ПОРУШЕННЯ ЗАГАЛЬНОГО ОБ’ЄМУ КРОВІ

 

ЗМ3(1)

ПОРУШЕННЯ ЗАГАЛЬНОГО ОБ’ЄМУ КРОВІ. КРОВОВТРАТА.

ПОРУШЕННЯ СИСТЕМИ ГЕМОСТАЗУ. ДВЗ-СИНДРОМ. ГЕМОФІЛІЯ.

АНЕМІЯ

 

Порушення загального об’єму крові. Крововтрата

 

У здорової дорослої людини кров складає 6-8 % від маси тіла (нормоволемія). Збільшення об’єму крові має назву гіперволемії, зменшення – гіповолемії. Якщо співвідношення між форменими елементами і плазмою залишається без змін, таку нормо-, гіпер- чи гіповолемію називають простою, якщо переважають формені елементи –  поліцитемічною, якщо плазма – олігоцитемічною. Полі- та олігоцитемічна нормоволемія належить до патологічних станів. 

Просту гіперволемію спостерігають як короткочасне явище при переливанні великої кількості крові й під час інтенсивної фізичної праці, коли в судинне русло викидаються еритроцити, депоновані в капілярах печінки, селезінки, підшкірної клітковини. 

Поліцитемічна гіперволемія компенсаторно настає в усіх випадках гіпоксичної і циркуляторної гіпоксії (зниження парціального тиску кисню, вади серця, емфізема легень, пневмосклероз). Найвищих цифр вона досягає при еритремії – пухлинному захворюванні кісткового мозку, в основі якого лежить гіперплазія еритропоетичного ростка. Маса циркулюючої крові зростає за рахунок збільшення об’єму еритроцитів, кількість яких досягає до 10×10¹²/л. 

Олігоцитемічну гіперволемію спостерігають після введення кровозамінників гемодинамічної дії, призначених для збільшення об’єму циркулюючої рідини: поліглюкіну, реополіглюкіну, желатинолю.

 

 

Ці препарати підвищують онкотичний тиск плазми і мобілізують тканинну рідину. Об’єм плазми зростає також в олігуричній стадії гострої ниркової недостатності. Рідина затримується внаслідок різкого обмеження клубочкової фільтрації. 

Проста гіповолемія виникає безпосередньо після гострої крововтрати. Через короткий час вона змінюється на олігоцитемічну гіповолемію, оскільки тканинна рідина компенсаторно переміщується в судинне русло. Причина поліцитемічної гіповолемії – зневоднення організму внаслідок тривалого проносу, блювоти, значного потовиділення, гіпервентиляції легень, нецукрового діабету. 

Поліцитемічна нормоволемія буває після переливання еритроцитарної маси, коли об’єм крові вже компенсований тканинною рідиною, а кількість еритроцитів ще не досягла нормального рівня.

 

Порушення системи гемостазу.

 

Кров циркулює у замкнутому просторі під тиском. Процеси, які підтримують кров у рідкому стані та забезпечують зупинку кровотечі при пошкодженні стінки судини, об’єднуються у систему гемостазу. Система гемостазу складається зі загортальної (її активність передбачає утворення тромбів), протизгортальної (запобігає утворенню тромбів) та фібринолітичної (сприяє розчиненню тромбів). В фізіологічних умовах між цими системами існує динамічна рівновага, яка запобігає кровоточивості і тромбоутворенню.

Гемостаз забезпечується взаємодією трьох компонентів – судинної стінки, клітин крові і плазми. Кожний із цих елементів можна розглядати як джерело біологічно-активних речовин, до яких належать: фактори згортання і фібринолізу; активатори цих процесів; інгібітори цих процесів; кофактори цих процесів; активатори й інгібітори кофакторів.

Розглянемо функціонування згортальної системи. Кількість речовин (факторів), які задіяні в системі гемостазу, зростає лавиноподібно. Розрізняють два механізми гемостазу: судинно-тромбоцитарний (первинний – забезпечує достатній гемостаз головним чином у капілярах) і коагуляційний (вторинний – забезпечує надійне тромбоутворення з утворенням міцного тромба). Ці два механізми не слід вважати двома послідовними етапами, тому що вони працюють поєднано, переважно в одних і тих самих часових рамках.

Судинно-тромбоцитарний гемостаз, що включає 2 головних учасники – судинну стінку та тромбоцити, здійснюється шляхом місцевої вазоконстрикції (спазму судин), адгезії тромбоцитів та агрегації тромбоцитів. Місцева вазоконстрикція після пошкодження тканини зумовлена скороченням гладеньких м’язів артеріол під впливом норадреналіну, який виділяється в адренергічних синапсах. Завдяки цьому кровотеча протягом перших 30 секунд після пошкодження судини є незначною. Роль вазоконстрикції зводиться не тільки до обмеження початкової крововтрати. Завдяки їй відбувається місцева акумуляція гемостатичних речовин. Вазоконстрикція сприяє викиданню тканинного тромбопластину (фактор ІІІ), а норадреналін активує фактор ХІІ (Хагемана).

Адгезія (прилипання) тромбоцитів настає тому, що вони вступають у контакт з деендотелізованою судинною стінкою, це відбувається за умови активації тромбоцитів, зокрема в них утворюється тромбоксан А2.

 

Рис. Будова судини                        Рис. Схема адгезії тромбоцитів

 

Активовані тромбоцити зразу ж підходять до деендотелізованої ділянки, зв’язуються своїми рецепторами з колагеновими волокнами базальної мембрани, розпластуються і закривають дефект.

 

Рис. Адгезія тромбоцитів

 

Адгезія відбувається дуже швидко, протягом 3-10 с. У ній бере участь особливий білок плазми – фактор Віллебранда. Агрегація тромбоцитів – наступний етап судинно-тромбоцитарного гемостазу.

 

Рис. Схема судинно-тромбоцитарного гемостазу

 

Паралельно із прилипанням до колагену та інших субендотеліальних структур тромбоцити починають склеюватися між собою. На розпластані тромбоцити швидко осідають інші. Так утворюються агрегати із 3-20 тромбоцитів. Кількість їх в ділянці пошкодження швидко зростає. Через 1-3 хвилини тромбоцити повністю закривають пошкоджену ділянку. Первинний тромб здатний зупинити кровотечу в судинах, де невисокий тиск (капіляри, венули).

Осідання циркулюючих тромбоцитів на адгезовані тромбоцити спричинюється біологічно активними речовинами, серед яких найбільше значення мають дві – тромбоксан А2 і АДФ. Вони виробляються активованими тромбоцитами. Тромбоксан А2 – метаболіт арахідонової кислоти. Агрегуючі агенти (колаген, АДФ, тромбін) викликають мобілізацію кальцію із щільних мікротрубочок, розташованих безпосередньо під мембраною. Збільшення концентрації іонів Са в цитоплазмі приводить до стимуляції скоротливого білка тромбастеніну в тромбоцитах, а також до активації кальцій-чутливої фосфоліпази А2. Вона розщеплює фосфоліпіди мембран і вивільняє жирні кислоти, в тому числі й арахідонову. Фермент циклооксигеназа, яка міститься в тромбоцитах і в стінці судин, перетворює арахідонову кислоту в ендопероксиди, а далі вони перетворюються в тромбоксан А2. В непошкодженій судині ті ж пероксиди перетворюються в простациклін, дія якого протилежна до ефекту тромбоксану А2. АДФ також секретується адгезованими тромбоцитами (міститься в щільних гранулах разом із серотоніном).

Коагуляційний гемостаз є каскадом реакцій, який здійснюються специфічними факторами (ферментами), причому кожен фактор активується попереднім і в свою чергу активує наступний. Завершується процес утворенням фібрину. Міжнародний комітет зареєстрував 13 факторів згортання крові, які, згідно сучасних уявлень, скомпоновані в ферментно-ліпідні комплекси, в яких активуються фактори згортання.

Виділяють внутрішній і зовнішній шляхи активації системи згортання крові. Вони сприяють активації фактора X (протромбокінази, фактора Стюарта-Прауера). Внутрішній механізм починається з активації фактора ХІІ і забезпечується двома комплексами – 1 і 2. Комплекс 1: ХІІа+XI+ФЛ (фосфоліпід) – ХІа; комплекс 2: ІХа+VIII+ФЛ+Са – Ха. Фактор Хагемана активується завдяки контакту з колагеновими волокнами пошкодженої судинної стінки і зміненими клітинними мембранами, цьому також сприяє дія протеаз плазми і адреналіну.

 

Рис. Схема коагуляційного гемостазу

 

Зовнішній механізм запуску процесу згортання полягає в тому, що в місці пошкодження із тканин у кров викидається тканинний тромбопластин (фактор III). Комплекс Іа (VIIа+III+Са++) також активує фактор X, як і при внутрішньому запуску. Отже, починаючи з активації фактора X, процес згортання крові йде ідентично, незалежно від того, яким механізмом він був запущений – внутрішнім чи зовнішнім. Комплекс 3 (Ха+V+III+Са++) з протромбіназною активністю послідовно відщеплює від протромбіну (фактор II) два фрагменти, внаслідок чого утворюється ІІа – тромбінестераза. Вона перетворює фібриноген у фібрин.

У цьому процесі виділяють три етапи: протеоліз (відщеплення пептидів А і В від ланцюгів фібриногену і утворюється фібрин-мономер; утворення нестабільного фібрину-полімеру за рахунок з’єднання мономерів між собою; утворення стабільного фібрину-полімеру за допомогою фактора ХІІІа, який прошиває полімерні волокна фібрину в поперечному напрямку і робить їх нерозчинними.

Типовою рисою реакцій згортання крові є те, що вони відбуваються не в плазмі, а на поверхнях. В рідкій фазі концентрація факторів дуже мала, а на поверхнях вони концентруються, і це прискорює процес згортання. Якщо згортання запускається зовнішніми механізмами, то майданчик для реакції надає тканинний тромбопластин. У випадку внутрішнього запуску поверхню забезпечують активні тромбоцити (в стані скорочення), а точніше фосфоліпіди їхніх мембран. Фосфоліпіди фіксують такі фактори коагуляції: ІІ, VІІ, IX, X, VIII, V. Фіксація перших чотирьох факторів здійснюється за допомогою Са++ і γ-карбоксилглютамінової кислоти. Карбоксилювання глютамінової кислоти VII, X, IX і II факторів здійснюється під впливом вітаміну К на рівні гепатоцита, де синтезуються практично всі фактори коагуляції.

Активація згортання крові неминуче активує протизгортальні механізми. Найпотужніший природний антикоагулянт – антитромбін III. Він утворюється в печінці, в судинній стінці і блокує тільки активовані фактори – ІІа, ХІІа, ХІа, ІХа, Ха. Антитромбін ІІІ є кофактором гепарину, який сам по собі до антикоагулянтів не належить. В комплексі з гепарином його активність зростає у 100 разів. На долю антитромбіну ІІІ припадає 90 % спонтанної антикоагулянтної активності крові. Антикоагулянтом є також фібрин, який адсорбує і інактивує тромбін (його називають антитромбіном І).

Фібринолітична система включає реакції, які спрямовані на розщеплення ниток фібрину. Головний фермент, який здійснює цю реакцію, називається плазміном. Він синтезується в печінці, кістковому мозку і нирках і викидається у кров у формі плазміногену.

Існує дуже багато активаторів, які перетворюють плазміноген у плазмін. Тут також розрізняють внутрішній і зовнішній механізми активації. Внутрішній механізм здійснюється активованим фактором Хагемана і вільним калікреїном. Зовнішній механізм здійснюється активатором, що виділяється ендотелієм судин, переважно дрібних вен. Виділення його стимулюють різні зовнішні впливи – гіпоксія, фізичне навантаження, емоційний стрес, адреналін. Відклади фібрину поза кровотоком також елімінуються плазміном шляхом зовнішньої активації. Активатор плазміногену містять всі вузькі канали нашого організму – слізний канал, жовчовивідні шляхи, сім’яний канатик, протоки молочних залоз. Наприклад, в нирках синтезується урокіназа, яка активує плазміноген кров’яних згустків у ниркових канальцях і розчиняє ці згустки.

 

Рис. Схема фібринолізу

 

Порушення гемостазу. Класифікація порушень включає 3 показники. За походженням розрізняють спадкові та набуті, за механізмом розвитку – порушення судинно-тромбоцитарного гемостазу та коагуляційного гемостазу, за спрямованістю змін виділяють гіпокоагуляцію та гіперкоагуляцію. Зміни гемостазу можуть відбуватися у двох напрямках – в бік зниження зсідальної властивості крові і в бік її підвищення. У першому випадку такий патологічний стан називають гіпокоагуляцією, в другому – гіперкоагуляцією.

Гіпокоагуляція – зниження здатності крові згортатися з появою схильності до повторних кровотеч та крововиливів (спонтанних чи після незначних травм). Гіперкоагуляція проявляється локальним тромбоутворенням або загальним масивним зсіданням крові в судинах (ДВЗ-синдромом).

Гіпокоагуляція може бути наслідком патологічного стану будь-якого із компонентів первинного (судинно-тромбоцитарного) чи вторинного (коагуляційного) гемостазу. Порушення судинно-тромбоцитарного гемостазу може бути наслідком 3 груп причин: тромбоцитопенії, тромбоцитопатії та вазопатії.

Тромбоцитопенія. Тромбоцити утворюються в кістковому мозку з мегакаріоцитів. Мегакаріоцити диференціюються із стовбурових клітин під впливом тромбоцитопоетину. Для дозрілого мегакаріоцита характерна типова внутрішньоклітинна редуплікація ядра. Діленню, причому багатократному, піддається тільки ядро, а клітина не ділиться. Тому дозрілий мегакаріоцит містить, як правило, 8 ядер, але їх може бути і 4, і 16. Кожне ядро якось спрямовує розвиток невеликої ділянки цитоплазми. Вона обмежується мембраною, у ній з’являються гранули. В синусоїдних капілярах кісткового мозку ці ділянки цитоплазми відшнуровуються і надходять в кровоток у вигляді тромбоцитів. Кожне ядро за добу утворює 50 тромбоцитів. Врешті-решт ядра залишаються без цитоплазми і піддаються фагоцитозу. Тривалість життя тромбоцита у крові – 8 днів.

Тромбоцитопенією називається такий стан, для якого характерне зменшення вмісту цих клітин у крові менше 150·10⁹ /л, хоча клінічно гіпокоагуляція у вигляді геморагій (кровотеч) виявляється при кількості тромбоцитів нижче 70·10⁹ /л.

Усі тромбоцитопенії поділяються на вроджені і набуті. Вроджені тромбоцитопатії, як правило, супроводжуються патологією тромбоцитів, тому даний процес буде розглядатися нижче. Набуті тромбоцитопенії можуть спричинюватися 3 групами факторів: недостатнє утворення тромбоцитів, посилений розпад та посилене використання (при тромбозі та ДВЗ-синдромі).

Першу групу тромбоцитопеній складають такі, що виникають при ураженні кісткового мозку хімічними речовинами і медикаментами, здатними пригнічувати кровотворення (сульфаніламіди), при лейкозах і метастазах пухлин у кістковий мозок, при радіоактивному опроміненні, важких інфекціях, уремії, гіпотиреозі, дефіциті вітаміну В₁₂ і фолієвої кислоти.

Тромбоцитопенії другої групи характеризуються швидким руйнуванням тромбоцитів, яке може виникати при спленомегалії, механічному руйнуванні. Проте, більшість із них є наслідком імунного пошкодження (так звані гетеро- та аутоімунні тромбоцитопенії).

Гетероімунні тромбоцитопенії найчастіше виникають у дітей. Механізм руйнації тромбоцитів полягає в утворенні антитіл до власних тромбоцитів пацієнта, внаслідок зміни антигенної будови оболонки тромбоцитів. Дане явище провокується зміною антигенної структури тромбоцитів при осіданні вірусів (краснухи, віспи, аденовірусів), гаптенів медикаментозного походження (хінідин, сульфаніламіди, ріфампіцин), вакцин. Клінічний перебіг благоприємний і при усуненні причини наступає повне одужання.

Важче протікає аутоімунна тромбоцитопенія, причиною якої вважається відсутність імунної толерантності до антигенів власних тромбоцитів. Провокуючими моментами є ліки, віруси, бактерії. Яскравим прикладом такої патології є автоімунна хронічна тромбоцитопенічна пурпура (ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, або хвороба Верльгофа). Цей спостережливий лікар описав її клініку за 100 років до відкриття тромбоцитів. Для даного захворювання характерним є те, що на поверхні тромбоцитів кількість Ig G збільшується в 10 разів, а основним місцем синтезу Ig G є селезінка.

Враховуючи ці дані зрозумілими є принципи лікування даної хвороби, що включають спленектомію, застосування кортикостероїдів в якості речовин, що пригнічують імунну відповідь, та імунодепресанти. Проте встановлено на сьогоднішній день, що повного одужання не буває. Хронічна форма спостерігається переважно у молодих жінок. Руйнування тромбоцитів здійснюють антитромбоцитарними автоантитілами.

 

Рис. Гостра ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура

 

До імунних тромбоцитопеній належить також алергічна тромбоцитопенія, яка викликається ліками. Тромбоцити руйнуються: а) антитілами до комплексу “медикамент-мембрана тромбоцита”, які спрямовані безпосередньо на мембрану тромбоцита; б) циркулюючими імунними комплексами (“вірус-антитіло” або “медикамент – антитіло”), які не спрямовані безпосередньо на мембрану тромбоцита, але фіксуються на ній імуноглобуліновим фрагментом і руйнують її.

Існує дуже багато ліків, які здатні викликати тромбоцитопенію алергічного типу. До них належать: антибактеріальні препарати (еритроміцин, ізоніазид, тетрациклін, пеніцилін, стрептоміцин, сульфаніламіди), протисудомні препарати (карбамазепін, триметадіон), анальгетики і протиревматичні препарати (ацетилсаліцилова кислота, індометацин, хінідин, парацетамол), сечогінні препарати (діакарб, фуросемід, гіпотіазид), гіпоглікемічні препарати (інсулін, хлорпропамід, психотропні препарати (аміназин, барбітурати, діазепам).

Серед інших тромбоцитопеній імунного генезу можна назвати тромбоцитопенію новонароджених, коли антитромбоцитарні антитіла матері переходять через плацентарний бар’єр до плода, а також тромбоцитопенії при хронічному лімфолейкозі, гіпертиреозі, синдромі Еванса (поєднуються тромбоцитопенія і аутоімунна гемолітична анемія), системному червоному вовчаку.

Деякі тромбоцитопенії розвиваються за неімунним механізмом. Спільна ознака їх – зменшення тривалості життя тромбоцитів. Найважливіші із них:

1) Тромбоцитопенія при синдромі Віскота-Олдрича (поєднується з екземою і рецидивуючими інфекціями, найчастіше отитом). Хвороба передається рецесивно, зчеплено з Х-хромосомою. Такі хлопчики гинуть, не доживаючи до 6-річного віку, від інфекцій, геморагій або злоякісних новоутворів.

2) Тромбоцитопенія при грамнегативному сепсисі. За даних умов ендотоксини пошкоджують ендотеліальний покрив у багатьох ділянках крупних судин і оголюють субендотеліальні структури. На їх покриття потрібні тромбоцити, вони витрачаються у великих кількостях, тому вміст у крові цих клітин знижується.

3) Тромбоцитопенія при уремічно-гемолітичному синдромі Гассера, що поєднується з анемією (результат гемолізу) і нирковою недостатністю. Тромбоцитопенія обумовлена споживанням тромбоцитів в процесі формування множинних тромбів. Уремічно-гемолітичний синдром виникає після гастроентериту або після нетривалої гарячки. Вважають, що імунна відповідь після них порушує функцію судинного ендотелію. Точніше, ендотелій втрачає здатність синтезувати простациклін, що приводить до утворення внутрішньосудинних тромбоцитарних агрегатів (гіалінових тромбів) на які витрачаються тромбоцити.

4) Тромбоцитопенія, викликана екстракорпоральним кровообігом. Тромбоцити мають властивість осідати на будь-яких поверхнях, за винятком ендотелію, який активно захищається від них за допомогою простацикліну. Поступово мембрани апарата екстракорпорального кровообігу вкриваються тромбоцитами. Це явище не вдається попередити ні за допомогою біосумісних матеріалів, ні за допомогою гепарину.

5) Алкогольна тромбоцитопенія виникає після вживання етанолу у великих дозах.

6) Тромбоцитопенія при спленомегалії (пов’язана з депонуванням великої кількості тромбоцитів, які виключаються з кровотоку).

Тромбоцитопатія. Цим терміном позначають усі порушення гемостазу, що виникають внаслідок якісної неповноцінності чи дисфункції тромбоцитів і характеризуються порушенням судинно-тромбоцитарного гемостазу, появою кровоточивості тканин і органів. Тромбоцитопатії складають значну групу геморагічних діатезів. З ними пов’язана більшість геморагій мікроциркуляторного типу (петехії, екхімози, носові кровотечі, менорагії). Функціональна неповноцінність тромбоцитів проявляється порушенням основних властивостей – здатності до адгезії і агрегації. Використовуючи функціональну класифікацію можна усі спадкові тромбоцитопатії поділити на такі групи:

1. Без порушення реакції вивільнення гранул. Прикладом є тромбастенія Гланцмана-Негелі, що успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Це важкий геморагічний діатез, схожий на тромбоцитопенію, хоч кількість тромбоцитів нормальна. В нормі тромбоцити, що прилипли до пошкодженої поверхні судини, під впливом індукторів агрегації (колаген, тромбін, АДФ) скорочуються. Контрактильна хвиля стискує мікротубулярне кільце (скелет тромбоцита) і пересуває гранули до центра. Мембрана стає менш напруженою і деформується.

Тромбоцит із дисковидного стає сферичним, утворюються псевдоподії, одночасно мобілізується Са++ із щільних канальців. Збільшення його кількості у цитоплазмі активує кальцій-чутливу АТФазу (тромбастенін), що забезпечує індукцію контрактильної хвилі. Тромбоцити починають тісно і на великій площі контактувати між собою, починає формуватися тромбоцитарний агрегат. При тромбастенії Гланцмана-Негелі здатність тромбоцитів до взаємних контактів втрачається через відсутність в їхній мембрані специфічних глікопротеїдів 2в і 3а.

Патогенез гіпокоагуляції зводиться до порушення взаємодії тромбоцитів з фібриногеном, внаслідок чого не відбувається також їх агрегація. Клінічні ознаки – петехії, носові кровотечі, маткові кровотечі. Останні можуть бути смертельними.

2. З порушенням реакції вивільнення гранул. Такий вид патології успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Причина даного розладу – порушення активності циклооксигенази та слабка активність контрактильних білків в тромбоцитах. У патогенезі гіпокоагуляції домінує відсутність агрегації тромбоцитів при взаємодії з колагеном, а також відсутнє вивільнення гранул. Основні клінічні ознаки – петехії, носові кровотечі, маткові кровотечі.

3. З порушенням нагромадження і вивільнення вмісту гранул. Дана група порушень представлена хворобою Херджманського-Пудлака, що передається за аутосомно-рецесивним типом. Причина її розвитку полягає в порушенні накопичення щільних гранул (містять АДФ, адреналін, серотонін, Са2+). Патогенез гіпокоагуляції – відсутня агрегація при взаємодії з колагеном, відсутнє вивільнення вмісту гранул, внаслідок чого виникають петехії, носові кровотечі, маткові кровотечі.

4. Порушення адгезії та агрегації тромбоцитів. До даної групи тромбоцитопатій належить синдром Вілебранда-Юргенса (аутосомно-рецесивне захворювання). Дана патологія спричинена спадковим дефіцитом фактора Вілебранда. Інше захворювання з цієї групи патологій – хвороба Бернара Сульє (автосомно-рецесивне захворювання). Гіпокоагуляція спричинена відсутністю глікопротеїду 1 на мембранах тромбоцитів. Патогенез гіпокоагуляції зводиться до порушення взаємодії тромбоцитів з факторами Вілебранда, факторами V та ХІ. Внаслідок такого порушення виникають капілярні кровотечі, які є особливо небезпечними при статевому дозрівання чи пологах.

5. Дефіцит та знижена доступність фактора 3 тромбоцитів представлена хворобою, що називається тромбоцитопатія Боуе та Овена. Її причиною є дефіцит фактора 3 тромбоцитів. В патогенезі домінує відсутність взвємодії тромбоцитів з прокоагулянтами. Клінічні ознаки аналогічні: петехії, носові кровотечі, маткові кровотечі

6. Тромбоцитопатії, поєднані з іншими спадковими аномаліями. Дана група презентована синдромом Віскота-Олдріджа, причиною якого є дефіцит в тромбоцитах щільних гранул (містять АДФ, серотонін, адреналін, Са2+) та альфа-гранул (містять бета-тромбоглобулін, фібриноген, фібронектин, ростовий фактор). Патогенез даного захворювання передбачає знижену адгезію та агрегацію тромбоцитів та порушення вивільнення гранул. Клінічні ознаки, тобто геморагічний синдром, появляється рано (в ранньому дитячому віці). Синдром, який ідентифікується як імунодефіцит, часто завершується смертю пацієнтів внаслідок смертельних кровотеч.

Зустрічаються і набуті форми порушення адгезії тромбоцитів, коли їхня мембрана вкривається тонким молекулярним шаром, який формує своєрідний екран між рецепторами мембрани тромбоцитів і фактором Вілебранда на стінці судин. Патологія такого типу виявлена: при лейкозах (тромбоцити мають мало гранул через прискорене відшнурування, що викликає знижену адгезію і агрегацію; при нагромадженні Ig М (це викликає пошкодження рецепторів імунними комплексами, порушення взаємодії тромбоцитів з прокоагулянтами, характерне для імунних захворювань); при гіповітамінозі В₁₂ (за даних умов порушується вивільнення гранул);

Набуті форми порушення адгезії тромбоцитів при застосувані певної групи медикаментів:

1. Інгібіторів утворення тромбоксану А2 (стероїдні протизапальні препарати, нестероїдні протизапальні препарати). В медичній практиці використовується добра сотня лікарських середників, зокрема анальгетиків, які пригнічують циклооксигеназу і тим самим гальмують агрегацію тромбоцитів. На першому місці стоїть ацетилсаліцилова кислота. Прийом 500 мг ацетилсаліцилової кислоти практично негайно інактивує циклооксигеназу всіх циркулюючих тромбоцитів. Дія однієї таблетки триває 4-6 днів, оскільки тромбоцити, позбавлені ядра, самі не здатні синтезувати циклооксигеназу. Масове вживання ацетилсаліцилової кислоти і анальгетиків останнім часом дало тенденцію до збільшення геморагій (метрорагії, тривалі кровотечі після екстракції зуба). Слід врахувати що вторинна агрегація залежить від звільнення із тромбоцитарних гранул ендогенної АДФ, а стимулятором реакції вивільнення служить тромбоксан А2, що синтезується з арахідонової кислоти через етап ендопероксиду під впливом циклооксигенази;

2. Стимуляторів утворення та активності цАМФ (папаверин, еуфілін, анаболічні стероїди);

3. Антагоністів іонів Са (верапаміл, корінфар);

Вазoпатія (ангіопатія). Вазопатія – це геморагічний діатез, зумовлений функціональною і морфологічною неповноцінністю судинної стінки, що має наслідком появу шкірної форми кровоточивості. Виділяють вроджену та набуту форми цієї патології.

Прикладом вродженої вазопатії є хвороба Рандю-Ослера (інша назва геморагічна телеангіоектазія), хвороба Фабрі (дифузна ангіокератома тулуба), спадковий тромбоцитопенічний мікроангіоматоз. Причинаою спадкових форм вазопатії є спадкове порушення розвитку сполучної тканини, в т.ч. субендотелію судин. Основна характеристика – вогнищеве стоншення судин, розширення просвіту мікросудин, зменшення колагенових волокон в субендотелії, судини легкоранимі, слабка адгезія і агрегація тромбоцитів через дефіцит колагенових волокон. Клінічно дана патологія проявляється носовими, легенево-бронхіальними та шлунково-кишковими кровотечами (останні бувають смертельними).

Набута вазопатія характеризується патологією судин, як наслідок того чи іншого захворювання:

· Ідіопатична ангіопатія (вазопатія) – характерна для саркоми Капоші (етіологія невідома);

· Застійна вазопатія – характерна для дерматиту Клотца, дерматиту Фавра-Ракушо. Її причиною є хронічна серцева недостатність, локальна венозна недостатність;

· Дистрофічна – приклад – стероїдна пурпура (виникає при гіперфункції наднирників, лікуванні кортикостероїдами, які знижують синтез колагену);

· Скорбут (кровоточивість спричинена дефіцитом вітаміну С);

· Хвороба Шенляйн-Геноха (судини пошкоджуються імунними комплексами);

· Неврогенна.

Найхарактернішими клінічними ознаками є шкірні форми кровоточивості, а тому найчастіше ці хворі спочатку звертаються до дерматологів.

 

Рис. Шкірні висипання у хворого з геморагічним васкулітом (хвороба Шенляйн-Геноха)

 

Коагулопатія. Коагулопатією називається геморагічний діатез, що виникає в результаті патології коагуляційної системи гемостазу. За походженням виділяють 2 форми даної групи патології: спадкова і набута коагулопатія.

Спадкова коагулопатія – це генетично зумовлене порушення згортання крові, що викликане дефіцитом або молекулярною аномалією речовин, що відповідають за здійснення коагуляційного гемостазу. Спеціалістами зареєстровані генетичні дефекти усіх компонентів згортання крові. Загальна кількість виявлених хворих невелика. Серед усіх форм коагулопатій страждають на гемофілію А 68-78%, хворобу Вілебранда 9-18 %, гемофілію В 6-13 %, гемофілію С, парагемофілію та гіпопроконвертинемію 1-2 %. Решта форм – клінічна казуїстика. Практичне значення мають гемофілія А (частота – 47-100 чол. на 1млн.) і гемофілія В (частота – 8-19 чол. на 1 млн.).

Спадковий характер гемофілії був встановлений у 5 столітті до нашої ери (Вавілонський Талмуд). Тип спадкування був описаний в 1803 р. Джоном Отто. Зараз відомо, що гемофілія А зумовлена спадковим дефіцитом прокоагулянтної частини фактора 8. Фактор 8 – високомолекулярний білок, який складається з таких компонентів:

1. Глікопротеїн прокоагулянт (VIII:К)

2. Глікопротеїн, що здійснює адгезію тромбоцитів (VIII:ФВ)

3. Глікопротеїн, що активує адгезію тромбоцитів під впливом рістоміцину (VIII:Ркоф)

4. Антигенний маркер VIII:К (VIII:К АГ)

5. Антигенний маркер VIII: Ркоф (VIII: Ркоф АГ)

Активність VIII:К та VIII:ФВ знижується при зменшенні мультимерної структури всього 8 фактора. Причина гемофілії А криється в аномалії гена, який знаходиться в Х-хромосомі, що контролює синтез прокоагулянтної частини фактора 8 (VIII:К). Хворіють на дану патологію чоловіки з каріотипом (46, XhY ) і жінки з каріотипами (46, XhXh ) та (45, Xh O).

 

 

В клініці виділяють гемофілію А+ (антигенпозитивна форма, у хворого синтезується аномальний VIII:К ). Даною формою страждають 8–10 % усіх хворих на гемофілію А. Більша кількість (90–92 % хворих) страждають на гемофілію А– (антигеннегативна форма, за даних умов відсутній синтез VIII:К). Клінічно проявляється крововиливами у великі суглоби, гематомами (підшкірними, внутрішньом’язовими), часто виникають сильні і тривалі посттравматичні кровотечі. Можливі крововиливи в органи черевної порожнини, шлунково-кишкові кровотечі.

 

 

Дефіцит фактора IX, ген якого також розміщений в Х хромосомі, викликає появу гемофілії В (хвороба Крістмаса). Даною формою гемофілії також найчастіше хворіють чоловіки (каріотип 46, X^hY ), жінки є носіями. Проте за умови народження дівчинки з каріотипами (46, X^hX^h ) та (45, X^h O) також розвивається геморагічний синдром. В клініці виділяють гемофілію В+ (антигенпозитивна форма – синтезується аномальний 9 фактор) та гемофілію В– (антигеннегативна форма – відсутній синтез 9 фактор) Клінічно гемофілія В нічим не відрізняється від гемофілії А. Для диференціації цих патологій використовується лабораторний метод, який дозволяє встановити, який фактор коагуляції відсутній.

Класичні прояви гемофілії виникають тоді, коли концентрація факторів VIII чи IX опускається нижче 2 %. Якщо концентрація їх стає рівною 1 % і нижче, заявляються спонтанні кровотечі 1-2 рази на тиждень.

Лікується гемофілія шляхом введення концентратів факторів 8 і 9. Науковці активно розробляють методи генної інженерії.

 

 

         Рис. Гематома у новонародженої дитини з гемофілією       Рис. Гематома у дитини з гемофілією після ін’єкції

 

 

 Слід сказати, що гемофілія С, яка є наслідком спадкового дефіциту 11 коагуляційного фактора, належить до аутосомно-рецесивних захворювань.

Хвороба Вілебранда, яка побутує на Аландських островах у Балтійському морі, описана у 1926 р., а суть її з’ясували у 50-х роках. Тоді знайшли, що при цій хворобі достовірно знижена активність антигемофільного фактора VIII (як і при гемофілії А). Проте, ця хвороба відрізняється від класичної гемофілії трьома ознаками: а) нею хворіють і чоловіки, і жінки; б) час кровотечі різко збільшений, а при гемофілії нормальний; в) при капіляроскопії виявляються аномальні капіляри.

Хвороба Вілебранда – спадкова хвороба з низькою пенетрантністю. Зона зумовлена дефектом двох білків – фактора VIII і фактора Вілебранда. Синтез першого залежить від Х-хромосоми, синтез другого – від аутосоми (настатевої хромосоми). Фактор Вілебранда виконує функцію носія для фактора VIII. При дефіциті носія у периферичній крові буде мало фактора VIII. Так виникає комбінований геморагічний синдром.

Фактор Вілебранда необхідний для адгезії тромбоцитів до країв рани. Він служить специфічним клеєм для тромбоцитів. Вважають, що в циркулюючій крові фактор Вілебранда перебуває у вигляді замкнутої молекули, яка розгортається при контакті з пошкодженою стінкою судини. При цій конформаційній зміні вивільняються специфічні структури, які захоплюють тромбоцити. Відсутність фактора Вілебранда запобігає адгезії тромбоцитів і спричинює кровоточивість. Гіпокоагуляція виникає внаслідок порушення адгезії тромбоцитів через дефіцит компонента фактора VIII.

Відома ціла низка набутих порушень коагуляційного гемостазу. Його особливістю є те, що найчастіше виникає дефіцит одночасно кількох факторів (7, 10, 9, 2 – така послідовність переліку дефіцитних факторів зумовлена послідовністю зникнення їх з крові хворого через різну тривалість життя молекул. Першим з крові зникає 7 фактор, потім 10 і т. д.). Причиною такого дефіциту найчастіше може бути нестача вітаміну К при порушенні його синтезу в кишківнику (дизбактеріоз, проноси), порушення всмоктування вітаміну К (дефіцит жовчі), а також такі важкі ураження печінки, як хронічний гепатит, цироз печінки, метастази пухлин у печінку (слід згадати, що в гепатоцитах синтезуються усі фактори згортання крові, за винятком 8.).

Вище перераховані актори  протромбінового комплексу можуть проявити свою активність лише тоді, коли зафіксуються на поверхні фосфоліпіда. Ця фіксація стає можливою, якщо на амінному кінці названих факторів до глютамінової кислоти приєднається друга карбоксильна група. Утворена γ-карбоксилглютамінова кислота фіксує фактори 7, 10, 9, 2 на фосфоліпідах. Роль вітаміну К полягає в каталізації утворення γ-карбоксилглютамінової кислоти. Дефіцит вітаміну К виникає також у грудних дітей, яких вигодовують виключно молоком із сої. Певне значення має кишечний дисбактеріоз, тому що мікробна флора кишечника синтезує вітамін К.

Але найчастіше гіповітаміноз К спричинюється його антагоністами (кумаринами), ефект яких потенціюється багатьма ліками (амідопірин, глюкагон, кордарон, метотрексат, хінідин, ацетилсаліцилова кислота, хлоралгідрат, резерпін, тетрациклін, індометацин, всього – понад 100 назв). За умов К-гіповітамінозу або при наявності його антагоністів (кумаринів) карбоксилювання глютамінової кислоти не відбувається і гепатоцит продукує чотири фактори протромбінового комплексу в неповноцінному варіанті. Некарбоксильовані фактори практично не активні.

Нестача в крові факторів згортання крові може бути спровокована імунним інгібуванням прокоагулянтів при резус конфлікті. В клінічній практиці досить часто коагулопатія і, як наслідок, гіпокоагуляція може бути наслідком передозування гепарину та неконтрольованого застосування п’явок, які виділяють дуже потужній антикоагулянт – гірудин.

Гіперкоагуляція. Гіперкоагуляція (підвищена здатність крові утворювати згустки) приводить до локального або генералізованого тромбозу. Локальний тромбоз – це прижиттєва коагуляція крові в судинах, що визначається трьома механізми, які відомі під назвою тріади Вірхова: пошкодження судинної стінки; порушення балансу між згортальною, протизгортальною і фібринолітичною системами крові; сповільнення кровотоку.

 

ДВЗ-синдром

 

Дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові (ДВЗ-синдром) – процес посиленої внутрішньосудинної коагуляції крові. За клінічним перебігом виділяють гострий (миттєві форми мають важкий перебіг) і хронічний (зятяжні форми); за розповсюдженістю – локалізований і генералізований. При ДВЗ-синдромі послідовно виникають два види порушення гемостазу: спочатку – генералізоване зсідання крові з порушенням мікроциркуляції, а згодом – виникає гіпокоагуляція через виснаження системи гемостазу з неконтрольованими кровотечами.

Об’єктивним свідченням ДВЗ-синдрому є наявність тромбів у дрібних судинах. За складом і структурою ці тромби відрізняються від таких, що утворюються у великих судинах. Головним субстратом закупорки судин мікроциркуляторного русла є фібринові мікротромби. Вони не однорідні. Виділяють чисто фібринові без клітинних елементів або з поодинокими еритроцитами (округлі або циліндричні утвори волокнистої будови – вільно упаковані тяжі фібрину); гіалінові (гомогенні округлі утвори, що також складаються переважно з фібрину, зовні схожі на маси гіаліну; їх гомогенність пояснюють ущільненням фібрину при просуванні через дрібні судини; “глобулярні” – округлі або овальні тільця, каркасом для яких служать сладжовані еритроцити, на яких відкладаються маси фібрину.

До розуміння фібринового тромбоутворення підійшли тоді, коли з’ясувалося, що у крові завжди присутній фібрин (а не тільки фібриноген). Найбільша кількість фібрину знаходиться в судинах дрібного калібру, що обумовлено особливостями місцевого кровообігу. До таких органів належать нирки (кірковий шар), легені, гіпофіз, надниркові залози, печінка, головний мозок, селезінка, шкіра, шлунково-кишковий тракт. У цих органах в умовах патології виникає фібринова облітерація судин, ішемія і навіть інфаркт. Еритроцити, які проходять через фібринову сітку мікросудин, деформуються, піддаються фрагментації і можуть гемолізуватися. Деформовані еритроцити звільнюють АДФ, яка в свою чергу сприяє агрегації тромбоцитів.

Причини ДВЗ-синдрому дуже різноманітні, зокрема: інфекції, септичні стани, шок (при септичному шоку ДВЗ синдром виникає в 100 % випадків), хірургічні втручання, опіки, всі термінальні стани, зупинка серця, гострий внутрішньо-судинний гемоліз, акушерська патологія (супроводжується розвитком ДВЗ-синдрому в 20-25 % випадків), гемобластози (при гострому лейкозі виникає в 33-45 % випадків), деструктивні процеси в паренхіматозних органах та алергічні реакції.

Залежно від причини ДВЗ-синдром може протікати у вигляді трьох форм – гострої, підгострої і хронічної. Гострі форми виникають при емболії амніотичною рідиною, ускладнюють перебіг септичного аборту, інфекційного шоку, виникають при жировій емболії, відшаруванні плаценти, переливанні несумісної крові, хірургічних пошкодженнях тканин, сепсисі, обширних опіках, метаболічному ацидозі, укусах змій. ДВЗ-синдром після укусів змій описаний таджицькийм лікарем і філософом Зайнудин-Абу-Ібрагімом Джурджані у 1110 р., який створив своєрідну медичну енциклопедію “Скарби Хорезмшаха”. У 6-й книзі, аналізуючи причини смерті від укусів змій, він він пише: “Люди вмирають від згортання крові в серці і судинах, після чого з усіх отворів починає текти рідка кров…”

Підгострі форми ДВЗ синдрому можуть виникати при пухирному заносі, промієлоцитарному лейкозі, синдромі мертвого плода, відторгненні трансплантату. Хронічні форми можуть супроводжувати рак простати, рак підшлункової залози, семіному, гігантську гемангіому Казабаха-Меріта, цироз печінки, прееклампсію. Давно помічено, що між деякими пухлинами і згортанням крові є зв’язок. Тепер доведено, що такі пухлини мають тромбопластичну активність, тобто вони вмикають зовнішній механізм згортання крові. Процес завершується виснаженням прокоагулянтів і розвитком геморагічного стану. У хворих з цирозом печінки або гепатитом може відкладатися фібрин у печінкових капілярах, в тому числі в капілярах колатерального кровообігу.

Фактори згортання крові при патології печінки синтезуються у менших кількостях, але вони знаходяться в крові в активованому стані і не можуть бути еліміновані клітинами СМФ через те, що різко сповільнюється кровоток.

У розвитку ДВЗ-синдрому слід розрізняти 4 стадії:

1 стадія – гіперкоагуляція. Характеризується утворенням множинних тромбів через активацію системи коагуляції, плазмених ферментних систем (калікреїн-кінінової, системи комплементу), агрегація тромбоцитів, і, як наслідок, блокадою мікроциркуляторного русла.

2 стадія – коагулопатія споживання. Виникає як результат виснаження системи коагулянтів, зниження вмісту фібриногену, надмірного використання тромбоцитів для утворення тромбів (тромбоцитопенія споживання) та зменшення вмісту антитромбіну. Характеризується нагромадженням продуктів деградації фібрину (ПДФ), активацією антикоагулянтів, гіпокоагуляцією.

            3 стадія – активація фібринолізу з наступним лізисом мікротромбів та відновленням прохідності мікросудин.

4 стадія – завершення. Має кілька варіантів – видужання, ускладнення, смерть (найчастіше виникає при невчасній діагностиці). Прикладом ускладнення можуть бути дистрофічні чи некротичні зміни в органах.

В патогенезі ДВЗ-синдрому слід виділити такі чинники:

1 – гіпертромбінемія (тромбопластин поступає у великій кількості в кров із пошкоджених тканин і сприяє утворенню тромбіну). При інфекціях активовані моноцити-макрофаги синтезують власні коагулянти (Ф.7, Ф.10, Ф.9, Ф.2), що провокує тромбоутворення.

2 – масивна агрегація тромбоцитів (має наслідком тромбоцитопенію споживання і викликає геморагії).

3 – травматизація та гемоліз еритроцитів (виділяється багато АДФ, що посилює адгезію і агрегацію тромбоцитів).

4 – “гуморальний протеазний вибух” (при активації прокоагулянтів, антикоагулянтів, фібринолітиків, калікреїн-кінінової системи, системи комплемента в крові нагромаджується багато продуктів білкового розпаду, що є дуже токсичними і пошкоджують судини і тканини).

5 – виснаження факторів згортання крові (спричинює геморагії).

6 – виснаження системи фібринолізу (сприяє повторному тромбоутворенню).

Найбільш виражені клінічні прояви ДВЗ-синдрому – це геморагічна пурпура і кровотечі.

 

Рис. Геморагічна пурпура при ДВЗ-синдромі

 

Але не вони належать до найбільш небезпечних симптомів і не вони визначають прогноз. Провідна роль належить мікротромбам. Саме від них залежить розвиток гемокоагуляційного шоку і ураження окремих органів.

Гемокоагуляційний шок виникає в результаті розладів мікроциркуляції (викликають гіпоксію тканин) та нагромадження токсичних продуктів протеолізу. Головними проявами є зниження артеріального тиску, зниження центрального венозного тиску та кровотечі, що провокують розвиток геморагічного шоку.

Порушення гемостазу проходять в 2 етапи. На першому етапі виникає гіперкоагуляція, головний проявом якої є тромбоз (за даних умов кров згортається в пробірці, що ускладнює лабораторне дослідження). На наступному – гіпокоагуляція, головним проявом якої є кровотечі (при цьому слід зважати, що при генералізовній формі ДВЗ-синдрому виникає значне виснаження фібринолітичної системи, розвиток тромбоцитопенії споживання внаслідок активного включення тромбоцитів у процес утворення згустків).

При блокаді мікроциркуляторного русла пошкоджуються органи-мішені, зокрема, легені (згустки заносяться з венозної системи, що має наслідком розвиток гострої дихальної недостатності), головний мозок (виникають судоми, парези, паралічі, кома); нирки (розвивається тубулярний некроз, некроз коркового шару нирок, тромбоз ниркової вени, анурія); печінка (виникають некрози); кишечник (характерними є виникнення виразок і некрозів з клінікою коліту, а глибока дистрофія слизової призводить до розвитку інтоксикації, аутолізу кишківника, що може ускладнюватися профузними кровотечами, шоком з високою летальністю). Пошкодження шкіри мають характер некрозів або гангрени; пошкодження надниркових залоз викликає розвиток синдрому обмеженої функції наднирників Ватергауза-Фридеріксена.

 

 

Анемія.

 

Анемія – гематологічний синдром або самостійна хвороба, для яких характерним є зменшення кількості еритроцитів та гемоглобіну в одиниці об’єму крові, що поєднується з якісними змінами еритроцитів.

Слід розрізняти справжню анемію, обумовлену порушенням утворення або ж підсиленим руйнуванням чи втратою еритроцитів; і несправжню анемію (гемодилюційну анемію), при якій зменшення кількості еритроцитів та гемоглобіну пов’язане із збільшенням об’єму циркулюючої крові (гіперволемія олігоцитемічна) і супутнім зменшенням концентрації еритроцитів і відповідно гемоглобіну та гематокритного числа.

 

Класифікація анемії.

1) За етіологією анемії поділяють на дві групи:

– спадкові;

– набуті (аліментарна, медикаментозна, інфекційна, імунна).

2) За патогенезом анемії поділяють на три групи:

– постгеморагічні – анемії внаслідок крововтрати; 

– гемолітичні – внаслідок посиленого руйнування еритроцитів;

– анемії внаслідок порушення еритропоезу (дисеритропоетичні).

3) За типом кровотворення виділяють:

– анемію з еритробластним типом еритропоезу (еритробластна);

– анемію з мегалобластним типом еритропоезу (мегалобластна).

4) За колірним показником (КП) виділяють:

– нормохромну анемію (КП 0,85-1,15);

– гіпохромну анемію (КП менше 0,85);

– гіперхромну анемію (КП  більше 1,15).

5) За клінічним перебігом:

– гостра анемія;

– хронічна анемія.

6) За діаметром еритроцитів:

– нормоцитарна (середній діаметр еритроцитів 7,2 мкм);

– мікроцитарна (середній діаметр еритроцитів менше 6,5 мкм);

– макроцитарна (середній діаметр еритроцитів більше 8,0 мкм);

 

Постгеморагічна анемія. Постгеморагічна анемія виникає внаслідок крововтрати. Виділяють гостру і хронічну постгеморагічну анемію. Гостра постгеморагічна анемія виникає внаслідок розриву або роз’їдання судинної стінки при механічній травмі, виразковій хворобі шлунка, туберкульозі легень, бронхоектатичній хворобі, злоякісних пухлинах, портальній гіпертензії. Перші дні після крововтрати вона нормохромна, тобто заряд гемоглобіну в еритроцитах не зменшений. Колірний показник дорівнює 0,8-1,1. Якісні зміни еритроцитів відсутні. 

Раптове зменшення кількості циркулюючих еритроцитів спричинює гемічну гіпоксію, на яку нирки реагують посиленим синтезом еритропоетину. Цей пептид вважають гормоном еритропоезу, він стимулює утворення і дозрівання еритробластів у кістковому мозку. Проліферація еритропоетичного ростка стає помітною на 4-5-й день після крововтрати. У крові зростає кількість ретикулоцитів і поліхроматофільних еритроцитів, з’являються поодинокі нормоцити.

 

Рис. Ретикулоцитоз при гострій постгеморагічній анемії

 

Ці зміни свідчать про високу регенераторну здатність кісткового мозку. Він стає яскраво-червоним, соковитим. Жовтий (жировий) кістковий мозок перетворюється на червоний і стає багатим на клітини еритропоетичного ряду. З’являються вогнища екстрамедулярного кровотворення в селезінці, лімфатичних вузлах, загрудинній залозі, печінці, нирках, слизових і серозних оболонках.  

 

 

В умовах швидкого дозрівання еритроцити не встигають нагромадити достатньої кількості гемоглобіну. Колірний показник поступово опускається до 0,8 і нижче, нормохромна анемія переходить у гіпохромну. Має значення й те, що після крововтрати виснажуються резерви заліза, необхідного для синтезу гемоглобіну. На цьому етапі в крові з’являються еритроцити з низьким вмістом гемоглобіну, які під мікроскопом мають вигляд бубликів із просвітленням посередині (гіпохромні еритроцити). 

Хронічна постгеморагічна анемія – наслідок тривалих повторних крововтрат у хворих із виразковою хворобою шлунка і дванадцятипалої кишки, раком шлунка, гемороєм, гемофілією, в жінок із матковими кровотечами. У кістковому мозку спостерігаються явища вираженої регенерації, з’являються вогнища екстрамедулярного кровотворення. Внаслідок виснаження запасів заліза анемія поступово набуває гіпохромного характеру. У кров викидаються гіпохромні еритроцити і мікроцити. Із часом еритропоетична функція кісткового мозку пригнічується, і анемія стає гіпорегенераторною. У зв’язку з гіпоксією, розвивається жирова дистрофія міокарда, печінки, нирок, виникають дистрофічні зміни в клітинах головного мозку. З’являються множинні цяткові крововиливи в шкірі, слизових і серозних оболонках, внутрішніх органах. 

Гемолітична анемія. Гемолітична анемія виникає при переважанні процесу руйнування еритроцитів над їх утворенням.

У фізіологічних умовах тривалість життя еритроцитів складає 100-120 днів. Еритроцити, які старіють, підлягають секвестрації у синусах селезінки, а також в кістковому мозку. Внаслідок фізіологічного розпаду еритроцитів утворюється пігмент білірубіну, який циркулює в крові у вигляді вільного (некон’югованого) білірубіну і  транспортується в печінкову клітину, де за участю ферментів з’єднується із глюкуроновою кислотою. Білірубін-глюкуронід (кон’югований) потрапляє із печінкових  клітин у жовчні ходи і виділяється разом із жовчю в кишечник. При гемолітичній анемії внаслідок посиленого розпаду еритроцитів тривалість їх життя скорочується до 12 – 14 днів.

Патологічний гемоліз за механізмом може бути внутрішньоклітинним і внутрішньосудинним. Внутрішньоклітинний розпад еритроцитів відбувається в клітинах ретикулогістіоцитарної системи, головним чином у селезінці, і супроводжується підвищеним вмістом у сироватці крові вільного (некон’югованого з глюкуроновою кислотою) білірубіну, збільшенням екскреції уробіліну з сечею і калом, схильністю до утворення камінців у жовчному міхурі  та протоках.

При внутрішньосудинному гемолізі (гемоліз відбувається в судинному руслі за участю комплементу) гемоглобін надходить в підвищеній кількості  в плазму і виділяється з сечею в незміненому вигляді або ж у вигляді  гемосидерину. Останній може  відкладатися у внутрішніх органах з подальшим розвитком гемосидерозу.

Розрізняють спадкові й набуті форми гемолітичних анемій. 

Спадкові гемолітичні анемії за локалізацією генетично зумовленого дефекту поділяють на три групи:

а) мембранопатії – пов’язані з порушенням структури й оновлення білкових і ліпідних компонентів мембран еритроцитів;

б) ферментопатії – пов’язані з дефіцитом еритроцитарних ферментів, які забезпечують пентозо-фосфатний цикл, гліколіз, синтез АТФ і порфіринів, обмін нуклеотидів і глютатіону;

в) гемоглобінопатії – пов’язані з порушенням структури або синтезу ланцюгів гемоглобіну.

До спадкових мембранопатій належить хвороба Мінковського-Шофара з аутосомно-домінантним типом спадкування. Мембранний дефект полягає у високій проникності еритроцитарних оболонок для іонів натрію. Незважаючи на активацію калій-натрієвого насоса, вони пасивно дифундують всередину еритроцита і підвищують осмотичний тиск внутрішньоклітинного середовища. В еритроцити спрямовується вода, і вони набирають сферичної форми. Причиною високої пропускної здатності мембран для натрію вважають порушення їх білкової і ліпідної структури. Зокрема, виявлено відсутність або аномальну будову одного з мембранних білків – спектрину, а також зменшення вмісту ліпідів. 

Руйнування еритроцитів відбувається, переважно, в макрофагах селезінки (внутрішньоклітинний гемоліз). Це пов’язано з особливостями селезінкового кровообігу. В червоній пульпі частина крові виходить за межі кровоносних судин (синусів) у міжсинусові простори. Тут еритроцити потрапляють у несприятливе середовище з низьким вмістом глюкози і холестерину, а тому ще більше набухають. Їх мембрана втрачає еластичність, а еритроцити – властивість деформуватися при переході через вузькі щілини. Рух їх різко сповільнюється, і вони застоюються в міжсинусових просторах. 

Протискуючись крізь вузькі отвори, еритроцит може загубити частину своєї поверхні. Якщо не настав гемоліз, то після закриття мембранного дефекту зменшений у розмірах еритроцит знову повертається в кров’яне русло. Так виникає мікроцитоз. У процесі повторних пасажів через міжсинусові простори селезінки мікросфероцити захоплюються макрофагами або руйнуються без їх участі. Тому при цій хворобі ефективна спленектомія. 

 

Рис. Формування мікросфероцитів

 

Рис. Мембранопатія. Спадковий мікросфероцитоз – кров

 

       До групи спадкових мембранопатій належать також: спадковий еліптоцитоз, спадковий піропойкілоцитоз, спадковий стоматоцитоз, спадковий акантоцитоз, спадковий ехіноцитоз.

 

Рис. Мембранопатія. Спадковий еліптоцитоз – кров

 

 

Рис. Мембранопатія. Спадковий піропойкілоцитоз – кров

 

 

Рис. Мембранопатія. Спадковий стоматоцитоз – кров

 

 

Рис. Мембранопатія. Спадковий акантоцитоз – кров

 

 

Рис. Мембранопатія. Спадковий ехіноцитоз – кров

 

 

Прикладом ферментопатії може бути анемія на основі дефіциту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. Хвороба спадкується домінантно, зчеплено з Х-хромосомою. Постійну анемію спостерігають рідко. Як правило, хвороба проявляється гемолітичними кризами після прийому деяких ліків: сульфаніламідних препаратів (норсульфазолу, сульфодиметоксину, етазолу, бісептолу), протималярійних (хініну, акрихіну) та протитуберкульозних засобів (тубазиду, фтивазиду, парааміносаліцилової кислоти).

Названі препарати здатні окислити гемоглобін і виключити його з дихальної функції. У здорових осіб цього не стається завдяки існуванню антиоксидантної системи, важливим компонентом якої є відновлений глютатіон. При дефіциті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази кількість відновленого глютатіону зменшується. Тому медикаменти з окислювальними властивостями навіть у терапевтичних дозах окислюють і руйнують гемоглобін. Від його молекули відривається гем, а ланцюги глобіну випадають в осад (тільця Гейнца). Ці включення елімінуються в селезінці, але в процесі їх видалення втрачається частина поверхні еритроцита, який після цього швидко розпадається в кровоносному руслі. Таку ж провокуючу роль можуть відігравати деякі інфекційні хвороби: грип, вірусний гепатит, сальмонельоз.

 

Рис. Тільця Гейнца

 

В окремих осіб гемолітичні кризи виникають після вживання кінських бобів або вдихання пилку цієї рослини (фавізм). Активні фактори кінських бобів (віцин, конвіцин) окислюють відновлений глютатіон, зменшуючи потужність антиоксидантної системи. 

Із гемоглобінопатій найбільш розповсюджена серповидноклітинна анемія. У таких хворих замість гемоглобіну А синтезується гемоглобін S. Відрізняється він тим, що глютамінова кислота в ньому заміщена валіном у шостому положенні b -ланцюга. Ця заміна різко знижує розчинність гемоглобіну в умовах гіпоксії. Відновлений гемоглобін S у 100 разів менш розчинний, ніж окислений, і в 50 разів менш розчинний від гемоглобіну А. У кислому середовищі він випадає в осад у вигляді кристалів і деформує еритроцити, надаючи їм серповидної форми. Мембрана їх втрачає міцність, і настає внутрішньосудинний гемоліз.

 

Рис. Формування серповидних еритроцитів

 

 

Скануюча електронна мікрофотографія оксигенованого (А) і дезоксигенованого (Б)

еритроцитів хворого з серповидноклітинною анемією.

За Н.F.Bunn et al. (1977).

 

 

Рис. Серповидноклітинна анемія – кров

 

 

Рис. Серповидноклітинна анемія – кров: зліва – серповидні еритроцити,

справа – тест на гіпоксію

 

Коли загальмований синтез a- або b-ланцюгів гемоглобіну, розвивається таласемія. Для неї характерні мішенеподібні еритроцити. 

 

Рис. Мала (гетерозиготна) таласемія – кров

 

Набуті гемолітичні анемії поділяють на токсичні, імунні та механічні.

 

Токсична анемія викликається гемолітичними отрутами. Миш’яковистий водень, нітробензол, фенілгідразин, фосфор, солі свинцю окислюють ліпіди або денатурують білки оболонок і частково строми еритроцитів, що призводить до їх розпаду. Отрути біологічного походження (бджолина, зміїна, грибна, стрепто- і стафілолізини) мають ферментативну активність і розщеплюють лецитин еритроцитарних мембран. Деякі паразити розмножуються в еритроцитах і руйнують їх. 

Імунні гемолітичні анемії – це група захворювань із спільним патогенезом: у пошкодженні й гемолізі еритроцитів беруть участь антитіла або імунні лімфоцити. Розрізняють ізоімунні, гетероімунні й автоімунні гемолітичні анемії. 

Під ізоімунними анеміями розуміють такі, коли в організм ззовні проникають антитіла проти еритроцитів або ж самі еритроцити, проти яких у хворого є власні антитіла. Приклад – гемолітична анемія плода і новонародженого. Вона виникає у зв’язку з неоднорідністю антигенної структури матері й дитини. Механізм її такий. Під час пологів в організм матері потрапляє деяка кількість крові плода. Якщо плід резус-позитивний, а мати резус-негативна, то в її організмі починають продукуватися антитіла проти резус-антигенів плода. Під час повторної вагітності вони крізь плаценту проникають в організм плода і фіксуються на його еритроцитах. Ці комплекси руйнуються макрофагами, і розвивається анемія. Небезпека появи гемолітичної анемії на основі резус-несумісності зростає з кожною вагітністю. Зрідка імунізація жінки буває після переливання резус-позитивної крові.

 

 

 

За аналогічним механізмом виникає анемія в дітей, матері яких мають кров групи 0. У 10 % вагітних наявні антитіла проти еритроцитарних антигенів А і В, що належать до класу ІgG. Вони не пов’язані з попередньою імунізацією, легко проникають через плаценту і руйнують еритроцити плода. Частота цієї форми анемії однакова в дітей, народжених від першої, другої чи третьої вагітності. 

Ще один приклад ізоімунної гемолітичної анемії – гемоліз після трансфузії групо- або резус-несумісних еритроцитів. 

 

 

Гетероімунними гемолітичними анеміями називають такі, що пов’язані з появою на поверхні еритроцита нового антигена, який є комплексом “гаптен-еритроцит”. Найчастіше такі комплексні антигени утворюються внаслідок фіксації на еритроцитах медикаментозних препаратів: пеніциліну, цепорину, фенацетину, хлорпромазину, парааміносаліцилової кислоти. Гаптенами можуть бути і віруси. У деяких осіб на комплексні антигени “медикамент-еритроцит” і “вірус-еритроцит” виробляються антитіла, внаслідок чого еритроцити гинуть. Лізис їх відбувається в кров’яному руслі або вони поглинаються макрофагами. 

При аутоімунних гемолітичних анеміях антитіла виробляються проти власних незмінених еритроцитів. Гемолізом ускладнюються такі хвороби, як хронічний лімфолейкоз, лімфосаркома, мієломна хвороба, системний червоний вовчак, ревматоїдний поліартрит, злоякісні пухлини. Ці форми анемії називають симптоматичними, оскільки вони виникають на фоні інших захворювань. Існує ще ідіопатична форма нез’ясованої етіології. 

Гемолітична анемія, що пов’язана з механічним пошкодженням еритроцитів, зустрічається після протезування міжпередсердної перегородки, аортального і мітрального клапанів. Зрідка гемолітичні кризи настають після тривалої ходьби або бігу по твердій поверхні (маршова гемоглобінурія). Еритроцити руйнуються в капілярах ступень. 

 

 

 

 

Рис. Набута гемолітична анемія. Ретикулоцитоз

 

У периферичній крові при спадкових гемолітичних анеміях знаходяться клітини нормальної регенерації (велика кількість ретикулоцитів, поліхроматофіли, нормоцити) і дегенеративні форми (анізоцити, пойкілоцити, анулоцити, еритроцити з базофільною пунктацією, мікросфероцити при анемії Мінковського-Шофара, серповидні еритроцити при гемоглобінопатії S, мішенеподібні – при таласемії). Набуті гемолітичні анемії характеризуються наявністю в крові елементів фізіологічної регенерації, а також дегенеративних форм: анізоцитів, пойкілоцитів, анулоцитів, фрагментованих еритроцитів.

 

 

Анемії від порушення еритропоезу поділяють на дефіцитні, гіпопластичні, метапластичні, дизрегуляторні. 

Дефіцитні анемії – це анемії, які розвиваються внаслідок недостатності гемостатичних факторів. Дефіцитні анемії поділяють за видом речовин, дефіцит яких призводить до розвитку захворювання. Трапляється поєднання дефіцитів декількох речовин, але зазвичай дефіцит однієї з них є провідним і за ним класифікують анемію. Ця проблема особливо актуальна в дитячому віці, оскільки анемія, перебігаючи навіть у легкій формі, супроводжується різноманітними морфофункціональними, тканинними й органними змінами, зниженням захисних сил організму, що негативно впливає на здоров’я малюка, затримує його фізичний та нервово-психічний розвиток, обтяжує перебіг інших захворювань.

Виділяють залізодефіцитні, білководефіцитні, В12-фолієводефіцитні анемії.

Залізодефіцитна анемія – це різновид анемій, причиною яких є дефіцит заліза в організмі, пов’язаний з недостатнім його надходженням чи засвоєнням або надмірним виведенням. Залізодефіцитна анемія складає 80 % усіх анемій і належить до найбільш розповсюджених захворювань у світі. Це результат дисбалансу заліза, коли темпи його поповнення ззовні відстають від затрат. За даними ВООЗ (1971), дефіцит заліза є у 20 % населення планети. Серед дітей поширеність дефіциту заліза становить від 17,5 % у школярів до 50 % у дітей раннього віку.

В етіології хвороби головну роль відіграють повторні кровотечі, які спустошують резерви заліза в депо і зменшують його вміст у крові й кістковому мозку. В жінок, особливо у віці понад 40 років, причиною анемії найчастіше бувають значні (90-100 мл) й тривалі менструальні крововтрати. Багаторазові вагітності й лактації збільшують потребу в залізі й також призводять до анемії.

У чоловіків перше місце посідають кровотечі з травного каналу при виразці шлунка і дванадцятипалої кишки, пухлинах шлунка або кишківника, ерозивному гастриті, неспецифічному виразковому коліті, дивертикульозі товстої кишки. Щомісячна втрата 100-125 мг заліза за півтора року призведе до залізодефіцитної анемії. Менше значення має втрата еритроцитів через сечовидільні шляхи. Залізодефіцитну анемію знаходять у частини донорів, які постійно здають кров. 

Рідше залізодефіцитні анемії викликаються внутрішніми кровотечами. У жінки з ендометріозом кров виливається в ендометріозну порожнину. Якщо вона з’єднана з порожниною матки, це дає велику крововтрату під час менструації. Якщо ж ендометріоз локалізований у товщі матки, кров втрачається в замкнутий простір, звідки залізо не реутилізується. При ізольованому легеневому синдромі або поєднанні його з хронічним гломерулонефритом (синдром Гудпасчера) кров просякає базальну мембрану альвеол. Залізо осідає у вигляді гемосидерину і повторно не використовується. 

Дефіцит заліза може бути зумовлений порушенням його всмоктування в кишечнику, наприклад після резекції тонкої кишки або при хронічному ентериті. У дітей залізодефіцитна анемія виникає у зв’язку з недоношеністю, багатоплідною вагітністю, при відмові дитини від їжі. Збіднення організму дитини на залізо не супроводжується прискоренням його всмоктування в кишечнику, тому що для засвоєння заліза з молока необхідні залізовмісні ферменти. 

Метаболізм заліза в організмі. У фізіологічних умовах залізо надходить в організм тільки з їжею. Кількість засвоюваного організмом заліза залежить від вмісту і валентності заліза в харчовому продукті, якісної характеристики продукту і стану травного тракту пацієнта. Найбільшу кількість заліза організм отримує при вживанні в їжу м’ясних продуктів. Це пояснюється значно більшою ефективністю абсорбції гемового заліза в кишечнику порівняно з іншими сполуками харчового заліза. Біодоступність двовалентного заліза порівняно з тривалентним значно вища. Швидкість поглинання заліза в травному тракті залежить і від білкового складу їжі. На рівень кишкової абсорбції заліза впливають як загальна кількість харчового білка, так і його якісний склад.

Залізо – це мікроелемент, що відповідає за окисно-відновні процеси та біоенергетику в організмі. За участю заліза утворюються токсичні кисневі радикали, що негативно впливають на будь-які біологічні молекули. Оптимальні умови для доцільного використання та захист від окиснювальної токсичності заліза створюють залізозв’язувальні білки, які ізолюють іони заліза від внутрішніх тканин організму.  Основні залізозв’язувальні протеїни – трансферин і феритин –транспортують і зберігають залізо в розчинній нетоксичній формі.

Дослідження останніх років показали  участь заліза у забезпеченні таких важливих процесів, як проліферація та диференціювання клітин, клітинний та гуморальний імунітет, біосинтетичні процеси, метаболізм фізіологічно активних сполук та енергетичний обмін.

Залізо є необхідним для формування у клітинах центральної нервової системи Д2-рецепторів (рецепторів дофаміну). Відсутність або нестача дофамінових рецепторів порушує нормальне функціонування та розвиток дофамінергічних нейронів. Існує думка, що низький рівень заліза порушує процеси деградації g-аміномасляної кислоти, що призводить до порушення функціонування нейронів, які синтезують дофамін. Низький вміст заліза та порушення синтезу дофаміну часто виявляються у вигляді психоемоційного стану людини.

Все вищезазначене свідчить, що наслідком дефіциту заліза в організмі є не тільки гематологічна симптоматика, а й розлад функцій усіх клітин, особливо у високоаеробних тканинах .

В організмі здорової людини в середньому міститься 3- 5 г заліза, 72,9% якого входить до складу  гемоглобіну, 3,3% – міоглобіну та 16,4% знаходиться в запасах (депо) у вигляді  феритину (80%) і гемосидерину. Добова потреба організму в гему еритроцитів, які розпадаються.

Фізіологічні втрати заліза складають 0,6-1,2 мг/добу у чоловіків та 1,5-2 г/добу у жінок і компенсуються за рахунок заліза, яке потрапляє із їжею. В їжі при звичайному харчуванні міститься близько  14 мг заліза або у вигляді складової гему (м’ясо, риба), або негемове залізо (овочі, фрукти). Стінки кишок містять фермент гемоксигеназу, який розщеплює гем харчових продуктів на білірубін, оксид вуглецю (ІІ) та іони заліза. Органічне залізо (Fe +2)  добре всмоктується (до 20-30%), а неорганічне – (Fe +3) – не більше 5%. Всього за добу у верхніх  відділах тонкої кишки абсорбується 1-2 мг заліза, або  8-15% від того, що міститься у їжі. Всмоктування заліза регулюється клітинами кишечника-ентероцитами: збільшується при дефіциті заліза і неефективному еритропоезі і блокується при надлишку заліза в організмі. Покращують процес всмоктування аскорбінова кислота, фруктоза, піровиноградна кислота.

Абсорбція заліза із просвіту кишечника відбувається за допомогою білка – мукозного апотрансферину, який синтезується в печінці і надходить в ентероцити. Із ентероцитів виділяється в просвіт кишечника, в якому з’єднується із залізом і знову потрапляє в ентероцит. Транспорт від кишечної стінки до попередників еритроцитів і клітин-депо відбувається за допомогою білка плазми – трансферину. Невелика  частина заліза в ентероциті поєднується із феритином, який можна вважати пулом заліза в слизовій тонкої кишки, що повільно обмінюється.     

Зменшення потреби організму в залізі супроводжується зменшенням швидкості надходження його в плазму крові і збільшенням відкладення в ентероциті у вигляді феритину, який в подальшому через декілька днів елімінується при фізіологічному злущуванні епітелію кишечника. Збільшення потреби організма в залізі при зменшених запасах в депо супроводжується посиленням його надходження в плазму і різким зменшенням відкладення в ентероцитах.

У крові залізо циркулює в комплексі із плазмовим білком трансферином, який синтезується переважно в печінці, в невеликій кількості в лімфоїдній тканині, молочній залозі, тестикулах і яєчниках. Трансферин захоплює залізо із ентероцитів, із депо в печінці та селезінці і переносить його до рецепторів на еритрокаріоцитах кіскового мозку. Кожна молекула трансферину може зв’язати два атоми заліза. У здорових осіб трансферин насичений залізом тільки на одну третину. Мірою кількості вільного трансферину в плазмі, який здатний повністю насичуватися залізом, є загальна залізозв’язувальна здатність. Ненасичена залізом частина трансферину позначається як латентна залізозв’язувальна здатність. Трансферин може також зв’язуватися із хромом, міддю, магнієм, цинком, кобальтом, але спорідненість до цих мікроелементів значно нижча, ніж до заліза.

Комплекс трансферин-залізо взаємодіє із трансфериновими рецепторами, які знаходяться на мембранах клітин еритрокаріоцитів і ретикулоцитів кісткового мозку і  шляхом ендоцитозу проникає в клітину. Там залізо звільняється від трансферину, зв’язується з внутрішньоклітинним білком сидерохіліном, який транспортує його в мітохондрії  для синтезу гемових (гемоглобіну, міоглобіну, цитохрому, ферментів – каталази, лактопероксидази) та  негемових сполук (феритину, гемосидерину, трансферину, ферментів – ксантиноксидази, НАД-Н-дегідрогенази, аконітази). Трансферин, який звільнився від заліза, неодноразово бере участь в транспорті заліза. Час напіввиведення трансферину із крові становить 8 діб.

На сьогодні відомі такі  функції плазмового  трансферину:

1) переміщає залізо від місця його всмоктування (клітини слизової оболонки тонкої кишки) і від місць зберігання (депо) в печінці, селезінці в кістковий мозок;

2) транспортує не використане для синтезу гему залізо в депо;

3) знешкоджує залізо ( не зв’язане з білком токсичне для організму);

4) бере участь в мітогенній проліферації Т-лімфоцитів, тобто  регулює  роботу імунної системи;

5) бере участь в протипухлинному імунітеті;

6) відображає імунологічну реактивність організму (відноситься до гострофазових білків).

Основні запаси заліза в організмі протягом найбільш тривалого часу  знаходяться в печінці (у вигляді феритину). Також депо є в селезінці (фагоцитувальні макрофаги), в кістковому мозку та в незначній кількості  в епітелію кишок.

Витрати заліза на еритропоез складають 25 мг за добу, що значно перевищує можливості всмоктування в кишечнику. Тому для гемопоезу постійно використовується залізо, яке звільнилося під час розпаду еритроцитів у селезінці.

Збереження заліза відбувається в депо у складі білків феритину і гемосидерину. Це так званий своєрідний резервний пул, куди надходить залізо, невикористане для синтезу гему в еритроцитах.

Найбільш поширеною формою депонованого заліза є феритин, який являє собою водорозчинний глікопротеїновий комплекс, що складається із заліза і білка апоферитину. Феритин міститься майже в усіх органах і тканинах, але найбільша його кількість міститься в макрофагах печінки, селезінки, кісткового мозку, еритроцитах та в сироватці крові. Наявний він і в слизовій оболонці тонкої кишки. Рівень феритину в крові відображає кількість депонованого заліза. Саме він складає запаси в організмі, які досить швидко мобілізуються при підвищеній потребі тканин у залізі.

Іншою формою депонованого заліза є гемосидерин – малорозчинна похідна  феритину  з більш високою концентрацією заліза без апоферитинової оболонки. Гемосидерин накопичується в макрофагах кісткового мозку, селезінки, купферовських клітинах печінки.

Таким чином, в організмі людини залізо розподіляється так:

1) залізо еритрону (у складі гемоглобіну еритроцитів кісткового мозку і тих, які циркулюють в крові, -2,8-2,9 г);

2) залізо депо (у складі феритину та гемосидерину – 0,5-1,5 г);

3) залізо тканинне (міоглобін, цитохроми, ферменти – 0,125 – 0,140 г);

4) залізо транспортне (зв’язане із білком крові – трансферином – 0,003- 0,004 г).

Організм в незначному ступені може регулювати надходження заліза із їжі  і не контролює його витрати. При від’ємному балансі обміну заліза спочатку витрачається залізо із депо (латентний дефіцит заліза), потім виникає тканинний дефіцит заліза, проявом якого є порушення ферментативної активності і дихальної функції в тканинах, і лише потім розвивається клініка залізодефіцитної анемії.

Отже, патогенез залізодефіцитної анемії схематично можна відобразити наступним чином:

1)     дефіцит заліза  порушення синтезу гему і гемоглобінуанемія;

2)     дефіцит заліза  порушення синтезу гемупорушення утворення цитохромівпорушення клітинного дихання (порушення утилізації кисню) тканинна гіпоксія;

3)     дефіцит заліза  порушення синтезу гемузменшення активності каталазипорушення функції антиоксидантних системактивація вільнорадикального окисненняпошкодження клітингемоліз еритроцитів і розвиток дистрофічних змін у клітинах;

4)     дефіцит заліза  порушення синтезу гемузменшення синтезу міоглобіну погіршення пристосування клітин до гіпоксії.

 

Однак актуальність проблеми залізодефіцитної анемії пояснюється не тільки поширеністю цього захворювання, а й вираженими патологічними змінами, що відбуваються в організмі. Наслідком дефіциту заліза є, перш за все, пригнічення синтезу гемоглобіну і порушення кисеньтранспортної функції еритроцитів. Знижується активність залізовмісних і залізозалежних ферментів. Оскільки залізо входить до складу цитохрому С і цитохромоксидази, пригнічуються тканинне дихання й утворення енергії. Знижується резистентність еритроцитів до дії окислювачів. Це пояснюється частковою інактивацією антиоксидантної системи, компонентами якої є залізовмісні ферменти (каталаза). 

Зниження активності низки залізовмісних ферментних систем (цитохромів, каталази, пероксидази тощо) призводить до порушення клітинного й тканинного метаболізму. Це зумовлює зниження темпів синтезу гемоглобіну і зменшення насичення ним еритроцитів. Зниження концентрації гемоглобіну ініціює розвиток анемічної гіпоксії, що у свою чергу збільшує наявні в організмі метаболічні зміни та трофічні порушення.

              Розвиток дефіциту заліза має три стадії. Перша – характеризується виснаженням запасів заліза без клінічних проявів — так званий прихований залізодефіцит (прелатентна стадія), виявити який можна лише шляхом визначення кількості гемосидерину в макрофагах кісткового мозку або досліджуючи абсорбцію радіоактивного заліза у шлунково-кишковому тракті. На цій стадії також зменшується рівень феритину в сироватці крові.

Друга стадія — це латентний залізодефіцит, що характеризується затримкою синтезу гему, збільшенням вмісту протопорфіринів в еритроцитах та зменшенням кількості сидеробластів у кістковому мозку. У цей період можуть спостерігатися гіпохромія, мікроцитоз, зменшення середнього об’єму еритроцитів, середнього вмісту гемоглобіну в еритроциті, середньої концентрації гемоглобіну в еритроциті.

Крім того, спостерігається деяке зниження рівня сироваткового феритину, еритроцитарного феритину та насичення трансферину залізом. Клінічні симптоми на цій стадії незначні і проявляються лише зниженням толерантності пацієнтів до фізичних навантажень, що зумовлено зменшенням активності залізовмісних ферментів. Проте рівень гемоглобіну в периферичній крові зберігається в межах норми.

 

 

Третя стадія характеризується розвитком клінічної картини залізодефіцитної анемії – спостерігається поглиблення гіпохромії та пойкілоцитоз еритроцитів, подальше зниження середнього вмісту гемоглобіну в еритроциті та зменшення середнього об’єму еритроцитів, зниження рівня сироваткового заліза та підвищення загальної залізозв’язувальної здатності сироватки. У кістковому мозку виявляється гіперплазія еритрону внаслідок збільшення кількості поліхроматофільних нормобластів та майже повна відсутність сидеробластів.

Відповідно до рівня гемоглобіну залізодефіцитна анемія поділяється на три ступеня тяжкості:

І (легкий) – гемоглобін не менше 90 г/л.

ІІ (середній) – гемоглобін від 70 до 90 г/л.

ІІІ (тяжкий) – гемоглобін менше 70 г/л.

 

Рис. Залізодефіцитна анемія – кров

 

Залізодефіцитна анемія – гіпохромна, колірний показник знижується до 0,6. У крові зменшений вміст заліза та гемоглобіну, мало еритроцитів. Характерні анізоцитоз і пойкілоцитоз із переважанням еритроцитів малих розмірів (мікроцитоз). Гіпохромні еритроцити мають вигляд тіней або анулоцитів. 

 

Рис. Залізодефіцитна анемія – кров

 

В12- і фолієводефіцитна анемії. В12- і фолієводефіцитна анемії мають багато спільного в етіології і патогенезі, тому розглядають разом. Вперше цю патологію описав Адісон в 1849 р., а потім у 1872р. – Бірмер, який назвав її “прогресуючою перніціозною” (злоякісною) анемією. В₁₂ – дефіцитна анемія спостерігається у 1% населення, переважно  осіб похилого віку. Захворюваність збільшується після 60 років і складає 1:100, з подвоєнням кожні 10 років. У дітей . В12- і фолієводефіцитна анемія діагностується досить рідко з частотою 1:10000, у віці 30-40 років – з частотою 1:500.

Вітамін В₁₂ (ціанокобаламін) міститься в продуктах тваринного походження – м’ясі, яйцях, сирі, печінці, молоці, нирках. В них ціанокобаламін зв’язаний з білком. При кулінарній обробці, а також у шлунку  вітамін В₁₂ звільняється від білка (в останньому випадку – під дією протеолітичних ферментів). Нестача вітаміну В₁₂ в продуктах, голодування чи відмова від вживання продуктів тваринного походження  (вегетаріанство) нерідко обумовлює развиток  В₁₂ – дефіцитної анемії.

Вітамін В₁₂, який надходить до організму з їжею, за пропозицією Кастла (1930), називають “зовнішнім фактором” розвитку анемії. Парієтальні клітини шлунка синтезують термолабільний лужностійкий фактор (його позначають як “внутрішній фактор” Кастла), який являє собою глікопротеїн з молекулярною масою 50 000 – 60 000. Комплекс вітаміну і глікопротеїну зв’язується зі специфічними рецепторами клітин слизової оболонки середньої та нижньої частин клубової кишки и далі надходить в кров. Лише незначна кількість вітаміну В₁₂ (близько 1 %) всмоктується у шлунку без участі внутрішнього фактору. В цілому в добовому раціоні повинно міститися близько 3-7мг ціанокобаламіну.

Транспорт вітаміну В₁₂ відбувається за допомогою специфічних транспортних білків- транскобаламінів, які синтезуються  в печінці. Запаси вітаміну В₁₂ в організмі досить великі (близько 2 – 5 мг). Основним депо є печінка. Із організму щоденно виводиться з екскрементами  близько 2 – 5 мкг цього вітаміну. При значному зменшенні надходження  вітаміну В₁₂ зовні або ж зменшенні його  всмоктування  анемія развивається лише через 3 – 6 років.

Причини, які викликають розвиток названої анемії, можуть бути  розділені на три групи:

1) порушення  всмоктування вітаміну В12 в організмі:

-атрофія залоз фундального відділу шлунка (хвороба Аддісона-Бірмера):

-пухлини шлунка (поліпоз, рак);

-захворювання кишечника (термінальний ілеїт, дивертикули, пухлини, нориці);

-оперативні втручання на шлунку, кишечнику (резекція, гастроктомія, езофагоєюноанастомоз);

2) підвищені витрати вітаміну та порушення утилізації в кістковому мозку:

-кишечні паразити (дифілоботріоз);

-дизбактеріоз кишечника;

-захворювання печінки;

-гемобластози (гострий лейкоз, еритромієлоз, остеомієлофіброз);

3) недостатнє надходження вітаміну В12 в організм з продуктами харчування (досить рідко).

 

Всмоктування вітаміну відбувається повільно (6-9 мкг/добу), а в разі недостатності фактора Кастля цей процес ще більше утруднюється. Фактор Кастля не синтезується в усіх випадках атрофії слизової шлунка, яка найчастіше виникає на спадковій основі за механізмом аутоагресії (перніціозна анемія). Аутоантитіла утворюються проти мембрани парієтальних клітин і руйнують їх за участю комплементу. Синтез внутрішнього фактора гальмується також внаслідок токсичного ураження слизової шлунка нерозведеним спиртом і після гастректомії. 

Всмоктування вітаміну В12 завжди порушене у хворих на хронічний ентерит або з резекцією тонкої кишки. Всмоктування фолієвої кислоти затримується, крім того, в осіб, які вживають протисудомні препарати: дифенін, люмінал. 

За використання вітаміну В12 конкурує кишкова мікрофлора, яка у великій кількості в дивертикулах товстого кишечника і в ділянці тонкої кишки, через яку не проходить їжа після накладання анастомозу (сліпа петля). Використовує вітамін В12 також лентець широкий. 

Відомі дві ферментативні реакції, що вимагають участі вітаміну В12. Перша з них – перетворення уридин-монофосфату в тимідин-фосфат, який необхідний для синтезу ДНК. Ця реакція здійснюється за допомогою 5,10-метилентетрагідрофолієвої кислоти, джерелом якої є тетрагідрофолієва кислота, а для утворення останньої потрібний вітамін В12. При його дефіциті, як і при дефіциті фолієвої кислоти, порушується синтез ДНК і поділ клітин.

Друга В12-залежна реакція – перетворення метилмалонової кислоти в янтарну. Ця реакція забезпечує включення жирних кислот у цикл Кребса, при дефіциті вітаміну В12 вона блокується. Пропіонова і метилмалонова кислоти нагромаджуються в токсичних для нервової системи концентраціях. Порушується синтез жирних кислот і мієліну.

Блокада В12-залежних реакцій найбільше впливає на діяльність кісткового мозку, травного каналу і нервової системи. У кістковому мозку спотворюється еритропоез – еритробластний тип кровотворення замінюється на мегалобластний. Сповільнюється дозрівання еритроцитів, спостерігається кістковомозкова загибель молодих форм, у кров викидаються дегенеративні форми. Зменшується продукція лейкоцитів і тромбоцитів. Ці патологічні явища пояснюються тимідиновою недостатністю, яка спричиняє затримку синтезу ДНК і поділу кістково-мозкових клітин.  

Ураження травного каналу проявляється генералізованими атрофічними і запальними змінами слизової рота, шлунка і кишечника: стоматитом, гастритом, ентеритом, колітом. Це запобігає всмоктуванню вітаміну В12 і поглиблює його дефіцит. Причина атрофії – пригнічення проліферації епітелію травного каналу у зв’язку з тимідиновою недостатністю.

 

 

Рис. Глоссит при В12-дефіцитній анемії

 

Дегенеративні процеси в задніх і бокових рогах спинного мозку (фунікулярний мієлоз) – третя характерна ознака дефіциту вітаміну В12. В основі атрофічних змін лежать демієлінізація і пошкодження чутливих волокон спинного мозку. Про це свідчить поява парестезій у вигляді оніміння кінцівок, поколювання булавкою, повзання мурашок, відчуття холоду. 

В12-дефіцитна анемія – гіперхромна, колірний показник може перевищувати 1,3. Кровотворення відбувається за мегалобластним типом. Мегалобласт – найхарактерніша клітина крові й кісткового мозку при цій анемії. Вона велика за розміром (діаметр – 12-15 мкм), має базофільну, поліхроматофільну або оксифільну цитоплазму та ядро на різних етапах інволюції – від великого, соковитого до малого, щільного, ексцентрично розташованого. Якщо мегалобласт позбувається ядра, він перетворюється в мегалоцит дещо меншого розміру (діаметр 10-12 мкм).

 

Рис. В12-дефіцитна анемія – кістковий мозок. Мегалобласти і мегалоцити

 

Обидві клітини належать до елементів патологічної регенерації. Крім того, в периферичну кров викидаються дегенеративні форми еритроцитів: анізоцити, пойкілоцити, еритроцити з базофільною пунктацією, залишками ядра (тільця Жолі) та ядерної оболонки (кільця Кебота). Серед нейтрофілів трапляються атипові гігантські клітини з гіперсегментованим ядром (до 10 сегментів). 

 

     Рис. Тільця Жолі                                                           Рис. Кільця Кебота

 

 

Гіпо- і апластичні анемії. Гіпо- і апластичні анемії об’єднують групу захворювань, основною ознакою яких є функціональна недостатність кісткового мозку. У основі патологічного процесу лежить порушення проліферації і диференціації клітин кісткового мозку. Характерною ознакою цього захворювання системи крові є повне виснаження (аплазія) кісткового мозку і глибоке порушення його функції, що супроводжується різко вираженою анемією, лейкопенією і тромбоцитопенією. Захворювання спостерігається з частотою 5-10 випадків на 1 млн жителів за рік.

Між гіпопластичною і апластичною анемією є як кількісні, так і якісні відмінності. При апластичній анемії відзначається більш глибоке пригнічення кровотворення. Гіпопластична анемія характеризується помірно вираженим порушенням процесів проліферації та диференціації клітин кісткового мозку.

Етіологія апластичної і гіпопластичної анемії різноманітна і до кінця ще не встановлена. В 50 % випадків причина захворювання залишається невідомою.

За етіологічною ознакою розрізняють природжені та набуті форми. Серед набутих виділяють ідіопатичну апластичну анемію та форми з відомою етіологією, пов’язані з впливом різноманітних зовнішніх факторів. До останніх належать різні хімічні та фізичні агенти: лікарські препарати (нестероїдні протизапальні та анальгетики – амідопірин, індометацин, бутадіон, анальгін; антибіотики – левоміцетин, метицилін, стрептоміцин; антитиреоїдні – мерказоліл, пропілтіоурацил; цитостатики – 6-меркаптопурин, циклофосфамід, 5-фторурацил, цитозин-арабінозид, вінкристин, вінбластин, мелфалан, протипухлинні антибіотики – рубоміцин; антидіабетичні – хлорпропамід, толбутамід; гіпотензивні – каптоприл, еналаприл, допегіт; антиаритмічні – хінідин, токаїнід; препарати золота, сульфаніламідні препарати, антисудомні гідантоїни); хімічні речовини (бензол та його похідні, неорганічні  сполуки миш’яку, важкі метали – ртуть, вісмут, етилований бензин, хлорорганічні сполуки, інсектициди, пестициди); фізичні фактори (іонізуюча радіація і рентгенівське опромінення); інфекційні агенти (віруси – інфекційного мононуклеозу, гепатиту, особливо віруси інфекційного гепатиту G, грипу, Епштейна-Барра, ВІЛ-інфекція, цитомегаловіруси, герпесу, епідемічного паротиту,), мікобактерії туберкульозу, гриби (аспергіли); імунні захворювання (хвороба ”трансплантат проти господаря”, еозинофільний фасциїт, тимома та карцинома тимуса).

Деякі гіпопластичні анемії мають спадкове походження і являють собою ферментопатії. У деяких випадках гіпо- і апластичні  анемії виникають внаслідок утворення антитіл проти клітин кісткового мозку.

З’ясування етіології гіпопластичної анемії має важливе значення в зв’язку з можливістю усунення мієлотоксичного фактора і попередження подальшого прогресування захворювання. Основні етіологічні фактори (радіація, хімічні речовини, віруси) можуть чинити шкідливу дію на хромосомний апарат клітин кісткового мозку і тим самим порушувати синтез ДНК. Ці порушення призводять до пригнічення проліферації кістковомозкових клітин. Внаслідок цього кістковий мозок не може забезпечити необхідну продукцію еритроцитів, гранулоцитів, тромбоцитів, що відбивається на складі периферичної крові і веде до панцитопенії.

В основі апластичної анемії лежить патологія поліпотентної гемопоетичної стовбурової клітини, недостатність якої призводить до порушення процесів проліферації та диференціації усіх ростків кісткового мозку. В одних випадках патології стовбурової клітини має значення гіперактивність кістковомозкових Т-лімфоцитів-супресорів, в інших – велику роль відіграють антитіла, які гальмують активність стовбурової кровотворної клітини  і колонієутворювальних клітин; не виключена роль і дефіциту колонієстимулювальних факторів.

Існує думка, що, крім дефекту стовбурової гемопоетичної клітини, в патогенезі апластичної анемії має значення порушення строми, що являє собою мікрооточення стовбурових клітин і індукує їх проліферацію та диференціацію. Основними клітинними компонентами мікрооточення стовбурової клітини є остеобласти, фібробласти, ендостальні, адвентиціальні, ендотеліальні та жирові клітини.

Для нормального розвитку гемопоетичних клітин необхідні гемопоетичні фактори росту (ГФР) чи колонієстимулювальні фактори росту (КСФ), які представлені глікопротеїновими гормонами (на даний час їх  близько двадцяти). Під впливом ГФР та КСФ відбуваються проліферація та диференціація гемопоетичних клітин. КСФ продукуюється переважно стромальними клітинами кісткового мозку, а також Т-лімфоцитами та моноцитами в двох етапному режимі.

Базисну секрецію КСФ (інтерлейкін-6, гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор – ГМ-КСФ, фактор стовбурових клітин-ФСК, Flt-3L-ліганд) забезпечують клітини строми безперервно для постійної підтримки нормальної кількості клітин. У відповідь на інфекцію під дією продуктів життєдіяльності вірусів і бактерій  секреція КСФ зростає в багато разів. Спочатку відбувається активація моноцитів, які виділяють цілий ряд цитокінів (ІЛ-1, ФНП-a, гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор, макрофагальний колонієстимулювальний фактор). Під впливом ІЛ-1, ФНП-a відбувається стимуляція фібробластів і інших клітин  строми (“мікрооточення” стовбурових клітин), які запускають продукцію ІЛ-6 та ГМ-КСФ, під впливом якого збільшується кількість циркулюючих нейтрофілів, моноцитів, плазматичних клітин.

Продукція дозрілих клітин кожної гемопоетичної лінії регулюється певним набором гемопоетичних факторів росту.

Регуляція еритропоезу. Початкові етапи еритропоезу регулюються ГМ-КСФ та ФСК, які виробляються стромальним мікрооточенням стовбурових клітин. Завершальні етапи еритропоезу регулюються еритропоетином.

Регуляція гранулоцитопоезу.  Початкові етапи гранулоцитопоезу індукують ГМ-КСФ, ФСК та ІЛ-3. Завершальні стадії нейтропоезу і моноцитопоезу індукуються відповідно Г-КСФ і М-КСФ. У продукції еозинофілів головну роль відіграє ІЛ-5, меншою мірою беруть участь ІЛ-3 та ГМ-КСФ. Продукцію базофілів стимулюють ФСК та ІЛ-3.

Регуляція мегакаріоцитопоезу, на ранніх стадіях відбувається тромбопоетином у поєднанні з ФСК і ІЛ-3, тромбопоетин також стимулює кінцеву стадію дозрівання мегакаріоцитів і “відшнуровку тромбоцитів”.

Регуляція В-лімфоцитопоезу. На ранніх стадіях відбувається   за рахунок ІЛ-7 та ФСК. Після утворення пре-В- та В-лімфоцитів подальший їх розвиток стимулює ІЛ-4 та ІЛ-6.

Регуляція Т-лімфоцитопоезу.  На ранніх стадіях індукують ІЛ-6, ІЛ-7; в подальшому регуляція відбувається за рахунок тимуса (ІЛ-2, ІЛ-4). Продукцію природних кілерів стимулюють ІЛ-15, плазматичних клітин-ІЛ-7. 

При апластичній анемії виявлені різні порушення метаболізму кровотворних клітин та перш за все обміну нуклеопротеїдів, внаслідок чого кровотворні клітини не можуть засвоювати різні гемопоетичні речовини, необхідні у процесах їх диференціації та проліферації (ціанокобаламін, залізо, гемопоетини), рівень яких у сироватці крові хворих на апластичну анемію підвищений. Спостерігається також відкладення залізовмісного пігменту в різних органах та тканинах (печінці, селезінці, кістковому мозку, шкірі та ін.). Причинами гемосидерозу є порушення гемоглобіноутворення, пригнічення еритропоезу та посилене руйнування якісно неповноцінних еритроцитів, можливо також більш інтенсивне надходження заліза у клітинні елементи органів та тканин через порушення в них метаболічних процесів. Певний вплив мають також часті гемотрансфузії.

У патогенезі захворювання мають значення ендокринні та імунні механізми, а також генетичні порушення, що надають умови для розвитку аплазії кровотворення під впливом різних причин. Є відомості про участь селезінки у розвитку апластичної анемії, яка при цій патології пригнічує кровотворення.

Недостатня продукція кістковим мозком клітин обумовлює основні механізми розвитку захворювання – анемічний синдром, інфекційні ускладнення у зв’язку з гранулоцитопенією і геморагічний синдром, пов’язаний головним чином, із тромбоцитопенією.

При гіпопластичних анеміях картина периферичної крові характеризується різним ступенем анемії, лейкопенією, лімфопенією, тромбоцитопенією. Кістково-мозкове кровотворення характеризується пригніченням без вираженої аплазії, помірним зменшенням кількості елементів із затримкою їх дозрівання.

Серед елементів червоного ряду переважають поліхроматофільні і базофільні нормобласти. Затримка дозрівання мієлоїдних форм відбувається на стадії промієлоцитів і мієлоцитів. Мегакаріоцітарний паросток погано проліферує, виявляються дегенеративні форми.

У випадку апластичної анемії при дослідженні периферичної крові відзначається панцитопенія, різко виражена анемія з низьким ретикулоцитозом, відсутністю нормобластів. Вміст гемоглобіну знижується до 15-20 г/л, кількість еритроцитів – до 1,5-1,10 г/л з вираженим анізо-пойцілоцітозом. Відмічається лейкопенія, головним чином за рахунок зернистих форм з відносним лімфоцитозом, тромбоцитопенія різного ступеня.

Дослідження кістково-мозкового кровотворення при апластичній анемії виявляє картину майже повного спустошення кісткового мозку.

Метапластичною анемією називають анемію, що виникла в результаті заміщення червоного кісткового мозку пухлинними клітинами (рак, лейкоз), волокнистою сполучною тканиною (мієлофіброз) або жировою тканиною.

Прикладом дизрегуляторних анемій може служити пригнічення еритропоезу у хворих на гіпотиреоз, у осіб із хронічною патологією нирок.