявність сибсів з невстановленим діагнозом (сепсисом, енцефалопатією);

– поява ознак хвороби при зміні дієти;

– пристрасть чи відраза до окремих продуктів;

– судоми;

– порушення м’язового тонусу;

– органомегалія;

– ураження шкіри (попрілості, пігментації, товста шкіра);

– обмеження рухомості суглобів;

– часті блювання та гикавка;

– гірсутизм;

– кровноспоріднений шлюб.

Стійкі судоми в період новонародженості за відсутності в анамнезі асфіксії під час пологів є однією з перших ознак МХ. Причинами судом при цьому можуть бути також: недостатність піридоксину, некетотична гіпергліцинемія, дефіцит 3-фосфат-гліцератдегідрогенази, дефіцит біотинідази, дефіцит сульфітооксидази, порушення пуринового обміну, пероксисомні хвороби.

При діагностиці метаболічних хвороб виникають труднощі, які пов’язані з особливостями перебігу, маскуванням проявів під інші захворювання (перинатальні енцефалопатії, пологові травми, сепсис, імунодефіцит, інфекції).

Згідно із сучасною класифікацією метаболічних хвороб  (Zschoke J., Hoffman G. (1999) виділяють:

1. Порушення проміжного метаболізму

1.1. Порушення метаболізму амінокислот (аміноацидопатії):

– органічні ацидурії;

– порушення детоксикації аміаку.

1.2. Порушення окислення жирних кислот та ектогенезу.

1.3.  Порушення вуглеводів і їх транспортування:

– порушення метаболізму галактози і фруктози;

– порушення метаболізму гліцерину;

– порушення глікогенезу і накопичення глікогену;

– порушення транспортування вуглеводів.

1.4. Мітохондріальні порушення.

1.5. Порушення, пов’язані з недостатністю вітамінів.

1.6. Порушення транспортування амінокислот.

1.7 Порушення метаболізму пептидів.

1.8. Порушення метаболізму мінералів (міді, заліза, цинку).

2. Порушення біосинтезу і розщеплення складних молекул

2.1. Порушення метаболізму пуринів і піримідинів.

2.2. Лізосомні хвороби накопичення.

2.3. Порушення метаболізму ізопреноїдів і стеринів.

2.4. Порушення метаболізму жовчних кислот і гемів.

2.5.Уроджені порушення глікозилювання.

2.6. Порушення метаболізму ліпопротеїнів.

3. Дефекти медіаторів і пов’язані з ними порушення

3.1. Порушення метаболізму гліцину і серину.

3.2. Порушення обміну стеринів і біогенних амінів.

3.3. Порушення метаболізму  епсилон-амінобутиратів.

Більшість метаболічних хвороб успадковується автосомно-рецесивно, що важливо, якщо родина має обмежений етнічний чи географічний фенотип. Частіше підозра на МХ з’являється при народженні другої дитини і появою симптомів хвороби, від якої померла перша дитина (сепсис, енцефалопатія). Відомо, що клінічні прояви МХ навіть у членів однієї сім’ї можуть значно варіювати. Варто значну увагу приділити анамнезу, адже жінки можуть не пам’ятати, від якої хвороби лікувалися, а тільки, що була особлива дієта (наприклад, при фенілкетонурії).

         Вік маніфестації МХ може бути різним, хоча частіше прояви патології проявляються в перші дні життя (наприклад, хвороба “кленового сиропу” маніфестує на 5-7-й день життя). Період ризику – це друге півріччя життя, коли дитина починає вживати різноманітну їжу. Хвороби, високодозована стероїдна терапія, травми, голодування можуть провокувати порушення у будь-якому віці.

         Для встановлення діагнозу під час обстеження пробанда з метаболічними порушеннями необхідно дотримуватися стандартизованої класифікації основних характеристик.

Згідно з класифікацією ВООЗ спадкові дефекти обміну речовин поділяються за порушеннями:

•        амінокислотного обміну (фенілкетонурія, цистинурія, хвороба кленового сиропу);

•        вуглеводного обміну (галактоземія, фруктоземія, глікогенози);

•        ліпідного обміну (хвороби Тея-Сакса, Гоше, Німана-Піка, сімейна холестеринемія));

•        пуринового і піримідинового обмінів (подагра, синдром Леша-Наяна);

•        аномалії обміну металів (хвороба Коновалова-Вільсона);

•        обміну у речовин в еритроцитах (таласемії).

Генні хвороби визначають методом ДНК-діагностики, генеалогічним методом (встановлюють тип успадкування). Для вивчення ферментативних порушень використовують біохімічні методи, зокрема, хроматографічні методи (хроматографія на папері, іонообмінних смолах, у тонких шарах, газорідинна хроматографія, методи електрофорезу, імуноелектрофорезу та ін.). Поєднання їх із навантажувальними пробами значно підвищує інформативність дослідження.

Хвороби обміну амінокислот

Фенілкетонурія (ФКУ)

ФКУ (англ. phenylketonuria) – хвороба нагромадження, що успадковується за автосомно-рецесивним типом, пов’язана з відсутністю ферменту фенілаланінгідроксилази, який перетворює ФА у тирозин. Отже, при ФКУ тирозин є незамінною амінокислотою. Концентрація ФА в крові хворих зростає в десятки разів, досягаючи 100-800 мг/л (норма – 10-40 мг/л).

Керує синтезом фенілаланінгідроксилази ген РАН (від англ. “phenylalanine hydroxylase”), який розміщений у довгому плечі 12-ї хромосоми. Цитогенетична локалізація даного гена 12q22-q24.2. Відомо біля 500 мутацій гена РАН, включаючи заміни, інсерції, делеції, кожна з яких спричинює ФКУ. Найчастіше у популяціях зустрічається заміна амінокислоти аргінін на амінокислоту триптофан в позиції 408 (Arg408Trp).

Частота ФКУ в різних географічних регіонах та етнічних групах. Середньоєвропейська частота становить 1 : 10 000 новонароджених.

Якщо у подружній парі і чоловік, і жінка є гетерозиготними носіями ФКУ, то ймовірність народження хворої дитини становить 25 %, оскільки ФКУ – аутосомно-рецесивна менделююча ознака. Наявність мутантного гена у гетерозигот можна виявити за допомогою провокуючого навантаження фенілаланіном. У клінічно здорових людей концентрація ФА знижується до норми значно повільніше, ніж у гомозигот домінантних. Найточнішим методом визначення гетерозиготності є ДНК-діагностика. Частота ФКУ зростає у родинних шлюбах. Для рецесивного успадкування характерне сімейне накопичення рецесивного гена у двоюрідних сибсів, якщо їх батьки є братами, а матері сестрами або кузинами або коли брати і сестри однієї сім’ї вступають у шлюб з сестрами та братами іншої. Географічна, національна та релігійна ізоляція підтримує інбридинг а отже і гомозиготизацію. Якщо одружується жінка з ФКУ із здоровим чоловіком, то ймовірність народження хворої дитини буде 0 %, якщо батько гомозиготний та 50 %, якщо батько гетерозиготний. Якщо у матері з ФКУ при рівні ФА понад 20 мг% народжується дитина, то розумові здібності її, як правило, знижені. У 16 таких дітей, які спостерігав Mabry, IQ завжди був нижче, ніж 90, а у 8 дітей – нижче, ніж 60. Всі ці діти були гетерозиготні. Отже, спадкові властивості матері можуть діяти на плід як фактори довкілля, пошкоджуючи внутрішньоутробно мозок дитини високим вмістом фенілаланіну.

Під впливом фенілаланінгідроксилази ФА гідроксилюється в тирозин, який є попередником меланіну, гормонів щитоподібної залози і мозкового шару надниркових залоз. Цей процес здійснюється в мітохондріях гепатоцитів. Тирозин шляхом декарбоксилювання перетворюється в тирамін – вихідний продукт для синтезу адреналіну і норадреналіну, з одного боку, і в дийодтирозин, з іншого. Крім того, внаслідок метаболізму ФА утворюється меланін. При генетично обумовленій недостатності фенілаланінгідроксилази різко порушується окислення ФА в тирозин. У зв’язку з цим, рівень його у крові і спинномозковій рідині зростає, тирозину – зменшується. Зростає також вміст у крові і сечі таких метаболітів, як фенілпіровиноградна кислота (продукт дезамінування фенілаланіну), фенілмолочна кислота (продукт відновлення фенілпіровиноградної кислоти) і фенілоцтова кислота – продукт декарбоксилювання і окислення фенілпіровиноградної кислоти (В. Родуелл, 1993). Ці сполуки не здатні далі розпадатися, вони накопичуються в тканинах і крові, а потім виводяться з сечею. Надлишок ФА і фенілпірувату в організмі порушує розвиток мозку у дитини і служить причиною розумової відсталості. Порушується мієлінізація нервової системи у дітей, ушкоджуються клітини ЦНС.

Порушення обміну фенілаланіну         

Страждає синтез норадреналіну, адреналіну та дофаміну. У хворих знижена концентрація катехоламінів і підвищена чутливість до адреналіну, що проявляється більшим, ніж у нормі підвищенням артеріального тиску при введенні адреналіну. Знижується концентрація серотоніну в крові, що свідчить про порушення обміну триптофану. В ґенезі мозкових розладів важливе значення мають порушення функції печінки – білкова, жирова дистрофія, компенсований метаболічний ацидоз, диспротеїнемія.

Клінічні прояви захворювання в перші тижні і місяці життя відсутні. Діти народжуються з нормальною масою тіла і ростом. ФКУ проявляється найчастіше у віці 6-9 місяців затримкою психомоторного розвитку, за кожні наступні 10 тижнів дитина втрачає 5 % свого розумового коефіцієнта. Діти сонливі, мляві, не фіксують погляд на предметах, не прагнуть спілкування, увага послаблена, бувають неадекватні викрики, сміх, стереотипні рухи. Дитина відстає у моторному розвитку, втрачає раніше набуті навики, наприклад, в кінці другого року припиняє сидіти та ходити. Можливі епілептичні напади, атаксія, гіперкінези, тремор, м’язові судоми, тремтіння, сухожилкові рефлекси підвищені, позитивний синдром Бабінського, синдром Грефе, діти сидять підібравши ноги у «положенні кравця» у зв’язку з гіпертонією м’язів.  Ураження травної системи  проявляються блюванням, зниженням апетиту, помірним збільшенням печінки, закрепами. За даними УЗД печінки, у хворих з ФКУ спостерігаються дифузні зміни паренхіми печінки (52 %), реактивні зміни паренхіми печінки (24 %), периваскулярна інфільтраці печінкових вен (24 %), венозне повнокрів’я (14 %), перегин жовчевого міхура (10 %), деформація жовчевого міхура (5 %), дисфункція жовчовивідних шляхів (10 %), панкреатопатія (20 %). Деструктивно-дистрофічні процеси в печінці призводять до порушення діяльності ферментних систем, підвищення активності трансаміназ  –  аланінової трансамінази (АЛТ) у 54 %, аспарагінової трансамінази (АСТ) у 83 %.

У дитини з ФКУ блакитні очі, світлі шкіра та волосся внаслідок порушення утворення меланіну. Нерідко спостерігаються екзема, дерматити, підвищена чутливість до сонячних променів, папульозний висип. Характерні зміни нирок – вторинна тубулопатія, зумовлена виведенням патологічних продуктів метаболізму. Раннім симптомом є запах фенілоцтової кислоти, який характеризують як запах цвілі, мишачий чи вовчий запах від сечі та шкіри хворого. Часто у нелікованих дітей визначають мікроцефалію, виступаючу верхню щелепу з широко розставленими зубами, гіпоплазію емалі, відставання у рості. Без лікування відставання у психічному розвитку прогресує до чотирирічного віку з розвитком ідіотії (70 %) та імбецильності (30 %). Артеріальний тиск переважно знижений, інколи діагностуються уроджені вади серця. У процесі проведення нейросонографії у дітей раннього віку виявляють ознаки внутрішньочерепної гіпертензії, помірну вентрикуломегалію, ознаки метаболічної енцефалопатії.

Діагностика ФКУ базується на даних первинного массового скринінгу, сукупності клінічних та генеалогічних даних, результатах біохімічного та молекулярно-генетичного дослідження. Розрізняють масову та селективну первинну біохімічну діагностику ФКУ. Основною метою масових скринінгових програм є встановлення діагнозу до 1-го місяця, введення дієтичного лікування, що запобігатиме розвитку клінічних проявів захворювання. Обстежують всіх новонароджених на 4-5-й день після народження у пологовому закладі до того, як дитина буде виписана до дому, на 7-у  добу життя –  хворих чи передчасно народжених дітей. Тестування може проводитися як за допомогою мікробіологічної методики (тест Guthrie), так і з використанням біохімічних методів (флюорометричний метод визначення ФА в сухих плямах крові, метод тонкошарової хроматографії визначення ФА в сухих плямах крові). Для проведення тесту Гатрі кілька крапель капілярної крові з п’ятки дитини наносять на хроматографічний папір (діаметр плям крові має бути не менше 10 мм), висушують бланки на повітрі і відправляють у централізовану скринінгову лабораторію. У мікробіологічному тесті Гатрі використовується принцип молекулярного антагонізму: дві структурно подібні молекули (амінокислота та її аналог) вступають в конкуренцію за активний центр одного ферменту. Використовується культура Bacillus subtilis,  ріст якої пригнічується додаванням інгібітора 0,016 2-тіетилаланіну. ФА в підвищених концентраціях усуває гальмуючий вплив інгібітора. Вимірюють зони росту мікробів і порівнюють із стандартом. За ростом колоній визначають чи проба є позитивною. Позитивна проба при концентрації ФА більше 40 мг/г. Рівень ФА в крові новонароджених залежить від віку статі новонароджених та початку білкового харчування. Тестування у віці 24 год (1-доба) та використання верхньої межі норми 4 мг% дає хибний результат у 16 % випадків, у віці 24-48 год (1-2-а доба) дає хибний результат тільки у 2,2 % випадків. Таким чином, оптимальний скринінг має проводитися у новонароджених після 48 год та до 7-денного віку (не раніше, ніж 24 год від початку білкового харчування. Специфічність тестування становить 99,9 % . Рівень ФА в крові у хлопчиків в перші дні життя підвищується раніше, ніж у дівчаток, таким чином, у хворих дівчаток тест Гатрі дає більшу кількість хибнонегативних результатів .

Для проведення якісних біохімічних проб об’єктом дослідження є сеча дитини (тест Фелінга, або «пелюшкова проба»): на мокру пелюшку немовляти наносять кілька крапель 10 % розчину FeCl₃ і за появою зеленої плями діагностують ФКУ . Проте, фенілпіровиноградна кислота накопичуєть в крові не у всіх немовлят у перші дні життя (ФА крові повинен бути не нижче 15 мг%), крім того деякі захворювання (гістидинемія, алкаптонурія, хворооба кленового сиропу) та препарати (хлорпромазин, аміназин, солі ортофосфатної кислоти) можуть зумовлювати хибно позитивну реакцію.

У разі потреби підтвердити результати скринінгу досліджують сироватку кров до 3-4-го тижня життя дитини. Кількісний біохімічний метод визначення концентрації ФА в крові – це метод хроматографії на іонообмінних смолах (автоматичний аміноаналізатор). При ФКУ відзначають підвищення ФА в крові до 15-100 мг% (норма – 0,8-2 мг%), в спинномозковій рідині – до 3-10 мг% (норма (0,2 мг%), в сечі – 0,3-1,2 г добової екскреції. Навантаження ФА у дозі 25 мг/кг з визначенням вмісту ФА та тирозину у крові через 1,2 та 3 год дозволяє визначити знижену толерантність до ФА. Критеріями діагностики ФКУ є: рівень ФА в плазмі більше 200 мг/л, нормальний рівень у плазмі тирозину, підвищення рівня в сечі метаболітів фенілаланіну, знижена толерантність до ФА (навантажувальний тест). Таким чином первинна діагностика ФКУ (I етап) включає результати масового скринінгу новонароджених, підтверджувальна діагностика (II етап) – біохімічний контроль вмісту ФА за допомогою хроматографії, молекулярно-генетичні методи.

Генеалогічний метод діагностики дозволяє, склавши родовід, визначити генотип членів родини хворого на ФКУ, ймовірність народження хворих дітей. Для ФКУ як аутосомно-рецесивного захворювання характерні такі ознаки: відносно невелика кількість хворих у родоводі, чоловіки і жінки успадковують хворобу однаково часто, захворювання успадковується по горизонталі родоводу (є не в кожному поколінні), батьки хворої дитини частіше фенотипові здорові, але є гетерозиготними носіями рецесивного мутантного гена (Аа), ймовірність народження хворої дитини в такій сім’ї становить 25 %.

Для виявлення гетерозиготного носійства у родичів хворих на ФКУ використовують навантаження ФА, при якому 100-200 мг ФА вводять всередину, після чого визначають його концентрацію в плазмі крові та добовій сечі. У фенотипово здорових гетерозиготних батьків хворої дитини спостерігається знижена толерантність до ФА, що свідчить про неповноцінність фенілаланін-гідроксилазної системи та підтверджує спадковий характер захворювання.

 Сучасними методами, що дають можливість виявити гетерозиготне носійство є молекулярно-генетичні методи. Об’єктом дослідження є лімфоцити, амніоцити або клітини хоріона. Метод дає змогу проводити пренатальну діагностику шляхом амніоцентезу. Пряму діагностику мутантного гена проводять за допомогою синтетичних олігонуклеотидних зондів. Теоретично достовірність такого методу 100 %, однак можлива помилка в разі невідомої мутації.

Дитина, хвора на ФКУ, повинна спостерігатися у лікаря-генетика, педіатра та психоневролога для здійснення контролю за розумовим та психічним розвитком. Рання діагностика і дієтотерапія (розпочата до 4 тижнів) попереджають розвиток клінічної картини захворювання.

Отже, лікування ФКУ включає дієтотерапію, яку розпочинають з перших днів життя дитини. Вона включає: 1) меню вегетеріанського типу з використанням малобілкових продуктів харчування та 2) щоденне вживання лікувального продукту у вигляді суміші амінокислот або гідролізатів білка, що не містять ФА (Berlofen, Lofenelac, Gymogen, Гіпофенат, Цимогран, Нофелан, Тетрафен, Феніл-фрі, Аналог-ХР, Максамаїд-ХР), з додаванням вітамінів та мікроелементів. Заборонено додавати до харчових страв штучні підсолоджувчі Nutrasweet,  аспартам (містить понад 50 % ФА, його торгова позначка Е951). Обмежувати ФА хворому на ФКУ потрібно впродовж усього життя, але після 10 років раціон розширюють.  Молоко, овочі, фрукти вводять у дієту на підставі розрахунку ФА (1 г білка містить приблизно 50 мг ФА).

Дієтичне лікування хворих дітей треба проводити під контролем ФА в сироватці крові. Показник має перебувати в межах 3-6 мг%.

Жінкам, які хворіють на ФКУ, рекомендується дотримуватися спеціалізованої дієти декілька місяців до зачаття дитини та під час вагітності. Слід пам’ятати, що деякі лікарські засоби, зокрема антибіотики, церебролізин, лецитин різко і надовго спричиняють підвищення рівня ФА в сироватці хворих на ФКУ.

Алькаптонурія

Це захворювання належить до патології обміну тирозину і зумовлене нестачею ферменту гомогентизинази з нагромадженням в організмі та екскре-цією з сечею гомогентизинової кислоти. Передається за аутосомно-рецесивном типом.

Ознаки нестачі ферменту гомогентизинази можуть спостерігатися незабаром після народження. Сеча дитини зафарбовує пелюшки в чорний колір (внаслідок окиснення на повітрі гомогентизинової кислоти). Повільне накопичення чорного пігменту призводить до поступового чорного забарвлення (охроноз) щік, носа, склер, вух. З ростом дитини розвиваються дефекти сполучної тканини, артрити.

Ефективних способів лікування охронозу, який розвинувся внаслідок алькаптонурії, немає. Рекомендується С-вітамінотерапія і дієтотерапія. З раціону виключають продукти тваринного походження (м’ясо, яйця, сир). Критерієм ефективності лікування є зникнення темного кольору сечі.

Гістидинемія

Перші хворі на гістидинемію описані в 1961 р. Відомі кілька форм захворювання. При цьому відзначається дефіцит у печінці і шкірі ферменту гістидази, який у нормі перетворює гістидин на уроканінову кислоту. Внаслідок цього гістидин трансамінується в імідазолпіровиноградну кислоту, що разом зі збільшеною кількістю гістидину виявляється в сечі. Продукти аномального метаболізму гістидину завдають токсичного впливу на організм, у першу чергу, на нервову систему. Діагноз захворювання ставлять звичайно не раніше, ніж до кінця 1-го року життя чи навіть пізніше. Найтиповіше у клінічній картині – дефект мови. З описаних хворих 2/3 були розумово відсталими. Коефіцієнт інтелектуальності хворих коливається від 50 % до норми. При нормальному інтелекті відсутні будь-які ознаки захворювання, крім підвищення концентрації гістидину в крові. У типових випадках дитина народжується нібито здоровою, але в ранньому віці частіше за інших переносить інфекційні захворювання, буває низькорослою, у неї з’являються судоми і відхилення в ЕЕГ. У деяких випадках відзначають помірну чи глибоку розумову відсталість, інші хворі емоційно лабільні і важко навчаються.

Успадкування аутосомно-рецесивне. Його частота дорівнює 1:20000.

Лікування захворювання полягає в дієтотерапії, причому для кожної дитини потрібне індивідуальне лікувальне харчування, призначене залежно від віку дитини, концентрації гістидину в крові і клінічних проявів хвороби. Хворим можна вживати вершкове масло, олію, картоплю, моркву, буряк, цибулю, помідори та ін. Нормальний рівень гістидину в крові – основний критерій адекватності лікувального харчування.

Гомоцистинурія

Гомоцистинурія описана в 1962 р. Карсеном і Нейлом. До нинішнього часу описано більше 100 хворих. В основі захворювання є відсутність чи зниження активності ферменту цистатіонінсинтетази, він потребує в якості кофактора вітамін В₁₂, а в якості субстрату – фолієву кислоту. Гомоцистеїн є проміжним продуктом розпаду метіоніну й у нормі не міститься у плазмі і сечі, але дефекти на трьох різних етапах ферментації можуть призвести до гомоцистинемії і гомоцистинурії. Існує класична гомоцистинурія, піридоксинчутлива і піридоксинрезистентна. Захворювання є аутосомно-рецесивним, частина складає 1:200000 населення.

Клінічні прояви гомоцистинурії різні, однак найбільш характерні такі: розумова відсталість, ектопія кришталиків, кісткові деформації, тромбоемболії і серцево-судинна патологія. Такі діти при народженні виглядають здоровими.

Діагноз встановлюють у віці 3-х років, коли виявляють підвивих кришталика, але в більшості випадків яскрава клініка розвивається до 10 років. Батьки помічають, що під час швидкого руху головою райдужки дитини тремтять. Потім приєднуються й інші очні симптоми: міопія, астигматизм, глаукома, катаракта, відшарування сітківки, атрофія зорового нерва. Аномалії скелета у таких дітей виявляються особливо часто. Насамперед звертає увагу диспропорційність статури у вигляді укорочення тулуба, подовження кінцівок, помірно виражений остеопороз кісток, сколіоз, викривлення гомілки, деформації грудної клітки, високе піднебіння, порожниста стопа. У цих дітей блакитні очі і специфічна еритема у формі метелика (палаючі вилиці) й еритематозна плямистість кінцівок. Часто прогресує розумова відсталість, однак у деяких хворих інтелект не порушений. Близько 10-15 % хворих страждають на судоми. Наступним ускладненням цього захворювання є тромбоемболія судин різного діаметра, зокрема головного мозку, вона може проявлятися в будь-якому віці.

Лікування включає: великі дози вітаміну В6 і фолієвої кислоти, дієтотерапію – продукти з низьким вмістом метіоніну. Припустимий вміст метіоніну – 29-45 мг на 1 кг маси 1 раз на добу. Замість коров’ячого молока можна використовувати козяче, котре містить менше метіоніну, а також кобиляче молоко.

Показником ефективності лікування гомоцистинурії є рівень метіоніну в крові до 0,01 г/л і відсутність гомоцистину в крові. Зважаючи на те, що наркоз підвищує ризик внутрішньосудинної коагуляції, важливо мати на увазі, що планові операції хворим на гомоцистинурію під загальним наркозом протипоказані, як і ангіографії.

Хвороба кленового сиропу

Декарбоксилювання лейцину, ізолейцину і валіну здійснюється ферментною системою, яка використовує в якості коферменту тіамінпірофосфат. За його відсутності розвивається хвороба “кленового сиропу”. Свою назву захворювання одержало через специфічний солодкий запах, що йде від рідин організму, особливо від сечі.

При народженні діти виглядають здоровими. Але на 1-му тижні життя в них порушується травлення, вони втрачають апетит і з’являється блювота. Швидко розвивається коматозний стан. Виявляють гіпертонус, неврологічні симптоми, подібні з такими при сепсисі чи менінгіті. З’являються судоми, гіпоглікемія. Виражений метаболічний ацидоз. У нелікованих хворих смерть настає в перші тижні чи місяці життя.

Діагноз може бути запідозрений завдяки специфічному запаху, що йде від сечі, поту і т.д. Підтверджується він тонкошаровою хроматографією амінокислот. У сечі лейцин, валін, ізолейцин виявляють шляхом додавання декількох крапель 2,4-динітро-фенілгідразину, при позитивній пробі утворюється жовтий осад.

Для харчування хворих дітей використовують суміші, які не містять зазначених амінокислот. Прогноз залишається серйозним.

Цистинурія – захворювання, позв’язане з порушенням обміну цистину, успадковується за аутосомно-рецесивним типом. У таких хворих відсутня транспортна система, що виводить цистин з лізосом. Цистин, накопичуючись у нирках, сприяє розвитку симптомокомплексу, який включає поліурію, лихоманку, гіпотрофію і втрату апетиту. Інтелектуально діти розвиваються нормально, але відстають у фізичному розвитку. У віці 1-го року дитина не ходить і не стоїть, у неї розвивається рахіт. У рогівці виявляють кристалічні відкладення. Погіршується функція нирок, наростає фотофобія, ацидоз. За умови відсутності терапевтичних втручань хворі гинуть від хронічної ниркової недостатності до кінця 1-го десятиріччя життя. Лікування захворювання тільки симптоматичне.

Альбінізм – захворювання обміну амінокислот. Частота у популяції 1:10000. Причина захворювання – відсутність ферменту тирозинази, який необхідний для синтезу меланіну. Наслідком є відсутність меланіну у шкірі, волоссі, райдужці.

Хворі альбінізмом (генотип аа)

 

Хвороба проявляється відсутністю пігментації шкіри, волосся та райдужки.

Шкіра альбіносів дуже чутлива до сонячних променів, очі – рожево-червоні, оскільки просвічуються кровоносні судини. Характерна денна сліпота внаслідок посиленого розпаду пігменту родопсину та світлобоязнь (фотофобія).

Целіакія – глютенова хвороба, хронічне захворювання кишківника , що характеризується порушеням процесів всмоктування в кишківнику. Частота 1:3000. Причина – дефіцит ферментів, які розщеплюють гліодин – частину білка глютену, котрий входить до складу білка пшениці, жита, вівса, тобто всіх зернових культур. Патологія проявляється після введення прикорму у вигляді каші, хліба. Внаслідок токсичної дії глютамінпептиду у хворих гине війчастий епітелій кишок, порушується всмоктування всіх поживних речовин. Спостерігається ентеропатія, дегідратація, часті рідкі випорожнення, гіпотрофія, відставання у психічному та фізичному розвитку. Основний принцип лікування – це аглютенова дієта, що передбачає виключення із раціону продуктів, що містить борошно і зерна злакових, призначають ферментні препарати, вітаміни, препарати заліза.

Хвороби обміну вуглеводів

Галактоземія

Перший опис цього спадкового захворювання належить віденському педіатру Реуссу (1808). Це уроджене порушення галактозного обміну і передається аутосомно-рецесивним шляхом. Частота захворювання від 1:16000 до 1:17500 населення.

Патогенез хвороби зумовлений блоком у процесі розпаду галактози до глюкози, що здійснюється під дією галактокінази і галактозо-1-фосфатуридилтрансферази. Прийнято вважати, що патологічні ушкодження викликані нагромадженням у клітинах галактозо-1-фосфату і порушенням клітинного метаболізму.

Клінічна картина галактоземії залежить від ступеня ензимного дефекту і кількості галактози, що надходить з їжею. У типових випадках захворювання виявляється в перші дні і тижні. Немовля неохоче приймає молоко, у нього відсутній апетит, виникають блювота, здуття живота, диспепсія, персистуюча жовтяниця, гіпоглікемія. Жовтяниця спочатку нагадує фізіологічну, але на 5-6 день посилюється. У тяжких випадках захворювання різко прогресує і призводить до коми і смерті. У більшості випадків перебіг захворювання більш тривалий: дитина недодає в масі і зрості, збільшуються печінка і селезінка, з’являється асцит. Іноді приєднуються симптоми геморагічного діатезу. Має місце поява катаракти на 3-му тижні життя, яка прогресує і призводить до повної сліпоти.

Призначенням дієти до клінічно виражених проявів хвороби вдається попередити метаболічні розлади і розвиток дитини буде нормальним. Якщо дієта призначена в період нерізко виражених проявів – можна домогтися компенсації порушень метаболізму. Використовують оперативне лікування катаракти.

Глікогеноз – хвороба Гірке – характеризується відсутністю ферменту глюкозо-6-фосфатази в печінці та нирках. В результаті відбувається накопичення глікогену в органах та тканинах. Частота 1:40000. Проявляється в грудному віці блювотою, зниженням апетиту, гіпоглікемічними судомами, збільшенням печінки, нирок. В крові збільшений рівень глюкози, ліпідів, сечової кислоти.

 

З віком розвиваються диспропорції тіла (довгий тулуб, короткі ноги, голова великих розмірів, “лялькове обличчя”, коротка шия. Діагноз підтверджується дослідженням активності глюкозо-6-фосфатази в біопунктатах.

Фруктоземія – це спадкове захворювання, що передається за аутосомно-рецесивним типом, воно пов’язане з різко зниженою активністю ферменту фруктозо-1-фосфатальдолази. Поширеність його 1:20000 населення. При недостатній активності цього ферменту асиміляція фруктози затримується до фруктозо-1-фосфату, що накопичується у тканинах і завдає токсичного впливу на клітини.

Клініка фруктоземії нагадує галактоземію, але вона звичайно виникає, коли дитина починає одержувати соки, плоди й овочі або вживати цукор. Організм дитини не сприймає фрукти, у неї з’являється блювота, характерний розвиток гіпотрофії, гепатоспленомегалії, асциту. Вживання великої кількості фруктози може призвести до гострої гіпоглікемії, що супроводжується судомами, тремором і розвитком коматозного стану.

Діагностика фруктоземії полягає у виявленні фруктозурії (реакція Селіванова) при навантаженні фруктозою, гіпоглікемії, гіпофосфатемії, ознаках ура-ження печінки.

Лікування фруктоземії полягає у виключенні з раціону соків, ягід, фруктів і овочів. При своєчасному виключенні фруктози дитина розвивається нормально і прояви захворювання набувають зворотного розвитку.

Хвороби обміну ліпідів

Хвороба Тея-Сакса (амавротична ідіотія) належить до групи внутрішньоклітинних ліпідозів. Це захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування. Відзначається збільшення в мозку гліколіпіду – гангліозиду, а також підвищення рівня гангліозидів у печінці, селезінці, що свідчить про генералізоване порушення обміну гангліозидів.

Гістологічно проявляється картина генералізованого розпаду гангліозних клітин нервової системи. Хвороба починається у віці 4-6 місяців. Часто це захворювання носить сімейний характер. У хворих рано виявляється зниження зору. Дитина не може фіксувати погляд, не стежить за іграшками. Досить рано на очному дні виявляється симптом “вишневої кісточки” – вишнево-червона цятка в макулярній ділянці, оточена сірувато-білим кільцем.

Згодом розвиваються атрофія зорових нервів і повна сліпота. Зникають орієнтувальні і захисні реакції. Порушення призводять до повної нерухомості. При хворобі Тея – Сакса спостерігається симптом підвищеної реакції на звукові подразники – діти різко здригаються від звичайного звуку, можуть відзначатися судоми. Смерть настає в середньому через 1-2 роки після початку захворювання.

Специфічне лікування амавротичної ідіотії не розроблено. У випадку вагітності жінки, гетерозиготної за геном амавротичної ідіотії Тея – Сакса, доцільне дослідження гексоамінідази-А в амніотичній рідині, отриманій на 18-20-й тиждень вагітності. При значному зниженні гексоамінідази-А показане штучне переривання вагітності.

Хвороба Гоше характеризується відкладенням в клітинах ретикулоендотетія цероброзидів. У здоровому організмі людини цереброзиди в значній кількості зустрічається тільки в мозку (8-10% всіх ліпідів); в печінці і селезінці він відсутній. При хворобі Гоше вміст цереброзидів складає 6-8% сухої ваги печінки та селезінки. Встановлено, що в цереброзидів, що накопичується при хворобі Гоше в селезінці, в якості цукрового компоненту є не галактоза, а глюкоза.

Хвороба Німанна – Піка

Захворювання зумовлене спадковим порушенням обміну ліпідів (сфінгофосфоліпідів). Відбувається нагромадження сфінгомієліну в печінці, головному мозку, селезінці, наднирниках, нирках, лімфатичних вузлах, шкірі і мононуклеарних клітинах крові. Захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування.

Частота ураження хлопчиків і дівчаток однакова. Патогенез його пов’язаний з недостатністю у тканинах сфінгомієлінази – кислої лізосомної пдролази, що здійснює гідролітичне розщеплення сфінгомієліну.

Клінічна картина проявляється в грудному віці, переважно в першому півріччі життя. Початковими симптомами є відмова дитини від їжі і періодична блювота. Потім настає різке зниження маси з розвитком гіпотрофії, відзначається затримка психофізичного розвитку. Поступово збільшуються розміри печінки і селезінки, при пальпації вони щільні, з гладенькою поверхнею, безболісні; пізніше розвивається асцит. Шкірні покриви мають восковий відтінок з ділянками посиленої пігментації. Відзначається ураження нервової системи.

Специфічне лікування не розроблене. Прогноз несприятливий. Захворювання швидко призводить до виснаження і летального результату. Виживання пізніше п’ятирічного віку вкрай рідкісне. Можлива пренатальна діагностика за допомогою дослідження клітин амніотичної рідини.

Хвороби з ураженням опорно-рухового апарату

Синдром Марфана (англ. Marfan syndrome) — аутосомно-домінантне генетичне захворювання сполучної тканини, яке характеризується диспропорційними довгими кінцівками, тонкими худими пальцями, відповідно тонкою статурою та наявністю серцево-судинних вад, що специфічно проявляються у вигляді вад серцевих клапанів та аорти. Синдром Марфана (СМ) розвивається внасліок розладу експресії гену FBN1, що розташований на 15-й хромосомі. Частота – 1 : 25 000. Усі доведені випадки синдрому Марфана – наслідок мутації гена фібриліну-1. Локалізація гена – в довгому плечі 15 хромосоми, локусі 21 (15ql5-q21.3). Суть мутації – заміна в білці фибриллина пролина на аргінін. У результаті відбувається підвищення синтезу колагену типу 3 і зменшення колагену типу 1, нормальне співвідношення коллаген-1:коллаген-3=6:4; а при СМ=3:7.

Клінічні прояви СМ:

1) Скелетно-м’язова система: високий ріст, астенічна статура (довжина кінцівок не пропорційна довжині тулуба), арахнодактилія (довгі тонкі пальці), деформація грудної клітки,  високе аркоподібне піднебіння, кіфосколіоз, слабкість зв’язок.

2) Серцево-судинна система: дилатація аорти, аортальна регургітація,

аневризма аорти, пролапс мітрального клапана, регургітація крові при недостатності мітрального клапана.

3) Орган зору: підвивих кришталика, відшарування сітківки, короткозорість високого ступеня.

Ахондроплазія – карликовість (у зв’язку з вкороченням кінцівок) з великим черепом з виступаючою потилицею, сідлоподібним носом і характерними рентгенологічними ознаками у вигляді вкорочення основи черепа, зменшення потиличного отвору, розвернуті крила клубової кістки, вкорочення та потовщення трубчастих кісток. Інтелект не знижується.

Частота 1:100000 новонароджених. Має місце мутація гена, що нагадує рецептор 3 фактора росту фібробластів, локалізованого в 4р16.3.

 

Хворі з ахондроплазією

Спадкові хвороби з невиявленим біохімічним дефектом

Муковісцидоз (МВ) зустрічається в людей білої раси, в Європі -1:2800-1:9800. астота захворювання в Україні становить 1:2300. Однаково уражаються обидві статі з невеликою перевагою хлопчиків. Часто встановлюється кровне споріднення між родичами. Успадковується за аутосомно-рецесивним типом. У дітей раннього віку МВ є найбільш поширеною спадковою поліорганною патологією, що характеризується генетичною гетерогенністю та клінічним поліморфізмом.

Ген МВ CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) локалізований на довгому плечі 7 хромосоми (7q32) і складається із 250 000 пар нуклеотидів, містить 27 екзонів. Даний ген кодує білок-регулятор трансмембранної провідності йонів хлору. У рецесивних гомозигот аніони хлору затримуються в епітеліальних клітинах, підсилюючи поглинання катіонів натрію та води, що призводить до утворення в’язкого секрету екзокринних залоз із порушенням їхніх функцій. Частота носіїв гена CFTR – 3%, але у гетерозигот відсутні клінічні прояви захворювання. Якщо гетерозиготним носієм гена CFTR є тільки один із батьків, то половина дітей, ймовірно будуть гетерозиготні, а небезпека народження хворої дитини відсутня. Якщо обоє з батьків є гетерозиготними носіями гена CFTR, то ймовірність народження дитини з МВ за кожної вагітності рівна 25%, а половина дітей можуть стати носіями аномального гена. На сьогодні відомо понад 1000 мутацій гена, що відповідають за розвиток симптомів МВ. У популяціях найпоширенішими є наступні мутації гена CFTR: delF508, 1677delTA, W1282X (R), 2143delT, G542X, R553X, G551D, 2184InsA, N1303K, 394DelTT, R334W, R347P, del121kb. Їхня ідентифікація дозволяє виявляти 75-80% мутантних генів при прямій молекулярній діагностиці, в тому числі пренатальній (метод біочіпів). Генна терапія МВ полягає у введенні в культуру уражених клітин клонованих ДНК нормального гена за допомогою векторів  аденовірусів. Проблемою є низький рівень перенесення генної конструкції в епітеліальні клітини, швидкоплинний характер експресії введеного гена, розвиток імунної відповіді на білок вектора.

Таким чином, у осіб, які мають (або мали) рідних братів чи сестер хворих на МВ, існує ризик у 25 % теж бути хворим. Тому всі сибси хворих на МВ для виключення діагнозу підлягають клінічному обстеженню, проведенню потової проби та молекулярної діагностики.

Основний біохімічний дефект, який призводить до розвитку хвороби, ще не виявлений. Встановлено, що при цьому захворюванні мукосекреторні залози виділяють в’язкий слиз, що є основною причиною патології: зміна залоз слизової рота, стравоходу, кишківника, підшлункової залози, носа, синусів, трахеї, бронхів та ін. В’язкість секрету пов’язана з підвищенням кількості фукози, яка гідрофобна, і зниженням рівня сіалової кислоти, що є гідрофільною. Цей секрет закупорює усі вихідні отвори й зумовлює патологічні зміни в ряді органів. Крім того, в таких хворих встановлено зростання електролітів у поті (від 2 до 5 разів більше натрію і хлору, ніж у здорових), сльозах, слині. Порушується реабсорбція електролітів через ензимний дефіцит.

Класифікація муковісцизоду:

1) Змішана форма (ураження дихальної і травної систем).

2) Легенева форма.

3) Кишкова форма.

4) Печінкова форма з явищами цирозу, портальної гіпертензії, асциту, кровотечею з шлунка і стравоходу.

5) Електролітна форма без респіраторних і кишкових порушень, зі слабким залученням підшлункової залози.

У перші тижні або місяці основним симптомом є кашель (сухий, нападоподібний, не піддається лікуванню). Апетит у дитини добрий, що контрастує з ії поганим фізичним розвитком. При набряко-гіпотрофічній формі до кінця першого місяця життя з’являються набряки стоп і гомілок. Вмирає дитина на 2-му місяці життя.

Діагностика захворювання базується на симптомокомплексі, який складається з природженої гіпотрофії, пізнішої і повільнішої евакуації густого меконію і повільного відновлення маси до третього тижня життя. Для підтвердження діагнозу муковісцидозу використовують потову пробу – дослідження вмісту натрію хлору в поті. Нормальний рівень їх у дітей 20 мекв/л, у дорослого – 45 мекв/л. Найточнішим і найефективнішим методом діагностики МВ при неонатальному скринінгу є метод біочіпів. Перспективними є методи генної терапії МВ.

Якщо діагноз поставлений до 3-х місяців життя дитини і проводиться адекватне лікування – 70 % дітей доживає до 20-ти років і більше.

Спадкові хвороби нуклеїнових кислот

До їх складу входить декілька добре вивчених хвороб. Особливості цих дефектів можна спостерігати на прикладі синдрому Леша-Наяна. Синдром зустрічається рідко (1:300000 новонароджених) і успадковується за Х-зчепленим рецесивним типом. Хвороба розвивається у грудному віці, проявляється м’язовим гіпертонусом, підвищеною рефлекторною збудливістю, олігофренією, імпульсивною схильністю дитини до самопошкоджень. Виділяють також атипову форму дорослих, що проявляється симптомами подагри.

Первинний дефект: це нестача ферменту гіпо-ксантиносфорибозилтрансферази (ГФРТ), необхідного для синтезу ДНК. Він каталізує перетворення вільних пуринових основ — гуаніну і гіпоксантину – до нуклеотидів. При нестачі цього ферменту кінцевим продуктом розпаду основ є сечова кислота. Високий вміст її солей призводить до формування уратів і розвитку нирковокам’яної хвороби.

Синдром Елерса-Данлоса – це спадкова вада сполучної тканини. Характерними ознаками патології є підвищена розтяжність шкіри, ламкість судин та схильність до кровотеч.

Гіперрозтяжність шкіри при синдромі Елерса-Данлоса

Ідентифіковано понад 10 форм цього синдрому, які з клініко-генетичного погляду можна розглядати як самостійні нозології, хоча їхні симптоми подібні.

Причинами виникнення кровотеч при синдромі Елерса-Данлоса є аномальність колагену, що порушує еластичність судин, порушення агрегації тромбоцитів та зниження їх адгезивності.

         Клінічними критеріями синдрому є:

– пасивне згинання надп’ятково-гомілкових суглобів на 90о;

– торкання великим пальцем кисті передпліччя;

– перерозгинання у ліктьовому суглобі;

– перерозгинання у колінному суглобі;

– гіперрозтяжність шкіри, відшарування сітківки, множинний карієс, грижі, спонтанні перфорації кишківника, пролапс мітрального клапана, птоз внутрішніх органів, внутрішньочерепні крово-виливи. Лікування – симптоматичне.

Адреногенітальний синдром – уроджена патологія, що характеризується порушенням функції наднирників. Основний тип успадкування аутосомно-рецесивний. Ген локалізації 6р21.3 (дефіцит 21-гідроксилази).

Основними діагностичними ознаками захворювання є прогресуюча верилізація, пришвидшений соматичний розвиток, підвищена екскреція гормонів кори наднирників.

Описано 5 типів синдрому. Найбільш часто зустрічаються: – адреногені-тальний синдром із втратою солей чи без неї (дефіцит 21-гідроксилази) або жіночий          псевдогермафродитизм.

Це найбільш часта форма гіперплазії наднирників. Дефіцит 21-гідроксилази призводить до порушення утворення дезоксикортикостерону та 11-дезоксикортизолу. Біосинтез андрогенів не порушений, що призводить до надлишкової їх продукції ще в період внутрішньоутробного розвитку.

У новонароджених дівчаток відмічається різний ступінь маскулінізації від помірної гіпертрофії клітора до повного зростання губно-мошонкової складки з формуванням передміхурової залози, мошонки, статевого члена з отвором сечовидільного каналу.

Внутрішні статеві органи сформовані правильно (каріотип 46.ХХ). Відмічається гіперпігментація біля соскової та генітальної ділянок.

У хлопчиків основними клінічними симптомами є ранній статевий розвиток та низький зріст, пов’язаний з передчасним закриттям зон росту. При неповному дефіциті 21–гідроксилази електролітний баланс, рівень кортизолу та альдостерону в нормі. При повному дефіциті фермента (сільвтрачальна форма) – на перший план виступають симптоми блювання, тахікардії, сонливості, ознак дегідратації. Необхідно диференціювати з уродженим пілоростенозом;

Адреногенітальний синдром з артеріальною гіпертензією (дефіцит 11в-гідроксилази). При цьому порушується перетворення 1-дезоксикортикостролу в кортизол і дезоксикортикостерону в кортикостерон. Клінічно це проявляється верилізацією і в деяких випадках гіпертонією.

У дівчаток відмічається гіпертрофія клітора, зростання губно-мошонкової складки з утворенням мошонки. Формування внутрішніх статевих органів не порушене. У хлопчиків відмічена пігментація мошонки.

Лабораторно виявляється підвищена екскреція з сечею 17-оксикортикостероїдів та 17-гідроксикортикостероїдів, зниження рівня кортикостеролу й альдостеролy в крові.

Лікування – замісна терапія гормонами.

Факоматози – спадкові захворювання, які характеризуються одночасним ураженням нервової системи та шкіри.

 У нашій державі вперше описав їх в 1932 році Давиденков С.Н. і назвав факоматозами. При цьому виділив дві групи: ангіоматозні та бластоматозні форми. Враховуючи те, що факоматози часто супроводжуються з пухлинами, деякі дослідники відносять їх до гамартозів. Нині вдалося картувати гени, які відповідають за розвиток нейрофіброматозу, туберозного склерозу, синдрому Луї-Бар, хвороби Гіппеля-Ліндау, синдрому неутримування пігменту, синдрому базально-клітинного невуса та ін.

Класифікація факоматозів

1. Бластоматозні форми: а) нейрофіброматоз, б) туберозний склероз.

2. Ангіоматозні форми факоматозів: а) хвороба Штурне-Вебера; б) хвороба Гіппеля-Линдау; в)хвороба Рандю-Ослера; д) синдром Кліппеля-Треноне; е) синдром Луї-Бар.

3. Раритетні форми факоматозів: а) гемангіоматоз розсіяний; б) дисплазія ектодермальна гідротична; в) невус сальних залоз лінійний; г) нейрошкіряний меланоз; д) ангіо-матоз    дифузний     кортико-менінгеальний   Діврі   Богаерта;  е)  синдром  неутримування   пігменту;   є)  синдром   Лешке;   ж) синдром базально-клітинного невуса; з) гемангіоматоз печінки; і) синдром Маффучі; к) синдром множинного лентиго.

4. Некласифіковані форми.

Частота факоматозів у різних регіонах досить різниться і становить від 1:12000 – 1:100000.

Характерною особливістю факоматозів є значне розмаїття клінічних проявів.

Так, основними клінічними ознаками нейрофіброматозу є пухлинне утворення типу нейрофібром, неврином периферійних, шкірних та черепно-мозкових нервів, а також шкірні пігментації (плями кавового кольору, голубі невуси, пігментні родимки тощо). При нейрофіброматозі часто зустрічаються доброякісні новоутворення – невриноми, фіброми, ліпоми, ангіоміоліпоми, фіброміоми.

Неврологічна симптоматика при нейрофіброматозі проявляться у вигляді частих судомних пароксизмів, головних болів, лікворно-гіпертензійного синдрому, зниження слуху, зору, вогнищевої неврологічної симптоматики, зниження інтелекту різного ступеня, пухлинних уражень периферичних нервів та нервів шкіри. Спостерігаються різноманітні ураження вегетативної нервової системи.

Вирізняють два типи нейрофіброматозу. Перший включає кожні прояви у вигляді плям кави з молоком, вузликів Ліша, нейрофібром, скелетних порушень, розумової відсталості, підвищення ризику малігнізації, частота якої сягає 5,2%.

Діагностичними критеріями є наявність шести та більше гіперпігментованих плям діаметром не менше 5 мм в осіб препубертатного віку і більше 15 мм пубертатного; дві або більше нейрофіброми одного типу або одна плексиформна нейрофіброма; наявність пігментних плям у підпахвинній чи паховій ділянках; оптична гліома; дві або більше гамартоми райдужної оболонки ока; характерні кісткові ураження типу сфероїдальної дисплазії; наявність у сім’ї такого хворого (першим типом нейрофіброматозу). Дві із перелічених ознак достатні для встановлення діагнозу. Для цієї форми характерна значна варіабельність клінічних ознак навіть серед членів однієї родини.

Другий тип супроводжується пухлинним ураженням восьмої пари черепно-мозкових нервів та іншими внутрішньочерепними та інраспінальними утвореннями. Ця форма характеризується наявністю множинних неврином черепно-мозкових нервів та корінців спинного мозку, а також менінгом та гліом церебральної та спіральної локалізації.

Діагностичними критеріями є: збільшення маси 8-ї пари черепно-мозкових нервів, що визначається ядерною магнітно-резонансною томографією (ЯМРТ) та залежність між нейрофібромою та пухлиною слухового нерва (нейрофібромою, менінгіомою, гліомою, шванномою). Симптоматика при цьому залежить від локалізації пухлини: зниження слуху, зору, цефалгій, лікворно-гіпертензійні та епілептиформні синдроми. При обстеженні за допомогою ЯМРТ часто виявляються пухлини іншої локалізації.

Туберозний склероз є одним із варіантів бластоматозних факоматозів. При ньому нашкірні зміни зустрічаються в 60-90% хворих у вигляді аденом сальних залоз Прігла, депігментованих плям, пухлин шкіри, підшкірних фібром, папілом в області ясен, ліпом, ангіофіброліпом, множинних пігментних плям, ангіом, ділянок “шагреневої шкіри”, підшкірних навколонігтьових фібром, ангіофібром.

Аденоми сальних залоз є найбільш характерною ознакою туберозного склерозу і проявляються у вигляді жовтих чи рожевих утворень діаметром 1-3 мм, одиноких чи множинних, розташованих у вигляді метелика на щоках, підборідді, носо-губних складках, на шкірі повік, вушних роковин, появляються у віці від 3 до 13 років. Рідко спостерігаються у дітей до 2 років. Найбільш типовими ознаками ураження нервово-психічної сфери при туберозному склерозі є судоми (62-80%) та розумова відсталість (38-50%). Майже в 40% наявні офтальмологічні ураження (Гречаніна О.Я., Молодан Л.В., 2003).

На диску зорового нерва наявні утворення у вигляді білуватих чи сіруватих ділянок.

Можуть спостерігатися пухлини, плями жовто-червоного кольору.

При цій патології часто відмічається ураження кори головного мозку, серця, спостерігаються полікістоз та ангіоміоліпоми нирок. У 98% дітей з допомогою ЯМРТ виявляться ознаки гідроцефалії.

Ангіоматозні форми факоматозів (синдроми Кліппеля-Треноне, Луї-Бар, хвороби Рандю-Ослера, Гіппеля-Ліндау, Штурне-Вебера) відрізняються значним клінічним поліморфізмом. 

Синдром Кліппеля-Треноне маніфестує з народження у вигляді судинної родимої плями з подальшим розширенням венозних судин та гемігіпертрофією м’яких тканин і кісток.

 У типових випадках уражена одна із нижніх кінцівок, але можливі ураження і рук, грудей, шиї.

Вроджені аномалії розвитку глибоких вен супроводжуються їх вторинним варикозом. Можливі гемігіпертрофії половини тіла, включаючи голову, шию, тулуб, кінцівки, та перехресна гіпертрофія (гіпертрофія зліва чи справа до певного рівня).

Одночасно із судинними плямами у хворих можуть спостерігатися гемангіоми, плями кольору кави, невуси, ділянки депігментації шкіри, мармуровість тощо. При ЯМРТ відмічаються значне збільшення хориїдального сплетіння, тяжка церебральна атрофія, церебральні кальцифікати.

Для ангіоматозу Гіппеля-Ліндау характерна класична тріада: ангіоматоз сітківки, головного мозку, кістозні утворення чи пухлини з утворенням кіст головного мозку та внутрішніх органів.

 Ранніми ознаками хвороби часто буває прогресуюче зниження гостроти зору, зміни на очному дні.

Симптоми ураження нервової системи залежать від локалізації, і спочатку проявляються загальні симптоми (головний біль дифузного характеру, важкість у голові, відчуття тиску на очні яблука, на висоті головної болі – нудота та блювання). До ранніх ознак відносять епілептичні припадки. При втягненні в процес мозочка з’являються ознаки порушення координації, ністагм, атаксія, тремор, м’язова гіпотонія тощо. Коли наявні ураження спинного мозку, то у хворих появляються ознаки втрати чутливості, корінцеві болі. Ураження внутрішніх органів проявляться полікістозом та пухлинами (полікістоз нирок, гіпернефрома, феохромоцитома, карцинома нирок, гемангіобластоми, пухлини підшлункової залози). Для синдрому наявні 6 ознак: ангіоматоз сітківки, гемангіобластома мозочка, ангіобластома спинного мозку, гемангіобластома кісткового мозку, феохромоцитома, карцинома нирки.

Наявність хоча б двох ознак дає підстави думати про це захворювання.

Синдром Луї-Бар характеризується телеангіоектазіями шкіри та слизових, змінами нервово-психічної сфери (мозочковий синдром), змінами з боку внутрішніх органів у результаті вродженого дефіциту імуноглобулінів, високою частотою неоплазій. Для синдрому характерна хромосомна нестабільність (транслокації 7 та 14).

 

Телеангіаектазії локалізуються на кон’юнктиві, шкірі щік, у міжлопатковій ділянці. Ознаки з’являються у віці 2-6 років. За рахунок гіпоміміки обличчя дітей має характерний вигляд. У дітей з’являються міоклонічні скорочення. Наявні порушення як клітинного, так і гуморального імунітету, через те у них хронічні бронхолегеневі захворювання, отити, гайморити, пієлонефрити (В.Е.Маркевич, О.К.Редько, І,В.Тарасова, А.М.Лобода,   М.П.Загородній, І.Е.Зайцев, 2011). 

         Мультифакторіальні (полігенні) захворювання – це захворювання зі спадковою схильністю, у генезі яких поєднуються взаємодія спадкових і зовнішніх факторів. Мультифакторіальні хвороби чи хвороби зі спадковою схильністю складають у даний час 92 % від загальної патології людини.

Мультифакторіальні захворювання – це такі патологічні стани, для прояву яких необхідні дві умови:

1.      Наявність спадкової схильності.

2.      Несприятливі впливи зовнішнього середовища.

До мультифакторіальних захворювань належать: цукровий діабет, гіпертонічна хвороба, виразкова хвороба шлунка, атеросклероз, ішемічна хвороба серця, бронхіальна астма, шизофренія, епілепсія.

Медико-генетичне консультування – спеціалізована медична допомога – найбільш розповсюджена форма профілактики спадкових хвороб.

Генетичне консультування – складається з інформування людини про ризик розвитку спадкового захворювання, передачі його нащадкам, про діагностичні та терапевтичні дії.

Досвід роботи медико-генетичних консультацій показує, що велике число звернень пов’язане з питанням прогнозу нащадків, з оцінкою генетичного ризику. Генетичний ризик, що не перевищує 5 %, розцінюється як низький, до 20 % – як підвищений і понад 20 % – як високий.

Консультування з приводу прогнозу нащадків можна розділити на дві великі групи: проспективне і ретроспективне. Проспективне консультування –це найбільш ефективний вид профілактики спадкових хвороб, коли ризик народження хворої дитини визначається ще до настання вагітності чи на ранніх її етапах. У цьому випадку подружжя, направлене на консультацію, не має хворої дитини, але існує певний ризик її народження, що ґрунтується на даних генеалогічного дослідження, анамнезу чи перебігу даної вагітності. Ретроспективне консультування – це консультування щодо здоров’я майбутніх дітей після народження в родині хворої дитини.

Завдання медико-генетичного консультування:

1.      Встановлення точного діагнозу природженого чи спадкового захворювання.

2.      Визначення типу успадкування захворювання в даній родині.

3.      Розрахунок величини ризику повторення захворювання в родині.

4.      Пояснення змісту медико-генетичного прогнозу тим людям, що звернулися за консультацією.

5.      Диспансерне спостереження і виявлення групи підвищеного ризику серед родичів індивіда зі спадковою хворобою.

6.      Пропаганда медико-генетичних знань серед лікарів і населення.

Показання для медико-генетичного консультування:

1.      Народження дитини з природженими вадами розвитку.

2.      Встановлена чи підозрювана спадкова хвороба в родині.

3.      Затримка фізичного розвитку чи розумова відсталість у дитини.

4.      Повторні спонтанні аборти, викидні, мертвонародження.

5.      Близькоспоріднені шлюби.

6.      Вік матері старше 35 років.

7.      Несприятливі впливи факторів зовнішнього середовища в ранній термін вагітності (інфекційні захворювання, особливо вірусної етіології; массивна лікарська терапія; рентген-діагностичні процедури;
виробничі шкідливості).

8.       Несприятливий перебіг вагітності.
Етапи медико-генетичного консультування.
Консультування повинне складатися з декількох етапів для того, щоб лікар-генетик міг дати об-ґрунтовану рекомендацію і підготувати людей до правильного сприйняття поради. При цьому перед лікарем виникають не тільки генетичні, але й морально-етичні питання.

Медико-генетична консультація складається з чотирьох етапів: діагноз, прогноз, висновок, порада. При цьому необхідне відверте і доброзичливе спілкування лікаря-генетика з родиною хворого.

Перший етап консультування починається з уточнення діагнозу хвороби. Це вимагає близького контакту між генетиком і лікарем-фахівцем у галузі тієї патології, що є предметом консультування (акушер, педіатр, невропатолог та ін.) Початковим мо­ментом діагностики є клінічний діагноз. У медико-генетичних консультаціях діагноз уточнюють за допомогою генетичного аналізу (що і відрізняє лікаря-генетика від інших фахівців), широко використовують генеалогічний і цитогенетичний методи, а також специфічні методи біохімічної генетики, які спеціально розроблені для діагностики спадкових хвороб і не часто застосовуються у клінічній практиці.

На другому етапі консультування завдання лікаря-генетика полягає у визначенні ризику народження хворої дитини. Початковим моментом є родовід обстежуваної родини. Генетичний ризик виражає імовірність появи певної аномалії в обстежуваного чи його нащадків. Він визначається двома способами: або шляхом теоретичних розрахунків, які ґрунтуються на генетичних закономірностях, або за допомогою емпіричних даних.

На третьому етапі консультування лікар-генетик повинен дійти висновку про ризик виникнення хвороби в дітей обстежуваних і дати їм відповідні рекомендації. Складаючи висновок, лікар враховує тягар сімейної патології, величину ризику народження хворої дитини і морально-етичний бік питання.

Заключний етап консультування – порада лікаря-генетика – вимагає найбільш уважного ставлення. Як відзначають деякі автори, багато обстежуваних не готові до сприйняття генетичної інформації. Всі особи, що звертаються в консультацію, хочуть мати дитину і чекають від консультантів позитивної відповіді. Нерідко їх запити нереальні, оскільки вони не знають про можливості консультанта-генетика й очікують від нього практичної допомоги.

Консультант-генетик завжди повинен враховувати мотиви, якими можуть керуватися люди (емоційний, соціально-економічний та ін.), оцінювати інте­лектуальний і освітній рівень людини (пробанда), психологічний клімат у родині. Тільки за цієї умови він може дійсно допомогти подружжю в аналізі ситуації. Родина самостійно приймає кінцеве рішення.

У кожному конкретному випадку за наявності більше одного фактора ризику всі бали додаються. Ґрунтуючись на бальній оцінці обтяжуючих факторів, є реальна можливість вирахувати ступінь ризику народження дитини з вадами розвитку. Правильне і своєчасне виділення групи ризику з наступною її консультацією дозволяє зменшити число народження дітей з вадами розвитку.

У вирішенні генетичних завдань використовують такі методи: генеалогічний, близнюковий, цитогенетичний, гібридизації соматичних клітин, молекулярно-генетичні, біохімічні, методи дерматогліфіки і пальмоскопії, популяційно-статистичний, секвенування геному та ін.

За типом успадкування моногенні хвороби поділяють на аутосомно-домінантні, аутосомно-рецесивні, Х-зчеплені домінантні, Х-зчеплені рецесивні, Y-зчеплені.

Аналіз родоводів показує, що всі хвороби, детерміновані мутантним геном, підпорядковуються класичним законам Менделя за різних типів успадкування.

Прикладом аутосомно-домінантного типу успадкування може бути характер успадкування шестипалості (полідактилії). Шестипалі кінцівки – явище досить рідкісне, але стійко зберігається у багатьох поколіннях деяких родин. Багатопалість стійко повторюється в нащадків, якщо хоча б один із батьків багатопалий, і відсутня в тих випадках, коли в обох батьків кінцівки нормальні.

Полідактилія (лат. polydactylia) — вроджена аномалія, що характеризується наявністю «зайвих» пальців на руці чи на ступні. Як правило, шостий палець на ступні підлягає хірургічному видаленню.

Полідактилія

 

У нащадків багатопалих батьків ця ознака присутня в рівній кількості у хлопчиків і дівчаток. Дія цього гена в онтогенезі з’являється досить рано і має ви­соку пенетрантність.

 

При аутосомно-домінантному типі успадкування ризик появи хвороби в нащадків, незалежно від статі, складає 50 %, але прояви захворювання певною мірою залежать від пенетрантності.

Аналіз родоводів показує, що за таким типом успадковуються: синдактилія, брахідактилія, хвороба Марфана, ахондроплазія, брахідактилія, прогерія, геморагічна телеангіектазія Ослера, гемахроматоз, гіпербілірубінемія, гіперліпопротеїнемія, різні дизостози, мармурова хвороба, незавершений остеогенез, нейрофіброматоз Реклінгаузена, отосклероз, хвороба Пельціуса – Мерцба-хера, пельгірівська аномалія лейкоцитів, періодична адинамія, перніциозна анемія, полідактилія, порфирія гостра інтермітуюча, птоз спадковий, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, таласемія, спадковий сфероцитоз, туберозний склероз, фавізм, хвороба Шарко-Марі, хвороба Штурге-Вебера, множинні екзостози, ектопія кришталика, еліптоцитоз, Нунан синдром.

 

Прогерія (синдром Гетчинсона-Гілфорда) – автосомно-домінантне захворювання, яке виникає, переважно, внаслідок нових мутацій.

Клінічні прояви з’являються з 5-6-річного віку у вигляді швидкого прогресуючого старіння організму. Характерні зморшки шкіри, випадіння волосся (алопеція), відносно велика голова з вираженою підшкірною венозною сіткою, невеликий дзьобоподібний ніс, клаповухість, мікрогнатія. Розвивається ранній атеросклероз, що призводить до інфаркту міокарда, порушень мозкового кровообігу та є причиною смертності. Хворі помирають до 12 років.

“ Доросла” форма прогерії відома як синдром

Синдром Марфана (англ. Marfan syndrome) — аутосомно-домінантне генетичне захворювання сполучної тканини, яке характеризується диспропорційними довгими кінцівками, тонкими худими пальцями, відповідно тонкою статурою та наявністю серцево-судинних вад, що специфічно проявляються у вигляді вад серцевих клапанів та аорти. Синдром Марфана (СМ) розвивається внасліок розладу експресії гену FBN1, що розташований на 15-й хромосомі. Частота – 1 : 25 000. Усі доведені випадки синдрому Марфана – наслідок мутації гена фібриліну-1. Локалізація гена – в довгому плечі 15 хромосоми, локусі 21 (15ql5-q21.3). Суть мутації – заміна в білці фибриллина пролина на аргінін. У результаті відбувається підвищення синтезу колагену типу 3 і зменшення колагену типу 1, нормальне співвідношення коллаген-1:коллаген-3=6:4; а при СМ=3:7.

Сколіоз при синдромі Марфана

Клінічні прояви СМ:

1) Скелетно-м’язова система: високий ріст, астенічна статура (довжина кінцівок не пропорційна довжині тулуба), арахнодактилія (довгі тонкі пальці), деформація грудної клітки,  високе аркоподібне піднебіння, кіфосколіоз, слабкість зв’язок.

 

2) Серцево-судинна система: дилатація аорти, аортальна регургітація,

аневризма аорти, пролапс мітрального клапану, регургітація крові при недостатності мітрального клапана.

Синдром Марфана

3) Орган зору: підвивих кришталика, відшарування сітківки, короткозорість високого ступеня.

Ахондроплазія – аутосомно-домінантне захворювання, карликовість (у зв’язку з вкороченням кінцівок) з великим черепом з виступаючою потилицею, сідлоподібним носом і характерними рентгенологічними ознаками у вигляді вкорочення основи черепа, зменшення потиличного отвору, розвернуті крила клубової кістки, вкорочення та потовщення трубчастих кісток. Інтелект не знижується.

Частота 1:100000 новонароджених. Має місце мутація гена, що нагадує рецептор 3 фактора росту фібробластів, локалізованого в 4р16.3.

1) Скелетно-м’язова система: високий ріст, астенічна статура (довжина кінцівок не пропорційна довжині тулуба), арахнодактилія (довгі тонкі пальці), деформація грудної клітки,  високе аркоподібне піднебіння, кіфосколіоз, слабкість зв’язок.

2) Серцево-судинна система: дилатація аорти, аортальна регургітація,

аневризма аорти, пролапс мітрального клапана, регургітація крові при недостатності мітрального клапана.

3) Орган зору: підвивих кришталика, відшарування сітківки, короткозорість високого ступеня.

Ахондроплазія

Частота 1:100000 новонароджених.

Ахондроплазія: генотипи Аа або АА

Має місце мутація гена, що нагадує рецептор 3 фактора росту фібробластів, локалізованого в 4р16.3.

 

За аутосомно-рецесивного успадкування рецесивні гени фенотипно виявляються тільки в гомозиготному стані, що затруднює як виявлення, так і вивчення характеру успадкування.

Цьому типу успадкування властиві такі закономірності:

1)     якщо хвора дитина народилася у фенотипно нормальних батьків, то батьки обов’язково гетерозиготи;

2)  якщо уражені сибси народилися від близькородинного шлюбу, то це доказ рецесивного успадкування захворювання;

3)     якщо вступають у шлюб хворий на рецесивнезахворювання і генотипно нормальна людина, всі їх
діти будуть гетерозиготами і фенотипно здорові;

4)     якщо вступають у шлюб хворий і гетерози гота, то половина їх дітей будуть уражені, а половина – гетерозиготні;

5)     якщо вступають у шлюб двоє хворих на одне і те ж рецесивне захворювання, то всі їх діти будуть хворі;

6)     чоловіки і жінки хворіють з однаковою частотою;

7)     гетерозиготи фенотипно нормальні, але є носіями однієї копії мутантного гена;

8)     уражені індивіди гомозиготні, а їх батьки – гетерозиготні носії.

Аналіз родоводів свідчить, що фенотипне виявлення рецесивних генів відбувається тільки в тих сім’ях, де ці гени мають обоє батьків хоча би в гетерозиготному стані. Рецесивні гени в людських популяціях залишаються невиявленими.

Проте у шлюбах між близькими родичами або в ізолятах (невеликі групи людей), де відбуваються шлюби за близьких родинних зв’язків, прояв рецесивних генів зростає. За таких умов ймовірність переходу в гомозиготний стан і фенотипного виявлення малопоширених рецесивних генів різко зростає.

Оскільки більшість рецесивних генів має негативне біологічне значення й зумовлює зниження життєвої стійкості та появу різних виродливостей і спадкових хвороб, то для здоров’я нащадків родинні шлюби мають різко негативний характер.

Спадкові хвороби переважно передаються за аутосомно-рецесивним типом, діти від батьків-гетерозигот можуть успадкувати хворобу в 25 % випадків (при повній пенетрантності). Зважаючи, що повна пенетрантність зустрічається рідко, то й відсоток успадкування захворювання менший.

За аутосомно-рецесивним типом успадковуються: агаммаглобулінемія, агранулоцитоз, алкаптонурія, альбінізм,,амавротична ідіотія, аміноацидурії, анемія аутоімунна гемолітична, анемія гіпохромна мікроцитарна, аненцефалія, галактоземія, гермафродитизм, гепатоцеребральна дистрофія, хвороба Гоше, євнухоїдизм, мікседема, серпоподібноклітинна анемія, фруктозурія, кольорова сліпота.

Низка захворювань успадковується за Х-хромосомним (зчепленим зі статтю) типом, коли мати є носієм мутантного гена, а половина її синів хворі. Розрізняють Х-зчеплене домінантне і Х-зчеплене рецесивне успадкування.

Для Х-зчепленого домінантного успадкування характерно:

1)     уражені чоловіки передають своє захворювання дочкам, але не синам;

2)     уражені гетерозиготні жінки передають захворювання половині своїх дітей незалежно від їх статі;

3)     уражені гомозиготні жінки передають захворювання всім своїм дітям.

Такий тип успадкування зустрічається не часто. Захворювання у жінок перебігає не так тяжко, як у чоловіків. Досить важко розрізнити між собою Х-зчеплене домінантне й аутосомно-домінантне успадкування. Застосування нових технологій (ДНК-зонди) допомагає більш точно виявити тип успадкування.

Більше 300 ознак зумовлені мутантними генами, розташованими в Х-хромосомі. Прикладом Х-зчепленого типу успадкування є гіпофосфатемія (вітамін D-резистентна форма рахіту).

Х-зчеплений гіпофосфатемічний рахіт – найпоширеніша форма вітамін-D-резистентного рахіту і одна з найбільш частих причин рахіту і остеомаляції. Легка гіпофосфатемія протікає безсимптомно, виражена гіпофосфатемія призводить до ураження кісток. У хлопчиків хвороба протікає важче, ніж у дівчаток. Характерні ознаки важкого рахіту, зокрема деформації і часті переломи довгих кісток. Захворювання зазвичай виявляють у дітей до 2 років. Після закриття епіфізарних зон росту прояви хвороби слабшають, але у нелікованих хворих в зрілому віці зустрічаються важкі ураження кісток.

Захворювання обумовлене дефектом гена, контролюючого мембранний транспорт фосфату у ниркових канальцях, тонкій кишці і, можливо, в інших органах. Знижуються всмоктування фосфату у кишечнику і канальцева реабсорбція фосфату.

Родина, де є хворі на гіпофосфатемію

Діагностика. На рентгенограмах виявляються значна демінералізація кісткової тканини і псевдопереломи. Щільність кісткової тканини за даними денситометрії значно знижена. Рівень кальцію в сироватці нормальний, а рівень фосфату знижений.

Прикладом успадкування рецесивного гена, зчепленого зі статтю, може бути гемофілія.

Гемофілія — Х-зчеплене рецесивне генне захворювання, пов’язане з порушенням коагуляції (згортання) крові; при цьому захворюванні різко зростає небезпека загибелі від крововиливу в мозок та інші життєво важливі органи, навіть при незначній травмі. Хворі з важкою формою гемофілії нерідко піддаються інвалідизації, внаслідок частих крововиливів в суглоби (гемартрози) і м’язові тканини (гематоми).

Гемофілія з’являється через мутації одного з генів, найчастіше в X-хромо­сомі. Залежно від конкретного гену розрізняють три типи гемофілії (A, B, C).

Гемофілія А викликана дефектним білком — фактором крові VIII, так звана «класична гемофілія» (рецесивна мутація в X-хромосомі)

Гемофілія B викликана дефектним фактором крові IX (рецесивна мутація в X-хромосомі)

Гемофілія C викликана дефектним фактором крові XI, (аутосомна рецесивна мутація), відома в основному у євреєв-ашкеназі.

Зазвичай хворобою страждають чоловіки, жінки ж виступають як носії гемофілії, які самі нею не хворіють, але можуть народити хворих синів або дочок-носійок.

  

Гемофілія: кровотеча (ліворуч), крововиливи у суглоби (праворуч)

 

Хоча хвороба на сьогоднішній день невиліковна, її протікання контролюється за допомогою ін’єкцій бракуючого фактора згортання крові, частіше всього виділеного з донорської крові. Деякі гемофіліки виробляють антитіла проти цього білка, що приводить до збільшення необхідної дози фактора або застосування замінників, таких як свинячий фактор VIII. В цілому сучасні гемофіліки при правильному лікуванні живуть стільки ж, скільки і здорові люди.

Найвідомішою носійкою гемофілії в історії була королева Вікторія; мабуть, ця мутація відбулася в її генотипі de novo, оскільки в сім’ях її батьків гемофіліки не зареєстровані. Гемофілією страждав один з синів Вікторії (Леопольд, герцог Олбані), а також ряд внуків і правнуків — нащадків її дочок.

Отже, захворювання відносно часто зустрічається в чоловіків і дуже зрідка у жінок. Фенотипно здорові жінки іноді бувають “носіями” і при шлюбі із здоровим чоловіком народжують синів, хворих на гемофілію. Такі жінки гетерозиготні за геном, який зумовлює втрату здатності до згортання крові. Від шлюбів хворих на гемофілію чоловіків із здоровими жінками завжди народжуються здорові сини і дочки-носії, а від шлюбів здорових чоловіків з жінками-носіями половина синів буває хворими і половина дочок – носії.  Як вже зазначалося, це пояснюється тим, що батько передає свою Х-хромосому дочкам, а сини отримують від батька тільки Y-хромосому, яка ніколи не містить гена гемофілії, тоді як їх єдина Х-хромосома переходить від матері.

Основні захворювання, які успадковуються за рецесивним, зчепленим зі статтю типом: агаммаглобулінемія, альбінізм (деякі форми), анемія гіпохромна, синдром Віскотта – Олдрича, синдром Гутнера, гемофілія А, гемофілія В, гіперпаратиреої-дизм, глікогеноз VI типу, нестача глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази, нецукровий нефрогенний діабет, іхтіоз, синдром Лоу, хвороба Пельціуса – Мерцбахера, періодичний параліч, пігментний ретиніт, псевдогіпертрофічна форма міопатії, хвороба Фабрі, фосфат-діабет, хвороба Шольца, кольорова сліпота .

Молекулярно-генетичні методи.

Це різноманітна група методів, що застосовуються для виявлення варіацій у структурі досліджуваної ділянки ДНК, а також для розшифровування первинної послідовності основ. Ці методи ґрунтуються на “маніпуляціях” з ДНК і РНК.

Основні етапи ДНК-діагностики

1.      Отримання зразків ДНК – вихідний етап всіх методів. Джерелом геномної ДНК є будь-які клітини, що мають ядро. Частіше використовують периферійну кров (лейкоцити), хоріон, амніотичні клітини, культури фібробластів. Основне завдання – накопичення необхідної кількості певних фрагментів ДНК. Полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) – це метод ампліфікації ДНК за умов in vitro. Відповідно до нуклеотидної послідовності кінців досліджуваної ділянки застосовують два олігонуклеотидних праймери (приманки). Довжина праймерів 20-30 нуклеотидів. Процес ампліфікації полягає у здійсненні по-вторюваних циклів.

2.      Рестрикція ДНК на фрагменти за допомогою рестриктаз. Основна їх властивість – розривати дволанцюгову ДНК у визначених послідовностях нуклеотидів. Рестриктази – ферменти, виділені з бактеріальних клітин, розрізають молекулу ДНК на фрагменти у визначених місцях. Застосування цих ферментів дає можливість одержати досить короткі фрагменти ДНК, в яких легко можна визначити послідовність нуклеотидів. Розробка методу зворотної транскрипції ДНК на молекулах мРНК визначених білків з наступним клонуванням цих ДНК призвела до появи ДНК-зондів. Використання таких зондів для гібридизації з ДНК-клітин пацієнта дає можливість точно локалізувати генну мутацію.

3.      Електрофорез фрагментів ДНК. Кожен фрагмент ДНК займає певне місце у вигляді дискретної смуги в конкретному місці геля.

4.      Візуалізація та ідентифікація фрагментів ДНК у гелі.

 Розроблено й інші методи виявлення специфічних фрагментів ДНК за допомогою блотгібридизації за Саузерном.

 

Біохімічні методи.

Біохімічні методи спрямовані на виявлення біохімічного фенотипу організму. Вперше біохімічні методи почали застосовувати для діагностики генних хвороб ще на початку XX сторіччя. За останні роки їх широко використовують для пошуку нових мутантних апелів. За їхньою до-помогою описано понад 1000 спадковиих хвороб обміну речовин. Для більшості з них виявлений дефект первинного генного продукту. Найбільш поширеними серед таких захворювань є хвороби, пов’язані з дефектом ферментів, структурних, транспортних або інших білків. Дефекти ферментів установлюють шляхом визначення вмісту в крові і сечі продуктів метаболізму, що є результатом функціонування даного білка. Дефіцит кінцевого продукту, що супроводжується накопиченням проміжних і побічних речовин порушеного метаболізму, свідчить про дефект ферменту або його дефіцит в організмі.

Об’єктами біохімічної діагностики є сеча, піт, плазма і сироватка крові, формені елементи крові, культури клітин (фібробласти і лімфоцити). Програми первинної біохімічної діагностики спадкових хвороб можуть бути масовими і селективними. Відомі масові просіюючі програми для діагностики фенілкетонурії, спадкового гіпотиреозу і та ін.

Наприклад, біологічним матеріалом для скринінг-діагностики фенілкетонурії є висушені плями капілярної крові новонароджених на хроматографічному папері.

Первинна діагностика ФКУ

У плямах крові визначають кількість фенілаланіну за допомогою одного із методів: мікробіологічний тест Гатрі, флуориметрія, роздільна хроматографія на папері, тонкошарова хроматографія.

Селективні діагностичні програми передбачають перевірку біохімічних аномалій обміну (сеча, кров) у пацієнтів з підозрою на генні спадкові хвороби. У селективних програмах використовуються прості якісні реакції (тест із хлоридом заліза для виявлення фенілкетонурії). Наприклад, за допомогою тонкошарової хроматографії сечі і крові діагностують спадкові порушення обміну амінокислот, глікозаміногліканів. Газова хроматографія застосовується для виявлення спадкових хвороб обміну органічних кислот. Шляхом електрофорезу гемоглобінів діагностуються гемоглобінопатії.

Біохімічна діагностика спадкових порушень обміну включає два етапи. На першому етапі відбирають ймовірні випадки захворювань, на другому більш точними і складними методами уточнюють діагноз захворювання. Для визначення в крові, сечі або амніотичній рідині проміжних, побічних і кінцевих продуктів обміну, крім якісних реакцій із специфічними реактивами на певні речовини, використовують хроматографічні методи дослідження амінокислот та інших органічних речовин.

Показаннями для застосування біохімічних методів діагностики новонароджених є такі симптоми: судоми, кома, блювота, гіпотонія, жовтяниця, специфічний запах сечі і поту, ацидоз, припинення росту. У дітей біохімічні методи використовуються у випадках підозри на спадкові хвороби обміну ре¬човин (затримка фізичного і розумового розвитку, втрата набутих функцій, специфічна для будь-якої спадкової хвороби клінічна картина).

Порушення первинних продуктів генів виявляють за допомогою біохімічних методів, а локалізацію відповідних ушкоджень у спадковому матеріалі -за допомогою методів молекулярної генетики.

Профілактика спадкових захворювань.

Під первинною профілактикою розуміють такі заходи, які повинні запобігти зачаттю та народженню хворої дитини. Основні напрямки:

1.      Охорона довкілля дозволить зменшити кількість спонтанних та індукованих мутацій (радіаційної, хімічної та біологічної природи).

2.      Здоровий спосіб життя, зокрема не вживання алкоголю, зменшить кількість генеративних мутацій що призводять до неповноцінності гамет.

3.      Поширення медико-генетичниз знань серед лікарів та населення дозволить вчасно діагностувати та направляти хворих у медико-генетичні консультації.

4.      Заборона родинних шлюбів.  В таких сім’ях частіше народжуються діти із рецесивними генними захворюваннями, оскільки більшість генів у нащадків переходить у гмозиготний стан.

5.      Народжувати дітей у віці до 35 років рекомедується у зв’язку із збільшенням ризику ймовірності народженя хворої дитини у жінок з хромосомними захворюваннями, у чоловіків з деякими генними хворобами (ахондроплазія, синдром Марфана).

6.      Обстеження сімей, де є народжені діти із спадковою патологією у медичних консультаціях з наступною рекомендацією щодо подальшого планування народжуваності.

7.      Пренатальна діагностика спадкових захворювань  шляхом УЗД, амніоцентезу, визначення концентрації а-фетопротеїну у сироватці вагітної (вона знижена в крові жінок, що виношують плід із синдромом Дауна).

8.      Преімплантаційна діанностика при якій за допомогою маткового лаважа отримують ще не імплантований зародок в період 90-130 годин після запліднення. Після імплантації зародка в матку успішна вагітність можлива у 50 %.

9.      Відмова від народження дитини при високому (20 %) ризику народженя хворої дитини.

Під вторинною профілактикою розуміють корекцію проявів патологічних генотипів, прагнуть при порушеному генотипі отримати нормальний фенотип. Наприклад,  хворим із синдромом Шерешевського-Тернера проводять в період статевого дозрівання замісну терапію естрогенами.

Третинна профілактика – заходи впливу на хворих людей: усунення ускладень спадкових хвороб через адекватну реабілітацію і корекцію, що проводиться після народження.

Обсяг перекоцепційного лікування:

o   Полівітаміни по 1 капсулі на день, 3 міс.

o   Фолієва кислота по 0,4 мг на день, 3 міс.

o   Аскорбінова кислота по 0,05  2 рази на день під контролем оксалатів сечі, 3 міс.

o   Вітамін Е по 100 мг на день, чоловікові – 3 міс., жінці – у другій фазі менструального циклу – 3 міс.

З настанням вагітності жінка повинна продовжувати призначену схему лікування протягом 8 тижнів.

Комплексні пограми пренатальної діагностики суттєво впливають на перинатальні показники. Відмічається їх висока  чутливість та ефективність (для окремих уроджених вад розвитку та хромосомних хвороб – понад 90%).  Пренатальна діагностика проводиться в різні періоди вагітності.

 

Період	Термін вагітності (тижні)	Метод дослідження
1	11-14   11-14	УЗД (комірцевий простір, носова кістка, доплерографія трикуспідального  клапана). Біохімічний аналіз (РАРР-А, бета-ХГЛ) сироватки крові вагітної
11	18-21	Поглиблене УЗД плода, що включає обов’язкову стандартну ехокардіографію (цільовий пошук вроджених вад серця). Біохімічний аналіз (потрійний тестрійний тест: АПФ, бета –ХГЛ, естріол) сироватки крові вагітної
111	32-33	УЗД плода за показаннями (уточнення діагнозу в пренатальній диспансерній групі)

        

Дуже ефективним є УЗД в 1-му триместрі, яке дозволяє діагностувати великий спектр вроджених аномалій (множинні природжені вади розвитку, вроджені вади серця, сечової системи, центральної нервової системи, шлунково-кишкового тракту тощо).

Для уточнення патології доцільним є використання 3, 4-D УЗ-зображення та доплерографії. Комплексна пренатальна діагностика з використанням біопсії хоріона, плаценти, амніоцентезу, кордоцентезу з цитогенетичним аналізом проводяться в регіональних центрах (Київ, Львів, Донецьк, Кривий Ріг, Сімферопіль, Харків). Для покращання діагностики лікарям УЗД необхідно дотримуватися стандартів, передбачених МОЗ та АМН України від 31.12.2003 №641/84 „Про удосконалення медико-генетичної допомоги в Україні”.  При встановленому діагнозі важливо визначити вітальні (здатні до життя) аномалії плода. Всі вітальні полоди з аномаліями скеровуються в Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, де проводяться подальше спостереження та оперативне лікування. Після народження діти з такою патологією в перші години  чи хвилини життя підлягають оперативній корекції (атрезії стравоходу, атрезії кишечнику, діафрагмальні кили, гастрошизис, омфалоцеле та ін.), що дає змогу вижити малятам, затримка часу операції для яких загрожувала неминучою летальністю.

Пренатальна діагностика спрямована на:

1.                Ранню діагностику вагітності.

2.                Проведення інвазивних методів діагностики за показаннями: генетичні дослідження тканини плаценти, плідної рідини та інших з метою виключення спадкових порушень. Використання мелекулярно-генетичних методів дослідження дозволяє діагностувати ряд генетичних хвороб у плода, починаючи з 10-го тижня вагітності.

3.                Дослідження крові матері з метою виявлення біохімічних маркерів спадкової патології.

4.                Ультразвукове динамічне спостереження за розвитком плода повинне проводитися із застосуванням методу соматогенетичного дослідження з синдромологічним аналізом.  

Для ефективної роботи в цьому напрямку в Україні створені:

-консультативно-діагностичні служби;

-відділення медицини плода, відділення пренатальної кардіології;

-потужні акушерські клініки;

-відділення інтенсивної терапії та реанімації новонароджених;

-багатопрофільні дитячі клініки;

-відділення хірургічної корекції вроджених вад у дітей;

-медико-генетична консультація;

-взаємодія з відповідними академічними установами з надання спеціалізованої допомоги новонародженим та дітям раннього віку;

– можливість багаторічного катамнестичного нагляду.

Лікарі – це особлива спільнота людей, які мають перед собою завдання, зовсім відмінні, навіть альтернативні тим, що стоять перед юридичною, правоохоронною та іншими службами, для яких інтереси держави та суспільства вищі понад усе. Принцип не знищити, а зберігати генотипи, має застосовуватися не тільки щодо природжених вад розвитку, але тим більше до лікування спадкових хвороб метаболізму, дефектів сечостатевої системи, імунодефіцитів, фармакогенетичних вад.

Основи лікування спадкової патології складаються із таких моментів:

1. Дієтотерапія: виключення чи зменшення в їжі речовин, порушений метаболізм яких призводить до інтоксикації або порушення функцій організму (ФКУ, галактоземія, целіакія, фруктоземія та ін.).

2. Замісна терапія: введення гормонів, антигемофільних, імуномоделювальних факторів, ферментів, гормонів та інших препаратів, які діють за замісним типом або взаємодіють з мішеневою структурою чи органом.

3. Усунення деяких факторів зовнішнього середовища, що провокують хворобу чи її ускладнення (травми при гемофілії, фосфат-діабеті; лікарські препарати при фармакогенетичних ензимопатіях; ультрафіолетове опромінення, інсоляція при порфіріях та дефектах репарації ДНК; інфікування при муковісцидозі та первинних імунодефіцитах).

4. Видалення із організму накопичених у ньому токсичних продуктів метаболізму в результаті порушення обміну.

5. Останнім часом багато уваги дослідники приділяють методам прямої корекції мутантного гена в соматичних клітинах пацієнта. Але ці методи поки що недосконалі й не можуть забезпечити функцію пошкодженого локусу. Ставитися до цих методів необхідно з осторогою, усвідомлюючи неможливість передбачити всі (в тому числі небажані) наслідки втручання в генетичну програму людини.

6. Будь-який вид специфічного лікування спадкової патології, застосований ще до появи клінічної картини захворювання, попередить розвиток патології, тобто матиме профілактичний характер. Саме в таких випадках використовується термін «профілактичне лікування» – профілактика хвороби у носія комплексу мутацій, достатнього для розвитку патологічного процесу. Встановлення правильного діагнозу в доклінічному періоді генетичних дефектів має вирішальне значення для збереження здоров’я особи.

Профілактика виникнення нових мутацій тісно пов’язана з оздоровленням довкілля.

Генетичний ризик для нащадків хворого, його сибсів та інших членів родини залежить від того, мутаційної чи тератогенної природи є природжена патологія, набута чи успадкована мутація та тип успадкування (В.Е.Маркевич, О.К.Редько, І,В.Тарасова, А.М.Лобода,   М.П.Загородній, І.Е.Зайцев, 2011).