16

16. Тема лекції: Остеоартроз

Лектор – проф. Масик О.М.

(2 год.)

 

Остеоартроз (ОА) — найбільш поширене захворю­вання суглобів. На нього хворіє близь­ко 80% населення віком старше 60 років, при цьому більше половини з них мають ті чи інші обмеження у рухах, а 25% пацієнтів не можуть здійснювати щоденні побутові обов’язки. Хоча розвиток ОА не впливає не життєвий прогноз, саме це захворювання постає однією з найголовніших причин непрацездат­ності та інвалідності, поступаючись лише ішемічній хворобі серця, а також є найчастішим показанням до ендопротезування суглобів.

В основі патогенезу ОА лежать порушення моле­кулярної структури гіалінового хряща. Головні механізми його розвитку пов’язані з дис­балансом процесів репарації та деградації у сугло­бовому хрящі, зниженням синтезу хондроцитами протеогліканів і колагену (тип II). Особливе значен­ня для   нормального  функціонування  хряща   має співвідношення у тканині колагену, протеогліканів, неколагенових глікопротеїдів і води. Ключова роль при цьому відводиться хондроцитам, які при ОА під впливом різноманітних причин (генетичні чинники, механічні фактори, метаболічні захворювання, від­кладання кристалів тощо) починають синтезувати “неповноцінні” низькомолекулярні білки матриксу. Стан суглобового хряща визначається рівнова­гою анаболічних і катаболічних процесів. При ОА баланс зміщується у бік переважання катаболіч­них процесів над анаболічними. Значну роль при цьому відіграють прозапальні цитокіни, насампе­ред інтерлейкін (ІЛ)-1, під впливом якого хондроцити продукують протеолітичні ферменти (матриксні протеїнази), що спричиняють дегенерацію кола­гену і протеогліканів. При ОА відбувається гіперпродукція хондроцитами циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) — ферменту, що індукує синтез простагландинів, і індуцибельної форми синтетази оксиду азоту (N0) — ферменту, що регулює утворення оксиду азоту. З прогресуванням недуги зростає деградація хряща і сповільнюються репараційні процеси, а піз­ніше починається синтез аномальних колагнів (тип IX і XI), які сприяють розвитку запалення.

Про важливу роль запалення в розвитку і прогре­суванні ОА свідчать: наявність гіперплазії та мононуклеарної інфільтрації синовіальної оболонки, що не відрізняється від такої при ревматоїдному артриті; збільшення експресії онкопротеїнів і фактора транскрипції ИВ-кβ, що регулюють синтез проза-пальних  медіаторів;  певний  зв’язок  між  стійким підвищенням рівня С-реактивного протеїну (СРП) і прогресуванням ОА.

 

Молекулярний   патогенез  остеоартрозу є доволі складним і постає результатом взаємодії цитокінів, протеолітичних ферментів, активних форм кисню та азоту, що здійснюють різноспрямований вплив на хондроцити й інші структури суглобового хряща. Внаслідок  цих  складних  взаємодій  розвивається деструкція   позаклітинного   матриксу  хряща,   що зумовлює  подальший  розвиток  хронічної  недо­статності   суглоба   і   відповідних   симптомів   ОА.

 

 Перші  обґрунтовані  рекомендації стосовно  фар­макотерапії ОА були опубліковані Американським інститутом  ревматології у 1995 році. З того часу в численних позиціях цього документу відбулися зміни, однак стратегія лікування залишилася незміною. Отже, метою фармакотерапії при ОА були і залишаються ліквідація болю, збереження і покра­щення функції суглобів, боротьба з прогресуван­ням захворювання і функціональних порушень.

 Можливість покращити метаболічні процеси у суглобовому хрящі і сповільнити прогресування захворювання давно привертала увагу дослідників. У минулому значного поширення набули ін’єкційні препарати — румалон і артепарон, які в той час називали хондропротекторами. Головною діючою речовиною в них були глікозаміноглікани — пептидний комплекс (румалон) або полісульфат (арте­парон). Припускалося, що вони здійснюють протективний вплив на метаболічні процеси у хрящі та субхондральній кістці, стимулюючи синтез хон­дроцитами протеогліканів і гіалуронової кислоти. З кінця 1990-х років почав активно розвивати­ся напрямок терапії, що модифікує перебіг ОА.

В останніх рекомендаціях ЕULАR (2003) усі засоби, рекомендовані для застосу­вання при ОА колінних суглобів, поділяють на декілька груп.

Препарати симптоматичної дії (symptoms modifying antiosteoarthritis drugs – SMOADs):

•    швидкодіючі;

•    повільнодіючі (symptomtic slow–action drugs for osteoarthritis – SYSADOA). Симптоматичні засоби швидкої дії (нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), ацетомінофен, опіоїдні анальгетики, глюкокортикоїди тощо) здій­снюють вплив на симптоми захворювання — біль і запалення. Однак було продемонстровано, що деякі НПЗП, що найчастіше використовуються як симпто­матичні засоби при ОА, негативно впливають на його перебіг. Крім того, найновіші і, можливо, більш без­печні НПЗП, що є селективними блокаторами ЦОГ-2, не покращують довгостроковий перебіг захворю­вання щодо структурних змін у суглобах порівняно з традиційними НПЗП. Тому значна увага приді­ляється більш специфічним сполукам, які можуть впливати на певні механізми, що лежать в основі ОА, і тим самим сприяти сповільненню прогресу­вання недуги і зниженню інвалідності пацієнтів у довгостроковій перспективі.

Хондропротектори. Препарати, здатні модифікува­ти перебіг ОА, виділені в окрему групу — SYSADОА. До них входять: глюкозаміну сульфат, хондроїтину сульфат, діацерин і гіалуронова кислота. Слід зазна­чати, що серед цих препаратів лише перші два мають рівень доказовості А.

Ефект засобів сповільненої дії, що модифікують перебіг захворювання, проявляється досить повіль­но порівняно із засобами симптоматичної дії, але й утримуються більш тривалий час після їх відміни. По-друге, ці препарати здатні зупинити структурні зміни у суглобовому хрящі і прогресування ОА і на значний час відстрочити проведення таких маргі­нальних хірургічних втручань, як тотальне ендопротезування суглобів.

Прогрес у вивченні патогенезу ОА дозволив сфор­мулювати концепцію хворобомодифікуючої тера­пії, спрямованої як на зменшення основних його симптомів — болю і запалення, так і на структур­ну модифікацію, тобто відновлення суглобового хряща.

На сьогодні вимогами до хондропротекторів або структурно-модифікуючих препаратів є:

•   доведеність лікувального ефекту (симптоматич­ного і структурно-модифікуючого) та безпечності (рандомізовані   плацебо-контрольовані   подвій­ні  сліпі  дослідження  із тривалістю  не  менше З років);

•   пріоритет у виборі діючої речовини на основі біохімічних закономірностей в організмі;

•   оптимальність   фармакокінетичних   параметрів (повноцінне всмоктування, високій ступінь роз­поділу в тканинах суглоба і тропність тощо);

•   якість фармацевтичного виробництва (стандар­тизація,   стабілізація,   регульована   швидкість вивільнення діючої речовини);

•   сучасність лікарських форм і кратність прийому;

• переваги курсового лікування порівняно з інши­ми методами терапії при фармакоекономічному аналізі.

Першим клінічно випробуваним препаратом, що модифікує перебіг ОА і відповідає сучасним вимо­гам, є глюкозаміну сульфат.

Глюкозаміну сульфат. Глюкозамін є фундаменталь­ним будівельним матеріалом, необхідним для синтезу глікопептидів, глікозаміногліканів, глікопротеїнів, протеогліканів, гіалуронової кислоти. Безпосередньо чи опосередковано він відіграє роль у формуванні суглобових поверхонь, сухо­жиль, зв’язкового апарату, синовіальної рідини, кісткової тканини. Отже, глюкозамін бере участь у синтезі сполучної тканини і завдяки цьому може сприяти гальмуванню процесів руйнування сугло­бового хряща і стимулюванню його регенерації, що й зумовило його використання при ОА. Глюкозамін синтезується хондроцитами з глюкози у присутності глютаміну і потім використовується для продукції глікозаміногліканів і протеогліканів. Дослідження довели, що переважно екзогенний глюкозамін бере участь у синтезі протеогліканів хондроцитами. Останніми роками у низці рандомізованих клініч­них досліджень були продемонстровані симпто­матичні і структурно-модифікуючі (для глюкоза­міну сульфату) ефекти глюкозаміну і хондроїтину сульфату у хворих на ОА. Переважаюча кількість досліджень стосовно ефективності глюкозаміну проводилася з використанням його сульфатованої форми. Питання про роль сульфатів у патогенезі ОА широко обговорюється в літературі. Було дове­дено, що хондроцити людини надзвичайно чутливі до навіть незначного зниження вмісту сульфату, а при нестачі сульфа­ту іп уііго порушується синтез глікозаміногліканів. Сульфатні залишки беруть участь у синтезі глікозаміногліканів і мета­болізмі хрящової тканини, а сульфатні ефіри боко­вих ланцюгів у складі протеогліканів мають суттєве значення для підтримання еластичності хряща і здатності утримувати його воду матриксом. На сьогодні механізми дії глюкозаміну вивчені досить повно. В експериментальних дослідженнях продемонстровано стимулюючий вплив глюкозамі­ну на синтез білкового ядра аггрекану і зменшення рівня металопротеїназ. Глюкозамін збільшує експресію генів основних ком­понентів протеогліканів — аггрекану і перлакану. Крім цього, від має антикатаболічний ефект — галь­мує активність клітинної фосфоліпази А₂, що приз­водить до зменшення активності колагенази. Молекулярний механізм дії глюкозаміну поля­гає в його впливі на фактор активації прозапальних  генів – ядерний  фактор  каппа-бета  (NF–κβ). Внаслідок цього глюкозамін зменшує експресію прозапальних генів і знижує синтез білків, що беруть участь у запальному каскаді, включаючи ЦОГ-2 і металопротеїнази. Також зменшується син­тез простагландину Е2 і N0. Глюкозамін має також імуномоделюючі властивості. Він попереджає актива­цію Т-клітин іn vitro, здійснює протизапальні впливи на нейтрофільні гранулоцити, інгібуючи утворення активних форм кисню, хемотаксис і фагоцитоз. У нещодавно опублікованому дослідженні пока­зано, що глюкозамін блокує ефекти ФНПа, галь­мує презентацію антигена і проліферацію Т-клітин. Також у нещодавно завершеному дослідженні продемонстровано здат­ність глюкозаміну сульфату у дозі 1500 мг одно­разово в день пригнічувати стимульовану ІЛ-1β експресію генів різних маркерів запалення і руй­нування матриксу іn vitro. При прийомі 1500 мг оригінального кристалічного глюкозаміну сульфату досягаються достатні концентрації глюкозаміну у плазмі крові, при яких можливий вплив на медіато­ри запалення. Таким чином, прогрес у вивченні молекулярних механізмів впливу глюкозаміну сульфату дозволив пояснити його не тільки симптоматичну, але й струк­турно-модифікуючу дію.

На сьогодні використовують три основні солі глю­козаміну— глюкозаміну сульфат, глюкозаміну гідрохлорид і N-ацетилглюкозамін. Різні препарати, представлені на нашому фармацевтичному ринку, містять різні солі глюкозаміну. В європейських країнах більш поширеним є глюкозаміну сульфат; у США переважають препарати на основі глюкоза­міну гідрохлориду, поте вони відносяться до біоло­гічно активних добавок (БАД), а не до лікарських препаратів.

Клінічна ефективність глюкозаміну сульфату була детально вивчена у численних короткострокових дослідженнях, результати яких стали підґрунтям для численних опублікованих метааналізів. Симптоматичну дію глю­козаміну сульфату підтверджено у понад 6000 хво­рих з ОА різної локалізації — колінні, кульшові, пле­чові, дрібні суглоби кистей, хребет— при аналізі 20 опублікованих досліджень. Автори дійшли висновку, що глюкозаміну сульфат дійсно впливає на симптоми ОА, при цьому вели­чина цього ефекту коливається від помірної до високої; препарат добре переноситься хворими. Більш точний і детальний мета-аналіз, що охоплює 16 рандомізованих досліджень, був опублікований на початку 2001 року у вигляді Кохренівського огляду. Було підтвер­джено високий ступінь безпечності глюкозаміну сульфату, а також його ефективність. У третьому систематичному огляді, опублікованому у 2005 році також у вигляді Кохренівського огляду, проведено порівняння ефективності застосування різних глюкозамінів у хворих на ОА. Було зроблено висновок, що дія різних препа­ратів глюкозаміну суттєво відрізняється.

Нещодавно завершився перший етап великого американського дослідження GAIT– Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention ТrіаІ. Воно прово­дилося під егідою Національних інститутів здоров’я США, а саме Національного центру додаткової та альтернативної медицини (NCCAM) і Національного інституту артритів, м’язово-скелетних і шкірних захворювань (NIAMS). Метою цього рандомізованого клінічного дослідження, розпочатого у 2000 році, було порівняння короткотривалої (6-місячної) симптоматичної ефективності глкжозаміну, хондроїтину сульфату та їх комбіна­ції з плацебо; а також з’ясувати, чи є комбінація хондроїтину сульфату та глюкозаміну більш ефек­тивною порівняно з монотерапією. Отримані результати викликали здивування, час­тково розчарування, жваву дискусію науковців і поставили нові проблемні питання. Загалом, не вдалося отримати очікувані визначені висновки у доказовості ефективності глюкозаміну гідрохлориду і комбінації глюкозаміну та хондроїтину сульфа­ту. Звертає увагу значна кількість пацієнтів, що від­повіли на прийом плацебо. На цьому фоні ефект препаратів виглядає непереконливим і недостатньо вираженим. Високу ефективність продемонстру­вав целекоксиб. Так, різниця у частці пацієнтів, що відповіли на плацебо і целекоксиб, становить 10 %. Застосування глюкозаміну, хондроїтину сульфату та їх комбінації супроводжувалося більшою частотою відповідей на лікування порівняно з плацебо, проте різниця становила лише 4-6%. Статистично значущі відмінності між групами плацебо і комбі­нованої терапії були досягнуті лише при високому рівні больового синдрому. Можливо, це пов’язано з тим, що при високому рівні болю легше проде­монструвати ефективність препаратів, ніж при мінімальних значеннях шкали. Також це підкрес­лило гетерогенність хворих на ОА: пацієнти з низьким рівнем болю представляють патогенетич­но іншу групу і якісно відрізняються від пацієнтів з високим рівнем больових відчуттів. Ймовірно, більш жорсткий відбір пацієнтів до дослідження дозволив би уникнути цих проблем. На презентації результатів дослідження її модера­тор професор Д.О.Клег зробив висно­вок, що загалом не отримано доказів ефективності комплексу глюкозаміну гідрохлориду та хондрої-тину сульфату порівняно з плацебо. Проте, нез­важаючи на проблемні результати першого етапу дослідження GАІТ, вся медична громадськість з нетерпінням очікує на результати другої її части­ни — оцінку структурно-модифікуючих ефектів глюкозаміну і хондроїтину при ОА колінних суг­лобів.

На щорічній конференції Американської колегії ревматологів (АСR) у листопаді 2005 р. у Сан-Дієго (Каліфорнія) були презентовані результати іншого рандомізованого клінічного дослідження – GUIDE. Це велике міжнародне багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване дослідження було проведено в Іспанії та Португалії. Метою його була оцінка симптоматичного ефекту оригінального кристаліч­ного глюкозаміну сульфату у дозі 1500 мг на день протягом 6 місяців. Його ефективність і вплив на біль оцінювали у порівнянні з групами пацієнтів, які приймали парацетамол 1000 мг 3 рази на день і плацебо. Отримані результати підтвердили високу симптоматичну активність глюкозаміну сульфату: на плацебо відповіли 21,2% пацієнтів, на лікування оригінальним глюкозаміну сульфатом – 39,6%; на лікування парацетамолом – 33,3%. Глюкозаміну сульфат виявився ефективнішим за плацебо по всіх параметрах. У групі парацетамолу частка пацієнтів, що відповіли на лікування, була вищою, ніж у групі плацебо, але статистично значущого покращення за індексами Лекена і WOMAC досяг­нуто не було. Також у групі плацебо вірогідно біль­ша частка пацієнтів використовувала екстрену ана­лгезію порівняно з групою пацієнтів, які приймали глюкозамін (Неrrero–Beaumont G. еt аl., 2006). Порівнюючи результати двох досліджень – GАІТ і GUIDЕ – слід підкреслити істотну різницю у від­повіді на використання глюкозаміну порівняно із плацебо. Різниця у відповіді на лікування парацетамолом (GUIDЕ) чи целекоксибом (GАІТ) стосовно плацебо становить 10 і 12 % відповід­но, і ці дані є статистично значущими в обох випадках. А ось різниця у частці учасників дослід­ження, що відповіли на лікування глюкозаміну гідрохлоридом, щодо плацебо становить усього 4% (GАІТ) порівняно з різницею у 18,4% серед тих, хто відповів на лікування глюкозаміну сульфатом (GUIDЕ).

У цілому, результати дослідження GUIDЕ засвідчу­ють, що глюкозамін сульфат  є ефективним засо­бом лікування при ОА колінних суглобів.

Глюкозаміну сульфат є першим фармакологічним засобом, що сповільнює прогресування ОА при тривалому лікуванні відповідно до сучасних науко­вих рекомендацій. Ця сполука заслуговує на увагу як засіб, що модифікує перебіг недуги. Європейська протиревматична ліга (ЕULAR) у 2003 році встановила рівень доказо­вості ефективності глюкозаміну сульфату 1А при гонартрозі, а у 2004 році підтвердила ефективність терапії при ОА будь-якої локалізації.

Розпочинаючи лікування хворого на ОА і оби­раючи структурно-модифікуючий препарат для тривалої терапії, на нашу думку, слід керувати­ся принципом, сформульованим G.H.Guyatt: “У лікарській практиці необхідно знаходити методи і препарати з найвищим ступенем доказовості ефекту, інтегрувати їх із власним клінічним досві­дом і судженнями та рухатися від доказів до дій”.

Остеоартроз (ОА) — найбільш поширене захворю­вання суглобів. На нього хворіє близь­ко 80% населення віком старше 60 років, при цьому більше половини з них мають ті чи інші обмеження у рухах, а 25% пацієнтів не можуть здійснювати щоденні побутові обов’язки. Хоча розвиток ОА не впливає не життєвий прогноз, саме це захворювання постає однією з найголовніших причин непрацездат­ності та інвалідності, поступаючись лише ішемічній хворобі серця, а також є найчастішим показанням до ендопротезування суглобів.

В основі патогенезу ОА лежать порушення моле­кулярної структури гіалінового хряща. Головні механізми його розвитку пов’язані з дис­балансом процесів репарації та деградації у сугло­бовому хрящі, зниженням синтезу хондроцитами протеогліканів і колагену (тип II). Особливе значен­ня для   нормального  функціонування  хряща   має співвідношення у тканині колагену, протеогліканів, неколагенових глікопротеїдів і води. Ключова роль при цьому відводиться хондроцитам, які при ОА під впливом різноманітних причин (генетичні чинники, механічні фактори, метаболічні захворювання, від­кладання кристалів тощо) починають синтезувати “неповноцінні” низькомолекулярні білки матриксу. Стан суглобового хряща визначається рівнова­гою анаболічних і катаболічних процесів. При ОА баланс зміщується у бік переважання катаболіч­них процесів над анаболічними. Значну роль при цьому відіграють прозапальні цитокіни, насампе­ред інтерлейкін (ІЛ)-1, під впливом якого хондроцити продукують протеолітичні ферменти (матриксні протеїнази), що спричиняють дегенерацію кола­гену і протеогліканів. При ОА відбувається гіперпродукція хондроцитами циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) — ферменту, що індукує синтез простагландинів, і індуцибельної форми синтетази оксиду азоту (N0) — ферменту, що регулює утворення оксиду азоту. З прогресуванням недуги зростає деградація хряща і сповільнюються репараційні процеси, а піз­ніше починається синтез аномальних колагнів (тип IX і XI), які сприяють розвитку запалення.

Про важливу роль запалення в розвитку і прогре­суванні ОА свідчать: наявність гіперплазії та мононуклеарної інфільтрації синовіальної оболонки, що не відрізняється від такої при ревматоїдному артриті; збільшення експресії онкопротеїнів і фактора транскрипції ИВ-кβ, що регулюють синтез проза-пальних  медіаторів;  певний  зв’язок  між  стійким підвищенням рівня С-реактивного протеїну (СРП) і прогресуванням ОА.

Молекулярний   патогенез  остеоартрозу є доволі складним і постає результатом взаємодії цитокінів, протеолітичних ферментів, активних форм кисню та азоту, що здійснюють різноспрямований вплив на хондроцити й інші структури суглобового хряща. Внаслідок  цих  складних  взаємодій  розвивається деструкція   позаклітинного   матриксу  хряща,   що зумовлює  подальший  розвиток  хронічної  недо­статності   суглоба   і   відповідних   симптомів   ОА.

 Перші  обґрунтовані  рекомендації стосовно  фар­макотерапії ОА були опубліковані Американським інститутом  ревматології у 1995 році. З того часу в численних позиціях цього документу відбулися зміни, однак стратегія лікування залишилася незміною. Отже, метою фармакотерапії при ОА були і залишаються ліквідація болю, збереження і покра­щення функції суглобів, боротьба з прогресуван­ням захворювання і функціональних порушень.

 Можливість покращити метаболічні процеси у суглобовому хрящі і сповільнити прогресування захворювання давно привертала увагу дослідників. У минулому значного поширення набули ін’єкційні препарати — румалон і артепарон, які в той час називали хондропротекторами. Головною діючою речовиною в них були глікозаміноглікани — пептидний комплекс (румалон) або полісульфат (арте­парон). Припускалося, що вони здійснюють протективний вплив на метаболічні процеси у хрящі та субхондральній кістці, стимулюючи синтез хон­дроцитами протеогліканів і гіалуронової кислоти. З кінця 1990-х років почав активно розвивати­ся напрямок терапії, що модифікує перебіг ОА.

В останніх рекомендаціях ЕULАR (2003) усі засоби, рекомендовані для застосу­вання при ОА колінних суглобів, поділяють на декілька груп.

Препарати симптоматичної дії (symptoms modifying antiosteoarthritis drugs – SMOADs):

•    швидкодіючі;

•    повільнодіючі (symptomtic slow–action drugs for osteoarthritis – SYSADOA). Симптоматичні засоби швидкої дії (нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), ацетомінофен, опіоїдні анальгетики, глюкокортикоїди тощо) здій­снюють вплив на симптоми захворювання — біль і запалення. Однак було продемонстровано, що деякі НПЗП, що найчастіше використовуються як симпто­матичні засоби при ОА, негативно впливають на його перебіг. Крім того, найновіші і, можливо, більш без­печні НПЗП, що є селективними блокаторами ЦОГ-2, не покращують довгостроковий перебіг захворю­вання щодо структурних змін у суглобах порівняно з традиційними НПЗП. Тому значна увага приді­ляється більш специфічним сполукам, які можуть впливати на певні механізми, що лежать в основі ОА, і тим самим сприяти сповільненню прогресу­вання недуги і зниженню інвалідності пацієнтів у довгостроковій перспективі.

Хондропротектори. Препарати, здатні модифікува­ти перебіг ОА, виділені в окрему групу — SYSADОА. До них входять: глюкозаміну сульфат, хондроїтину сульфат, діацерин і гіалуронова кислота. Слід зазна­чати, що серед цих препаратів лише перші два мають рівень доказовості А.

Ефект засобів сповільненої дії, що модифікують перебіг захворювання, проявляється досить повіль­но порівняно із засобами симптоматичної дії, але й утримуються більш тривалий час після їх відміни. По-друге, ці препарати здатні зупинити структурні зміни у суглобовому хрящі і прогресування ОА і на значний час відстрочити проведення таких маргі­нальних хірургічних втручань, як тотальне ендопротезування суглобів.

Прогрес у вивченні патогенезу ОА дозволив сфор­мулювати концепцію хворобомодифікуючої тера­пії, спрямованої як на зменшення основних його симптомів — болю і запалення, так і на структур­ну модифікацію, тобто відновлення суглобового хряща.

На сьогодні вимогами до хондропротекторів або структурно-модифікуючих препаратів є:

•   доведеність лікувального ефекту (симптоматич­ного і структурно-модифікуючого) та безпечності (рандомізовані   плацебо-контрольовані   подвій­ні  сліпі  дослідження  із тривалістю  не  менше З років);

•   пріоритет у виборі діючої речовини на основі біохімічних закономірностей в організмі;

•   оптимальність   фармакокінетичних   параметрів (повноцінне всмоктування, високій ступінь роз­поділу в тканинах суглоба і тропність тощо);

•   якість фармацевтичного виробництва (стандар­тизація,   стабілізація,   регульована   швидкість вивільнення діючої речовини);

•   сучасність лікарських форм і кратність прийому;

• переваги курсового лікування порівняно з інши­ми методами терапії при фармакоекономічному аналізі.

Першим клінічно випробуваним препаратом, що модифікує перебіг ОА і відповідає сучасним вимо­гам, є глюкозаміну сульфат.

Глюкозаміну сульфат. Глюкозамін є фундаменталь­ним будівельним матеріалом, необхідним для синтезу глікопептидів, глікозаміногліканів, глікопротеїнів, протеогліканів, гіалуронової кислоти. Безпосередньо чи опосередковано він відіграє роль у формуванні суглобових поверхонь, сухо­жиль, зв’язкового апарату, синовіальної рідини, кісткової тканини. Отже, глюкозамін бере участь у синтезі сполучної тканини і завдяки цьому може сприяти гальмуванню процесів руйнування сугло­бового хряща і стимулюванню його регенерації, що й зумовило його використання при ОА. Глюкозамін синтезується хондроцитами з глюкози у присутності глютаміну і потім використовується для продукції глікозаміногліканів і протеогліканів. Дослідження довели, що переважно екзогенний глюкозамін бере участь у синтезі протеогліканів хондроцитами. Останніми роками у низці рандомізованих клініч­них досліджень були продемонстровані симпто­матичні і структурно-модифікуючі (для глюкоза­міну сульфату) ефекти глюкозаміну і хондроїтину сульфату у хворих на ОА. Переважаюча кількість досліджень стосовно ефективності глюкозаміну проводилася з використанням його сульфатованої форми. Питання про роль сульфатів у патогенезі ОА широко обговорюється в літературі. Було дове­дено, що хондроцити людини надзвичайно чутливі до навіть незначного зниження вмісту сульфату, а при нестачі сульфа­ту іп уііго порушується синтез глікозаміногліканів. Сульфатні залишки беруть участь у синтезі глікозаміногліканів і мета­болізмі хрящової тканини, а сульфатні ефіри боко­вих ланцюгів у складі протеогліканів мають суттєве значення для підтримання еластичності хряща і здатності утримувати його воду матриксом. На сьогодні механізми дії глюкозаміну вивчені досить повно. В експериментальних дослідженнях продемонстровано стимулюючий вплив глюкозамі­ну на синтез білкового ядра аггрекану і зменшення рівня металопротеїназ. Глюкозамін збільшує експресію генів основних ком­понентів протеогліканів — аггрекану і перлакану. Крім цього, від має антикатаболічний ефект — галь­мує активність клітинної фосфоліпази А₂, що приз­водить до зменшення активності колагенази. Молекулярний механізм дії глюкозаміну поля­гає в його впливі на фактор активації прозапальних  генів – ядерний  фактор  каппа-бета  (NF–κβ). Внаслідок цього глюкозамін зменшує експресію прозапальних генів і знижує синтез білків, що беруть участь у запальному каскаді, включаючи ЦОГ-2 і металопротеїнази. Також зменшується син­тез простагландину Е2 і N0. Глюкозамін має також імуномоделюючі властивості. Він попереджає актива­цію Т-клітин іn vitro, здійснює протизапальні впливи на нейтрофільні гранулоцити, інгібуючи утворення активних форм кисню, хемотаксис і фагоцитоз. У нещодавно опублікованому дослідженні пока­зано, що глюкозамін блокує ефекти ФНПа, галь­мує презентацію антигена і проліферацію Т-клітин. Також у нещодавно завершеному дослідженні продемонстровано здат­ність глюкозаміну сульфату у дозі 1500 мг одно­разово в день пригнічувати стимульовану ІЛ-1β експресію генів різних маркерів запалення і руй­нування матриксу іn vitro. При прийомі 1500 мг оригінального кристалічного глюкозаміну сульфату досягаються достатні концентрації глюкозаміну у плазмі крові, при яких можливий вплив на медіато­ри запалення. Таким чином, прогрес у вивченні молекулярних механізмів впливу глюкозаміну сульфату дозволив пояснити його не тільки симптоматичну, але й струк­турно-модифікуючу дію.

На сьогодні використовують три основні солі глю­козаміну— глюкозаміну сульфат, глюкозаміну гідрохлорид і N-ацетилглюкозамін. Різні препарати, представлені на нашому фармацевтичному ринку, містять різні солі глюкозаміну. В європейських країнах більш поширеним є глюкозаміну сульфат; у США переважають препарати на основі глюкоза­міну гідрохлориду, поте вони відносяться до біоло­гічно активних добавок (БАД), а не до лікарських препаратів.

Клінічна ефективність глюкозаміну сульфату була детально вивчена у численних короткострокових дослідженнях, результати яких стали підґрунтям для численних опублікованих метааналізів. Симптоматичну дію глю­козаміну сульфату підтверджено у понад 6000 хво­рих з ОА різної локалізації — колінні, кульшові, пле­чові, дрібні суглоби кистей, хребет— при аналізі 20 опублікованих досліджень. Автори дійшли висновку, що глюкозаміну сульфат дійсно впливає на симптоми ОА, при цьому вели­чина цього ефекту коливається від помірної до високої; препарат добре переноситься хворими. Більш точний і детальний мета-аналіз, що охоплює 16 рандомізованих досліджень, був опублікований на початку 2001 року у вигляді Кохренівського огляду. Було підтвер­джено високий ступінь безпечності глюкозаміну сульфату, а також його ефективність. У третьому систематичному огляді, опублікованому у 2005 році також у вигляді Кохренівського огляду, проведено порівняння ефективності застосування різних глюкозамінів у хворих на ОА. Було зроблено висновок, що дія різних препа­ратів глюкозаміну суттєво відрізняється.

Нещодавно завершився перший етап великого американського дослідження GAIT– Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention ТrіаІ. Воно прово­дилося під егідою Національних інститутів здоров’я США, а саме Національного центру додаткової та альтернативної медицини (NCCAM) і Національного інституту артритів, м’язово-скелетних і шкірних захворювань (NIAMS). Метою цього рандомізованого клінічного дослідження, розпочатого у 2000 році, було порівняння короткотривалої (6-місячної) симптоматичної ефективності глкжозаміну, хондроїтину сульфату та їх комбіна­ції з плацебо; а також з’ясувати, чи є комбінація хондроїтину сульфату та глюкозаміну більш ефек­тивною порівняно з монотерапією. Отримані результати викликали здивування, час­тково розчарування, жваву дискусію науковців і поставили нові проблемні питання. Загалом, не вдалося отримати очікувані визначені висновки у доказовості ефективності глюкозаміну гідрохлориду і комбінації глюкозаміну та хондроїтину сульфа­ту. Звертає увагу значна кількість пацієнтів, що від­повіли на прийом плацебо. На цьому фоні ефект препаратів виглядає непереконливим і недостатньо вираженим. Високу ефективність продемонстру­вав целекоксиб. Так, різниця у частці пацієнтів, що відповіли на плацебо і целекоксиб, становить 10 %. Застосування глюкозаміну, хондроїтину сульфату та їх комбінації супроводжувалося більшою частотою відповідей на лікування порівняно з плацебо, проте різниця становила лише 4-6%. Статистично значущі відмінності між групами плацебо і комбі­нованої терапії були досягнуті лише при високому рівні больового синдрому. Можливо, це пов’язано з тим, що при високому рівні болю легше проде­монструвати ефективність препаратів, ніж при мінімальних значеннях шкали. Також це підкрес­лило гетерогенність хворих на ОА: пацієнти з низьким рівнем болю представляють патогенетич­но іншу групу і якісно відрізняються від пацієнтів з високим рівнем больових відчуттів. Ймовірно, більш жорсткий відбір пацієнтів до дослідження дозволив би уникнути цих проблем. На презентації результатів дослідження її модера­тор професор Д.О.Клег зробив висно­вок, що загалом не отримано доказів ефективності комплексу глюкозаміну гідрохлориду та хондрої-тину сульфату порівняно з плацебо. Проте, нез­важаючи на проблемні результати першого етапу дослідження GАІТ, вся медична громадськість з нетерпінням очікує на результати другої її части­ни — оцінку структурно-модифікуючих ефектів глюкозаміну і хондроїтину при ОА колінних суг­лобів.

У цілому, результати дослідження GUIDЕ засвідчу­ють, що глюкозамін сульфат  є ефективним засо­бом лікування при ОА колінних суглобів.

Глюкозаміну сульфат є першим фармакологічним засобом, що сповільнює прогресування ОА при тривалому лікуванні відповідно до сучасних науко­вих рекомендацій. Ця сполука заслуговує на увагу як засіб, що модифікує перебіг недуги. Європейська протиревматична ліга (ЕULAR) у 2003 році встановила рівень доказо­вості ефективності глюкозаміну сульфату 1А при гонартрозі, а у 2004 році підтвердила ефективність терапії при ОА будь-якої локалізації.

Розпочинаючи лікування хворого на ОА і оби­раючи структурно-модифікуючий препарат для тривалої терапії, на нашу думку, слід керувати­ся принципом, сформульованим G.H.Guyatt: “У лікарській практиці необхідно знаходити методи і препарати з найвищим ступенем доказовості ефекту, інтегрувати їх із власним клінічним досві­дом і судженнями та рухатися від доказів до дій”.

ЛІТЕРАТУРА

Волосовець О.П. Гостра ревматична лихоманка як проблема сучасної дитячої ревматології // Здоровье ребенка. – 2010. – №3 (24)

Seckeler M. D. The worldwide epidemiology of acute rheumatic fever and rheumatic heart disease / M. D. Seckeler, T.R. Hoke // Clinical Epidemiology. – 2011.- No. 3. – 67-84.

WHO Expert Consultation on Rheumatic Fever and Rheumatic Heart Disease. Rheumatic fever and rheumatic heart disease: report of a WHO Expert Consultation, Geneva, 29 Oct – 1 Nov 2001. Geneva: WHO, 2004. (WHO Technical Report Series No. 923).

Острая ревматическая лихорадка и хроническая ревматическая болезнь сердца // Клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. Е.Л. Насонова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.

Gerber M.A., Baltimore R.S., Eaton C.B., Gewitz M., Rowley A.H., Shulman S.T. et al. Prevention of rheumatic fever and diagnosis and treatment of acute Streptococcal pharyngitis: a scientific statement from the American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, the Interdisciplinary Council on Functional Genomics and Translational Biology, and the Interdisciplinary Council on Quality of Care and Outcomes Research: endorsed by the American Academy of Pediatrics // Circulation. — 2009 Mar 24. — 119(11).