ПОБІЧНА ДІЯ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

 ПОБІЧНА ДІЯ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

Побічна дія (ПД) (побічний ефект) — будь-яка ненавмисна дія ліків, яка виходить поза межі їх очікуваної терапевтичної дії, зумовлена фармакологічними властивостями, що проявляється при застосуванні в рекомендованих дозах.

ФАРМАКОНАГЛЯД (pharmacovigilance) ВООЗ визначає як науку та комплекс заходів щодо виявлення, оцінки, розуміння та попередження розвитку побічних ефектів або будь-яких інших несприятливих явищ, пов’язаних із застосуванням ліків.

Згідно з наказом МОЗ України від 27.12.2006 р. № 898 Ф. — це державна система збору, наукової оцінки та контролю інформації про побічні реакції (ПР) ЛП в умовах їх звичайного застосування з метою прийняття відповідних регуляторних рішень.

У більшості країн відповідальність за здійснення процесу контролю в післяреєстраційний період ЛП покладена на виробника, з одного боку, а з іншого — на державному рівні — на регуляторний орган, що контролює здійснення Ф. Система Ф. та збору даних ПР повинна існувати на кожному виробництві ЛП та в представництві, адже саме виробник несе відповідальність за наслідки застосування ліків.

Моніторинг Ф. містить такі поняття:

Побічна дія (ПД) (побічний ефект) — будь-яка ненавмисна дія ліків, яка виходить поза межі їх очікуваної терапевтичної дії, зумовлена фармакологічними властивостями, що проявляється при застосуванні в рекомендованих дозах.

ПР ліків — будь-яка ненавмисна та шкідлива для організму людини реакція, яка виникла при їх застосуванні у звичайних дозах з метою профілактики, лікування, діагностики захворювання, модифікації фізіологічної функції. ПР ліків бувають передбаченими та непередбаченими.

Передбачена ПР — ПР, характер або тяжкість якої узгоджується з наявною інформацією про ЛП (напр. з інструкцією для медичного застосування чи з листком-вкладишем).

ПР ЛП за M.D. Rawling, J.W. Thompson, 1991 р. класифікують за такими типами:

тип А — залежать від дози; поділяють на ПР, що залежать від надлишкової терапевтичної дії, пов’язаної власне з фармакологічними властивостями ЛП; токсичні ПР, що характерні для ЛП з вузькою терапевтичною дією, вторинні ПР, зумовлені після­дією ЛП;

тип В — не залежать від дози (імуноалергічні ПР, генетично детерміновані);

тип С — наслідок тривалого застосування ЛП: толерантність (нітрати, центральні α-адреноміметики), синдром відміни (глюкокортикоїди, β-адреноблокатори), медикаментозна залежність (окремі психотропні ЛП, наркотичні анальгетики), кумулятивний ефект (серцеві глікозиди, інгібітори МАО), пригнічення утворення гормонів (глюкокортикоїди);

тип D — відтерміновані реакції (мутагенні, канцерогенні (діетилстильбестрол), тератогенні (талідомід).

Непередбачена ПР — ПР, характер або тяжкість якої не узгоджується з наявною інформацією про ЛП, напр. з інструкцією для медичного застосування чи з листком-вкладишем, тобто йдеться про невідому реакцію на препарат.

Серйозні ПР — реакції, які сталися при застосуванні ЛП, що призвели чи являють собою: загрозу життю пацієнта; призвели до втрати працездатності; потребують госпіталізації чи подовження її термінів; призводять до смерті; викликають розвиток новоутворень; викликають вроджені аномалії розвитку.

Несерйозні ПР — будь-які ПР ЛП, які не відповідають визначенню серйозної ПР.

За ступенем тяжкості клінічних проявів ПР класифікують на: легкі (свербіж, висипання) — симптоми зникають через 3 дні самостійно або після призначення антигістамінних ЛП; середні (кропив’янка, набряк Квінке, екзематозний дерматит, мультиформна еритема, лихоманка до 39 °С, полі- чи моноартрит, токсико-алергічний міокардит) — симптоми зникають через 4–5 днів, потребують призначення антигістамінних ЛП, глюкокортикоїдів у середніх дозах — 20–40 мг; тяжкі (ексфоліативний дерматит, токсикоепідермальний некроліз (синдром Лайєлла), анафілактичний шок, що супроводжується ураженням внутрішніх органів, напр., міокардит з порушенням ритму, нефротичний синдром, поліорганна недостатність) — симптоми зникають через 7–10 днів після комбінованого застосування антигістамінних ЛП, глюкокортикоїдів, адреноміметиків та ін.

Методи отримання повідомлень про ПР/ПД ЛП за М.Н.Г. Дюкс (1995 р.) класифікують за 5 типами.

1) спонтанні повідомлення — дають можливість залучити населення та здійснювати контроль за ПД усіх ЛП, які дозволені до медичного застосування в країні; термін вивчення ПД не обмежений; існує можливість розподілу пацієнтів за відповідними групами; істотно не порушується перебіг подій; незначні витрати на дослідження;

2) активний моніторинг (у стаціонарах) — базується на зборі демографічних, соціальних та медичних даних про всіх пацієнтів, які потрапляють до стаціонару;

3) рецептурний моніторинг — базується на систематичному зборі та аналізі рецептів, які виписуються на новий ЛП; водночас встановлюється контакт з лікарем, котрий особисто повідомляє про його дію;

4) вивчення в групах — принципово передбачає визначення групи пацієнтів, які застосовують відповідний ЛП та відомий ЛП у контрольній групі для проведення порівняння ефективності та безпеки фармакотерапії;

5) порівняльне вивчення — базується на відборі пацієнтів з характерною негативною реакцією на відповідний ЛП та пацієнтів, у яких відсутня така реакція на цей ЛП.

В Україні система Ф. існує з 1996 р. і здійснюється ДФЦ (далі — Центр), у структурі якого є Управління післяреєстраційного нагляду (далі — Управління). Сюди надходить, обробляється та аналізується інформація про ПР ЛП, які є на фармацевтичному ринку. До складу Управління входять регіональні відділення, співробітники яких співпрацюють з керівниками закладів охорони здоров’я та лікарями в усіх регіонах України. Система Ф. інтегрована у світову мережу з центром ВООЗ (м. Уппсала, Швеція).

Упровадження в Україні системи Ф. в 1996–2001 рр., гармонізованої за своєю правовою, регламентною базою та організаційними засадами з міжнародними вимогами (WHO, ЄС), стало суттєвим кроком вперед на шляху вдосконалення регуляторної системи та реалізаії державної політики щодо ліків. Основними напрямками роботи системи Ф. є: інформаційне та методичне забезпечення системи охорони здоров’я з питань безпеки ЛП; здійснення збору, аналізу та узагальнення інформації про безпеку (див. Безпека ліків) та ефективність (див. Ефективність ліків) застосування ЛП, отриманої від лікарів, виробників, міжнародних організацій; здійснення контролю за функціонуванням Ф. в системі охорони здоров’я та виробництва (представництва) ЛП; підготовка пропозицій для МОЗ України про повну чи тимчасову заборону медичного застосування ЛП, внесення доповнень чи змін в інструкцію щодо застосування ліків; проведення спеціалізованої експертної оцінки перереєстраційних матеріалів стосовно безпеки ЛП.

Сьогодні основним джерелом інформації про ПР ЛП в Україні є лікар, який згідно з наказом МОЗ України від 27.12.2006 р. № 898 у разі виникнення ПР при застосуванні ЛП повинен заповнити карту-повідомлення та надіслати її до Управління. Протягом 1996–2009 рр. до Управління Центру надійшло понад 36 000 повідомлень про ПР ЛП. Отримана інформація про ПР ЛП сприяє прийняттю відповідних рішень щодо подальшої їх долі на фармацевтичному ринку України та їх медичного застосування. Завдяки здійсненню Ф. в Україні приймаються такі регулярні рішення, як «заборонено медичне застосування» (фенацетин, циметидин, гемодез, препарати, що містять кава-кава), «обмежено медичне застосування» (метамізол натрію, нітрофурани, еуфілін, стабілізований етилендіаміном) та ін. Інформація, що надходить до Центру про ПР ЛП, є конфіденційною, а лікар жодних адміністративних утисків не зазнає навіть у випадку, коли ПР ліків є наслідком медичної помилки. З метою недопущення виявлених помилок іншими лікарями про них повідомляється в статтях в узагальненому вигляді без зазначення прізвищ та лікувально-профілактичних закладів. Створена нормативно-правова база щодо здійснення моніторингу ПР ліків та затверджена відповідними наказами МОЗ України (наказ МОЗ України від 24.07.2009 р. № 531 «Про затвердження порядку проведення моніторингу безпеки та ефективності лікарських засобів у стаціонарах закладів охорони здоров’я»; наказ МОЗ України від 01.09.2009 р. № 654 «Про затвердження порядку заходів щодо покращання, здійснення післяреєстраційного нагляду за безпекою та ефективністю лікарських засобів та моніторингу безпеки та ефективності лікарських засобів у стаціонарах закладів охорони здоров’я»).

 

 

 

УСКЛАДНЕННЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ ТЕРАПІЇ

Застосування будь-яких ліків, особливо сильнодіючих, поєднане з більшим або меншим ризиком в зв’язку з можливістю розвитку, поряд з їх основною фармако-терапевтичною дією, небажаних ефектів, позначуваних як негативна дія ліків. У літературі зустрічається ряд схожих за змістом термінів, об’єднаних у поняття «ме­дикаментозна хвороба» (С.А. Аркін, 1901), яке відбиває наявність системних порушень, викликаних уживан­ням ЛЗ.

Науково-технічний прогрес у галузі лікознавства на всіх етапах розвитку вирішує завдання підвищення ефек­тивності ЛЗ та досягнення цілеспрямованої фармакотерапевтичної корекції патологічного процесу. Це досяга­ється створенням високоефективних та селективно діючих лікувальних препаратів, які поряд з високою вибірною дією мають і потенційну підвищену небезпечність. Остання може бути пов’язана зі схожістю побудови фармакопре-паратів з активними метаболітами, включенням їх у біо­хімізм тканин, комплементарністю з рецепторами й т. ін.

До нашого часу накопичено великий статистичний матеріал, який свідчить про те, що побічні реакції різного ступеня тяжкості становлять у різних країнах від 7 до 18—30 %, а 0,5—5 % хворих потребують лікування цих ускладнень в умовах клініки. Це стало приводом для орга­нізації в багатьох країнах національної служби контро­лю за безпекою вживання ліків, а при ВООЗ — Міжна­родного центру по контролю за побічною дією ліків (1967), які покликані організовувати службу обліку та регістрації медикаментозних ускладнень, аналіз та системати­зацію матеріалів з даного питання, що надходять, широко знайомити медичну громадськість з випадками медика­ментозних ускладнень, з заходами щодо їх профілактики та лікування.

 

 

Всі небажані ефекти ЛЗ можна представити у вигля­ді такої класифікації:

1.  Токсичні ускладнення, обумовлені їх специфічною фармакологічною активністю.

1.1.  Передозування (на рівні токсичних доз).

1.1.1.  Абсолютне.

1.1.2.  Відносне.

1.2.  Побічна дія (на рівні терапевтичних доз).

1.2.1.   Специфічна, яка виникає в процесі застосування препаратів.

1.2.2.   Неспецифічна у вигляді віддалених шкідливих наслідків: ембріотоксична, тератогенна, фетотоксична, му­тагенні, канцерогенна.

2.  Непереносність, обумовлена зміною чутливості ор­ганізму до ЛЗ.

2.1.  Медикаментозна ідіосинкразія — природжена надчутливість.

2.2. Медикаментозна алергія – набута підвищена чутливість (сенсибілізація).

2.3.  Псевдоалергічні реакції.

3.  Вторинні ефекти ЛЗ.

3.1.   Біологічно шкідливі впливи: хіміорезистентність мікроорганізмів, дисбактеріози, реакція загострення, при­гнічення імунітету, синдром відміни.

3.2.  Генетичні наслідки.

3.3.  Соціальні наслідки: наркоманії, тератогенез, по­рушення емоціональної сфери звязку з використанням психотропних засобів, екологічні проблеми хіміорезистентності.

4.  Місцеві прояви дії лікувальних засобів.

4.1. На шляхах введення.

4.2.   На шляхах виведення.

4.3.  Як один з проявів резорбтивної дії.

 

Токсичні ускладнення називають також прямими ток­сичними реакціями або специфічними ускладненнями, бо вони залежать від властивостей ліків, клінічно виявля­ються типовими для них ефектами. До токсичної дії призводить абсолютне або відносне передозування ЛР. Випадки абсолютного передозування у вигляді гострих медикаментозних отруєнь, пов’язаних з одномоментним надходженням в організм надто великої (токсичної) до­зи препарату, зустрічаються рідко й найбільш вірогідні для ЛЗ, що мають невелику широту терапевтичної дії. В той же час відносне передозування можливе при дії ліків в терапевтичній дозі, накопиченню якої до токсичної можуть сприяти притаманні окремим препаратам матері­альна (дигітоксин, бромід натрію) або функціональна (ети­ловий спирт) кумуляція, генетично обумовлені особливос­ті реакції тканинних рецепторів на ліки, а також незрі­лість (у дітей молодшого віку) або перевантаження (в осіб похилого та старечого віку) деактивуючих систем організму (печінка, нирки). Прямий токсичний ефект мож­ливий також при перевищенні швидкості введення ліків, особливо у вену, та при невиправдано тривалому ліку­ванні. Передозування та викликана ним токсична дія ліків (отруєння) небезпечні для організму, однак постійні увага та контроль за ефективністю й безпекою проводжуваного медикаментозного лікування по мінімуму знижують цей вид ускладнень.

 

Функціонально-структурною основою побічної дії ліків є властива препаратам фармакодинаміка, механізм дії та первинні фармакологічні реакції, які відбуваються між речовиною та тканиною на клітинному, субклітинному та молекулярному рівнях, що й визначає специфічний характер їх проявів. Вони виникають на рівні дії терапев­тичних доз паралельно з лікувальними ефектами, не є не­безпечними для життя хворого і в ряді клінічних ситуацій можуть бути використані з метою лікування. Наприклад, бронхолітики з групи β-адреноміметиків (ізадрин, ізопреналін) можна використати для відновлення серцевого рит­му, виходячи з притаманної їм стимулюючої дії на серце, яка при лікуванні бронхіального синдрому є небажаною. Такі реакції завбачувані, дозозалежні, відносно часті й характеризуються добрим прогнозом як за проявами, так і за перебігом. їх, перш за все, можна спостерігати при застосуванні засобів з медіаторною дією (холіно- й адреноміметики, холіно- й адреноблокатори), в яких залеж­но від показань використовуються лише один або два ефек­ти, а решта розцінюються як побічні. Це можуть бути й рефлекторні впливи компенсаторного характеру, які посилені дією препаратів, за певних умов можуть пору­шувати функції життєво важливих органів (серцева арит­мія, що виникає під впливом адреналіну в умовах інгаля­ційного наркозу). Можливе виникнення внутрішньосистемних ефектів за принципом прямих (екстрапірамідні розлади, викликані нейролептиками) та зворотніх зв’яз­ків (синдром відміни в кортикостероїдів).

Нерідко при тривалому застосуванні ліків спостері­гається надмірне посилення їх основного ефекту (пси­хічна депресія від нейролептиків, брадикардія від серце­вих глікозидів, кровоточивість від антикоагулянтів), од­нак буває й ослаблення лікувальної дії окремих препа­ратів на основі, наприклад, тахіфілаксії (при частому прийомі ефедрину або частому закапуванні в ніс розчину нафтизіну).

Іноді ефект лікувальних засобів розповсюджується на життєво важливі процеси (антигіпертензивні можуть порушувати кровопостачання головного мозку, знижувати напруження кисню в крові та викликати гіпоксію) або на подібні клітинно – білкові структури (протипухлинні пригнічують кровотвооення). В ряді випадків можливе накопичення в тканинах елементів, що увіходять до складу препаратів, наприклад, алюмінію (антациди) в слизовій оболонці шлунка, ртуті (діуретики) — в нирках, літію (психотропні) — в головному мозку. Нарешті, препарати з місцевоподразнюючою дією можуть викликати небажані реакції у вигляді запалення слизових оболонок ШКТ (новурит, промерал) і навіть внутрішню кровотечу (ацетил­саліцилова кислота), флебосклероз (протипухлинні анти­біотики) , деякі види міопатій, пов’язані з внутрішньо-м’язовими ін’єкціями деяких препаратів.

 

Фармакодинаміка ліків є потенційною основою їх можливої побічної дії, яка легше реалізується при наяв­ності сприяючих факторів: стать та вік хворого, природжені або супутні захворювання, режим та якість харчування та пиття, патологія з боку печінки й нирок, вагітність або годування дитини, алкоголізація, емоційно-стресові впливи та екстремальні ситуації, несприятливі фактори зовнішнього середовища (висока або низька температура, атмосферний тиск, рН середовища, іонізуюча радіація і т. ін.), комбіноване застосування ліків.

 

З 1961 p., коли на конгресі гінекологів у Кілі (ФРГ) було відзначене підвищення частоти народження дітей з деформаціями кінцівок та іншими каліцтвами (талідомідова трагедія), увага медичної громадськості постійно привернена до питання вивчення та контролю віддалених пошкоджуючих впливів ЛЗ. До них належить, в вершу чергу, токсична дія на плід у вагітних жінок. Розрізнюють ембріотоксичну, тератогенну та фетотоксичну дію ліків. Всі вони виникають внаслідок використання у вагітних препаратів у терапевтичних дозах, але в залежності від строку вагітності виявляються несприятливою дією, в якій з наближенням до пологів неспецифічні ефекти змінюються на специфічні.

Ембріотоксична дія полягає в пошкоджуючому виливо­ві на зиготу й бластоцисту, що знаходяться в просвіті фаллопієвої труби або в порожнині матки, тобто до імпланта­ції. В більшості випадків пошкоджені ембріони гинуть, але деякі імплантуються та розвиваються; в цьому випадку вагітність може закінчитися народженням дитини з важки­ми, нерідко багатьма вадами. Пошкодження та, як правило, загибель бластоциста викликають гормони (естрогени, гестагени, соматотропний гормон, дезоксикортикостерону ацетат), антиметаболіти (меркаптопурин, фторурацил), антимітотичні засоби (колхіцин), цитотоксичні (цикло-фосфамід), нестероїдні протизапальні засоби (аспірин, амідопірин), деякі антибіотики (рифампіцин), інгібітори вуглеводного (йоду ацетат) та білкового (актиноміцин) обмінів, барбітурати, сульфаніламіди, противірусні (ацикловір), флоровмісні речовини, кофеїн, нікотин.

 

Тератогенна дія — це порушення розвитку плода, частіше у вигляді виникнення аномалій внутрішніх органів та систем. Варіант вади залежить від терміну вагітності: найбільш небезпечним є період органогенезу (початок четвертого — кінець восьмого тижня). У більшості випад­ків ліки безпосередньо пошкоджують тканину ембріона, що диференціюється, але порушення розвитку плода може бути викликане й гіпоксією (судиннозвужувальні або гіпотензивні засоби), метгемоглобіноутворенням, стимуляцією монооксигеназної системи печінки (фено­барбітал, дифенін, рифаміцин), змінами водно-сольового, гормонального, вітамінного балансу в організмі матері й плода.

За ступенем небезпеки розвитку тератогенної дії препа­рати поділяють на надзвичайно небезпечні, небезпечні та менш небезпечні.

Препарати групи І абсолютно протипоказані вагітним жінкам. Прийняття гормональних протизачаткових засо­бів слід припинити не менш як за 6 міс. до заплано­ваної вагітності. Поряд з численними вадами розвитку плода, ці препарати можуть викликати вірилізацію жіно­чої статі (андрогени, анаболічні стероїди), порушення репродуктивної функції в жінок та чоловіків в дітород­ному віці (діетилстильбестрол). Застосування під час ва­гітності препаратів групи II збільшує частоту природже­них вад серця, судин, твердого піднебіння, верхньої губи, викликає недостатність розвитку інтелекту.

Препарати групи III викликають вади розвитку при наявності сприятливих для цього умов: перший триместр вагітності, юний та похилий вік вагітної, патологія печінки або нирок, великі дози препарату або тривале його застосування, генетична схильність і т. д. Оскільки такі речовини широко використовуються в медицині, в тому числі й під час вагітності, вони можуть спричини­тися до появи вад у значної кількості дітей. Препарати цієї групи можуть викликати так званий «поведінковий тератогенез» — порушення поведінки, в тому числі й соціальної, пам’яті, неврівноваженість, труднощі при навчан­ні й т. ін. Деякі препарати (ретиноїди) можуть стати причиною аномалій не лише при існуючій, але й при наступ­ній вагітності.

Вади розвитку можуть бути наслідком прийому ЛЗ не тільки матір’ю, але й батьком через генетичні або хромо­сомні пошкодження сперматогенезу (етанол, нікотин, за­соби для інгаляційного наркозу, протиепілептичні засоби, діазепам, циметидин).

 

Фетотоксична дія — небажаний вплив лікувальних препаратів на дозрілий плід, що виявляється на підставі їх фармакологічних властивостей та відбивається на стані новонародженого. Надходячи в плід крізь пупкову вену, ліки лише на 60—80 % проникають в печінку, решта їх потрапляє в нижню порожнисту вену крізь аранцієву протоку, так що в крові плода створюється висока концентрація неметаболізованого препарату. Ви­ведення ліків у дозрілого плода з розвиненою функцією ” нирок відбувається з сечею в амніотичну рідину, яку плід може заковтувати, в зв’язку з чим виникає додатко­вий ризик повторного впливу ліків на плід.

У кінці вагітності призначення лікувальних препаратів часто пов’язане з погіршенням в цей період стану здоров’я жінок, розвитком токсикозу, небезпекою перед­часних пологів та з рододопомогою. Застосування β2 адреноміметиків небезпечне в зв’язку з можливістю гіпер­глікемії в плода, (5-адреноблокатори можуть порушувати ритм серцевої діяльності плода, кортикостероїди галь­мують в майбутньому ріст дітей, аміноглікозидні анти­біотики є ототоксичними, антагоністам гістамінових – рецепторів (циметидин) властивий антиандрогенний ефект -, який може проявитися в майбутньому.

 

Мутагенна дія — це здатність речовин викликати стійке пошкодження зародкової клітини та її генетичного апарату, проявом чого є зміна генотипу нащадків, які набувають нетипових властивостей, що виявляються в ряді поколінь. Наявність мутагенної дії доведена для барбіту­ратів, сульфаніламідів, антраглікозидних антибіотиків, хлорамфеніколу, стероїдних гормонів, а також психотроп­них речовин, особливо тих, що викликають стійку залеж­ність від ліків. Причиною генетичних мутацій є зміна конфігурації молекул ДНК та зниження залежного від неї синтезу РНК. Мутації, що виникають у статевих клітинах,  можуть  проявитися   в  наступних  поколіннях.

 

Канцерогенна дія — це здатність речовин викликати розвиток злоякісних пухлин. Дія канцерогенних речовин є класичним прикладом мутагенної дії, оскільки вони викликають розвиток злоякісних пухлин, змінюючи код окремих клітин, що стає причиною нетипового, злоякісного росту.

Велика група ускладнень, викликаних застосуванням ЛЗ, незалежно від дози, пов’язана з підвищенням чутли­вості до них організму. Надчутливість до ліків може бути природженою та набутою.

ідісинкразія — виникнення нетипових реакцій на лі­ки — обумовлена зміною чутливості до них організму на основі його генетичних особливостей. Спадкові особли­вості хворого можуть обумовити не тільки кількісні зміни (подовження дії дитиліну на фоні особливої форми холінестерази — бутирилхолінестерази в крові), але й якісно нові ефекти окремих препаратів: при недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази хінін, примахін та інші протималярійні засоби, нітрофурани, сульфаніламіди, ряд протизапальних засобів приводять до гемолізу, гемолі­тичної анемії та метгемоглобінемії. Природжена надчут­ливість до ліків характеризується тим, що вона перед­бачувана, виникає тільки до однієї речовини, проявляється після її однократного введення специфічними ознаками, притаманними типу ензимної реакції та дії препарату, може мати як гострий, так і підгострий перебіг та пере­борюється відомими для даного препарату антаго­ністами.

 

Алергічна реакція — набута надчутливість до ліків, яка виникає в процесі сенсибілізації організму при повтор­ному їх введенні, може виникати на різні ЛЗ, має неспецифічний клінічний прояв у вигляді негайного (важ­ка) та уповільненого (середньої та легкої тяжкості) перебігу та переборюється засобами патогенетичної десенсибілізуючої терапії (протигістамінні, імуномодулятори, протизапальні, судиннозвужуючі, цитостатики та ін.). Реакції цього типу також не залежать від дози препаратів, але їх важко передбачити. В основі роз­витку медикаментозної алергії лежать імунні механізми. І хоч ЛР не є істинними антигенами, вони можуть сти­мулювати взаємодію антигену з антитілом непрямими шляхами. Найчастіше медикамент міцно зв’язується з транспортними білками (гаптени) антитіл. Препарат може змінювати властивості білків деяких тканин та викликати  аутоімунну  реакцію  на   них.   Не  виключена здатність ліків стимулювати продукцію антитіл, що вза­ємодіють з білками тканин. В організмі, схильному до алергії, у відповідь на будь-яку антигенну дію синте­зується велика кількість особливого класу антитіл — імуноглобулінів (IgE), які фіксуються на поверхні тучних клітин і при повторному надходженні лікуваль­них речовин в організм (9—11 днів та більше) зв’язують імунні молекули препарату із комплекса з білком-носієм, викликаючи дегрануляцію тучних клітин, базофілів крові та викидання гістаміну й інших біологічно активних речовин.

Негайні реакції виникають протягом 1—1,5 год з мо­менту прийняття препарату та виявляються у вигляді спазмів гладкої мускулатури, ангіоневротичного набряку, генералізованої кропивниці, риніту, кон’юнктивіту, набряку гортані. Уповільнені алергічні реакції проходять з підви­щенням температури тіла, появою болю в суглобах, білка в сечі, шумів у серці, різними порушеннями з боку клітинного складу крові та можуть спричинитися до роз­витку тяжких аутоалергічних захворювань печінки, нирок, серця, легенів та ін. Можливість розвитку алергічних реакцій на ЛР зростає при проведенні повторних кур­сів лікування.

 

Псевдоалергічні реакції — це такий викликаний ліками патологічний процес, який клінічно подібний до алергії, але не має імунологічної стадії свого розвитку. В пато­генезі псевдоалергії може брати участь гістаміновий меха­нізм, властивий детергентам, сильним лугам та кислотам, органічним розчинникам, деяким антибіотикам (полімік-син В), кровозамісникам (декстрини), бджолиній отруті, рентгенконтрастним препаратам, трипсину й хемотрипси-ну; можлива неадекватна активація системи комплементу, характерна для пастеризованої плазми, що довго зберіга­лася, розчинів сироваткового альбуміну, плацентарного гамма-глобуліну, декстранів, рентгенконтрастних засобів; можливе порушення метаболізму ненасичених жирних кислот, і в першу чергу — арахідонової, що має значення при непереносності ненаркотичних анальгетиків з різних хімічних груп. На відміну від алергічних реакцій, ліку­вання псевдоалергії має специфічний етіотропний або патогенетичний характер, в зв’язку з чим виникає необ­хідність диференціальної діагностики.

Велика група ускладнень терапії ліками віднесена до так званих вторинних ефектів ліків, що можуть призводити до – біологічно шкідливих впливів, а також викликати несприятливі генетичні й соціальні наслідки.

 

Біологічно шкідливі впливи частіше спостерігаються при дії хіміотерапевтичних засобів. Серед них на першому, місці знаходиться хіміорезистентність збудників інфекцій­них захворювань людини. Виникнення стійкості патогенних мікроорганізмів до антибіотиків, сульфаніламідів, проти­туберкульозних засобів та інших хіміотерапевтичних пре­паратів пов’язане як з селекцією, тобто природним добо­ром більш пристосованих особин, так і з адаптацією їх до пошкоджуючої дії препаратів. Процес адаптації різнома­нітний за формою, має в своїй основі зміну різних ланок обміну мікробної клітини, перебігає за часом, виникаючи в першу чергу до препаратів, що мають більший строк практичного використання, та залежить від виду мікро­організмів (бактерії найпростіші). Поява стійкості супро­воджується зміною біологічних властивостей мікробів (культуральних, морфологічних, антигенних), однак їх вірулентність та токсичність для людини зберігаються, що веде до стійкого зниження лікувального ефекту хіміо­терапевтичних засобів. Щоб запобігти цьому ускладнен­ню, застосовують комбінації антимікробних засобів з різ­ним механізмом дії, суворо дотримуючись при цьому їх сумісності, дозування на рівні бактеріостатичного ефек­ту та режиму введення.

Ускладнення хіміотерапії інфекційних захворювань мо­жуть бути пов’язані з підвищеною чутливістю мікроор­ганізмів до препаратів. Це — реакція загострення, яка може виникнути при застосуванні антибіотиків з бакте­рицидною дією або великих доз будь-яких бактеріоста­тичних засобів, що викликають бактеріолізис. Ендоток­сини, що звільнюються при цьому, надходячи в великій кількості в кров, посилюють інтоксикацію, загострюючи перебіг хвороби. Щоб уникнути цього ускладнення, анти­біотики та інші хіміотерапевтичні препарати, за винятком сульфаніламідів, не призначають в ударних дозах. При його виникненні антибактеріальний засіб відміняється, а через два-три дні продовжують лікування тим самим препаратом, але в значно меншій дозі.

 

Дисбактеріози — порушення нормального співвідно­шення корисної та умовно патогенної мікрофлори в бік переваги останньої, яке виникає в організмі при трива­лому застосуванні усередину хіміотерапевтичних засобів з широким спектром антимікробної дії, погано або по­мірно всмоктуваних з ШК.Т. Придушування нормальної мікрофлори може відбуватися в дихальних шляхах, на шкірі та в інших органах, в ослаблених хворих може виник­нути сепсис. Вторинні або суперінфекції викликаються мікроорганізмами, стійкими до препарату, що призначався. Окремим випадком суперінфекції є кандидоз, котрий ви­кликають дріжджові грибки; він відрізняється стійким перебігом та різноманітними клінічними проявами. Кандидози можуть виникати при будь-якому способі введен­ня антибіотиків, ніколи не виявляються на ранньому етапі лікування, їм передує гіповітаміноз А, В або С. Зни­ження синтезу вітамінів також є одним з проявів дисбак­теріозу, оскільки воно пов’язане з придушенням мікро­флори кишечника, яка бере участь в утворенні ряду ві­тамінів (тіаміну, рибофлавіну, піридоксину, фолієвої кис­лоти, вітаміну К)

Для профілактики дисбактеріозу рекомендується поєд­нувати застосування хіміотерапевтичних засобів з при­значенням зубіотиків (біфідобактерин, лактобактерин, біфікол, колібактерин), полівітамінів, вітамінів групи В, С, особливо рибофлавіну, який сприяє життєдіяльності киш­кової палички, а також антикандидозних антибіотиків (ністатин, леворин). Істотною умовою профілактики дисбактеріозів є скорочення тривалості лікування хіміотера­певтичними засобами.

Накопичена велика кількість спостережень втручання антибіотиків, сульфаніламідів та інших протиінфекційних засобів в природні механізми розвитку імунітету. Клі­нічно це виявляється пригніченням стійкості організму до інфекцій, розвитком вторинної інфекції (реінфекції), що ще більш ослаблює хворого. Щоб запопігти подібним ускладненням, слід уникати тривалого призначення хі­міотерапевтичних засобів, одночасно з ними призначати засоби, що активують імуногенез та цим підвищують опірність організму інфекціям, а також більш уважно ставитися до вибору показань для протимікробних за­собів, виключаючи бактеріоносіння та легкі захворю­вання.

Іншим напрямком розвитку біологічно шкідливих впливів є порушення функціональної активності органів або систем після раптової відміни препаратів. Синдром відміни у вигляді гострої недостатності надниркових за­лоз може виникнути при одномоментному припиненні вживання глюкокортикоїдів, використовуваних у хворих на ревматизм або поліартрит іншого генезу як проти запальні засоби, коли надлишок гормону в крові за принципом зворотнього зв’язку гальмує функцію однойменної залози. Синдром відміни може проявитися також загост­ренням перебігу захворювань, наприклад нападів епілеп­сії при раптовій відміні протиепілептичного препарату або нападів стенокардії при припиненні прийняття коронаролітиків. В ряді випадків можна спостерігати поси­лення основного симптому захворювання: підвищення AT і навіть розвиток гіпертонічного кризу від раптової від­міни клофеліну або з’явлення ознак психічної депресії у хворих після припинення прийняття антидепресантів. Щоб запобігти ускладненням такого типу, препарати слід відміняти тільки поступово.

 

Генетичні наслідки від застосування ліків пов’язані з проявом мутагенної дії деяких препаратів, що приво­дить до появлення атипових властивостей в наступних поколіннях. Це може проявлятися порушенням репродук­тивної функції в осіб жіночої та чоловічої статі, що від­бивається на здоров’ї нащадків, а також різноманітними ензимопатіями, кількість яких постійно зростає. Збільшен­ню спадкової патології від ліків у наш час сприяють не­сприятливі екологічні обставини, і зокрема підвищений в окремих регіонах радіаційний фон. Стійкі генетичні відхилення в цілому знижують рівень здоров’я населення і, в свою чергу, можуть стати причиною небажаної дії ліків (див. «Фармакогенетика»).

 

До соціальних наслідків дії ЛЗ належать результати розвитку наркоманії, тератогенезу, безконтрольного за­стосування психотропних засобів, а також розпов­сюдження стійких видів мікроорганізмів.

 

Наркоманія — загальна назва хвороб, які проявля­ються патологічним потягом до постійного приймання в зростаючих кількостях наркотичних лікарських препа­ратів внаслідок стійкої психічної та фізичної залежності від них, з розвитком абстиненції після припинення їх прийому. Наркоманія виникає при повторному застосу­ванні алкалоїдів опію, етилового спирту, кокаїну, фена­міну, кофеїну, нікотину, транквілізаторів бензодіазепінової структури, барбітуратів. Наркоманія являє собою хронічне отруєння цими речовинами, при якому порушу­ється не тільки соматичний стан організму, але виникають і глибокі зміни особистості у вигляді інтелектуальної деградації, втрати почуття обов’язку та громадянської відповідальності. Такі хворі можуть стати соціально небез­печними, учиняючи незаконні дії. Крім того, батьки-наркомани прирікають своїх  нащадків на розумову та фізичну неповноцінність, що становить окремий випадок тератогенезу.

Соціальні наслідки тератогенезу полягають перш за все в підвищенні смертності серед новонароджених або в народженні дітей-інвалідів. Поряд з цим так званий по-ведінковий тератогенез, порушення дітородної функції в жінок та чоловіків, що виявляється в репродуктивному віці, та інші функціональні відхилення, які виявляються в дорослих людей, ослаблюють людське суспільство та його нащадків.

Поява в арсеналі ЛЗ препаратів психотропної дії, ві­домих серед широких верств населення як засоби «покра­щення настрою», створює небезпеку зміни емоціональної сфери та порушення спілкування між людьми. Такі зміни дезорієнтують не лише окремі особистості, але й цілі ко­лективи, порушують трудовий ритм та продуктивність праці.

 

Екологічні проблеми хіміорезистентності мікроорганіз­мів мають соціальні наслідки, оскільки їх розповсюджен­ня серед навколишнього середовища веде до зараження хворих відомо стійкими формами збудників. Це знижує ефективність раннього лікування інфекційних захворю­вань, обтяжує їх перебіг та погіршує прогнози. Крім того, ураховуючи те, що резистентні форми бактерій відріз­няються зниженням антигенних властивостей, їх не мож­на використати для одержання мікробіологічних препа­ратів типу,вакцин, сироваток, анатоксинів та ін.

У процесі проведення медикаментозної терапії мо­жуть виникати також місцеві реакції на шкірі й слизових оболонках. Вони можуть бути пов’язані з прямою по­шкоджуючою дією препаратів на тканини при безпосе­редньому контакті з ними на шляхах введення (салол, барвники, цитостатики, радіоізотопи). Зміни на шкірі й слизових оболонках можуть бути одним з проявів резорбтивної дії ліків, зокрема сенсибілізації ними орга­нізму при розвитку медикаментозної алергії, або однією з ознак посилення інтоксикації при розвитку реакції за­гострення (антибіотики, сульфаніламіди). Місцеві реакції можуть виявлятися також на шляхах виведення препа­ратів внаслідок накопичення їх у волосяних цибулинах та потових залозах (броміди, препарати миш’яку).

З клінічної точки зору медикаментозні ураження шкі­ри можуть бути моносимптоматичні з відносно легким перебігом (еритема, кропивниця) та комбіновані (пур­пура, еритродермії, ерозії). Медикаментозний висип не

обмежується шкірними проявами, а розповсюджується і на інші органи й тканини. Крім різного за формою ви­сипу, можуть з’являтися зміни пігментації шкіри (дисхромія), гіперкератози, атрофія та гіпертрофія, шкірні виразки, алопеція.

Фармакотерапія може ускладнюватися також особли­вими дерматологічними синдромами: гострого або під-гострого червоного вовчику (аміназин, ізоніазид, пероральні протизачаткові засоби, сульфаніламіди, антибіо­тики тетрациклінового ряду), токсичного епідемічного не­крозу («синдром обпеченої шкіри»), фототоксичної (тіазинові діуретики, ретиноїди, фторурацил) та фотоалергічної реакції (фенотіазини, хінін). Описані також меди­каментозні ураження шкіри, що нагадують такі типові шкірні захворювання, як вульгарна пухирчатка (препа­рати йоду, саліцилової кислоти), герпетиформний дер­матит (йод, препарати миш’яку та брому), червоний плос­кий лишай (протизачаткові засоби, вісмут, золото), шкір­на порфірія (етанол, андрогени, гризеофульвін, сульфонілсечовина, хлорохін та ін.).

За перевагою клінічних синдромів виділяють медика­ментозні ускладнення у вигляді ототоксичності (аміноглікозиди, хінін) та порушення рівноваги (анальгетики, гіпотензивні, барбітурати, протисудорожні, протиаритмічні), ураження печінки (парацетамол, саліцилати, бар­бітурати, тетрацикліни, протипухлинні, рифампіцин, ізоніа­зид, ПАСК, метилдофа, синтетичні естрогени, андрогени), нирок (напівсинтетичні пеніциліни, сульфаніламіди, ри­фампіцин, аміноглікозидні антибіотики, рентгенконтрастні засоби, каптоприл, сулема, морфін та багато інших), крові (протиепілептичні, сульфаніламіди, тетрацикліни й левоміцетин, похідні піразолону та ін.), легенів (проти­пухлинні, аміодорон, пеніциламін, протитуберкульозні за­соби, опіати), ендокринної системи (нейролептики, алка­лоїди раувольфії, трициклічні антидепресанти, опіоїди, етанол, пероральні антидіабетичні засоби, протиаритмічні засоби), серця (протипухлинні антибіотики, глюкокортикоїди).

Ризик розвитку побічної дії ліків підвищений в осіб по­хилого віку, жінок дітородного віку, при наявності алергії в анамнезі, порушеннях функції печінки, нирок, спадко­вих ензимопатіях, одночасному введенні кількох ліків (див. «Взаємодія ліків»).

Лікування хворого з патологічною реакцією на ліки вимагає перш за все їх відміни та проведення комплексної терапії, в якій поєднані етіотропне, патогенетичне та симптоматичне лікування в залежності від характеру ускладнення. Профілактика небажаних реакцій на ліки здійснюється шляхом відмови від недостатньо обгрун­тованого призначення медикаментів, особливо поліпрагмазії.

 

 

У практичній медицині досить часто використовують кілька лікувальних препаратів одночасно. Під взаємодією ліків розуміють зміну ефекту одного або кількох препаратів при одночасному або попередньому застосуванні іншого медикаменту. При цьому взаємодія лікувальних препара­тів може бути терапевтично доцільною або терапевтично необгрунтованою, що розуміється як несумісність ліку­вальних засобів.

При терапевтично доцільній взаємодії можна посилити терапевтичну дію або знизити побічні ефекти та усклад­нення. Так, комбінація триметоприму й сульфаніламіду сульфаметоксазолу (препарат бактрим, бісептолу) значно підвищує протимікробну активність, ефект стає бактери­цидним. Одночасне призначення серцевих глікозидів з пре­паратами, що містять іони калію й магнію, зменшує ток­сичну дію серцевих глікозидів.

При несумісності ліків спостерігається втрата або пору­шення ефекту медикаментів, або посилення їх побічної чи токсичної дії. Відомо, що препарати тетрациклінового ряду ослаблюють протимікробну активність препаратів бензилпеніциліну, а при сумісному застосуванні антибіотиків цефалоспоринового ряду та аміноглікозидів поси­люється їх нефротоксичність.

Нерідко в медичній практиці одночасне призначення кількох препаратів можна пояснити складністю патогене­тичних механізмів розвитку більшості захворювань, а та­кож тим, що до лікаря звертаються пацієнти, які хворіють на кілька хвороб.

Корисність раціонального призначення водночас кіль­кох препаратів сьогодні не викликає сумніву. Разом з тим науково необгрунтоване надмірне захоплення лікарів од­ночасним призначенням великої кількості препаратів (поліпрагмазія)  призводить до різних ускладнень, нерідко важких. Так, за даними Я. Я. Балткайса та В. А. Фатеева (1991) призначення двох — п’ятьох препаратів веде до розвитку небажаних ефектів у 4 % пацієнтів. При одно­часному застосуванні 16—20 медикаментів ускладнення спостерігаються у 54 % хворих. Кваліфікований лікар рід­ко призначає одному хворому в один і той же час більш ніж три — п’ять ЛЗ, прагнучи при цьому максимально використати бажані результати та запобігти небажаним наслідкам їх взаємодії. Якщо при комбінованому засто­суванні ЛЗ спостерігається посилення їх кінцевого ефекту, то така взаємодія речовин зветься

 

СИНЕРГІЗМОМ (від грец. synergos — діючий разом. Синергізм лікувальних препаратів може виявлятися простим додаванням або потенціюванням фармакологічних ефектів. Сумований, або адитивний синергізм (від лат. additio — додавання) спостерігається при простій сумації ефектів кожного з компонентів. Звичайно так взаємодіють ліки, які мають однотипні механізми та спрямованість дії (прямий синер­гізм) . Це дозволяє зменшити дозу препаратів і тим знизити вірогідність ускладнень. Прикладом подібної взаємодії можуть бути використовувані в клініці комбінації засобів для наркозу, нестероїдних протизапальних засобів.

Якщо при введенні двох ЛР загальний ефект значно перевищує суму ефектів обох речовин окремо, то це явище називають потенціюванням, або супраадитивним синер­гізмом. У цьому випадку механізм та локалізація дії різні — непрямий синергізм (наприклад, нейролептики потенціюють дію наркотичних анальгетиків та засобів для наркозу). Потенціювання можна використати для одер­жання максимального клінічного ефекту, при цьому дози ліків не зменшують. Однак практичному лікареві слід пам’ятати про вірогідність сумації або потенціювання не тільки корисних, але й побічних ефектів.

Якщо при одночасному застосуванні препаратів дія одного з них під впливом іншого зменшується або повніс­тю пригнічується, то таке явище зветься антагонізмом. Це явище широко використовується в токсикології для антидотної терапії.

Антагонізм може бути прямий, якщо речовини діють на один субстрат або функцію (наприклад, М-холіноблокатори запобігають ефектам М-холіноміметиків або ослаб­люють їх), та непрямий, якщо обидві сполуки мають різну локалізацію дії — вплив на око холіно – й адреноміметиків,

Крім того, виділяють синергоантагонізм, при якому одні ефекти сумісно застосованих речовин посилю­ються, а інші — ослаблюються. Наприклад, стимулююча дія адреналіну на β-адренорецептори стає більш виразною на фоні а-адреноблокаторів. Налорфін та морфін — анта­гоністи за впливом на дихальний центр, але за рештою ефектів вони синергісти.

Взаємодію лікувальних препаратів можна поділити на фармацевтичну та фармакологічну.

 

Фармацевтична взаємодія виникає до введення ліків в організм. Так, у процесі виготовлення лікувальних препа­ратів або їх зберігання, а також при змішуванні в одному шприці або в інфузійній системі внаслідок взаємодії ком­понентів суміші настає така зміна, в результаті якої ви­хідна активність препаратів знижується або втрачається, або утворюються токсичні властивості. Крім того, при не­правильних прописах у рецептах внаслідок хімічної вза­ємодії можуть утворюватися осади, змінюватися колір, запах, консистенція та ін.

Фармацевтична несумісність можлива також при виго­товленні та зберіганні комбінованих препаратів.

 

Фармакологічна взаємодія виникає після введення лікувальних препаратів в організм і може бути пов’язана зі змінами фармакокінетики та фармакодинаміки ліків. До фармакологічної взаємодії належать також випадки зміни ефектів препаратів, пов’язані з фізико-хімічними та хіміч­ними взаємодіями в середовищах організму хворого.

 

Фармакокінетична взаємодія лікувальних препаратів

Під фармакокінетичною взаємодією розуміють взаємозміни фармакокінетики лікувальних препаратів на етапах їх всмоктування, біотрансформації, депонування та ви­ведення з організму. В результаті фармакокінетичного типу взаємодії змінюється концентрація препарату. Взаємодія лікувальних засобів може відбуватися вже на місці їх вве­дення в організм та вести до зміни їх всмоктування. Зміна швидкості та повноти всмоктування препаратів може мати терапевтичне значення, яке особливо важливе в невідклад­них випадках, коли необхідно одержати максимальний ефект препаратів. Зміни в повноті всмоктування лікуваль­ного засобу завжди мають велике значення, оскільки вони впливають на співвідношення між введеною дозою ліків та їх концентрацією в крові. Зазначені зміни найчастіше від­буваються при всмоктуванні лікувальних засобів з ШКТ.

 

         Причини цього різні: зміна рН вмісту шлунка кишечника, зміна перистальтики ШКТ, утворення неактивних хелатних сполук, або комплексонів, вплив на активний транспорт або мікрофлору кишечника та ін.

Головним механізмом всмоктування більшості лікуваль­них речовин з травного тракту є пасивна дифузія. Так всмок­туються ліпофільні (неіонізовані) речовини. На концентра­цію лікувальних речовин, які являють собою слабкі кисло­ти або слабкі основи, впливає рН середовища. Змінюючи кислотність у шлунку й кишечнику, можна істотно впли­нути на швидкість та повноту їх всмоктування. Наприклад, антацидні засоби,  підвищуючи  рН  шлункового  вмісту, уповільнюють всмоктування слабокислих сполук: саліци­латів, бутадіону, антикоагулянтів непрямої дії, дигоксину, деяких барбітуратів, сульфаніламідів, нітрофуранів. Відо­мо, що натрію гідрокарбонат погіршує всмоктування тет­рацикліну. Такі результати спостерігаються під впливом блокатора Н – гістамінових рецепторів: пригнічуючи шлун­кову секрецію, він знижує всмоктування ампіциліну, тетра­цикліну й бісептолу. Істотні порушення всмоктування ліків можуть відбуватися у випадках, коли препарат зв’язується в травному тракті з адсорбуючими засобами (активоване вугілля, біла глина), іонообмінними смолами (холестирамін), деякими дво -, тривалентними катіонами  (кальцію, алюмінію, заліза, магнію). Так, гіполіпідемічний препарат холестирамін зменшує всмоктування тетрацикліну, цефалексину, тироксину, утворюючи неактивні хелатні сполуки. За цим же принципом взаємодіють антибіотики групи те­трацикліну з іонами кальцію, алюмінію, заліза, магнію. При одночасному призначенні сульфату заліза та доксицикліну всмоктування останнього повністю пригнічується.

Всмоктування лікувальних засобів зменшується також при сумісному застосуванні таких препаратів, які утворю­ють захисний шар на слизовій оболонці шлунка й кишеч­ника (вазелінове масло, альмагель, слизи).

Зміна моторики ШКТ також позначається на всмокту­ванні лікувальних речовин. Холіноміметичні, антихолінестеразні, проносні засоби стимулюють перистальтику ШКТ. На цьому фоні препарати, що повільно всмоктуються (дигоксин, кортикостероїди, циметидин та ін.), будуть абсор­буватися менш повно, а такі, як етиловий спирт, параце­тамол, енбазон, тетрациклін, будуть діяти швидше, що пояснюється швидким надходженням їх із шлунка в кишечник.

Пригнічення моторики кишечника М-холіноблокаторами, наркотичними анальгетиками сприяє покращанню всмоктування ліків (препарати заліза, дигоксин); уповіль­нення спорожніння шлунка може стати причиною подраз­нення слизової оболонки та утворення виразок (ацетилсалі­цилова кислота, бутадіон). Деякі препарати при тривалому затриманні в шлунку частково руйнуються (леводопа), в підсумку терапевтичний ефект знижується. Певний вплив на дію ліків можуть чинити зміни мікрофлори кишеч­ника, викликані іншим медикаментом. Наприклад, проти­мікробні засоби, пригнічуючи кишкову флору, можуть істотно знизити синтез вітаміну К і внаслідок потенціювати дію непрямих антикоагулянтів.

 

Резорбція лікувальних препаратів залежить від стану транспортних систем мембран слизової оболонки та від активності ферментів ШКТ. Деякі речовини можуть при­гнічувати активний транспорт ліків крізь слизову оболонку кишечника, пошкоджувати її клітини. Цей механізм ле­жить в основі зменшення всмоктування гризеофульвіну під впливом фенобарбіталу, резорбції заліза, фолієвої кислоти й ціанокобаламіну під впливом неоміцину, поліміксину, канаміцину, групи тетрацикліну. Пригнічення активності ферменту фолатдекон’югази при призначенні дифеніну порушує всмоктування фолієвої кислоти, що може  призвести до  розвитку  мегалобластичної  анемії.

Поєднання різних ліків може змінювати всмоктування одного з них також при парентеральному введенні. Так, застосування місцевоанестезуючих препаратів разом з судиннозвужуючими засобами (адреналін, норадреналін, мезатон) затримує всмоктування місцевих анестетиків та збільшує тривалість анестезії. Використовувані при ін­фаркті міокарду болезаспокійливі засоби зменшують швидкість та повноту абсорбції дигоксину й дизопіраміду.

Взаємодія лікувальних препаратів у процесі їх розподі­лення в організмі в значній мірі визначається станом крово­обігу в органах і тканинах. Природно, що лікувальні речо­вини, які змінюють гемодинаміку (серцеві глікозиди, гіпо­тензивні, сечогінні засоби), впливають на розподіл інших медикаментів та на активність і тривалість їх дії. Наприк­лад, у хворих з серцевою недостатністю ефект діуретиків підвищується, якщо з допомогою серцевих глікозидів нормалізувати кровотік. Взаємодія лікувальних засобів можлива і в процесі їх переносу білками крові. Потрапивши у кров, багато речо­вин утворюють оборотний зв’язок з транспортними білками. Зв’язана з білками крові частина препарату неактивна й до свого вивільнення не бере участі у формуванні фарма­кологічного ефекту. Так, відміни в швидкості настання ефекту та тривалості фармакологічного ефекту строфан­тину та дигітоксину пояснюються тим, що перший слабо зв’язується з білками плазми (2 %), а другий — більш як на 90 % утворює міцний комплекс з альбумінами. Подібна закономірність є характерною й для інших лікувальних засобів: чим більша частина препарату знаходиться у віль­ному стані, тим швидша та сильніша його дія. Наслідки взаємодії ліків мають важливе практичне значення тільки при комбінуванні тих препаратів, які зв’язуються з білками крові не менш ніж на 80—85 %. Це ацетилсаліцилова кислота й бутадіон, індометацин, антикоагулянти непрямої дії, протидіабетичні засоби (бутамід), сульфаніламіди про­лонгованої дії. Наприклад, відомі протизапальні засоби бутадіон та індометацин за конкурентним типом дії ви­вільнюють з комплексу з транспортними білками крові препарати групи кумарину. Це приводить до підвищення концентрації в крові вільних антикоагулянтів і може ви­кликати кровотечу. Той же механізм лежить в основі ви­никнення вираженої гіпоглікемії при комбінації бутаміду з ацетилсаліциловою кислотою або бутадіоном, появи геморагій у хворих при лікуванні варфарином разом з клофібратом.

Більшість лікувальних речовин підлягає в організмі різним хімічним перетворенням — біотрансформації, яку здійснюють у печінці її мікросомальні ферменти. Метабо­лізм лікувальних засобів здійснюється також за участю ферментів слизової оболонки кишечника (наприклад, аце­тилсаліцилова кислота й резерпін). Сукупність цих про­цесів називають пресистемною елімінацією. В результаті цього явища кількість препарату в крові може значно змен­шитися, або можуть утворюватися сполуки, токсичні для організму людини. На пресистемну елімінацію одного препарату можуть впливати інші лікувальні речовини. Наприклад, аміназин знижує пресистемну елімінацію анаприліну, в результаті концентрація останнього в крові зростає.

Лікувальні речовини, що утворюють у печінці сполуки з глюкуроновою кислотою (глюкуроніди), в тонкому ки­шечнику не всмоктуються. Однак глюкуронідаза мікро­флори кишечника може гідролізувати глюкуроніди, і пре­парат знову надходить в організм. Цей процес називають кишково-печінковою циркуляцією, він відіграє важливу роль у підтриманні терапевтичної концентрації препарату в крові. Пригнічення нормальної мікрофлори кишечника протимікробними засобами може зменшити терапевтичний ефект інших ліків. Так, жінки, що користуються контрацеп­тивами і водночас приймають антибіотики широкого спект­ра дії, можуть завагітніти тому, що при цьому гальмується кишково-печінкова циркуляція стероїдів і їх рівень в крові різко знижується.

Лікувальні речовини в процесі взаємодії здатні зміню­вати активність мікросомальних ферментів печінки. Речо­вини, які підвищують їх активність, називають індуктора­ми. Нині відома велика кількість таких сполук. Це барбі­турати, протисудорожні препарати — дифенін, карбамазепін та гексамідин, деякі бензодіазепіни, антибіотики — рифампіцин та гризеофульвін, гіпохолестеринемічний препарат клофібрат та ін. На фоні їх дії біотрансформація препаратів, що метаболізуються мікросомальними фермен­тами печінки, відбувається інтенсивніше, і це призводить до ослаблення лікувального ефекту. Наприклад, рифаміцин знижує результативність лікування глюкокортико-стероїдами, а фенобарбітал — антикоагулянтами непря­мої дії.

Нині препарати-індуктори фенобарбітал та зиксорин використовуються для лікування захворювань печінки, жовтяниці новонароджених, оскільки вони сприяють кон’югації білірубіну з глюкуроновою кислотою. Речовини, що знижують або повністю пригнічують активність фер­ментів, звуться інгібіторами. Активними інгібіторами мік­росомальних ферментів печінки є аміназин, бутадіон, ізо­ніазид, метранідазол, лівоміцетин, еритроміцин, фуразолідон, циметидин та ін. При сумісному застосуванні з такими препаратами може уповільнюватися біотрансформація лікувальних речовин, а концентрація їх у крові зросте. Для запобігання небажаним ефектам дозу ліків доводиться знижувати. Можливі випадки, коли сумісне застосування ліків повинно бути виключене. В деяких випадках небез­печно призначати медикаменти не тільки одночасно, але й на протязі деякого періоду після припинення призначення одного з препаратів. Наприклад, лікування піразидолом слід починати не раніше двох тижнів після припинення лікування ніаламідом.

Можлива взаємодія лікувальних засобів, пов’язаних з пригніченням немікросомальних ферментів. Так, антиподагричний препарат алопуринол, що пригнічує ксантиноксидазу,   посилює   токсичність   протипухлинних   засобів 6-меркаптопурину та азатіоприну, які метаболізуються цим ферментом. При лікуванні алкоголізму використо­вують тетурам, який пригнічує альдегіддегідрогеназу та порушує біотрансформацію етилового спирту, підвищуючи його токсичність за рахунок накопичення недооксидованих продуктів.

Взаємодія лікувальних препаратів може істотно зміню­ватися також на стадії виведення з організму. Більшість лікувальних речовин та продуктів їх обміну виводяться нирками. Зміна реабсорбції в ниркових канальцях слабо-кислих або слаболужних сполук залежить перш за все від рН сечі. Змінюючи кислотність первинної сечі, можна зни­зити або підвищити ступінь іонізації речовин. Відомо, що більш іонізовані препарати погано реабсорбуються в канальцях нирок і більше виводяться з сечею та навпаки. При введенні таких засобів, як натрію гідрокарбонат, діакарб, які викликають підлужування (підвищення рН) сечі, прискорюється виведення слабокислих сполук — барбітуратів, саліцилатів, бутадіону, пеніцилінів, сульфа­ніламідів, тетрациклінів. При підкисленні (зниженні рН) сечі амонію хлоридом або аскорбіновою кислотою можна підвищити виведення слаболужних препаратів та осла­бити їх фармакологічну дію.

Багато лікувальних речовин, особливо органічні кисло­ти, виділяються в ниркові канальці шляхом активного транспорту і при комбінованому застосуванні можуть кон­курувати за транспортні системи. Так, фуросемід пригні­чує канальцеву секрецію пеніцилінів та цефалоридину й тим подовжує період напіввиведення та пролонгує їх протимікробну дію. Канальцеву секрецію дигоксину при­гнічує спіронолактон, а бензилпеніциліну — ацетилсаліци­лова кислота, бутадіон та індометацин.

Деякі ліки здатні на терапевтичну дію лише при певній реакції середовища. Наприклад, протимікробний препарат гексаметилентетрамін тільки в кислому середовищі роз­кладається на свої складові частини формальдегід та аміак, перший з яких чинить протимікробну дію. При ліку­ванні сульфаніламідними препаратами сечу слід підлу­жувати, щоб уникнути ацетилування та випадення їх в осад. Необхідно мати на увазі, що при взаємодії лікувальних засобів їх фармакокінетика може змінюватися на кількох етапах одночасно (наприклад, фенобарбітал впливає на всмоктування, транспорт та метаболізм неодикумарину).

 

Фармакодинамічна взаємодія лікувальних препаратів

Фармакодинамічна взаємодія лікувальних препаратів побудована на особливостях їх фармакокінетики — лока­лізації й механізму дії, а також на основних ефектах. Якщо взаємодія відбувається на рівні рецепторів, то конкурувати за специфічні рецептори можуть речовини як односпрямованої (агоністи), так и протилежної (антагоністи) дії. При цьому одна речовина може посилювати або ослабля­ти дію іншої. Прикладом конкурентної взаємодії є застосу­вання М-холіноблокаторів при передозуванні М-холіноміметиків, а також взаємодія адреноблокаторів з адреноміметиками. Зміна дії ЛР в організмі у великій мірі залежить від концентрації їх в області рецепторів, яка, в свою чергу, визначається рівнем перебігу місцевих процесів (транс­порт, метаболічні перетворення, зв’язок з неактивними дільницями тканин і т. ін.). Одним з прикладів взаємодії такого типу є зміни гіпотензивного ефекту октадину під впливом трициклічних антидепресантів. Блокуючи процес захоплювання октадину симпатичними нейронами, антиде­пресанти тим перешкоджають його гіпотензивній дії. На­впаки, пресорний ефект норадреналіну у хворих, які при­ймають трициклічні антидепресанти, дуже зростає завдяки порушенню зворотного захоплення медіатора в аксон та підвищенню його концентрації в області адренорецепторів.

Фармакологічні та терапевтичні ефекти можуть бути пов’язані як з активуючою, так і з гальмуючою діями пре­паратів на медіатори вегетативної нервової системи. Зокре­ма, таким прикладом може бути взаємодія інгібіторів МАО з резерпіном. Механізм дії резерпіну пов’язаний з вичер­панням запасів норадреналіну, дофаміну та серотоніну в гранулах, де вони накопичуються. Інгібітори моноаміноксидази уповільнюють руйнування медіаторів адренер­гічної передачі і тим анулюють ефекти резерпіну. Дія не­прямих адреноміметиків (ефедрин та ін.) посилюється й пролонгується інгібіторами МАО завдяки цьому ж ме­ханізмові дії.

В анестезіології досить широко використовується антагонізм між міорелаксантами антидеполяризуючого типу дії та антихолінестеразними засобами для відновлен­ня нервово-м’язової передачі. Прозерин та інші препарати з цієї групи блокують фермент ацетилхолінестеразу, що приводить до накопичення ацетилхоліну та витискання конкурентних міорелаксантів з рецепторів скелетних м’язів.

Деякі ЛР можуть змінювати чутливість рецепторів до інших ліків. Незважаючи на те що механізм сенсибілізації рецепторів не завжди відомий, існуючі дані про взаємодію препаратів є істотними для клініки. Так, при застосуванні фторотанового або циклопропанового наркозу можливі серцеві аритмії, які обумовлені як прямою дією фторотану й циклопропану, так і підвищенням чутливості міокарда до адреналіну. В зв’язку з цим введення адреналіну, норадреналіну та ефедрину на фоні вказаних засобів для наркозу протипоказане. До взаємодії подібного типу нале­жить підвищення чутливості міокарда до серцевих гліко­зидів на фоні гіпокаліємії, викликаної сечогінними за­собами.

Для одержання максимального клінічного ефекту ви­користовують ЛР, що впливають на різні елементи фізіо­логічних систем організму. Так, сумісне застосування при гіпертонічній хворобі клофеліну, апресину та діуретиків є прикладом комплексної дії на різні ланки системи крово­обігу. При цьому сечогінні засоби підвищують чутливість судинної стінки до дії клофеліну й апресину. До подібного типу комплексної дії на систему кровообігу належить су­місне застосування серцевих глікозидів та діуретичних засобів. Пероральні контрацептивні засоби, що містять естрогени та гестагени, затримують овуляцію та посилю­ють бар’єрну функцію слизу шийки матки стосовно спер­матозоїдів.

З метою підвищення ефективності фармакотерапії та запобігання її побічним впливам використовують ліки, які впливають на різні органи або клітини. Прикладом подіб­ного типу взаємодії лікувальних речовин може бути суміс­не застосування при інфаркті міокарда анальгетиків, тран­квілізаторів, антигіпоксантів та протиаритмічних засобів, а також призначення протигрибкових засобів при трива­лому лікуванні антибіотиками широкого спектра дії.

Таким чином, можливі типи взаємодії ЛР є різноманіт­ними. Теоретично всі лікувальні препарати зі схожим механізмом дії повинні мати однаковий характер взаємо­дії з іншими речовинами. Але в умовах клініки це спосте­рігається лише стосовно фармакодинамічного типу взає­модії. Що ж до фармакокінетичної взаємодії, то характер її змінюється в досить широких межах, бо ступінь іоніза­ції, здатність до зв’язування з білками крові в препаратів можуть бути різними, а це позначається на їх взаємодії.

Нерідко між двома лікувальними препаратами одночас­но розвивається кілька типів взаємодії. Якщо ефекти цієї взаємодії мають односпрямований характер, то вони можуть мати несприятливі наслідки. Наприклад, бута­діон посилює цукрознижувальну дію бутаміду, вивіль­нюючи його із зв’язку з транспортними білками крові. В результаті зростає концентрація незв’язаного з білками плазми препарату, що може призвести до гіпоглікемічної коми.

Взаємодія лікувальних препаратів є небезпечною у ви­падку малої широти терапевтичної дії медикаментів (протиепілептичні, антиаритмічні, адреномімічні засоби, серце­ві глікозиди, антикоагулянти непрямої дії, цукрознижуючі сульфоуреїди). Хворі, які приймають такі препарати, му­сять знаходитися під наглядом лікаря. Через можливість розвитку небезпечних ускладнень при сумісному призна­ченні ліків у цих випадках від комбінованої терапії слід відмовитися.

Під взаємодією ЛЗ мають на увазі зміну ефективності та безпеки одного ЛЗ у разі одночасного чи послідовного його застосування з іншим ЛЗ.

Варто зазначити, що в деяких випадках одночасне застосування декількох препаратів допомагає поліпшити результат фармакотерапії, а часом – збільшити небезпеку лікування та ризик виникнення ПР. На взаємодії ЛЗ, яка покращує ефективність та/чи безпеку фармакотерапії, базується раціональне комбінування ЛЗ. У випадку проведення комплексної терапії з використанням низки ЛЗ на організм пацієнта чинить вплив не лише кожен із використаних ЛЗ, а й результат реакцій взаємодії ЛЗ, що їх одночасно застосовують.
Оцінити результати взаємодії ЛЗ можна за кінцевим якісним результатом, кількісним результатом та клінічними ефектами.
За якісним результатом вирізняють:
1) взаємодію ЛЗ, що призводить до патологічних реакцій (розвитку ПР ЛЗ):
– надмірний терапевтичний ефект;
– токсичний ефект;
– послаблення чи усунення терапевтичного ефекту ЛЗ;
2) взаємодію ЛЗ, яка дає бажаний терапевтичний результат (збільшення терапевтичної чи зменшення токсичної дії або інших ПР).
За кількісними результатами наслідку взаємодії розрізняють підсилення (синергізм) чи послаблення (антагонізм) терапевтичного ефекту у випадку одночасного чи послідовного введення двох чи більше ЛЗ:
1) синергічну кооперативну взаємодію ЛЗ, внаслідок якої ефект двох одночасно застосовуваних ЛЗ перевищує ефект кожного окремо взятого препарату. При цьому вирізняють:
– ефект сумації – коли внаслідок одночасного використання двох препаратів відбувається підсумовування дії кожного з них;
– ефект потенціації – коли результат одночасного застосування ЛЗ перевищує їх сумарну дію, іноді в декілька разів;
– адитивну дію – коли ефект перевищує терапевтичну дію кожного окремого ЛЗ, але нижчий за передбачуваний сумарний ефект;
2) антагоністична дія ЛЗ виникає тоді, коли ефект комбінації двох ЛЗ нижчий за ефект кожного окремого засобу.
За клінічними проявами взаємодію ЛЗ класифікують за фазами дії:
1) фармацевтична фаза, в процесі якої виявляють несумісність ЛЗ за фізико-хімічними властивостями чи наслідками їх фармакологічної дії (порушення всмоктування, інактивація, утворення токсичних та нерозчинних сполук ЛЗ, які спричинені іншими, одночасно застосовуваними);

Типи взаємодії лікарських речовин

У клінічній практиці часто використовують комбіновану дію лікарських речовин, призначають на прийом декілька препаратів. При цьому лікарські речовини можуть взаємодіяти одна з одною, змінюючи вираження і характер основного ефекту.

Типи взаємодії лікарських речовин – фізико-хімічна, фармацевтична і фармакологічна.

Фізико-хімічна взаємодія – безпосередня взаємодія між лікарськими речовинами, що мають хімічну або фізичну природу (фізична – адсорбція; хімічна – молекули лікарської речовини реагують між собою, утворюючи нові речовини, нетоксичні). Реакції хімічної взаємодії – окислення, нейтралізація, заміщення.

Фармацевтична взаємодія. В окремих випадках можливі фармацевтична несумісність ліків, за якої в процесі виготовлення препаратів та їх зберігання, а також при змішуванні в одному шприці відбувається взаємодія компонентів суміші і настають такі зміни, в результаті яких препарат стає непридатним для лікування. При цьому лікувальна активність препаратів зменшується або повністю зникає. Фармацевтична несумісність лікарських препаратів може бути пов’язана з хімічними, фізичними та фізико-хімічними властивостями речовин.

Фармакологічна взаємодія лікарських речовин. Розрізняють фармакокінетичний і фармакодинамічний тип взаємодії.

Фармакокінетичний тип взаємодії – зміна фармакокінетики однієї лікарської речовини у присутності іншої. Зміни можуть відбуватись на різних етапах:

а) на етапі всмоктування лікарських речовин, проникнення ліків може змінюватись з різних причин. Так, у шлунково-кишковому тракті можливе зв’язування ліків адсорбуючими речовинами (активоване вугілля, біла глина) або аніонообмінними смолами, з утворенням при цьому відповідних сполук або комплексів (антибіотики тетрациклінового ряду з іонами заліза, кальцію, магнію). Така взаємодія запобігає всмоктуванню лікарських речовин і відповідно зменшує їх дію. На всмоктування лікарських речовин у шлунково-кишковому тракті впливає його функціональний стан. При підвищеній перистальтиці кишечника зменшується всмоктування речовин і навпаки. Призначаючи препарати, можна впливати на функціональний стан. Так, холіноміметики підвищують перистальтику кишечника і тим самим знижують всмоктування серцевих глікозидів, тоді як холіноблокатори зменшують перистальтику і сприяють всмоктуванню. Пригнічення активності ферментів також може впливати на всмоктування лікарських речовин. Так, дифенін блокує фолатдекон’югазу і порушує всмоктування фолієвої кислоти, що може призвести до її недостатності в організмі. Деякі лікарські речовини (альмагель) утворюють шар на поверхні слизової оболонки шлунка, що може зменшувати всмоктування ліків;

б) на етапі транспорту білками крові. В цьому випадку одна речовина витісняє іншу з тих же місць зв’язування з альбумінами крові. Наприклад, протизапальні засоби – (бутадіон, індометацин) вивільняють із комплексу з білками крові антикоагулянти непрямої дії (кумарини), це підвищує концентрацію вільних антикоагулянтів і може спричинити кровотечу. Бутадіон і саліцилати збільшують концентрацію в крові вільних гіпоглікемічних засобів (бутамід) і можуть викликати гіпоглікемічну кому;

в) на етапі біотрансформації. Є препарати, які підвищують (індукують) активність мікросомальних ферментів печінки (фенобарбітал, грізеофульвін, дифенін), на фоні дії цих речовин біотрансформація багатьох препаратів протікає більш інтенсивно, і це знижує вираженість і тривалість ефекту;

г) на етапі виведення. Змінюючи реакцію сечі, можна підвищити або знизити ступінь іонізації речовин. Чим менша ступінь іонізації речовин, тим вища їх ліпофільність. Високоіонізовані речовини погано реабсорбуються і виділяються нирками.

Фармакодинамічний тип взаємодії відображає взаємовплив лікарських речовин, які основані на особливостях їх фармакодинаміки – локалізації і механізмові дії, а також їх головних ефектів. Якщо взаємодія відбувається на рівні рецепторів, то вона в переважно стосується агоністів та антагоністів різних типів рецепторів. При цьому одна речовина може посилювати або послаблювати дію іншої. Здатність однієї речовини посилювати дію іншої називають синергізмом, а зменшувати ефекти – антагонізмом.

Хімічна і фізико-хімічна взаємодія лікарських речовин у середовищах організму найчастіше всього використовується при передозуванні або гострому отруєнні. Властивості адсорбуючих засобів сповільнювати всмоктування лікарських речовин із кишечника і зменшують токсичні ефекти. При передозуванні гепарином призначають його антагоніст – протаміну сульфат, який інактивує гепарин за рахунок електростатичної взаємодії з ним.

2 Комбінована дія лікарських речовин
Під комбінованою дією лікарських речовин розуміють одночасне введення декількох препаратів. Якщо комбіновані речовини діють в одному напрямку, посилюючи дію одна іншу тоді їх називають синергістами, а явище синергізмом. При комбінованому введенні препаратів синергістів фармакологічні ефекти їх можуть проявлятися у двох видах.

Синергізм – збільшення ефекту при одночасній взаємодії лікарських речовин.

За локалізацією дії є такі варіанти синергізму:

а) прямий (адитивний) – обидві речовини мають спільну мішень, наприклад, активний центр рецептора (адреналін і мезатон; ефір і хлороформ);

б) алостеричне потенціювання – одна лікарська речовина взаємодіє з алостеричним центром, внаслідок чого полегшується взаємодія іншої речовини з активним центром цього рецептора;

в) непрямий – дві речовини мають різні мішені (різні рецептори -адреналін+атропін – розширення зіниці ока; рецептори і ферменти).

За величиною ефекту – сумація і потенціювання. При сумації величина ефекту при одночасній дії двох і більше речовин дорівнює сумі ефектів, які викликає кожна речовина при введенні окремо у тій же дозі. При потенціюванні величина ефекту при одночасному введенні препаратів більша за суму ефектів кожної лікарської речовини окремо взятої (ефір+хлороформ, аміназин+ефір).

За спектром дії синергізм може бути повним (коли речовина відтворює всі ефекти іншої) або частковим (коли лікарська речовина викликає тільки частину ефектів, які мають місце при введенні іншої речовини).

Антагонізм – зменшення ефекту при одночасній дії двох або більше речовин.

За локалізацією дії є такі варіанти антагонізму:

а) конкурентний (прямий) – обидві речовини мають спільну мішень, зокрема одну і ту ж ділянку одного рецептора – М-холіноміметики (М-ХМ) і М-холіноноблокатори (М-ХБ).

б) неконкурентний – речовини мають різні мішені у межах одного рецепторного комплексу.

в) непрямий – коли дві речовини мають різні мішені – різні рецептори (М-холіноміметики й адреноміметики – дія на серце).

За спектром дії:

а) повний – речовина зменшує всі ефекти іншої (магнію сульфат і кальцію хлорид);

б) частковий – у присутності лікарської речовини зменшуються деякі ефекти іншої речовини, а величина деяких з них не змінюється (морфін і атропін – на дихальний центр прямо протилежний ефект, і водночас за дією на гладкі м’язи вони є синергістами).

Антагонізм може бути рівноважний – при взаємодії двох речовин, що мають спільну мішень і однакову спорідненість до неї. У цьому випадку переважає дія тієї речовини, концентрація котрої більша. Змінюючи співвідношення концентрацій, можна досягти переваги дії однієї або іншої лікарської речовини.

Нерівноважний антагонізм – коли дія однієї речовини переважає дію іншої. Збільшення концентрації лікарської речовини не приводить до повного відновлення її дії.

Кожний ефект лікарських речовин має латентний період – час від моменту введення до проявлення максимальної терапевтичної дії. Латентний період визначається в основному шляхом введення, швидкістю всмоктування та розподілом лікарських речовин по тканинах і органах. Тривалість ефекту зумовлена швидкістю інактивації та виділення речовин. Дія лікарських речовин залежить від фізичного стану організму, хімічної будови і дози препарату, шляху введення, віку, статі.

Сполуки, які легко розчиняються у воді, швидше всмоктуються і проявляють свою дію швидше. Спиртові розчини всмоктуються швидше ніж водні або олійні. Характер дії лікарських речовин значною мірою залежить від хімічної будови. Так, похідні барбітурової кислоти пригнічують активність центральної нервової системи. Встановлено, що із збільшенням кількості вуглецевих атомів у радикалі барбітурової кислоти зростає сила, але зменшується тривалість дії.

Фармакологічна речовина – хімічна сполука або сума речовин, одержана в результаті хімічного синтезу чи добута з природних об’єктів, а також нове сполучення відомих речовин, що мають певну фармакологічну дію. Вплив лікарської речовин – залежить від дози. Так, екстракт ревеню в малих дозах діє як в’яжучий засіб і застосовується при проносах, у великих дозах діє як проносний – застосовують при запорах.

3 Взаємодія організму та ліків: системна протидія

Фармакологічний бум сьогодення вивів проблему взаємодії організму хворого та лікарського засобу на чільне місце. Незважаючи на постійне зростання вживання медикаментів, рівень смертності від хронічних хвороб не зменшився. Більш того, структура продажу медикаментів не відповідає структурі смертності та захворюваності. Обіг лікарських засобів характеризується нераціональним використанням ліків та виробів медичного призначення, поліпрагмазією, порушенням етапності раціональної фармакотерапії, обмеженим впливом лікаря на призначення ліків, впливом на призначення фармацевтичних компаній з агресивною маркетинговою політикою. За визначенням ВООЗ, «раціональне застосування лікарського засобу означає, що пацієнт отримує його відповідно до клінічної необхідності, у дозі, яка відповідає індивідуальним потребам, впродовж адекватного періоду часу при мінімальній вартості препарату для пацієнта та суспільства».

Тому проблема взаємодії організму та лікарського засобу набуває надзвичайної гостроти, оскільки цей аспект переважно ігнорується як виробниками, так лікарями та пацієнтами. На жаль, цілісні реакції організму на препарати погано описані, рідко враховуються, а лікарі мають недостатньо знань та розуміння ефектів фармакотерапії.

Біля витоків першого цілісного формулювання проблеми взаємодії організму та лікарського засобу стояв проф. С.Ф. Олійник (1918-1992 рр.), який розглядав організм людини як відокремлену відкриту систему, що захищає себе шляхом протидії зовнішнім впливам. Відносно організму кожен медикамент виступає зовнішнім фактором порушення рівноваги. У відповідь в організмі виникають сили чи процеси протидії препарату, причому за законами системи у рівновазі (Ле Шательє) ці сили випереджають чи навіть перевищують ефект препарату. Крім того, спостерігається збільшення активності факторів, які попередньо діяли у тому ж напрямку, що і заблокований медичним засобом ефект чи структура.

Власними експериментальними дослідженнями доведено, що медикаменти різних груп є додатковим фактором зовнішнього впливу: їх застосування призводило до зменшення частоти розвитку сприятливих типів загальних адаптаційних реакцій. Дистрес-реакції (неповноцінна адаптація та переактивація) спостерігались лише у тварин, які приймали ліки, і зовсім не виявлялись у інтактних тварин контрольної групи.

Протидія зовнішньому медикаментозному впливу здійснюється організмом на всіх рівнях (організменному, системному, органному, клітинному, субклітинному, генному). Протидія порушувальному зовнішньому впливу препарату починається одночасно з проявами його активності та має здатність кумулюватись, за рахунок чого є можливість її виявляти. Проте часто поступова реакція функціональної протидії маскується первинним (бажаним) ефектом засобу та виявляється вже тоді, коли дія засобу наближається до завершення або закінчується курс лікування.

Протидія організму описана як синдром толерантності (резистентності) або феномен вислизання – зменшення активності дії препарату. Коли ж лікарський засіб перестає діяти, така протидія проявляється як синдром відміни, феномен рикошету, феномен віддачі – повернення ефекту, на який відбувалась дія, подеколи ще вище вихідного рівня.

Реакція протидії організму є індивідуальною. Так, регулярне призначення таблеток ізосорбіду динітрату хворим на стабільну стенокардію (10-20 мг 4 рази на добу протягом 1 міс) супроводжується повною втратою ефекту (повне звикання) у 10-15% хворих, погіршенням лікувального ефекту (часткове звикання) у 60-70%, збереженням ефекту препарату лише у 10-15% пацієнтів. Це наводить на думку про роль генних механізмів у розвитку толерантності. Однак питання ще потребує досліджень.

Толерантність – зменшення тривалості та вираженості ефекту препарату за умов регулярного його застосування або потреба у збільшенні дози для досягнення того ж самого ефекту. Феномен толерантності (резистентності, вислизання) описаний для різних за механізмами дії препаратів: нітратів, β-блокаторів, інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), аспірину, тієнопіридинових антитромбоцитарних засобів, адреноміметиків, резерпіну, наркотичних анальгетиків.

За механізмом формування толерантність може бути хибна (диспозиційна) та істинна (функціональна, клітинна). Диспозиційна толерантність є наслідком зміни фармакокінетики лікарського засобу, його резорбції, розподілу, біотрансформації чи екскреції. У цьому випадку дія препарату у стабільній постійній дозі буде супроводжуватись поступовим зниженням його концентрації у біологічній мішені. Істинна толерантність виникає внаслідок функціональної модифікації структур організму, зміни селективності рецепторів, ефекторних систем та адаптації клітин до інших умов внутрішнього середовища. Виникнення толерантності можливе за одним чи одночасно декількома механізмами.

Послаблення резорбції виникає внаслідок змін властивостей тканин-бар’єрів (шкіра, слизова оболонка шлунково-кишкового тракту чи дихальних шляхів).

Активація метаболізму зумовлена активацією ензимів, які мають невисоку субстратну чутливість і тому можуть змінювати біотрансформацію багатьох препаратів та ксенобіотиків. При цьому лікарський засіб сам виступає активатором індукції синтезу білків-ензимів, які відповідають за активний транспорт у печінці. Неспецифічний характер прискорення ниркового виведення препаратів з кислотними властивостями при їх повторному введенні описаний для пеніциліну. Цей самий ефект зумовлює перехресну толерантність до сульфаметоксипіридазину, парааміногіпурової кислоти, пробенециду.

Кількісні та якісні зміни біологічних мішеней та ефекторних клітин зумовлюють більшість випадків толерантності та включають збільшення чи зменшення кількості специфічних рецепторів на поверхні клітин, зміну їх просторової структури, зміну реактивності клітинних підсистем, які забезпечують ефекти. Так, тривале застосування β-агоністів супроводжується зменшенням чутливості адренорецепторів та їх кількості (на 22% за умови двотижневого курсу сальбутамолу). Важливо, що такий процес залежить від типу ефекторних клітин: десенситизація рецепторів лімфоцитів та тканинних базофілів суттєво перевищує таку ж у клітинах гладеньких м’язів бронхів.

Більш того, виникає зміна не тільки рецепторного апарату, який є точкою прикладення дії препарату. Описано, що кількість адренорецепторів на клітинах змінюється не тільки при інкубації з симпатоагоністами чи адреноблокаторами, але також з ІАПФ та колхіцином. Каптоприл збільшував щільність β-адренорецепторів на кардіоміоцитах та посилював відповідь на ізопротеренол. Інкубація культури клітин з теофіліном привела до зменшення експресії β-адренорецепторів на клітинах гладеньких м’язів, але не ендотелію. Наведені факти показують, що протидія організму лікам стає непередбачуваною та вкрай складною за умов одночасного застосування декількох лікарських засобів, що часто спостерігається у хворих з хронічною кардіологічною патологією.

Одним з механізмів протидії організму та лікарського засобу є імунний: синтез антитіл, які зв’язують та елімінують медикамент. Слід згадати, що протидія організму може виходити за рамки захисту сталості системи, ставати неконтрольованою та безпосередньо пошкоджувати власний організм, що стає пусковою ланкою автоімунних процесів. Окремим механізмом розвитку толерантності до деяких лікарських засобів є виснаження запасів нейромедіаторів внаслідок тривалого впливу синаптично активних засобів (ефедрин, інші адреноміметики, резерпін).

Класичним прикладом феномену толерантності організму до препаратів є толерантність до нітратів, відома з кінця ХІХ ст. Феномен толерантності до нітратів тим більше виражений, чим триваліше підтримується концентрація препарату в організмі. Толерантність часто виникає лише після декількох тижнів чи місяців застосування засобу. Тому під час призначення трансдермальних форм, які забезпечують стабільну концентрацію нітрату впродовж доби, звикання може наступати досить швидко. Подібне спостерігається при призначенні нітратів короткої чи помірно пролонгованої дії декілька разів на добу. Крім того, ефект толерантності до нітратів може розвиватись за типом тахіфілаксії, коли вже за 10-12 годин після початку внутрішньовенного введення спостерігається зменшення ефекту препарату. Толерантність до нітратів має зворотний характер, після відміни препарату досить швидко відновлюється чутливість до нього. Це враховується при обґрунтуванні методу переривчастого призначення.

Існує декілька гіпотез механізму розвитку толерантності до нітратів, жодна з яких повністю не пояснює феномен. В основі метаболічної гіпотези лежать зменшення внутрішньоклітинного вмісту сульфгідрильних груп, які необхідні для перетворення нітратів в активну форму – оксид азоту, та зменшення швидкості біоконверсії нітратів. Гіпотеза нейрогормональної активації побудована на тому, що тривалий прийом нітратів стимулює ендогенні вазоконстрикторні реакції організму, які проявляються як псевдотолерантність впродовж першої доби у відповідь на підвищення активності реніну плазми та збільшення внутрішньосудинного об’єму або як відтермінована істинна толерантність на 2-3 добу внаслідок збільшення чутливості вен та привідних артерій до вазоконстрикції за участю протеїнкінази С та зростання концентрації супероксиду в судинній стінці. Підвищений вміст супероксиду може призводити до інактивації оксиду азоту, гальмування базальної активності гуанілциклази, стимуляції вивільнення вазоконстрикторних простагландинів (PGF_2a) та тромбоксанів (ТХ_А2), парадоксальному посиленню агрегації тромбоцитів. Запропоновані шляхи запобігання толерантності до нітратів не дозволяють повністю вирішити цю проблему.

В клінічній практиці досить часто спостерігається феномен аспіринорезистентності, відомий з кінця ХХ ст., надійних тестів для діагностики якого дотепер немає. Більш влучним терміном для цього феномену вважається «недостатність аспірину». За даними літератури, у 5-40% пацієнтів відсутній ефект аспірину, що проявляється повторними серцево-судинними подіями. Подібна резистентність описана також до тієнопіридину клопідогрелю (частота випадків становить 8-30%). Аспіринорезистентність частіше виникає в жінок, частота її зростає з віком, у курців, за умов високих значень холестерину крові та високих фізичних навантажень, а також при одночасному застосуванні з іншими нестероїдними протизапальними препаратами. Механізми розвитку резистентності до аспірину остаточно не окреслені. Виділяють різні типи аспіринорезистентності: фармакокінетична (зумовлює пригнічення тромбоцитарного тромбоксану in vіvo, але не in vitro), фармакодинамічна (пригнічення тромбоксану in vіvo та in vitro), псевдорезистентна (тромбоксанонезалежна активація тромбоцитів).

Феномен резистентності до клопідогрелю тісно корелює з певними параметрами вуглеводного обміну: інсулінорезистентністю та рівнем глікозильованого гемоглобіну. Останні публікації вказують на можливі механізми формування резистентності до клопідогрелю: підвищення реактивності тромбоцитів; збільшення кількості тромбоцитів за рахунок альтернативних шляхів їх активації.

Одним зі шляхів подолання резистентності до антитромбоцитарних препаратів вважалось одночасне призначення декількох засобів, хоча це також не вирішило проблему. Половина пацієнтів із аспіринорезистентністю виявилась резистентною і до клопідогрелю. Дослідження SYNERGY (New Strategy of Enoxаparin Revascularisation and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors) показало, що у пацієнтів із високим ризиком розвитку гострого коронарного синдрому (ГКС), незважаючи на потрійну терапію аспірином, клопідогрелем і блокаторами GР IIb/IIIa рецепторів, розвивались рецидиви інфаркту впродовж 100 днів.

Проявом толерантності до лікарського засобу є відомий феномен вислизання, описаний для ІАПФ у 90-х роках ХХ ст., при якому спостерігається зменшення ефективності лікування з часом. Однак механізми феномену вислизання ІАПФ дотепер не окреслені, хоча відомо, що у їх реалізації беруть участь ендотелін, антидіуретичний гормон, калій, магній, гістамін, кортикотропін.

Проявом протидії організму лікам після припинення їх дії, стає синдром відміни (феномен рикошету чи віддачі, синдром післядії, негативної післядії, рикошету), описаний для цілої низки фармакологічних препаратів. Синдром відміни виникає як відповідь організму на припинення (завершення лікування) чи послаблення дії препарату (зменшення дози, короткочасна перерва) та проявляється ознаками погіршення перебігу хвороби.

Важливо, що більшість препаратів, які викликають толерантність, також викликають синдром відміни. Це дозволяє припускати, що у їх основі лежать однакові механізми, а обидва феномени є фазами одного й того ж процесу – протидії організму лікарському засобу.

Про існування синдрому відміни нітратів також відомо давно, хоча з приводу його клінічного значення тривалий час точилися наукові дискусії. Встановлено, що раптове припинення лікування нітратами може викликати погіршення самопочуття хворого, почащення чи появу нападів стенокардії (до розвитку ГКС), зменшення толерантності до фізичного навантаження. Такі зміни можуть виникати у періоди короткочасної відсутності препарату в організмі, зокрема, на фоні переривчастої схеми застосування або навіть після разового прийому. Цей синдром часто спостерігається при застосуванні трансдермальних форм чи при проведенні інтенсивної терапії. Описано виникнення синдрому рикошету через 5-6 годин після разового застосування перорального нітрогліцерину. Отже, виникає протиріччя в рекомендаціях стосовно терапії нітратами: для запобігання розвитку толерантності до препарату рекомендовані переривчасті курси лікування, які можуть викликати синдром рикошету. Важливо, що синдром рикошету не виникає після ізосорбіду динітрату та ізосорбіду мононітрату помірно пролонгованої та значно пролонгованої дії, що пояснюється повільним зменшенням концентрації цих препаратів. Тому ці лікарські засоби можна призначати переривчастими курсами.

Добре відомий синдром відміни і для β-блокаторів. Він проявляється у 10-50% хворих на 2-10 добу після раптового припинення терапії β-блокаторами, характеризується загостренням ішемічної хвороби серця (до ГКС) та вираженим підвищенням артеріального тиску, суправентрикулярними та шлуночковими аритміями, іноді з загрозою фібриляції шлуночків та раптової серцевої смерті. Безпечнішими є засоби тривалої дії (бісопролол). За потреби у відміні β-блокатора дозу знижують поступово (удвічі протягом 3-5днів).

У хворих з високим артеріальним тиском та/або ішемічною хворобою серця припинення застосування блокаторів Са²⁺-каналів викликає виражене підвищення артеріального тиску (гіпертензивний криз) та/або зменшення кровопостачання серцевого м’яза (ішемію міокарда).

Синдром відміни спостерігається і після застосування антикоагулянтів та антитромбоцитарних препаратів. Після терапії нефракціонованим гепарином та низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, дальтепарин) виявляється реактивація процесів тромбоутворення, що призводить до збільшення частоти тромботичних ускладнень впродовж першої доби після відміни. Запропоновані шляхи профілактики на сьогодні є недостатньо ефективними.

Синдром рикошету описаний також для інших препаратів: інгаляційних симпатоміметиків внаслідок накопичення метаболітів медикаменту; сечогінних засобів (із розвитком анурії); інгібіторів протонної помпи та блокаторів Н₂-гістамінорецепторів внаслідок підвищення рівня гастрину, гістаміну; психотропних препаратів (антидепресантів, снодійних, наркотичних анальгетиків); гормональних засобів (системних та топічних глюкокортикостероїдів, тироксину, пероральних контрацептивів).