Тема 6

Тема 6.  Диференційна діагностика системних захворювань сполучної тканини та системних васкулітів у дітей.

Питання:

1.                 Провідні клінічні симптоми та синдроми при ювенільному ревматоїдному артриті, системному червоному вовчаку, гострій ревматичній лихоманці,  дерматоміозиті,  склеродермії, хворобі Кавасакі, вузликовому поліартеріїті та інших системних васкулітах у дітей.

2.                 Клінічні варіанти перебігу та ускладнення системних захворювань сполучної тканини та системних васкулітів у дітей.

3.                 Дані лабораторних та інструментальних досліджень при системних захворюваннях сполучної тканини та системних васкулітах у дітей. 

4.                 Диференційна  діагностика системних захворювань сполучної тканини у дітей.

5.                 Диференційна діагностика артритів у дітей.

6.                 Тактика ведення хворих при системних захворюваннях сполучної тканини та системних васкулітах у дітей.

7.                 Первинна та вторинна профілактика гострої ревматичної лихоманки у дітей.

Графлогічна структура теми: “Дифузні захворювання з’єднувальної тканини”

 М. 08         ЮВЕНІЛЬНИЙ РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ

Ювенільний ревматоїдний артрит (ЮРА) –

хронічне аутоімунне запальне захворювання сполучної тканини з переважним ураженням суглобів по типу ерозивно-деструктивного прогресуючого поліартриту і відноситься до мультифакторіальних полігенно успадкованих захворювань, в розвитку яких мають місце  інфекційні, зовнішні і спадкові фактори, в т.ч. імуногенетичні.

На Україні, в країнах СНД залишається в силі термін “ЮРА”, який віднесений згідно 10-й МКХ до ХІІІ класу захворювань м’язової системи і сполучної тканини, підрубрики загальні поліартропатії (МО8). Діючою є класифікація Долгополова А.В. та співавторів (1980), згідно якої з урахуванням клініко-анатомічної характеристики були виділені:

–                    суглобова форма ЮРА (з ураженням очей або без ураження очей) з варіантом перебігу: поліартрит, олігоартрит, моноартрит;

–                    суглобово-вісцеральна форма з варіантами перебігу: обмежені вісцерити, синдром Стілла, алергосептичний синдром;

–                    ЮРА у поєднанні з ревматизмом, системними захворюваннями сполучної тканини (СЗСТ).

Залежно від наявності або відсутності  ревматоїдного фактору виділено РФ-позитивний і РФ-негативний ЮРА; за перебігом захворювання – швидко прогресуючий, повільно прогресуючий, без помітного прогресування.

Сучасна класифікація, запропонована Американською ревматологічною асоціацією (АРА), залежно від особливостей дебюту ЮРА виділяє три форми (варіанти) захворювання:

–                    Системний варіант.

–                    Суглобовий варіант (серонегативний і серопозитивний) > 4 суглобів.

–                    Олігоартикулярний варіант:

а) зустрічається у дівчаток  в ранньому віці з наявністю АНФ (антинуклеарних факторів), відсутністю ревматоїдного фактору (РФ), HLA B27 високим ризиком ураження очей;

б) частіше у хлопчиків, починається у середньому і старшому віці з переважним ураженням нижніх кінцівок, відсутністю РФ, АНФ (-).

в)   зустрічається у дітей усіх вікових груп з відсутністю РФ, ANA, HLA-B27.   

Необхідно врахувати, що Європейська школа ревматологів використовує термін “ювенільний хронічний артрит” (ЮХА), який об’єднує:

–                    поліартикулярний артрит, серопозитивний варіант (власне ЮРА);

–                    пауціартикулярний артрит (олігоартрит);

–                    системний артрит;

–                    ювенільний анкілозуючий спондиліт;

–                    псоріатичний артрит;

–                    артрити, асоційовані зі запальними захворюваннями кишок (inflammatory bowel disease – IBD).

Цієї  класифікації дотримується московська, харківська школи педіатрів.

Отже, (ЮХА) – гетерогенна група захворювань дитячого віку, що мають різний етіопатогенез та імуногенетичне походження, різну нозологічну приналежність та неоднаковий прогноз. Ці захворювання об’єднує тенденція до хронічного, часто прогресуючого перебігу, який має значний вплив на якість життя хворої дитини і на високу ймовірність її ранньої інвалідності. Ювенільний ревматоїдний артрит (ЮРА) займає певну долю в структурі ЮХА, а в структурі ревматоїдних захворювань складає 10%.

В 1994 р. під егідою ВООЗ і міжнародної протиревматичної ліги (International League Against Rheumatism – ILAR) провідними спеціалістами (R. Petty, T.R. Southwood, J. Baum, D. Glass та ін.) запропоновано нові класифікаційні критерії для хронічних запальних захворювань суглобів у дітей, які прийняті на засіданні постійного комітету з педіатричної ревматології в 1997 р. в м. Дурбан (Південна Америка).

При цьому було прийнято рішення відмовитись від термінів ЮРА, ЮХА і називати усі хронічні запальні захворювання суглобів у дітей ювенільними ідіопатичними артритами (ЮІА).

ЮІА може визначатись як артрит невстановленої причини з початком до 16-річного віку, тривалістю захворювання ≥ 6 тижнів, при виключенні іншої патології. Термін ЮІА по суті є  рівнозначним визначенню ЮХА. Однак термін ЮІА все ширше  входить в зарубіжну медичну практику, він є єдиним терміном на міжнародних конгресах, в спеціальній медичній літературі. Виділено наступні нозологічні форми:

1.                    Системні артрити.

2.                    Поліартрити: РФ (+) – серопозитивні.

3.                    Поліартрити: РФ (-) – серонегативні.

4.                    Олігоартрити.

5.                    Екстензуючі (прогресуючі) олігоартрити (з втягненням від одного до чотирьох суглобів в перші 6 місяців захворювання).

6.                    Артрит з ентеритами.

7.                    Псоріатичні артрити.

Однак і нова класифікація ЮІА не є досконалою, так як не приймає до уваги тип дебюту, перебіг захворювання. Автори вважають нелогічним термін “ЮРА”. Запропонована класифікація не є кінцевою і вимагає подальшого удосконалення.

Етіологія і патогенез.

Етіологія і патогенез ЮРА повністю не вивчені. В розвитку захворювання в даний час виділяємо ряд гіпотез – генетична детермінованість, інфекція, дисбаланс в імунній системі.

Генетична детермінованість ЮРА асоціюється з другим класом генів головного комплексу  гістосумісності HLA (90%), DR1, DR4/DW4, DW14, DW15), за даними Лук’янової О.М. – В27, В35, DR6, DR8, DQW1, DP2. Окремі із антигенів (DR4) визначають тяжкість захворювання, гіперпродукцію ревматоїдного фактору і ерозивні зміни в суглобах. Носійство НLF DR3 визначає розвиток побічних реакцій на препарати базисної терапії. Окремі з цих антигенів взаємозв’язані з геном імунної відповіді.

Найбільш ймовірно, що розвиток захворювання у кожного окремого пацієнта зумовлений дією цілого комплексу генетично детермінованих факторів, зв’язаних з різними ланками виникнення  і прогресування аутоімунних реакцій.

В основі розвитку  ЮРА є значні порушення імунної відповіді з дисбалансом кількісного і якісного складу імунокомпетентних клітин з порушенням їх функціональної активності  клітинної кооперації.

Важливе значення у прогресуванні суглобових уражень при ЮРА має імунозапальний процес у  синовіальній оболонці. При цьому активація та агресивна проліферація  синовіальних клітин, суглобових макрофагів модулюється різними колонієстимулюючими факторами (КСФ-ГМ, КСФ-Г), цитокінами, продуктами метаболізму арахідонової кислоти  та іншими медіаторами, що синтезуються в т.ч.  і клітинами мієлоїдного ряду кісткового мозку. В результаті імунних порушень В-лімфоцити продукують агрегований Іg G, який вступає в реакцію антиген-антитіло. На змінений ІgG плазматичні клітини синовіальної оболонки виробляють антитіла – ревматоїдний фактор (РФ)- Іg G і Іg М. Ревматоїдний фактор взаємодіє з Іg утворюючи ІК, які викликають  активацію системи згортання крові, індукують продукцію  цитокінів (ІL, FNO),  активізують фракції комплементу. Це веде до розвитку імунозапального процесу в тканинах суглобів та внутрішніх органів.

Отже, аутоімунний патогенез РА (дещо різний при окремих формах захворювання) в цілому можна представити у вигляді послідовних (не обов’язково реалізованих у кожного пацієнта) фаз: ініціації, медіаторної, лімфоїдної, агресивної і деструктивної.

Фаза ініціації пов’язана з активацією лімфоїдних клітин синовіальної оболонки суглобів. Антигенний стимул залишається неіндефікованим, можливо, проявляється дія різних антигенів, їх комбінації. Одним із основних антигенів, які викликають Т-клітинну відповідь при ревматичних захворюваннях, є білки теплового шоку мікроорганізмів (heat shock protein – Hsp). Найбільш ймовірним є попадання мікробів у тканини суглоба через макрофаги, які мігрують з судинного русла.

Сприяють появі  аутореактивних клонів Т-лімфоцитів при РА: попередня імунізація екзогенним білком, модифікація власного білка, до якого відсутня імунологічна толерантність, утворення комплексів аутологічних протеїнів з ад’ювантами.

Медіаторна фаза: незалежно від первинного антигенного стимулу антиген-презентуючі клітини (макрофаги – МФ синовіальної оболонки) і активовані Т-лімфоцити синтезують і секретують цитокіни, інші речовини, які сприяють розвитку запального процесу. Ці речовини об’єднують в чотири основні групи:  

–                    метаболіти ліпідного обміну, утворені із фосфоліпідів клітинних мембран (ФАТ, метаболіти арахідонової кислоти – простагландини, лейкотрієни, тромбоксани);

–                    розчинні протеази, що приймають участь в розвитку трьох каскадних процесів генерації кінінів;

–                     оксид азоту – потенційний ендогенний вазодилататор;

–                    група поліпептидів, що приймають участь в міжклітинних взаємодіях;

–                    цитокінів (зокрема FNO, інтерлейкіни).

Основні медіатори запалення мають макрофагальне походження. В стимульованих МФ активується транскрипція генів, що відповідають за синтез білків гострої фази запалення. Медіатори запалення:  FNO, β-ланцюги, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, індуцибельна синтетаза оксиду азоту (і NOS), циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2).

Більшість генів, що відповідають за синтез білків гострої фази запалення, пригнічуються глюкокортикостероїдами (ГК). Внутрішньоклітинні рецептори до ГК, які визначають регуляцію генної активності, в неактивному стані зв’язані з білками теплового шоку.

В патогенезі РА одну із важливих ролей відіграє активація циклу  арахідонової кислоти. Під впливом специфічних кіназ активується цитозольна фосфоліпаза А₂, яка звільнює  арахідонову кислоту із фосфоліпідів клітинних мембран.

Лейкотрієни синтезуються нейтрофілами (LTB₄), еозинофілами (LTС₄), лейкоцитами, моноцитами, МФ, опасистими клітинами ендотелієм. Вони сприяють збільшенню капілярного кровоплину (розширення артеріол, підвищення проникливості капілярів, спазм посткапілярних венул), активують ендотеліальні клітини і трансендотеліальну міграцію лейкоцитів, посилюють фагоцитарну активність нейтрофілів, стимулюють дегрануляцію нейтрофілів, еозинофілів, активують тромбоцити. Лейкотрієни і простагландин Д₂ поряд з гістаміном є основними медіаторами реакції гіперчутливості ІІ типу. 

Під впливом ЦОГ арахідонова кислота метаболізується в простагландин PGH₂. Утворення останнього не є органоспецифічним і протікає однаково в усіх органах і тканинах шляхом перетворення лабільного PGH₂: в мембранах тромбоцитів – в тромбоксан А₂, в ендотелії судин – в простагландин PGH₂, в мембранах клітин головного мозку в PGD₂, у везикулярних залозах – в PGЕ₂ і PGF₂.   

Утворення простагландинів відбувається в нейтрофілах, клітинних системи мононуклеарних фагоцитів, ендотелії судин. Простагландини впливають на усі фази запалення: розширення і збільшення проникливості судин, посилення локальної гемодинаміки, ексудацію, підвищену чутливість клітин до гістаміну і брадикініну, сенсибілізацію центрів терморегуляції гіпоталамусу до дії пірогенів, підвищення синтезу і секреції цитокінів. Метаболітом циклооксигеназного   шляху перетворення арахідонової кислоти є і тромбоксани, зокрема тромбоксан А₂. Останньому властива здатність агрегації тромбоцитів, вазоконстрікції, активації тромбоцитів і виходу вмісту їх гранул, підвищують рівень синтезу FNO і ІЛ.

Існує і третій шлях (за участю цитохрому РУ50) оксигенації арахідонової кислоти, який визначає продовження продукції простагландинів у вогнищі запалення навіть у випадку повної блокади ЦОГ нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП).

Поява в тканинах суглобів розчинних протеаз зв’язана з ексудацією нейтрофілів, активацією клітин системи мононуклеарних фагоцитів. Протеази запускають каскад реакцій класичного і альтернативного шляхів активації комплементу. В результаті утворюються анафілотоксини С4а, С3а, С5а, які впливають на такі ланки запалення:

–                    індукція і вихід гістаміну із гранул опасистих тканин;

–                    посилення локальної гемодинаміки шляхом розширення м’язів судин і підвищення порозності капілярів;

–                    посилення фагоцитозу;

–                    активація і хемотаксис лейкоцитів.

В синовіальній рідині ступінь комплементу корелює з кількістю в ній лейкотрієнів.

Наступний каскадний  процес під дією протеаз – це утворення із кініногенів кінінів. Виділено три кініногени в гепатоцитах: високо-, низькомолекулярні і Т-кініноген. Кініни:

–                    підвищують проникливість судин;

–                    посилюють місцевий кровообіг і скорочення гладких м’язів;

–                    стимулюють метаболізм арахідонової кислоти;

–                    взаємодіють із системою комплементу (утворення С5а);

–                    підвищують фагоцитарну активність нейтрофілів.

Під впливом тканинних протеаз активізується згортання крові. Утворений фібрин стимулює проліферацію фібробластів, що веде до подальшого прогресування проліферативних явищ в суглобах.

У відповідь на антигенний стимул або ушкодження МФ ендотеліальні клітини починають синтезувати оксид азоту (NO), який  викликає вазодилатацію і посилює місцевий кровообіг.

            NO, синтезований в МФ визначає їх бактерицидну  активність, викликає утворення вільних радикалів у позаклітинному просторі і ушкодження тканин.

Лімфоїдна фаза. Безпосереднім наслідком секреції активованими клітинами розчинних медіаторів запалення є хемотаксис і ексудація в порожнину суглобу різних клітин: зразу нейтрофілів, надалі лімфоцитів. Синовіальна оболонка інфільтрується лімфоцитами, плазматичним клітинами, МФ. Серед лімфоцитів переважають Тсh з ознаками активації. Враховуючи можливе значення білків теплового шоку (hsp) у розвитку ЮРА надається значення наявності в організмі хворих особливої субпопуляції Тл  с γδ+ Т-клітинним рецептором (ТсR), які реагують з названими протеїнами, сприяючи їх елімінації.

Лімфоїдна інфільтрація зумовлює формування синовіальної оболонці «зародкових» центрів (по аналогії з лімфоїдними фолікулами лімфатичних вузлів). В них відбуваються усі класичні стани активації, проліферації, клональної селекції лімфоцитів і утворення             В-л, які синтезують поліклональні аутоантитіла. Спектр аутоантитіл є досить різноманітним:

–                    РФ (IgM, IgG, IgA) направлений проти Fc-фрагменту IgG. Виявляється частіше при поліартикулярному варіанті (7-14%). Основним субкласом РФ є IgG₄.

–                    Антиядерні антитіла (ANA) – частіше (75%) це антигістонові; антитіла до кардіоліпіну (50%), антитіла проти ліпіду А, ін.

Поява аутоантитіл приводить до  формування імунних комплексів (ІК), які осідають в уражених тканинах, сприяючи активації комплементу і повторному запуску каскаду запальних реакцій, хронізації процесу.

Агресивна і деструктивна фази зумовлені проліферацією фібробластів, деградацією суглобового хряща, утворенням ревматоїдного паннусу (грануляційної тканини із фібробластів, капілярів, моноцитів (МФ і колагену). Активовані клітини ревматоїдного паннусу виділяють протеолітичні ферменти і цитокіни, в т.ч. активуючі остеобласти. Все це веде до розвитку деструктивних явищ в тканинах суглобів. Розвитку останніх в тканинах суглобів сприяє порушення обміну синовіальної рідини (з підвищенням активності в ній лізосомальних ферментів) і збільшення внутрішньосуглобового тиску, що веде до порушення трофіки хряща. Внаслідок резорбції хряща, кісткової тканини, заміщення їх фіброзною грануляційною тканиною (деструктивна фаза) є порушення рухомості суглоба, його деформація, розвиток остеопорозу і анкілозів.

 Основне значення в розвитку остеопорозу при ЮРА належить дисбалансу про- і протизапальних цитокінів, а зниження рухової активності хворих, тривала терапія ГК сприяє його прогресуванню. Виявлена пряма залежність між частотою виникнення остеопенії і остеопорозу і тривалістю захворювання.

Факторами ризику, що підвищують ймовірність тяжких уражень суглобів поряд з тривалою персистенцією синовіїту, є генетично детерміновані порушення регуляторної функції імунної системи, що приводить до активації клону аутореактивних клітин, нездатних локалізувати запальну реакцію, а також з антигенними особливостями етіологічного фактора (білки теплового шоку мікробів).

В даний час запропоновано багато концепцій вірусного походження ЮРА і РА. Певну роль в розвитку  захворювання відіграють віруси – краснухи, вітряної віспи, грипу АН₂N₂, вірус Епштейна-Барра (ЕВV), цитомегаловірус (СМV), Т-лімфотропний вірус людини типу І (НТLV-1), віруси гепатиту В і С, парвовірус В19, мікоплазма, хламідії, кишкова мікрофлора. Вважають, що у дітей  ЮРА є генетична  схильність до посиленої відповіді  на ЕВV. Підтвердженням цьому є виявлення відносно з великою частотою у пацієнтів АТ до ЕВV, в т.ч. АТ до нуклеарного агенту (ЕВNА), який кодується ІR-3 вірусного геному. Вірусний геном ЕВV з великою частотою виявлено у клітинах крові і синовіальній оболонці.

Дискусійним  є питання  про роль МБТ, як тригера захворювання у дітей із генетичною схильністю до нього.

Однак більшість вірусних артритів є гострими і їх клінічна картина характеризується артралгіями. Відомий артротропний вплив вірусу краснухи. Ряд досліджень суглобової Е.С. доказали персистенцію асоціації вірусів, зокрема групи Коксакі, краснухи, аденовірусів. Вірусоносійство гепатиту В (наявність Нbs Ag у сироватці крові і особливо у синовіальній рідини впливає на клінічні прояви ЮРА, посилюючи ексудативний компонент і зумовлюючи часті рецидиви захворювання. Очевидно, віруси виконують роль індуктора аутоімунного процесу, стимулюючи синтез антитіл і пригнічуючи Т-клітинну ланку імунітету.

Клініка. Клінічні прояви ЮРА є досить різноманітними і залежать від віку, статі, провокуючих факторів, особливостей подальшого розвитку, патологічного процесу. За даними Fujikava S. (1997), Лук’янової О.М. (2002) майже у 20% випадків серед дітей, хворих на ЮРА, в дебюті захворювання діагностуємо суглобово-вісцеральна форму, у 30% – поліартритичний варіант суглобової форми і у 50% спостерігається ревматоїдний поліартрити.

У більшості випадків клінічну картину захворювання визначають ураження суглобів, які мають синовіальниу оболонку. Початок захворювання може бути повільним, малопомітним, з появи незначного болю і припухлості  в одному суглобі, частіше колінному і гомілково-ступневому. Через 1-2 тижні або 1-2 міс. патологічний процес розвивається в іншому симетричному суглобі. Окрім болю і обмеження рухів в суглобі діти відмічають загальне недомагання, слабість, знижується маса тіла, появляється субфебрилітет, наростає ШОЕ до 20-25 мм/год. Надалі в процес втягується інші суглоби. Ураження 2-4 суглобів – олігоартрит (пауціартрит). Втягнення в процес ≥ 5 суглобів свідчить про розвиток поліартриту.

Такий підгострий перебіг захворювання спостерігається у дітей після п’яти років, переважно у школярів. У дітей, що захворіли в ранньому віці гострий початок: лихоманка, виражені артралгії з ураженням ≥ 4 суглобів, в т.ч. дрібних суглобів кистей і стоп. На фоні лихоманки появляються поліморфні висипи на шкірі, збільшення лімфатичних вузлів, печінки, селезінки. Діти займають вимушене положення, стають малорухомими, появляються больові контрактури. Доволі рідко у дівчаток перших років життя ЮРА протікає у формі моноартриту (частіше колінного суглобу) і супроводжується ураженням очей – увеїтом.

Отже, артралгії, припухлість, ранкова скутість та порушення функції суглобів – основні скарги  хворих. Спочатку болі виникають при  рухах, надалі  спонтанні (в спокою). Припухлість суглобів симетрична, визначають її  гіпертрофія синовіальної оболонки і нагромадження ексудату, надаючи м’яким тканинам суглобів  тістувату консистенцію, підвищення локальної температури, болючість. При цьому еритема не характерна. Ранкова скутість має діагностичне значення, якщо вона триває не менше години. Артралгії найінтенсивніші в другій половині ночі, в ранковий час, вночі і проходить до вечора, одночасно м.б. м’язові судороги, парестезії. Запальним змінам в суглобах передують міалгії, невралгії, помірні артралгії, бурсити, тендовагініти. Симптоматика початкового періоду не завжди патогномонічна.

Ураження суглобів в початковій стадії ЮРА може бути непостійним і проходити самостійно без використання специфічної терапії. Однак через короткий час артралгії стають постійними і інтенсивними, розвивається множинне ураження суглобів. Появляються місцеві ознаки запалення, скутість, порушення функції.

Гострий початок ЮРА не завжди супроводжується чітким ураженням суглобів. Провідним симптомом м.б. стійка інтермітуюча лихоманка з підвищенням в ранкові години, стійкі поліморфні висипання та артралгії в крупних суглобах – колінних, гомілково-ступеневих, кульшових.

Суглобовий синдром проявляється всіма ознаками місцевого запалення: біль або незначна болючість, набряк, зміна форми суглобу, локальне підвищення температури. Однак при олігоартикулярному варіанті захворювання не є характерною виражена гіперемія шкіри суглобів. У дітей найчастіше уражаються колінні, гомілково-ступневі, променево-зап’ястні, ліктьові суглоби, проксимальні міжфалангові суглоби 2, 3, 4 пальців кисті, дещо рідше – п’ястно-фалангові, суглоби стоп, кульшові, суглоби шийного відділу хребта, висково-нижньощелепні. У дітей найчастіше (80-90%) уражаються колінні суглоби. Клінічні прояви гоніту в значній мірі залежать від гостроти процесу і віку хворих. Серозні оболонки (в т.ч. і синовіальні оболонки суглобів) у дітей раннього віку багато васкуляризовані. Тому запальна реакція в них супроводжується значною ексудацією. В той же час гострий початок захворювання незалежно від віку також може супроводжуватись вираженим ексудативним компонентом, зокрема в колінному суглобі. Ознакою наявності ексудату в колінному суглобі є балотування наколінника, а також виражена припухлість в ділянці верхнього полюсу суглобу і заповнення рідиною зовнішнього і внутрішнього заворотів сумки.

Ураження колінних суглобів при ЮРА

     Ексудація в порожнині суглобу зумовлює різку болючість і обмеження рухів в суглобі. Це визначає спочатку больову контрактуру, яка при тривалому часі закріплюється контрактурою відповідних груп м’язів.

Ураження колінних і міжфалангових суглбів на руках при ЮРА

При підгострому початку захворювання ексудативні зміни менше виражені: невелика припухлість у верхньому полюсі і бокових верхніх заворотах. Рухи в суглобах помірно болючі, обмежені. Змінюється хода, спостерігається ранкова скутість. Останній симптом частіше має місце у старших дітей в ранковий час від 10-15 хв. до 1-1,5 год. При тривалому перебігу розвивається деформація суглоба, атрофія м’язів стегна і гомілок, ушкоджуються сухожилки і зв’язки. Все це приводить до підвивиху з викривленням гомілки – вальгусна деформація, яка змінює ходу дитини.

Гомілково-ступневий суглоб і суглоби стопи у дітей уражаються доволі часто, особливо у дошкільному віці. Припухлість відмічається в ділянці зовнішньої і внутрішньої лодижок, а також в передньому медіальному відділі суглоба (можливо, зумовлена запаленням сухожилок). У дітей раннього віку (особливо у дівчаток) нерідко уражаються плюсневі і плюсне-фалангові суглоби. При цьому стопа має подушкоподібний вигляд, порушується хода. При цьому можуть уражатись і проксимальні міжфалангові суглоби, частіше ІІ, ІІІ, ІV, пальців. Пальці набряклі, червоні, рухи в них болючі. У дітей рідше, ніж у дорослих, спостерігаються грубі підвивихи (“фабулярна” девіація). В той же час моно-, олігоартрити гомілково-ступневих суглобів у дівчаток раннього віку часто поєднуються з ревматоїдним увеїтом, що на протязі короткого часу приводить до різкого зниження гостроти зору, а то і до повної сліпоти.

Променево-зап’ястний суглоб і суглоби кистей. Ураження цих суглобів у дітей за частотою займає третє місце у дітей з ЮРА. При синдромі Стілла вони включаються в процес на ранніх стадіях захворювання одночасно з іншими периферійними суглобами. Спочатку на зовнішній поверхні суглобу появляються обмежена “тістоватість”, припухлість, зумовлена тендосиновіїтами м’язів згиначів і розгиначів. Суглоб набирає веретеноподібної форми, рухи в ньому обмежені і болючі. Кисть поступово відхиляється назовні, формується ульнарна девіація. Остання не завжди поєднується з подібними змінами в п’ястно-фалангових суглобах, хоча останні також уражуються. Частіше в процес втягуються п’ястно-фалангові суглоби ІІ-IV пальців: припухлість на зовнішній і внутрішній поверхні. На тильній поверхні спостерігається гіперемія з наступною пігментацією. Часто уражаються і проксимальні міжфалангові суглоби цих пальців. Швидко розвивається атрофія м’язів кисті. У дівчаток-підлітків формуються стійкі деформації – стійке згинання проксимальних і розгинання дистальних міжфалангових суглобів. Це є однією з причин інвалідності дітей.

Ранні зміни  на рентгенограмі при ювенильному  ревматоїдному артриті (тривалість хвороби менше 6 міс).

Набряк м´яких тканин, периостальне формування  нової  кісткової  тканини  в ділянці  проксимальних міжфалангових суглобів  II та IV пальців.

Шийний відділ хребта. Втягнення в процес суглобів шийного відділу хребта – один з ранніх проявів ЮРА. Запалення розвивається у між хребцевих суглобах, які мають синовіальну вистилку. У дітей є скарги на болі і обмеження рухів в шийному відділі хребта, голова приймає вимушене положення – нахилена вперед або вбік. Ураження шийних суглобів при ЮРА є несприятливим прогностичним критерієм, так як існує можливість подальшого розвитку генералізованого артриту або однієї із системних форм захворювання. Раннє втягнення в процес суглобів шиї при тривалому перебігу захворювання приводить до обмеження її рухів, коли поворот голови можливий тільки разом з тулубом. При цьому ознак зміщення хребців у вигляді парестезій обличчя і кінцівок, ністагму, дизартрії не спостерігається. Повне обмеження рухомості суглобів шиї наступає в результаті грубих змін у вигляді різкого звуження суглобових щілин, ерозій, анкілозів.

Рентгенограма шийного відділу хребта    при тривалому перебізі  активного ЮРА. 

Відмічається зростання  дуг хребців між С2—С3, звуження та ерозії інших  дуг хркбців, внаслідок чого виникла  патологічна кривизна.

Ліктьовий суглоб втягується при поліартритичному варіанті захворювання. При відсутності зовнішніх змін спостерігаються обмеження згинання і розгинання. Згинальна контрактура в ліктьовому суглобі і одночасні зміни суглобів кисті і зап’ястя різко обмежують можливість до самообслуговування і дитина стає інвалідом. При наявності ексудативного компоненту ліктьовий суглоб збільшується, стає болючим. Бурсити мають стійкий рецидивуючий характер і є  торпідними у лікуванні. При тривалому перебігу захворювання (> 10 років) розвиваються анкілози у ліктьовому суглобі з повною втратою функції.

Кульшовий суглоб у дітей при ЮРА уражається частіше, ніж у дорослих. Це в певній мірі пояснюється схильністю дітей до ексудації. При цьому біль різної інтенсивності в паху (рідше в сідницях), кульгавість і повна втрата можливості ходити. Ураження кульшового суглобу свідчить про синдром Віслера-Фанконі або генералізовану суглобову форму захворювання. При синдромі Віслера-Фанконі часто спостерігається асептичний некроз головки стегнової кістки, що зумовлено частим розвитком васкулітів при цій формі захворювання. З розвитком асептичного некрозу головки стегна інтенсивність болю в суглобі зростає, рухи обмежені, виражена температурна реакція. Можливе повне руйнування головки і закриття суглобової щілини з формуванням анкілозу.

Щелепно-висковий суглоб. Ця локалізація є досить типовою для ЮРА, особливо при синдромі Стілла і початку захворювання у ранньому віці. Скарги дітей на болі при жуванні, інколи з іррадіацією у вухо, обмежене відкривання рота. Це уповільнює ріст нижньої щелепи, в результаті чого розвивається типова форма деформації обличчя з прогнатизмом.

Плечовий суглоб. Втягується в процес не часто, переважно у дівчаток з генералізованою формою захворювання. при цьому має місце припухлість в передньо-латеральній ділянці плеча, зумовлена бурситом. Рухи в суглобах болючі і обмежені. Наявність ексудату в суглобі можна виявити при пальпації.

Грудно-ключичний суглоб уражається рідко. Припухлість і болючість мало впливають на функцію суглобу.

Суглобовий синдром при ЮРА має деякі особливості залежно від клінічної форми, перебігу, віку, статі дитини. Суглобова форма захворювання з підгострим початком супроводжується розвитком артриту з переважним ураженням колінних і гомілково-ступневих суглобів. Надалі частіше приєднується ураження променево-зап’ясних і ліктьових суглобів. Процес помірно прогресує, переважають продуктивні зміни. Рентгенологічно визначаємо переважно ІІ-ІІІ ст. (за Штейнброккером). При гострому початку цього варіанту захворювання частіше втягуються в процес променево-зап’ястні, п’ястно-фалангові і міжфалангові суглоби кистей, а також атланто-окципітальний і щелепно-висковий суглоби. При цьому на протязі 2-3 років у 30% випадків серед хворих прогресують деструктивні зміни в суглобах з розвитком ерозій. При системних формах суглобовий синдром також має свої особливості. Алергосептичний варіант, як правило, починається з стійких артралгій в крупних (колінні, кульшові) і середніх (гомілково-ступневі, променево-зап’ястні, ліктьові) суглобах без видимих в них змін. Тривалість періоду артралгій є різною – від кількох тижнів до кількох місяців. З часом приєднуються ексудативні і  продуктивні зміни в суглобах з швидким розвитком узур і ерозій, деколи асептичного некрозу голівки стегна. Найбільш представлений суглобовий синдром при синдромі Стілла. При цьому дуже швидко розвивається генералізованій суглобовий синдром з ураженням суглобів кисті, стоп, шийного відділу хребта, щелепно-вискового та крупних суглобів. Початкова  ексудативна фаза доволі швидко (кілька місяців) змінюється продуктивними процесами, ерозіями і деструкцією хряща, що приводять до ранніх анкілозів, частіше в ліктьових і променево-зап’ястних суглобах, рідше – в шийному відділі хребта.

У хлопчиків менше виражений ексудативний компонент, переважають продуктивно-дистрофічні зміни в суглобах нижніх кінцівок (кульшових, колінних, гомілково-ступеневих, суглобах стоп), РФ у сироватці крові визначається рідко.

У дівчаток на початкових етапах захворювання переважає ексудація в суглобах верхніх кінцівок – променево-зап’ястних, ліктьових, дрібних суглобах кисті, РФ позитивний рідко (20%). При моно-, олігоартриті (10%) у дівчаток раннього віку виявлено ураження очей (увеїт) у поєднанні з виявленням у сироватці крові антинуклеарного фактора і антитіл до ДНК.

Останнє визначає втрату рухомості суглобів. Поліартрит з перших днів захворювання є одним із провідних симптомів  синдрому Стілла. Вже на 2-3 році захворювання можуть розвинутись деструктивні зміни хряща, кісткові ерозії, в окремих випадках – анкілози дрібних суглобів кісток зап’ястя визначається при рентгенологічному дослідженні.

–                        Гарячка: гектична, інколи до 39-40 ºС, триває до 3-4 тижнів. В міру прогресування суглобового синдрому лихоманка знижується, хоча можуть спостерігатись окремі підвищення температури, нерідко з висипами на шкірі.

–                        Висипання частіше дрібноточкові (скарлатиноподібні), рідше кореподібні (макуло-папульозні), нестійкі, зникають разом з нормалізацією температури тіла.

–                        Швидко розвивається кахексія.

–                        Генералізована лімфаденопатія, особливо збільшуються лімфатичні вузли підкрильцеві і пахові.

–                        Перикардит, як правило, протікає з невеликим серозним випотом в порожнину перикарду і у більшості пацієнтів виявляється тільки при інструментальному дослідженні.

–                        При цій формі захворювання найчастіше розвивається вторинний амілоїдоз (20%) з переважним ураженням нирок. При цьому у хворих на протязі 2-3 років може зберігатись селективна протеїнурія, а на 4-5 році вона стає постійною.

–                        Перебіг захворювання при синдромі Стілла швидко прогресуючий.

–                        Висока активність з боку лабораторних критеріїв: ШОЕ до 60 мм/год., підвищення усіх класів Ig (особливо IgG), збільшення рівня СRP. Більша схильність до нейтропенії, ніж до лейкоцитозу, швидко прогресує гіпсохромна анемія.

Позасуглобові ураження спостерігаються при тяжких системних формах ЮРА (25-75%). Найчастіше ураження серця є у дітей з гострим тяжким початком захворювання та іншими позасуглобовими проявами (гарячка, висипи, лімфаденопатія, гепатолієнальний синдром): кардит, випітний перикардит, ендокардит Лібмана-Сакса, панкардит, аортит. Майже у половини дітей є дифузний кардит з типовою клінікою: акроцианоз, тахі-, рідше брадикардія, кардіомегалія, розлита пульсація серця, приглушеність тонів, систолічний шум на верхівці і V тон. При тяжкому перебігу появляються симптоми недостатності кровообігу по ліво-, правошлуночковому типу (збільшення печінки, набряки). Ендокард рідко втягується в процес. (Синдром Стілла). При цьому спостерігається ураження ендокарду по типу бородавчатого ендокардиту Лібмана-Сакса (формування вегетацій на поверхні клапану) з наступними тромбоемболіями по великому колу кровообігу. Краї клапанів, хорди є інтактними, тому у дітей з ЮРА немає клапанних вад.

Майже у половини пацієнтів ураження міокарду поєднується зі змінами в перикарді. Однак ревматичний перикардит може протікати ізольовано або на тлі полісерозиту. Останнє частіше має місце у дітей дошкільного віку. Клініка перикардиту є досить різною. М.б. перикардит без клінічних проявів і діагностуємо його за даними УЗД (вогнищеві фібринозні нашарування і зрощення листків перикарду). Спостерігаються випадки з типовою клінікою: виражені кардіалгії, тахікардія, блідість шкіри. Діти займають положення ортопное, появляється пульсація шийних вен. Над усією поверхнею серця або в окремих точках появляється шум тертя перикарду – від досить грубого хрусту до невеликої крепітації. При появі ексудату в порожнині перикарду наростають симптоми здавлення верхньої порожнистої вени, звучність серцевих тонів швидко знижується, зникає шум тертя перикарду.

Однак на фоні адекватної терапії (7-10 днів) швидко наступає позитивна динаміка  навіть і у випадку рецидивів перикардиту. Процес має сприятливий прогноз.

Крім серця в патологічний процес при ЮРА може втягнутись аорта. Аортит маніфестує болями за грудиною, резистентними до нітратів. Діагностика: УЗД.

Відносно рідко у дітей спостерігаються симптоми коронариту. Уражаються при цьому дрібні гілки вінцевих судин. При ураженні більш крупних судин появляються типові ангінозні болі, відчуття страху. Діагностика: ЕКГ, УЗД. Коронарит, як правило, є одним із проявів генералізованого васкуліту і злоякісного перебігу захворювання.

Легенево-плевральний синдром. Одним з найтяжчих вісцеральних уражень  є пневмоніти (30-50%), які м.б. причиною смерті. До основних форм ураження легень відносимо – плеврит (частіше фібринозний, рідко ексудативний); хронічний інтерстиціальний пневмоніт (альвеоліт), який є основною причиною смерті в результаті  прогресивного фіброзу, гіпоксії та декомпенсації серцевої недостатності. При ЮРА у дітей зустрічається доволі рідко (12-16%) і переважно у хворих з системними проявами. Ізольоване ураження плеври у вигляді окремих фібринозних нашарувань, зрощень, облітерації синусів, плевро-перикардіальних зрощень може бути і без клінічних проявів. Рідше є поєднання ексудативного плевриту із пневмонітом. Останні частіше є однобічними. Клінічна маніфестація не має патогномонічних симптомів: задишка, нав’язливий малопродуктивний кашель, рясні катаральні симптоми в легенях у  вигляді крепітації, дрібнопухірцевих вологих хрипів, частіше справа. Легеневий синдром супроводжується іншими симптомами активності ЮРА – гарячкою, висипами, лімфаденопатією, гепатолієнальним синдромом. Рентгенологічно виявляємо посилення легеневого малюнку крупнопетлистого характеру, “мутний” (“молочний”) фон, інколи тимчасові хмаркоподібні тіні. В основі є імунопатологічні процеси з відкладанням ІК на базальній мембрані капілярів.

Рідше спостерігається формування вогнищевого дифузного пневмоніту, емфіземи легень, колапсу альвеол, кістозного  розширення бронхіол, які ведуть до зниження вентиляції, перфузії, гіпоксії, формування легеневого серця та подальшої декомпенсації.

Клінічно: прогресуюча дихальна недостатність, гіпоксемія, серцево-судинна недостатність переважно по правошлуночковому типу, крепітація (тріск целофану), рентгенологічно:

–                        двобічні інтерстиціальні або інфільтративні зміни;

–                        ревматичні вузлики в легенях;

–                        легеневий васкуліт з швидким розвитком і декомпенсацією легеневої гіпертензії;

–                        гостра пневмонія;

–                        підвищений ризик розвитку неходжкінських лімфом у порівнянні з загальною популяцією дітей;

–                        рідше спостерігаються альвеолярні геморагії, амілоїдоз легень, фіброз верхньої долі при ураженні реберно-стернальних і реберно-вертебральних  з’єднань.

Ураження нирок.

Інтерстиціальний нефрит (15-15%): непостійна лейко-, еритроцитурія, невелика протеїнурія. Еритроцитурія частіше спостерігається у хлопчиків, лейкоцитурія – у дівчаток. Остання частіше обумовлена інфекцією, зокрема хламідійною. При цьому необхідно виключати мікробно-запальні захворювання нирок.

Гломерулонефрит, амілоїдоз (як прояв захворювання), які поєднується з високою активністю імунозапального процесу; ізольований сечовий синдром, нефротичний синдром (повний, або неповний), нефротичний синдром з артеріальною гіпертензією. Прогресуюче ураження нирок веде до хронічної ниркової недостатності, уремії.

Амілоїдоз нирок розвивається через 7-10 років від початку захворювання: стійка протеїнурія, циліндрурія, периферичні набряки. Амілоїдоз є найтяжчим ускладненням ЮРА і займає перше місце серед причин смерті. На розвиток амілоїдозу вказує мінімальна спочатку нестійка протеїнурія при відсутності еритроцитурії і лейкоцитурії. Початкові прояви амілоїдозу можна виявити  через 3-4 роки від початку захворювання. Амілоїдоз розвивається переважно у пацієнтів  з системними формами захворювання (синдром Стілла, Віслера-Фанконі). У пацієнтів наростає протеїнурія, в осаді сечі виявляємо гіалінові, восковидні циліндри. Клінічно паралельно тяжкості протеїнурії наростають прояви нефротичного синдрому з подальшим розвитком ниркової недостатності. Остання приводить до уремії і смерті. Діагностика: УЗД (збільшення нирок в розмірах, порушення їх структури), біопсія нирок.

Відкладання амілоїду може бути і в печінці (синдром Стілла) по ходу внутрішньо-долькових капілярів, в стромі, стінках судин. При цьому печінка збільшується, стає щільною, інколи досягаючи хрящової консистенції. Функція печінки досить довго  залишається збереженою. Декомпенсація функції проявляється наростанням жовтяниці, гіпербілірубінемії, геморагічним синдромом (розвивається ДВЗ-синдром).

Рідко амілоїд відкладається в міокарді (інтерстиції, вінцевих судинах). Клінічно це маніфестує як кардіосклероз.

Частіше амілоїд відкладається в стінках кишок і їх судин. Клінічним виявом цього є розвиток вторинного синдрому мальабсорбції (діарея, схуднення, анемія, гіповітаміноз, мелена). Дуже рідко спостерігається зворотній розвиток амілоїдозу при лікуванні колхіцином.

Ураження м’язів спостерігається у 70-75% випадків серед хворих з ЮРА. Характерним вже для початкової стадії захворювання є: міалгії, міозит з вогнищами некрозу і атрофії м’язів. Причиною атрофії є обмеження рухів кінцівок та вплив протизапальних цитокінів, які викликають міоліз. Існує прямий кореляційний зв’язок між ступенем м’язової атрофії, активністю і тяжкістю ЮРА.

М’язова атрофія найбільш чіткою є проксимальніше хворого суглоба і особливо чітко виражена при генералізованому процесі із значним зниженням функції суглобів і м’язовими контрактурами. Міозит, міальгії частіше спостерігаються при синдромі Віслера-Фанконі. Використання великих доз ГК також зумовлює атрофію м’язів.

Лихоманка. У більшості пацієнтів з ЮРА підвищення температури тіла до субфебрильних цифр спостерігається в гострому періоді захворювання і є нетривалим. Висока і тривала лихоманка є типовою для системних форм захворювання (синдрому Стілла, Віслера-Фанконі). При синдромі Стілла температура тіла частіше підвищується ввечері, але не вище 38-38,5 ºС, інколи буває субфебрильною. Гарячковий період триває     2-3 тижні і знімається на фоні адекватної терапії. Найвища і стійка лихоманка спостерігається при алегро-септичному синдромі. При цьому підвищення температури спостерігається вранці (5-7 год.), нерідко супроводжується ознобом. Температура тіла досягає 39-40 ºС, утримується 4-5 годин, надалі знижується і супроводжується проливним потом. У вечерні  години температура тіла підвищується рідко. Така картина може продовжуватись місяцями. При цьому знижується маса тіла, розвивається анемія. Однак у більшості пацієнтів з тривалою лихоманкою діагностуємо вірусно-бактеріальні інфекції. Методом ІФА виявлено антигени до вірусів Коксакі А і В, ентеровірусів, кору, краснухи, СМV, герпесу, ЕВV, грипу). Бактеріологічні дослідження виявили хронічну стрептококову, хламідійну інфекції найчастіше.

Ураження шкіри при ЮРА проявляється порушенням трофіки (сухість, витончення), підшкірними крововиливами і дрібноточковим некрозом внаслідок васкуліту. Характерними є долонні і підошвенні капілярити, інфаркти шкіри в ділянці нігтьових пластинок (дігітальний артеріїт), геморагічні прояви в ділянці гомілок, livedo reticularis. Вазомоторні розлади, що проявляються зниженням температури і ціанозом шкіри кистей і стоп, виявляємо у 40-70% випадків серед дітей з ЮРА. Часто розвиваються вазомоторні кризи по типу синдрому Рейно.

При ЮРА у дітей можуть появлятись ревматоїдні вузлики – щільні округлі неболючі, рухомі утворення розміром від 2-3 мм до 2-3 см в діаметрі (20-30%) підшкірно на розгинальних поверхнях суглобів. Наявність ревматоїдних вузликів асоціюється з високими титрами ревматоїдного фактору у сироватці крові. В періоді ремісії вони зникають. Поява ревматоїдних вузликів у початковій стадії захворювання є несприятливим прогностичним  критерієм.

Шкірні висипання у дітей з ЮРА спостерігаються при системних формах захворювання. При синдромі Стілла висипання дрібноточкові, рідше плямисто-папульозні з локалізацією на грудях, животі, інколи на розгинальній поверхні верхніх і нижніх кінцівок. Яскравість і густота висипань часто співпадають з підвищенням температури тіла. На висоті активності процесу вона може зберігатись 1-3 тижні і поступово згасати на фоні терапії.

При алергосепичному синдромі висипання появляються на фоні різкого підвищення температури тіла і є дуже різноманітними: від скарлатиноподібної і кореподібної до типових для цього синдрому скупчень “лінійних” еритематозних висипань від 1 до 3-4 см, що локалізуються переважно на внутрішній поверхні стегон і бокових поверхнях грудної клітки. Однак ці висипання ніколи не супроводжуються свербінням, що відрізняє їх від алергічних ( в т.ч. медикаментозних) висипань. В міру зниження гарячки (до 12-13 дня висипи згасають, але не зникають повністю. Особливо торпідний характер мають “лінійні” елементи – “візитки”, цього синдрому. Висипання при алергосептичному синдромі можуть зберігатись місяцями і при нормальній температурі тіла. Тривалі, торпідні висипання, як правило, супроводжують тяжкі форми ЮРА і є прогностично несприятливим симптомом.

Ураження шлунково-кишкового тракту у більшості випадків є ятрогенне в результаті довготривалої терапії: гастрити, ерозії виразки шлунку, дванадцатипалої кишки, кровотечі, синдром мальабсорбції. Спленомегалія спостерігається  у 20-30% випадків.

Ураження очей: найчастіше діагностується іридоцикліт, м.б. ірит, епісклерит, склерит.

Ураження нервової системи: периферичні поліневропатії, в основі яких є патологія vasa nervorum. Характерними при цьому є: парестезії, печія в кінцівках, знижена тактильна  і больова чутливість, рухові розлади. Можливі вегетативні порушення: гіпер-, гіпотермія, підвищена пітливість, трофічні розлади. Нерідко розвиваються різні ендокринопатії, зокрема аутоімунний тиреоїдит.

Периферійна лімфаденопатія спостерігається у вигляді уражень шийних, підкрильцевих, пахових лімфатичниї вузлів: помірно щільні, неболючі, рухомі, неспаяні з тканинами, розміри 1-3 см (40-60%). Вираженість лімфаденопатії залежить від ступеня активності захворювання. Порівняно рідко (25-30%) спостерігається збільшення селезінки (синдром Стілла).

Затримка росту і зниження маси тіла – часті прояви ЮРА, вираженість яких є прямо пропорціональна тяжкості захворювання. При переважно суглобовій формі захворювання з множинним ураженням суглобів спостерігається відставання росту кісток в довжину і чим раніше захворіла дитина, тим ця залежність більше виражена. Існує безпосередній локальний зв’язок між ураженням суглобів і кісткою: при ураженні між-фалангових суглобів кісток рук і п’ястно-фалангових суглобів зап’ястя уповільнюється ріст кисті. При ураженні висково-нижньощелепного суглобу розвивається мікрогнатія, променево-зап’ястних і ліктьових – уповільнюється ріст кісток передпліччя, при ураженні колінних і гомілково-ступневих суглобів – уповільнюється ріст кісток гомілок. Однак найінтенсивніше уповільнюється ріст дітей із системними формами ЮРА. При цьому мають значення:

–                    припинення епіфізарного росту;

–                    ендокринопатії;

–                    інтоксикація;

–                    обмеження рухової активності;

–                    тривала терапія ГК, особливо у великих дозах (1,0-1,5 мг/кг м.т. 5-10р.). Однак при зниженні дози ГК до ≤ 5 мг діти знову починають рости, але досягнути довжини тіла, яка би відповіді лі нормальній величині для їх віку, вдається рідко.

Особливості параклінічних досліджень.

Анемія зустрічається порівняно часто (50%) – “анемія хронічного запалення”. Генез її полягає:

–                    у пригніченні функціональної активності клітинних попередників еритропоезу, в результаті чого знижується їх проліферативний потенціал, порушується процес синтезу гема;

–                    порушенні обміну і утилізації заліза (функціональний дефіцит);

–                    зниження зв’язування трансферину еритробластами;

–                    зниження продукції ендогенного еритропоетину;

–                    укорочений час життя клітин еритроїдного ряду.

Лабораторні показники при ЮРА частіше відображають наявність і вираженість запального процесу і тому є неспецифічними запального процесу і тому є неспецифічними. Виключенням є ревматоїдний фактор (РФ). У дітей РФ виявляємо не більше, як у 15-20%. Випадків і у два рази частіше, у синовіальній рідині, ніж у сироватці крові.

Загальний аналіз крові.

Одним з найважливіших показників є підвищення ШОЕ і в значній мірі залежить від форми захворювання. Так при моно- і олігоартриті ШОЕ не перевищує 30-35 мм/год., при поліартриті і системних формах ЮРА – збільшується до 50-60 мм/год. Число лейкоцитів також залежить від форми захворювання. При олігоартриті число лейкоцитів не перевищує 8-10х10⁹/л. Більші зрушення у лейкограмі спостерігаються при системних формах захворювання. Для синдрому Стілла характерним є швидке прогресування анемії при незначному лейкоцитозі, а також і лейкопенії зі збільшенням ШОЕ до 40-50 мм/год. Для алергосептичного синдрому типовим є виражений лейкоцитоз до 20-30х10⁹/л з нейтрофільозом до 70-80% і паличкоядерним зсувом (до 10-12%). ШОЕ може досягати 50-60 мм/год., кількість тромбоцитів – 400-500 тис. При цьому важливо відзначити, що між величиною ШОЕ і активністю процесу не завжди є пряма кореляція. У частини хворих на фоні терапії наступає позитивна клінічна динаміка, а величина ШОЕ залишається великою, що вказує на неповну ремісію захворювання.

В активній фазі ЮРА у пацієнтів підвищується рівень сироваткових Ig усіх фракцій (А, М, G), у більшості наростає рівень IgG. Підвищення рівня IgG спостерігається в пізні терміни захворювання і є непрямим критерієм запального процесу і розвитку ерозій. Однак  ці показники відображають характер патологічного процесу в цілому.

С-реактивний білок (СРБ, СRP) – один із неспецифічних показників активності ревматоїдного процесу і коливання відображає його ступінь. Підвищення рівня СРБ спостерігається у 60-70% випадків серед хворих. СРБ виробляється в гепатоцитах під впливом IL-6, синтез якого індукується IL-1 і FNO-α. Подібне походження має і амілоїд- ний білок.

Ревматоїдний фактор (РФ) – антитіло, яке виробляється певною популяцією плазмоцитів синовіальної мембрани. У відповідь на синтез іншої їх популяції IgG, що змінилися під впливом невідомого антигенного стимулу. РФ є антитіло до Fс-фрагменту IgG. Реакція Ваалера-Роузе є позитивною при титрі 1:32, латекс тест – при титрі1:40. РФ є високо чутливим і специфічним тестом захворювання, однак у сироватці крові він визначається у 15-20%, у синовіальній рідині – у 30-35% випадків. В усіх випадках РФ відносимо до класу IgМ (IgМ –РФ).

Антинуклеарний фактор (АНФ) – антитіло до цільного ядра клітини, визначення його використовуємо як скринінг-тест для діагностики СЧВ. У пацієнтів з ЮРА виявляємо його досить рідко і це вказує на тяжкість процесу. Однак існує група пацієнтів з частим виявленням АНФ – дівчатка до 4-х років з моно- або олігоартритом і супутнім увеїтом. Виявлення у них АНФ вказує на високий ступінь ризику ураження очей.

Рентгенологічно зміни при ЮРА як і при РА, оцінюємо за О. Steinbrocer (1949) і виділяємо чотири стадії захворювання:

І ст. – остеопороз, переважно епіфізарний;

ІІ ст. – остеопороз і початкова деструкція хряща, звуження суглобової щілини;

ІІІ ст. – виражена деструкція хряща і кістки, кісткові ерозії;

ІV ст. – симптоми ІІІ ст. і анкілози.

При цьому необхідно врахувати, що у одного пацієнта різні суглоби мають різні рентгенологічні зміни. Однак при оцінці тяжкості приймаємо до уваги максимальні зміни любого суглоба.

Активність процесу встановлюємо в межах трьох ступенів: низька (І), помірна (ІІ), висока (ІІІ). Динаміку основних синдромів та активності процесу на етапі перших трьох років оцінюємо за критеріями швидко, повільно і мало  прогресуючого перебігу.

Ступені активності ЮРА:

І ст. (мінімальна активність). Незначні болі в суглобах, ранкова скутість зранку до 60 хв., незначні ексудативні зміни в суглобах, температура місцево підвищена або нормальна. ШОЕ підвищена до 20 мм/год., L-норма, вміст α₂-глобулінів підвищений до 12%, СRР+, ГЗТ помірно підвищені.

ІІ ст. (середня активність). Болі в суглобах як при рухах, так і в спокої, скутість утримується до полудня, виражене больове обмеження рухів в суглобах, помірні стабільні ексудативні симптоми. Помірна гіпертермія шкіри над суглобами. Нечіткі симптоми ураження внутрішніх органів ШОЕ: 25-40 мм/год., L 10-15х10⁹/л, рівень α₂-глобулінів підвищений до 15%, СRР++, підвищений рівень сіалових кислот, фібриногену.

ІІІ ст. (висока активність). Сильні болі  в спокої, виражені ексудативні реакції в суглобах (гіперемія, набряк, гіпертермія), скутість на протязі дня, виражене обмеження рухів. Ознаки вісцеритів (плеврит, перикардит, нефрит, ін.). Фебрильна температура тіла. ШОЕ ≥ 40мм /год., L >15-20 х10⁹/л, α₂-глобуліни ≥15%, СRР+++, різко підвищений рівень фібриногену, сіалових кислот.

В практиці для діагностики ЮРА використовують  також діагностичні критерії Американської ревматичної асоціації (АРА):

–                    початок захворювання до 11-річного віку;

–                    ураження двох і більше суглобів, що характеризуються припухлістю випотом або є хоча би два признаки: обмеження функції, болючість при пальпації, місцеве підвищення температури;

–                    тривалість суглобових змін ≥ 6 тижнів;

–                    виключення усіх інших ревматичних захворювань.

На основі критерії АРА розроблена класифікація ЮРА.

Клінічні варіанти початку ЮРА.

Поліартритичний варіант в перші 6 міс. розвивається у 30-40% випадків. Системних уражень немає. При цьому є характерним:

–                    дебют гострий або підгострий;

–                    захворювання частіше спостерігається у дівчаток, ніж у хлопчиків;

–                    уражаються 5 і більше суглобів, крупні суглоби;

–                    можуть втягуватись в процес суглоби шийного відділу хребта, крижово-поперекові, висково-нижньощелепні суглоби;

–                    ревматоїдні висипання переважно відсутні, але м.б. еритема долонь і підошов;

–                    підшкірні вузлики інколи виявляють у РФ-позитивних хворих;

–                    ураження очей спостерігається рідко;

–                    поліартрит може бути хронічним рецидивуючим і легшим – інтермітуючим (тривалі ремісії);

–                    у серопозитивних хворих існує високий ризик формування ерозивного поліартриту;

–                    у серонегативних хворих захворювання протікає менш маніфестно і часто не переходить у дорослу форму РА.

–                    РФ-фактор виявляємо у 10-20% випадків, АНФ – у 20-40%.

Олігоартрит має місце у половини хворих і характеризуються ураженням до 4 суглобів в перші 6 міс. захворювання.

Варіанти:

1.     Олігоартрит і передній увеїт.

–                    зустрічається переважно у дівчаток починається в ранньому віці;

–                    асиметричність ураження суглобів;

–                    м’який перебіг уражень колінних суглобів, можливе ураження ін. суглобів;

–                    рідко уражується хребет;

–                    системні ураження відсутні або виражені незначно;

–                    увеїт розвивається у 20-30% випадків, може привести до сліпоти;

–                    антинуклеарні антитіла виявляють в крові у 60% випадків і є фактором ризику розвитку увеїту, спільні антигени HLА B27 (-) і є  HLA  DR5, DRW8;

–                    серонегативний варіант;

–                    перебіг сприятливий і тільки у 1/3 пацієнтів, спостерігається трансформація у поліартрит.

1.                 Олігоартрит хребта і суглобів нижніх кінцівок.

–                    спостерігається переважно у хлопчиків у підлітковому віці;

–                    часте ураження крижово-клубових суглобів, асиметричне ураження кульшових і колінних суглобів;

–                    гострий передній увеїт, протікає легко, немає ризику сліпоти;

–                    серонегативний (РФ-), нДНК-антитіла не виявляємо, у 50% випадків –HLA       В12 ⁺;

–                    надалі трансформація у анкілозуючий спонділоартрит, хвороба Рейтера.

Синдром Стілла в даний час зустрічається досить рідко (12-16%) при ЮРА, переважно у дітей дошкільного віку. До нього є характерним:

–                    частіше гострий, маніфестний, ніж підгострий початок;

–                    на початку захворювання уражаються як крупні, так і дрібні суглоби, в т.ч. дрібні суглоби кистей і стоп;

–                    типовим для цього варіанту захворювання є ураження шийного відділу хребта і висково-нижньощелепних суглобів. Суглоби опухлі, різка болючість спонтанна, швидко розвиваються больові контрактури;

–                    швидко появляються  системні скарги і позасуглобові ураження;

–                    гектична гарячка;

–                    макулопапульозні висипання;

–                    генералізована лімфаденопатія;

–                    гепатоспленомегалія;

–                    полісерозит;

–                    кардит, панкардит, аортит (10%);

–                    в окремих випадках поліартрит і нижній спонділоартрит розвиваються через кілька тижнів і місяців від початку гарячки та позасуглобових проявів;

–                    серонегативний, в більшості випадків, серопозитивний;

–                    виявляємо HL A В8, DR4, DW7.

Синдром Фелті поєднує синдромокомплекс:  ЮРА – спленомегалія – нейтропенія.

Розвивається при значній давності захворювання. Одночасно відмічаємо втрату м.т., генералізовану лімфаденопатію, пігментацію шкіри і виразки гомілок.

 Рентгенологічно виявляємо ерозії суглобових поверхонь. У 90% випадків виявляємо РФ, антинуклеарні  антитіла. Лейкопенія може прогресувати до повного агранулоцитозу. Паралельно може бути тромбоцитопенія, гемолітична анемія.

Алергосептичний синдром (синдром Вісслера-Фанконі) відомий з 60-х років ХХ ст. як системна форма ЮРА, для якої є характерними:

–                    гострий  маніфестний початок;

–                    висока постійна лихоманка. Остання появляється в ранкові години, починаючи з 5-6 год. після сильного ознобу. Тривалість лихоманки 3-4 год., надалі наступає гектичне зниження температури з проливним потом. Початок лихоманки часто співпадає з появою шкірних висипань;

–                    поліморфні алергічні висипання мають торпідний перебіг і можуть зберігатись місяцями. Локалізуються на тулубі розгинальних поверхонь кінцівок, поліморфні, групами на бокових поверхнях грудей, стегна. Типовими є лінійні висипи (лінії 1-2 см);

–                    лімфаденопатія;

–                    суглобовий синдром розвивається дещо пізніше (через декілька тижнів або місяців, навіть 2-3 роки).

–                    Своєрідною є локалізація суглобових уражень: колінні, гомілково-ступневі, часто кульшові, дуже рідко – суглоби кистей і стоп. Досить швидко в них розвиваються деструктивні зміни – розволокнення хряща, кісткові ерозії. Цей процес швидко прогресує, зумовлюючи значні деструктивні процеси.

–                    Виражений нейтрофільний лейкоцитоз зі зсувом формули вліво.

–                    Цироз і підвищена ШОЕ.

Графлогічна структура теми: “ЮРА”

Діагностика. Критерії ранньої діагностики ЮРА.

ДІАГНОСТИЧНІ КРИТЕРІЇ

клінічні та пара клінічні

За наявності 4-х або більше із 7-ми вищеперелічених критеріїв можна діагностувати ЮРА.

Клінічні ознаки:

–                    артрит ≥ 3 міс.;

–                    артрит інших суглобів, що виникає через 3 міс. після першого ураження;

–                    симетричне ураження дрібних суглобів;

–                    випіт у порожнину суглоба;

–                    контрактура суглобу;

–                    випіт у порожнину суглобу;

–                    тендосиновіт, бурсит;

–                    регіонарна м’язова атрофія;

–                    ранкова скутість;

–                    ревматичне ураження очей;

–                    ревматоїдні вузлики;

–                    ураження шийного відділу хребта.

Рентгенологічні ознаки:

–                    остеопороз, дрібнокістозна перебудова кісткової структури епіфізів;

–                    звуження суглобової щілини, ерозії суглобових поверхонь, анкілоз;

–                    порушення росту кісток;

–                    ураження шийного відділу хребта.

Лабораторні критерії ЮРА.

Гемограма:

–                    лейкоцити в межах нормальних величин, рідко помірний лейкоцитоз; при тривалому перебігу розвивається лейкопенія;

–                    еозинофілія (при вісцеритах, васкулітах);

–                    тромбоцитоз, рідко тромбоцитопенія;

–                    анемія складного генезу, ретикулоцити в межах нормальних величин, м.б. гемоліз;

–                    підвищена ШОЕ.

ГЗТ: підвищений завжди вміст СRР, сіалових кислот, серомукоїду, фібриногену.

Протеїнограма: підвищений рівень α₂ і γ-глобулінових фракцій.

  РФ: Іg M, рідко Ig A, Ig E, Ig G, Ig D.

–                    функціональна активність мононуклеарних фагоцитів: підвищений синтез         ІL-1β, FNO-α.

–                    Підвищена концентрація простагландину Е₂ у сироватці крові.

Імунограма: знижений вміст Тл, недостатність супресорної функції (СД8⁺) з перевагою хелперної (СД4⁺). Підвищена концентрація кріоглобулінів (часто змішаного характеру, особливо при вісцеритах), підвищений рівень Іg А, Ig G,       Ig М, ЦІК.

–     Позитивні результати біопсії синовіальної оболонки.

Критерії клінічної ремісії.

–                    тривалість ранкової скутості до 30 хв.;

–                    задовільний загальний стан;

–                    відсутність болю в суглобах при активних і пасивних рухах;

–                    відсутність синовіїту;

–                    відсутність запальних змін періартикулярних тканин;

–                    ШОЕ ≤ 10 мм/год.

Отже, лабораторно-інструментальні критерії ЮАР:

– лейкоцитоз, при тривалому перебігу – лейкопенія, гіпохромна або нормохромна анемія,

– ШОЕ значно прискорбна,

– ревматоїдний фактор (РФ) у дітей у сироватці крови визначається при тяжкому перебегу,

– диспротеінемія, зниження вмісту альбумінів, гіперглобулінемія,

– збільшення вмісту Ig A, G, M,

– зниження   T-лімфоцитів    (СД ₄;    СД ₈;    СД  ₁₉),    зміни                                                  

хелперно-супресорного коефіцієнта (СД ₄; СД ₈),                                        

– визначення антинуклеарних антитіл в підвищеному титрі,

     – дослідження синовіальної рідини (нейтрофіли, в’язкість

секрета знижена, муциновий згусток крихкий, в цитоплазмі

лейкоцитів визначаються рогоцити), зниження вмісту комплемента або

декількох його компонентів (С ₃С ₄), визначаються цитокіни, ЦІК,

– морфологічне дослідження синовіальної тканини за допомогою пункційної біопсії,

– рентгендіагностика суглобів при ЮРА: епіфізарний остеопороз – I стадія, ерозії, узори суглобових поверхнів, суглобові поверхні зриті, мікрокісти – II стадія, різке звужування суглобових щілин, їх зникнення, утворення анкілозів, підвивихи суглобів – III стадія, поєднання симптомів III стадії з анкілозами – IV стадія,

– ультразвукова денситометрія (визначення мінеральної щільності кісткової тканини).

Диференційна діагностика ЮРА проводиться з ревматизмом, ювенільним анкілозуючим спонділоартритом (ЮАС), СЧВ, ССД, ЮДМ, артритом неревматичної природи – септичні і інфекційні (туберкульоз, бруцельоз), патологією опорно-рухового апарату незапального генезу (артропатії при спадкових і обмінних захворюваннях, дисплазії, остеохондропатії), ураженням суглобів при онкогематологічних захворюваннях.

При ревматизмі має місце прямий зв’язок зі стрептококовою інфекцією, у більшості випадків суглобовий синдром поєднується з кардитом. Ураження суглобів має симетричний, летючий характер, рідко спостерігається моноартрит, не характерні для ревматизму деформації суглобів, атрофія м’язів, ранкова скутість та дистрофічні зміни суглобів. Клітинний склад крові, біохімічні тести запалення, не є інформативними для диференційної діагностики цих двох захворювань.

ЮАС – діагностичні критерії (за Герміш-Партенкірхен).

1.                 Основні (великі) критерії:

–                    асиметричний олігоартрит (< 5 суглобів) переважно нижніх кінцівок в перші три місяці;

–                    ентезопатія та інші сухожильно-зв’язкові симптоми;

–                    болі в поперековому відділ хребта або сакро-ілеальній області;

–                    гострий іридоцикліт;

–                    недеструктивний характер ураження  суглобів (за винятком тарзиту і кокситу);

–                    відносно доброякісний перебіг зі схильністю до розвитку тривалих (роками) ремісій.

2.                 Додаткові (малі) критерії:

–                    поліартрит (> 5 суглобів) в дебюті захворювання;

–                    чоловіча стать;

–                    початок захворювання у дітей після шести років;

–                    HLA B27-позитивність;

–                    сімейна агрегація по HLA B27-асоційованих захворюваннях.

Для перебігу ЮСА є характерним наступне:

–                    розвиток периферійного артриту у більшості дітей, за кілька років передує ураженню хребта, очей;

–                    олігоартрит або обмежений поліартрит;

–                    асиметричність ураження суглобів;

–                    переважне ураження суглобів нижніх кінцівок;

–                    поєднання з ентезитом та іншими сухожильно-зв’язковими симптомами;

–                    недеструктивний характер ураження  суглобів (за винятком тарзиту і кокситу);

–                    відносно доброякісний перебіг зі схильністю до розвитку тривалих (роками) ремісій.

Ураження суглобів передплюси відбувається з формуванням анкілозуючого тарзиту – типовим клінічним симптомом ЮАС. Це своєрідне ураження суглобу і сухожильно-зв’язкового апарату стопи і клінічно проявляється вираженою деформацією передплюсни зі значними змінами шкіри над нею, поєднується з вираженим ахілобурситом, підп’ятковим бурситом, теносиновіїтами ділянок зовнішньої і внутрішньої лодижок. Порушується походка до повної втрати опорної здатності кінцівки. Рентгенологічно тарзит проявляється остеопенією, ерозією суглобових поверхонь кісток передплюсни інколи у поєднанні з кістковими розростаннями і періостальними нашаруваннями, а при тривалому перебігу – розвитком анкілозу в суглобах передплюсни.

Характерним для ЮАС є ураження суглобів І пальця з розвитком ерозій в дистальних відділах стоп, як правило, в місці прикріплення капсули суглоба (це варіант ентезопатій).

До проявів ентезиту відносимо дактиліт, виявом якого є “сосископодібна” деформація пальців внаслідок  одночасного запального ураження суглоба і сухожильно-зв’язкового апарату, що є характерним для поліартриту. Однак може спостерігатись і при ЮАС. Сакроілеїт розвивається, як правило, в підлітковому віці. У дівчаток-підлітків може розвинутись ЮСА–подібний синдром: доброякісні артралгії, короткочасні епізоди синовіїту), периферійний суглобовий синдром, ентезопатії множинної локалізації без ознак ексудації, болі в спині. Це результат нейро-гуморальних порушень і повністю є зворотнім.

Увеїт розвивається гостро, з яскравими клінічними симптомами (болі, гіперемія очей, світлобоязнь), зустрічається переважно у дітей старшого віку, частіше у хлопчиків.

При тривалій і стійкій лихоманці необхідно виключити септичний, інфекційний процес, онкологічну патологію. При цьому вирішальне значення мають посіви крові, серологічні дослідження, дослідження мієлограми, УЗД внутрішніх органів.

Гостра локальна симптоматика обмеженого числа суглобів, особливо у поєднанні з ознаками періартикулярного запалення, вимагає виключення остеомієліту.

В останні роки все частіше виявляємо своєрідне ураження кистей у вигляді значної деформації дрібних суглобів, зокрема 2-4 проксимальних міжфалангових суглобів без місцевих і гуморальних проявів запалення і змін кісток. Це є проявом порушеного колагенового обміну і є генетично детермінованим. Деформація дрібних суглобів кистей м.б. наслідком збільшення епіфізів і є особливістю конституції (епіфізарні дисплазії).

Артралгії м.б. на фоні синдрому гіпермобільності суглобів, плоскостопості, конституційно-диспластичних змін осі кінцівок (варусна, вальгусна девіація), при остеохондропатіях, які можуть протікати з вторинними доброякісними синовіїтами.

Виділяємо артрити нижніх кінцівок на фоні хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту.

В останнє десятиріччя зростає актуальність проблеми реактивних (гострих і хронічних) артритів (РеА), асоційованих з різними інфекціями. В структурі ревматичних захворювань РеА у дітей до 14 років складають ~ 50%, у підлітків – 37%. Якщо раніше серед причин РеА переважала кишкова інфекція, то з кінця 80-хроків зростає роль гострої і хронічної хламідійної інфекції (ХІ),  викликаних Cl. trachomatis, а в останні роки переважає  Сl. рneumoniae. Це в певній мірі пов’язано з епідемією хламідіозу у світі.

Сприятливими до хламідій є всі люди. Перенесена інфекція не забезпечує по- життєвого імунітету. Хламідіям властивий тропізм до епітелію кон’юнктиви очей, легень і сечостатевої системи. Для них властивим є внутрішньоклітинний паразитизм. Діагностика ХІ завжди вказує на інфекційний процес. Зростає частота хронічної персистуючої хламідійної інекції.

Причиною персистенції ХІ є :

–                    низький рівень γ-інтерферону;

–                    порушення співвідношення і функції Тch i Ts (з перевагою недостатності Ts);

–                     недостатність функції макрофагів;

–                    виражене зниження відносного і абсолютного числа В-лімфоцитів;

–                    недостатність SІgA;

–                    зниження кількості NK;

–                    наявність антитіл HLA B27;

–                    утворення L–форм хламідій.

Утворенню L-форм сприяють дисфункції імунної системи, неадекватна антибактеріальна терапія. Під впливом різних факторів L–форми переходять в активну фазу і продовжують розмноження. Така зміна активної і пасивної форми метаболічної активності хламідій зумовлює підтримання хронічного запального процесу.

При цілеспрямованому обстеженні дітей з патологією суглобів (ЮРА, ЮСА, ЮХА) ХІ виявлена у 80% випадків, причому найчастіше у дітей з ЮРА (Сl. рneumoniae – 93%). У цих дітей в анамнезі ретроспективно діагностувалась ХІ, починаючи з пери-, інтранатального періоду, надалі у половини з них спостерігались рецидивуючі респіраторні захворювання, мікробно-запальні захворювання нирок, сечовидільних шляхів (30%), рецидивуючі кон’юнктивіти (30%).

За результатами клініки Ісаєвої суглобовий синдром, асоційований з ХІ, при усіх нозологічних формах має спільні властивості:

–                    асиметричний ексудативний артрит з переважним ураженням суглобів ніг;

–                    безперервно рецидивуючий перебіг, значний випіт у порожнину суглобу;

–                    відсутність ранкової скутості, больового синдрому;

–                    мінімальні порушення ураженого суглобу;

–                    не прогресують рентгенологічні зміни;

–                    торпідність до антибактеріальної терапії у більшості хворих.

Приєднання ХІ у пацієнтів з ЮРА змінювало характер рецидивів суглобового синдрому, а власне рецидиви артриту протікають по типу олігоартриту, загострення виникають незалежно від базової терапії через 1-1,5 міс. Зміни характеризуються вираженим ексудативним компонентом, переважно в крупних (колінних) суглобах, без ранкової скутості, больового синдрому і функціональних порушень.

Класичний синдром Рейтера характеризується тетрадою симптомів, яка поєднує артрит, кон’юнктивіт, уретрит, кератодермію. Розвиток синдрому Рейтера супроводжується лихоманкою, інтоксикацією, підвищенням гостро-запальних тестів, ШОЕ, CRP, рівня γ-глобулінів, сіалових кислот, комплементу, ін.

У дітей розвиток синдрому Рейтера має певні особливості:

–                    неоднакова і часі поява усіх  симптомів;

–                    стертість клінічних позасуглобових проявів;

–                    еквівалентом уретриту у хлопчиків є баланіт, інфіковані синехії, фімоз;

–                    у дівчаток – вульвовагініт, цистит, лейкоцитурія, мікрогематурія;

–                    кон’юнктивіт частіше є катаральним, швидко лікується, схильний до рецидивів, рідко виявляємо увеїт з в’ялим перебігом.

Хронічний перебіг РеА при ХІ характеризується відсутністю гостро-запальних змін, схильністю до симетричного суглобового синдрому, рідко є рецидиви усієї тріади симптомів. При цьому сукупність клініко-рентгенологічних даних не дозволяє вирифікувати діагноз ЮРА. Слід відзначити, що у частини дітей, зокрема хлопчиків HLA B27-позитивних, надалі розвивається ЮСА.

Враховуючи роль ХІ  у розвитку і підтриманні запальних змін у дітей з артритами, в т.ч. з ЮРА, усіх дітей необхідно обстежувати  на наявність ХІ. Обстеженню і лікуванню підлягають  також члени сім’ї хворої дитини.

Лікування.

Головна мета лікування ЮРА – це пригнічення запальної та імуносупресорної ланок патогенезу захворювання, зменшення і ліквідація системних проявів, попередження завдяки цьому деструкції хряща, інвалідності пацієнтів, ятрогенних ускладнень, підвищення якості життя пацієнтів.

Лікування повинно забезпечити максимальне відновлення функції суглобів, зниження активності запального синовіїту, уповільнення прогресування деструктивних змін у суглобах.

При лікуванні ЮРА монотерапія не є можливою, так як невідома етіологія і складним є патогенез захворювання. Отже, лікування ЮРА є комплексним і поєднує різні групи препаратів.

1. Протизапальна терапія (нестероїдні, стероїдні препарати).

2. Базисні засоби: амінохінолінові, цитостатики, солі золота, Д-пеніциламін, салазопохідні.

3. Лікування тяжких, швидкопрогресуючих форм (пульс-терапія метилпреднізолоном, циклофосфаном), потім преднізолон, метотрексат внутрішньо у великих дозах. Введення імуноглобулінів внутрішньовенно.

Суглобова форма, активність I-II ступеня. Препарати вибору: діклофенак натрію 1-3 мг/кг на добу; індометацин 1-3 мг/кг на добу; німесулід 5 мг/кг на добу в 2-3 прийоми (мелоксикам – резерв). При вираженому суглобовому синдромі і необхідності отримання швидкого ефекту діклофенак натрію вводять внутрішньом’язово 5-10 днів з наступним переходом на пероральний прийом. Хінолінові похідні – делагіл, плаквеніл 5-7 мг/кг маси 1 раз ввечері, не менше 6-ти місяців. Через 1-1,5 місяці, якщо немає ефекту, стероїдні протизапальні: глюкокортикоїди, преднізолон 1-1,5 мг/кг на добу (метилпреднізолон) 0,8-1,5 мг/кг на добу з урахуванням добових ритмів, продовжується не стероїдні протизапальні препарати і хінолінові базисні антиревматичні препарати.

Суглобова поліартикулярна форма II-III ступеня активності, суглобово-вісцеральна форма. Призначаються глюкокортикоїди з перших днів хвороби, не стероїдні протизапальні та хінолінові препарати. При неефективності, збереженні високої активності, появі ускладнень гормонів через 1-1,5 місяці підключають цитостатистичні препарати. Метотрексат (золотий стандарт) – 7,5 мг/кв. м поверхні тіла 1 раз на тиждень в два прийоми з 12-годинним інтервалом (10-15 мг), не менше 3-х місяців і до кількох років (або 6 меркаптопурин, лейкеран, азотиоприн, циклоспорін А).

4. Локальна терапія – введення внутрішньосуглобово гідрокортизону, кенологу, депо-медролу, циклофосфану та інших засобів.

5. Місцеве лікування на область суглобів (мазі індометацінова, діклофенак, траумеель С та ін.).

6. Фізіотерапевтичне лікування.

7. Лікувальна физкультура, масаж, механотерапія.

8.Санаторно-курортне лікування.

При лікуванні ЮРА у дітей використовуємо нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) з відносно швидким ефектом і базову терапію тривалий час. Особливе місце при лікуванні ЮРА займають ГК, які використовуються в даний час переважно при системних формах захворювання.

НПЗП поєднують велику групу лікарських препаратів. Традиційні нестероїдні препарати – саліцилати, бутадіон, ібупруфен, напроксен, кетопрофен, діклофенак натрію, індометацин, піроксикам – є неселективними у відношенні ЦОГ-1 і ЦОГ-2 і зумовлюють ризик побічних реакцій. Останні виражаються в наступному: ерозивно-виразкові процеси шлунку і кишківника, шлунково-кишкові кровотечі, схильність до затримки води, натрію тканинами, підвищення вмісту креатиніну у сироватці крові, підвищення АТ, розвиток інтерстиціального нефриту і капілярного некрозу нирок. Також може розвинутись токсичний гепатит, “аспіринова” астма. При цьому серед НЗПЗ менш токсичними є ібупруфен, діклофенак натрію і високотоксичними – індометацин, меклофенамат, кетопрофен.

В даний час надаємо перевагу селективним інгібіторам ЦОГ-2: мелоксікаму (мова- лісу) і німесуліду. Для них характерна висока  протизапальна активність і мінімальні побічні явища. В останні роки використовують препарати нового покоління інгібіторів ЦОГ-2 – целекобсіб і рофенобсіб – їм властива більше виражена селективність до ЦОГ-2 і мінімальні ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту.

При лікуванні НПЗП слід врахувати наступне:

–                        у половини дітей, хворих на ЮРА, позитивний клінічний ефект наступає на протязі двох тижнів від початку лікування, тому час для оцінки ефекту їх використання не перевищує 30 днів;

–                        нераціонально поєднувати НЗПЗ, так як це підвищує ризик ускладнення гастроентерологічних, ниркових порушень гемостазу;

–                        абсолютними протипоказаннями для призначення НПЗП є ерозивно-виразкові процеси шлунково-кишкового тракту, тяжкі форми серцевої, легеневої, ниркової недостатності, підвищений рівень сироваткового креатиніну;

–                        використання високо селективних інгібіторів ЦОГ-2 асоціюється з високим ризиком тромбозу, зокрема інфаркту міокарда.

НПЗП при ЮРА є симптоматичними і  не попереджують прогресування захворювання. Зниження інтенсивності аутоімунних реакцій (основи розвитку ЮРА) досягається шляхом використання базової терапії (DMARD – disease – modifying antі- rheumatic drags).

До препаратів базової терапії відносимо:

хінолонові похідні, імунодепресанти (метотрексат, циклоспорін В, азатіоприн), сульфосалазін. Крім того, до групи препаратів базової терапії відносимо лефлюномід, етанерцепт, інфіксімат, міноциклін, імуноадсорбцію стафілококового протеїну А (згідно рекомендацій АРА, 2002 “Керівництво по лікуванню РА”).

             На даний час немає єдиного положення про стартовий препарат базової терапії. При нетяжких формах ЮРА (суглобова форма в ранній фазі захворювання з мінімальною і середньої активністю) часто  назначаємо амінохінолони (делагіл, плаквеніл), які мають м’яку імуносупресорну дію, зв’язуючи ДНК і РНК, порушуючи їх метаболізм. Лікувальний ефект розвивається поволі (через 1-1,5 міс. від початку і досягає максимуму через ≥ 6 міс.).

            Делагіл призначаємо 4 мг/кг м.т. один раз в добу (на ніч), але ≥ 250 мг після їди. Плаквеніл назначаємо однократно 8 мг/кг м.т., не ≥ 400 мг. У пацієнтів з поліартритом і при системних формах захворювання ці препарати належного ефекту не дають. Побічні явища при лікуванні хіноліновими препаратами:

–                        ретинопатія з втратою зору;

–                        лейко-, тромбоцитопенія;

–                        фотосенсибілізація, дерматити, порушення пігментації шкіри, волосся, райдужки, алопеція;

–                        зниження секреції шлункового соку;

–                        міопатія;

–                        діарея;

–                        міастенічний синдром.

При тяжких, прогресуючих стероїдозалежних генералізованих варіантах перебігу ЮРА препаратами вибору є імунодепресанти. За характером дії виділяємо антиметаболіти (метотрексат, азатіоприн), які блокують синтез нуклеїнових кислот, і алкілуючі препарати (хлорбутин, циклофосфатид), здатні денатурувати нуклеопротеїди. Препаратом вибору в цій групі є  метотрексат – антиметаболіт фолієвої кислоти, який знижує інтенсивність росту активно проліферуючих тканин, зменшує синтез антитіл, РФ, нормалізує синтез протизапальних та імунорегуляторних цитокінів, уповільнює деструкцію кістки і розвиток остеопорозу. Ці властивості забезпечують метотрексату високу ефективність і добру переносимість. Метотрексат при ЮРА назначаємо один раз в тиждень від 2,5 до 7,5 –              10 мг/м², підліткам максимальна доза 15 мг/м². Терапевтичний ефект від прийому імунодепресантів досягається у 60-70% випадків у хворих, резистентних до інших форм лікування. Однак і доволі часто (40-50%) розвиваються побічні ефекти.

Перевага метотрексату полягає у наступному:

–                        можливість тривалого використання в стандартних дозах при відсутності побічних ефектів;

–                        ефективність при оліго-, поліартикулярному варіанті ЮРА;

–                        призупинення розвитку деструкції хрящів і кісток, частіше тільки при зниженні клінічної активності захворювання і лабораторних показників;

–                        добре поєднання з іншими протисупресивними препаратами.

Недоліки терапії метотрексатом:

–                        відсутність впливу на активність Т-лімфоцитів (не блокує їх клональну експансію);

–                        недостатній імуносупресорний ефект у низьких дозах;

–                        збільшення ризику розвитку побічних ефектів при дозах ≥ 12 мг/м² в тиждень;

–                        недостатній ефект при тяжких системних варіантах ЮРА;

–                        не ліквідує коксит;

–                        не стимулює репарацію хряща і кістки при асептичному некрозі голівки стегнової кістки;

–                        можливий розвиток толерантності після позитивної динаміки.

Ускладнення терапії  метотрексатом: токсичний гепатит, прогресування амілоїдозу, розвиток онкозахворювань, сепсис, безпліддя.

Показання до призначення метотрексату при лікуванні ЮРА:

–                        синдром Стілла середньої тяжкості;

–                        поліартикулярний РФ (-) і РФ (+) ЮРА;

–                        пауціартикулярний варіант 1 типу.

При цьому доза метотрексату складає 10-12 мг/м² за тиждень.

Циклоспорін А (Сандимун, Неорал), ЦиА є достатньо ефективним препаратом базової терапії і є селективним імуносупресантом в любій дозі. Він блокує проліферацію Т-лімфоцитів за рахунок інгібіції синтезу IL-2, блокує презентацію антигену макрофагами Т-лімфоцитам, пригнічує синтез прозапальних цитокінів (IL-6, FNO-α, FNO-β, IL-8), антитіл В-лімфоцитами). Блокуючи синтез прозапальних цитокінів, зменшує резорбтивну активність кальцитріолу, паратгормону і простагландину Е₂. Має прямий вплив на хондроцити, остеобласти, блокуючи синтез ними стимуляторів резорбції (FNO-α, простагландин Е₂). В результаті цих процесів ЦиА попереджує розвиток деструкції хрящів і кісток, стимулює регенерацію і процеси росту. Доза ЦиА – 2,5-4 мг/кг д.д. в два прийоми (під контролем функції нирок, зокрема сироваткового креатиніну).

Переваги ЦиА:

–                        відсутність впливу на функцію макрофагів, інфекційних ускладнень;

–                        відсутність цитопенічних реакцій;

–                        призупинення розвитку деструкції хрящової і кісткової тканини;

–                        стимуляція репарації голівки стегнової кістки при асептичному некрозі;

–                        ефективність при тяжких системних варіантах ЮРА;

–                        можливість тривалого лікування при відсутності побічних ефектів;

–                        можливість терапії без НПЗП;

–                        відміна ГК у стероїдозалежних пацієнтів.

–                        Недоліки ЦиА:

–                        менша здатність пригнічувати функцію макрофагів, ніж Т-лімфоцитів;

–                        недостатня ефективність при ЮРА з РФ (+);

–                        недостатній вплив активності  у більшості пацієнтів із синдромом Стілла та алергосептичним варіантом ЮРА.

Показання до використання ЦиА:

–                        синдром Стілла;

–                        алергосептичний синдром;

–                        коксит, загроза асептичного некрозу головок стегнових кісток;

–                        асептичний некроз головок стегнових кісток.

В даний час розроблена програма монотерапії і комбінованого використання препаратів базової терапії:

–                        висхідні – “step up” з поступовим збільшенням дози і числа препаратів;

–                        низхідні – “step down”.

За даними  АРА найоптимальнішою є комбінація ЦиА з плаквенілом або МТ, менш ефективна – МТ з лефлюномідом, плаквенілом.

Показання до призначення ГК системної дії при лікуванні ЮРА:

–                        високоактивні форми з системними проявами і множинними ураженнями суглобів;

–                        специфічні ураження очей;

–                        неефективність НПЗП і базових препаратів при тяжких аутоімунних зрушеннях, гострих імунних кризах.

Використання ГК ґрунтується на вираженому протизапальному і імуносупресивному ефекті, основними механізмами яких є:

–                        стабілізація лізосомальних і клітинних мембран органел, попередження виділення цитотоксичних ферментів;

–                        зниження  проникливості судин, покращення мікроциркуляції, пригнічення поступлення лейкоцитів і опасистих клітин  в зону запалення;

–                        пригнічення активації ферментів “арахідонового каскаду”: фосфоліпази Аα, ЦОГ-2, ліпооксигенази;

–                        гальмування перекисного окислення ліпідів;

–                        пригнічення екскреції генів металопротеїназ;

–                        інгібіція синтезу і кінцевих ефектів гуморальних медіаторів запалення;

–                        стимуляція апоптозу Т- і В-лімфоцитів.

Отже, ГК впливають на всі ланки патогенезу захворювання і мають універсальний, швидкий сильний протизапальний ефект. Однак терапія ГК веде до розвитку гормонорезистентності, гормонозалежності, тяжких, часто незворотніх побічних ефектів.

Для лікування ЮРА  використовуємо в основному два препарати – преднізолон і метилпреднізолон (метіпред, солюмедрол). Дозу підбираємо індивідуально із розрахунку 0,5-1,5 мг/кг м.т.д.д. Повна доза приймається 1-1,5 місяця до стабілізації патологічного процесу, а надалі повільно знижуємо до підтримуючої дози 1/4, 1/8 табл. один раз в 4-5 днів) в 5 мг д.д. В даний час перевагу надаємо мінімальним дозам ГК – ≤0,3 мг/кг м.т.д.д. Для попередження розвитку синдрому відміни ГК вводимо внутрішньосуглобово – в найбільш болючі суглоби не більше 2-3 рази в один суглоб. Використовуємо метил- преднізолон і діпроспан.

Тяжкий перебіг ЮРА є показанням до індивідуального лікування. При тяжкому перебігу захворювання:

–                        початок захворювання у віці до п’яти років;

–                        системні варіанти дебюту ЮРА;

–                        дебют по типу серопозитивного РА;

–                        дебют по типу  олігоартикулярного варіанту 2-го типу;

–                        швидке формування симетричного генералізованого синдрому;

–                        безперервно рецидивуючий перебіг;

–                        наростання функціональної недостатності в перші 6-12 міс. від початку захворювання.

При цьому інтенсифікація лікування передбачає:

–           плазмаферез (4-10 сеансів);

–           пульс-терапію метилпреднізолоном 5-15 мг/кг м.т.

Схеми пульс-терапії:

·                    1 грам препарату в добу;

·                    3 грами на протязі трьох діб;

·                    1 грам один раз в місяць на протязі 6 місяців;

·                    1 або 3 грами метилпреднізолону і 1 грам циклофосфану;

·                    пульс-терапія + плазмаферез = синхронна терапія;

–  в/в введення імуноглобуліну (ВВІТ) 0,5-1,0 г/кг м.т. трикратно через день у поєднанні з антибіотикоми широкого спектру дії, повторно щомісячно або з інтервалом 3-6 міс. Це дає можливість  знизити дозу ГК. Властивості ВВІГ: нейтралізація вірусів і інактивація комплементу, стимуляція фагоцитозу, нейтралізація аутоантигенів і аутоантитіл, контроль запальних процесів шляхом зв’язування базофілів і опасистих клітин, стимуляція проліферації ії диференціації Т-супресорів.

Отже, ВВІГ визначає індукцію клініко-лабораторної ремісії у пацієнтів з алергосепсисом Віслера-Фанконі, попереджує його трансформацію в системні варіанти, ліквідує системні прояви ЮРА, знижує активність інтеркурентної інфекції, дає можливість не призначати і не підвищувати ГК на ранніх стадіях захворювання.

Показання до ВВІГ:

·         препарат вибору у поєднанні з пульс-терапією метилпреднізолоном, внутрішньосуглобовим введенням ГК і антибіотиками широкого спектру дії при лікуванні алергосепсисту;

·         “терапевтичний міст” від моменту призначення імунодепресантів до появи їх терапевтичного ефекту при системних варіантах ЮРА;

·         використання в дебюті тяжких системних проявів ЮРА.

Лікування –  імуносупресантами, комбінована імуносупресорна терапія.

В останні роки є повідомлення про нові методи лікування ЮРА:

–           антифактор некрозу пухлин (анти FNO-α): ремікейд, етанерцепт;

–           розчинені рекомбінанти рецепторів до FNO-α, з’єднаних протеїном, Fс-фрагментом IgG;

–           в/в введення анти-СД4-моноклональних антитіл у поєднанні з метотрексатом;

–           курячий колаген ІІ типу перорально;

–           інгібітори металопротеїназ (препарати з селективною хондропротекторною дією);

–           інгібітори цитоплазматичної терозинкінази (знижують активацію остеокластів, синовіоцитів);

–           модулятори імунної відповіді: антитіла до поверхневих молекул Т-лімфоцитів, цитокінів, ін.;

–           генна інженерія.

За останні 10 років з успіхом використовується системна ензимотерапія (вобензим, флогензим) на основі їх протизапальної, антикоагуляційної дії, здатності до нормалізації обмінних порушень.

В інституті ПАГ для лікування ЮРА використано омега-3-поліненасичені жирні кислоти (російський “Ейконал”, вітчизняний “Теком”, французький “МахЕРА”). Протизапальний ефект зумовлений зниженням продукціїIL-1, IL-2, FNО мононуклеарами периферійної крові, стабілізуючим впливом на ендогенні протеїни, пригнічення проліферації Т-лімфоцитів.

Місцеве лікування:

–           аплікації із 50% р-ну ДМСО у поєднанні з еуфіліном, нікотиновою кислотою, гепарином;

–           аплікації НПЗП у вигляді мазей, гелів, кремів.

Фізіотерапія: УФО, фонофорез гідрокортизону, електромагнітні поля, ультра- і зверхвисоких частот, перемінні магнітні поля високої частоти, парафіно-, озокеритолікування.

           ПРОТОКОЛ ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ

 ГОСТРОЇ РЕВМАТИЧНОЇ ЛИХОМАНКИ У ДІТЕЙ

ШИФР МКХ-Х I00-I02 Гостра ревматична лихоманка

Гостра ревматична лихоманка (ревматизм) – системне запальне захворювання сполучної тканини з переважною локалізацією процеса в серцево-судинній системі, що розвивається у зв’язку з гострою стрептококовою інфекцією (стрептокок групи А) у схильних до нього осіб.

І00 Ревматична лихоманка без залучення серця

І01 Ревматична лихоманка із залученням серця

І02 Ревматична хорея

ДІАГНОСТИЧНІ КРИТЕРІЇ

(Т.Д.Джонс, 1944, переглянуті Американською асоціацією кардіологів

і рекомендовані ВООЗ, 1992)

Графологічна структура «гостра ревматична лихоманка»