Тема: Клінічна фармація в ендокринології
Основні клінічні синдроми
Синдром дисфункції інсулярного апарату підшлункової залози (панкреатичний синдром). До панкреатичного синдрому належать гіперглікемічний, гіпоглікемічний, гіперосмолярний та гіперлактацидемічний.
Гіперглікемічний (кетоацидотичний) синдром. Цей синдром є наслідком абсолютної або відносної недостатності інсуліну, що супроводжується різким пригніченням процесу засвоєння організмом глюкози. При кетоацидотичному синдромі розрізняють три стадії: помірний кетоацидоз, прекому та власне кому.
Стадія помірного кетоацидозу маніфестується загальною слабкістю, сонливістю, зниженням працездатності, погіршенням апетиту, нудотою, спрагою, поліурією, запахом ацетону з рота. У сечі виявляють кетонові тіла, помірну глюкозурію; у крові – гіперглікемію (19,4 ммоль/л при нормі 6,6 ммоль/л), кетонемію (5,2 ммоль/л при нормі 0,08-0,43 ммоль/л), деяке зниження лужного резерву (рН нижче 7,3 при нормі 7,35-7,45).
У стадії прекоми повністю зникає апетит, з’являється нудота і блювота, запаморочення, задишка, погіршується зір, посилюються поліурія і спрага. Хворий правильно орієнтується в часі і просторі, але на питання відповідає із запізненням, невиразно, тобто перебуває в стані ступору. Шкіра суха, шерхата, холодна на дотик. Губи сухі, язик малиновий, обкладений коричневими нашаруваннями. Ця стадія триває від кількох годин до кількох днів. При відсутності медичної допомоги наступає власне кома. Дихання хворого стає глибоким, шумним (дихання Куссмауля), з різким запахом ацетону, послаблюються і зникають рефлекси, шкіра суха, риси обличчя можуть бути загострені, очні яблука м’які при пальпацї, зіниці звужені. Пульс частий, малого наповнення і напруження, артеріальний тиск знижений (особливо діастолічний), тони серця приглушені.
Глибока кома супроводжується частим сечопуском, в деяких випадках – олігурією, анурією. При лабораторному дослідженні виявляється виражена гіперглікемія, гіперкетонемія, ліпідемія, гіперкаліємія, зниження рН крові. В сечі з’являється цукор (глюкозурія), ацетон (ацетонурія), білок, формені елементи крові (мікрогематурія, лейкоцитурія), циліндрурія.
В залежності від переважання тих чи інших симптомів розрізняють такі варіанти діабетичної коми: серцево-судинний, шлунково-кишковий, нирковий, енцефалопатичний.
В основі патогенезу даної коми лежить ацидоз, виникнення якого зумовлене накопиченням в організмі хворого кетонових тіл, які токсично впливають на ЦНС.
Гіперосмолярний (некетонемічний) синдром. Цей синдром частіше виникає у хворих на цукровий діабет похилого віку, які отримують дієтотерапію або пероральні цукрознижуючі препарати. Розвиток цього синдрому спричинюють різні інфекції, опіки, переохолодження, панкреатит, інфаркт міокарда, надлишкове введення розчинів електролітів, діуретиків і глюкокортикоїдів. Виникає поступово, частіше протягом 5-10 днів. Глибока кома спостерігається рідко, частіше – сопор. У хворих визначаються спрага, полідипсія, поліурія. Гіперосмолярний синдром перебігає без кетоацидозу з високою гіперглікемією, різкою гіпернатріємією, зневодненням. Спостерігається виражена дегідратація, вогнищева неврологічна симптоматика, нерідко підвищується температура тіла. При цьому синдромі не спостерігається дихання Куссмауля, відсутні запах ацетону, ацетонурія, гіперкетонемія.
Гіперлактацидемічний синдром. Цей синдром зустрічається значно рідше, ніж кетоацидотичний чи гіперосмолярний, розвивається внаслідок метаболічного ацидозу, обумовленого накопиченням в організмі хворого молочної кислоти. Він виникає при передозуванні інсуліну, починається гостро, з різкої слабкості, відчуття голоду, тремтіння, запаморочення, серцебиття, нудоти, пітливості, тахікардії, зниження артеріального тиску. Надалі можливі збудження, судоми, гіпертонія м’язів із наступною гіпотонією, порушення ковтання. Дихання не змінюється.
Зміни в крові: гіперглікемія, гіперазотемія, гіперліпідемія, підвищення рівня молочної кислоти, зниження концентрації гідрокарбонатних іонів; в сечі – глюкозурія, ацетону немає.
Гіпоглікемічний синдром. До виникнення цього синдрому з розвитком гіпоглікемічної коми може привести зниження рівня цукру в крові нижче 2,5-5,0 ммоль/л, що частіше виникає у хворих на цукровий діабет у разі передозування інсуліну. З’являється слабкість, відчуття холоду, підвищена пітливість (холодний піт), двоїння в очах, оніміння губ, кінчика язика, неспокій, блідість обличчя. Виникають мозкові симптоми: збудження, головний біль, потьмарення свідомості, блювання, розлади мови, ковтання, галюцинації, судоми. Кома виникає швидко без виражених передвісників. Шкіра бліда, волога, м’язовий тонус нормальний або підвищений. Пульс нормальний або дещо сповільнений, дихання поверхневе.
Синдроми дисфункції щитовидної залози. Тиреотоксичний (гіпертиреоїдний) синдром (гіпертиреоз, гіпертиреоїдизм) проявляється збільшенням об’єму щитовидної залози (зоб), випинанням очних яблук (витрішкуватість), пов’язаним з підвищенням тонусу симпатичного відділу вегетативної нервової системи, прискоренням серцевих скорочень (тахікардією). Ця тріада ознак (зоб, витрішкуватість, тахікардія) характерна для виражених випадків тиреотоксикозу (базедової хвороби).
Крім них, дуже важливими симптомами тиреотоксикозу є: схуднення, яке залежить від підвищення обміну речовин, тремтіння, проноси, пітливість, вазомоторні ознаки підвищеної нервово-психічної збудливості.
Мікседематозний (гіпотиреоїдний) синдром (гіпотиреоз, гіпотиреоїдизм). Характеризується клінічними проявами недостатності щитовидної залози, насамперед, з боку центральної нервової і серцево-судинної систем. Хворі сонливі, мерзнуть, схильні до ожиріння, шкіра суха, товста, холодна на дотик, лущиться, бліда з жовтяничним відтінком, підшкірна основа інфільтрована, тістувато-щільної консистенції, немовби набрякла – це слизовий набряк, звідти й назва виражених випадків цієї патології – мікседема (myxoedema). Обличчя одутлувате з набряклими “подушечками” навколо очей, випнутими губами. Кінцівки набряклі, волосся випадає, нігті тонкі.
Рис. Прояви гіпотиреозу.
Сповільнені серцеві скорочення (брадикардія), зниженя температура тіла, голос хриплий, відмічаються закрепи.
Синдром наднирникової дисфункції. Гіперфункція кори наднирникових залоз найчастіше спостерігається при пухлинах її коркової частини, викликає розвиток синдрому Іценко-Кушинга. Головними ознаками його є: ожиріння обличчя і тулуба (але не кінцівок) з утворенням багрових шкірних рубців, гіпертріхоз, артеріальна гіпертензія, розрідження кісток (остеопороз). В дитячому віці при гіперплазії кори наднирників виявляють ознаки передчасного статевого дозрівання, у дорослих – явища вірілізму або фемінізму.
Гіпофункція кори наднирникових залоз у виражених випадках дає картину хвороби Аддісона, характерними симптомами якої є: адинамія, схуднення, гіпотонія, гіпоглікемія, розлади діяльності органів травлення та різке зниження загальної опірності організму. Шкіра хворих частіше всього має золотисто-коричневий колір. Пігментація особливо виражена на відкритих частинах тіла (обличчя, долонні складки, тильна сторона кистей рук і стоп) та ділянках, які підлягають тертю одягу (лікті, коліна, підпахвові, пахвові області та інші).
Гіперфункція мозкового шару наднирникових залоз (гіперадреналізм), як правило, пов’язана з феохромоцитомою (пухлиною хромафінної тканини), викликає розвиток артеріальної гіпертонії внаслідок раптового і різкого підвищення в крові рівня адреналіну і норадреналіну. Приступи розвиваються раптово. З’являється відчуття страху, повзання мурашок, нудота, блювота, серцебиття, задишка; шкірні покриви бліді, кінцівки холодні. Тривалість приступу – від кількох хвилин до години. Закінчується приступ раптово.
Синдром первинного гіперальдостеронізму. Первинний гіперальдостеронізм (синдром Конна) – обумовлений або надмірною продукцією альдостерону пухлиною клубочкової зони кори наднирників або гіперфункцією клубочкової зони. Цей синдром проявляється головним болем, м’язовою слабкістю, іноді – корчами, спрагою, посиленим і частим сечопуском.
Адреногенітальний синдром. Цей синдром виникає внаслідок гіперпродукції глюкокортикоїдів, що мають вірілізуючий ефект. Часто зустрічається ювенільна форма – у дівчаток порушується статевий розвиток – оволосіння за чоловічим типом, гіпертрофія клітора, недорозвиток молочних залоз, матки, порушення менструального циклу; у хлопчиків – рання поява статевих ознак, збільшення розмірів статевого члена, простати, затримка розвитку яєчок, відсутність сперматогенезу.
При гіпертонічній формі захворювання відмічається стійка артеріальна гіпертензія з ранніми змінами судин нирок, очного дна і гіпертрофією лівого шлуночка серця.
Для сільвтрачаючої форми характерні диспепсичні явища (зригування, блювота, пронос), схуднення, гіпотонія, різке порушення водно-сольового обміну.
Акромегалічний синдром. Цей синдром характеризується надлишковим, патологічним ростом кісткового скелету, м’яких тканин і внутрішніх органів в осіб з вже закінченим фізіологічним розвитком. Частіше спостерігається при аденомі гіпофіза і обумовлений гіперпродукцією гормона росту (соматотропного гормону – СТГ). Відмічається укрупнення рис обличчя (масивні надбрівні і скулові дуги, великих розмірів ніс, губи, вуха, язик, широкі проміжки між зубами.
Синдром ожиріння. Про ожиріння йдеться в тому випадку, коли у дорослої людини значення двох останніх цифр зросту (у сантиметрах) на 10 відсотків і більше перевищує масу тіла (у кілограмах).
Виділяють три форми ожиріння: аліментарно-конституційне, гіпофізарно-церебральне і ендокринно-обмінне.
основі аліментарно-конституційного ожиріння лежать такі чинники, як недостатня фізична активність, нераціональне харчування і спадковість. Ця форма ожиріння розвивається майже у двох третинах усіх випадків ожиріння.
Гіпофізарно-церебральне (гіпоталамічне) ожиріння характеризується симптомокомплексом ушкодження гіпоталамуса (підвищена пітливість, приливи, виділення великої кількості сечі, асиметрія АТ) та симптомами органічних порушень з боку ЦНС. Швидко збільшується маса тіла. Спостерігається нерівномірне (диспластичне) відкладання жиру та наявність смуг розтягнення (Striae distensae) на шкірі живота, стегон і сідниць.
Ендокринно-обмінне ожиріння є синдромом таких захворювань як хвороба Іценка-Кушинга, гіпотиреоз тощо.
Антитиреоїдні препарати.
Показанням для застосування цих засобів є гіпертиреоз, пов’язаний з підвищенням функції щитовидної залози і рівня тиреоїдних гормонів в крові. Звичайно це захворювання характеризується збільшенням щитовидної залози, посиленням обміну речовин, тахікардією, змінами в серці, витрішкуватістю, так званими очними симптомами, гіпохолестеринемією. Причиною гіпертиреозу є частіше за всього Базедова хвороба – дифузний токсичний зоб, токсичний багатовузловий зоб, аденома щитовидної залози. Значне рідше гіпертиреоз може бути пов’язаний з подострим тиреоїдитом і деякими іншими причинами.
До антитиреоїдних препаратів відноситься неорганічні йодиди, похідні тіосечовини, які блокують синтез Т4, радіоактивний йод, який руйнує клітини, що синтезують тироксин.
Йодиди. При гіпертиреозі введення значної кількості йоду гальмує виділення гормонів і веде до зворотного розвитку залози. Механізм цього ефекту не цілком ясний, оскільки помірні дози йоду необхідні в нормі для синтезу тиреоїдних гормонів. Великі дози йодидів використовують для підготовки хворих до резекції щитовидної залози і при тиреоїдному кризі.
Йодид калію в дозі 60 мг всередину дає деякий ефект через 1-2 добу, максимально через 10-14 добу. Широко поширений розчин Люголя – 5% водний розчин йоду з 10% йодидом калію. Приймають всередину по 0,5 мл кожний 12 год.
Жителям місцевостей, де поширений ендемічний зоб, рекомендується періодично приймати препарати йоду.
Йодиди використовують також як відхаркувальний засіб, добавляють звичайно у відповідні мікстури.
Органічні сполуки йоду широко застосовують як контрастні засоби при ренгенологічному дослідженні нирок, жовчного мііхура, ангіографії, бронхографії. Хоча ці сполуки йоду досить стабільні, іноді спостерігаються алергічні реакції на них, аж до розвитку анафілактичного шоку.
Переносимість препаратів йоду широко варіює. Симптоми йодизму виявляються металевим смаком в роті, надмірною салівацією, сльозотечею, продуктивним кашлем, діареєю, різними висипами. Невелика гіперфункція щитовидної залози може розвинутися при тривалому прийомі йодидів як відхаркувальні. Введення препаратів йоду при контрастному дослідженні обмежує можливість використання радіойоду з діагностичними цілями.
Основна дія препаратів тіосечовини (карбімазолу, мерказолілу) полягає в зменшенні утворення тиреоїдних гормонів шляхом гальмування включення йоду в тирозин за рахунок придушення відповідної оксидази. При достатньому дозуванні ці препарати приводять до активності синтезу гіпофізом ТТГ, що супроводиться деякою гіперплазією щитовидної залози.
Карбімазол (Т1/2 складає 6 год), а також мерказоліл застосовуються частіше за все при лікуванні хворих гіпертиреозом.
Пропілтіоурацил також гальмує периферичні перетворення Т4 і Т3. Мерказоліл (метимазол, тапазол) багато в чому аналогічний пропілтіоурацилу, проте істотно перевершує його по ефективності.
Мерказоліл і карбімазол (табл. по 5 мг) призначають, починаючи з 10 мг 3 разу на добу; підтримуюча доза складає 5-10 мг/добу. Пропілтіоурацил (таблетки по 50 мг) приймають по 100 мг 3 разу на добу. Підтримуюча доза – 50-150 мг. Можливий прийом препарату одноразово в добовій дозі.
Клінічне поліпшення наступає через тиждень, а повний ефект – в більшості випадків протягом 4-8 тижн. Після цього переходять на підтримуючу дозу. Оцінюють ефект препарату по поліпшенню самопочуття хворого, збільшенню маси тіла, сповільненню пульсу. Оцінка дії цих препаратів утруднюється при одночасному призначенні адреноблокаторів.
Побічна дія препаратів тіосечовини виявляється алергічними реакціями, перш за все висипом на шкірі, лімфаденопатією, лейкопенією аж до агранулоцитозу, апластичною анемією. Зміни з боку крові найбільш вірогідні в період лікування великими дозами препаратів. При цьому агранулоцитоз може розвинутися дуже гостро. Антітіреоїдні засіб не потрібно вводити в період лактації, оскільки вони нагромаджуються в молоці, в період вагітності їх потрібно вживати з обережністю і в мінімальних дозах.
Перхлорат калію порушує активне поглинання йоду щитовидною залозою і таким чином перешкоджає синтезу гормонів, рідше його призначають з діагностичними цілями. Оскільки він може викликати апластичну анемію, для лікування гіпертиреозу практично не використовується.
Клінічно не завжди легко і надійно встановити достатність терапевтичного ефекту. Якщо при мінімальній підтримуючій дозі препаратів у хворого відсутні ознаки гіпертиреозу протягом 4-6 місяців, лікування повинно бути припинено. При цьому важливе значення має оцінка частоти пульсу і холестеринемії в крові хворого. Рецидив тиреотоксикозу виникає при відміні лікування більш ніж у половини хворих в межах декількох років. В цьому випадку розв’язується питання про необхідність хірургічного втручання. Підготовка хворих до тиреоїдектомії полягає в призначенні препаратів тіосечовини з метою добитися еутиреоїдного стану. За 7-10 днів до операції добавляють також йодиди. Натомість можливе введення пропранололу протягом 4 днів для зменшення тахікардії. Це лікування продовжують після операції ще 7-10 днів. Не виключається застосування невеликих доз пропранололу на фоні терапії тіосечовиною.
При тиреоїдному кризі невідкладно вводять у вену пропранолол в дозі 5 мг, призначають йодиди (калію йодид 1-
Радіоактивний йод (131J), ухвалений всередину, нагромаджується в щитовидній залозі. У зв’язку з b-випромінюванням, яке проникає на
При гіпертиреозі ефект після введення однократної дози 131J продовжується протягом 1-3 міс. У важких випадках необхідно додатково призначати препарати тіосечовину і b-адреноблокатори. Дуже рідко радіаційна дія на щитовидну залозу приводить до швидкого вивільнння гормону у великій кількості і тиреоїдного кризу. Лікування радіойодом просте і необтяжливе для хворого. Проте ефект наступає поволі, а вибір дози препарату часто скрутний для адекватного контролю гіпертиреозу. Протягом першого року після лікування у 15% хворих відзначають ознаки гіпотиреозу, надалі число таких хворих зростає, у зв’язку з чим після терапії радіойодом пацієнти повинні бути постійно під спостереженням лікаря. Є дані про розвиток рака щитовидної залози після лікування радіойодом, тому його потрібно призначати в основному особам старший 45 років.
Радіойод використовується також в діагностичних цілях для оцінки функції щитовидної залози. При цьому визначається відсоток накопичення йоду за 2 і 24 ч. Цей тест малоефективний при діагностиці помірного гіпотиреозу, але дуже чутливий при діагностиці гіпертиреозу. Його небажано використовувати дітям, а також жінкам під час вагітності і лактації.
Вибір методів лікування тиреотоксикозу визначається рядом чинників. Антитиреоїдні засоби доцільно застосовувати у більш молодих людей з невеликим дифузним зобом. Великий вузловий зоб краще лікувати оперативно. Радіойод звичайно призначають хворим як з дифузним, так і вузловим зобом.
Є препарати, що викликають розвиток гіпотиреозу як побічну дію при тривалому прийомі (ПАСК, фенілбутазон, сполуки кобальту, сульфосечовина, літій, кордарон).
ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ
В основі цукрового діабету лежить недолік (абсолютний або відносний) інсуліну – гормону, що виробляється острівцями підшлункової залози.
Лангерганс в 1869 р. виявив два види клітин в підшлунковій залозі – ацинарні і острівкові. Через 20 років функцію останніх встановили Мінковські і Мерінг, які спостерігали розвиток цукрового діабету у собак після видалення підшлункової залози. В 1921 р. канадський хірург Бантінг і студент 4-го курсу Бест, що працювали в лабораторії професора Маклеод в Онтаріо, отримали екстракт підшлункової залози теляти, яке знижувало концентрацію глюкози в крові у собак з цукровим діабетом. Незабаром новий препарат був застосований у 14-літнього хворого, госпіталізованого в лікарню з важким загостренням цукрового діабету. Вже через короткий час щоденні ін’єкції екстракту навели до значного поліпшення стану хворого. В подальшому препарат був з успіхом використаний і у інших пацієнтів, що страждали цукровим діабетом. В 1923 р. відкриття інсуліну, яке стало найбільшим досягненням медицини ХХ століття, було удостоєно Нобелівській премії.
Цукровий діабет може розвиватися у зв’язку із захворюваннями підшлункової залози, іншими хворобами ендокринної системи (патологія гіпофіза, надниркових), станами, викликаними ліками і хімічними з’єднаннями, деякими генетичними синдромами. Проте частіше всього цукровий діабет буває спонтанним (ессенциальним). Виділяють наступні клінічні форми його: I) інсулінзалежний цукровий діабет; 2) інсуліннезалежний цукровий діабет, який складає до 80% від загального числа хворих.
При першому типі діабету, що зустрічається у більш молодих осіб, є поразка b-клеток підшлункової залози, в етіології якого надають значення аутоіммунним процесам, вірусній інфекції (Коксаки?), генетичним чинникам. Перебіг захворювання більш важкий з розвитком кетоацидозу при затримці у використанні інсуліну.
При другому типі діабету у більш немолодих осіб нерідко має місце ожиріння і навіть базальна гіперінсулінемія, а в розвитку захворювання грає роль зміна чутливості рецепторів до інсуліну в тканинах. Течія більш легеня, звичайно – без кетоацидозу.
Терапія при цукровому діабеті передбачає заміщення інсуліну при його дефіциті в організмі, посилення його секреції при деяких формах, зокрема при інсуліннезалежном діабеті, усунення метаболічних порушень. Часто діабет вдається компенсувати застосуванням дієти і збільшенням фізичного навантаження (особливо при схильності до ожиріння). Проте за відсутності достатнього ефекту доводиться призначати інсулін або пероральні антидіабетичні препарати.
Умовою протидіабетичної терапії є контроль її ефективності. З цією метою широко використовують полуколичественние методи визначення глюкозурії (по зміні кольору спеціальних розчинів або смужок паперу) і періодичне вимірювання змісту глюкози в крові. Методи контролю глюкозурії дешеви, але вони мають серйозні недоліки. Хоча існує висока кореляція між концентрацією глюкози в крові і сечі, проте розкид даних дуже великий, тому глюкозурія далеко не завжди достовірно відображає глікемію. Рівень глюкозурії залежить від ниркоподібного порогу для глюкози (мінімальна концентрація глюкози в крові, при якій вона з’являється в сечі), що у свою чергу визначається фільтрацією її в ниркоподібних клубочках і реабсорбцией в канальцах. Як правило, ниркоподібний поріг глюкозурії складає 175-200 мг% (9,7-11,1 ммоль/л), проте він може змінюватися в широких межах під впливом різних чинників. Наприклад, у немолодих хворих цукровим діабетом ниркоподібний поріг іноді досягає 300 мг% (16,6 ммоль/л); при цьому глюкозурія відсутній навіть при високому рівні глюкози в крові. У дітей же, навпаки, ниркоподібний поріг нерідко дуже низький. У зв’язку з цим перед початком лікування доцільно визначати індивідуальний ниркоподібний поріг глюкозурії (рівень глікемії, при якому в сечі міститься кількість сліду глюкози). Лабораторно концентрацію глюкози в крові в амбулаторних умовах визначають звичайно не частіше 1 разу на 1-2 тижнів; в певних ситуаціях інтервал між дослідженнями може виявитися ще великим. При необхідності більш строгого контролю, зокрема при загостренні захворювання, хворих доводиться госпіталізувати. При стабільному перебігу цукрового діабету (в основному II типу) такий підхід цілком прийнятний, проте він явно неадекватний для хворих інсулінзалежним діабетом, особливо якщо потрібна більш повна компенсація захворювання (наприклад, у дітей, вагітних жінок і т.п.).
Більш надійним методом контролю ефективності протидіабетичної терапії є самостійне визначення рівня глюкози в крові. З цією метою використовують тест-смужки, що змінюють колір при нанесенні на них краплі крові, отриманої за допомогою голки від інсулінового шприца, спеціального скарификатора або пристрою автоматики. В останньому випадку укол стає практично безболісним. Існують також портативні апарати (глюкометри), які дозволяють визначити глікемію з більшою точністю. під час підбору дози інсуліну рівень глюкози в крові виміряють до 7-9 раз на доби ( до і після їди і за нічного часу). Після стабілізації стану число визначень знижують. При проведенні інтенсивної інсулінотерапії, направленої на досягнення практично повної компенсації цукрового діабету, доцільно визначати рівень глюкози в крові 4 разу на день (до їжі і перед сном) кілька разів в тиждень, за нічного часу 1 раз на тиждень і 7-9 раз на доби принаймні 1 раз на місяць.
Важливим показником, що характеризує ступінь компенсації цукрового діабету, є вміст в крові глікозилированного гемоглобіну (HbA1с), що утворюється при взаємодії глюкози і гемоглобіну. Процес глікозилирования різних білків (альбуміну, гемоглобіну, колагену і др.) йде тим активніше, чим вище рівень глюкози в крові. В нормі зміст HbA1с в крові складає 5-9% від загального рівня гемоглобіну, а при декомпенсації цукрового діабету досягає 20%. На відміну від глікемії і глюкозурії зміст HbA1с – інтегральний показник, який дозволяє оцінити ефективність інсулінотерапії протягом попередніх 6-8 тижнів. Цей термін відповідає періоду полужизни еритроцитів, протягом якого відбувається взаємодія гемоглобіну і глюкози. У хворих інсулінзалежним цукровим діабетом зміст HbA1с потрібно контролювати кожні 2-3 мес, а при цукровому діабеті II типу – звичайно рідше (1-2 разу на рік).
Критерії компенсації для хворих, одержуючих інсулін, і без нього відрізняються. При терапії пероральними препаратами рівень цукру в крові натщесерце повинен бути нижче 6,6 ммоль/л, а після їжі нижче 8,8 ммоль/л, в сечі не повинно бути цукру і кетонових тіл. На тлі інсулінотерапії рівень цукру крові повинен бути натщесерце нижче 7,7 ммоль/л, а після їжі нижче 9,9 ммоль/л, в добовій сечі не більше 5,5 ммоль/л. Рівень холестерину і триглицеридов не повинен у жодному разі перевищувати 6,5 і 1,7 ммоль/л відповідно.
Інсулін – поліпептид, складається з двох ланцюгів з різною кількістю амінокислотних залишків (ланцюг а – 21 і ланцюг b – 30). Поліпептідні ланцюги сполучені між собою двома дисульфідними зв’язками. В клініці звичайно застосовують бичачий і свинячий інсуліни. Вони, трохи відрізняючись від людського інсуліну, є антигенами, до яких можуть вироблятися антитіла. В даний час за допомогою методів генної інженерії синтезується людський інсулін, що не володіє антигенними властивостями.
Дія інсуліну залежить від рецепторів на поверхні клітин-мішеней, які його зв’язують. Потім інсулін проникає всередину клітин. Чутливість тканин до інсуліну залежить від кількості таких рецепторів. При деяких видах цукрового діабету (зокрема, у немолодих осіб при ожирінні) є стійкість до лікування інсуліном саме через малу кількість рецепторів, тоді як секреція інсуліну збережена або навіть підвищена.
Механізм дії інсуліну всередині клітки пов’язаний з активізацією цАМФ. Інсулін впливає також на цитоплазматичну мембрану, збільшуючи поглинання і використання глюкози м’язами і жировою тканиною (із збільшенням відкладення жиру). Кінець кінцем його ефект зводиться до зниження змісту глюкози в крові дякуючи її активному поглинанню тканинами і зменшенню розпаду глікогену в печінці. При вмісті цукру в крові нижче 10 ммоль/л (або 180 мг%) припиняється глюкозурія і явища діурезу осмосу, тобто поліурія. Разом з поліпшенням утилізації глюкози під впливом інсуліну посилюється поглинання клітками амінокислот і калію і синтез білка. При діабеті з дефіцитом інсуліну хворі частіше обезводнені, за рахунок розпаду жирів є кетоацидоз. Показанням до терапії інсуліном є інсулінзалежний діабет (ІЗСД) I типу, а також деякі форми інсулінозалежного діабету.
Рівень ендогенного інсуліну в крові коливається протягом дня, максимально підвищуючись після їжі. Інсулін застосовується парентерально. Попадав в кров, він надалі иінактивиується в печінці. Близько 10% його виводиться з сечею. Т1/2 інсуліну складає 10 мін. Це створює труднощі при заповненні недостатності секреції інсуліну і вимагає створення пролонгованих препаратів, які вводяться тільки під шкіру або внутрішньом’язовий.
Недоліками перших препаратів інсуліну були коротка тривалість дії і висока частота алергічних реакцій, пов’язаних з недостатнім очищенням від домішок. Кристалізація дозволила підвищити чистоту розчинного інсуліну і зробила його придатним для отримання різних модифікацій. Незабаром були створені препарати, що володіють більшою тривалістю дії, – протамін-цинк-інсулін, а пізніше НПХ інсулін (нейтральний протамин Хагедорна), або ізофан-інсулін. Враховуючи можливі антигенні властивості протаміну, були розроблені також інсуліни стрічці, містять в різних кількостях цинк, який контролює тривалість дії інсуліну.
Паралельно йшло вивчення існуючих препаратів інсуліну і причин алергічних ускладнень. Було встановлено, що основну роль в їхньому розвитку грає проінсулін, вміст якого в препаратах, одержуваних методом кристалізації, досягало 10-15%. Крім того, в комерційних препаратах інсуліну були виявлені і інші домішки (соматостатин, глюкагон, панкреатичний поліпептид), які знижували ефективність лікування. Тільки в 70-х роках за допомогою хроматографічних методів вдалося отримати високообчищені монопікові інсуліни, на хроматограмме яких реєструвався тільки один пік, відповідний інсуліну. Вміст домішок в них не перевищував 20 частин на мільйон. В сучасних монокомпонентних (МК) інсулінах воно складають усього 1-3 частин на мільйон.
Протягом 60 років для лікування цукрового діабету застосовували яловичий і свинячий інсуліни, які по складу дещо відрізняються від людського (на 3 і 1 амінокислоти відповідно). В 1960 р. був встановлений амінокислотний склад гормону людини і незабаром здійснений його синтез в лабораторних умовах. Проте потрібно ще 20 років для того, щоб налагодити промислове виробництво людського інсуліну. Спочатку його одержували напівсинтетичним методом шляхом заміни однієї амінокислоти свинячого інсуліну. В даний час для виробництва людського інсуліну використовують генно-інженерний метод. При цьому ген, відповідальний за синтез інсуліну, вбудовується в ДНК непатогенного штаму кишкової палички або дріжджів, які починають виробляти у великих кількостях інсулін. Перевагою синтетичного людського інсуліну є повна ідентичність природному гормону людини, тому він не володіє імуногенними властивостями. Людський інсулін вважають найефективнішим засобом лікування інсулінзалежного цукрового діабету, у зв’язку з чим у ряді країн до справжнього часу повністю або практично повністю відмовилися від застосування інсулінів тваринного походження. Перспективним вважають також створення аналогів інсуліну, відмінних від нього по хімічній структурі. Такі препарати можуть надавати ультракоротке або, навпаки, дуже тривала дія або ж володіють іншими особливостями.
Важливим кроком вперед у вдосконаленні інсулінотерапії стало створення шприц-ручок (НовоПен і др.), які дозволяють робити ін’єкції інсуліну в будь-яких умовах і без попередньої підготовки. Завдяки наявності спеціальних голок уколи практично безболезненни. Інсулін для шприц-ручок випускається в балончиках – пенфілах, містять 1,5 або 3,0 мл препарату.
Сучасні препарати інсуліну розділяють на групи залежно від походження і тривалості дії. Ефект короткодіючих препаратів починається через 30 мін, досягає максимума через 2-3 ч і продовжується 6-8 ч. Прості інсуліни вводять підшкірно за 30-45 мін до їди. Крім того, їх можна вводити внутрівенно і внутрішньом’язовий. Гіпоглікемічеській ефект інсулінів середньої тривалості і тривалої дії починається відповідно через 1,5-2 і 6-8 ч і продовжується до 18-22 і 24-26 год. Існують також готові суміші інсулінів (профілі), що містять препарати короткого і середньої тривалості дії в різних співвідношеннях (від 10 до 50% простого інсуліну). Застосування подібних препаратів дозволяє спростити процедуру введення різних інсулінів і підвищити точність дозування.
Найпоширенішою схемою інсулінотерапії є двократне введення суміші простого інсуліну і інсуліну середньої тривалості дії перед сніданком і вечерею. Уранішня доза звичайно складає 2/3 від добової. Якщо за нічного часу гіперглікемія зберігається, НПХ або інсулін стрічці вводять не перед вечерею одночасно з простим інсуліном, а проти ночі. Останніми роками отримали розповсюдження схеми інтенсивної інсулінотерапії, що дозволяє добитися більш повної компенсації цукрового діабету. В цьому випадку хворому один або двічі в день (перед сніданком і вечерею) вводять препарат тривалої дії (ультрастрічці), що забезпечує базальну потребу в інсуліні, а перед кожною їдою – простий інсулін. Дуже добрі результати дає і безперервне підшкірне введення інсуліну за допомогою портативних насосів, які забезпечують постійне надходження (з інтервалом в декілька хвилин) невеликої кількості швидко інсуліну, що всмоктується, в підшкірний простір. За 30 мін до їди за допомогою того ж насоса хворої додатково вводить болюс інсуліну, доза якого визначається залежно від концентрації глюкози в крові і передбачуваного об’єму їжі. Недоліками цього методу лікування є достатньо висока вартість, можливість технічних неполадок, ведучих до порушення надходження інсуліну, і незручності для пацієнта. Перспективним методом лікування важкого цукрового діабету I типу вважають трансплантацію підшлункової залози або островкових клітин. Подібні операції вже проводяться в клінічних умовах.
Головним шляхом введення інсуліну залишається підшкірне. Робилася множина спроб знайти інший більш зручний метод застосування інсулінів (у вигляді крапель в ніс, аерозолів, в капсулах, що оберігають руйнування інсуліну в шлунку, і др.), проте, на жаль, вони поки не дали бажаних результатів.
Добова секреція інсуліну у здорової людини – 30-40 ОД; для більшості хворих терапевтична доза інсуліну досягає 30-50 ОД; при інсулінзалежном цукровому діабеті і змісті цукру в крові більше 17 ммоль/л (300 мг%) доза інсуліну частіше складає 20 ОД; при концентрації цукру в крові 10-17 ммоль/л (200-300 мг%) – 1-10 ОД. Доза підбирається під контролем цукру в крові і сечі. Небажано збільшувати дозу інсуліну більш ніж на 4 ЕД в доби. Велику частину (до 2/3) загальної дози доцільно вводити за 30 мін перед сніданком, частину, що залишилася, – перед вечерею. Тактика лікування інсуліном може варіювати залежно від різних поєднань інсуліну тривалої дії.
Часто розвиток діабету пов’язаний не з недостатньою секрецією інсуліну, а з порушенням функції його рецепторів, що може зажадати значно більшу добову дозу інсуліну, ніж 30-40 ОД.
При необхідності введення більше 200 ОД інсуліну в доби діабет вважається резистентним до лікування. Це може бути іноді пов’язано з виробленням антитіл до інсуліну. Утворення антитіл пригнічується за допомогою лікування глюкокортикостероїдами (преднизолон – 20-30 мг/добу) протягом декількох тижнів. При цьому доза інсуліну може бути зменшена щоб уникнути гіпоглікемії.
Антагоністи інсуліну. Це синальбумін, представляючий собою b-цепь інсуліну, пов’язану з альбуміном, який блокує дію інсуліну на транспорт глюкози в клітки. Ряд гормонів і інших біологічно активних речовин можуть змінити чутливість до інсуліну і викликати тенденцію до гіпоглікемії. До них відносяться перш за все глюкагон, адреналін, глюкокортикостероїди.
Глюкагон є поліпептидним гормоном, що синтезується а-клітинами підшлункової залози. Секретіруєтся він при гіпоглікемії у фізіологічних умовах і спріяє розпаду глікогену печінки з виділенням в кров глюкози, що може використовуватися в клініці при передозувати інсуліну. Глюкагон надає дію іншого тропа на серці і застосовується при зниженні серцевого викиду, а також при передозувати b-андреноблокаторов.
Адреналін – гормон мозкової речовини надниркових, підвищує глікемію, викликає розпад глікогену. Також вводиться при гіпоглікемії, зв’язаною з приміненням інсуліну. Глюкозурія і симптоми діабету можуть спостерігатися при феохромоцитомі.
Ендогенні глюкокортикостероїди (наприклад, при синдромі Кушинга) і екзогенні усилюють глюконеогенез і зменшують поглинання глюкози тканинами, внаслідок чого виникає гіперглікемія і нерідко резистентність до інсуліну. Порушення вугліводного обміну з тенденцією до гіперглікемії можуть викликати контрацептиви (гестагени), що приймаються per os, гормон росту, тиреоїдні гормони.
Побічна дія інсуліну пов’язана з розвитком гіпоглікемії при його передозуванні. Сприяють розвитку гіпоглікемії, крім передозування інсуліну, також недостатнє харчування, надмірні фізичні навантаження, прийом алкоголю. Істотне зниження змісту цукру в крові може навести до порушення діяльності мозку, судорог, коми і навіть смерті. Гіпоглікемічеськую кому нерідко доводиться диференціювати від гіперглікемічної, пов’язаною з кетоацидозом, тобто з недоліком інсуліну. При утрудняти вирішити це питання і неможливості швидко визначити концентрацію цукру в крові хворому потрібно ввести внутрівенно глюкозу. При короткочасній гіпоглікемії хворий повинен прийти в свідомість. Гіпоглікемія може виявлятися порушеннями сну і головними болями вранці.
Ліподістрофія і ліпоатрофія в місцях повторних ін’єкцій інсуліну утворюються нерідко і в єстві нешкідливі. Проте місце для введення інсуліну бажано змінювати.
Алергічні реакції на інсулін виникають рідко, звичайно у вигляді сверблячки, червоних плям. В цих випадках краще використовувати препарат більш високого ступеня очищення.
Лікування діабету легкого і середньої важкості
При цукровому діабеті легкого і середнього тягаря спочатку необхідне дотримання дієти, а при недостатній ефективності цього заходу – застосування гіпоглікемічних препаратів або інсуліну. При цьому важливо підтримувати рівень цукру в крові в нормальних межах на протязі доби і попереджати ускладнення, включаючи і кетоацидоз.
Хворі діабетом повинні інструктуватися про важливість дотримання дієти з обмеженням вугліводів (100-300 г/добу), знати, які продукти багаті цукром. Кількість жирів і білків в їжі визначається масою тіла хворого. Денний раціон ділять на п’ять прийомів (три основних і два проміжних). Об’їдатися і голодування необхідно уникати. Важливий регулярний контроль за вмістом цукру в крові і сечі, що орієнтовно в даний час можуть проводити самі хворі. Сечу на цукор досліджують вранці натщесерце, до обіду і перед сном. В результаті прийому деяких інших ліків показники глікемії можуть бути завищені або занижені. До таких лікарських засобів відносяться аскорбінова кислота, декстран, тетрациклін, неграм, метилдопа, меркаптопурин, гідралазин.
При серйозних інфекційних захворюваннях потреба організму в інсуліні підвищується, через що необхідне збільшення його дози. Реакція хворих на пероральні гіпоглікемічні препарати також варіює.
Немолоді хворі з ожирінням звичайно не вимагають лікування інсуліном, який в надмірній кількості циркулює в їхній крові. Саме у них важливо добитися зниження маси тіла, наприклад шляхом застосування бігуанідів. Молоді хворі з дефіцитом маси тіла або її швидким зниженням звичайно потребують інсуліну, без якого нерідко прогресує кетоацидоз. Саме у цих хворих призначення інсуліну приводить до швидкого і виразимого поліпшення: усувається гіперглікемія і кетоацидоз, запобігає комі.
При вперше виявленій глюкозурії, разом з дотриманням дієти, краще всього призначити один з препаратів сульфонілсечовини. Лікування починають звичайно з толбутаміду (по
Можливий переклад хворих з терапії інсуліном на терапію препаратами сульфонілсечовини, при цьому необхідне ретельне динамічне обстеження хворого. Нижче приводиться схема ведення хворих діабетом залежно від маси тіла (Н.Т. Старкова).
Лікування інсулінном показано при діабетичному ацидозі, зниженні маси тіла хворого діабетом, недостатньому ефекті дієти і терапії препаратами сульфонілсечовини.
В більш легких випадках рекомендують починати лікування з введення інсуліну стрічці в дозі 10-20 ЕД, збільшуючи її на 2-4 ЕД через день під контролем цукру крові і сечі. В більш важких випадках ін’єкції інсуліну 2-3 разу на доби з подальшим частковим переходом на пролонговані препарати. Якщо загальна доза інсуліну перевищує 50 ЕД, то необхідні, як правило, дві ін’єкції. Достатній контроль за перебігом діабету дозволяє зменшити схильність до розвитку кетоза, інфекційних процесів, поразки очей і судинних розладів.
На перебіг діабету, а також потребу в інсуліні впливають інфекції, хірургічні операції, у жінок – менструації, вагітність. під час пологів необхідне більш часте введення інсуліну при збільшенні кількості вугліводів, що приймаються. При вагітності глюкозурія виникає при більш низькому рівні цукру в крові, тому важливий регулярний контроль глікемії. Прийом пероральних гіпоглікемічних засобів під час вагітності небажаний для плоду, у зв’язку з чим доцільний перехід на інсулін.
Ряд медикаментів впливає на рівень глікемії і на перебіг діабету. Так, b-адреноблокатори порушують пов’язаний з симпатичною активністю глікогеноліз в печінці, тому при введенні інсуліну гіпоглікемія може бути більш виразимою. При лікуванні інсуліном бажано призначати кардіоселективні b-адреноблокатори.
Дія препаратів сульфонілсечовини посилюється при введенні антибактеріальних сульфаниламідів. Гіпоглікемічний ефект дає також ацетилсаліцилова кислота у великих дозах.
Разом з цим потрібно пам’ятати, що ряд ліків надає диабетогенное дію. До них відносяться тиазидовие сечогінні, які викликають порушення толерантності глюкози при тривалому введенні (в 30% випадків). Ці порушення можуть бути скорригировани введенням препаратів сульфонілсечовини. Діабетогенноє дію надають також глюкокортикостероїди і пероральні гормонні контрацептиви.
Лікування діабетичного кетоацидозу
Основою лікування цього стану є призначення інсуліну. Його розводять в ізотоному розчині хлориду натрія, вводять внутрівенно краплинно з розрахунку 0,1 ЕД/кг.год, тобто приблизно 5-7 ЕД/год. Ефективно також підшкірне краплинне введення: 100 ЕД простого інсуліну розчиняють в 1000 мл фізіологічного розчину. При швидкості 10-12 крапель в хвилину за 1 ч вводять 6-7 ЕД. При недостатньому зниженні глікемії через 2 ч швидкість інфузії інсуліну подвоюють. Необхідний регулярний контроль глікемії до зниження її до 6 ммоль/л; потім введення інсуліну потрібно продовжувати з розрахунку 1 ЕД/ч. Велике значення має інфузия рідини і хлориду натрія. Ізотонічеській розчин хлориду натрія вводять спочатку в кількості 500 мл за 20 мін, потім
При гіперосмолярній діабетичній комі з виражною дегідратацією і високою гіперглікемією (більше 30 ммоль/л, або 600 мг% і навіть до 1000 мг% і вище) без кетоацидозу вводять гіпотонічний розчин хлориду натрія з невеликою кількістю інсуліну.
Хворі цукровим діабетом, що піддаються оперативному втручанню, повинні особливо ретельно обстежуватися. При цьому пацієнти, що знаходилися на дієті лише з обмеженням цукру, перед операцією повинні дотримувати ще більш строгу дієту. під час операції їм не потрібно вводити глюкозу і інсулін. Після операції необхідно часто (спочатку кожні 3 год) досліджувати сечу на цукор і у разі значної глюкозурії і кетонурії вводити інсулін з розрахунку 4-6 ОД/год. Хворі, одержуючі пероральні гіпоглікемічні препарати, перед операцією повинні бути перекладені на інсулін з розрахунку приблизно 12 ОД кожний 8 ч. Якщо хворий до операції одержував інсулін, його вводять увечері напередодні операції і лише хворим з загрозою кетозу вранці в день втручання призначають невелику кількість глюкози внутрівенно разом з інсуліном.
Глікомодуляція в лікуванні цукрового діабету
Метою лікування цукрового діабету є підтримка глікемії на фізіологічному рівні, а також попередження пізніх ускладнень цукрового діабету і зниження ризику розвитку атеросклерозу.
У більшості хворих цукровим діабетом концентрація глюкози в плазмі періодично підвищується до патологічних значень, особливо після їжі. Повторне підвищення рівня глюкози приводить до збільшення кумулятивного ефекту гіперглікемії, яка визначає розвиток пізніх діабетичних ускладнень.
Новим підходом до лікування цукрового діабету є “глікомодуляія” (тобто згладжування коливань глікемії) шляхом використання лікарських препаратів, що порушують переварення і всмоктування вугліводів в тонкій кишці і знижуючих постпрандиальную гіперглікемію.
Інтенсивна протидіабетична терапія і зниження середній глікемії при ІЗЦД зменшує ризик ускладнень. При інтенсивному лікуванні підвищується ризик епізодів гіпоглікемії. Дуже важливо шукати колії поліпшення контролю глікемії у хворих цукровим діабетом і одночасно звести до мінімуму ризик можливих побічних ефектів.
Для попередження епізодів постпрандиальной гіперглікемії використовують інгібітори а-глікозидази, які уповільнюють переварення і всмоктування вугліводів і тим самим знижують рівень глюкози в кров і ризик розвитку ускладнень.
Акарбоза – псевдоолігосахарид, який одержують з культур Actinomycetales сімейства Actinoplanceae. Молекула акарбози містить ненасичений циклогекситол, пов’язаний з одним аминоугліводом і двома глюкозними залишками. Циклогекситольная і аминоугліводная частина молекули акарбози грає основну роль в придушенні активності а-глікозидази, а аминогруппа, можливе, перешкоджає дії карбоксильної групи а-глікозидази на глікозидние кисневі містки субстрата. Проте специфічна інгібурующее дія залежить від числа глюкозних груп, пов’язаних з підставою. Акарбоза мають 2 глюкозние одиниць і є більш могутнім інгібітором сахарози, глюкоамилази, декстринази, мальтази і ізомальтази, ніж її гомологи з 1 або 3-5 глюкозними групами. Напроти, гомологи, містять 4 або 5 глюкозних груп, мають найбільш виразну інгібуючу дію на амілазу.
Препарати сульфонілсечовини
Толбутамід (растинон, ориназе) швидко окислюється в печінці. Т1/2 складає 5-10 ч. Приймають його в таблетках (по
Хлорпропамід (диабинез) погано метаболізиується і виділяється в основному нирками. Т1/2 дорівнює 24-40 ч, що дозволяє призначати препарат однократно в добовій дозі 0,1-0,5 р. Дозу необхідно збільшувати поступово. Хлорпропамід випускається в таблетках по 0,25 р. Побічні дії його спостерігаються дещо частіше, ніж у толбутамида (шлунково-кишкові розлади, головний біль, запаморочення, м’язова слабість, жовтяниця, лейкопения). Досить часто погано переноситься алкоголь, що виявляється приливами, відчуттям жару, відчуттям браку повітря, іноді симптомами бронхоспазма.
Глібенкламід (даонил, манинил, еуглюкон). При Т1/2, рівному 10-15 ч, є можливість його однократного прийому. Препарат випускають в таблетках по 5 мг. Добова доза в 5-15 мг досягається поступово. Препарат гальмує агрегацію тромбоцитов.
Продовжує використовуватися також препарат сульфонілсечовини 1-го покоління карбутамид (букарбан, оранил, надизан). Добова доза його 0,5-1,5 р.
До препаратів сульфонілсечовини 2-го покоління (крім глибенкламида) відносяться також кликлазид (диамикрон, предиан, диабетон) в добовій дозі 0,04-
Похідні сульфонілсечовини застосовують тільки для лікування цукрового діабету II типу, тобто інсуліннезалежного. При цукровому діабеті I типу, а також вагітності, годуванні грудьми препарати цієї групи протипоказані. Пероральна терапія дозволяє добитися адекватного зниження рівня глюкози в крові в 50-80% випадків, проте при продовженні лікування у 5-10% хворих ефект зникає. Причиною повторної неефективності похідних сульфонілсечовини звичайно виявляється прогресуюча поразка бета-клітин підшлункової залози, тому таким хворим доводиться призначати препарати інсуліну. У ряді досліджень була вивчена ефективність комбінованої терапії похідними сульфонілсечовини і інсуліном. Така комбінація дозволяла понизити добову дозу інсуліну і звести до мінімуму число необхідних ін’єкцій, проте недоліками її є більш високі вартість і ризик побічних реакцій.
Похідні сульфонілсечовини достатньо рідко викликають побічні ефекти. Частота їх складає близько 4% при використанні препаратів 1-го покоління і, можливе, дещо нижче при лікуванні препаратами 2-го покоління. Побічні ефекти похідних сульфонілсечовини включають гіпоглікемічні реакції (особливо у немолодих людей, що приймають тривалодіючі препарати), диспептичні порушення, холестатичну жовтяницю і ін.
Бігуаніди
Метформін (глюкофаг) приймають разом з їжею в дозі 1,5-3 г/добу в 2-3 прийому. При цьому неминучі нерізко виразимі диспептичні явища, включаючи і металевий смак в роті. Т1/2 складає 2 ч. Метформін виводиться в основному нирками. При тривалому лікуванні цим препаратом може виникнути дефіцит вітаміну В12. Призначають метформин в комбінації з сульфосечовиной при її недостатній ефективності. При лікуванні бигуанидами може виникнути легка кетонурія, яка проходить із зменшенням дози препарату. Іншій бигуанид – фенформин (диботин) може викликати ацидоз, у зв’язку з чим його застосування обмежено. Використовують також буформин – адебит (бутилбигуанид), Т1/2 якого складає 5 ч.
Побічні ефекти. Гіпоглікемія може виникати при лікуванні як препаратами сульфонілсечовини, так і бигуанидами. Їх небажано призначати при поразці нирк і печінки через ризик розвитку ацидозу, а також хворим з важкою патологією серця і особам немолодого віку.
