ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СИСТЕМУ КРОВІ
Лікарські речовини, які використовуються для зміни процесу зсідання крові, можуть діяти на різних етапах, це:
а) агрегація тромбоцитів;
б) утворення фібринового згустку;
в) фібриноліз; та стимуляція кровотворення.
Система гемокоагуляції, або зсідання (згортання) крові, виконує дуже важливу роль: вона попереджує крововтрату при травмах. При порушенні цілісності кровоносних судин негайно спрацьовує процес утворення тромбу. Він починається із спазму судини і агрегації тромбоцитів у місці пошкодження. З’єднуючись між собою, тромбоцити утворюють тромбоцитарну “пробку”. Природним фактором, який викликає спазм судин і агрегацію тромбоцитів, є тромбоксан А2, який синтезується в цих клітинах крові. Але ця “пробка” ненадійно перекриває пошкоджені судини. Тому вона підсилюється нитками фібрину, які утворюються завдяки підвищенню зсідання крові. Тромб, що утворився, закриває просвіт судини, у зв’язку з чим кровотеча припиняється. Механізм стимулюючої дії тромбоксану А2 на агрегацію тромбоцитів досить складний.
Отже, процес згортання крові, кінцевим результатам якого є утворення кров’яного згустка, – це каскад послідовних ферментативних реакцій, які забезпечуються специфічними факторами згортання. До них належать: фактор І (фібріноген), фактор ІІ (протромбін), фактор ІІІ (тканинний тромбопластин), фактор ІV (іони кальцію), фактор V (проакцелерин), фактор VІ (акцелератор-глобулін) фактор VІІ (проконвертин), фактор VІІІ (антигемофільний глобулін А, фактор Віллебранда), фактор ІХ (антигемофільний глобулін В, фактор Кристмаса), фактор Х (фактор Стюарта-Провера), фактор ХІ (фактор Розенталя, або плазмовий попередник тромбопластину), фактор ХІІ (фактор Хегемана) і фактор ХІІІ (фібринстабілізуючий фактор).
Класифікація.
1. Коагулянти (кровоспинні засоби).
2. Антикоагулянти.
3. Засоби, що впливають на фібриноліз.
4. Засоби, що гальмують агрегацію тромбоцитів.
5. Засоби, що стимулюють еритропоез.
6. Засоби, що стимулюють лейкопоез.
Лікарські речовини, які змінюють функцію тромбоцитів
Тромбоз судин починається з адгезії, агрегації тромбоцитів і завершується утворенням фібрину. В результаті адгезії тромбоцитів до пошкодженої судинної стінки вивільняється АДФ, який викликає агрегацію тромбоцитів.
Класифікація препаратів, які впливають на зсідання крові
1 . Антиагрегантні засоби (лікарські речовини, які зменшують агрегацію тромбоцитів)
а) Інгібітори циклооксигенази (кислота ацетилсаліцилова, індометацин);
б) Інгібітори тромбоксансинтетази (дазоксибен);
в) Простацикліни, синтетичні аналоги (ілопрост, тапростен);
г) Інгібітори фосфодіестераз (дипіридамол, трентал, папаверин, продектин);
д) альфа-адрено- і серотоніноблокатори (бівалін);
е) блокатори кальцієвих каналів (верапаміл).
2. Антикоагулянти :
А. Прямої дії (гепарин, кальципарин, еноксипарин, фраксипарин, гірудин, гепариноїди, цитрат натрію).
Б. Непрямої дії – речовини, які пригнічують синтез протромбіну і проконвертину в печінці:
а) похідні кумарину (неодикумарин, дикумарин, синкумар);
б) похідні індандіону – фенілін.
3.Фібринолітичні засоби:
а) Прямої дії (фібринолізин);
б) Непрямої дії (стрептокіназа, стрептодеказа, урокіназа) .
4.Гемостатичні засоби (коагулянти):
а) Засоби, які діють специфічно і підсилюють агрегацію тромбоцитів (етамзилат, добезилат-кальцію, андроксон, серотонін). Фактори зсідання крові (фібриноген); препарати вітаміну К – фітоменадіон, вікасол; препарати кальцію. Антифібринолітичні засоби (кислота амінокапронова, амбен, контрикал, трасилол). Антигепаринові засоби (полібрен, протаміну сульфат);
б) Препарати місцевої дії (тромбін);
в) Препарати неспецифічної і резорбтивної дії (препарати кальцію, вітаміни групи В і С, глюкокортикоїди).
Засоби, які впливають на агрегацію тромбицитів
Зменшують утворення тромбоксану А 2 речовини, які знижують агрегацію тромбоцитів (кислота ацетилсаліцилова), яка блокує ЦОГ. Блокування ЦОГ приводить до порушення синтезу циклічних ендопероксидів та їх метаболітів – тромбоксану і простацикліну. Дія кислоти ацетилсаліцилової залежить від віку і дози. Так, у молодих людей малі дози подовжують, а великі дози не впливають на час кровотечі, тоді як у старших людей всі дози ацетилсаліцилової кислоти подовжують час кровотечі.
Гальмують агрегацію тромбоцитів також верапаміл, дипіридамол (курантил), індометацин, нітрати, антиоксиданти.
Дипіридамол , агтуран, пентоксифілін блокують тромбоцитарний фермент фосфодіестеразу і значно підвищує вміст у тромбоцитах цАМФ. Крім того, дипіридамол посилює дію аденозину, який гальмує агрегацію тромбоцитів.
Агрегацію тромбоцитів гальмують також кислота нікотинова, фібрати, нітрати, бета-адрноблокатори, антагоністи кальцію.
Антикоагулянти
Антикоагулянти прямої дії – гепарин і його аналоги взаємодіють з компонентами згортання крові. Діють як в організму (in vivo) так і поза організмом (in vitro). Гепарин природна речовина, яка у комплексі з ліпопротеїдами знаходиться у тучних клітинах печінки і легень. Гепарин забезпечує рідкий стан крові у непошкодженій судинній системі. Являє собою мукополісахарид, містить велику кількість естерифікованої сірчаної кислоти, яка забезпечує йому електровід’ємний заряд.
Антикоагулянтна активність гепарину обумовлена сильним від’ємним зарядом, завдяки якому утворюються комплекси з позитивно зарядженими протеїдами, в тому числі з тими, що беруть участь у системі зсідання крові.
Фармакологічні властивості гепарину
Після введення гепарину у вену пригнічення зсідання крові настає негайно і ця дія продовжується 4-5 год, а при підшкірному, введенні – відповідно через 40-60 хв і продовжується 8-12 год. При підшкірному, особливо внутрішньом’язовому, введенні препарату можуть виникати гематоми, тому такі уведення не рекомендуються. Найбільш доцільним є внутрішньовенне введення гепарину через кожні 4-6 год в дозах 75-100 ОД/кг при постійному лабораторному контролі. Для профілактики гепарин уводиться підшкірно в невеликих дозах – по 5000 ОД кожні 8-12 год. Інактивується у печінці. Крім основної, антикоагулянтної, дії, гепарин знижує вміст у крові ліпідів. У хворих з набряками підвищує екскрецію з сечею іонів натрію, хлоридів і води. Втрата іонів натрію супроводжується затримкою іонів калію.
Низькомолекулярні гепарини – дальтепарин, еноксапарин, кальципарин, ревіпарин, тинзапарин, фраксипарин. Встановлено, що при зменшенні молекулярної маси фракцій гепарину зростає їх здатність ін активувати фактор Ха (протромбркіназа) і зменшує інгібування тромбіну. Порівняно з гепарином низькомолекулярні гепарини мають меншу активність, але більш ефективно запобігають утворенню тромбів. Максимальна терапевтична концентрація розвивається через 1,5 години і триває до 10 годин.
Низькомолекулярні гепарини менш токсичні. Вони лише в незначній кількості зв’язуються з білками на поверхні тромбоцитів і з їх 4-м фактором, що обумовлює мінімальний ризик тромбоцитопенії. Цей факт, як і відсутність впливу на судинну проникність, створює поредумови для профілактики геморагічних ускладнень. Побічні ефекти : алергічні реакції (кропивниця, риніт, тромбоцитопенічна пурпура), кровотечі.
При передозуванні гепарином застосовують антагоніст гепарину – протаміну сульфат, вводять внутрішньовенно. Протаміну сульфат має основні властивості і несе на собі позитивні заряди. Взаємодіє з негативними зарядами гепарину інактивує їх, приводить до утворення нерозчинного комплексу.
Для попередження зсідання крові при її консервації використовуються розчини натрію гідроцитрату (по 10 мл 4-5 % розчину на 100 мл донорської крові). Цей препарат зв’язує іони Са++, тому запобігає перетворенню протромбіну в тромбін. Механізм його дії полягає у зв’язуванні іонів кальцію при утворенні кальцію цитрату. Іони кальцію необхідні для перетворення протромбіну в тромбін.
Антикоагулянти непрямої дії .
До антикоагулянтів належать також деякі препарати рослинного та синтетичного походження, зокрема неодикумарин, сінкумар, фенілін та ін. Вони є антикоагулянтами непрямої дії, бо протидіють утворенню деяких факторів коагуляції, зокрема протромбіну, проконвертину, антигемофільного глобуліну В (фактора Кристмаса) і фактора Стюарта-Провера.
На відміну від гепарину, дія непрямих антикоагулянтів розвивається повільно проявляється тільки in vivo. Зокрема, дія неодикумарину досягає максимального рівня лише через 12-30 год, синкумару і феніліну – через 24-48 год. Продовжується вона біля 3-4 діб.
На відміну від гепарину, похідні кумарину позбавлені антикоагулянтної активності в умовах поза організмом. Терапевтична дія кумаринів залежить від властивості подовжувати протромбіновий час шляхом пригнічення синтезу факторів протромбінового комплексу завдяки антагонізму з вітаміном К.
Антикоагулянти для прийому всередину зменшують частоту спонтанного метастазування злоякісних пухлин.
Всмоктуються кумарини із кишечника по-різному. Неодикумарин у шлунково-кишковому тракті всмоктується добре; неодикумарин, синкумар, фенілін – повільно, у плазмі крові зв’язуються з білками крові.
Фібринолітичні засоби
Процес фібринолізу відбувається таким чином: плазміноген переходить у плазмін, який сприяє розщепленню фібрину і розчиненню згустку.
До фібринолітиків належать: стрептокіназа, стрептодеказа, урокіназа, фібринолізин.
Стрептодеказа – препарат стрептокінази довготривалої дії підвищує фібринолітичну дію на 48 – 72 години. Стрептодеказа ефективна при свіжих тромбах (до 3-х днів). Вводять внутрішньовенно. Ефект розвивається через декілька годин.
Побічні ефекти стрептодекази: підвищення температури тіла, алергічні реакції.
Урокіназа – фермент, який отримують із сечі людей. Є сильним активатором плазміногену. На відміну від стрептоліази, не має пірогенної дії. Вводять внутрішньовенно.
Фібринолізин(плазмін) належить до неспецифічних протеолітичних ферментів, тому може впливати і на інші протеїди, а не тільки на фібрин.
Актилізе – рекомбінантний препарат тканинного активатора профібринолізину виробляється в ендотеліоцитах, запускає зовнішній шлях активації фібринолізу. Виділяється у кров під дією травми, катехоламінів.
Інгібітори фібринолізу (антифібринолітичні засоби)
В організмі людини (у крові) є профібринолізин – білок, який під впливом фібринокіназ, що утворюються в тканинах і клітинах крові, переходить у протеолітичий фермент фібринолізин, котрий розчиняє фібрин.
До інгібіторів фібринолізу належать пантрипін, гордокс, які отримують із підшлункової залози, а трасилол – із легень тварин препарати тканинних інгібіторів протеаз.
Лікарські речовини, які сприяють зупинці кровотеч (коагулянти, гемостатики)
Коагулянти місцевої дії – при кровотечах із дрібних судин – застосовують тромбін, отримують із плазми крові людини у формі зневоднених плівок, що служать механічним бар’єром і утримують тромбін на місці аплікації.
Коагулянти системної дії – вітамін К – необхідний для біосинтезу протромбіну і проконвертину. В організмі людини, зокрема в шлунково-кишковому тракті вітамін К синтезується мікрофлорою кишечника. Крім того, він надходить в організм з їжею. Багато вітаміну містять шпинат, кропива, деревій, щавель та інші рослини. Вітамін „К” належить до жиророзчинних вітамінів. Препарат вітаміну К – фітоменадіон. Застосовують всередину у вигляді олійного розчину в капсулах.
Вікасол – синтетичний аналог природного вітаміну К 3. Після введення внутрішньом’язово ефект настає через 12 – 18 годин. Застосовують при кровотечах.
Для підвищення зсідання крові застосовують також препарати лікарських рослин, які містять вітаміни К. До таких рослин належать: листя кропиви (Urtica), екстракт водяного перцю (Polygonum hydropiper), екстракт калини (Viburnum), настоянка лагохілусу (Lagochilus), настій кукурудзяних приймочок (Stigmata maydis) та інші рослини.
Коагулянти системної дії застосовують при кровотечах у зв’язку з гіпопротромбінемією, при передозуванні антикоагулянтами непрямої дії.
Побічні ефекти : підвищене зсідання крові, небезпечність утворення тромбів.
Антагоністами антикоагулянтів непрямої дії є препарати кумаринового ряду (неодикумарин, дикумарин, фенілін, синкумар).
Лікарські речовини, які впливають на кровотворення
Засоби, що регулюють кровотворення, поділяються на:
1. Засоби, які впливають на еритропоез.
Стимулятори еритропоезу:
а) Засоби для лікування гіпохромних анемій (заліза закису сульфат, заліза лактат, ферковен, ферум-лек, фербітол, фероплекс, коамід);
б) Засоби для лікування гіперхромних анемій (ціанокобаламін, оксикобаламін, кобабамід, кислота фолієва).
2. Засоби, які впливають на лейкопоез.
а). Стимулятори лейкопоезу (натрію нуклеїнат, пентоксил, метилурацил, етаден).
б). Засоби, які пригнічують лейкопоез (меркаптопурин, метотрексат, міелосан, допан, новембіхін).
Стан організму, при якому знижується властивість крові переносити кисень, називається анемією.
Еритропоез стимулюють різні фактори: дефіцит кисню, кислота аскорбінова, гормон росту, тироксин та інші. У нирках продукується глюкопротеїд – еритропоетин, який бере участь у еритропоезі. Дефіцит різних харчових факторів, таких як залізо, ціанокобаламін, фолієва кислота, порушують процес еритропоезу, що приводить до розвитку анемії.
Розрізняють такі види анемій:
1. Анемії, що розвиваються внаслідок недостатнього надходження з їжею необхідних для кровотворення факторів (залізо, кислота фолієва, ціанокобаламін, кислота аскорбінова, піридоксин та інші).
2. Анемії, що розвиваються внаслідок втрати крові (кровотечі-менорагії, кровотечі шлунково-кишкового тракту).
3. Анемії, що розвиваються внаслідок підсиленого руйнування еритроцитів (аутоімунна, гемолітична, серповидно-клітинна анемія).
4. Анемії невизначеного генезу.
Гіпохромні (залізодефіцитні) анемії
Основну роль із стимуляторів еритропоезу при гіпохромних анеміях відіграє залізо. В організмі міститься до
Екскреція заліза . За добу із організму виділяється біля 1 мг заліза. Фізіологічні втрати заліза з калом, сечею і злущеним епітелієм кишечника становить у дітей 0,1-0,3 мг/добу, підлітків – 0,5-1, дорослих – 1-1,5 мг/добу; у жінок із збереженим менструальним циклом – до 2,5 – 3 мг/добу. До 45-річного віку вміст заліза складає у середньому 35 мг/кг, у чоловіків – 50 мг/кг. Після менопаузи показники обміну заліза у людей обох статей вирівнюються.
Якщо порушено всмоктування заліза у кишечнику, то використовують препарати для парентерального введення (ферковен, ферум-лек). Крім того, застосовують коамід, в якому є кобальт. Кобальт стимулює еритропоез і сприяє засвоєнню заліза.
За хімічною будовою сполуки заліза умовно ділять на дві групи:
а) прості, легкоіонізуючі солі – фероцени, або мегалоорганічні сполуки, хелатні сполуки;
б) складні – полінуклеарні гідроксильні сполуки-компплекси (табл.).
Препарати простих солей застосовуються тільки перорально, а хелатні сполуки та полінуклеарні гідроксильні комплекси – внутрішньом’язово і внутрішньовенно. У лікуванні залізодефіцитної анемії доцільніше використовувати солі двохлатного заліза через їх кращу біодоступність. Перевага надається препаратом з високим вмістом заліза та таким, які містять аскорбінову, янтарну, фумарову, кислоту, амінокислоти, мукопротеазу тощо. Препарати групи фероценів мають обмежене застосування, оскільки, незважаючи на добру засвоюваність, вони мають здатність депонуватися в жировій тканині, що недоцільно. Хелатні сполуки заліза малотоксичні, але вони мають короткий період напівввиведення, а полінуклеарні гідроксильні комплекси заліза неможливо застосувати перорально. Їх призначають тільки внутрішньом’язево чи внутрішньовенно.
Застосовування: Препарати заліза призначають з профілактичною метою вагітним жінкам, грудним дітям, жінкам при надмірних менструаціях. З лікувальною метою – хворим залізодефіцитною анемією.
Мегалобластична (гіперхромна, перніциозна) анемія
Захворювання проявляється наявністю попередників еритроцитів – мегалобластів. При мегалобластичному кровотворенні виявляється дефіцит ціанокобаламіну і фолієвої кислоти.
Ціанокобаламін . Фізіологічна роль ціанокобаламіну і кислоти фолієвої. Ціанокобаламін і кислота фолієва відіграють важливу роль у синтезі нуклеопротеїдів. Ціанокобаламін синтезується мікрофлорою кишечника людини. Багато ціанокобаламіну міститься у продуктах: м’ясо, печінка, нирки, молоко, риба. Добова потреба ціанокобаламіну складає біля 1 мкг на добу.
Дефіцит вітаміну В12 виникає через порушення його засвоєння. З продуктів харчування (особливо м’яса, печінки, яєць, молочних продуктів) всмоктування його можливе лише при наявності в шлунку гастромукопротеїну, який секретується парієтальними клітинами слизової оболонки цього органа. У комплексі з ним вітамін В12 досягає дистальних відділів сліпої кишки, де резорбується через високоспецифічний рецепторно-транспортний механізм. Отже, дефіцит вітаміну В12 не виникає при нормальному функціонуванні шлунка і дистальних відділів сліпої кишки. За таких умов із наявної кількості вітаміну В12 в добовій дієті (5-30 мкг) може абсорбуватися 1-5 мкг при потребі 2 мкг. Значна кількість цього вітаміну депонується в печінці (в середньому 3000-5000 мкг). Тому при раптовому припиненні поступлення його в організм, наприклад, тотальній резекції шлунка, рецедив мегалобластичної анемії виникає лише через 5 років.
Дефіцит вітаміну В12, як і фолієвої кислоти, перш за все, призводить до пригнічення синтезу ДНК. Це проявляється гальмуванням мітозу, патологічного дозрівання і функціювання клітин крові, виникнення гіперхромної анемії. Може розвинутись також панцитопенія – захворювання, при якому спотворюється не тільки еритропоез, але й пригнічується дозрівання лейкоцитів і тромбоцитів.
На відміну від вітаміну В12, фолієва кислота із харчових продуктів (печінки, нирок, зелених овочів) всмоктується вільно і повністю в проксимальному відділі порожньої кишки (біля 50-200 мкг/добу при вагітності – 300-400 мкг/добу). Добова потреба- 200-400 мкг/добу). В печінці і інших органах депонується біля 5-20 мг фолатів. Цієї кількості вистачає на 1-6 міс нормального кровотворення, після чого може розвинутись дефіцит фолатів. Фолієва кислота входить до складу кофакторів, які використовуються для забезпечення синтезу ДНК. В організмі під спливом фолатретактази вона перетворюється в тетрагідро фолінієву кислоту, тобто активну форму вітаміну.
Провокують виникнення дефіциту фолієвої кислоти деякі протисудомні засоби (дифенін), оральні контрацептиви, ізоніазид тощо, бо вони можуть порушувати абсорбцію її в ШКТ. Дефіцит фолієвої кислоти проявляється у вигляді макроцитарної анемії.
Вітамін В12 і кислота фолієва застосовуються для лікування лише тих захворювань, які супроводжуються їх дефіцитом, перш за все, мегалобластичної анемії. Так як дефіцит вітаміну В12 обумовлений порушенням його всмоктування в КШТ, ефективним може бути лише його парентеральне примінення. В свою чергу, у зв’язку з добрим всмоктуванням кислоти фолієвої вдаватися до парентерального застосування її недоцільно.
Транспорт і депонування ціанокобаламіну . Всмоктаний ціанокобаламін транспортується з сироваткою у зв’язаній формі. Основним місцем депонування ціанокобаламіну є печінка, селезінка, нирки.
Метаболізмціанокобаламіну . Сам по собі ціанокобаламін не активний в організмі людини. Після всмоктування в різних тканинах під впливом клітинних ферментів він перетворюється у кофермент, який має високу біологічну активність.
Призначають ціанокобаламін для лікування мегалобластичних (гіперхромних) анемій в дозах 30 – 50 мкг, при захворюваннях нервової системи (травми, неврити) – в дозах 200 – 500 мкг.
Оксикобаламін . Після введення ефект розвивається повільно, більшою мірою зв’язується з білками крові і тривалість дії довша.
Кислота фолієва в організмі перетворюється у фолінієву, яка і володіє фізіологічною активністю. Застосовують при аліментарних і лікарських макроцитарних анеміях у комплексі з ціанокобаламіном.
З профілактичною метою кислоту фолієву призначають всередину по 0,02-0,05 мг щоденно, а з лікувальною метою – до 5 мг на добу протягом 20-30 днів. Кислота фолієва призначається разом із ціанокобаламіном при гіперхромній анемії. Ізольоване її застосування при цій патології не проводиться, оскільки в такій дозі наростають патологічні зміни з боку спинного мозку. Для лікування мегалобластичної анемії і відновлення депо фолатів досить призначати препарат в добовій дозі 1-2 мг, щоденно. Вже на першій неділі лікування відмічається збільшення рівня гемоглобіну в крові. Повна корекція анемії встановлюється протягом 1-2 місяців.
Кислота фолієва приймає участь не лише в синтезі ДНК, але й амінокислот (метионіну, серину та ін.), пуринових і пірімідинових сполук, в обміні холіну тощо.
Для лікування еритремії (поліцитемії) використовуються іміфос, радіоактивні ізотопи фосфору (32Р) тощо. Ці препарати пригнічують кровотворну функцію кісткового мозку, що призводить до зменшення кількості еритроцитів у крові, усунення клінічних проявів захворювання.
Стимулятори лейкопоезу
Це лікарські речовини, які стимулюють лейкопоез і застосовуються для лікування агранулоцитозу та гранулоцитопенії.
До стимуляторів лейкопоезу належать: натрію нуклеїнат, пентоксил, цистаміну дигідрохлорид, батилол, тезан.
Лейкопенії можуть бути наслідком безконтрольного лікування сульфаніламідами, протизапальними засобами (похідні піразолону – амідопірин, бутадіон), антитиреоїдними і протипухлинними засобами, аміназином, левоміцетином.
Пентоксил стимулює ріст клітин, посилює фагоцитарну активність лейкоцитів, має протизапальну дію.
Натрію нуклеїнат стимулює лейкопоез і збільшує кількість зернистих лейкоцитів.
Цистамін і батилол призначають для профілактики лейкопеній при променевій терапії.
Ефективними засобами при багатьох формах лейкопенії є препарати білків і пептидів, що регулюють лейкопоез (колонієстимулюючі фактори) – пекомбінантний гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор – молграмостин (лейкомакс) і рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор – філграмостин (нейпроген).
Молграмостин виробляється Т-лімфоцитами, ендотеліоцитами, фібробластами, макрофагами – стимулює проліферацію і диференціацію гранулоцитів і моноцитів. Є ко-фактором еритропоетин. Вводять внутрішньовенно.
Застосовують при пригніченні лейкопоезу, зумовленому протипухлинними засобами, апластичній анемії, при пересадці кісткового мозку.
Філграмостин виробляється фібробластами, ендотеліоцитами, стимулює проліферацію і диференціацію попередників гранулоцитів і активність (хемотаксичну і фагоцитарну) дозрілих нейтрофілів. Вводять внутрішньовенно та підшкірно.
Застосування пригнічення лейкопоезу, зумовленому протипухлинними засобами, апластичній анемії, при пересадці кісткового мозку.
