Імунітет

Імунітет. Види імунітету.

Неспецифічні фактори захисту організму

 

Здатність організму протистояти інвазії мікроорганізмами обумовлена двома механізмами: розвитком імунних реакцій на основі гуморальних (антитіл) і клітинних факторів і так званою природньою або неспецифічною резистентністю.

Коли мова йде про імунологічні механізми захисту, то розуміють, що кожен організм реагує на конкретний мікроорганізм по своєму, специфічно. Водночас  природній, неспецифічний захист передбачає в основному одноманітні механізми реакції на будь-які збудники. Ці механізми теж обумовлені як гуморальними, так і клітинними компонентами. Причому вони пов’язані з дією речовин, які впливають на гуморальні і клітинні фактори господаря таким чином, щоб стимулювати неспецифічну резистентність. Як правило, ці речовини не діють безпосередньо на мікроорганізми.

 

Першою лінією захисту від збудників є непошкоджена шкіра. На поверхні шкіри мікроби зазнають згубного впливу молочної кислоти, поту і ненасичених жирних кислот сальних залоз. Бактерії, які прилипли до шкіри, видаляються при злущенні епідермісу. Слизові оболонки виділяють слиз, який діє як захисний бар’єр, перешкоджає прикріпленню бактерій до епітеліальних клітин і сприяє їх видаленню. Слиз із носа, сльози, слина і сеча містять бактерицидний фермент лізоцим. Крім того слина і молоко мають лактопероксидазну систему, яка діє бактерицидно.

Мікроби та інші чужорідні частинки разом із слизом видаляються також механічно за рахунок коливальних рухів миготливого епітелію з кашлем і при чханні.

У шлунку проникненню бактерій перешкоджають соляна кислота й  ферменти, бактерицидними властивостями володіють  продукти розщеплення жовчних кислот, що утворюються в тонкому кишечнику, кислий вміст піхви, простатичний сік і сім’яна рідина.

Велике значення має мікробний антагонізм, асоційований із нормальною мікрофлорою людини.

 

а) гуморальні фактори

До гуморальних факторів неспецифічної резистентності відносять: лейкіни – речовини одержані з нейтрофілів, які згубно впливають на грампозитивну флору, еритрин, отриманий з еритроцитів, що вбиває  дифтерійну паличку, b–лізини, які виділяються тромбоцитами і затримують ріст в основному  спороносних мікробів, пропердин, що сприяє лізису клітин. У загрудинній залозі, селезінці, нирках містяться спермін і спермідин, які інактивують мікобактерії туберкульозу.

Дуже важливим   гуморальним фактором є лізоцим (мурамідаза). Лізоцим міститься в багатьох секретах людини: слині, сльозах, слизу, молоці, в різних тканинах організму. Концентрація лізоциму в сльозах в 150 раз вища, ніж у сироватці. Вважають, що основна кількість лізоциму синтезується тканинними макрофагами і юними нейтрофілами. Лізоцим продукується теж в синовіальних оболонках, хрящовій тканині, сльозовій, слинній і молочній залозах. Щоденно в плазму здорової людини надходить приблизно 150 мг лізоциму. Ця речовина має багато біологічних функцій. Так, наприклад, зниження концентрації лізоциму в слині може обумовити розвиток запальних процесів порожнини рота, а закупорка сльозової протоки призводить до інфекційних захворювань рогівки ока. Лізоцим стимулює фагоцитарну реакцію організму, синтез антитіл. Зменшення його кількості в крові викликає зниження рівнів комплементу, пропердину, b-лізинів у сироватці крові. Лізоцим має виражену бактерицидну і бактеріостатичну дію на різні види мікробів, особливо грампозитивну флору.

Великий вплив на резистентність  до інфекції має вміст вільного заліза в організмі.Відомо, що залізо необхідне для росту бактерій. Чим більше вільного заліза в організмі, тим активніше розвиваються мікроорганізми. Але вільного заліза в організмі порівняно мало, що пояснюється присутністю у здорової людини білків, які зв’язують його (лактоферин, трансферин). У той же час багато патогенних батерій синтезують хелатуючі залізо речовини – сидерофори, які здатні забирати залізо у білків, що зв’язали його (від трансферину, лактоферину, сидерофорів інших бактерій).У вірулентних бактерій сидерофори тісно зв’язані з клітинною стінкою і є ЛПС. Чим більше є в крові вільного заліза або трансферину, насиченого Fe²⁺, тим швидше розвиваються  вірулентні бактерії.

У різних клінічних ситуаціях, які супроводжуються надлишковою концентрацією заліза в організмі, може зростати ймовірність виникнення інфекції. Такі стани гіперферемії спостерігають у хворих з гемолітичною анемією, при руйнуванні печінкових клітин, що містять феритин, при надлишку заліза, пов’язаного з екзогенним джерелом. Наприклад, найчастіше причиною смерті при серповидно-клітинній анемії є бактеріальні інфекції (бактеріальні менінгіти, сальмонельоз, бартонельоз).

Трансферинова недостатність може бути причиною схильності до інфекції, яка, зрозуміло, пов’язана з появою значної кількості вільного заліза. Тому так часто трагічно закінчуються перитоніти, що супроводжуються внутрішньою кровотечею. У відповідь на бактеріальну інфекцію чи на стимуляцію бактеріальними ендотоксинами організм обмежує присутність заліза в крові шляхом гальмування абсорбції заліза з кишечника, трансферин відкладає залізо у феретині, а висока  температура при інфекційному процесі пригнічує продукцію сифорофорів.

Не можна обминути і значення у неспецифічній резистентності деяких вітамінів. Відомо, що надлишок вітаміну А  індукує неспецифічні механізми захисту, а недостатня його кількість сприяє інфікованості господаря збудником. Встановлено, що недостатність цього вітаміну обумовлює плоскоклітинну метаплазію дихального епітелію і таким чином призводить до порушення захисних механізмів проти респіраторних захворювань.

Вже протягом тривалого часу ведеться дискусія з приводу ефективності вітаміну С в запобіганні простудних захворювань і підвищенні стійкості до інфекційних хвороб. Великий внесок у дослідження цієї проблеми зробив відомий вчений Л.Полінг, який свої спостереження опублікував у знаменитій книзі “Вітамін С і простуда”. Він показав, що тварини, які мають ендогенне джерело вітаміну С, не хворіють простудою. Можливим механізмом впливу вітаміну С на резистентність організму є підсилення ним хемотаксису поліморфноядерних лейкоцитів. Стимуляція вітаміном С функції лейкоцитів може корегувати ваду, яка спостерігається при синдромі Чедіяка-Хігасі. Цей синдром супроводжується частими гнійними інфекціями, що виникають внаслідок аномальної функції лейкоцитів  (порушено злиття фагосом із лізосомами).

 

б) фагоцитоз

Велике значення у неспецифічному захисті організму відіграє  явище фагоцитозу,  яке вперше було відкрите видатним вітчизняним вченим І.І. Мечниковим. Захоплення і перетравлювання бактерій здійснюється двома типами клітин – мікро- і макрофагами.

Video: Фагоцитоз

До мікрофагів відносять поліморфноядерні нейтрофіли. Вони належать до так званих «професіональних фагоцитів». Поліморфноядерні лейкоцити – це нетривало існуюча популяція клітин, яка першою з‘являється у вогнищі запалення.  У результаті стимуляції через дихальний вибух накопичується велика кількість метаболітів і гідролітичних продуктів, спрямованих на знищення бактерій як в клітинах, так і поза їх межами. У певних умовах можливе пошкодження  оточуючих тканин похідними кисню. Гранулоцити виробляють більше 10 ферментів (кислі протеїнази, міелопероксидазу, лактоферин, лужну фосфатазу, лізоцим тощо) достатніх для деградації більшості ліпідів, полісахаридів і білків чутливих бактерій. Нейтрофіли продукують основні метаболіти арахідонової кислоти (лейкотриєни, простагландини), але менш активні, ніж моноцити. 

Макрофаги утворюють моноцитарно-фагоцитарну систему фагоцитів. Ця система розміщена всюди: у сполучній тканині, навколо базальних мембран кровоносних судин, у легенях (альвеолярні макрофаги), в печінці (клітини Купфера) тощо. Макрофаги здатні до міграції і цілеспрямованого хемотаксису. Речовини, що визначають напрям руху макрофагу, називають хемоантрактантами. До них належать: фрагменти системи комплементу, глобуліни, лімфокіни, продукти деградації фібрину, колагену і клітин. Поступове підключення різних хемоантрактантів забезпечує постійний приплив нових макрофагів із судинного русла. Велике значення для знешкодження чужорідного антигена мають фактори, які гальмують міграцію макрофагів і затримують їх у вогнищі запалення: інтерферон, гіалуронова кислота, лімфокіни, імунні комплекси, гепарин, глюкокортикоїди, цитостатики.

Підсилюють же міграцію макрофагів нуклеїнат натрію, левамізол, a-амінокапронова кислота.

Щоб відбувся фагоцитоз мікроорганізм повинен адсорбуватись на поверхні нейтрофілу або макрофагу. Вважають, що розпізнавання макрофагами клітин-мішеней може бути пов’язане через взаємодію вуглеводзв’язуючих білків (лектиноподібні молекули). Відомо, що принциповою ознакою лектину є здатність зв’язуватись із певним цукром. На поверхні макрофагу виявлено поки що три типи лектиноподібних рецепторів, що беруть участь у макрофагонагляді – маннозний, галактозний і фукозний. Від них залежить і адсорбція бактерій на фагоциті, яка може здійснюватись трьома способами:

1.   Бактерії на своїй поверхні несуть лектини, які зв’язуються з комплементарними вуглеводами на  поверхні фагоцита.

2.   Лектини є складовою частиною мембрани фагоцита і зв’язують вуглеводні залишки бактерій.

3.   Формування мостиків між бактеріями і фагоцитами здійснюється за рахунок зв’язків лектин-вуглевод. (Ці хімічні структури можуть бути як на мембрані фагоциту, так і на поверхні бактерії).

Частинка, яка адсорбувалася на мембрані фагоцита, започатковує фазу поглинання шляхом активізації актин-міозинової скорочувальної системи, що призводить до утворення псевдоподій навколо неї. У міру того, як близькорозміщені рецептори приєднуються до мікроба, плазматична мембрана насувається на нього, поки він не  опиниться у вакуолі (фагосомі). Після того події розгортаються швидко, і протягом хвилини плазматичні гранули зливаються з фагосомою і впорскують у неї свій вміст.

Знищення чужорідних клітин здійснюється за двома механізмами – кисень залежним і кисень незалежним. При кисень залежному механізмі утворюються біологічноактивні речовини, які згубно діють на фагоцитований субстрат: надпероксидний аніон, пероксид водню, гідроксильні радикали тощо. При кисень незалежному механізмі створюються оптимальні умови для функціювання катіонних білків, які руйнують бактерійну мембрану. Певне значення тут мають лізоцим, лактоферин, низьке значення pH.

Таким чином, у фагоцитозі виділяють такі основні стадії :

1.   Наближення фагоцита і мікроба в результаті позитивного хемотаксису.

2.   Адгезія мікроорганізма на поверхні фагоцита.

3.   Активація мембрани фагоцита, що обумовлює поглинання мікроорганізму.

4.   Внутриклітинне перетравлення чужорідної частинки і видалення продуктів розпаду за межі клітини.

 

 

 

Встановлено, що частинки фагоцитуються, якщо вони більш гідрофобні, ніж фагоцити. Наприклад, мікобактерії і лістерії –  гідрофобні, тому вони добре фагоцитуються. У той же час пневмококи і клебсіели більш гідрофільні і тому слабо фагоцитуються. Мікроорганізми виробили цілий ряд пристосувань, які захищають їх від цієї лінії захисту організму. Наприклад, мікобактерії туберкульозу і лепри, бруцели, порпипвши в цитоплазму макрофагу, здатні навіть розмножуватись (туберульозні палички пригнічують злиття фагосом з лізосомами, оболонка збудника лепри стійка до дії ферментних систем фагоцита). Деякі рикетсії здатні залишати фагосоми й існувати безпосередьо в цитоплазмі, легіонели пригнічують механізм дихального вибуху і таке інше.

Явище, коли мікроорганізми не перетравлюються у фагоциті, отримало назву незавершеного фагоцитозу.

Стимулюють фагоцитарну активність лейкоцитів антитіла, компоненти комплементу, лімфокіни, простагландини та інше (табл. 3).

                                                                                                            Таблиця 3

                     Чинники, які сприяють різним стадіям фагоцитозу

 

 

Підсумовуючи все сказане  про  фагоцити  й фагоцитоз, треба наголосити, що мононуклеарні фагоцити (моноцити і тканинні макрофаги) є не тільки клітинами   першої лінії захисту, а, по  суті,.  клітинами – фабриками для забезпечення організму продуктами першої необхідності. Вони беруть участь у синтезі всіх  компонентів комплементу, біоактивних ліпідів – речовин  циклооксигеназного  і ліпооксигеназного шляхів. Макрофаги  є  активними продуцентами протеолітичних ферментів, ліпази, лізосомальної  гідролази, дезамінази, лізоциму. Значний внесок  макрофаги вносять у постачання   білків екстрацелюльозного матриксу і адгезійних клітинних молекул: фібронектину, тромбоспондану, протеогліканів. Вони  синтезують  білки,  які здатні зв’язувати метали (трансферин, ізоферитини), вітаміни (транскобаламін), ліпіди, фактори росту тощо. Макрофаги беруть участь у процесах коагуляції, продукуючи фактори V, VII, IX, X, а також протромбіназу, інгібітори плазміну; синтезують стероїдні гормони, продукти пуринових і піримідинових основ. Однак особливого значення набувають і продукти їх синтезу, що мають властивості гормонів. До таких гормональних пептидів відносять еритропоетин, бомбезин, соматотропін,   ендорфін, фібробласт активуючі фактори, АКТГ, інтерлейкіни (ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8), інтерферони,  фактор некрозу пухлин та інше. Якраз ці  продукти макрофагів є найбільш важливими комунікаційними  й медіаторними молекулами в запальних та імунних реакціях.  

 

в).  система   комплементу

Одночасно з фагоцитозом спрацьовує інша потужна система захисту – система комплементу. Комплемент- це складний комплекс білків (близько 20), які формують каскадну ферментну систему. Компоненти комплементу позначаються літерою С із зазначенням порядкового номера (С1, С2, С3…С9). У нормі у сироватці крові знаходяться найважливіші компоненти комплементу в неактивному стані. Одночасно там присутні і фракції, що здатні пригнічувати певні активовані компоненти цієї системи.

Суттю каскадної активації системи комплемента є те, що кожен із перших п’яти компонентів у результаті активації перетворюється на фермент, який розщеплює наступний компонент і надає йому властивостей фермента.

Яким же чином реагує система комплементу при появі в організмі чужорідної генетичної інформації? Вона активується по різному  залежно від того, чи в організмі вже синтезувались антитіла на даний агент, чи таких антитіл   ще немає. Тому і говорять про класичний шлях активації комплементу (за наявності антитіл) і альтернативний шлях (за їх відсутності).        

 

Альтернативний  шлях   активації

В організмі постійно, досить повільно в результаті реакції з водою або незначними кількостями протеолітичних ферментів плазми С-3 фракція комплементу активується, що обумовлює утворення активного проміжного продукту її розщеплення – С3b. У присутності іонів Mg  C3b може утворити комплекс з іншим компонентом системи комплемента- фактором В. Згодом у цьому комплексі фактор В розкладається фактором D (фермент плазми крові) і виникає комплексна структура  C3bBb. C3bBb має  значну ферментативну активність іявляється “C3-конвертазою”, яка розкладає компонент С3 на С3а і С3b. Ключове значення для реагування системи комплементу має утворений C3b. Якщо він утворився в достатній кількості, то запускається весь подальший процес активації, який завершується лізисом чужерідної клітини.

Проте в звичайних умовах  С3bBb- конвертаза в розчинах нестабільна і фактор В легко заміщується іншим компонентом – фактором H. В результаті цього утворюється комплекс доступний для атаки фактором I, який в кінці кінців інактивує C3b. Пасивність C3b посилюється за наявності сіалової кислоти, яка стабілізує комплекс C3b-H. При наявності поверхні, яка не має сіалової кислоти, C3b сполучається із фактором В і активується. Поверхні, які сприяють цій активації є на стінках бактерій, на деяких заражених вірусами клітинах, пухлинах чи клітинах, в яких сіалова кислота була зруйнована нейрамінідазою.

Деякі мікроорганізми, попадаючи в організм, здатні активувати C3bBb- конвертазу з утворенням великої кількості продуктів  розщепленя С3. C3bBb- конвертаза зв’язується вуглеводними ділянками мікробної мембрани, що захищає її від фактору Н. Потім інша речовина – білок пропердин приєднується до зв’язаної C3bBb-конвертази, стабілізуючи її. Фіксована на бактерійній мембрані С3- конвертаза розкладає компонент С3. Продукт цього розкладу C3b ковалентно зв’язується з мембраною. Один активний центр C3bBb  дозволяє зв’язатись з бактерією великій кількості молекул C3b. Ця послідовність реакцій, що обумовлена безпосередньо мікроорганізмами і не зв’язана з комплексом антиген – антитіло, і приводить до розщеплення С3. Наступним етапом є активація компонента С5, який, взаємодіючи з C3b зв’язаним з мембраною, стає субстратом для C3bBb і розкладається з виділенням короткого пептиду С5а. В той же час великий фрагмент C5b залишається зв’язаним з мембраною і послідовно зв’язує компоненти С6, С7, С8, утворюючи комплекс, який сприяє  правильній орієнтації двох   або більше молекул останнього компоненту С9. Це приводить до розгортання молекул С9, їх проникненню всередину ліпідного бішару мембрани і полімеризації в кільцеподібний мембраноатакуючий комплекс. Цей комплекс формує в мембрані трансмембранний канал, через який за рахунок  високого осмотичного тиску всередині клітини проникають іони Na і води, що і є причиною лізису клітини (рис. 8).

Таким чином руйнуються бактерії, спірохети, рикетсії, чужерідні клітини. В одночас альтернативний шлях активації комплементу може запускатись  і антитілами, які покривають сіалову кислоту на клітинних мембранах або протеолітичними ферментами макрофагів.

Але система комплементу, крім функції лізису клітин має цілий ряд інших важливих біологічних функцій. Умовно їх можна поділити на три групи.  

Перша група – реакції адгезії. Клітини, які фагоцитують, мають рецептори до    С3b і C3bI, що полегшує прилипання (адгезію) мікробів, на  поверхні яких знаходиться C3b.

Друга група – утворення біологічно активних субстанцій. В процесі активації комплемента від молекул попередників (С3 і С5) відщеплюються невеликі пептиди С3а і С5а. Вони безпосередньо впливають на фагоцити,викликаючи різку активацію дихання, що приводить до продукціі метаболітів кисню. Крім того, вони являються “анафілатоксинами” і можуть викликати виділення медіаторів із тучних клітин і базофілів.

Особливе значення мають хемотаксичні властивості цих молекул і їх вплив на кровоносні судини. В свою чергу С5а є  сильним хемотаксичним фактором для нейтрофілів і здатний ефективно впливати на клітини ендотелію капілярів, викликаючи розширення судин і підвищення їх проникливості.   Цей   ефект   підтримується тривалий час лейкотриєном В, який виділяють тучні клітини і активовані нейтрофіли.

 

Третя група – пошкодження мембран. Як вже зазначалось, мембраноатакуючий комплексвбудовується в мембрану чужерідної клітини і обумовлює  її лізис. В той же час система комплементу  малоефективна для лізису  мембран власних клітин.

 

                  Класичний шлях активації комплементу

Коли в організмі синтезувались на збудник антитіла у систему захисту включається класичний шлях активаціі комплементу (рис. 9). Можна гадати, що антитіло виникло як специфічний чинник для реакції з тими мікроорганізмами, які не здатні запустити альтернативнй шлях активаціі комплемента.

Як відомо деякі антитіла (IgG   i  IgM) в районі шарнірної ділянки мають рецептори доCIq компонента комплемента. Особливо активно зв’язує комплемент IgМ. Але ця  здатність антитіл проявляється лише після того, як вони своїми активними центрами з’єднаються з антигенами. Таким чином, антитіло взаємодіючи з мікроорганізмом, зв’язує і активує перший компонент комплементу  C1q. Останній об’єднується з С1r i C1s в єдиний комплекс. Активований C1s взаємодіє з наступним компонентом комплемента С4, в результаті розщеплення якого утворюються два його фрагменти: С4а  і  C4b. C4b  може зв’язатись з комплексом антитіло – С1 або з поверхнею мікроорганізма. В  присутності іонів  Mg  компонент С2 здатний утворювати сполуку з С4b, формуючи субстрат для C1s. Виникає  комплекс C4b2a, який має виражену конвертазну активність  по відношенню до   С3.Цей  комплекс володіє такою ж специфічністю, як  і  згадувана нами попередньо конвертаза альтернативного шляху – С3bBb. З цього моменту весь процес подальшої активації комплементу відбувається таким же чином, як і в альтернативному шляху. Одна молекула C3b приєднується до комплекса  C4b2a  і  перетворює його у фермент, який здатний  розщепити компонент С5. В кінці кінців через послідовну активацію молекул С6, С7, С8, С9 виникає мембраноатакуючий комплекс, що руйнує мікробну мембрану.  Конвертаза   класичного  шляху        активації комплементу теж, як і C3bBb, знаходиться під контролем  відповідних факторів (G, C4bp, CR1).

Таким чином, сценарій захисту організму виглядає так. Все розпочинається з активації комплементу по альтернативному шляху. Конвертаза C3bBb  Закріплюється на поверхні бактерії  і розкладає значну кількість С3. Фрагмент С3а виділяється, а багаточисленні молекули C3b зв’язуються з мембраною мікроорганізму. Це  активує наступний етап з утворенням С5а і мембраноатакуючого комплексу. В подальшому на сцену подій виходять  С3а і С5а. Вони сприяють  вивільненню медіаторів  із тучних клітин і разом  з ними залучають у вогнище проникнення  мікроба інші компоненти системи  комплемента і поліморфноядерні нейтрофіли. Все це обумовлює посилення кровотоку, розширення дрібних судин, а  скорочення клітин ендотелію капілярів дозволяє білкам плазми виходити із судин. Нейтрофіли сповільнюють рух біля стінок капілярів, проникають в отвори між  ендотеліальними клітинами і  пересуваються за градієнтом концентрації хемотаксичних факторів, поки не зустрінуться з бактерією, покритою C3b. Далі відбувається зв’язування мікроорганізма з C3b рецепторами нейтрофілу, С3а  і  С5а різко активують клітинне дихання, і миттєво наступає руйнування бактеріальної клітини.

Ці процеси  обумовлюють  відповідні симптоми: гіперемію, набряк, біль. Так, гіперемія є наслідком розширення капілярів, набряк – результат ексудації білків плазми. Описані  прояви, а також накопичення нейтрофілів, характерні для гострої запальної реакції.

Слід зауважити, що сам комплемент здатний безпосередньо  інактивувати деякі віруси й у відсутності антитіл, наприклад ряд ретровірусів. Це можливе тому, що деякі вірусні білки являються рецепторами   C1q. Ряд даних свідчить, що віруси можуть  активувати комплемент і альтернативним шляхом.

Крім перерахованих механізмів, розповсюдження збудника може бути обмеженеферментами, що вивільнюються із пошкоджених тканин і активують згортальну систему крові. До таких речовин відносять С – реактивний білок, сироватковий амілоїдний А – білок, a_{1 –} антитрипсин, a_{2 –} макроглобулін, фібриноген, церулоплазмін і ін.

С – реактивний білок при участі іонов кальцію здатний зв’язуватись з деякими мікроорганізмами, до складу мембрани яких входить фосфорилхолін. Комплекс, який при цьому утворюється активує систему комплементу по класичному шляху. При цьому  С3b зв’язується з мембраною бактерії, яка легко фагоцитується, дякуючи наявності на поверхні фагоцита рецепторів С3b.

г) Інтерферони

Особливе значення в системі неспецифічного захисту організму надається інтерферонам. Розрізняють три основні типи інтерферонів: a –інтерферон (лейкоцитарний), b-інтерферон(фібробласний) і g-інтерферон (імунний). Кожен тип включає підтипи, які розрізняються, наприклад, по чутливості до рН. 25 представників родини   a-інтерферону і два підтипи   b-інтерферону гетерогенні і розрізняються за молекулярною масою і амінокислотними послідовностями. Гама-інтерферон не має підтипів.

Альфа-інтерферону притаманна антивірусна і антипроліферативна дія. Він пригнічує проліферацію мононуклеарів крові  у відповідь на дію антигенів, мітогенів за рахунок специфічної цитотоксичності. Підсилює кілерну активність лімфоцитів у відношенні пухлин. Може підвищувати продукцію лейкотриєна В₄, гальмувати виділення  лейкотриєна С₄. Що можна використати для пригнічення анафілактичних і запальних реакцій.

Бета-інтерферон – регулює  проліферацію і функціональну активність макрофагів, підсилює їх протипухлинну активність, активує природні кілери.

Гама-інтерферон – природній регулятор імунної відповіді, володіє також противірусною і протипухлинною активністю, підвищує вираженість (експресію) антигенів гістосумісності  І  і ІІ класів. Синтез цього виду  інтерферону відбувається під впливом  бактерійних і вірусних антигенів, лектинів. В певній мірі  впливають  на виділення  інтерферону  ІЛ-2, лейкотриєни В₄, С₄, D₄.

При вірусній інфекції клітини активно синтезують  інтерферон і секретують його у міжклітинний простір, де він зв’язується з специфічними рецепторами сусідніх незаражених клітин. Інтерферон    безпосередньо не діє на віруси.  Після його взаємодії з рецепторами клітин наступає дерепресія й активація генів, які локалізовані у людини на 21 хромосомі. Це приводить до формування 12 нових внутриклітинних білків, які відсутні в клітинах, на які не подіяв інтерферон. При цьому різко, в десятки раз зростає синтез двох нових ферментів:синтетази і протеїнкінази. Синтетаза розщеплює мРНК, пригнічуючи подовження поліпептидного ланцюга, водночас активує в цих клітинах протеїнкіназу, що перебуває там у неактивному стані. Протеїнкіназа фофорилює фактор ініціації, інактивує  його і тим самимгальмує трансляцію  вірусного геному.

Таким чином, під впливом інтерферону  в клітинах синтезується два ферменти, один з яких гальмує синтез вірусних білків, а другий розщеплює  вірусні РНК, що утворились. В кінці кінців навколо вогнища вірусної  інфекції утворюється бар’єр із неінфікованих клітин. Необхідно зауважити, що інтерферони відіграють значну роль в боротьбі з вірусами, але не в попередженні вірусних інфекцій.

 

Чинники, які  стимулюють  виділення інтерферону. Першим  і найбільш важливим інтерфероногеном є вірусна інфекція. Інтерферон виробляється практично при заражені будь-яким вірусом, як РНК- так і ДНК-містким, причому РНК-місткі віруси – хороші індуктори, тоді як ДНК-геномні, за виключенням поксвірусів – більш слабі. Кінетика синтезу інтерферону в загальному одинакова для всіх вірусів: його продукція  починається приблизно через 4 години після зараження і досягає вершини, коли синтез вірусних  білків  відбувається з максимальною швидкістю, і потім знижується.

Другим сильним стимулятором синтезу інтерферону є двохланцюгова РНК. Це природні двохланцюгові РНК, в тому числі РНК реовірусів, реплікативні форми РНК- містких вірусів, а також синтетичні двохланцюгові полірибонуклеотиди. В той же час ні одноланцюгова РНК чи ДНК, ні двохланцюгова ДНК або гібридні РНК-ДНК не здатні бути  інтерфероногенами. Активні інтерфероногени повинні бути відносно стійкі до рибонуклеази.

Наступним основним класом індукторів інтерферону є віруси, які нездатні реплікуватись.  Наприклад, віруси в непермісивних клітинах або інактивовані віруси. Частково можна пояснити цей факт наявністю  у цих вірусів двохланцюгової РНК, яка здатна із них вивільнюватись. Напевно тому, інактивований ультрафіолетом реовірус  у  200  разів більш ефективний як стимулятор інтерферону в порівнянні з неінактивованим, тому що в зараженій клітині перший розпадається із вивільненням двохланцюгової РНК.

Недавно було відкрито новий аспект індукції інтерферону вірусами і їх компонентами. Доказано, що деякі структурні білки (білок фібрил аденовірусу і  глікопротеїн HN вірусу Сендай) володіють мітогенною активністю відносно В-лімфоцитів і стимулюють утворення інтерферону в клітинах селезінки.

Іншими інтерфероногенами, які запускають синтез невеликої  кількості  інтерферону можуть бути бактеріальні ендотоксини, збудники трахоми, мікоплазми, найпростіші, рикетсії, полімери  поліакрилової кислоти, малеїнова кислота і інш.

Ще  одну  важливу групу стимуляторів виділення інтерферону складають метаболічні активатори. В першу чергу до них відносять  мітогени для нестимульованих лімфоцитів і специфічні антигени для імунних лімфоцитів, промотори   пухлинного росту (бутират, бромдезоксиуридин, дексаметазон, диметилсульфоксид), речовини, які пригнічують утворення мРНК або синтез білка.

Дія інтерферонів, як і гормонів, реалізується на плазматичній мембрані клітини при їх сполучені з особливими рецепторами.  Чітко встановлено, що інтерферон у середині   клітини, в якій він синтезується, не володіє біологічною активністю. Спочату він повинен виділитись, а потім знову адсорбуватись  клітинами.    

 

д ). Природні кілери

Віруси, як відомо, здатні розмножуватись тільки в клітинах господаря, використовуючи їх репродуктивні механізми. Без сумніву, господар зацікавлений знищити ці заражені клітини до того, як вірус почне в них розмножуватись. Якраз це контролюють  і здійснюють особливі клітини організму – природні кілери (ПК). Вони здатні   розпізнавати вірусні антигени, які появляються на мембрані інфікованих клітин. Дякуючи цій властивості, ПК  клітини вибирають серед різноманіття клітин тільки ті, які уражені вірусом.

Процес відбувається таким чином. Як  тільки рецептор  природного кілера зв’язується з клітиною зараженою вірусом, ПК- клітина активується і впорскує вміст своїх гранул (білок перфорин)  у позаплазматичний простір інфікованої клітини. За своєю структурою перфорин подібний до С9 компонента комплемента і, як і він, може вбудовуватись в мембрану клітини мішені. Там молекули перфорину полімеризуються, при цьому утворюється трансмембранний канал, що і приводить до лізису клітини. Разом з клітиною знищуються і всі віруси, які в ній знаходились. При цьому ПК- клітина залишається непошкодженою і здатна вступати в контакт з наступною мішенню. Таке явище одержало назву “смертельного поцілунку”.

 

Природні (нормальні)   кілери – самостійна популяція мононуклеарних клітин, незалежна від тимусу. Вони містяться у великій кількості в периферичній крові, селезінці і інших органах. Цитотоксичність ПК, виділених із цих органів – різна. Найбільша  активність зафіксована у лімфоцитів периферичної крові, найменша – в клітинах кісткового мозку. Вважають, що природні кілери виконують в організмі різноманітні функції: контролюють ріст первинних і метастатичних пухлинних клітин, контролюють розвиток  мікробних і вірусних інфекцій, виробляють медіатори, приймають участь в імунорегулюючих процесах, контролюють проліферацію і диференціацію гемопоетичних клітин, започатковують розвиток трансплантаційного імунітету. Важливо підкреслити, що природні кілери стійкі до іонізуючої радіації  і не фагоцитуються.

Останнім часом велика увага надається фібронектину, у якого відкрито виражену імуногенну активність. В цьому складному білку матеріалізований зв’язок системи імунітету із внутрішнім середовищем організму. Фібронектин здатний одними активними центрами приєднуватись до рецепторів клітин (макрофагів, нейтрофілів  і т.д.), а іншими зв’язувати імунні комплекси (через C1q)  або грампозитивні бактерії. Фібронектин  має спеціальні структури для приєднання  до фібрину, гепарину, колагену. Він володіє  опсонізуючою функцією, здатний фіксувати і обмежувати розповсюдження мікробних антигенів  і імунних комплексів у тканинах організму.

Таким чином, в організмі постійно існує і функціонує розгалужена система вродженого природнього захисту від чужорідних агентів, основу якої складають різноманітні активні речовини, що знаходяться в сироватці крові, секретах, тканинах, органах. Складовою цієї системи є також нормальна мікрофлора організму, яка має виражені антагоністичні властивості  відносно  багатьох збудників. Мікрофаги, макрофаги та природні кілери здатні успішно знищувати чужорідні та змінені власні клітини, бактерії, віруси. Все це створює першу лінію захисту організму, яка успішно протистоїть збудникам інфекційних захворювань.