Заняття № 17

 

Заняття № 17

Анемії. Залізодефіцитні стани. Залізодефіцитні анемії. Мегалобластні анемії. Гемолітичні анемії. Гіпо- та апластичні анемії.

(5 год.)

 

Анемія- це зменшення кількості гемоглобіну та еритроцитів в одиниці об’єму крові внаслідок порушення утворення еритроцитів та/чи їх підвищеної втрати.

Норми основних показників крові

Загальний аналіз крові (клінічний)

Еритроцити: Ч — 4,0 — 5,1×1012/л

Ж— 3,7 — 4,7 ×1012/л

Гемоглобін: Ч — 130 — 164 г/л

Ж — 115 — 145 г/л

Гематокрит Ч — 40 — 48%

Ж — 36 — 42%

Кольоровий показник — 0,82-1,05

Ретикулоцити — 0,2 —1,2%

Тромбоцити — 170 — 400×109/л

Лейкоцити — 4,0 — 9,0×109/л

Базофіли — 0 -1%

Еозинофіли — 1 -5%

Паличкоядерні — 1 — 6%

Сегментоядерні — 45 — 70%

Лімфоцити — 18 — 40%

Моноцити — 2 — 9%

ШОЕ : Ч — 2 -10 мм/год

Ж — 4 -16 мм/год

СЕО — 80-98 фл.

Середній діаметр еритроцитів 7,5 — 8,3 мкм

Осмотична резистентність початок 0,44%  кінець 0,32%

Біохімічний аналіз крові

Залізо сироватки крові : — 14,3 — 31,3 мкмоль/л

Загальна залізозв’язувальна здатність — 30,6 — 84,6 мкмоль/л

Концентрація феритину в крові:

Ч — 106 ± 21,5 мкг/л

Ж — 65 ± 18,6 мкг/л

Феритин∗сироватки — 12-300 мкг% (80-590 пмоль/л у чоловіків, 20-50 пмоль/л у жінок).

Залізозв’язувальна здатність сироватки — 250-450 мкг% (44,8-80,6 мкмоль/л).

Насичення трансферину — 20-50%.

Протопорфирин еритроцитів — 200-800 мкмоль/л.

Вітамін В12 — 200-900 пг/мл.

Фолієва кислота еритроцитів — 150-600 нг/мл.

Гаптоглобін сироватки — 0,44-3,03 г/л.

Осмотична резистентність еритроцитів —

Початок 0,46%,  кінець 0,32% розчину NaCl

 

У МКХ–Х анемії представлені у рубриці D 50-69.

Аліментарні анемії (D50-D53).

D50 – залізодефіцитна анемія

D50.0 – залізодефіцитна анемія вторинна внаслідок крововтрати (хронічної)

D50.1 – сидеропенічна дисфагія

D50.8 – інші залізодефіцитні анемії

D50.9 – залізодефіцитна анемія, не уточнена

D51 вітамін В₁₂ – дефіцитна анемія

D51.0 – вітамін В₁₂ – дефіцитна анемія, зумовлена недостатністю внутрішнього фактора

D51.1 – вітамін В₁₂ – дефіцитна анемія внаслідок селективної вітамін В₁₂ – мальабсорбції з протеїнурією

D51.2 – дефіцит транскобаламіну ІІ

D51.3 – інші вітамін В₁₂ – дефіцитні аліментарні анемії

D51.8 – інші вітамін В₁₂ – дефіцитні анемії

D51.9 – вітамін В₁₂ – дефіцитна анемія, не уточнена

D52– фолієво- дефіцитна анемія

D52.0 – фолієво-дефіцитна аліментарна анемія

D52.1 – медикаментозна фолієво-дефіцитна анемія

D52.8 – інші фолієво-дефіцитні анемії

D52.9 – фолієво-дефіцитна анемія, не уточнена

D53 інші аліментарні анемії

D53.0 – білково-дефіцитна анемія

D53.1 – інші мегалобластні анемії некласифіковані в інших рубриках

D53.2 – цинготна анемія

D53.8 – інші уточнені аліментарні анемії

D53.9 – аліментарна анемія не уточнена

Гемолітичні анемії (D55-D59)

D55.0 – анемія внаслідок недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази

D55.1 – анемія внаслідок інших порушень обміну глутатіону

D55.2 – анемія внаслідок порушень гліколітичних ферментів

D55.3 – анемія внаслідок порушень обміну нуклеотидів

D55.8 – інші анемії внаслідок ферментних порушень

D55.9 – анемія внаслідок ферментного порушення, не уточнена

Таласемія (D56)

D56.0 – альфа-таласемія

D56.1 – бета-таласемія

D56.2 – дельта-бета-таласемія

D56.3 – носійство ознак таласемії

D56.4 – спадкове персистування фетального гемоглобіну

D56.8 – інші таласемії

D56.9 – таласемія, не уточнена

Серпоподібні порушення (D57)

D57.0 – серпоподібноклітинна анемія з кризами

D57.1 – серпоподібноклітинна анемія без криів

D57.2 – подвійні гетерозиготні серпоподібноклітинні порушення

D57.3 – носійство серпоподібної ознаки

D57.8 – інші серпоподібні порушення

Інші спадкові гемолітичні анемії (D58)

D58.0 – спадковий сфероцитоз

D58.1 – спадковий еліптоцитоз

D58.2 – інші гемоглобінопатії

D58.8 – інші уточнені спадкові гемолітичні анемії

D58.9 – спадкова гемолітична анемія не уточнена

Набута гемолітична анемія (D59)

D59.0 – медикаментозна аутоімунна гемолітична анемія

D59.1 – інші аутоімунні гемолітичні анемії

D59.2 – медикаментозна неаутоімунна гемолітична анемія

D59.3 – гемолітично-уремічний синдром

D59.4 – інші неаутоімунні гемолітичні анемії

D59.5 – нічна пароксизмальна гемоглобінурія (Маркіафави-Мікелі)

D59.6 – гемоглобінурія внаслідок гемолізу, пов’язаного з іншими зовнішніми причинами

D59.8 – інші набуті гемолітичні анемії

D59.9 – набута гемолітична анемія, не уточнена

Апластичні та інші анемії (D60-D64)

D60 – набута чиста еритроцитарна аплазія (еритробластопенія)

D60.0 – хронічна набута чиста еритроцитарна аплазія

D60.1 – транзиторна набута чиста еритроцитарна аплазія

D60.8 – інші набуті чисті еритроцитарні аплазії

D60.9 – набута чиста еритроцитарна аплазія, не уточнена

Інші апластичні анемії (D61)

D61.0 – конституційна апластична анемія

D61.1 – апластична анемія, спричинена лікарськими засобами

D61.2 – апластична анемія, спричинена іншими зовнішніми агентами

D61.3 – ідіопатична апластична анемія

D61.8 – інші уточнені апластичні анемії

D 61.9 – апластична анемія, не уточнена

D 62 –  Гостра післягеморагічна анемія ()

D 63 –Анемія при хронічних хворобах, класифікованих в інших рубриках

D 63.0 – анемія при новоутворенні

D63.8 – анемія при інших хронічних хворобах, класифікованих в інших рубриках

Інші анемії (D64)

D64.0 – спадкова сидеробластна анемія

D64.1 – вторинна сидеробластна анемія у зв’язку з іншими хворобами

D64.2 – вторинна сидоробластна анемія, спричинена лікарськими засобами або токсинами

D64.3 – інші сидеробластні анемії

D64.4 – природжена дизеритропоетична анемія

D64.8 – інші уточнені анемії

D64.9 – анемія не уточнена

Патогенетична та  гематологічна класифікація анемій

(І.А.Касирський, Г.А. Олексієв, 1970)

1.  Анемії, що пов’язані з крововтратою

– гостра післягеморагічна анемія

– хронічна післягеморагічна анемія

2.  Анемії, що пов’язані з порушенням процесу кровотворення

– обумовлені дефіцитом заліза, його перерозподілом

– обумовлені порушенням синтезу порфіринів, глобіну, синтезу ДНК та РНК

– обумовлені полігіпомікроелементозами

– обумовлені пригніченням проліферації клітин кісткового мозку, інфільтрації його пухлинними клітинами тощо

3. Анемії, що обумовлені підвищеним руйнуванням еритроцитів (гемолітичні: спадкові, набуті).

Робоча гематологічна класифікація анемій

За ступенем важкості, Hb, г/л	Легка	Середньої важкості	Важка	Надважка
	110-90	89-70	69-50	< 50
За КП МСН (пг)	Нормохромна	Гіпохромна	Гіперхромна
	0,85-1,05 25-34	< 0,85 < 25	> 1,05 > 34
За середніми розмірами еритроцитів: MDC (мкм) MCV (фл)	Нормоцитарна	Мікроцитарна	Макроцитарна	Мегалоцитарна
	7,5 80-95	< 6,5 < 80	8,5-10,0 95-100	> 10,5 > 110-120
За регенераторною здатністю кісткового мозку: (Rt, %)	Норморегенераторна	Гіперрегенераторна	Гіпорегенераторна	Арегенераторна
	0,5-1,5	> 1,5-2	< 0,5	0
За типом еритропоезу (мієлограма)	Нормобластна		Мегалобластна
морфологічні форми	Нормохромна  нормоцитарна	Гіпохромна мікроцитарна	Нормохромну  макроцитарну	Гіперхромна макро(мегало) цитарн
Примітки: 1. Для визначення гемоглобіну (Нb) необхідно використовувати уніфікований ціанметгемоглобіновий фотометричний метод (В.В. Меншиков, 1982) 2 Означення еритроцитарних індексів: КП – колірний показник – відображає відносний вміст Нb в еритроцитах; MCH (Mean Corpuscular Hemoglobin) – середній вміст Нb; MDC (Mean Diametr Cell) – середній діаметр еритроцита; MCV (Mean Corpuscular Volume) – середній об’єм еритроцита; MCH,  MCV вираховують за формулами або за допомогою автоматичних цитометрів, MDС – методом візуальної еритроцитометрії в фарбованих мазках крові.

 

1.       Залізодефіцитна анемія. Обмін заліза в організмі людини.

ЗДА — патологічний стан, в основі якого лежить дефіцит заліза в організмі, що супроводжується порушенням синтезу пігменту гемма в молекулі гемоглобіну, до складу якого входять іони заліза, пов’язані з пігментом порфірином, і, якнаслідок, розвитком анемії.

Роль заліза ворганізмі:

В організмі здорової людини – 3-6 г заліза

–                     Гемоглобін → кисень до органів і тканин

–                     72 ферменти окислювальної групи → регуляція клітинного і системного метаболізму

–                     Функціонування імунної системи

–                     Дофамінові рецептори нервової системи

–                     Глюкокортикоїдна і андрогенна ф-я кори наднирників → адаптація

ОБМІН ЗАЛІЗА. Основна кількість заліза всмоктується у дванадцятипалій кишці і в початковій частині порожньої кишки. Всмоктування строго лімітоване — на добу не більше 2-2,5  мг. Тривалентне залізо практично не всмоктується. Найкраще всмоктується залізо, що входить до складу гема.  Цей процесс практично не залежить від шлункової секреції і соляної кислоти. Підсилюють усмоктування аскорбінова , янтарна, піровиноградна кислоти, сорбіт, фруктоза, алкоголь. Після всмоктування залізозв’язується з транспортним білком трансферином (бета-1-глобулін, що синтезується в печінці ),  який переносить залізо до еритрокаріоцитів і ретикулоцитів, які оборотно зв’язують трансферин . Надлишок заліза зберігається в організмі, зв’язаний з водорозчинним білком феритином (одна молекула зв’язує до 3000  атомів заліза ). Існує нерозчинний еквівалент феритину— гемосидерин (виявляють у макрофагах). Добова втрата заліза становить  у чоловіків близько 1 мг, у жінок за одну менструацію — від 2 до 80 мг(у середньому 15 мг ). Під час вагітності — не менше 700-800 мг. За період лактації – більше 400 мкг.

Епідеміологія.  ЗДА посідає перше місце серед 38 найпоширеніших захворювань людини.

За даними ВООЗ питома вага залізодефіцитної анемії (ЗДА) у структурі анемій– 80-90 %

Етіологія. Виділяють наступні причини розвитку залізодефіцитних станів:

1. Утрати заліза, обумовлені кровотечами:

а) менструальні, метрорагії;

б) зі шлунково-кишкового тракту (ясневі ; виразкові;  гемороїдальні);

в) із сечостатевої системи.

2. Аліментарна недостатність заліза (недостатнє вживання в їжу м’ясних продуктів).

3. Порушення всмоктування заліза в шлунково-кишковому тракті:

а) гастректомії;

б) анацидний гастрит;

в) хронічні панкреатити;

г) ентерити.

4. Порушення транспорту заліза при зниженні рівня трансферину — білка, що його переносить (при гіпопротеїнеміях різного генезу ).

5. Конкурентне споживання заліза в кишечнику:

а) дисбактеріоз;

б) дивертикульоз.

6. Перерозподіл уже засвоєного заліза між клітинами,  що не містять гемоглобін і міоглобін:

а)  інфекції;

б) пухлини.

7. Підвищена потреба в залізі:

а) вагітність;

б) лактація;

в) швидке зростання у пубертатному періоді.

Патогенез.  Розвиток дефіциту заліза в організмі проходить кілька стадій:

Прелатентний дефіцит заліза,

Латентний дефіцит заліза,

Безпосередньо ЗДА.

При цьому в першу чергу знижується кількість заліза, депонованого в органах і тканинах,  потім зменшується кількість транспортного заліза й заліза гемовміщуючих ферментів і , нарешті,  заліза, необхідного для синтезу гемоглобіну.  Унаслідок дефіциту заліза порушується не тільки синтез гемоглобіну (ЗДА), але й міоглобіну (міастенія), коллагену (атрофія слизової шлунка), знижується функція імунокомпетентних клітин (імунодефіцит).

КЛАСИФІКАЦІЯ ЗДА

Етіологічна форма	Стадія	Ступінь важкості
Хронічна  крововтрата	І стадія (латентна анемія) – дефіцит заліза без клініки анемії	Легкий (Hb 90-100 г/л)
Підвищене споживання заліза
Недостатність  вихідного рівня заліза (новонароджені та діти раннього віку)		Середній (Hb – 70-89 г/л)
Аліментарна
Порушення всмоктування у шлунково-кишковому тракті	ІІ стадія (маніфест на анемія) – ЗДА з розгорнутою клінічною картиною	Важкий (Hb  нижче 69 г/л)
Порушення транспорту заліза

 

Клінічна класифікація ЗДА

І. Доклінічна стадія залізодефіцитної анемії

1.1. Прелатентний дефіцит заліза.

1.2.Латентний дефіцит заліза (крововтрати, нерегульована участь у донорстві, підвищена потреба у залізі тощо);

ІІ. Клінічна стадія залізодефіцитної анемії

2.1. Неускладнена форма зумовлена:

2.1.1.Хронічними крововтратами (хронічна постгеморагічна форма залізодефіцитної анемії);

2.1.2. Підвищеною потребою у залізі (вагітність, лактація, період росту і дозрівання, у спортсменів);

2.1.3. Недостатній початковий рівень заліза в організмі;

2.1.4. Недостатньою резорбцією заліза у травному тракті (агастральні, пострезекційні стани);

2.1.5. Порушення транспорту і утилізації заліза (гіпо- та атрансферимія, ензимопатії, аутоімунні процеси тощо);

2.1.6. Недостатнім вмістом заліза в їжі;

2.2. Ускладнена форма, зумовлена причинами:

2.2.1. Анемічною гіпоксією (прояви: легкі, середні і тяжкі, тяжкі з дистрофічними змінами органів – гіпоксична міокардіодистрофія, енцефалопатія тощо);

2.2.2. Сидеропенічним синдромом (прояви: неврологічні розлади емоційної сфери, смаку, нюху, дизуричні розлади, зміни слизової оболонки травного тракту, шкіри і її додатків, склер тощо);

2.2.3. Метаболічною ендогенною інтоксикацією.

ІІІ. Змішані форми залізодефіцитної анемії

1.1. Диморфна анемія (поєднання залізодефіцитної анемії із вітамін В₁₂-дефіцитною анемією);

1.2. Поєднання залізодефіцитної анемії із дефіцитом вітамінів (груп В, Е, С);

1.3. Поєднання залізодефіцитної анемії із дефіцитом мікроелементів;

1.4.Полідефіцитна анемія (поєднання залізодефіцитної анемії із дефіцитом вітамінів і мікроелементів).

 

Клініка ЗДА

І. Циркуляторно-гіпоксичний синдром:

1. Загальна слабість, втомлюваність, головокружіння, шум у вухах, серцебиття, задишка.

2. Запаморочення, ортостатичні сінкопальні стани.

3.Кардіалгії внаслідок міокардіодистрофії.

4. Блідість шкіри із зеленкуватим відтінком – “хлороз”, інколи жовтушність навколо рота (с-м Гено де Мюссі – “жовті вуса хлоротиків”).

5. Ранкові набряки під очима.

ІІ. Сидеропенічний синдром:

1.Спотворення смаку (pica chlorotica) – бажання їсти крейду, зубний порошок, глину, вугілля, сире м’ясо, крупу

2.Спотворення нюху– бажання нюхати бензин, ацетон, лак тощо.

2.Міастенія, астенія, атрофія м’язів.

3.Дистрофічні зміни шкіри (сухість шкіри, ламкість, випадіння волосся, тьмяність і ламкість нігтів; койлоніхії – ложкоподібні ввігнуті нігті).

4. Ангулярний стоматит – тріщини, “заїди” в кутках рота.

5. Глосит, атрофія сосочків.

6. Сидеропенічна дисфагія або симптом Пламмера-Вінсона – атрофія слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, біль при ковтанні.

7. Симптом “синіх склер”.

8. Сидеропенічний субфебрилітет.

9. Схильність до ГРВІ.

ІІІ. Додаткові методи дослідження.

I. Загальний клінічний аналіз крові. Крім зниження рівня еритроцитів і гемоглобіну, відзначається гіпохромія й мікроцитоз еритроцитів

II. Дослідження для виявлення дефіциту заліза.

1.Рівень заліза в сироватці крові —  знижується (норма — 12,5-30,4 мкмоль/л).

2. Здатність плазми крові до зв’язування заліза збільшується.  Близько 30-35% кількості трансферину сироватки зв’язане з залізом. Решта кількості цього білка вільна й характеризує здатність сироватки крові до зв’язування заліза. У хворих з дефіцитом заліза відсоток насичення трансферину знижується до 10-20%,  при цьому збільшується здатність плазми крові до зв’язування заліза.

3. Рівень феритину в сироватці крові знижується. Феритин є внутрішньоклітинним білком, що депонує залізо.  Печінка продукує феритин пропорційно концентрації доступного заліза в організмі (концентрація менше 12 нг/мл свідчить про дефіцит заліза).

4. Морфологічне дослідження кісткового мозку для діагностики ЗДА може мати значення при спеціальному фарбуванні на залізо для підрахунку сидеробластів (еритроїдні клітини кісткового мозку із гранулами заліза), кількість яких у хворих із цією анемією значно знижене.

Основні критерії лабораторної верифікації ЗДА

Лабораторний показник	Норма	Зміни при ЗДА
Морфологічні зміни еритроцитів	нормоцити – 68,0 % микроцити – 15,2 % макроцити – 16,8 %	Мікроцитоз + анізоцитоз, пойкілоцитоз
Колірний показник	0,86-1,05	Гіпохромія КП ˂0,86
Рівень гемоглобіну	Жінки – ≥ 120 г/л Чоловіки – ≥ 130г/л	Знижений
МСН	27-31 пг	˂ 27 пг
МСНС	33-37 %	˂ 33 %
МСV	80-100 фл	↓
RDW	11,5-14,5 %	↑
Середній діаметр еритроцитів	7,55±0,009 мкм	↓
Кількість ретикулоцитів	2-10:1000	N
Коефіцієнт ефективного еритропоезу	0,06-0,08*1012 л/д	N  або ↓
Залізо сироватки	Жінки:12-25 мкмоль/л чоловіки:13-30 мкмоль/л	↓
Загальна ЗЗЗ	30-85 мкмоль/л	↑
Латентна ЗЗЗ	> 47 мкмоль/л	> 47 мкмоль/л
Насичення трансферину залізом	16-50 %	↓
Рівень трансферину	2-4 мкмоль/л	↑
Десфераловий тест	0,8-1,2 мг	↓
Вміст протопорфиринів в еритроцитах	18-89 мкмоль/л	↑
Фарбування на залізо	В кістковому мозку присутні сидеробласти	Зникнення сидеро-бластів в пунктаті
Рівень ферритину	15-150 мкг/л	↓

ДИФЕРЕНЦІАЛЬНА ДІАГНОСТИКА СТАДІЙ ДЕФІЦИТУ ЗАЛІЗА

ПОКАЗНИК	Норма	Дефіцит заліза		ЗДА
		Пре- латентний	латентний
Нв (г/л)	120-140	N	N	< 120
Залізо в сироватці крові	7-26	N	< 11,5	< 11,5
ЗЗЗ  сироватки крові (мкмоль/л)	44,8-70	N	> 70	> 70
Десфераловий тест – к-сть виділення заліза з сечею за добу після введення десфералу (мг)	0,6-1,6	< 0,6	< 0,6	< 0,6
К-сть сидеробластів у стернальному пунктаті (%)	20-50	< 20	< 20	< 20
Сидеропенічний синдром	–	–	+	+

 

Диференціальна діагностика. Основною ознакою ЗДА є гіпохромія еритроцитів із зни­женням колірного показника менше 0.85. Тому диференціальний діагноз передусім застосовують щодо інших типів гіпохромних анемій — станів, при яких порушення синтезу гемоглобіну не зумов­лені не дефіцитом заліза. До цієї групи вхо­дять спадкові та набуті анемії, пов’язані з порушенням синтезу порфіринів, гему.

Спадковою анемією з порушенням синтезу порфіринів хворі­ють чоловіки одного покоління або кожних одне-два покоління (передається через Х-хромосому). Захворювання виявляють, як правило, у дитинстві. Сонячні промені викликають у хворих появу опіків, пухирів на відкритих ділянках шкіри, сеча бурого або червоного кольору. Характерною ознакою еритропоетичної порфирії є також збільшення селезінки. Спадкова анемія характеризується значним вмістом заліза у сироватці — залізонасичена, сидероахрестична, залізорефрактерна. У кіст­ковому мозку спостерігається різке подразнення червоного ростка, велика кількість сидеробластів — еритрокаріоцитів, які містять гранули із залізом у еритроцитах, калових масах збільшена концентрація протопорфіринів.

Основною причиною набутої анемії, пов’язаної з порушеннями синтезу порфіринів, є інтоксикація свинцем. Для диференціально­го діагнозу важливе значення має професійний анамнез: кон­такт зі свинцем на підприємстві, при добуванні руди, застосуванні фарби, виготовленні акумуляторів, білил, сурику і т. ін. Побутові отруєння свинцем відзначаються при зберіганні їжі в глиняному посуді із поливою. При огляді звертають увагу на землисте забарвлення шкіри, «свинцеву облямівку» у вигляді вузької лілової смужки по краях ясен передніх зубів.

Характерний синдром – ураження нервової системи: від асте­нії, погіршення пам’яті до енцефалопатії, набряку мозку, коми. Типовими є рухові поліневрити, тетрапарези. Виникають порушен­ня діяльності шлунково-кишкового тракту: погіршення апетиту, біль у животі («свинцеві кольки»), запори.

У крові виявляють базофільну пунктацію еритроцитів, вміст заліза у сироватці збільшений при гіпохромії еритроцитів. Найбільш характерно збільшення в сечі свинця і дельта-аміновулінової кислоти (у десятки разів перевищує норму). Гіпохромія еритроцитів може відмічатися також при таласемії – спадкової  гемолітичної  анемії, яка пов’язана з дефектом синтезу глобіну. Відмінні ознаки: жовтяниця, гепатолієнальний синдром, підвищення непрямого білірубіну, ретикулоцитоз, мішенеподібна форма еритроцитів.

Диференційний діагноз ЗДА проводиться також з анеміями хронічного захворювання (АХЗ). Цим терміном позначаються анемії, які виникають на фоні різноманітних захворювань запального і незапального характеру: при нагнійних процесах в легенях, черевній порожнині, остеомієліті, сепсисі, туберкульозі, інфекційних ендокардитах, ревматоїдному артриті, хронічній нирковій недостатності та ін.

При цих патологічних станах має місце перерозподіл заліза в клітинах макрофагальної системи -“залізоперерозподільні” анемії. Вони носять помірний гіпохромний характер, вміст заліза в сироватці може бути незначно пониженим, підвищений рівень феритину крові, що відрізняє їх від залізодефіцитних анемій

 

Лікування залізодефіцитної анемії

Принципи лікування:

– ліквідація причини, що зумовила виникнення дефіциту заліза;

–поповнення запасів заліза (терапія насичення): застосування, в основному, пероральних препаратів заліза в добовій дозі 2-3 мг елементарного  (Fe++) заліза на 1 кг маси.

Приймати залізо належить одночасно з аскорбіновою кислотою. Швидший підйом показників червоної крові спостерігається при одночасному застосуванні антиоксидантів.

Лікування залізом проводять 4-6 місяців: у повній дозі препарати призначають до нормалізації показників червоної крові, після чого дозу зменшують наполовину.

Принципи лікування пероральними препаратами заліза

1. Препарати з достатньою кількістю ІІ валентного заліза

2. Препарати, що містять речовини, які покращують всмоктування заліза

3. Не призначати одночасно з препаратами (антациди, тетрациклін, ацетилсаліцилова к-та) і продуктами (чай. Кава, молоко, яйця, бобові), які погіршують всмоктування заліза

4. Не призначати при порушенні всмоктування в кишках

5. Лікувальна доза 160-200 мг елементарного заліза /добу

6. Достатня тривалість курсу насичення (не менше 1-1,5 місяця)

7. Призначення підтримуючої терапії

ПРЕПАРАТИ ЗАЛІЗА, ДОЗВОЛЕНІ ДО ЗАСТОСУВАННЯ В УКРАЇНІ

Показом для застосування препаратів заліза для парентерального введення є порушення всмоктування заліза в кишці, загострення виразкової хвороби шлунка та 12-палої кишки, важка нетолерантність пероральних препаратів. Серед препаратів для довенного введення доцільно застосовувати Ferrum Lek. У зв’язку з можливими важкими алергічними реакціями перша доза не повинна перевищувати 1 мл препарату, розведеного в 20 мл фізрозчину. Повторні введення в повній дозі (препарат розводять фізіологічним розчином) проводять раз на З дні. Кількість введень залежить від вихідного рівня гемоглобіну.

Препарати заліза для внутрішньом’язевого введення дають ряд ускладнень, тому їх застосування обмежене.

Трансфузії концентрату еритроцитів хворим на залізодефіцитну анемію виправдані лише при вкрай важкому стані хворого та при необхідності швидкого підйому гемоглобіну при підготовці до операції.

 

 

ПРОТИПОКАЗАННЯ ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ ПРЕПАРАТІВ ЗАЛІЗА

АБСОЛЮТНІ	ВІДНОСНІ
Хвороби, що супроводжуються накопиченням заліза в організмі, всі незалізодефіцитні  анемії (гемохроматоз, гемосидероз, апластична, гемолітична і сидероахрестична анемії, таласемія); ідіосинкразія до препарату або будь-якого з його компонентів	Виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, виразковий коліт, гострий ентерит, тяжкі захворювання печінки та нирок. Бронхіальна астма – для внутрішньовенного введення

ВЗАЄМОДІЯ ПРЕПАРАТІВ ЗАЛІЗА З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ ТА ХАРЧОВИМИ ПРОДУКТАМИ

ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ,  ПРОДУКТИ	ЕФЕКТ ВЗАЄМОДІЇ
Антацидні засоби, що містять солі алюмінію, магнію, кальцію	Зменшення всмоктування заліза
Тетрацикліни	Утворення сполук, які погано всмоктуються (зменшення всмоктування як антибіотика, так і заліза)
D-пеніциламін	Утворення комплексу, що перешкоджає всмоктуванню як D-пеніциламіну, так і заліза
Ацетилсаліцилова кислота	Утворення хелатних комплексів, які погано засвоюються
Леводопа	Зниження протипаркінсонічної дії леводопи
Кава, чай, молоко, яйця, бобові	Гальмування всмоктування заліза

 

 

ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ ПРЕПАРАТІВ ЗАЛІЗА

НЕАЛЕРГІЧНОГО ХАРАКТЕРУ		АЛЕРГІЧНІ РЕАКЦІЇ
відносно часті	рідкі
Нудота, зниження апетиту, запаморочення, гіперемія обличчя, головний біль, помірна загальна слабкість, відчуття здавлювання загрудиною, закреп	Блювота, або діарея, біль у животі, спині, гіпотензія, тахікардія, судоми, явища гемосидерозу	Висипи, шкірний свербіж, анафілактичний шок (дуже рідко)

 

КРИТЕРІЇ ЕФЕКТИВНОСТІ ЛІКУВАННЯ ЗДА

7-10 доба – настає ретикулоцитарний криз

3-4 тиждень – нормалізація рівня гемоглобіну, кількість еритроцитів крові і показника гематокриту

10-12 тиждень – нормалізація рівня ферритину крові

Для профілактики побічних ефектів одночасно з парентеральним введенням заліза рекомендується вводити вітамін Е (альфатокоферол), який попереджує активізацію вільнорадикальних реакцій, ушкодження клітинних мембран, гемоліз еритроцитів. При гострій інтоксикації препаратами заліза необхідно призначати антидот десферал (60—80 мг/кг на добу внутрішньом’язово або внутрішньовенно).

Гемотрансфузії у випадку ЗДА застосовують при низькому гемоглобіні – менше 50-40г/л.

Профілактика. Для профілактики ЗДА у жінок з надмірними або тривалими (більше 5 днів) менструаціями щомісяця необхідно приймати всередину препарати заліза тижневими курсам, або місячними курсами 2 рази в рік.  Брати кров у донорів-жінок можна не частіше як один-два рази, у чоловіків — два-три рази на рік. Після здачі крові рекомендують приймати препарати заліза протягом двох тижнів.

За рекомендацією ВООЗ вагітним жінкам слід проводити 3-6 місячні курси суплементації (поповнення): по 100мг заліза (елементарного) і 300мкг фолієвої кислоти на добу. Всі пацієнти із ЗДА  і особи з факторами ризику (крововтрата, стан після  гастректомії, підлітки, донори та ін.) повинні знаходитись на диспансерному обліку в поліклініці за місцем проживанням  з обов’язковим контролем (не менше 2 рази на рік) показників периферичної крові та сироваткового заліза.

ЗАТВЕРДЖЕНО Наказ Міністерства охорони здоров’я України 30.07.2010 N 647  КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ ХВОРИМ НА ЗАЛІЗОДЕФІЦИТНУ АНЕМІЮ МКХ-10: D50 Визначення захворювання Залізодефіцитна анемія (ЗДА) характеризується зниженням кількості заліза в організмі, внаслідок чого порушується синтез гема, а також синтез білків, що вміщують залізо. При ЗДА спостерігається порушення балансу заліза з перевагою витрати над поступленням. Причини ЗДА: 1. Хронічні крововтрати: у жінок репродуктивного віку найчастіше маткові кровотечі (тривалі рясні місячні, дисфункціональні маткові кровотечі, міома матки, ендометріоз та інші), у чоловіків – кровотечі зі шлунково-кишкового тракту, а також кровотечі іншої локалізації. 2. Порушення всмоктування заліза при патології шлунково-кишкового тракту. 3. Порушення утилізації заліза при ензиматичних дефектах. 4. Аліментарний дефіцит заліза внаслідок недостатнього або нераціонального харчування. 5. Підвищена потреба в залізі при вагітності, швидкому рості. 6. Складний генез – при інфекціях, гормональних порушеннях, пухлинах. Клініка Детально зібраний анамнез дозволяє встановити причину анемії. Типовими скаргами для ЗДА є скарги на загальну слабість, підвищену втомлюваність, задишку при фізичному навантаженні, головний біль, запаморочення, сонливість, шум у вухах, порушення смаку – pica chlorotica (бажання їсти глину, вапно, крейду), утруднення при ковтанні (синдром Plummer-Vinsona), серцебиття, болі у серці, може бути субфебрилітет. Огляд хворого: характерні блідість шкіри та слизових, сухість шкіри, блакитний відтінок склер, хейльоз, ламкість нігтів і койлоніхія (нігті у формі годинникового скла), тахікардія, може бути систолічний шум у проекції верхівки серця. Організація надання медичної допомоги Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів II – III рівнів акредитації та НДІ. Діагностична програма • Аналіз крові: низький вміст гемоглобіну, кількість еритроцитів зменшена в меншій мірі, у зв’язку з чим кольоровий показник <0,86, знижена концентрація та вміст гемоглобіну в еритроциті. • Мазок крові: гіпохромія, мікроцитоз, анізопойкілоцитоз, анулоцитоз. При важких формах анемії може спостерігатися лейкопенія, тромбоцитопенія або тромбоцитоз. • Кістковий мозок: клітинний, переважає еритроїдний ряд, дозрівання клітин загальмоване на рівні базо- та поліхроматофільних форм. • Показники обміну заліза: • низький вміст заліза в сироватці крові (у жінок <11,5 мкмоль/л, у чоловіків <13,0 мкмоль/л); • підвищена загальна залізозв’язуюча здатність сироватки крові (>84,6 мкмоль/л); • знижений вміст феритину (<12 нг/мл). Ступені тяжкості ЗДА: • легкий – Hb 110 – 90 г/л; • середній – Hb 89 – 70 г/л; • тяжкий – Hb <70 г/л. З метою вияснення причини анемії проводяться додаткові обстеження: консультація гастроентеролога (фіброгастроскопія, колоноскопія, дуоденальне зондування, аналіз калу на приховану кров), для жінок – консультація гінеколога. При наявності у хворого хронічних хвороб проводиться диференціальна діагностика між справжньою сидеропенією та гіпохромною анемією “хронічних хвороб”, зумовленою розладами метаболізму заліза у зв’язку з порушеннями його використання з тканинного депо. Диференціальна діагностика гіпохромних анемій Показник  ЗДА  “анемія хронічних хвороб”  Рівень сироваткового заліза  ЇЇ Ї Загальна залізозв’язуюча здатність сироватки крові  ­­­ Ї Вміст феритину  Ї ­­ Примітка:   Ї  знижений ­  підвищений  Лікувальна програма • Ліквідація причини, що зумовила виникнення дефіциту заліза; • поповнення недостатку заліза; • профілактика рецидиву анемії. Основною патогенетичною терапією є використання препаратів заліза для перорального застосування (фізіологічний шлях введення, безпека лікування). У залежності від механізму всмоктування всі препарати заліза розділяють на: 1. Іонні залізовмісні препарати (сольові полісахаридні сполуки заліза), а серед них: • монокомпонентні препарати заліза; • комбіновані препарати заліза, що містять додаткові складові частини (аскорбінову кислоту, фолієву кислоту, комплекси вітамінів, серин тощо). 2. Неіонні сполуки, до яких відносяться препарати, представлені гідроксидполімальтозним комплексом тривалентного заліза. У зв’язку з тим, що різні препарати вміщують неоднакову кількість заліза, розрахунок лікувальної дози слід проводити враховуючи вміст елементарного (активного Fe). Добова доза повинна становити 2 – 3 мг елементарного заліза/кг маси/добу. Препарат призначають у 2 – 3 прийоми. Препарати заліза не слід запивати чаєм, молоком, приймати водночас з тетрацикліном, антацидами. Тривалість лікування препаратами заліза – 4 – 6 місяців у залежності від тяжкості анемії. Препарат заліза в повній дозі призначають до нормалізації показників червоної крові, після чого дозу заліза зменшують вдвічі та продовжують лікування ще 3 – 4 місяці. Таке тривале лікування необхідне для поповнення депо заліза. Ефективність лікування оцінюється за наступними показниками: 1. Ретикулоцитарна криза на 7 – 10 день від початку лікування. 2. Приріст рівня гемоглобіну на 3 – 4 тижні лікування. 3. Нормалізація рівня гемоглобіну і морфології еритроцитів на 6 – 8 тижні лікування. 4. Поповнення тканинних запасів на 4 – 6 місяці лікування. Контроль проводиться за рівнем феритину, який визначають через тиждень після закінчення прийому заліза. У виняткових випадках призначають препарати заліза для парентерального введення. Показання до застосування препаратів заліза парентерально: • стан після резекції шлунка, тонкого кишечника; • синдром порушення всмоктування; • неспецифічний виразковий коліт; • хронічний ентероколіт; • абсолютна непереносимість препаратів заліза для ентерального застосування. При внутрішньовенному введенні заліза можуть спостерігатися важкі алергічні реакції, тому перше введення необхідно проводити в присутності лікаря (вводять 1 мл препарату, розведеного на 20 мл фізіологічного розчину, поволі). Повну дозу препарату вводити через день. Загальну дозу препарату заліза для парентерального введення можна вирахувати за формулою: доза = 150 х (бажаний рівень Hb – наявний рівень гемоглобіну) + 500 mg. Крім алергічної реакції при внутрішньовенному введенні заліза може бути: • анафілактичний шок; • запізніла важка хвороба постсироваткова (з’являється через 1 – 3 дні після введення заліза міалгією, артралгією, підвищенням температури, алергічною висипкою, лімфоаденопатією); • реакція на присутність вільних іонів заліза (задуха, біль у животі, попереку, нудота, блювота, зниження тиску крові). Трансфузії концентрату еритроцитів хворим на залізодефіцитну анемію виправдані лише при вкрай тяжкому стані хворого та при необхідності швидкого підйому рівня гемоглобіну при підготовці до операції. Критерії результату лікування: – відсутність анемії; – ступінь нормалізації показників червоної крові (концентрації Hb, кількості еритроцитів, відсотка ретикулоцитів); – тривалість періоду непрацездатності; – оцінка пацієнтом якості життя. Контроль стану хворого Після виписки із стаціонару хворий повинен знаходитися під диспансерним наглядом у терапевта та консультуватись у гематолога протягом 2 років.   Директор Департаменту розвитку медичної допомоги     М. Хобзей

 

Залізоперерозподільна анемія (анемія хронічного хворого)

Особливості:

–                     Перерозподілом заліза в клітини макрофагальної системи, яка активізується при запальному процесі

–                     Зменшенням використання заліза в кістковому мозку

–                     Скороченням тривалості життя еритроцитів

–                     Зменшенням продукції еритропоетину

Причини:

–                      інфекційно-запальних процесах: туберкульоз, пієлонефрит, інфекційний ендокардит, захворювання легень, сепсис та ін.

–                      неінфекційному запаленні:  ревматоїдний артрит, хвороба Крона, системний червоний вовчак, СНІД та ін.

–                      пухлинах: злоякісних і доброякісних

Критерії:

–                     Ознаки запального процессу

–                     Анемічний синдром клінічно

–                     Нормохромна/ гіпохромна анемія

–                     Нормальний / помірно знижений вміст заліза сироватки крові

–                     Нормальна / помірно знижена ЗЗЗ сироватки крові

–                     Підвищений вміст феритину сироватки крові

–                     Збільшена кількість сидеробластів в кістковому мозку

–                     Відсутність ефекту від терапії препаратами заліза

Залізонасичена (сидероахрестична) анемія

Характеризується

–                     нормальним/ підвищеним вмістом заліза в організмі

–                     порушенням включення заліза в молекулу гемоглобіну

Критерії

–                     Клінічно – анемічний синдром і прояви надмірного накопичення заліза в організмі

–                     Низький КП

–                     Нормальний / помірно підвищений вміст заліза сироватки крові

–                     Нормальна / помірно знижена ЗЗЗ сироватки крові

–                     Нормальний/підвищений вміст феритину сироватки крові

–                     Збільшена кількість сидеробластів в кістковому мозку

–                     Відсутність ефекту від терапії препаратами заліза

Лікування

–                     Пиридоксальфосфат 80-120 мг перорально/добу, або 30-40 мг в/м

–                     Десферал по 500 мг в/м

 

2.       Мегалобластні анемії. Транспорт та обмін вітаміну В_12.  Всмоктування та обмін фолієвої кислоти.

ТРАНСПОРТ ТАОБМІН ВІТАМІНУ В₁₂

Вітамін В₁₂ у шлунку зв’язується з глікопротеїном, що синтезується в тілі і фундальній частині шлунка (внутрішній чинник Кастла). Цей комплекс зв’язується з рецепторами клубової кишки. У крові вітамін транспортується в кістковий мозок білком транскобаламіном II (синтезується в печінці). Запаси вітаміну великі (2-5 мг) і при порушенні його всмоктування потрібно 3-6 років для розвитку дефіциту, оскільки втрати з сечею і калом становлять 2-5 мкг/ добу, а добова потреба — 3-7 мкг. Вітамін В₁₂ бере участь у 2 -х ферментних реакціях:

 — синтез з уридину тімідінмонофосфату і, отже, ДНК (для еритробластичного кровотворення); при цьому В₁₂ бере участь у синтезі похідних фолієвої кислоти;

— синтез жирних кислот — утворення янтарної з метилмалонової кислоти (токсична, накопичується при дефіциті В₁₂).

 

ВСМОКТУВАННЯ ТА ОБМІН ФОЛІЄВОЇ КИСЛОТИ

Вміст ФК в організмі людини становить 5-10 мг, добова потреба — 100 — 200 мкг. Запаси вичерпуються за 4 місяці. Всмоктування відбувається у верхньому відділі тонкої кишки. Фолієва кислота разом з вітаміном В₁₂ бере участь у синтезі тімідінмонофосфату, а також пуринових основ.

Мегалобластні анемії – анемії, зумовлені порушенням синтезу ДНК та РНК в еритроїдних клітинах, що виникають на ґрунті дефіциту вітаміну В₁₂ та фолієвої кислоти та призводять до неефективного еритропоезу.

Епідеміологія. Поширеність В₁₂ –дефіцитної анемії збільшується з віком і становить у молодих осіб близько 0,1%,  у літніх — до 1%. Частіше хворіють жінки.

Причини дефіциту вітаміну В₁₂:

–        Зниження синтезу  внутрішнього фактора Касла обкладовими клітинами шлунка або нездатність вивільняти кобаламін з їжі —  атрофічний гастрит, рак шлунка, гастректомія.

–         Припинення надходження вітаміну В₁₂ з їжею.

–         Порушення всмоктування — хронічні ентеріти, резекції тонкого кишечнику, рак тонкого кишечнику.

–         Споживання вітаміну В₁₂ мікрофлорою кишечнику для синтезу ДНК: синдром «сліпої кишки»; дивертикульоз; гельмінтози; дисбактеріоз.

–         Вплив медикаментів: цитостатики, протисудомні препарати, оральні контрацептиви, нестероїдні протизапальні засоби, деякі протидіабетичні препарати, колхіцин.

Причини дефіциту фолієвої кислоти:

 алкоголізм;

цироз печінки;

 порушення всмоктування фолієвої кислоти в тонкій кишці;

 недостатнє поступлення фолієвої кислоти з їжею;

 прийом деяких медикаментів (антагоністи   пуринів, сульфаніламіди).

 

Діагностика:

Клінічна тріада синдромів:

1. Анемічний;

2. Ураження органів травного тракту

гентерівський язик — у першій фазі яскраво-червоний, болючий, пізніше — гладкий, глянцевий;

 атрофічний гастрит (за даними морфологічного дослідження біоптату)

3. Неврологічний синдром – фунікулярний мієлоз.

Алгоритм обстеження хворого

I. Загальний клінічний аналіз крові:

а) макроцитоз— збільшення розмірів еритроцитів;

б) гіперхромія— збільшення кольорового показника;

в) побічні ознаки дефіциту В 12— кільця Кебота і тельця Жоллі (залишки ядерних субстанцій),

г) кількість тромбоцитів і лейкоцитів ( особливо гранулоцитів) може бути знижена;

II. Мієлограма:

У кістковому мозку з’являється велика кількість мегалобластів —  великих еритроїдних клітин із ніжною структурою великого ядра й «синьою» цитоплазмою (синій кістковий мозок), у них утримується багато гемоглобіну. Еритроїдні клітини,  що утворюються, здебільшого не «доживають»  до зрілого стану й гинуть (неефективний еритропоез і внутрішньокістковомозковий гемоліз).

Також можливе виявлення побічних ознак дефіциту В12.

III. Дослідження для виявлення дефіциту В12.

З цією метою використовується визначення рівня ціанокобаламіну в сироватці крові.

IV. Дослідження для встановлення причин і факторів,  що сприяють розвитку анемії.

Необхідно виконувати аналіз шлункового соку (ахілія внаслідок атрофії слизової), іригоскопію для діагностики уражень кишечнику, копрограму (наявність паразитів).

V. Унаслідок кістковомозкового гемолізу можлива поява гіпербілірубінемії за рахунок непрямої його фракції в біохімічному аналізі крові, а також гепатоспленомегалії при візуалізації органів червної порожнини.

Диференційна діагностика. Слід пам’ятати, що гіперхромна анемія у людей похилого віку нерідко виникає при пухлинних про­цесах (рак шлунка), у зв’язку з чим необхідне інструментальне обстеження шлунково-кишкового тракту (фіброгастроскопія. колоноскопія, рентгенологічне обстеження тощо). Мегалобласти виявляються в кістковому мозку при лейкозах — еритромієлозі. При цьому відзначається збільшення бластних форм у мієлограмі, поява їх у периферичній крові, відсутність ефекту від терапії вітаміном В12 або фолієвою кислотою. Цитостатичні препарати (6-меркаптопурин, цитозар, метотрексат) також порушують синтез ДНК і призводять до таких самих морфологічних змін, як і при дефіциті вітаміну В12 і фолієвої кислоти. При метастазах пух­лин у кістковий мозок (крім раку шлунка), як правило, виникає нормохромна анемія з появою у периферичній крові ядерних нормоцитів (2—5 на 100), прискоренням ШОЕ і т. ін.

Лікування.

Основними методами лікування В₁₂-дефіцитної анемії є усунення , за можливістю, причини захворювання й замісна терапія. Ціанокобаламін вводять у дозі 200-1000 мкг на добу парентерально залежно від тяжкості стану протягом 4-6 тижнів. Потім проводиться підтримуюча терапія.

 вітамін В₁₂  (ціанкобаламін) у дозі 500 у вводять внутрішньом’язево щоденно протягом 2 тижнів, а пізніше – один раз на тиждень до нормалізації показників червоної крові;

диспансерне спостереження у гематолога – вітамін В₁₂ у дозі 500 у вводять внутрішньом’язево один раз на місяць протягом усього життя;

 хворі з вираженим неврологічним синдромом протягом першого півроку одержують дозу вітаміну В₁₂ на 50 % вищу;

 трансфузії концентрату еритроцитів застосовуються лише у вкрай важких випадках при наявності серцево-судинної недостатності, зумовленої гіпоксією.

Лікування при дефіциті фолієвої кислоти:

  фолієва кислота в дозі 5 мг – 1-3 рази на день реr оs протягом 2-3 тижнів (якщо причина дефіциту не є постійною).

У випадку  неефективності  вказаної терапії хворі з мегалобластичним типом еритропоезу повинні бути спрямовані у гематологічний центр, інститут гематологічного профілю  для ідентифікації діагнозу (можлива еритролейкемія або інша патологія).

Профілактика.

Після нормалізації показників крові вітамін В₁₂ вводиться один раз на тиждень по 500 мг на протязі трьох тижнів, потім в цій же дозі 1 раз в два тижні на протязі року з двох місячною перервою (20 ін’єкцій на рік). Такий же профілактичний курс проводиться щорічно після гастеректомії.

Диспансерний нагляд повинен здійснюватись постійно гематологом і дільничним терапевтом. Загальний аналіз крові повторюється кожні 2-3 місяці з підрахунком ретикулоцитів і тромбоцитів, фіброгастроскопія проводиться 1 раз на рік.

Профілактику дефіциту фолієвої кислоти необхідно проводити у вагітних (до 300 мкг на добу на протязі 3-6 місяців), хворих гемолітичними анеміями (5,0 мг/добу). Слід звертати увагу пацієнтів на правила прийому і кулінарної обробки їжі (через 15 хв кип’ятіння фолієва кислота руйнується). Необхідний також контроль за показниками крові при проведенні лікарської терапії препаратами-антагоністами фолієвої кислоти (метотрексат), протисудомними, протитуберкульозними засобами та інші.

 

ЗАТВЕРДЖЕНО Наказ Міністерства охорони здоров’я України 30.07.2010 N 647  КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ ХВОРИМ НА ВІТАМІН-B12-ДЕФІЦИТНУ АНЕМІЮ МКХ-10: D51 Визначення захворювання Мегалобластна анемія зумовлена дефіцитом вітаміну B12. При дефіциті цього вітаміну порушується синтез дезоксирибонуклеїнової кислоти та мітотичні процеси в клітинах організму, особливо в клітинах кісткового мозку. Причини дефіциту вітаміну B12 1. Порушення всмоктування вітаміну B12: • хвороба Аддісон-Бірмера (автоімунне захворювання, зумовлене наявністю антитіл проти внутрішнього фактора або обволікаючих клітин дна шлунка); • стан після резекції шлунка; • хвороби тонкого кишківника; • хронічний панкреатит. 2. Недостатнє поступлення з їжею: • вегетаріанство; • недостатня кількість м’ясних продуктів в раціоні. 3. Недостатнє використання, прийом деяких медикаментів: • неоміцин, колхіцин; • дефіцит ензимів, що беруть участь в процесах обміну, залежних від вітаміну B12. 4. Збільшена потреба або використання: • паразитарні хвороби; • мієлопроліферативні хвороби; • мієломна хвороба. 5. Вроджені селективні дефекти всмоктування вітаміну B12. Найчастішою формою мегалобластної анемії, зумовленої дефіцитом вітаміну B12, є хвороба Аддісон-Бірмера (50 % всіх випадків дефіциту вітаміну B12). Клініка Захворювання розвивається поступово. Для B12-дефіцитної анемії характерна тріада синдромів: • анемічний синдром: загальна слабість, задишка при фізичному навантаженні, блідість шкіри з характерним цитриновим відтінком, іктеричність склер, збільшення розмірів селезінки; • ураження органів травного тракту: зниження апетиту, відраза до м’яса, гентеровський язик (у першій фазі яскраво-червоний, болючий, пізніше – гладкий, глянцевий), атрофія слизової шлунка, розлади стільця; • неврологічний синдром: фунікулерний мієлоз бокових або задніх стовпів спинного мозку (наслідок демієлінізації) – порушення чутливості, парестезії, затруднення при ходьбі, спастичний спіральний параліч (бокові стовпи), псевдотабез (задні стовпи), може бути втрата пам’яті, депресія. Організація надання медичної допомоги Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів II – III рівнів акредитації, а також науково-дослідних установах. Діагностична програма • Аналіз крові: анемія гіперхромна. Кількість еритроцитів зменшена в більшій мірі, ніж рівень гемоглобіну, в результаті чого колірьоровий показник >1,0, підвищений вміст та концентрація гемоглобіну в еритроциті. У більшості хворих знижена кількість лейкоцитів та тромбоцитів. В мазку крові виявляється макроцитоз – великі гіперхромні еритроцити, анізопойкілоцитоз еритроцитів (оваловидні, сльозовидні еритроцити), базофільна зернистість в еритроцитах, еритроцити, що вміщують кільця Кебота та тільця Жоллі, анізоцитоз тромбоцитів, гіперсегментація ядер нейтрофілів, деколи поодинокі еритрокаріоцити, мегалобласти, знижена кількість ретикулоцитів. • Кістковий мозок: гіперплазія червоного паростка – мегалобластний тип кровотворення, промегалобласти, мегалобласти, асинхронне дозрівання ядра (цитоплазма оксифільна, ядро незріле). Мітози. В еритроцитах кільця Кебота, тільця Жоллі. Зміни в гранулоцитарному ряді – гігантські метамієлоцити та паличкоядерні. Слід відзначити, що стернальну пункцію необхідно провести до призначення ціанокобаламіну та фолієвої кислоти (одна ін’єкція ціанокобаламіну приводить до повної трансформації мегалобластичного типу еритропоезу в нормобластичний протягом 24 годин, тому дослідження пунктату кісткового мозку після введення ціанокобаламіну буде неінформативним). Додаткові обстеження: • рівень білірубіну – виявляється непряма білірубінемія; • рівень лактатдегідрогенази – високий; • фіброгастроскопія (з біопсією) – атрофія слизової шлунка; • на 6 – 7 день від початку лікування визначають число ретикулоцитів – “ретикулоцитарний криз” (значне зростання числа ретикулоцитів слугує підтвердженням правильності діагнозу та ефективності терапії). Диференціальну діагностику слід проводити з хворобами, при яких можна спостерігати мегалобластоз в кістковому мозку, не зумовлений дефіцитом вітаміну B12 чи фолієвої кислоти, зокрема, мієлодиспластичним синдромом, еритролейкемією, прийомом деяких медикаментів (метотрексат, антиметаболіти: пурин, цитарабін). Лікувальна програма • ціанокобаламін у дозі 500 мкг. Вводять дом’язево щоденно протягом 2 тижнів, а пізніше – один раз на тиждень до нормалізації показників червоної крові; • диспансерне спостереження у гематолога – ціанокобаламін у дозі 500 мкг вводять дом’язево один раз на місяць протягом усього життя; • хворі з вираженим неврологічним синдромом протягом першого півроку одержують дозу ціанокобаламіну на 50 % вищу; • трансфузії концентрату еритроцитів застосовують лише у вкрай тяжких випадках при наявності серцево-судинної недостатності, зумовленої гіпоксією. Критерії результату лікування: – відсутність анемії; – ступінь нормалізації показників червоної крові (концентрації Hb, кількості еритроцитів, відсотка ретикулоцитів); – тривалість періоду непрацездатності; – оцінка пацієнтом якості життя. Контроль стану хворого Після виписки із стаціонару хворий повинен знаходитися під диспансерним наглядом у терапевта та консультуватись гематологом до 2 років.   Директор Департаменту розвитку медичної допомоги     М. Хобзей

 

ЗАТВЕРДЖЕНО Наказ Міністерства охорони здоров’я України 30.07.2010 N 647  КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ ХВОРИМ НА ФОЛІЄВО-ДЕФІЦИТНУ АНЕМІЮ МКХ-10: D52 Визначення захворювання Фолієво-дефіцитна анемія (ФДА) – хвороба, зумовлена розвитком дефіциту в організмі фолієвої кислоти. Причини виникнення ФДА: • недостатність поступлення фолієвої кислоти з їжею; • порушення всмоктування фолієвої кислоти у тонкому кишківнику; • кишкові інфекції, резекція тонкого кишківника; • цироз печінки; • алкоголізм; • прийом деяких медикаментів (антагоністи пуринів, сульфаніламіди, барбітурати, протиепілептичні препарати). Клініка: • анемічний синдром – аналогічно як при дефіциті вітаміну B12; • ураження органів травного тракту виражено у меншій мірі; • неврологічного синдрому немає. Організація надання медичної допомоги Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів II – III рівнів акредитації. Діагностична програма: • аналіз периферичної крові та зміни у кістковому мозку – аналогічно як при дефіциті вітаміну B12; • стернальну пункцію необхідно провести перед призначенням фолієвої кислоти. Додаткові обстеження: • рівень білірубіну – виявляється непряма білірубінемія; • рівень лактатдегідрогенази – високий; • вміст фолієвої кислоти – знижений; • на 7 – 10 день від початку лікування фолієвою кислотою визначають число ретикулоцитів – “ретикулоцитарна криза” (значне зростання числа ретикулоцитів слугує підтвердженням правильності діагнозу та ефективності терапії). Диференціальну діагностику слід проводити з B12-дефіцитною анемією та з іншими хворобами, при яких може спостерігатися мегалобластний тип кровотворення (еритролейкемія, мієлодиспластичний синдром). Лікувальна програма: • усунути причину, що зумовила дефіцит фолієвої кислоти (якщо це можливо); • фолієва кислота у дозі 5 мг тричі на день per os протягом 4 – 5 тижнів (якщо причина дефіциту фолієвої кислоти не є постійною); • якщо причина дефіциту фолієвої кислоти є постійною, вказані курси лікування слід повторювати кожні 3 – 4 місяці. У випадку неефективності вказаної терапії хворі з мегалобластним типом еритропоезу повинні бути спрямовані в інститут гематологічного профілю для уточнення діагнозу. Критерії результату лікування: – відсутність анемії; – ступінь нормалізації показників червоної крові (концентрації Hb, кількості еритроцитів, відсотка ретикулоцитів); – тривалість періоду непрацездатності; – оцінка пацієнтом якості життя. Контроль стану хворого Після виписки із стаціонару хворий повинен знаходитися під диспансерним наглядом у терапевта та консультуватись у гематолога протягом 2 років.   Директор Департаменту розвитку медичної допомоги     М. Хобзей

 

3.       Апластична анемія.

Апластична анемія – це захворювання,  що виникає в результаті пошкодження стовбурової клітини (попередниці всіх клітин крові )  кісткового мозку, наслідком чого є глибоке пригнічення трьох ростків кровотворення в кістковому мозку.

Епідеміологія.  Апластична анемія —  досить рідке захворювання (його частота становить 5 випадків на 1 млн населення на Рік ), але в той же час — одне З найважчих розладів гемопоезу з летальністю, яка перевищує 80%. Зустрічається частіше в осіб молодого віку.

Етіологічні фактори апластичних анемій:

1. Іонізуюча радіація

2. Цитотоксичні хімічні агенти (алкілуючі, бензол та ін.). Хімічні речовини, ліки (внаслідок імунологічно-опосередкованого механізму та ідіосінкразії (левоміцитин, сульфаніламіди, антитиреоїдні, антигістамінні препарати, золото, бутадіон та ін.)

3. Інфекційні вірусні гепатити В, С, краснуха, інфекційний мононуклеоз, епідемічний  паротит, грип та ін.), бактеріальні інфекції, мікози, паразитарні інвазії (внаслідок прямої та імунологічно-опосередкованої цитотоксичності)

4. Аутоімунна деструкція стовбурових клітин.

5. Спадковий (генетичний) дефект стовбурових клітин.

Патогенез. Різке зниження чисельності стовбурових клітин в кістковому мозку призводить до дефіциту пулу дозріваючих та зрілих форм, проявом чого є панцитопенія в периферичній крові, гіпоклітинність та жирова інфільтрація кісткового мозку.

За етіологічною ознакою виділяють:

1. Уроджені апластичні анемії.

2. Набуті апластичні анемії:

а)  ідіопатичні;

б) з відомою етіологією.

Патогенетичні форми апластичної анемії

(за К.М. Абдулкадиров, С.С. Бессмєльцев, 1995).

1. Розгорнута (з пораженням всіх трьох ростків кровотворення)

2. 2-х лінійна цитопенія

3. Парціальна (червоноклітинна аплазія із збереженим тромбоцитопоезом, в т.ч. конституційна анемія Дайемонда-Блекфана)

4. Форма з гемолітичним компонентом.

Класифікація за ступенем важкості апластичної анемії

(Camitta B.M. et al., 1982)

Неважка форма	Гематокрит	38%
	Нейтрофіли	2,5 х 109 /л
Важка форма	Нейтрофіли	0,5 х 109 /л
	Тромбоцити	20,0 х 109 /л
	Ретикулоцити	1%
Надважка форма	Нейтрофіли	0,2 х 109 /л
	Тромбоцити	20 х 109 /л

 

Класифікація АА за перебігом.

—Гострий (до 2 місяців)

—Підгострий (з нетривалими періодами стабілізації)

—Хронічний рецидивуючий

 

Клінічна картина. Найчастіше АА розвивається поволі, з проявами анемічного і геморагічного синдромів.

При парціальній червоноклітинній аплазії вибірково порушується еритропоез, геморагічний синдром відсутній. При синдромі Дайемонда-Блекфана глибока прогресуюча анемія діагностується у дітей віком до 1 року і поєднується з вродженими аномаліями (мікроцефалія, мікрофтальм, с.Тернера та ін.). При  формі апластичної анемії з гемолітичним компонентом у пацієнтів спостерігається жовтушність шкіри, гемоглобінурія, гемосидеринурія, збільшений вміст непрямого білірубіну.

Кожний хворий з підозрою на апластичну анемію повинен бути спрямований на обстеження в обласний гематологічний кабінет або обласне гематологічне відділення.

додатково проводиться:

– стернальна  пункція – кістковий мозок гіпопластичний, поряд з поодинокими гемопоетичними клітинами виявляються плазматичні клітини, фібробласти;

– трепанобіопсія;

– функціональні проби печінки, при потребі – визначення маркерів гепатиту;

– тест Хема;

– диференціальна діагностика з іншими хворобами, що можуть перебігати з панцитопенією;

– вияснення причини аплазії: первинна (ідіопатична) аплазія чи вторинна (в результаті дії токсичного фактора).

У випадку складності діагностики (диференціальна діагностика з анемією Маркіафава-Мікелі, мієлодиспластичним синдромом) хворий спрямовується в гематологічний центр, інститут гематологічного профілю.

–цитогенетичне дослідження (наявність хромосомних аберацій виключає апластичну анемію);

– визначення антигенів СD55, СD59.

Діагностичні критерії:

1. За даними периферичної крові – тріада панцитопенії: анемія (гемоглобін менше 100 г/л, гематокрит нижче 30%); лейкопенія (менше 3,5 х 10⁹/л, гранулоцитів менше 1,5 х 10⁹/л); тромбоцитопенія (менше 100 х 10⁹/л);

2. Ретикулоцитопенія – нижче 0,5%

3. Різке зниження числа мієлокаріоцитів у стернальному пунктаті або негативний результат аспірації.

Найбільш інформативний метод діагностики прижиттєва трепанобіопсія здухвинної кістки, яка виявляє майже повну заміну кісткового мозку  на жирову тканину, різкий розлад кровопостачання (повнокрів’я, набряк, крововиливи)

Диференціальний діагноз. Захворювання диференціюють з формами гострого лейкозу, які протікають з панцитопенією в периферичній крові. В пунктаті кісткового мозку при цьому захворюванні знаходять бластну інфільтрацію (більше 30%), клінічно – лімфаденопатія, гепато-, спленомегалія. При панцитопенії, обумовленій метастазами пухлин в кістковий мозок, можуть спостерігатися пухлинні клітини в пунктаті (мієлокарциноз), ретикулоцитоз. Від пароксизмальної нічної гемоглобінурії апластичну анемію відрізняють більш виражена панцитопенія, високий рівень заліза в сироватці, ретикулоцитопенія, відсутність тромботичних ускладнень. Гіпоплазія кісткового мозку може спостерігатися при вроджених порушеннях функції підшлункової  залози, про що свідчать клінічні ознаки і лабораторні показники дефіциту ферментів.

Лікування.

Лікування хворих на апластичну анемію проводиться тільки в спеціалізованому гематологічному відділенні. Лікування необхідно починати безпосередньо після встановлення діагнозу. Лікувальна тактика залежить від віку хворого.

У хворих, молодших за 40 років з важкою формою хвороби, які мають родинного донора, сумісного в системі НLА, оптимальним є трансплантація кісткового мозку, яка може бути проведена лише в осередку трансплантації кісткового мозку.

Хворим, які не мають у родині донора, та всім хворим віком понад ЗО років, проводиться імуносупресивна терапія:

— антилімфоцитарний глобулін (Атгам*) у дозі 10-20 мг/кгмаси/добу довенно вводять протягом 5-10 днів, або

— антитимоцитарний глобулін (АТГ) у дозі 0,75 мг/кг маси/добу тривалою довенною інфузією вводять протягом 8-10 днів.

Примітка. *- наданий час препарат в Україні не зареєстрований.

З метою профілактики алергічних реакцій одночасно з антилімфоцитарним чи антитимоцитарним глобуліном призначають метилпреднізолон (Метипред) у дозі 1 мг/кг маси;

— циклоспорин А (Неорал) – початкова доза 10-12 мг/кг маси/добу до одержання ефекту, після чого проводиться підтримуюча терапія циклоспорином А у дозі 3-5 мг/кг маси/добу. Курс лікування 6 місяців і більше. Лікування проводиться під контролем аналізів крові;

—кращий ефект спостерігається при проведенні комбінованої терапії: антилімфоцитарний глобулін + циклоспорин А;

— безпосередньо по імуноабляції – фактори росту Г-КСФ (Нейпоген), ГМ-КСФ (Лейкомакс) та а-еритропоетин (Епрекс);

— кортикостероїдні гормони: преднізолон у дозі 1-2 мг/кг маси/добу 2-4 тижні з поступовим зниженням дози;

— високодозова терапія стероїдними гормонами:

метилпреднізолон (Метипред) у дозі 0,5-1,0 г на добу довенно болюсом протягом 5 днів або за схемою: 0,5 мг/кг маси на добу довенно крапельно протягом 8 днів, пізніше 1 мг/кг маси на добу з 9-го до 14-го дня з поступовим зниженням дози до повної відміни на 29-ий день;

—при легких формах апластичної анемії у частини хворих ефективне тривале застосування анаболічних гормонів – ретаболіл 1 ампула дом’язево що 2 тижні протягом 6 місяців;

— допоміжна терапія – трансфузії відмитих еритроцитів, концентрату тромбоцитів, антибіотики, Е-амінокапронова кислота, вітаміни;

— хворим, яким планується трансплантація кісткового мозку, трансфузії компонентів крові проводяться лише за життєвими показами.

Контроль ефективності лікування:

—відсутність клінічних проявів хвороби, зокрема, геморагічного синдрому, нормалізація або значне покращання показників периферичної крові;

— при відсутності ремісії через 3 місяці після закінчення першого курсу лікування проводять другий курс лікування;

— при відсутності ремісії після повторного імуноабляційного курсу лікування проводять симптоматичну терапію.

Перебіг, ускладнення, прогноз. Вважають, що клінічні і гематологічні зміни при апластичних анеміях в більшості випадків є результатом одномоментного пошкодження кісткового мозку (між дією фактора і проявами захворювання проходить декілька тижнів). Перебіг захворювання залежить від кількості стовбурових клітин, що залишились, і їх проліферативного потенціалу.

Загальна смертність сягає 70% (цей показник вищий, якщо вихідне число гранулоцитів менше 0,5 х 10⁹/л, тромбоцитів менше 20 х 10⁹/л, ретикулоцитів менше 1%).

Особливо несприятливий прогноз при апластичних анеміях, пов’язаних з вірусними гепатитами (аплазія частіше виникає при гепатиті С, ніж при гепатиті В). Летальні ускладнення : інфекційна агресія і кровотечі

ЗАТВЕРДЖЕНО Наказ Міністерства охорони здоров’я України 03.07.2010 N 647  КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ ХВОРИМ НА АПЛАСТИЧНУ АНЕМІЮ МКХ-10: D61.3 Визначення захворювання Апластична анемія (АА) характеризується недостатністю кровотворення – гіпоклітинним кістковим мозком і панцитопенією в периферичній крові. Виділяють вроджену та набуту форми АА. Етіологія набутої АА у більшості хворих невідома, таку форму характеризують як первинну або ідіопатичну АА. У 30 – 40 % хворих на АА недостатність кровотворення можна пов’язати з пошкоджуючою дією різних факторів: • медикаментів – бензол, солі золота, нестероїдні протизапальні та інші медикаменти і хімічні речовини; • іонізуючої радіації; • вірусів (Epstein-Barr, вірус гепатиту B і C, парвовірус B19, Hiv). Фактори, що пошкоджують кістковий мозок, можуть діяти безпосередньо токсично на гемопоетичні клітини чи клітини строми або через імунологічні механізми. Клініка Захворювання розвивається поволі і характеризується симптоматикою, притаманною для анемії, тромбоцитопенії та гранулоцитопенії. Анемічний синдром проявляється загальною слабістю, блідістю шкіри та слизових. Геморагічні прояви мікроциркуляторного типу – невеликі синці, дрібноточкові петехії, кровотечі зі слизових оболонок (носові кровотечі та кровотечі з ясен, у жінок – рясні, тривалі менструації). Нейтропенія може бути причиною важких інфекцій. При огляді пацієнта не виявляють лімфаденопатії, осалгій, гепато- чи спленомегалії. Класифікація АА. Виділяють три ступені тяжкості АА: • тяжка форма – кількість гранулоцитів Ј0,5 Г/л, кількість тромбоцитів Ј20,0 Г/л, число ретикулоцитів Ј1 %, клітинність кісткового мозку <30 %; деякі автори виділяють дуже тяжку форму, коли кількість гранулоцитів <0,2 Г/л; • форма середньої тяжкості – відсутні 1 або 2 критерії тяжкої форми; •  легка форма – характеризується гіпоплазією кісткового мозку. Організація надання медичної допомоги Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у науково-дослідних установах. Діагностична програма • Аналіз периферичної крові: рівень гемоглобіну, кількість еритроцитів, лейкоцитів, лейкограма, кількість ретикулоцитів, тромбоцитів, ШОЕ. Характерні зміни: анемія нормохромного типу, лейкопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, зниження числа ретикулоцитів, підвищена ШОЕ. • Стернальна пункція: клітинність кісткового мозку знижена (<30 %), поряд з поодинокими гемопоетичними клітинами виявляються плазматичні клітини, лімфоцити, фібробласти. Клітини еритроцитарного паростка можуть проявляти характеристики дизеритропоезу. • Трепанобіопсія: переважає жировий кістковий мозок над нормальними кровотворними клітинами, зустрічаються плазматичні клітини, лімфоцити, число мегакаріоцитів значно знижене або вони зовсім відсутні. У тяжких випадках може спостерігатися повна відсутність кровотворних клітин. • Підвищений вміст сироваткового заліза. • Цитогенетичне дослідження (наявність хромосомних аберацій виключає АА). Диференціальна діагностика • Вияснення причини аплазії: первинна (ідіопатична) аплазія чи вторинна (в результаті дії токсичного фактора). • Диференціальна діагностика з іншими хворобами, перебіг яких супроводжується панцитопенією (мієлодиспластичний синдром, пароксизмальна нічна гемоглобінурія). Основним дослідженням для диференціальної діагностики АА з іншими хворобами, що супроводжуються панцитопенією, є оцінка кісткового мозку – стернальний пунктат, трепанат. При підозрі на пароксизмальну нічну гемоглобінурію проводять тест гема. Критерії результату діагностики: – тривалість до 10 днів; – частка виконаних діагностичних процедур; – можливість проведення цитогенетичних та імунологічних досліджень. Лікувальна програма Лікування хворих на апластичну анемію повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних установах та закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення або гематологічна клініка науково-дослідного інституту. Показання до стаціонарного лікування: 1. Тяжкий загальний стан хворого, що вимагає трансфузії концентрату еритроцитів та тромбоцитів. 2. Проведення курсу лікування “АТГ + циклоспорин” або тільки АТГ, а також інших курсів імуносупресивної терапії – високі дози метилпреднізолону, циклофосфаміду. 3. Лікування циклоспорином починають у стаціонарних умовах – подальше амбулаторно під контролем гематолога. 4. Трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (ТСГК) (лікування проводиться тільки в спеціалізованих трансплантаційних центрах). Лікувальна тактика у хворих на АА залежить від ступеня тяжкості хвороби та віку хворого. У хворих, молодших 20 років, з тяжкою та середньої тяжкості формою хвороби, які мають родинного донора, сумісного за системою HLA, оптимальною є ТСГК. У хворих, що не мають родинного донора, та осіб старших – імуносупресивна терапія. Трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин проводиться після інтенсивного режиму передтрансплантаційної підтримки та з наступною післятрансплантаційною тривалою імуносупресивною терапією. Цей метод дозволяє добитися 5-ти річного виживання у 72 % хворих на АА. Імуносупресивна терапія показана хворим на тяжку та середньої тяжкості форму АА у віці більше 40 років, а також хворим молодшого віку, котрі не мають родинного донора, сумісного в системі HLA. Рішення відносно ТСГК чи імунносупресивної терапії у хворих віком 20 – 40 років приймається індивідуально, залежно від умов і можливостей. Терапією вибору є сумісне або послідовне призначення декількох імуносупресантів. Найбільш ефективними є антилімфоцитарний/антитимоцитарний глобулін (АЛГ/АТГ). АЛГ/АТГ – поліклональний імуноглобулін G, отриманий зі сироватки коня, містить антитіла до Т-лімфоцитарних мембранних антигенів, В-лімфоцитів, NK-клітин, моноцитів. Окрім того, АЛГ/АТГ посилює та корелює викид ростових факторів, цитокінів, інтерлейкінів, стимулює клітини-попередники гемопоезу, індукцію апоптозу, активованих ІЛ-2 лімфоцитів. Загальна максимальна доза – 300 мг/кг маси. Можна використовувати великі дози 40 мг/кг/добу або середні дози 15 – 20 мл/кг/добу протягом короткого часу. Найбільш раціональний курс АЛТ/АТГ – 15 – 20 мг/кг/добу довенно краплинно протягом 5 днів. Частота позитивної відповіді при монотерапії АЛГ/АТГ від 30 до 70 % хворих. Кращі результати лікування у хворих молодших 40 років і у хворих з коротким часом хвороби (<4 міс.). При проведенні лікування АЛГ/АТГ можливі токсичні ускладнення: гарячка, озноб, шкірні висипання, бронхоспазм, набряк Квінке, гіпотонія, сироваткова хвороба, біль голови, гіпертонія, шлункові розлади, артралгії, епілептичні судоми, імунна тромбоцитопенія та гемолітична анемія. Зменшення проявів токсичності препарату корегується кортикостероїдними гормонами, антигістамінними препаратами. З метою попередження цих ускладнень рекомендується перед введенням АЛГ/АТГ провести внутрішньошкірні тести. Наступним імунодепресантом, який широко застосовується в лікуванні АА, є циклоспорин. На початку лікування циклоспорин призначають в дозі 10 – 15 мг/кг/добу, а пізніше переходять на дозу 5 мг/кг/добу протягом багатьох місяців (до 12 місяців і більше). Ефект наступає тільки через 3 – 6 місяців від початку лікування. На монотерапію циклоспорином відповідає приблизно 50 % хворих на АА. Під час лікування циклоспорином можливі ускладнення: підвищення артеріального тиску, гіперплазія ясен, гінекомастія, порушення функції нирок і печінки, неврологічна симптоматика. Всі ці ускладнення проходять після короткотривалої відміни препарату та зниження його дози. Найкращі результати отримані при застосуванні “золотого стандарту”. Схема: для першого курсу застосовують кінський АТГ у добовій дозі 15 мг/кг/добу протягом 5 днів. Препарат вводять у тривалій (12 – 18 год.) довенній інфузії через центральний катетер. Перед лікувальною дозою рекомендується пробна інфузія АТГ – 1 мг у 100 мл фізіологічного розчину довенно протягом години. У випадку алергічної реакції лікування проводити не можна. З метою попередження алергічних реакцій перед лікувальною дозою АТГ вводять гідрокортизон. На 5-ий день введення АТГ починають курс преднізолону: 1 мг/кг/добу протягом 9 днів. У наступні 5 днів дозу поступово знижують до повної відміни. Преднізолон вводиться з метою попередження постсироваткової хвороби, яка може виникнути на 7 – 14 день від початку введення АТГ (у випадку виникнення постсироваткової хвороби вводять гідрокортизон у дозі 100 мг довенно кожні 6 годин). В останній день прийому преднізолону починають лікування циклоспорином в дозі 5 мг/кг/добу протягом багатьох місяців. Під час лікування необхідний контроль, щоб утримувати рівень циклоспорину в крові між 150 і 250 мкг/л. У переважній більшості випадків відповідь на введення препарату наступає через 3 – 6 місяців. Якщо лікування виявилось ефективним і показники крові стабільні щонайменше 6 місяців можна вирішувати питання щодо повільного зниження дози циклоспорину під постійним контролем аналізів крові. При неефективності першого курсу лікування через 3 – 6 місяців після його закінчення доцільно провести другий курс. Для другого курсу краще використовувати кролячий АТГ (профілактика алергічної реакції). Ефективність імуносупресивної терапії залежить від віку та коливається в межах 52 – 90 % хворих. Найкращий ефект спостерігається у пацієнтів молодого віку, однак після успішного лікування у частини хворих може наступати рецидив хвороби. При тривалому прийомі циклоспорину та повільному зниженні дози відсоток рецидивів знижується до 10 %. Імуносупресивна терапія не забезпечує повного вилікування, її недоліком є розвиток пізніх клональних ускладнень. У 5 – 10 % хворих на АА, які отримували імуносупресивну терапію, розвивається мієлодиспластичний синдром або гостра мієлоїдна лейкемія та у 10 – 15 % хворих – пароксизмальна нічна гемоглобінурія. Слід зазначити, що застосування стероїдних гормонів у стандартних дозах з метою імуносупресії при АА неефективне. Тому для імуносупресії використовують високі дози метилпреднізолону. Метилпреднізолон – 20 мг/кг/добу протягом 4 – 5 днів з поступовим зниженням дози. Ремісія може наступити у 40 % хворих, але така терапія супроводжується значними ускладненнями (метаболічні, психічні розлади, часті інфекції, некроз головки стегнової кістки). З метою імуносупресії використовують також циклофосфамід у високих дозах: 45 мг/кг/добу – 4 дні, однак після високих доз циклофосфаміду наступає тривала глибока панцитопенія з усіма наслідками (інфекції, грибкові ускладнення, рання смертність). Рандомізовані дослідження показали кращі результати при застосуванні “золотого стандарту”. Застосування високих доз циклофосфаміду може бути рекомендоване як терапія другої лінії при неефективності АТГ та Циклоспорину. Важливе значення в лікуванні АА має терапія супроводу. З метою профілактики бактеріальних і грибкових інфекцій хворі в період нейтропенії повинні бути ізольовані в палатах-боксах, проводити регулярний догляд за ротовою порожниною, включаючи полоскання з антисептиками. З метою профілактики септичних ускладнень призначають антибіотики широкого спектру дії, комбінацію з двох антибіотиків таких як неоміцин і колістин, або ципрофлоксацин. Профілактику грибкових інфекцій проводять оральним амфотерицином, флуконазолом. Профілактика вірусної інфекції ацикловіром проводиться хворим після ТСГК і хворим, які отримували АЛГ/АТГ. Обов’язкове проведення такої профілактики хворим з рівнем нейтрофілів <0,2 Г/л. За наявності гарячки у хворих з нейтропенією використовують синергічні комбінації антибіотиків (аміноглікозид + b-лактамний пеніцилін) або комбінований антибактеріальний препарат широкого спектру дії цефоперазон/сульбактам, що поєднує потужність цефалоспорину 3-го покоління з інгібітором b-лактамаз. Одночасно призначають вориконазол, флуконазол або амфотерицин (довенно). При гострих системних інфекціях рекомендується короткий курс Г-КСФ у дозі 5 мг/кг/добу. Ростові фактори не слід застосовувати як лікування першої лінії, вони є ефективними при включенні в програму імуносупресивної терапії. Рекомбінантний еритропоетин як монотерапія у хворих на АА неефективний, тим більше, що рівень еритропоетину у хворих на АА підвищений. При низьких показниках червоної крові проводяться трансфузії відмитих еритроцитів з найменшим залишком лейкоцитів, щоб попередити алоімунізацію на лейкоцитарні антигени. Це, зокрема, стосується хворих, яким планується ТСГК. Концентрат тромбоцитів вводять при наявності кровотечі, а також з профілактичною метою при кількості тромбоцитів <10 Г/л, у хворих з гарячкою – <20 Г/л. Концентрат тромбоцитів не слід призначати одночасно з АТГ. Критерії ремісії при АА: вміст гемоглобіну >120 Г/л, кількість гранулоцитів >1,5 Г/л, кількість тромбоцитів >100 Г/л. Клініко-гематологічне покращення: покращення показників периферичної крові (гемоглобін >80 Г/л, гранулоцити >80 Г/л, тромбоцити >200 Г/л), відсутність або зменшення залежності від трансфузій компонентів крові. Результати лікування перевіряються через 3, 6, 9, 12 місяців і так щорічно. Критерії результату лікування: – частка виконаних лікувальних заходів; – ступінь нормалізації лабораторних показників; – оцінка пацієнтом якості життя; – тривалість періоду непрацездатності; – група інвалідності; – тривалість безрецидивного періоду захворювання; – загальна тривалість життя. Контроль стану хворого Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові хворим, що одержують супресивну терапію, слід проводити 1 раз на місяць. Хворим у стадії ремісії – 1 раз на 2 – 3 місяці.   Директор Департаменту розвитку медичної допомоги    М. Хобзей

 

4.       Гемолітичні анемії.

Гемолітичні анемії – це синдроми, зумовлені скороченням життя еритроцитів внаслідок внутрішньоклітинних дефектів або під впливом зовнішніх чинників.

Етіологія. Згідно з міжнародною класифікацією захворювань, розрізняють дві групи гемолітичних анемій: зумовле­ні екзоеритроцитарними (токсичні, інфекційні, імунні) і ендоеритроцитарними (патологія мембран, ферментів, порушення синтезу і структури ланцюгів глобіну) пошкоджувальними чинниками.

Патогенез. Руйнування еритроцитів супроводжується виходом гемоглобіну в оточуюче середовище і розпадом строми. Якщо гемоліз проходить в клітинах системи фагоцитуючих мононуклеарів (в селезінці, печінці, кістковому мозку) при його надмірності збільшується вміст непрямого білірубіну в сироватці крові і виділення продуктів катаболізму гема з калом (стеркобіліноген) і сечею (уробіліноген). Високий вміст білірубіну в жовчі (плеохромія) часто викликає утворення пігментних каменів в жовчному міхурі і жовчовивідних шляхах. Внутрішньоклітинний тип гемолізу (анемія, жовтяниця, сплено- і гепатомегалія) в більшості випадків розвивається при ендоеритроцитарних клітинних дефектах.(спадкових і набутих).

При руйнуванні еритроцитів від екзогенної дії хімічних речовин (в т.ч. і лікарських препаратів), яду змій, павуків, бджіл, термічних, механічних та інфекційних факторів (збудників малярії, грампозитивні і грамнегативні бактерії та ін.) переливанні несумісної крові та інших імунних конфліктах-розвивається внутрішньо- судинний тип гемолізу з гемоглобінемією, гемоглобінурією, нерідко з картиною шоку і гострої ниркової недостатності. В периферичній крові при гемолітичних анеміях спостерігається гіперретикулоцитоз (більше 5%), в кістковому мозку – різке  подразнення червоного ростка зі зниженням  співвідношенням лейкоцитів та еритроцитів.

Класифікація гемолітичних анемій

(Л.І. Ідельсон, 1974).

І. Спадкові:

1) еритроцитопатії, зумовлені дефектом мембрани: спадковий мікросфероцитоз (хвороба Мінковського—Шоффара);

2) ензимопатії: несфероцитарні гемолітичні анемії;

3) гемоглобінопатії: таласемія (порушення синтезу глобіну);

4) серпоподібноклітннна анемія (аномалії структури гемоглобіну) тощо.

II. Набуті:

1) імунні: гемолітична хвороба новонароджених, після перели­вання несумісної крові, медикаментозні, аутоімунні;

1) пароксизмальна нічна гемоглобінурія (хвороба Маркіафави – Мікелі);

2) зумовлені хімічними пошкодженнями: свинцем, кислотами, дефіцитом вітаміну Е, тощо;

3) при механічному ушкодженні еритроцитів (маршова, гемоглобінурія при протезуванні клапанів та ін.);

4)      гемолітико-уремічно-тромбоцитопенічний синдром Гассера.

Клінічна картина. Група спадкових гемолітичних анемій характеризується переважно внутрішньоклітинним (селезінковим) гемолізом. Найбільш поширеним захворюванням у цій групі є спадковий мікросфероцитоз — хвороба Мінковського—Шоффара.

Серед набутих гемолітичних анемій частіше трапляється імунна форма (80%). Вона зумовлена руйнуванням еритроцитів у пе­риферичній крові і еритрокаріоцитів у кістковому мозку антитілами. Необхідно розрізняти ідіопатичні форми імунної гемолітич­ної анемії та вторинної гемолітичної анемії на фоні гемобластозів, дифузних захворювань сполучної тканини, хронічних активних ге­патитів тощо.

Ідіопатичні імунні гемолітичні анемії — гетерогенна група захворювань.

Симптоматика ідіопатичної імунної гемолітичної анемії з тепловими аглютининами характеризується болем у попереку, в ді­лянці серця, задишкою (синдром гострої гіпоксії). Одночасно розвивається гемолітичний синдром: жовтяниця, спленомегалія, гепатомегалія. У крові відзначається зниження вмісту гемоглобіну — до 50 г/л і нижче, нормохромія. У більшості хворих виявляється високий ретикулоцитоз — вище 30%. Однак при пошкодженні еритрокаріоцитів кісткового мозку можливі гіпорегенераторні гемолі­тичні кризи, які супроводжуються зниженням ретикулоцитів — до 0,3-0,1%.

У діагностиці ідіопатичної імунної гемолітичної анемії із холодовими аглютининами вирішальне значення має підвищена чутливість до низької температури, синдром Рейно, прискорення ШОЕ. Нерідко після охолодження виникає кропивниця, збільшуються печінка і селезінка (непостійний симптом), знижується рівень гемоглобіну до 80 г/л, незначно підвищується вміст білірубіну. Загострення хвороби спостерігається взимку, ремісія — влітку.

Пароксизмальна холодова гемоглобінурія — найбільш рідкісна форма ідіопатичної аутоімунної гемолітичної анемії. Вона виявляється приступами ознобу, гарячки, болем у животі, нудотою, блюванням, появою чорної сечі, після переохолодження виникає синдром Рейно. У період кризу різко знижується вміст гемоглобі­ну, число еритроцитів, збільшується селезінка, з’являється жовтяниця шкіри. Після кризи ці симптоми зникають.

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (ПНГ, хвороба Маркіафави-Мікелі) –набута гемолітична анемія, зумовлена дефектами мембрани еритроцитів в результаті соматичної мутації клітини-попередниці мієлопоезу. При ПНГ в периферичній крові циркулюють дві популяції еритроцитів: нормальна і з патологічного клону, клітини якого руйнуються внутріклітинно в присутності комплементу при зниженні рН крові (нижче 7,2). Гемоглобінурія спостерігається переважно вночі, у зв’язку з розвитком в цей період ацидозу. Найбільш характерні симптоми – виділення темної сечі (гемоглобінурія, гемосидеринурія) після сну і приступи болю в животі, що викликані тромбозами дрібних мезентеріальних судин, помірна спленомегалія. Появі гемоглобінурії сприяють: інфекція, вакцинація, оперативні втручання, фізична перенапруга, трансфузії свіжої крові, препарати заліза. Перебіг хвилеподібний, періоди гемолітичних кризів можуть змінюватися відносним клінічним благополуччям.

Маршова гемоглобінурія. У здорових людей (спортсменів, солдатів) після тривалої ходьби або бігу на протязі кількох годин появляється чорна сеча (гемоглобінурія), інколи болі в ногах, блювота. Анемії і патологічних змін в еритроцитах не знаходять. Причиною гемоліза вважають незвичне розташування  судин ступні і близькість капілярної сітки до поверхні шкіри.  Перебіг доброякісний.

Механічному пошкодженню (фрагментації) піддаються еритроцити при мікроангіопатіях, і дисемінованому внутрішньосудинному згортанні крові, в тому числі, при гемолітично-уремічному синдромі Гассера: клітини “розрізаються” нитками фібрину. Частіше хвороба виникає у дітей у віці від 7 міс. до 15 років, після інфекції або вакцинації. Характерно швидкий розвиток гострої  ниркової недостатності, гемолітичної анемії, тромбоцитопенії внаслідок формування внутрішньосудинних тромбів. Прогноз захворювання несприятливий: смертність складає від 5 до 23%.

Загальні діагностичні критерії гемолітичних анемій. 

1. Жовтяниця з гіпербілірубінемією за рахунок непрямого білірубіну (не більше 75 мкмоль/л).

2. Гіперхолія калу (темне забарвлення), уробілінурія, гемоглобін – і гемосидеринурія (при внутрішньосудинному гемолізі).

3. Спленомегалія, гепатомегалія (за рахунок гемосидероза при внутрішньоклітинному геомлізі).

4. Анемія нормохромна, нормо- і макроцитарна (при аутоімунних гемолітичних анеміях, ферментопатіях та ін.).

5. Гіперретикулоцитоз (більше 5%).

6. Зниження осмотичної резистентності еритроцитів (при мікросфероцитозі).

7. Нормобластний тип кровотворення.

8. Позитивний результат антиглобулінового тесту (проби Кумбса): прямого (при аутоімунних гемолітичних анеміях з наявністю антитіл на поверхні еритроцитів) або непрямого (при наявності антитіл в сироватці)

9. Зниження тривалості життя еритроцитів (до 15-20 днів).

Диференціальний діагноз.

1. Гемолітичні анемії диференціюють з іншими станами, які протікають із ретикулоцитозом: : гострими і хронічними постгеморагічними анеміями, вітамін В₁₂ і фолієводефіцитними анеміями в період відновлення нормобластного типу кровотворення. При цих формах анемій ретикулоцитоз, як правило, не перевищує 5%, відсутня виражена жовтяниця, значна спленомегалія, гемоглобінемія, гемоглобінурія та ін.

2. Симптоми анемії і гіпербілірубінемії (непрямий білірубін) спостерігаються при крововиливах в порожнини і тканини (обширних гематомах). Регенаторна активація кісткового мозку при цих станах не спостерігається – відсутній симптом ретикулоцитозу.

3. Помірна непряма гіпербілірубінемія (25-75 мкмоль/л) без анемії і ретикулоцитозу характерні для синдрому Жільбера. Диференціально-діагностичною пробою є введення індукторів транспортних білків і УДФ-глюкуронілтрансфератзи гепатоцитів-фенобарбіталу (0,1-0,15 г на добу). Через 7-10 днів після прийому препарату відмічається значне зниження або нормалізація рівня білірубіну в сироватці крові, у більшості хворих до 40-50 років рівень білірубіну нормалізується.

Лабораторне обстеження:

— характерні зміни -анемія нормохромного типу, при спадкових варіантах захворювання -типові зміни форми еритроцитів (мікросфероцитоз, овалоцитоз, шизоцитоз та інші), ретикулоцитоз;

— визначення білірубіну в крові (непряма білірубінемія). Кожний хворий з підозрою на гемолітичну анемію повинен бути спрямований на обстеження в обласний гематологічний кабінет або обласне гематологічне відділення.

— стернальна пункція (гіперплазія еритроцитарного паростка, нормобластичний тип кровотворення);

— проба Кумбса (позитивна при імунних формах гемолізу);

— резистентність еритроцитів знижена;

— УЗД (гепатомегалія, спленомегалія);

— встановлення природи гемолізу.

Спадкові гемолітичні анемії. В Україні зустрічаються, в основному, спадковий  мікросфероцитоз,  рідко  –  овалоцитоз.

Діагностичні критерії, лікування мікросфероцитозу (МС).

Спадкова гемолітична мікросфероцитарна анемія- спадкове захворювання, в основі якого лежить дефект білків мембрани еритроцитів- спектрину, а також анкірину, протеїну; 4.2 і протеїну 3, що приводить до зміни форми еритроцитів- мікросфероцитозу, вкорочення тривалості життя еритроцитів і їхнього руйнування.

Діагностичні критерії спадкової мікросфероцитарної анемії є:

1. Клінічна тріада:

•гемолітична жовтяниця (без шкірної сверблячки, з переважно некон¢югованою гіпербілірубінемією); Жовтяниця найбільш виражена в немовлят. Характерно, що жовтяниця є часто виникає після переохолодження, емоційного стресу, вагітності. При відсутності провокуючих факторів жовтяниця в хворих може не спостерігатися. У 75-80 % хворих значно збільшені розміри селезінки. Розміри печінки і її функція звичайно не порушені. Зміни морфології клітин можуть бути незначними; рівень білірубіна і кількість ретикулоцитів нормальні чи трохи підвищені. Жовчнокам’яна хвороба розвивається приблизно в 50 % хворих. Підвищена деструкція еритроцитів при МС призводить до збільшення концентрацій сироваткової ЛДГ, непрямого білірубіну, зниження вмісту сироваткового гаптоглобіну і підвищення концентрації уробіліногену в сечі.

• спленомегалія. Після спленектомії спостерігаються в деяких хворих  рецидивуючі дерматити і виразки шкіри .

• анемія (звичайно нормохромна). Симптоми і клінічні прояви МС дуже варіабельні і залежать від  віку, при якому вони вперше з’явилися. В окремих випадках МС анемія може бути відсутня внаслідок компенсаторного підвищення продукції еритроцитів у КМ.

2. Гематологічна тріада: Ступінь анемії залежить  від тривалості захворювання і важкості гемолізу. Цілком компенсована анемія спостерігається в 25 % хворих.

В крові МСН і МСV, колірний показник можуть бути нормальними, підвищеними чи зниженими. МСМС підвищений приблизно в 50 % хворих.

При МС спостерігаєєтья:

-Виражений ретикулоцитоз спостерігається практично у всіх хворих, а також мікросфероцитоз та зниження осмотичної резистентності еритроцитів. Кількість лейкоцитів і тромбоцитів нормальна, переважно підвищується після спленектомії.

-У мазках крові окремі еритроцити виглядають як мікросфероцити- еритроцити менших, ніж у нормі, розмірів без центрального просвітління, гіперхромні, як результат клітинної дегідратації. У мазках крові виявляють поліхромазію, пойкілоцитоз.

-Зниження осмотичної резистентності еритроцитів: еритроцити при МС швидко гемолизуються в гіпотонічному розчині хлориду натрію. Ця лабораторна ознака характерна для осіб з інтактною селезінкою.

3.  У мієлограмі спостерігається гіперплазія червоного кровотворного паростка кісткового мозку.

4. Підвищення змісту заліза в крові. Підвищення запасів заліза зумовлені частими трансфузіями й іноді викликає важкі ускладнення.

5. Генетичні стигми (соматичні аномалії). Якщо захворювання має клінічні прояви з дитячого віку, то спостерігаються деформації кісток: баштоподібний квадратний череп, високе піднебіння, вкорочення мізинців, синдактілія, полідактілія,  западіння переднісся, зубні аномалії, мікрофтальмія, гетерохромія райдужної оболонки.

6. Вкорочення тривалості життя  еритроцитів (за даними тесту з радіоактивним хромом, виконання тесту не є обов’язковим).

7. Ефективність спленектомії.

Діагностувати спадкову мікросфероцитарну анемію при наявності зазначених діагностичних критеріїв нескладно. Однак у періоді ремісії, коли симптоматика захворювання виражена нечітко, можуть виникати диференційно-діагностичні складності. Диференціювати спадкову мікросфероцитарну анемію приходиться з захворюваннями, що проявляються жовтяницею і збільшенням селезінки, іншими формами гемолітичної анемії, хронічним гепатитом, цирозом печінки, спадковим пігментним гепатозом Жільбера.

Набуті гемолітичні анемії. Переважно зустрічаються аутоімунні форми (в анамнезі може бути перенесене інфекційне захворювання, інтоксикація або лімфопроліферативне захворювання, системне захворювання сполучної тканини, захворювання печінки). При огляді хворого – іктеричність склер, шкіри, у деяких хворих – збільшення селезінки. В аналізі крові – анемія нормохромного типу, ретикулоцитоз, позитивна проба Кумбса, непряма білірубінемія.

Хворі з невстановленою причиною гемолізу спрямовуються у гематологічний центр або інститут гематологічного профілю. Там  проводяться обстеження для виявлення:

— виявлення дефекту мембрани еритроцитів, дефекту ферментних систем та структури гемоглобіну;

— проба Хема, тест на гемолізини, холодові аглютиніни, двофазні холодові аглютиніни.

Лікування:

1. Спадкові форми.

а) при спадковому мікросфероцитозі:

– спленектомія;

–у випадку наявності конкрементів у жовчевому міхурі – їх видалення;

– не рекомендується проводити спленектомію у дітей віком менше 5 років з огляду на можливість розвитку ОР8І-синдрому;

–трансфузії відмитих еритроцитів доцільно проводити лише при важких формах гемолітичних або апластичних кризів;

– фолієва кислота (з метою поповнення її надмірного використання на підвищений еритропоез).

б) при спадковому еліптоцитозі:

– спленектомія – тільки у випадках, що перебігають з суттєвим гемолізом.

– 2. При імунних формах.

а) аутоімунна гемолітична анемія з тепловими антитілами:

-ліквідація причини, що зумовила гемоліз, або лікування фонового захворювання (якщо відоме);

– стероїдні гормони – преднізолон у дозі 1-2 мг/кг маси протягом 2-3 тижнів з поступовим зниженням дози;

– при неефективності стероїдних гормонів – спленектомія (ефективна у 50-60 % хворих);

– при неефективності спленектоміЇ або наявності протипоказів для її проведення — імунодепресанти в комбінації зі стероїдними гормонами: імуран 150 мг на добу або циклоспорин А (Неорал) – 5 мг/кг маси в добу або циклофосфамід 400 мг через день;

– у випадку важкого гемолітичного кризу – трансфузії відмитих, підібраних за Кумбсом еритроцитів.

б) аутоімунна гемолітична анемія з холодовими антитілами:

– лікування фонового захворювання;

– преднізолон у менших дозах (малоефективний);

– імунодепресанти: циклоспорин А 5 мг/кг маси тіла на добу, хлорамбуцил 5 мг на добу або циклофосфамід 400 мг через день;

– плазмаферез;

-у випадку значної анемії – трансфузії відмитих, індивідуально підібраних еритроцитів (підігрітих).

ЗАТВЕРДЖЕНО Наказ Міністерства охорони здоров’я України 30.07.2010 N 647  КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ ХВОРИМ НА АВТОІМУННІ ГЕМОЛІТИЧНІ АНЕМІЇ МКХ-10: D59.0 Визначення захворювання Автоімунна гемолітична анемія (АІГА) зумовлена посиленим руйнуванням еритроцитів антитілами проти власних еритроцитарних антигенів. У залежності від характеру антитіл виділяють: – АІГА з “тепловими” IgG антитілами, – АІГА з “холодовими” IgM антитілами (хвороба холодових аглютинінів), – АІГА з “холодовими” IgG антитілами (пароксизмальна холодова гемоглобінурія). Автоімунна гемолітична анемія з “тепловими” антитілами – це найчастіша форма АІГА (70 – 80 % всіх імунних гемолітичних анемій) характеризується неповними тепловими аглютинінами, які переважно належать до класу IgG і визначаються за допомогою прямого антиглобулінового тесту Кумбса. Виділяють: – Ідіопатичну (первинну) АІГА, причину виникнення якої вияснити не вдається. – Симптоматичну (вторинну) АІГА, яка виникає на фоні низки захворювань (хронічні лімфопроліферативні процеси, системні захворювання сполучної тканини, захворювання печінки, злоякісні пухлини, інфекційні хвороби, дія деяких медикаментів). Клініка Прояви АІГА залежать від тяжкості хвороби, наявності (відсутності) гемолітичної кризи. Пацієнти скаржаться на загальну слабість, часто – на підвищення температури тіла, під час гемолітичної кризи – на пожовтіння шкіри і склер, зміни кольору сечі, болі у суглобах, ділянці селезінки. При гострому початку хвороби може спостерігатись біль у крижах. Важливе значення має анамнез – наявність іншого захворювання, яке може зумовити гемоліз, перенесені інфекції, прийом медикаментів, інтоксикації. При об’єктивному обстеженні виявляють блідість шкіри і слизових оболонок, жовтушність склер і шкіри різної інтенсивності. У 2/3 хворих виявляється збільшення розмірів селезінки, у частини хворих – збільшення печінки. Організація надання медичної допомоги Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та стаціонарних умовах лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у науково-дослідних установах. Діагностична програма • Аналіз крові з визначенням кількості ретикулоцитів: виявляється нормохромна анемія, переважно середньої тяжкості, однак може бути анемія тяжкого ступеня (особливо після гемолітичної кризи); при огляді мазка периферичної крові хворих виявляється макроцитоз або мікросфероцитоз; при тяжкому гемолізі в периферичній крові можуть виявлятись еритрокаріоцити; ретикулоцитоз (особливо високий при гемолітичному кризі); кількість лейкоцитів може бути різною (в період важкого гемолітичного кризу – значний нейтрофільний лейкоцитоз, при хронічних формах кількість лейкоцитів може бути збільшена, або спостерігатись лейкопенія); кількість тромбоцитів – в межах норми або дещо знижена (значно знижена кількість тромбоцитів у хворих з одночасною імунною тромбоцитопенією – синдром Фішер-Еванса); підвищена ШОЕ. • Осмотична резистентність еритроцитів: може бути дещо знижена. • Пункційна біопсія кісткового мозку: гіперплазія еритроїдного паростка, в деяких випадках кількість еритрокаріоцитів може бути зменшена, що зумовлено дією антитіл проти еритрокаріоцитів, або інфекцією парвовірусом B19. • Біохімічне дослідження крові: визначається непряма гіпербілірубінемія. • Серологічне дослідження: позитивний прямий антиглобуліновий тест Кумбса. Диференціальна діагностика проводиться зі спадковими гемолітичними анеміями, білірубінемією Жільбера, пароксизмальною нічною гемоглобінурією. Критерії результату діагностики: – тривалість до 5 днів; – частка виконаних діагностичних процедур. Лікувальна програма Перша лінія лікування – кортикостероїдні гормони. Початкова доза преднізолону 1 – 2 мг/кг маси на добу. При нормалізації рівня гемоглобіну дозу преднізолону поступово знижують до 20 мг/добу, після чого знижують дозу дуже повільно. Кортикостероїдні гормони мають властивість пригнічувати кліренс вкритих IgG еритроцитів клітинами системи мононуклеарних фагоцитів, пригнічувати продукцію антитіл. При відміні стероїдних гормонів захворювання має властивість рецидивувати. Друга лінія лікування – спленектомія. Покази до спленектомії: неефективність кортикостероїдної терапії, рецидивуючі форми хвороби. Селезінка відіграє важливу роль в секвестрації сенсибілізованих антитілами еритроцитів. Крім того, селезінка, яка становить 30 % всієї лімфоїдної системи організму, є місцем продукції антитіл. Одним із ранніх ускладнень після спленектомії є тромбоз. З метою профілактики тромбозів у післяопераційному періоді призначають гепарин та дезагреганти. Спленектомія ефективна приблизно у 60 % хворих. Можуть бути пізні рецидиви. Як і при спадковому сфероцитозі, у хворих на АІГА після спленектомії зростає ризик інфекційних ускладнень (OPSI-синдром). У зв’язку з цим за 2 тижні до спленектомії проводиться вакцинація (полівалентна пневмококова вакцина, Haemophilus influenzae та менінгококова C вакцина). При неефективності спленектомії, а також хворим, які мають протипокази для спленектомії, проводиться лікування імунодепресантами: • азатіоприн в дозі 100 – 150 мг на добу, циклофосфамід 200 мг через добу або вінкристин 2 мг 1 раз на тиждень; • кращі результати отримані при застосуванні циклоспорину в дозі 3 – 5 мг/кг маси на добу протягом кількох місяців; • останнім часом при АІГА застосовують моноклональні антитіла проти антигена лімфоцитів CD20 (ритуксимаб). Ритуксимаб застосовують в дозі 375 мг/м2 на тиждень протягом 4 тижнів; • у випадку гемолітичної кризи та важкої анемії проводять трансфузії відмитих еритроцитів, підібраних за пробою Кумбса; • при тривалому гемолізі призначають фолієву кислоту 3 – 5 мг на добу; • у хворих зі симптоматичною гемолітичною анемією основне значення має лікування фонового захворювання, що зумовило розвиток АІГА. Автоімунна гемолітична анемія, зумовлена холодовими антитілами класу IgM АІГА, зумовлена холодовими аглютинінами спостерігається при хронічних лімфопроліферативних процесах, моноклональних гамапатіях, системних захворюваннях сполучної тканини, інфекційних хворобах, мікоплазменній пневмонії, інфекційному мононуклеозі. Клініка: крім гемолітичного синдрому у хворих спостерігається акроціаноз (симптом інтраваскулярної аглютинації), що не супроводжується вазоспастичними реакціями, характерними для синдрому Рейно. Лікування: на першому плані – лікування основного захворювання. Перша лінія лікування: імуносупресивна терапія – алкелуючі препарати, ритуксимаб. Стероїдні гормони малоефективні. Спленектомія не ефективна. Критерії результату лікування: – частка виконаних лікувальних заходів; – ступінь нормалізації лабораторних показників; – оцінка пацієнтом якості життя; – тривалість періоду непрацездатності; – група інвалідності; – тривалість безрецидивного періоду захворювання; – загальна тривалість життя. Контроль стану хворого Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові хворим, що одержують супресивну терапію, слід проводити 1 раз на місяць. Хворим у стадії ремісії – 1 раз в 2 – 3 місяці.   Директор Департаменту розвитку медичної допомоги  М. Хобзей

ЗАТВЕРДЖЕНО Наказ Міністерства охорони здоров’я України 30.07.2010 N 647  КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ ХВОРИМ НА СПАДКОВИЙ СФЕРОЦИТОЗ МКХ-10: D 58.0 Визначення захворювання Спадковий сфероцитоз (ССц) або спадкова мікросфероцитарна гемолітична анемія – хвороба, зумовлена генетично детермінованим дефектом білків мембрани еритроцита (спектрину, анкірину, білка смуги 3 або протеїну 4.2), який успадковується за аутосомно-домінантним типом. Дефект цих білків викликає зміни властивостей оболонки та розлади клітинного метаболізму в еритроциті. Порушення катіонного транспорту через мембрану еритроцита іонів K+, Na+, Ca+ і, як наслідок, нагромадження в ньому води призводить до різкої зміни його форми з дисковидної на кулясту (мікросфероцитоз) та підвищеної ламкості (пониженої резистентності). Такі еритроцити посилено руйнуються в селезінці і захоплюються макрофагами, що викликає функціональну гіперплазію селезінки (спленомегалію), жовтяницю з гіпербілірубінемією, анемію та утворення пігментних каменів жовчного міхура. Клініка Хвороба вперше проявляється у дитячому або, найчастіше, підлітковому віці різного ступеня анемією, жовтяницею, збільшенням селезінки та схильністю до утворення каменів жовчного міхура. Ступінь вираження клінічних проявів ССц носить індивідуальний характер і варіює залежно від характеру дефекту білків мембрани і, отже, тяжкості перебігу хвороби. Залежно від тяжкості перебігу гемолізу виділено чотири форми ССц, які представлено у таблиці. Клінічні форми спадкового сфероцитозу залежно від тяжкості перебігу    Форма  Прихована (латентна)  Легка  Типова (середньої тяжкості)  Тяжка  Час діагностики хвороби  Випадкова знахідка  У середньому віці, під час вагітності  У юнацькому віці  У дитячому віці  Жовтяниця  –  -/+  +/- інтермітуюча  + постійно  Спленомегалія  -/+  +/-  +  ++  Анемія (Hb)  – Hb N  – Hb N  ± переміжна  + постійна  Осмотична резистентність еритроцитів  Ї   Ї   Ї   Ї Ї   Білірубін  N  N або незначно ­   ­ помірно  ­ ­   Гемолітичні кризи  –  під час інфекцій (parvovirus-b 19)  + рідко  ++ часто  Необхідність гемотрансфузій  –  – рідко  + часом під час гемолітичних кризів  ++ залежність від трансфузій  Пігментні камені жовчного міхура  -/+  +/-  +/-  + рання поява  Хронічні виразки гомілки  –  –  –  +/-  Перебіг  симтоми гемолізу відсутні  субклінічний гемоліз  переміжний, середньої важкості  загрозливий, затримка росту, скелету і статевого розвитку  Периспленіт   –  –  -/+  +/-  Інфаркт селезінки  –  –  -/+  +/-  Організація надання медичної допомоги Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у високоспеціалізованих лікувальних установах. Діагностична програма • Аналіз периферичної крові: концентрація гемоглобіну, кількість еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, відсоток ретикулоцитів, гематокрит, середній об’єм еритроцита, середній вміст Hb в еритроциті, середня концентрація Hb в еритроциті, ширина розподілу діаметра еритроцитів, морфологічна характеристика еритроцитів (наявність і відсоток мікросфероцитів, пойкілоцитів, тілець Howell-Jolly, а у хворих, які перенесли спленектомію, – наявність акантоцитів). • Визначення осмотичної стійкості (ламкості) еритроцитів свіжої крові у розчинах з різною концентрацією NaCl, інші показники гемограми (кількість тромбоцитів, ШОЕ). • Цитологічне дослідження кісткового мозку (не є необхідним для діагностики ССц, за винятком його ускладнень – апластичної кризи на фоні інфекції парвовірусом-b 19 та мегалобластної кризи внаслідок дефіциту фолієвої кислоти). • Визначення концентрації білірубіну та активності АЛТ, АСТ, КФ. • Визначення рівня заліза сироватки і загальної залізо-зв’язувальної здатності сироватки. • Імунологічне дослідження – прямий антиглобуліновий тест. • Інструментальне обстеження хворих повинно включати визначення стану жовчного міхура і жовчовивідних шляхів. У сумнівних випадках рекомендується проведення додаткових тестів на резистентність (ламкість) еритроцитів (осмотична стійкість еритроцитів після інкубації 24 год. з визначенням рівня вільного Hb та побудовою кривої осмотичної стійкості; автогемоліз еритроцитів через 24 год; автогемоліз еритроцитів через 24 год. після додавання глюкози; гліцероловий гемоліз; кислотний гліцероловий гемоліз; кріогемоліз еритроцитів), аналіз змін білків мембрани еритроцитів методом електрофорезу в ПААГ, молекулярно-генетичні дослідження для виявлення мутації генів білків мембрани еритроцитів. Критерії діагностики ССц. Діагноз ССц у типових випадках грунтується на наявності характерної тріади клінічних симптомів (анемія, жовтяниця, спленомегалія), змінах у гемограмі – анемії нормохромного типу, ретикулоцитозі, дещо підвищеній середній концентрації гемоглобіну в еритроцитах (MCHC), зменшенні середнього діаметра еритроцитів (RDW); наявності морфологічних змін еритроцитів (мікросфероцитоз, пойкілоцитоз, тільця Howell-Jolly), зниженні осмотичної стійкості еритроцитів, негативному прямому антиглобуліновому тесті. Концентрація білірубіну крові підвищена. Треба мати на увазі, що ступінь вираження цих ознак ССц може бути різним у окремих хворих і варіювати у перебігу хвороби залежно від її тяжкості (таблиця). Диференціальна діагностика ССц проводиться з анеміями різного ґенезу (залізодефіцитною, при хронічних хворобах, порушення синтезу порфіринів), таласеміями, гемоглобінопатіями, гемолітичними анеміями (спадковим овалоцитозом, ензимопатіями, імунними гемолітичними анеміями), хворобами печінки і жовчовивідних шляхів (синдром Жільбера, механічна жовтяниця, тощо). Лікувальна програма Основним методом лікування ССц залишається спленектомія, яка призводить до припинення або значного ослаблення гемолізу. Оптимізація показань до спленектомії повинна ґрунтуватись на клінічній класифікації форм ССц, ступені анемізації і необхідності у гемотрансфузіях, наявності ускладнень з боку жовчних шляхів та віку хворого. Хворі з латентною та легкою формою без ускладнень не потребують хірургічного лікування, а тільки спостереження гематолога. У пацієнтів з помірним гемолізом (середньої тяжкості) показана спленектомія, термін якої може бути встановлений індивідуально з урахуванням ускладнень, а у жінок і можливої вагітності. Абсолютним показанням до спленектомії є тяжка форма ССц. Важливим фактором при встановленні показань до спленектомії при ССц є вік хворого. Особливо небезпечним щодо ризику інфекційних ускладнень внаслідок незрілості імунної і фільтраційної функції селезінки вважається вік до 6 років. Тому навіть при дуже тяжкому гемолізі з анемією <50 – 60 г/л і трансфузійною залежністю не рекомендують спленектомію до віку 6 років, а до 3 років вона абсолютно протипоказана. У цьому віці, за необхідності, анемію треба коригувати гемотрансфузіями. У дітей при типовій і, особливо, легкій формі ССц спленектомію краще відкласти до юнацького віку. Для профілактики постспленектомічної інфекції всім пацієнтам перед спленектомією (за 10 – 14 днів) необхідно провести імунізацію полівалентною вакциною проти капсульних бактерій. Наявність калькульозу жовчного міхура є показанням для одночасного проведення спленектомії та холецистектомії, проте у хворих, в яких відсутні гострі запальні зміни в стінці жовчного міхура, прохідною міхуровою протокою із нечисельними пігментними каменями доцільним є виконання органозберігальної операції холецистолітотомії. Операційні втручання у хворих на ССц відкритим чи лапароскопічним способом повинні проводитися в спеціалізованих гематологічних установах. Симптоматичне лікування полягає у застосуванні трансфузій концентрату еритроцитів при значній анемізації хворого (Hb < 80 г/л) та, особливо, при апластичних кризах. Частота гемотрансфузій визначається тяжкістю перебігу ССц (табл.) індивідуально залежно від рівня Hb. Хворим на ССц для підтримання гемопоезу необхідно призначати фолієву кислоту у денній дозі 0,002 – 0,005 протягом місяця 3 – 4 рази на рік. Препарати кортикостероїдів при ССц неефективні і тому протипоказані. Критерії результату лікування: – відсутність анемії та жовтяниці; – ступінь нормалізації показників червоної крові (концентрації Hb, кількості еритроцитів, відсотка ретикулоцитів), рівня білірубіну; – відсутність гемолітичних криз та інфекційних ускладнень; – тривалість періоду непрацездатності; – оцінка пацієнтом якості життя. Контроль стану хворого Після виписки із стаціонару хворий повинен знаходитися під диспансерним наглядом у гематолога до 5 років з моніторингом аспленічного стану та корекцією його ускладнень. Ревакцинація проти капсульних бактерій проводиться через 5 років.   Директор Департаменту розвитку медичної допомоги     М. Хобзей

Анемії при зменшенні об’єму циркулюючої крові

–                     Причина – гостра крововтрата, яка характеризується швидким зменшенням об’єму циркулюючої крові (ОЦК) з появою гіпоксії.

–                     Крововтрата до 10-15 % ОЦК компенсується надходженням рідини з тканин; швидка крововтрата 30 % ОЦК і повільна 50 % ОЦК – геморагічний шок

У 1-2 добу

–         блідість шкіри, запаморочення, задишка, холодний піт; тахікардія, низький АТ.

–          Гематологічні зміни –  збільшення тромбоцитів і нейтрофільний лейкоцитоз

З 3-ї доби стан хворих покращується

–         Гематологічні зміни – протягом 5-ти діб падає рівень гемоглобіну і еритроцитів

Лікування

–         Зупинка кровотечі

–         Усунення гемодинамічних розладів

–         Поліпшення реологічних властивостей крові

–          при крововтраті до 16-25 мл/кг ваги хворого показані гемокоректори (реополіглюкін, поліглюкін) або альбумін в дозі 12-15 мл/кг разом з розчинами солей в дозі 8-10 мл/кг;

–          при крововтраті до 15 мл/кг ваги хворого показані плазмозаміняючі розчини і еритроцитарна маса у співвідношенні 2:1, розчини солей в дозі до 15 мл/кг;

–         при крововтраті 30-35 мл/кг співвідношення розчинів і еритроцитарної маси 1:1, при більших – 1:2.

 

Анемія вагітних

–         Призначати препарати заліза всім вагітним у ІІ-ІІІ триместрах  та протягом 6 місяців лактації.

–         Доза 60-100 мг елементарного заліза