ЗАГАЛЬНА ФАРМАКОЛОГІЯ. ПОНЯТТЯ ПРО ФАРМАКОЛОГІЮ. ВИДИ ДІЇ ЛІКІВ. ШЛЯХИ ВВЕДЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ В ОРГАНІЗМ. УМОВИ РАЦІОНАЛЬНОГО ЗАСТОСУВАННЯ ЛІКІВ, ДОЗУВАННЯ, ФАРМАКОКІНЕТИКА.

ФАРМАКОКІНЕТИКА  ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН

Зміна функції клітин, органів або систем організму, що виникає під впливом лікар­ської речовини, називається фармаколо­гічним ефектом. Фармакологічний ефект є наслідком взаємодії речовини з різними структурами клітин (клітинної оболонки, цитоплазми тощо). Така взає­модія називається первинною фарма­кологічною реакцією. її характер ви­значається насамперед низкою чинників з боку самої лікарської речовини: джерелом отримання, фізичними, фізико-хімічними властивостями, хімічною структурою, дозою (концентрацією), способом застосу­вання (лікарською формою), а також фармакокінетичними і фармакодинамічними параметрами.

Разом з тим первинна фармакологічна реакція на будь-яку речовину може бути змінена внаслідок особливостей організ­му і середовища, в якому відбувається дія цієї речовини.

Таким чином, визначити характер фар­макологічного ефекту лікарської речовини можна тільки після комплексної оцінки взаємодії її з організмом і зовнішнім се­редовищем, що відбувається   у певній послі­довності.

 

ЧИННИКИ, ЩО ЗУМОВЛЕНІ  ЛІКАРСЬКОЮ РЕЧОВИНОЮ

 

Джерело отримання. Лікарські речо­вини добувають з природної сировини і продуктів синтетичного походження. Дже­релами отримання лікарських речовин є лікарські рослини, продукти надр землі, органи тварин, продукти життєдіяльності мікроорганізмів і грибів, продукти син­тетичного та напівсинтетичного вироб­ництва, а також генно-інженерних техно­логій.

Фізичні та фізико-хімічні властивості. Фізичні властивості (агрегатний стан, ступінь подрібнення або леткості, молеку­лярна маса, розчинність у воді чи ліпідах, ступінь дисоціації) визначають характер, силу і швидкість дії лікарської речовини.

Наприклад, ртуті дихлорид має виразну про­тимікробну дію, оскільки легко дисоціює в організмі з утворенням йонів ртуті й хлору. Цинку оксид слабко дисоціює, тому протимік­робні властивості його менш виразні.

Саме від фізичних властивостей речо­вини залежать не тільки специфічність фармакологічного ефекту, а й лікарська форма і шлях уведення ЇЇ в організм.

Важливе значення має розчинність ре­човини в різних середовищах. Ця власти­вість зумовлена, з одного боку, поляриза­цією молекули речовини, з другого – при­родою розчинника. Неполярні сполуки добре розчиняються в неполярних або малополярних розчинниках (ефір, етанол, ліпіди) і погано розчиняються у воді, моле­кули якої є чітким диполем. Навпаки, по­лярні сполуки добре розчинні у воді. Якщо неполярна сполука здатна перетворюва­тися в організмі на полярну, наприклад шляхом утворення в молекулі ОН- або СООН-груп, вона набуває властивостей розчинності у воді. Розчинність речовини поліпшується також при йонізації ЇЇ в кис­лому середовищі шлунка (алкалоїди), в лужному середовищі кишок (барбітура­ти) або в умовах фізіологічного значення рН крові (алкалоїди).

Фармакологічна активність полярних і неполярних сполук різна. Неполярні ре­човини добре розчиняються в ліпідах і тому легко проходять крізь фізіологічні бар’єри: шкіру, слизову оболонку, гемато-енцефалічний бар’єр, багату на ліпіди клі­тинну мембрану та ін. (наприклад, фенол, формальдегід).

Леткі речовини, що надходять у легені під час дихання, мають дуже коротку дію і, як правило, тим самим шляхом швидко виділяються з організму, майже не зазнав­ши змін.

Обізнаність з особливостями розчин­ності та інших фізико-хімічних властиво­стей лікарських речовин має велике прак­тичне значення для правильного вибору лікарської форми, шляху введення і дози препарату, а також дає змогу уникати де­яких побічних ефектів, наприклад, куму­ляції у випадках захворювання печінки і нирок.

Хімічна структура. Дія лікарських речовин на організм значною мірою зале­жить від їхньої хімічної будови — наявно­сті функціонально активних груп, форми й розміру молекул.

Речовини, близькі за хімічною будовою, мають, як правило, подібні фармакологіч­ні властивості. Наприклад, різні похідні барбітурової кислоти (барбітурати) викли­кають пригнічення центральної нервової системи, застосовуються як снодійні засо­би і засоби для наркозу. Проте однакова дія може бути властива речовинам різної хімічної будови (наприклад, морфін і про­медол).

Фармакологічна активність речовин за­лежить не тільки від характеру й послідов­ності атомів, а й від їх просторового розта­шування в молекулі, тобто від просторо­вої ізомерії (стереоізомерії) молекул -оптичної, геометричної і конформаційної.

Для взаємодії фармакологічної речови­ни з рецепторами клітинних мембран дуже важливою є просторова відповідність функ­ціональних груп молекул речовини функ­ціональним групам макромолекул рецеп­тора, тобто наявність комплементарності. Чим більша комплементарність, тим біль­шу спорідненість має лікарська речовина з відповідними рецепторами і тим біль­шою може бути її фармакологічна актив­ність. Цей факт підтверджується різною активністю стереоізомерів однієї й тієї самої речовини. Так, за впливом на арте­ріальний тиск лівообертальний ізомер адреналіну є значно активнішим, ніж пра­вообертальний. Ці дві молекули розріз­няються між собою просторовим розташу­ванням структурних елементів, що вияви­лось вирішальним чинником для їх взає­модії з адренорецепторами.

Фармакологічна активність деяких спо­лук може бути пов’язана не тільки з хіміч­ною будовою. Наприклад, ступінь фармако­логічної активності снодійних і наркотич­них засобів залежить від спорідненості їх з певними рецепторами і від насичення ними цитоплазми клітин. Безумовно, влас­тивість цих речовин насичувати цитоплаз­му залежить від певних фізичних власти­востей (зокрема від здатності розчиняти­ся в системі ліпід – вода).

Кількість уведеної в орга­нізм лікарської речовини є одним з важ­ливих чинників, що визначають швидкість, характер, силу і тривалість дії речовини. Від дози залежить концентрація речовини в крові і в міжклітинному просторі, де ре­човина може вступити в первинну фарма­кологічну реакцію. Ймовірність взаємодії молекул лікарської речовини з рецепто­рами є тим більшою, чим вища концент­рація її навколо рецепторів. Фармаколо­гічний ефект не завжди прямо залежить від концентрації або дози. Така залежність властива тільки деяким речовинам. В ін­ших випадках спостерігається гіпер- або параболічна, а найчастіше – сигмоподіб­на (S-подібна) залежність між дозою і фармакологічним ефектом.

Залежність між дозою лікарської речо­вини та її фармакологічним ефектом: А – гіперболічна (морфін); Б – пряма (ефір для наркозу); В – сигмоподібна, або S-подібна (порадрспаліп, ацетилхо­лін); Г – параболічна (сульфаніламіди)

Різноманітність форм залежності доза -ефект є підтвердженням того, що на кон­центрацію речовини всередині й на поверх­ні клітин впливає велика кількість чин­ників (мал. 3).

В окремих випадках, змінюючи дозу, можна викликати не тільки кількісні, а й якісні зміни фармакологічного ефекту, оскільки фармакологічний ефект визна­чається певним виміром – діапазоном доз, перевищення якого обов’язково спри­чинить появу іншого фармакологічного ефекту.

Наприклад, фенобарбітал у певному діапазоні доз має снодійний ефект, ступінь якого (глибина і тривалість сну) у визначених межах зростає з підвищенням дози. При подальшому збільшенні дози виникає якісно новий стан – наркоз, глибина його у визначеному діапазоні доз також зростає. Перевищення цього діапазону супроводжується якісно новим ефектом — токсичним або смер­тельним.

Дозозалежний ефект властивий також для спирту етилового, барбітуратів, похід­них бензодіазепіну та інших лікарських речовин (мал. 4).

Інколи якісна зміна призводить до спотворення фармакологічного ефекту. Так, якщо в терапевтичних дозах ко­феїн стимулює центральну нервову сис­тему, то у високих дозах, навпаки, при­гнічує.

В експерименті на ізольованому сер­ці тварин новокаїнамід у малих дозах збільшує скоротливість міокарда, серед­ніх — не виявляє інотропного* ефекту, а при подальшому збільшенні дози викли­кає токсичний негативний інотропний ефект. У медичній практиці розрізняють такі види доз: разову, добову, курсову. У свою чергу разова доза може бути мінімальною (пороговою), середньою й вищою. Крім того, у клінічній, особливо в експери­ментальній, практиці велике значення мають токсичні дози: мінімальна токсич­на, середня смертельна – DL₅₀ (dosis letalis), що викликає за певний час заги­бель 50 % експериментальних тварин, абсолютно смертельна, що викликає за певний час загибель 99 % експеримен­тальних тварин.

Разова доза (dosis pro dosi) – це кіль­кість лікарської речовини на один прийом. З разових доз складається добова доза (dosis pro die). Інколи вказують дозу на курс лікування – курсова доза (dosis pro cursu). Це дуже важливо при застосуванні протимікробних, зокрема, хіміотерапевтич­них засобів.

Найменшу кількість речовини, що ви­кликає певний (початковий) лікувальний ефект, позначають як мінімальну (порогову) (dosis therapeutica minima) – це кількість лікарської речовини, яка викликає специфічний, властивий для даного препарату ефект.

Найчастіше у практичній медицині ви­користовують середню терапевтичну до­зу (dosis therapeutica media), в якій речовини виявляють оптимальну фармакотерапевтичну дію. Якщо ефект недоста­тній, дозу підвищують до вищої тера­певтичної (dosis therapeutica maxima), яка є разовою гранично допустимою (dosis therapeutica pro dosi maxima). Крім того, виділяють вищу добову дозу (dosis pro die maxima). Для отруйних (Venena, група А) і сильнодіючих (Негоіса, група Б) засобів вищі разові й добові дози наве­дено у Фармакопеї. Ці дози не повинні бути перевищені (крім особливих випад­ків). У клініці вищі дози використовують рідко, оскільки при цьому часто виникають токсичні ефекти. Доза, яка починає викли­кати токсичні явища, називається міні­мальною токсичною (dosis toxica mini­ma). Кількість речовини, що викликає за­гибель біологічного об’єкта, називається смертельною, або летальною, дозою (dosis letalis).

Діапазон між мінімальною терапевтич­ною й мінімальною токсичною дозами називається широтою терапевтичної дії (терапевтичним діапазоном) лікарської речовини. Чим вона більша, тим більшу терапевтичну цінність має лікарський засіб, оскільки полегшується підбір опти­мальної дози для конкретного хворого і зменшується ризик розвитку токсичних явищ

У тих випадках, коли є потреба швидко створити високу концентрацію лікарської речовини в організмі, перша доза {удар­на) має перевищувати наступні (підтримувальні).

Дозу виражають у грамах або частках грама. Для точнішого дозування кіль­кість речовини розраховують на 1 кг маси тіла (1 мг/кг, 1 мкг/кг). В окремих ви­падках надають перевагу дозуванню ре­човини, виходячи з площі поверхні ті­ла (на їм²) або з розрахунку на рік жит­тя (у дитячій практиці). Для речовин, що вводять інгаляційно (наприклад, га­зоподібні або леткі засоби, засоби для наркозу), головне значення має кон­центрація їх у вдихуваній суміші (позна­чається у відсотках об’ємної частки). Де­які лікарські засоби (антибіотики, гормо­ни тощо) прийнято дозувати в одиницях дії (ОД).

Лікарська форма. Серед чинників, що впливають на дію лікарських речовин, пев­не значення має лікарська форма, яка ство­рюється за допомогою різних допоміж­них, коригуючих і формоутворювальних речовин. Слід враховувати, що ці речо­вини можуть впливати на характер взає­модії лікарського засобу й організму: всту­пати в реакцію з лікарськими інгреді­єнтами, змінюючи їх активність, порушу­вати процеси транспортування (абсорбції, всмоктування) і розподілу діючих речовин в організмі та їх виведення (еліміна­цію).

Наприклад, для виготовлення очних мазей як основу найчастіше використовують суміш вазе­ліну з ланоліном у співвідношенні 9:1. Вазелін забезпечує дію лікарських речовин на поверхні тканин, ланолін сприяє їх абсорбції. Якщо вико­ристовувати тільки вазелін, лікарські речовини будуть діяти поверхнево, не проникаючи у внутрішні середовища ока. Чистий ланолін, по­глинаючи вологу, може викликати підсушуван­ня слизової оболонки ока.

Інколи лікарські речовини вміщують у капсули, з яких вони повільно вивільня­ються, що забезпечує поступову і тривалу терапевтичну дію, а також захищає лі­карську речовину від руйнівної дії хлороводневої (соляної) кислоти і ферментів шлунка.

Особливі лікарські форми викори­стовують, щоб запобігти небажаним ефек­там з боку лікарської речовини. Напри­клад, препарати заліза приймають у кап­сулах або драже з покриттям, щоб уник­нути взаємодії заліза з сірководнем у ротовій порожнині і запобігти утворен­ню сульфіду заліза й осіданню його на емалі зубів (забарвлення емалі в чорний колір).

Таким чином, лікарську форму слід розглядати як складний комплекс взаємо­пов’язаних компонентів, що впливають на ефективність лікарського засобу.

 

ЧИННИКИ, ЩО ЗУМОВЛЕНІ ОРГАНІЗМОМ

 

Характер дії лікарських речовин зале­жить від індивідуальних особливостей організму. Інтегральна реакція організму на лікарську речовину визначається низ­кою чинників: видовими особливостями, спадковістю, рівнем розвитку, функціо­нальним станом тощо. Серед фізіоло­гічних чинників традиційно виділяють стать, вік і масу тіла. Певного значення крім функціональних особливостей на­дають різним патологічним станам орга­нізму.

Видові особливості. Чутливість живих організмів до лікарських речовин має ви­дові особливості, що визначається відмін­ностями біохімічного (ферментного) стану, рівнем розвитку нервової системи тощо.

Це може бути проілюстровано такими при­кладами: середня смертельна доза хінідину для мишей у 2 рази виша, ніж для кролів. Миші, щурі, кролі менш чутливі до серцевих глікозидів, ніж жаби, коти, собаки.

Маса тіла. У більшості випадків доза лікарської речовини (в межах терапевтич­ної дії) прямо залежить від маси тіла хво­рого; її визначають у міліграмах на 1 кг маси тіла.

Стать. Відмінності реакції на лікарські речовини у представників різної статі не­великі. Однак при певних станах чутли­вість до деяких лікарських речовин жіно­чого організму може змінюватися. Відо­мо, що в період вагітності деякі лікарські речовини викликають спотворені реакції (наприклад, відхаркувальні засоби – блю­вання), під час менструації підвищується чутливість до капіляроактивних речовин (арсен, меркурій – ртуть). Жіночий орга­нізм більше, ніж чоловічий, чутливий до нікотину, стрихніну, снодійних засобів, але стійкіший до морфіну, кокаїну, солей свин­цю тощо. Враховуючи меншу масу тіла жінок і підвищену чутливість їх до деяких лікарських речовин, фармакотерапію їм треба проводити з більшою обережністю.

Особливо слід мати на увазі, що деякі лікарські засоби можуть негативно впли­вати на розвиток плода (ембріогіпоксична дія) і бути причиною природжених вад (тератогенна дія).

 

Загальна фармакологія включає в себе:

а) фармакокінетику лікарських речовин – розділ фармакології, який вивчає закономірності адсорбції, розподілу, перетворення (біотрансформація), елімінацію і екскрецію лікарських речовин;

б) фармакодинаміку – розділ фармакології, що вивчає механізми дії лікарських речовин.

Використання лікарських речовин починається з їх введення в організм. Лікарські речовини можна вводити в організм ентеральним та парентеральним шляхами. Від шляху введення лікарських речовин залежить швидкість розвитку ефекту та тривалість дії.

 

 

Фармакокінетика (грец. рharmаkоn — ліки + kinetikos — рух) є одним із основних розділів фармакології, яка вивчає закономірності всмоктування, розподілу, метаболізму і виділення (екскреції) ЛП. Препарат надходить в організм людини різними шляхами. Шляхи введення ліків (див. Шляхи введення ліків) в організм поділяються на ентеральні (через ШКТ) і парентеральні (поза шкт). Ентеральні шляхи введення ліків — сублінгвальний (під’язиковий), пероральний (через рот), ректальний (через пряму кишку). Сублінгвальний — ЛП (таблетка або декілька крапель розчину, нанесених на грудочку цукру) тримають під язиком або за щокою до повного розсмоктування. Ефект настає швидко (через 1–3 хв), тому що з ротової порожнини деякі ліки добре всмоктуються через сітку капілярів і потрапляють безпосередньо в загальне коло кровообігу, не проходячи крізь шлунок, кишечник і печінку. Цей шлях уведення важливий для лікарських речовин, які руйнуються соляною кислотою, ферментами травних соків або швидко метаболізуються в печінці. Сублінгвально застосовують препарати при нападі стенокардії (нітрогліцерин), гіпертензивному кризі (клонідин, ніфедипін), при порушеннях серцевої провідності (ізадрин), при недостатності кори надниркових залоз (дезоксикортикостерону ацетат), при стенокардії (валідол). Пероральним способом приймають близько 75% ліків, які всмоктуються протягом 1–3 год: їх найкраще ковтати стоячи і запивати рідиною у кількості не менше 75 мл. Це дозволяє запобігати затримці ліків у стравоході (що буває, якщо їх приймати лежачи) та прискорити їх усмоктування. Дотримання цих правил особливо важливе у разі застосування ліків із значною подразнювальною дією.

При пероральному прийомі ліків на всмоктування впливає багато факторів: застосування після прийому їжі гальмує всмоктування деяких ліків (препаратів кальцію, тетрациклінів); перетравлювання в шкт інактивує дію (гепарин, інсулін); захворювання печінки та жовчовивідних шляхів призводять до затримки всмоктування (вітаміни А, D, К, Е). Спосіб уведення непридатний у гострих ситуаціях, коли допомогу необхідно надавати якомога швидше. Не використовується він у маленьких дітей, у психічно хворих, якщо пацієнт знаходиться у несвідомому стані, при блюванні, порушенні ковтання, застійних явищах у великому колі кровообігу тощо. Ректальний шлях використовується для введення ЛП у формі супозиторіїв або клізм. Об’єм останніх становить у дорослих не більше 50–100 мл. При цьому шляху введення ліки всмоктуються через нижні й середні гемороїдальні вени і надходять у загальне коло кровообігу, не проходячи через печінку. Ефект настає через 15 хв, що для багатьох ліків відповідає швидкості при в/м введенні. ЛП для ректального введення доцільно вводити маленьким дітям, хворим у непритомному стані, при блюванні, патології шлунка, кишечнику.

До парентеральних шляхів уведення ліків належать нашкірний, ін’єкційні, інстиляційний, інгаляційний. Нашкірний шлях введення ЛП передбачає тривале перебування їх на місці нанесення (мазі, гелі, креми, пластирі, розтирання, примочки, компреси). Для місцевої дії при лікуванні шкірних захворювань застосовують ЛП у формі мазей (глюкокортикоїди, антибіотики, сульфаніламіди), для попередження нападів стенокардії — у формі мазі, пластиру (нітрогліцерин). Неушкоджений епідерміс шкіри є майже непрохідним бар’єром для речовин, розчинних лише у воді. Добре всмоктуються речовини, що розчиняються в жирах (наркозні, фенол, гірчичне масло). Через поранену поверхню ліки значно краще всмоктуються, ніж через неушкоджену. Через шкіру можна вводити ліки також за допомогою постійного струму (іонофорезу). Ін’єкційні шляхи введення ліків такі: внутрішньошкірний, підшкірний, в/м, в/в, внутрішньоартеріальний, внутрішньосуглобовий, інтратекальний, внутрішньогрудинний, внутрішньоплевральний, внутрішньоочеревний. Внутрішньошкірний спосіб уведення ліків застосовують рідко (для проведення діагностичної проби на наявність алергії до прокаїну, пеніциліну тощо). Підшкірно здебільшого вводять водні та олійні розчини ЛП (олійний розчин камфори), зрідка суспензії (пролонговані форми інсуліну). При цьому в підшкірній клітковині утворюється депо препарату, звідки він поступово всмоктується у кров. Терапевтична дія при підшкірному введенні розпочинається швидше, ніж при пероральному застосуванні, але повільніше, ніж при введенні у м’яз (у середньому через 10–30 хв). Деякі депо-препарати підшиваються під шкіру і діють протягом декількох місяців або навіть декількох років: для лікування при алкоголізмі (дисульфірам пролонгованої дії), протизаплідний препарат (Норплант). Слід враховувати, що при шокових, колаптоїдних станах усмоктування ліків із підшкірної клітковини може різко сповільнюватися. В/м спосіб уведення ЛП забезпечує швидке надходження речовини у загальне коло кровообігу (через 10–15 хв). Величина фармакологічного ефекту в такому разі більша, а тривалість менша, ніж при пероральному введенні. Об’єм однієї в/м ін’єкції не повинен перевищувати 10 мл. Під шкіру і в м’яз не вводять ЛП, що можуть викликати некроз навколишніх тканин (норепінефрин, кальцію хлорид) або чинять значну подразнювальну дію. В/в шлях введення ЛП застосовують у невідкладних станах, коли необхідно, щоб вони подіяли якомога швидше. При цьому ЛП з кров’ю надходять у праве передсердя і шлуночок серця, в судини легень, у ліве передсердя і шлуночок, а звідти — до всіх органів і тканин. Таким способом ніколи не вводять олійні розчини і суспензії, щоб не виникла емболія судин життєво важливих органів (легень, серця, мозку та ін). У вену ліки можна вводити із різною швидкістю. При болюсному методі швидко вводять усю кількість ЛП. Часто препарати попередньо розчиняють у 10–20 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або глюкози, а потім уводять у вену струменем повільно (протягом 3–5 хв), напр., строфантин, корглікон, дигоксин при серцевій недостатності. При крапельному в/в ЛП спочатку розчиняють у 200–500 мл і більше ізотонічного розчину: для стимуляції пологів — окситоцин, для керованої гіпотонії — гангліоблокатори та ін. Інколи використовують уведення ЛП внутрішньоартеріально, що забезпечує швидке накопичення їх у певному органі (рентгеноконтрастні речовини, антибіотики). Дуже рідко застовують ЛП внутрішньосерцево при зупинці серця (епінефрин). Інтратекально (під мозкові оболонки) іноді вводять місцевоанестезувальні речовини, деякі антибіотики. Шляхом інстиляцій вводять очні краплі, краплі для носу. У деяких випадках ліки доцільно вводити в організм інгаляційно (шляхом вдихання). При цьому вони впливають в основному на бронхи: при бронхоспазмі — ізадрин, при хронічному бронхіті — трипсин кристалічний. Інгаляційно вводять також речовини, які добре всмоктуються через альвеоли і проявляють системну дію — препарати для інгаляційного наркозу (ізофлуран, азоту закис).

Для того щоб будь-який ЛП проявив фармакологічну активність, необхідно, щоб він із місця введення проник в органи і тканини. Зокрема, при ентеральному призначенні ЛП він повинен пройти через бар’єри клітин слизової оболонки шкт та ендотеліальних клітин судинної стінки. При введенні у кровоносну судину він долає шар клітин ендотелію. При введенні перорально ЛП проникають крізь епітелій слизової оболонки. Біологічні мембрани клітин сполучної тканини побудовані з молекул фосфоліпідів та білків. Гідрофобні ділянки молекул фосфоліпідів обернені всередину мембрани, а гідрофільні — назовні. Всмоктування лікарських речовин через оболонки клітин здійснюється за допомогою простої дифузії, полегшеної дифузії, фільтрації, активного транспорту та піноцитозу. Простою дифузією ЛП долають напівпроникну мембрану в напрямку градієнта концентрації — із зони з вищою до зони з нижчою концентрацією. Цей процес не потребує витрат енергії й відбувається до моменту, доки концентрація сполуки з обох боків мембрани не стане однаковою (кислота ацетилсаліцилова, хлорпромазин, хінін, етиловий спирт тощо). Полегшена дифузія ЛП відбувається за допомогою білків-переносників. Таким способом усмоктуються глюкоза, амінокислоти, вітаміни. Для абсорбції вітаміну В12 у тонкій кишці необхідний специфічний гастромукопротеїн, який синтезується в шлунку. Фільтрація ліків здійснюється через пори в мембрані. Залежно від власти­востей і місця розташування останньої розмір пор може становити від 0,35 до 0,8 нм. Через пори проникають сполуки, що мають невелику мол. м.: вода, сечовина тощо. Заряджені часточки (катіони, аніони) через пори практично не проникають, тому що заважає заряд, який існує на мембрані клітин. Активний транспорт забезпечується специфічними транспортними системами клітин і відбувається з витратою енергії, проти градієнта концентрації (серцеві глікозиди, глюкокортикостероїди, препарати, які містять йод). Піноцитоз забезпечується за рахунок того, що в місці дотику молекули ЛП до біомембрани відбувається її інвагінація, поверхня мембрани охоплює молекулу з утворенням пухирця, який занурюється всередину клітини великих молекул або їх агрегатів (білки, нуклеїнові кислоти, жиророзчинні вітаміни).

Наведені механізми проходження речовин через мебрани — універсальні. Вони відіграють роль у всмоктуванні ліків з різних відділів шкт, розподілі по органах і тканинах, біотрансформації та виведенні з організму. Після того як лікарська речовина всмокталася і надійшла в загальний кровообіг, її подальша доля залежить, перш за все, від її ж властивостей — розмірів молекули та ступеня розчинності в ліпідах. Високомолекулярні сполуки (гепарин, маніт або сполуки, що міцно зв’язані з білками плазми крові) не проникають через ендотелій, тому залишаються в судинному руслі. Низькомолекулярні водорозчинні речовини можуть проходити через пори в стінках капілярів і потрапляти в міжклітинні простори. Жиророзчинні сполуки долають мембрани клітин, гематоенцефалічний (ГЕБ), плацентарний та інші бар’єри, надходять у всі органи і тканини. Процес розподілу ліків пов’язаний також з інтенсивністю кровообігу в органах і тканинах. Так, наркозні засоби (тіопентал і гексенал) після в/в спочатку проникають у м’язову тканину, яка добре постачається кров’ю. Для його отримання ЛП необхідно вводити повторно. Розподіл і фармакологічні ефекти ЛП можуть зменшуватися при погіршенні кровопостачання внутрішніх орга­нів. Це трапляється при шокових станах, застійних явищах у великому колі кровообігу на ґрунті серцевої недостатності. ЛП циркулює в судинному руслі у вільній і/чи у зв’язаній з білками формі. Крім альбуміну, ліпопротеїнів, кислого глікопротеїну та глобулінів, у плазмі крові цю функцію виконують специфічні білки-носії (транспортною формою глюкокортикостероїдів є білок транскортин, вітаміну В — транскобаламін, іонів заліза — трансферин, іонів міді — церулоплазмін). Обидві форми ЛП (вільна і зв’язана з білками) знаходяться в стані динамічної рівноваги. Препарат, зв’язаний з білками плазми крові, є фармакологічно неактивним. Для прояву своєї специфічної дії він повинен вивільнитися. При деяких патологічних станах (захворювання печінки, опікова хвороба, білкове голодування), у похилому та старечому віці кількість білків плазми крові зменшується, розвивається гіпоальбумінемія. За таких умов збільшується вільна фракція лікарських речовин, їх фармакологічна дія зростає, можуть розвиватися токсичні ефекти. Особливого значення це набуває при призначенні ліків, в яких ступінь зв’язування з білками крові є високим (діазепаму, бутаміду, фенітоїну, індометацину, фуросеміду, хінідину). Препарати можуть конкурувати між собою за зв’язок з білками плазми крові (натрію вальпроат витісняє з цього зв’язку фенітоїн). У деяких випадках високий ступінь зв’язування лікарських речовин з білками крові зумовлює подовження їх дії (напр. сульфадиметоксин, сульфапіридазин). Ряд сполук, насамперед жиророзчинних, значною мірою розподіляються в тканинах. При цьому ЛП може створювати депо в жировій тканині, поступово з нього вивільнятися і довше діяти: після наркозної депресії, яка супроводжується сонливістю, в’ялістю, загальмованістю (наркозні препарати); депонуються в еритроцитах (етамбутол); депонуються в кістковій тканині (тетрацикліни); накопичуються в нирках (ампіцилін, ко-тримоксазол, нітроксолін, налідиксова кислота). Вибірковий розподіл ліків у деяких тканинах зумовлює їх фармакодинаміку: у щитоподібній залозі розподіляється йод, у кератині епідермісу — гризеофульвін, ціанокобаламін надходить у кістковий мозок. Однак вибірковий розподіл деяких препаратів у певних тканинах з подальшим їх накопиченням може спричинити токсичні ефекти: в ендолімфі внутрішнього вуха він призводить до розвитку ототоксичності (фуросемід, етакринова кислота), в клітинах епітелію ниркових канальців — нефротоксичності (цефалоридин). Розподіл ЛП залежить також від їх здатності проникати крізь біологічні бар’єри, зокрема ГЕБ. Добре проникають крізь ГЕБ наркозні препарати, ліки, що впливають на психіку, деякі антибактеріальні препарати (хлорамфенікол, метронідазол). У практичному відношенні важливо знати об’єм розподілу ЛП. Це уявний об’єм, в якому розподіляється препарат в організмі. Якщо ЛП переважно залишається в плазмі крові, його об’єм розподілу невеликий і приблизно дорівнює об’єму плазми крові.

Біотрансформація (метаболізм) ЛП — процес хімічної модифікації лікарських речовин в організмі. В організмі більшість лікарських речовин піддається метаболічним (фізико-хімічним, біохімічним) перетворенням, з утворенням полярних, тобто водорозчинних сполук (метаболітів), здатних досить легко виводитися з організму. Ці сполуки, як правило, втрачають фармакологічну активність і стають менш токсичними. Іноді утворені метаболіти є активнішими, ніж уведені речовини. Так, ненаркотичні анальгетики бутадіон і ацетилсаліцилова кислота в процесі біотрансформації перетворюються відповідно на оксифенбутазон і саліцилову кислоту, які мають вищу фармакологічну активність, ніж початкові речовини. Лікарські речовини, в т.ч. ксенобіотики, піддаються біотрансформації у різних органах і тканинах організму, проте найактивніше — у печінці (особливо коли препарати вводять через травний канал), яка виконує дезінтоксикаційну, бар’єрну, екскреторну та інші функції. Біотрансформація відбувається також у нирках, стінках кишок та ін. Деякі лікарські речовини — високогідрофільні, іоні­зовані, окремі ліпофільні сполуки (засоби для інгаляційного наркозу) — виводяться з організму різними шляхами (нирками, легенями, через травний канал) у незмінному вигляді. Розрізняють 3 основні шляхи біотрансформації лікарських речовин в організмі: мікросомне окиснення, немікросомне окиснення, реакції кон’югації.

Мікросомне окиснення. Ферментативні реакції біотрансформації, відбуваються переважно в ендоплазматичній сітці (ретикулумі) гепатоцитів. Перетворення лікарських речовин у гепатоцитах проходить у 2 фази. У першій фазі відбуваються окисно-відновні реакції, які каталізуються ферментними системами ендоплазматичної сітки. При цьому лікарська речовина може втрачати свої первинні фармакологічні властивості. У другій фазі відбуваються реакції синтезу, або утворення парних сполук (кон’югація). Тобто метаболіт, що утворився, зв’язується з різними радикалами (глюкуронової, сірчистої або оцтової кислот, гліцином тощо), утворюючи молекулярну форму, яка видаляється з організму. Метаболізм лікарських речовин у мембранах ендоплазматичної сітки гепатоцитів відбувається за допомогою системи окиснено-відновлених ферментів, тобто мікросомних оксидаз змішаної функції. Основне значення в цих реакціях має цитохром Р-450.

Реакції мікросомального окиснення: ароматичне гідроксилювання (фенобарбітал, бутадіон, хлорпромазин, кислота саліцилова, лідокаїн та ін.); дезамінування (тирамін, фенамін, гістамін); дезалкілування (кофеїн, іпроніазид, іміпрамін); ациклічне гідроксилювання (барбітал, мепробамат, хлоралгідрат); сульфоокиснення (ДМСО); реакції відновлення (хлороформ, метоксифлуран). Першим компонентом у ланцюгу оксидного гідроксилювання є НАНДФН-залежний флавопротеїд з мол. м. 70 000. Як другий, проміжний, компонент мікросомного дихального ланцюга, що передає електрони з флавопротеїду на цитохром Р-450, може функціонувати цитохром В5. Кінцевою ланкою в ланцюзі мікросомного гідроксилювання є цитохром Р-450, що має властивість у відновленій формі утворювати комплекс з СО з максимумом поглинання при 450 мн. Цитохром Р-450 у системі оксидного гідроксилювання виконує дві функції: зв’язує гідрофобні субстрати й активує молекулярний кисень, який бере участь у процесі гідроксилювання. Індуктори цитохрому Р-450: фенобарбітал, фенітоїн, нікотинамід, карбамазепін, дифенгідрамін, хлоропірамін, нікетамід, пероральні протидіабетичні, стероїдні гормональні препарати та ін. При застосуванні цих ліків знижується ефективність тих препаратів, біотрансформація яких відбувається за участю цитохрому Р-450. В низьких дозах деякі ЛП, напр. фенобарбітал, фенілбутазон, нітрати, можуть стимулювати свій метаболізм (аутоіндукція). Індукцію мікросомальних ферментів часто доводиться розглядати як небажане явище, оскільки прискорення біотрансформації призводить до утворення неактивних або менш активних поєднань та зниження терапевтичного ефекту. Напр., рифампіцин може знизити результативність лікування глюкокортикостероїдами, що потребує підвищення дози гормонального препарату. Введення ЛП і отрут, які знижують активність мікросомного окиснення шляхом пригнічення електронного транспорту або ушкодження мембран ендоплазматичної сітки, супроводжується подовженням дії на організм багатьох ЛП і підвищенням їх токсичності. До інгібіторів цитохрому Р-450 належать солі важких металів (ртуті, кадмію, свинцю), алопуринол, хлорамфенікол, метронідазол, олеандоміцин, еритроміцин та ін. внаслідок комбінації ЛП, один із яких інгібує ферменти печінки, сповільнюється швидкість метаболізму іншої лікарської речовини, підвищується її концентрація в крові і ризик побічної дії. Описано розвиток гіпоглікемічної коми при комбінованій терапії хлорамфеніколом і тольбутамідом. Функціональний стан системи мікросомного окиснення залежить від віку, статі, гормонального статусу, а також супутніх захворювань, при яких порушується метаболізм ксенобіотиків. У новонароджених активність системи мікросомних оксидаз низька і підвищується лише на 6–8-му тижні життя. Активність ферментів мікросомного окиснення й метаболізму знижується в процесі старіння.

Немікросомне окиснення. Розрізняють такі шляхи немікросомного окиснення лікарських речовин: реакція гідролізу (ацетилхолін, прокаїн, атропін); реакція оксидного дезамінування (катехоламіни, тирамін) — окиснюються МАО мітохондрій до відповідних альдегідів; реакції окиснення спиртів. Окиснення багатьох спиртів і альдегідів каталізують ферменти цитозолю клітин — алкогольдегідрогеназа, ксантиноксидаза (окиснення спирту етилового до ацетальдегіду).

Реакції кон’югації (комплексоутворення) — це біосинтетичні процеси, в яких лікарські речовини або їх метаболіти взаємодіють з ендогенними субстратами, такими, як глюкуронова кислота, гліцин, глутамін та ін., і утворюють кон’югати. Утворені сполуки виводяться з організму шляхом екскреції. Розрізняють такі реакції кон’югації: глюкуронування — в реакції бере участь активна форма глюкуронової кислоти — уридиндифосфатглюкуронова кислота (глюкуронуванню підлягають, напр., хлорамфенікол, такі ендогенні речовини, як білірубін, тироксин, естрон, тестостерон); гліцинова кон’югація відбувається з утворенням гіпурових кислот, ароматичні карбонові кислоти (бензойна, саліцилова, нікотинова) утворюють гліцинові кон’югати; ацетилювання — основний шлях біотрансформації сульфаніламідів, гідразиду ізонікотинової кислоти, аніліну та інших ароматичних амінів.

Лікарські речовини у вигляді метаболітів або у незміненому вигляді можуть виділятися (елімінувати) з організму різними шляхами. Екскреція — етап виведення лікарської речовини (або її метаболітів) різними органами: нирками, печінкою, легенями, слизовою оболонкою травного каналу, сльозовими, потовими, молочними (під час годування грудьми) залозами тощо. Основним шляхом виведення багатьох лікарських речовин та інших метаболітів з організму є ниркова екскреція, в якій беруть участь клубочкова фільтрація, канальцева секреція й реабсорбція. Фільтруються у ниркових клубочках вода, глюкоза, амінокислоти, білки (з мол. м. до 60 000), деякі інші речовини. На швидкість фільтрації впливає ступінь зв’язування речовин з білками плазми крові, оскільки здатність до екскреції зберігає лише їх вільна фракція. Можливе порушення клубочкової фільтрації в разі розладу мікроциркуляції в нирках (колапс, шок, гломерулонефрит тощо). Шляхом канальцевої секреції з організму виводяться органічні основи (дофамін, хінідин, гістамін), кислоти (фуросемід, фенілбутазон, пеніцилін). У цих процесах беруть участь специфічні переносники, які є ферментативними системами мембранного транспорту і локалізовані переважно в проксимальних канальцях нефрону. У разі патологічних змін ниркової паренхіми, що призводить до порушення енергетичних процесів (гіпоксія, інфекції, інтоксикації), можливі розлади канальцевої секреції. У процесі виділення речовин з організму деяка частина їх піддається зворотному транспорту, тобто канальцевій реабсорбції, в основі якої лежить механізм активного транспорту. Крім того, у проксимальних і дистальних канальцях нефрону можлива дифузія неіонізованих форм лікарських речовин (напр. слабких кислот і лугів), добре розчинних у ліпідах. На канальцеву реарбсорбцію впливає рН сечі. Зміщення цього показника в бік кислої реакції викликає підвищену реарбсорбцію речовин, які є слабкими кислотами. Внаслідок цього екскреція таких речовин, як барбітурати, сульфаніламіди, саліцилати, може знижуватися. Якщо реакція сечі лужна, навпаки, підвищується реабсорбція основ (напр. деяких ненаркотичних анальгетиків, антигістамінних препаратів), що спричиняє зниження їх екскреції. Це враховують, коли необхідно прискорити елімінацію з організму відповід­них ЛП при їх передозуванні. При отруєнні ЛП та іншими речовинами, які виділяються через нирки, часто вдаються до процедури форсованого діурезу (підсилення сечовиділення) за допомогою сечогінних препаратів (фуросеміду, кислоти етакринової) з одночасним уведенням в організм великої кількості рідини. Процеси ниркової екскреції залежать від віку і наявності патологічних змін в організмі. У дітей, особливо першого року життя, та осіб похилого віку видільна функція нирок, як правило, знижена, що може призводити до затримки клубочкової фільтрації лікарських речовин. При запальному ураженні нирок (напр. гломерулонефрит) екскреція речовин знижується, внаслідок чого можлива їх кумуляція та розвиток токсичних ефектів. Виведення лікарських речовин слинними залозами може відбуватися шляхом дифузії й активної секреції. Крізь слизову оболонку шлунка у просвіт його з крові виділяються алкалоїди і деякі основи, що в кишках можуть частково підлягати зворотному транспорту. Печінкою з жовчю у дванадцятипалу кишку екскретуються лікарські речовини та їх метаболіти шляхом фільтрації або активної секреції. При цьому на процес виділення речовин впливає їх мол. м., зі зниженням якої (менше 300) екскреція ускладнюється, а також фізико-хімічні властивості (напр. здатність розчинятися у воді й ліпідах). Високополярні речовини активніше виводяться з жовчю (строфантин), ліпофільні частіше реабсорбуються в кишках (напр. фенолфталеїн, дигітоксин), здійснюючи кишково-печінковий кругообіг (кишково-печінкова, або ентеропатична циркуляція). Завдяки ентерогепатичній циркуляції в організмі може довший час підтримуватися діюча концентрація лікарської речовини. Деякі ЛП частково виводяться з жовчю у незміненому вигляді (антибіотики групи тетрацикліну, еритроміцину), при цьому в жовчі створюються їх високі концентрації. Це дає можливість використовувати їх при лікуванні інфекційних процесів жовчовивідних шляхів. За наявності у пацієнтів захворювань печінки намагаються уникати призначення ЛП, що виділяються через печінку та мають гепатотоксичну дію. На процеси печінкової екскреції значною мірою впливають функціональний стан гепатоцитів і жовчних шляхів, а також ступінь фіксації лікарських речовин та їх метаболітів у печінці. Через кишки виводяться речовини, що не адсорбувалися з їх просвіту (фталілсульфазол, вісмуту субцитрат), а також ті, що виділені печінкою (з жовчю) і слизовою оболонкою кишок. Транспорт лікарських речовин та їх метаболітів через стінки кишок відбувається лише шляхом пасивної дифузії, при цьому особливо активно виділяються ліпофільні речовини. Легенями виводяться леткі (ефір для наркозу, фторотан, етанол) і газоподібні (азоту закис, циклопропан, карбоген) речовини. Цей процес здійснюється переважно шляхом пасивної дифузії та залежить від частоти і глибини дихання. Деякі легкі речовини, що мають місцево-подразнювальні властивості (хлор, скипидар), проходячи крізь легені, можуть викликати їх запалення та набряк. Сльозовими залозами виводяться деякі антибіотики, сульфаніламіди, що призначають при бактеріальному зараженні очей. Через потові залози виділяються саліцилати, броміди, йодиди, барбітурати та інші ЛП. При цьому можливі небажані ефекти: подразнення шкіри (виділення сполук йоду і брому), дефіцит в організмі вітамінів і мікроелементів. Молочними залозами в період годування грудьми шляхом пасивної дифузії виводяться різноманітні препарати (антикоагулянти, транквілізатори, цитостатики, тетрацикліни, хлорамфенікол тощо) у невеликій кількості. Проте концентрація речовин, які мають властивості слабких основ, у молоці матері може досягати значного рівня, небезпечного для здоров’я немовляти. Це зумовлено тим, що реакція молока дещо кисліша (рН 6,4–7,0) порівняно з реакцією плазми крові (рН 7,4), що призводить до підвищення іонізації основ і екскреції їх у процесі годування грудьми. На виділення молочними залозами лікарських речовин, які не є електролітами, рН середовища не впливає. Виведення лікарських речовин та їх метаболітів через різні системи є заключним етапом фармакокінетичного процесу, що забезпечує повну елімінацію їх з організму.

Для кількісної оцінки процесів виведення (елімінації) ліків з організму використовують такі показники, як константа швидкості елімінації (Кел), період напівжиття (напіввиведення) — Т1/2, та кліренс (СІ). Константа швидкості елімінації (Кел) — це відсоток зниження концентрації ЛП за одиницю часу або швидкість його виведення з організму. Чим вища Кел, тим швидше ЛП видаляється з крові. Період напівжиття (напіввиведення) — Т1/2 — характеризує час, протягом якого концентрація ЛП у крові знижується у 2 рази (на 50%). Період напівжиття обернено пропорційний константі елімінації. Разом з тим Т1/2 визначається не лише величиною Кел, але й швидкістю біотрансформації та ступенем депонування ЛП в організмі. Кліренс (СL) — об’єм плазми крові, який очищується від ЛП за одиницю часу. Виражається в об’ємних одиницях (л/год). Розрізняють тотальний кліренс (СLт), нирковий (СLн) та печінковий (СLп). Нирковий кліренс (СLн) залежить від процесів фільтрації, реабсорбції та секреції. Печінковий кліренс (СLп) визначається ступенем захоплення ЛП гепатоцитами, швидкістю його біотрансформації в печінці та виведення з жовчю.

Особливості Ф. ЛП дозволяють ґрунтовно обирати шляхи введення ліків в організм, раціонально їх дозувати, запобігати побічним ефектам, передозуванню.

Шляхи введення лікарських речовин в організм (мал. 1)

Лікарські речовини можна вводити такими шляхами: (ентерально, інгаляційно, нашкірно, внутрішньом’язово, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, в порожнини тіла, субарахноїдально, внутрішньокістково та інші). Найбільш швидким є внутрішньоартеріальний шлях введення лікарських речовин.

Малюнок 1. Шляхи поступлення лікарських речовин в організм (по В.Г.Воробйову та В.В.Ряженову):

1 – через дихальні шляхи; 2 – через рот; 3 – в артерію; 4 – в пряму кишку; 5 – у вену.

Ентеральний шлях введення лікарських речовин через різні ділянки травного каналу.

Інгаляційний є природнім фізіологічним шляхом введення лікарських речовин у вигляді аерозолів.

Парентеральний (минаючи травний канал) переслідує одну мету – швидше і без втрат доставити лікарську речовину до внутрішнього середовища організму або безпосередньо в патологічне вогнище.

Введення лікарських речовин у порожнини тіла (у черевну порожнину, в порожнини суглобів, плеври) використовується рідше. Часто використовують шлях введення – внутрішньовенний, під шкіру, в артерію.

Внутрішньовенне введення лікарських засобів, дає можливість швидко створювати максимальну концентрація їх отримувати чіткий лікувальний ефект. Внутрішньовенно вводять рідкі стерильні лікарські форми швидко струминно та повільно капельно.

Внутрішньоартеріально введення лікарських форм дає змогу створювати високу концентрацію речовини в ділянці кровопостачання цієї судини.

Нашкірний використовується в дерматології для безпосереднього впливу лікарської речовини на патологічний процес. Парентеральний шлях введення лікарських речовин має ряд переваг перед ентеральним:

а) швидкий розвиток ефекту ; б) можливість введення лікарських засобів які руйнуються при ентеральному шляху введення (гепарин, пітуітрин, інсулін, паратиреоідин та інші); в) точність дозування; г) можливість введення лікарських речовин в організм хворим у непритомному стані.

Парентеральний шлях введення лікарських речовин також має ряд недоліків, а саме:

а) лікарські форми повинні бути стерильними; б) небезпека інфікування; в) потреба в устаткуванні і підготовки медперсоналу; г) введення лікарських речовин часто супроводжується болем.

Найбільш розповсюдженим шляхом введення лікарських речовин є ентеральний.

Введення лікарських речовин ентеральним шляхом через різні відділи травного каналу. Введення речовин через рот є найпростішим і найзручнішим для хворого, не потребує умов стерильності. Ефект після прийому лікарської речовини розвивається повільніше (30 – 50 хвилин ніж при парентеральному введенні.

Лікарські препарати для застосування всередину необхідно приймати на голодний шлунок, тобто до їди за 30 хвилин.

Недоліком ентерального шляху введення лікарських речовин є подразнення слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, повільний ефект фармакологічної дії.

Введення лікарських засобів ентеральним шляхом неможливе або затруднене під час судом, блювання, у стані непритомності.

Основними завданнями фармакокінетики є вивчення зв’язку між концентрацією лікарських речовин та їх метаболітів у біологічних рідинах, тканинах і фармакологічним ефектом.

Механізми всмоктування лікарських речовин

Лікарські речовини попадають в організм завдяки процесу всмоктування, тобто їх проходження крізь біологічні бар’єри. Розрізняють такі механізми транспорту лікарських речовин крізь біологічні мембрани.

1.Пасивна(проста) дифузія лікарських речовин через біологічні мембрани клітин відбувається без затрати енергії за градієнтом концентрації речовини, тобто із середовища з більшою концентрацією у середовище з меншою концентрацією. Чим більш ліпофільна (головним чином – неполярна) речовина, тим легше проникає через клітинну мембрану (кислота ацетилсаліцилова, спирт етиловий). В основі пасивної дифузії лежить процес самовільного взаємного вирівнювання концентрацій до встановлення рівноваги. Основну роль у всмоктуванні лікарських речовин у шлунково-кишковому тракті відіграє пасивна дифузія.

2.Полегшена дифузія – пасивний транспорт лікарських речовин через біологічні мембрани, перенос за градієнтом концентрації молекул і іонів за допомогою специфічних білків-переносчиків (всмоктування заліза, кальцію, магнію, глюкози, амінокислот, вітамінів ) у кишечнику. Полегшена дифузія залежить від осмотичного та гідростатичного тиску. Пори мембран епітелію кишечнику малі, тому через них проникають малі гідрофільні молекули без затрати енергії.

3.Фільтрація через пори у мембранах відбувається за градієнтом концентрації за рахунок різниці осмотичного тиску по обидві сторони мембрани.

Фільтрація через основну речовину міжклітинних проміжків йде за градієнтом концентрації.

4. Активний транспорт лікарських речовин через біологічні мембрани з затратою енергії клітин (проти градієнта концентрації) за принципом “біологічного” насосу та за допомогою спеціальних ферментів-транспортерів, потребує затрат енергії (використовується енергія АТФ за участю специфічних АТФаз). Активний транспорт лікарських речовин забезпечує всмоктування гідрофільних полярних молекул (абсорбція речовин у шлунково-кишковому тракті – деяких неорганічних іонів, амінокислот та інших).

5.Піноцитоз (ендоцитоз, “корпускулярна” абсорбція) обумовлений активністю плазматичної мембрани по поглинанню клітиною твердих, м’яких речовин з великою молекулярною масою.

Всмоктування лікарських речовин у кишечнику залежить від функціонального стану останнього (моторики, рН, розчинності, активності ферментів).

Основну роль у всмоктуванні лікарських речовин у кишечнику відіграє пасивна дифузія.

Біодоступність лікарських речовин – відношення між дозою введеної в організм лікарської речовини і її кількістю, яка надійшла в кровообіг. Вихід лікарської речовини із лікарського препарату є першою і обов’язковою умовою для контакту з тканинами і послідуюче всмоктування. Цей процес вивчає біофармація, яка визначає біодоступність (повноту і швидкість всмоктування) лікарських речовин із лікарських форм. На основі цього розробляються найбільш оптимальні лікарські форми.

При прийомі лікарської форми через рот лікарська речовина проходить такі етапи:

1 – вихід лікарської речовини із лікарської форми;

2 – всмоктування її слизовими оболонками шлунково-кишкового тракту в кров;

3 – попадання з кров’ю воротної вени в печінку;

4 – вихід із печінки в загальний кровотік.

Оцінку біодоступності лікарських речовин у даній лікарській формі порівнюють із величиною біодоступності, отриманої при внутрішньовенному введенні такої ж дози.

Швидкість всмоктування із традиційних лікарських форм лікарських речовин розташована у такій послідовності: розчин> порошок>таблетка>кап сула>драже.

Швидкість всмоктування речовин тим більша, чим більша розчинність їх у воді і ліпідах.

Біодоступність лікарських речовин – швидкість і ступінь всмоктування препарату із місця його введення у системний кровообіг, відображає вміст вільної речовини у плазмі крові через визначений проміжок часу після його введення відносно вихідної дози препарату. При внутрішньовенному введенні лікарських речовин їх біодоступність складає 100% (це ступінь, у якій лікарська речовина всмоктується з місця введення її у системний кровообіг і швидкість з якою даний процес відбувається; все це характеризує якість лікарської речовини). Мірою біодоступності служить відношення кількості всмоктуваної речовини до кількості тієї ж речовини, призначеної в такій же дозі, але у вигляді стандартної лікарської форми. Стандартною лікарською формою є внутрішньовенна ін’єкція, яка забезпечує швидке і повне надходження лікарської речовини у велике коло кровообігу. Таким шляхом визначають абсолютну біодоступність. Більш розповсюджено і, можливо, більш доцільно визначати відносну біодоступність. Для цієї мети стандартними лікарськими формами для прийому всередину служать розчин або інша лікарська форма, яка відома і добре всмоктуються. Як правило, біодоступність встановлюється і визначенням екскреції лікарської речовини (за відомий проміжок часу після прийому ліків) або за концентрацією препарату у крові після його призначення.

При ентеральному шляху введення величина біодоступності визначається втратами речовини при її всмоктуванні із шлунково-кишкового тракту та при першому проходженні через печінковий бар’єр.

Загальний кліренс(С l ) – це умовний об’єм крові чи її плазми, що звільняється (очищається) від лікарської речовини за одиницю часу. Виражають у літрах або мілілітрах і розраховують по формулі:

,

де С l – загальний кліренс; D – доза введеної лікарської речовини; AUC – площа під фармакокінетичною кривою.

Виділяють нирковий кліренс – швидкість виведення лікарської речовини з сечею, печінковий – швидкість інактивації у печінці, і жовчний – швидкість виведення лікарської речовини з жовчю.

Нирковий кліренс ( Cl r ) відбиває елімінацію лікарської речовини з організму і є співвідношенням кількості лікарської речовини, що декретується з сечею, і концентрації її у плазмі крові:

,

де С u – концентрація лікарської речовини в сечі, мг/мл; С р – концентрація лікарської речовини у плазмі крові, мг/мл; V – швидкість виведення сечі, мл/хв.

Для визначення кліренсу використовують лікарську речовину, яка не метаболізується і повністю виводиться з організму в незміненому вигляді. У таких випадках значення кліренсу відбиває функціональну активність органів виділення. При нормальному функціонування органів виділення рівень кліренсу незміненої лікарської речовини свідчить про ступінь його метаболічних перетворень в організмі.

Динаміка фармакокінетичного процесу включає:

1) звільнення лікарської речовини з лікарської форми;

2) абсорбцію лікарської речовини – проникнення через біологічні мембрани;

3) розподіл лікарських речовин у біологічних рідинах;

5) елімінація лікарських речовин;( біотрансформація лікарських речовин+ екскреція лікарських речовин)

Після всмоктування лікарські речовини проходять через різні рідкі середовища організму. Одні лікарські речовини потрапляють у клітини, інші залишаються на клітинній мембрані. Швидкість проникнення лікарських речовин через мембрани залежить від рН середовища, константи дисоціації. Не іонізовані жиророзчинні лікарські речовини легко проникають через клітинні мембрани і розподіляються у всіх рідинах. Концентрація лікарської речовини у плазмі крові залежить від швидкості всмоктування, розподілу, метаболізму та виділення лікарських речовин. Після всмоктування лікарська речовина циркулює у крові у вільному або зв’язаному з білками стані (зв’язування речовини з білками підсилює їх адсорбцію). Ступінь зв’язування лікарських речовин залежить від концентрації у плазмі крові білків, схильних до комплексоутворення з ними.

Депонування лікарських речовин

Лікарські речовини можуть депонуватись у різних тканинах, в тому числі й кістках. У печінці концентрація (акрихіну) через 4 години після прийому у 200 разів вища ніж у крові. Йод концентрується переважно у щитовидній залозі. Головну роль у депонуванні речовин виконують білки та ліпіди. Лікарські речовини можуть проникати через плацентарний та гематоенцефалічний бар’єри (снодійні засоби, анальгетики та деякі інші речовини).

Доля лікарських речовин в організмі (біотрансформація)

Зміна хімічної будови лікарських речовин в організмі називається біотрансформацією (метаболізмом). Після всмоктування лікарські речовини розподіляються по всьому організму. Розподіл всмоктаних речовин в організмі залежить від фізико-хімічних властивостей, кровопостачання тканин. Лікарські речовини потрапляючи в організм, знешкоджуються (біотрансформуються). Головну роль у біотрансформації відіграє печінка. Ступінь біотрансформації – частина від кількості лікарської речовини, яка всмокталася, що піддається біотрансформації. Основними хімічними реакціями, які приймають участь у біотрансформації лікарських речовин є реакції мікросомального та немікросомального окислення, відновлення, гідролізу і кон’югації. Головна роль в процесах метаболізму речовин належить мікросомальним ферментам печінки.

У процесі біотрансформації розрізняють дві фази.

Перша фаза біотрансформації – метаболічна трансформація . Це перетворення лікарських речовин в організмі за рахунок окислення, відновлення і гідролізу (окислення аміназину, ефедрину). Каталізаторами окислення є оксидази змішаної дії (цитохром Р-450) з участю кисню, НАДФ та інших.

Відновлення відбувається під впливом системи нітро- й азоредуктаз та інших редуктаз. Складні ефіри (атропін, ацетилхолін, дитилін, новокаїн) та аміди (новокаїнамід) гідролізуються при участі амідаз, естераз, карбоксилестераз, фосфатаз та інших. Утворені при цьому спирти й аміни можуть проходити подальші зміни і вступати у реакції другої фази.

Друга фаза біотрансформації – кон’югація. Кон’югація супроводжується приєднанням до лікарської речовини або її метаболітів ряду хімічних груп ендогенного походження, (метилювання – гістаміну, катехоламінів або ацетилювання сульфаніламіди, взаємодія з глюкороновою кислотою (морфін), сульфатами (левоміцетин) та ін.). При цьому лікарські речовини вступають у парні сполуки з сірчаною, глюкороновою, оцтовою кислотами і в такому вигляді виводяться з організму. В процесі кон’югації беруть участь ферменти (сульфо-, глюкуронил-, метил- трансферази та ін.).

Повторне застосування деяких речовин приводить до підвищення швидкості синтезу цитохрому Р-450 (індукція мікросомальних ферментів). Це сприяє посиленню метаболізму лікарських та інших речовин, які руйнуються цими ферментами. Деякі лікарські препарати здатні, навпаки, інгібувати мікросомальні ферменти, посилюючи дію інших речовин, які інактивуються цими ферментами.

При деяких захворюваннях печінки знешкодження лікарських речовин сповільнюється, тому в організмі за зниженої швидкості процесів метаболізму рівень лікарських речовин у крові підвищується, а тривалість дії збільшується. У таких випадках дози лікарських речовин призначають менші.

Відомі спеціальні інгібітори різних ферментів, як мікросомальних (левоміцетин, бутадіон), так і не мікросомальних (антихолінестеразні засоби, інгібітори моноаміноксидази). Вони продовжують ефект препаратів, які інактивуються цими ферментами.

Лікарські речовини можуть індукувати(викликати синтез ферментів в організмі). Метаболізм лікарських речовин в печінці включає окислювальні перетворення, що каталізуються мікросомальними оксидазами і проходять за участі цитохрому Р 450 з участю молекулярного кисню і НАДФН. Активність оксидаз мікросомальної фракції печінки може індукуватися або гальмуватися різними речовинами. Індуктори стимулюють синтез цитохрома Р 450 та інших компонентів окислювальної системи. При цьому лікарські речовини у перші дні прийому циркулюють у крові в кількості достатній для розвитку фармакологічного ефекту, а потім починають швидко руйнуватись індукованими ферментами, що призводить до зменшення фармакотерапевтичної дії лікарських речовин. Класичним прикладом індукторів мікросомальних ферментів є фенобарбітал, дифенін, етиловий спирт та інші. Після відміни фенобарбіталу індукція призупиняється, що може викликати значне посилення ефекту інших лікарських речовин, які можуть стати токсичними після відміни цього препарату. Іншим прикладом індуктора може служити етанол. У людей, які надмірно п’ють концентрація цитохрома Р 450 підвищена, тому у алкоголіків в тверезому стані знешкодження барбітуратів і інших снодійних засобів прискорено і вони на них практично не діють. Навпаки, при прийомі великої дози алкоголю етанол гальмує інактивацію цих ліків, так як конкурує з ними за фермент.

Швидкість метаболізму лікарських речовин в значній мірі залежить від стану організму. В ослаблених людей знешкодження ліків відбувається повільніше.

 

Шляхи виведення лікарських речовин з організму

Кінцевим етапом взаємодії лікарських речовин й організму є виведення (екскреція) її (або метаболітів лікарської речовини) різними органами і тканинами: нирки, печінка, легені, слизові оболонки травного каналу, молочними, сльозними та іншими залозами.

Основним шляхом виведення лікарських речовин та їх метаболітів є ниркова екскреція (клубочкова фільтрація, канальцева секреція і реабсорбція).

У ниркових клубочках фільтрується вода, глюкоза, амінокислоти та деякі інші речовини. Швидкість фільтрації залежить від ступеня зв’язування лікарської речовини з білками плазми крові.

Канальцева секреція речовин відбувається шляхом виведення із організму деяких основ, кислот та лікарських речовин (фуросемід, пеніцилін та інші). У процесі канальцевої секреції беруть участь специфічні переносники, які є ферментативними системами мембранного транспорту і локалізовані у проксимальних канальцях нефрону.

Канальцевій реабсорбції речовини у нирках піддаються зворотному транспорту в основі якого лежить механізм активного транспорту. В канальцях нефрону можлива пасивна дифузія неіонізованих форм лікарських речовин (слабкі кислоти, луги).

Лікарські речовини їх метаболіти та кон’югати в основному виводяться з сечею і жовчю. У нирках низькомолекулярні сполуки розчинні у плазмі (не зв’язані з білками), фільтруються через мембрани капілярів клубочків. Крім того, суттєву роль відіграє активна секреція речовин в проксимальних канальцях з участю транспортних систем. Цим шляхом виділяються сильні органічні кислоти й основи, пеніциліни, тіазиди, гістамін, хінін та інші лікарські речовини. Деякі ліпофільні сполуки можуть проникати у просвіт канальців нирок шляхом простої дифузії через їх стінки (недисоційовані кислоти або основи). Виведення лікарських речовин в значній мірі залежить від процесу їх реабсорбції в ниркових канальцях. При лужній реакції сечі підвищується виведення кислих сполук (сульфаніламіди, фенобарбітал), а при кислій реакції підвищується виведення основ (фенамін, імізин). Ряд препаратів (тетрацикліни, пеніциліни, дифенін, колхіцин), особливо продукти їх перетворення, в значній кількості виділяються жовчю у кишечник, а звідти частина з них всмоктується повторно – так звана кишково-печінкова рециркуляція. Газоподібні речовини виводяться в основному легенями. Окремі ліки виділяються залозами: слинними (йодиди), слізними (рифампіцин), шлунку (нікотин, хінін), молочними (снодійні, спирт етиловий, нікотин, наркотичні речовини).

Елімінація лікарських речовин –сукупність процесів, які призводять до зниження вмісту (концентрації) лікарської речовини в організмі. Основне значення в елімінації мають екскреція і біотрансформація. Вклад кожного із названих процесів у елімінацію неоднаковий для різних лікарських речовин і може змінюватися при патології. Так, при захворюваннях печінки зменшується інтенсивність біотрансформації, а при порушенні видільної функції нирок сповільнюється екскреція лікарських речовин. Для оцінки швидкості елімінації використовується час напіввиведення, тобто час, за який концентрація лікарської речовини у крові зменшується наполовину. Хімічна будова лікарських речовин відіграє важливу роль у елімінації ліків. Найшвидше елімінуються водорозчинні іонізовані препарати, не зв’язані з білками крові. Повільно елімінуються жиророзчинні, неіонізовані молекули, зв’язані з білками крові. При необхідності тривалого застосування лікарських речовин інтервали між окремими введеннями повинні визначатися швидкістю елімінації: препарати з коротким напівперіодом життя, потрібно частіше вводити в організм і навпаки.

Введення великих доз лікарських речовин подовжує елімінацію (наприклад, напівперіод життя кислоти ацетилсаліцилової після прийому 1,0 складає 6 годин, а після прийому 10,0 – 19 годин).

У дітей елімінація лікарських речовин відбувається повільніше, ніж у дорослих людей.

Елімінація деяких лікарських речовин у чоловіків відбувається швидше, ніж у жінок. Під час вагітності елімінація лікарських речовин сповільнюється. Чим більша кількість циркулюючих у крові речовин зв’язана з білками крові, тим повільніше вони елімінуються.

При підвищеній температурі тіла обмінні процеси в організмі прискорюються. У цих випадках часто спостерігається явище ацидозу і зневоднення, збільшується потовиділення, підвищується втрата організмом води та іонів натрію.

Рецептори лікарських речовин – це клітинні специфічні утворення на мембрані клітин, які вибірково вступають у зв’язок з речовинами ендогенного та екзогенного походження. Рецептори генетично детерміновані мобільні пластичні головним чином білкові структури, функціями яких є пізнавання хімічного сигналу і наступна його трансформація в адекватну відповідь клітин. (Ділянки плазматичної мембрани клітин, які володіють високою чутливістю до медіаторів, гормонів та інших ендогенних речовин).

Flash

Функціональна роль рецепторів

а) Функція пресинаптичних рецепторів – зміна інтенсивності виділення медіатору з нервового закінчення (модулююча роль).

б) Функція постсинаптичних рецепторівв організмі забезпечення передачі імпульсів у синапсі. Збудження яких призводить до відкриття іонних каналів постсинаптичної мембрани або змінюють активність ферментів, які каталізують синтез вторинних посередників. В залежності від того, які іонні канали відкриваються при збудженні рецептора, генерується збуджуючий або гальмівний потенціал дії. При збуджуючому – відбувається деполяризація постсинаптичної мембрани і функція підсилюється. При генерації гальмівного потенціалу дії – гіперполяризація постсинаптичної мембрани і функція гальмується.

Video

 

 

В залежності від типу ліганду пресинаптичні рецептори поділяються на ауто – та гетерорецептори. До ауто рецепторів належать рецептори пресинаптичної мембрани, лігандом яких є медіатор у синапсі (альфа 2- бета 2-адренорецептори). Гетерорецептори – пресинаптичні рецептори, лігандом яких є речовина відмінна від медіатора цього синапсу (на закінченнях блукаючого нерва є альфа 2-адренорецептори, збудження яких зменшує виділення ацетилхоліну).

Існує декілька типів рецепторів до лікарських речовин:

1. Рецептори, які прямо контролюють функцію іонних каналів – глутаматні рецептори, Н-холінорецептори, ГАМК А– рецептори.

2. Рецептори, які зв’язані з ефектом через систему “ G – білки – вторинні передатчики” або “ G –білки – іонні канали”. Такі рецептори властиві для гормонів та медіаторів (М–холінорецептори, адренорецептори).

3. Рецептори, які регулюють функції ефекторного ферменту. Вони безпосередньо зв’язані з тирозинкіназою і регулюють фосфорилювання білків (інсулін, фактори росту).

4. Рецептори, які контролюють транскрипцію ДНК. На віміну від мембранних рецепторів І –ІІІ типів, це внутрішньоклітинні рецептори(розчинні цитозольні або ядерні білки). З такими рецепторами взаємодіють стероїдні та тиреоїдині гормони.

Локалізація рецепторів

Рецептори першого типу розміщені на зовнішній поверхні плазматичної мембрани клітини-мішені. З цим типом рецепторів взаємодіють більшість лікарських речовин, які відтворюють або навпаки – блокують дію гормонів і медіаторі, через них легко проходять ліпофільні речовини, які мають високий коефіцієнт розподілу в системі ліпід – вода. Процес транспорту відбувається по типу дифузії.

Рецептори другого типу локалізовані в цитоплазмі клітини-мішені. Вони утворюють зворотний комплекс з лікарськими речовинами, подібний дії стероїдних гормонів, або блокують їх ефекти. Даний комплекс препарат-рецептор може модифікуватися і переноситися в ядро клітини, де він регулює концентрацію специфічного посередника і в кінці змінює синтез відповідних протеїнів. Процес транспорту не супроводжується затратою енергії і відбувається за рахунок хімічних зв’язків.

Рецептори третього типу знаходяться у ядрі клітини-мішені (наприклад, гормон щитовидної залози – тироксин), можуть переносити речовини проти градієнта концентрації. Для цього потрібна затрата енергії.

У рецепторів є активний центр і один або декілька регуляторних (алостеричних). Активний центр – це ділянка рецептора, при зв’язуванні з якою певних молекул змінюється конформація активного центру, внаслідок чого взаємодія з ним ліганду полегшується або затрудняється.

Алостерична взаємодія з рецептором не викликає “сигналу”. Відбувається модуляція основного медіаторного ефекту, який може як посилюватися, так і послаблюватися. Особливістю нейромодуляторів алостеричної дії є те, що вони не мають прямої дії на основну медіаторну передачу, а лише видозмінюють її у бажаному напрямку.

Основна вимога рецепторів–здатність відрізняти “сигнали” від “шуму”.

Рецептори для фізіологічно активних сполук – гормонів та інших біорегуляторів – поділяють на два класи, що розрізняються за своєю молекулярною організацією та послідовністю біохімічних реакцій, які включаються після взаємодії фізіологічно активних сполук із специфічними рецепторними білками:

1) іонотропні рецептори – такі, що в результаті взаємодії з фізіологічно активними сполуками спричиняють відкриття іонних каналів на плазматичній мембрані і генерують розвиток надзвичайно швидких іонних струмів. Фізіологічними лігандами для іонотропних рецепторів є нейротрансміттери (ацетилхолін, адреналін та інші), що локалізовані в синапсах нейронів і в нервово-м’язових пластинках.

2) метаботропні рецептори – такі, що після взаємодії з фізіологічно активними сполуками призводять до активації біохімічних ефекторних систем клітин через трансдукуючий G-білок. Реакція ефекторних систем клітин на дію сполук, що взаємодіють з метаботропними рецепторами, є більш повільною. Фізіологічними лігандами метаботропних рецепторів є гормони й інші біорегулятори білково-пептидної природи та біогенні аміни (адреналін, дофамін, серотонін, гістамін); до метаботропних належать також М-холінорецептори нейромедіатора ацетилхоліну.

Білки-трансдуктори та вторинні месенджери . Система трансдукції хімічного сигналу, що його сприймає клітина від біорегулятора, включає взаємодію модифікованого комплексу з білками-трансдукторами, які здійснюють трансформацію та подальшу передачу регуляторного сигналу. Білки-трансдукотри – G-білки – внутрішньо мембранні білки, які сприймають хімічний сигнал від рецептора, модифікованого за рахунок взаємодії з гормоном або медіатором, та спричиняють зміни функціональної активності ефекторних систем клітин.

Існує декілька типів G-білків:

G с-стимулюючі; G і-інгібуючі; G аф-активуючі фосфоліпазу С .

Рецептори, які забезпечують основну дію лікарських речовин, називаються специфічними. Так, у субсинаптичних мембранах біля закінчень холінергічних волокон знаходяться холінорецептори, вони взаємодіють з медіатором – ацетилхоліном і речовинами, що діють подібно ацетилхоліну (холіноміметики), а також з антагоністами (холіноблокатори).

Лікарські речовини, які при взаємодії із специфічними рецепторами викликають у них зміни, що приводять до біологічного ефекту, називають агоністами.

Лікарські речовини, які не викликають ефекту при взаємодії з рецепторами, але зменшують (знижують) ефект агоніста називають антагоністами.

Розрізняють активні специфічні, або функціональні і неактивні (неспецифічні, мовчазні) рецептори. При взаємодії з активними рецепторами лікарські речовини викликають ті чи інші фармакологічні ефекти, які забезпечують основну дію речовин.

Мовчазні рецептори також зв’язують молекули лікарських речовин, але при цьому не викликають фармакологічного ефекту. Зв’язування з цими рецепторами сприяє депонуванню лікарських речовин у тканинах.

 

Типи зв’язків лікарських речовин з рецепторами

Залежно від міцності зв’язку “лікарська речовина – рецептор” їх поділяють зворотної та не зворотної дії. Якщо лікарська речовина взаємодіє тільки з функціонально однозначними рецепторами визначеної локалізації і не впливає на інші рецептори, дію такої речовини вважають вибірковою. Наприклад, деякі курареподібні речовини досить вибірково блокують холінорецептори кінцевих пластинок, викликають розслаблення скелетних м’язів. У міопаралітичних дозах на інші рецептори вони впливають мало (дитилін).

Способи взаємодії лікарських речовин з рецепторами

Молекули лікарських речовин приєднуються до рецептора за допомогою зв’язків різного типу.

1. Ван-дер-ваальсовізв’язки утворюються між будь-якими атомами, що входять у рецептор і молекулу лікарської речовини, якщо вони знаходяться на достатньо близькій відстані.

2. Водневі зв’язки між атомами водню і кисню, сірки, азоту, галогенів.

3. Іон-дипольні та диполь-дипольні зв’язки утворюються між поляризованими атомами або між поляризованими атомами та іонами рецептора і лікарської речовини. Цей тип зв’язку сприяє орієнтації молекул відносно одна одної, і має суттєве значення при взаємодії лікарських речовин з рецептором.

4. Іонні зв’язки (солеутворюючі) виникають між іонами, які несуть різнойменні заряди.

5. Ковалентні зв’язки утворюються між атомами за рахунок спарених електронів і є найміцнішими. Здебільшого вони виникають при дії токсичних речовин на живі структури.

Основні механізми дії лікарських речовин

Той чи інший фармакологічний ефект є результат взаємодії лікарської речовини з організмом. Фармакологічний ефект, який виникає в цілому організмі, починається із дії лікарської речовини на рецепторні системи або інші частини клітини. Потім дія розповсюджується на біохімічні та біофізичні процеси клітин а за ними послідовно відбувається зміна функції тканин, органів, функціональної системи і на кінець настає зміна діяльності цілого організму.

1). Відтворення дії метаболіту . Лікарські речовини можуть взаємодіяти з рецепторами ендогенних біологічно активних речовин (медіатори, гормони) і викликати при цьому такі ефекти, як і біологічно активні речовини. Подібний взаємовплив називається міметичною або агоністичною дією відповідних сполук.

2). Конкурентне гальмування дії метаболітів . Лікарські речовини можуть взаємодіяти з рецепторами метаболітів, але не викликати їх збудження. При цьому стає неможливою взаємодія метаболіту з рецептором, у зв’язку з чим його вплив послаблюється або припиняється. Подібний принцип дії називають конкурентним, а відповідні лікарські речовини – антагоністами метаболітів (антиметаболіти). Деякі антиметаболіти можуть підміняти метаболіти у хімічних реакціях, що приводить до утворення молекул, які містять замість метаболіту антиметаболіт. Такі молекули позбавлені біологічної активності, що веде до порушення метаболізму (наприклад, сульфаніламіди замінюють параамінобензойну кислоту і порушують синтез фолієвої кислоти у мікроорганізмів).

3). Алостерична (не конкурентна) дія метаболіту з ферментом. За відповідних нормальних умов при взаємодії якого-небудь субстрату з активним центром відповідного ферменту продукти його розпаду і перетворення мають вплив на додаткові активні центри ферменту (алостеричні центри). Вони парні, але кожний із них викликає різні конформаційні зміни структури ферменту, захоплюючи й активні центри. При взаємодії продуктів розпаду або перетворення метаболіту з одним із алостеричних центрів конформаційні зміни ферменту відкривають активні центри, при взаємодії з іншим ферментом – роблять їх недоступними. Роль таких активаторів, або інгібіторів, можуть виконувати гормони та їх аналоги. В даному випадку лікарська речовина взаємодіє не з активним, а з алостеричним (регуляторним) центром рецептора. При цьому конфігурація активного центру змінюється таким чином, що взаємодія ендогенних метаболітів або лікарської речовини з активним центром рецептора полегшується або сповільнюється. Відповідно спостерігається підвищення чутливості рецептора до метаболіту і навпаки.

Первинна фармакологічна реакція

Усякий фармакологічний ефект представляє собою результат взаємодії лікарських речовин з біомолекулами, які утворюють клітинну структуру організму. Фармакологічний ефект який виник у цілому, організмі починається з дії лікарської речовини на клітини і розвивається в результаті послідовних змін функції органів і систем. Першочергова дія лікарської речовини на клітини називається первинною фармакологічною реакцією.

Механізми первинної фармакологічної реакції покладені в основу на посилення або пригнічення біофізичних, біохімічних, хімічних, фізіологічних процесів в клітині, які відбуваються на базі визначених клітинних структур. Щоб викликати первинну фармакологічну реакцію, лікарська речовина повинна вступити у зв’язок з молекулами клітин, тому для вияснення первинної фармакологічної реакції необхідно знання клітинних процесів і способів взаємодії субклітинних та молекулярних структур із лікарськими речовинами.

Види (типи) дії лікарських речовин

1. Місцева дія.Проявляється на місці введення лікарської речовини до її всмоктування у загальний кровотік. При місцевій дії речовин реакція організму може розвиватися як на місці введення, так і поодалік від нього (наприклад, подразнювальні, місцево анестезуючі, в’яжучі засоби проявляють дію на місці введення).

2. Резорбтивна дія, або загальна сукупність ефектів, які виникають після всмоктування лікарських речовин у кров (сон після прийому снодійних засобів).

3. Пряма, або первинна дія – ефекти обумовлені безпосереднім впливом ліків на клітини органів і систем (підсилення скорочення серця серцевими глікозидами).

4. Непряма, або вторинна дія – зміна функції органу пов’язана з не прямим впливом лікарської речовини на його клітини. Непряма дія є наслідком прямої дії на інші органи або тканини (звуження судин при введенні аналептиків; при серцевій недостатності серцеві глікозиди покращують кровообіг, зокрема нирок, внаслідок чого посилюється сечовиділення).

5.Рефлекторна дія виникає при впливі лікарських речовин на нервові закінчення; імпульси по відповідним рефлекторним дугам потрапляють до виконавчих органів, викликаючи зміни їх функцій (підсилення дихання після введення цититону є наслідком збудження нікотиночутливих холінорецепторів каротидних клубочків).

6. Вибіркова (селективна) дія – коли лікарська речовина змінює функцію якогось одного органу, а на функції інших органів суттєво не впливає (блювотна дія апоморфіну; зменшення роботи серця метопрололом – бета 1 адреноблокатор).

7. Загальноклітинна дія – коли лікарські речовини впливають на більшість клітин і тканин майже однаково (наркотичні засоби).

8. Головна дія – бажаний ефект з терапевтичної точки зору (серцеві глікозиди підсилюють роботу серця при серцевій недостатності).

9. Зворотна дія – коли лікарські речовини викликають зміни в організмі, які безслідно зникають через проміжок часу (кофеїн, діючи на центральну нервову систему, стимулює її, але ця дія швидко минає).

10. Незворотна дія – коли призначені лікарські речовини руйнують клітини організму (протипухлинні засоби).

11. Побічна дія лікарських речовин – небажана.

а) місцева небажана дія проявляється при прямому попаданні лікарської речовини на тканини організму (розчин фенолу, потрапляючи на шкіру, викликає опіки);

б) рефлекторна небажана дія є наслідком вираженого місцевого подразнення, що призводить до гальмування функції органу (закапування у ніс протарголу при риніті може викликати зупинку дихання у дітей). Від’ємна резорбтивна дія лікарських речовин є прямим наслідком особливостей фармакодинаміки речовин. Вона залежить від специфічної дії молекул самої речовини на різні органи і системи (використання підвищених доз атропіну гальмує мускариночутливі холінорецептори не тільки у хворому органі, наприклад, шлунку, кишечнику, але і в інших системах, що призводить до сухості у роті, паралічі акомодації);

в) дисбактеріоз – це порушення природного складу мікрофлори шкіри і слизових оболонок у результаті знищення сапрофітної флори під впливом антибіотиків широкого спектру дії; при цьому розмножуються патогенні гриби (кандіди).

12. Токсична дія лікарських речовин може бути місцевою або загальною. Хінін, саліцилати викликають зворотне пригнічення слуху. Мономіцин, стрептоміцин можуть викликати незворотне пригнічення слуху. Основною причиною токсичної дії цих речовин є надмірна концентрація у крові та надлишкове накопичення їх у внутрішньому вусі.

Гепатотоксична дія . Лікарські речовини можуть викликати пошкодження печінки шляхом безпосереднього впливу препарату або його метаболіту (ізоніазид, індометацин, тетрацикліни, чотирихлористий вуглець та інші хімічні сполуки).

В США щороку реєструється близько 2000 випадків гострої печінкової недостатності й 50% серед них – спричинені ліками (39% – внаслідок дії ацетомінофену, 13% – інших медикаментів). Ліки спричиняють 2-5% випадків госпіталізації пацієнтів із жовтяницею та приблизно 10% усіх випадків гострих гепатитів. На жаль, інша міжнародна, так само як і українська статистика, на разі достеменно не відома.

Фактори ризику індукованої ліками гепатотоксичності

 · Раса: Деякі ліки проявляють гепатотоксичність залежно від раси пацієнтів. Наприклад, у чорношкірих та латиноамериканців більш очікувана токсичність ізоніазиду.

 · Вік: З віком зростає ризик гепатотоксичного ураження внаслідок зниження кліренсу, взаємодії з іншими ліками, зменшення печінкового кровотоку, відхилення захоплення препарату, а також зменшений об`єм печінки. Збіднене харчування, інфекції та множинні госпіталізації також відіграють свою роль. У дітей, окрім випадків помилкових призначень, токсична реакція печінки на ліки буває досить рідко.

 · Стать: Хоча причини такої статистики невідомі, однак випадки гепатотоксичної реакції на ліки у жінок зустрічаються частіше.

 · Вживання алкоголю: Алкоголь спричиняє виснаження запасів глутатіону (гепатопротектор), що робить особу чутливішою до токсичності ліків.

 · Захворювання печінки: Пацієнти з ко-інфекцією ВІЛ та гепатит В чи С перебувають у зоні підвищеного ризику гепатотоксичних ефектів при проходженні антиретровірусної терапії.

 · Генетичні фактори: Генетичні зміни в Р-450 ферментах можуть призвести до патологічної реакції на ліки, в тому числі –  ідіосинкратичної.

 · Інші захворювання: В осіб зі СНІД, мальабсорбцією, а також у  голодуючих більш передбачувана реакція на ліки внаслідок низького запасу глутатіону.

Клінічна маніфестація

Як уже зазначалося, клінічна картина токсичного ураження печінки ліками досить різноманітна. Ураження печінки може бути гепатоцелюлярним пошкодженням з підйомом рівнів аміно-  трансфераз як предомінантний симптом, або холестатичним пошкодженням з підйомом рівня лужної фосфатази (із чи без гіпербілірубінемії) як головної ознаки. Окрім того, слід диференціювати ефект ліків із низьким підйомом рівнів амінотрансфераз  та наступною адаптацією та ефект від справжньої токсичності, що вимагає термінової відміни медикаментів.

 · Безсимптомне підвищення амінотрансфераз.

 · Підвищення рівнів амінотрансфераз з гострим гепатоцелюлярним пошкодженням.

 · Підвищення рівнів амінотрансфераз та білірубіну з наступним субфулмінінтним чи фулмінантним некрозом.

 · Підвищення рівня лужної фосфатази (гостре холестатичне ураження).

 · Екстрапечінкова маніфестація – системні реакції, асоційовані з ураженням печінки, прикладами якої є:

 – хлорпромазин, суліндак – гарячка, висип, еозинофілія;

 – нестероїдні протизапальні препарати – гострий вірусний гепатит;

 – хлорпромазин, еритроміцин, амоксициліну клавулонова кислота – обструктивна жовтяниця;

 – фенитоін, карбамазепін, фенобарбітал – синдром антиконвульсивної гіперчутливості;

 – прокаїнамід – антинуклеарні антитіла (ANAs);

 – солі золота, пропілтіоурацил, хлорпромазин, хлорамфенікол – ураження Маррова;

 – аміодарон, нітрофурантоїн – асоційоване легеневе ураження;

 – солі золота, метотрексат, пеніциламін – асоційоване ураження нирок;

 – тетрациклін – стеатогепатоз вагітних;

 – контрацептиви, анаболічні стероїди, рифампіцин – слабо виражена жовтяниця;

 – аспірин – синдром Рея;

 – вальпроат натрію – Реєподібний синдром.

Нефротоксична дія . Лікарські речовини можуть спричинити альбумінурію, гематурію (солі важких металів – ртуть; випадання кристалів у сечовидільних шляхах у кислому середовищі сечі – сульфаніламіди).

До токсичної дії лікарських речовин належать також:

а) ембріотоксична дія лікарських речовин, яка розвивається у перші дні та тижні від початку запліднення. Вона є наслідком токсичної загально плазматичної дії спочатку на запліднену яйцеклітину, а потім на ембріон. У результаті цього розвиток ембріону, процеси імплантації (1 – 2-й тиждень) та плацентації (3 – 6 -й тиждень) порушуються, і вагітність не розвивається або закінчується самовільним викиднем.

б) тератогенна дія лікарських речовин визначається як властивістю материнського організму, так і стадією розвитку плода. Структурні та функціональні дефекти розвитку плода виникають як правило в перші 3 місяці внутрішньоутробного розвитку. Каліцтва плода можуть викликати деякі снодійні засоби (талідомід), вітаміни А, Д, К у великих дозах, антибіотики, цитостатики, гормони (особливо андрогени), антагоністи фолієвої кислоти, алкоголь, нікотин та інші.

в) мутагенна (генетична) дія лікарських речовин може виникнути внаслідок вживання лікарських та інших хімічних сполук жінками і чоловіками у період гонадогенезу та ембріогенезу. Мутагенні ефекти викликають стійке пошкодження зародкової клітини і її генетичного апарату, що проявляється зміною генотипу потомства (зміни спадковості окремих ознак – “заяча губа”, “вовча паща”) препаратів стійко закріпляються у біологічному відношенні і передаються за спадковістю, тоді як тератогенні аномалії спадково не передаються. Мутагенні ефекти можуть викликати цитостатики, стероїдні гормони, інсулін, кислота ацетилсаліцилова, ретинол та інші.

г) бластомогенна (канцерогенна) дія лікарських речовин розвивається рідко, оскільки їх вживання триває недовго. Розвитку пухлин у людей сприяє вживання препаратів тривалий період (декілька років). До таких речовин можемо віднести естрогени у великих дозах.

Особливе місце займає ряд побічних явищ, які виникають у результаті особливих біологічних властивостей організму. Ця група ускладнень лікувань у своїй основі має індивідуальну несумісність організму з лікарськими препаратами, яка характеризується високою чутливістю до малих доз речовини. За механізмом виникнення порушень є: ідіосинкразія і лікарська алергія.

Ідіосинкразія (спотворена реакція організму) має спадкове походження і залежить від дефіциту ферментів в організмі або проявляється, коли відсутні відповідні системи, які знешкоджують речовини певної хімічної групи – гемолітична анемія в африканців при використанні ними протималярійних засобів (хінін, хіноцид, примахін) зумовлена тим, що в еритроцитах цих людей мало ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. При цьому виді ферментної патології не відбувається повного метаболізму вказаних сполук, які не знешкоджуються і викликають гемоліз еритроцитів.

Різні люди не завжди однаково реагують на ту саму дозу лікарської речовини. Це пояснюється індивідуальними особливостями організму. Є пацієнти, які не переносять навіть малих доз окремих препаратів, а інші препарати навіть у великих дозах не діють на них токсично.

 

А л е р г і ч н і р е а к ц і ї

Бувають алергічні реакції сповільненого та швидкого типу.

Алергічні реакції сповільненого типу – кропивниця, набряк слизових оболонок, суглобів, феномен Артюса, міокардити, бронхоспазм, нейродерміт. Вони розвиваються у людей з алергічною готовністю, як правило, через декілька годин або днів після введення лікарських речовин (сульфаніламіди, антибіотики). Це може бути пов’язано з тим, що антитіла фіксовані тканинами і потрібно певний час для контакту їх з лікарськими антигенами. Для лікування подібних станів ефективним є використання антигістамінних засобів з ефедрином та кофеїном.

Алергічні реакції швидкого типу (анафілактичний шок) виникають через декілька хвилин після введення лікарських речовин, при цьому настає задишка, появляються болі за грудиною, втрата свідомості, зниження артеріального тиску. Швидкість розвитку анафілактичного шоку пов’язана з наявністю гуморальних антитіл, тому при надходженні у кров перших порцій лікарської речовини в організмі починається реакція антиген – антитіло (введення пеніциліну). В даному випадку необхідно швидко ввести одночасно димедрол, адреналін, еуфілін, глюкокортикоїди, вдихати кисень.

Лікарська алергія – це своєрідна реакція організму на повторне введення препарату. В основі розвитку алергії лежать імунологічні механізми. Багато ліків мають властивість зв’язуватися з білками крові і тканин, при цьому вони поводяться як гаптени. Вони не є істинними антигенами і тому на них не виробляються антитіла, але після зв’язування їх з білками-носіями організм починає продукувати на цей комплекс специфічні імуноглобуліни. При повторному введенні лікарських речовин в організм (9 – 11 днів і більше) фіксовані на поверхні тучних клітин імуноглобуліни фіксують імуногенні молекули речовин, які знаходяться в комплексі з білком-носієм. У результаті цього відбувається дегрануляція тучних клітин, базофілів крові і вихід гістаміну та інших біологічно активних речовин. Клінічно це проявляється спазмом гладкої мускулатури, ангіо-невротичним набряком гортані, генералізованою кропивницею, ринітом, відчуттям страху, зниженням артеріального тиску (антибіотики, сульфаніламіди).

Лікарські речовини можуть викликати неалергічні побічні реакції. До них відносять тільки ті ефекти, які виникають і розвиваються в результаті лікування хворого препаратами у терапевтичних дозах. Так, фенобарбітал при використанні його в якості проти епілептичного засобу може бути причиною сонливості; аміназин і резерпін можуть викликати явище паркінсонізму; кислота ацетилсаліцилова, глюкокортикоїди провокують перфорацію при виразковій хворобі шлунка. Оральні контрацептиви викликають гіпогалактію у матерів – годувальниць. Сульфаніламіди при тривалому застосуванні провокують розвиток зобу.

 

Види лікарської терапії

Профілактична – для запобігання захворювання.

Етіотропна – направлена на причину захворювання.

Патогенетична – направлена на патогенез захворювання.

Замісна – при дефіциті природних речовин.

Симптоматична.

Фактори, що впливають на дію лікарських речовин

Лікарська речовина взаємодіє із молекулами клітин у всіх людей за однаковими біофізичними та хімічними закономірностями, але кінцевий фармакологічний ефект визначається біологічними властивостями клітини та тканини, які у різних людей різні.

Залежність дії лікарських речовин від стану організма Індивідуальні властивості організму залежать від спадкових, генетичних особливостей і властивостей, надбаних у період внутрішньоутробного розвитку та індивідуального життя. Важливою обставиною, яка визначає фармакологічну реакцію органа, функціональної системи цілого організму є зміна чутливості та реактивності їх до лікарських речовин. Чутливість живої системи визначається пороговою величиною концентрації або дози, яка починає викликати першочерговий мінімальний специфічний ефект. Реактивність визначається величиною реакції живої системи на порогову дозу і більш високі дози речовини впритул до доз, які викликають максимальний специфічний ефект. При дальшому збільшенні доз визначається виносливість організма до токсичної дії. Фармакологічний ефект залежить від функціонального стану організма. Наприклад, при пригніченні ЦНС, викликаної наркозними або снодійними засобами, чутливість організму до збуджуючих речовин значно зменшується, тому їх призначають в максимальних дозах.  У дії лікарських речовин мають значення вік і стать пацієнта. Так, для дітей характерна підвищена чутливість до блювотних і відхаркувальних засобів. Організм дитини менш стійкий до препаратів, які пригнічують або збуджують нервову систему. У похилому та старечому віці відбувається порушення обмінних процесів, послаблюються функції різних органів і систем, що призводить до зміни реакції на лікарську речовину. Як уже зазначалося важливу роль у дії ліків має стать. Так, жінки більш чутливі до стрихніну, нікотину, ніж чоловіки. Позначаються на дії ліків фізіологічний стан: вагітність, клімакс, менструація змінюють чутливість жіночого організму до лікарських речовин. При стані психомоторного збудження чутливість до засобів, які гальмують ЦНС (заспокійливі, наркозні, снодійні та ін.), знижена, тому ці засоби вводять хворим в максимальних або близьких до них дозах. При патологічних станах змінюються чутливість і реактивність організма на лікарські речовини. Хворий організм інакше реагує на лікарські речовини, ніж здоровий.  Для дії лікарських засобів має значення дієта. Наприклад, при лікуванні інсуліном та іншими препаратами, які знижують рівень цукру в крові, у їжі зменшують кількість вуглеводів. При застосуванні інгібіторів моноаміноксидази (ніаламід) споживати сир, банани, пиво, тобто продукти, які містять попередники біогенних амінів (тирозин, тирамін), не бажано – внаслідок порушення дезамінування останніх може настати гіпертонічний криз. Вплив лікарських речовин залежить від стану організму. Нервово-психічна активність послаблює ефект заспокійливих та снодійних засобів. Фізична активність зменшує ефет коронаророзширювальних засобів при стенокардії. Застійні явища у печінці зменшують дію препаратів наперстянки введених через рот, бо сповільнюється їх всмоктування.Серцеві глікозиди ефективні при гіпертрофії міокарду. Жарознижувальні засоби більш ефективні при підвищеній температурі тіла.

Залежність дії лікарських речовин від зовнішніх умов. На дію лікарських речовин впливають різні деталі зовнішнього оформлення (вид, колір, упаковка, анотація та ін.). Так, психологічний фактор позитивного відношення хворого до лікарської речовини відіграє відповідну лікувальну роль. Позитивний відгук провізора про препарат дає кращий лікувальний ефект. Дотримання правил медичної та фармацевтичної деонтології викликає у хворого віру в успіх лікування. На дію лікарських речовин впливає температура навколишнього середовища. Наприклад, ерготамін, серотонін викликають у білих щурів підвищення температури тіла лише при температурі вище 30оС, а при нижчих – гіпотермію. Впливає на дію лікарських речовин також променева енергія. На фоні променевої терапії коразол втрачає свої антидотні властивості, що до барбітуратів. На фармакологічну дію лікарських речовин впливають метеорологічні умови (барометричний тиск, вітер, вологість, температура повітря та ін.). Наприклад, ефективність дії тонізуючих та стимулюючих засобів резорбтивної дії посилюється в холодну та вітряну погоду, яка через подразнення шкіри рефлекторно стимулює ЦНС і навпаки при жаркій погоді настає більш сильна дія пригнічуючих засобів. Сезонні коливання впливають на дію лікарських речовин не тільки метеорологічними факторами, але і тим, що в організмі змінюється гормональна активність, насиченість його вітамінами, білками,солями та ін.

Хронофармакологія – напрямок фармакології, який вивчає взаємодію лікарських речовин з системами організмів в залежності від біоритмів, фізіологічної та патологічної їх активності. Знання хронофармакології необхідні для постановки часу доби, пори року, коли лікарська речовина проявить найкращий фармакологічний ефект.

Знання добових, сезонних та інших біоритмів у даної людини дозволяє скласти для неї індивідуальну схему застосування препарату і підібрати оптимальну дозу. Хронофармакологія сприяє підвищенню ефективності і безпеки застосування лікарських засобів.

Хроноестезія – чутливість системи організму в залежності від часу доби, року та ін.

Хроноергія – реактивність системи в залежності від часу доби, року і інше.

Головним регуляторним механізмом хронофармакології є ЦНС, яка змінює функції ендокринної системи і разом з нею впливає на спадкові біоритми клітин та тканин. В результаті цієї інтеграції сигнали ідуть на зміну “долі” лікарської речовини в організмі і зміну чутливості рецепторів і реактивності клітин і тканин.

Хронофармакодинаміка вивчає залежність фармакотерапевтичного ефекту лікарської речовини від добових та інших ритмів, а саме від чутливості до речовини в різний час доби.

Десинхронози – розлади біоритмів. Вони настають при роботі вночі, переїзді із одного часового поясу в інший і при захворюваннях.

Повторне введення лікарських речовин

Ефекти більшості лікарських речовин, прийнятих через визчанені проміжки часу, практично не змінюється. Дія деяких ліків при повторному введенні може зменшуватися або посилюватися.

У тих випадках коли при повторному введенні лікарських речовин настає зменшення їх специфічної дії говорять про звикання. Це явище властиве усім живим організмам, починаючи від мікроорганізмів, простіших та людини. Для позначення явищ звикання застосовують ряд синонімів: стійкість, толерантність, резистентність, виносливість, адаптація.

1. Звикання – зниження активності лікарських речовин при їх повторному введенні (толерантність); спостерігається при використанні анальгетиків, гіпотензивних, послаблюючих та інших засобів, може бути пов’язане із зменшенням всмоктування лікарських речовин, збільшенням швидкості інактивації і підвищенням інтенсивності їх виведення із організму. При звиканні для отримання ефекту необхідно збільшити дозу речовини або замінити іншою. Але слід враховувати можливість перехресного звикання до речовин близьких за хімічною будовою. Розрізняють повільне і швидке звикання. Повільне звикання розвивається при тривалому повторному вживанню проносних засобів, алкоголю, барбітуратів. В основі механізму звикання лежить індукція цими речовинами ряду НАДФ-Н2-залежних ферментів ендоплазматич- ного ретикулуму печінки. Збільшення кількості цих ферментів супроводжується прискореним руйнуванням ліків при їх повторному введенні. Звикання, яке розвивається швидко – тахіфілаксія, швидке зменшення реакції лікарської речовини при повторному введенні через короткі інтервали (ефедрин при риніті).

2. Кумуляція – збільшення ефекту ряду речовин при повторному введенні тої ж дози. Коли дія лікарської речовини підсилюється, це може спричинити побічні ефекти, або отруєння. Розрізняють матеріальну та функціональну кумуляцію.

Матеріальна кумуляція виникає при частому введенні лікарських речовин, які міцно зв’язуються з білками крові і повільно виводяться з організму; тоді ця лікарська речовина накопичується (серцеві глікозиди, зокрема препаратів наперстянки; броміди, барбітурати та інші).

При функціональній кумуляції в організмі нагромаджується не сам препарат, який зазнає перетворень, а його ефекти (приступи білої гарячки, що виникають в алкоголіків від повторного вживання алкоголю).

3. Сенсибілізація – підвищена чутливість до лікарських речовин, або метаболіту, яка проявляється алергічними реакціями. Багато лікарських речовин взаємодіють з білками організму змінюють їх структуру. Наявність в організмі таких змінених білків супроводжується утворенням антитіл і розвитком сенсибілізації (підвищена чутливість вагітної матки до окситоцину іншими гормонами яєчників (естрон, естрадіол). Частіше всього при повторному введенні лікарських речовин виявляється сенсибілізація алергічної природи. Багато лікарських речовин, взаємодіючи з білками організму змінюють їх структуру. Наявність в організмі таких змінених, що стали чужими, білків супроводжується утворенням антитіл і розвитком сенсибілізації. Повторне введення подібних препаратів у сенсибілізований організм проявляється алергічними реакціями.

4. Лікарська залежність (пристрасть) – це стан, який розвивається при повторній взаємодії лікарських речовин з організмом при тривалому застосуванні (тижні, місяці) лікарських речовин, які впливають на психічну діяльність (окремі стимулюючі, знеболювальні, заспокійливі лікарські засоби) і викликають особливий стан полегшення – ейфорію, приводить до пристрасті, характеризується потребою у постійному або періодичному відновленню прийому відповідної лікарської речовини з метою відчути її дію або, щоб уникнути неприємних симптомів, зумовлених припиненням впливу речовини. При цьому суттєво змінюється функція ЦНС і її обмін. За повторного введення таких речовин (наркотичні та прирівняні до них засоби) вони стають постійними учасниками обміну речовин в тканинах мозку. Перерва у прийомі подібного препарату викликає порушення постійного статусу обміну речовин, що у випадках, які зайшли далеко, призводить до розвитку не тільки важких суб’єктивних симптомів утримання (абстиненції), але і значних функціональних розладів. Є психічна та фізична лікарська залежність.

Психічна лікарська залежність – це стан організму при якому лікарська речовина викликає задоволення, психічний підйом і потребує періодичного або постійного введення лікарської речовини для того, щоб знову відчути задоволення або уникнути дискомфорту.

Фізична лікарська залежність – це такий стан організму, який проявляється інтенсивними фізичними розладами (зниження артеріального тиску, порушення дихання, болі та ін.), котрі припиняються з уведенням лікарської речовини.

Психотропні засоби викликають психічну залежність, яка може комбінуватися з фізичною (морфін і його аналоги, барбітурати, алкоголь).

Механізм виникнення лікарської залежності полягає в тому, що при повторному введенні лікарської речовини робить постійним її присутність у середовищах організму, в результаті змінюється метаболізм речовин, а значить, і функціонування тканин. Якщо речовина не надходить в організм, порушується встановлена рівновага біохімічних процесів, розвивається болючий синдром відняття (абстиненція), який знімається тільки повторним введенням речовини в організм. Щоб запобігти розвитку наркоманії, необхідно проводити роз’яснювальну роботу; відпуск таких препаратів із аптек здійснюється по бланках особливого обліку (форма рецептурного бланка № 3).

Фармакогенетика вивчає генетичну детермінованість реакції хворих людей на лікарські речовини. Основним завданням фармакогенетики є визначення ролі спадкових факторів у формуванні реакції організму на лікарські речовини. Встановлено, що головну роль у дії ліків відіграють генетичні фактори. Часто різниця в чутливості людей до лікарських речовин пов’язана з неоднаковою інтенсивністю їх метаболізму через генетично обумовлені різниці в активності ферментів, які забезпечують цей процес. При високій активності ферментів метаболізм відповідних лікарських речовин проходить швидко, і тому вміст їх у крові й тканинах не досягає терапевтичного рівня і навпаки.

Взаємодія лікарських речовин

У клінічній практиці часто використовують комбіновану дію лікарських речовин, призначають на прийом декількох препаратів. При цьому лікарські речовини можуть взаємодіяти одна з одною, змінюючи вираження і характер основного ефекту.

Типи взаємодії лікарських речовин – фізико-хімічна, фармацевтична і фармакологічна.

Фізико-хімічна взаємодія – безпосередня взаємодія між лікарськими речовинами, що мають хімічну або фізичну природу (фізична – адсорбція; хімічна – молекули лікарської речовини реагують між собою, утворюючи нові речовини, нетоксичні). Реакції хімічної взаємодії – окислення, нейтралізація, заміщення.

Фармацевтична взаємодія. В окремих випадках можливі фармацевтична несумісність ліків, за якої в процесі виготовлення препаратів та їх зберігання, а також при змішуванні в одному шприці відбувається взаємодія компонентів суміші і настають такі зміни, в результаті яких препарат стає непридатним для лікування. При цьому лікувальна активність препаратів зменшується або повністю зникає. Фармацевтична несумісність лікарських препаратів може бути пов’язана з хімічними, фізичними та фізико-хімічними властивостями речовин.

Фармакологічна взаємодія лікарських речовин. Розрізняють фармакокінетичний і фармакодинамічний тип взаємодії.

Фармакокінетичний тип взаємодії – зміна фармакокінетики однієї лікарської речовини у присутності іншої. Зміни можуть відбуватись на різних етапах:
а) на етапі всмоктування лікарських речовин, проникнення ліків може змінюватись з різних причин. Так, у шлунково-кишковому тракті можливе зв’язування ліків адсорбуючими речовинами (активоване вугілля, біла глина) або аніонообмінними смолами, з утворенням при цьому відповідних сполук або комплексів (антибіотики тетрациклінового ряду з іонами заліза, кальцію, магнію). Така взаємодія запобігає всмоктуванню лікарських речовин і відповідно зменшує їх дію. На всмоктування лікарських речовин у шлунково-кишковому тракті впливає його функціональний стан. При підвищеній перистальтиці кишечника зменшується всмоктування речовин і навпаки. Призначаючи препарати, можна впливати на функціональний стан. Так, холіноміметики підвищують перистальтику кишечника і тим самим знижують всмоктування серцевих глікозидів, тоді як холіноблокатори зменшують перистальтику і сприяють всмоктуванню. Пригнічення активності ферментів також може впливати на всмоктування лікарських речовин. Так, дифенін блокує фолатдекон’югазу і порушує всмоктування фолієвої кислоти, що може призвести до її недостатності в організмі. Деякі лікарські речовини (альмагел) утворюють шар на поверхні слизової оболонки шлунка, що може зменшувати всмоктування ліків;

б) на етапі транспорту білками крові. В цьому випадку одна речовина витісняє іншу з тих же місць зв’язування з альбумінами крові. Наприклад, протизапальні засоби – (бутадіон, індометацин) вивільняють із комплексу з білками крові антикоагулянти непрямої дії (кумарини), це підвищує концентрацію вільних антикоагулянтів і може спричинити кровотечу. Бутадіон і саліцилати збільшують концентрацію в крові вільних гіпоглікемічних засобів (бутамід) і можуть викликати гіпоглікемічну кому;

в) на етапі біотрансформації. Є препарати, які підвищують (індукують) активність мікросомальних ферментів печінки (фенобарбітал, грізеофульвін, дифенін), на фоні дії цих речовин біотрансформація багатьох препаратів протікає більш інтенсивно, і це знижує вираженість і тривалість ефекту;

г) на етапі виведення. Змінюючи реакцію сечі, можна підвищити або знизити ступінь іонізації речовин. Чим менша ступінь іонізації речовин, тим вища їх ліпофільність. Високоіонізовані речовини погано реабсорбуються і виділяються нирками.

Фармакодинамічний тип взаємодії відображає взаємовплив лікарських речовин, які основані на особливостях їх фармакодинаміки – локалізації і механізмові дії, а також їхголовних ефектів. Якщо взаємодія відбувається на рівні рецепторів, то вона в переважно стосується агоністів та антагоністів різних типів рецепторів. При цьому одна речовина може посилювати або послаблювати дію іншої. Здатність однієї речовини посилювати дію іншої називають синергізмом, а зменшувати ефекти – антагонізмом.

Хімічна і фізико-хімічна взаємодія лікарських речовин у середовищах організму найчастіше всього використовується при передозуванні або гострому отруєнні. Властивості адсорбуючих засобів сповільнювати всмоктування лікарських речовин із кишечника і зменшують токсичні ефекти. При передозуванні гепарином призначають його антагоніст – протаміну сульфат, який інактивує гепарин за рахунок електростатичної взаємодії з ним.

1. http://health-ua.org/video/?video=375

2. http://www.youtube.com/watch?v=sqwpxqCBm50

3. http://www.youtube.com/watch?v=1UgKNpz3PAA

4. http://www.youtube.com/watch?v=_ya7Mwf5cHg

Англ.

1. http://www.medicinethroughtime.co.uk/Medicine_worksheets/videos.htm

2. http://www.youtube.com/watch?v=Btqlf6Rs_Ek&feature=related

3. http://www.youtube.com/watch?v=Lt0BjNwF6IU&feature=related

4. http://www.youtube.com/watch?v=07Tr__R_koE&feature=related

5. http://www.youtube.com/watch?v=8zYIEiXvSZY&feature=related

6. http://www.youtube.com/watch?v=2uehdqZzKEM&feature=related

7. http://www.youtube.com/watch?v=0qGNuAUy-Dc&feature=related

8. http://www.youtube.com/watch?v=xiuWdJYyIKs

9. http://www.apchute.com/moa.htm