Заняття № 30

Тема: Хвороби печінки. Хронічні гепатити. Цирози печінки. Алкогольна хвороба печінки. Неалкогольний стеатоз. Медикаментозне ураження печінки. Портальна гіпертензія. Гепатоцелюлярна недостатність. Печінкова енцефалопатія. Асцит-перітоніт.

(7 год.)

 

Хронічний гепатит – запально-дистрофічне захворювання печінки, яке продовжується більше 6 місяців  і характеризується гістіолімфоплазмоцитарною інфільтрацією портальних трактів, гіперплазією зірчастих ретикулоендотеліоцитів (купферовських клітин), помірним фіброзом у сполученні з дистрофією печінкових клітин при зберіганні дольової структури печінки з вторинним порушенням печінкових функцій.

Деструктивні зміни представлені вогнищевими некрозами паренхіми, пери портальними ступеневими некрозами, перисептальними ступеневими некрозами, розлогими глобулярними некрозами з утворенням місткоподібних зв’язків або без них.

Поширеність хронічного гепатиту (ХГ) у європейських країнах складає біля 1% дорослого населення. В Україні захворюваність на ХГ складає 52,8 випадків на 100000, тобто 3,1% в структурі всіх захворювань органів травлення. У 30% хворих ураження печінки протікає латентно протягом кількох років. Частіше хворіють чоловіки.

Етіологія. Головні причини, які викликають розвиток хронічного гепатиту:

–   перенесені гострі вірусні гепатити (В, С і D);

–   бактеріальні і паразитарні ураження печінки;

–   контакт з токсичними або токсико-алергічними чинниками, зокрема – алкоголем, медикаментами;

–   захворювання інших органів шлунково-кишкового тракту, системи крові, органів кровообігу;

–   дія іонізуючої радіації.

Переважаючим є хронічний гепатит вірусної етіології, який зустрічається в 70-80% випадків.

 

Класифікація хронічних гепатитів (Лос-Анджелес, 1994)

·        Вірусний

·        Хронічний гепатит В

·        Хронічний гепатит С

·        Хронічний гепатит D

·        Невизначений вірус

·        Хронічний вірус гепатиту (віруси F, G)

·        Аутоіммунні (агресивний, вовчаковий)

·        Медикаментозний гепатит

·        Алкогольний гепатит

·        Криптогенний хронічний гепатит

·        Холестатичний гепатит

·        Метаболічний (гемохроматоз, хвороба Уілсона)

·        Гепатит, пов’язаний з альфа-1-антитрипсин дефіцитом

 

Діагностика:

Базується на:

1) Клініко-анамнестичних даних;

2) Визначенні серологічних маркерів вірусів;

3) Оцінці показників специфічної і неспецифічної гуморальної відповіді;

4) Оцінці клітинної імунної відповіді;

5) Вивченні функціональних проб печінки;

6) Результатах морфологічного дослідження біоптатів печінки.

Найбільш важливе значення в діагностиці захворювань печінки, особливостей їх перебігу і ступеня важкості мають біохімічні і імунологічні дослідження крові, які об’єднуються в біохімічні синдроми:

 • цитолітичний синдром: підвищення активності аланін амінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), лактатдегідрогенази (ЛДГ),  переважно ЛДГ 4-5, глутаматдегідрогенази (ГДГ), вмісту феритину і сироваткового заліза, збільшення вмісту прямого білірубіну. При цьому активність цитозольних ферментів (АлАТ, ЛДГ) підвищується при помірно вираженому процесі, збільшення активності мітохондріальних ферментів (АсАТ, ГДГ) свідчить про більш виразний некроз печінкових клітин;

• імуно-запальний синдром : гіпергаммаглобулінемія, гіпер- і дисімуноглобулінемія, підвищення показників тимолової проби (в нормі 0,4 од.), збільшення ШОЕ, СРБ, серомукоїду, глюкопротеїдів, зміна активності кількості Т- і В-лімфоцитів і їх субпопуляцій, виявлення антиядерних антитіл, антитіл до мікросом печінки і нирок, до розчинних печінкових антигенів;

• синдром недостатності синтетичної функції печінки: збільшення некон’югованого білірубіну, зниження вмісту в крові загального білка, альбумінів, протромбіну, фібриногену, трансферину, ефірів холестерину, бета-ліпопротеїдів, порушення глікогенутворення в печінці (навантажувальні проби з глюкозою і галактозою), зниження активності інкреторних ферментів (холін естерази, церулоплазміну);

• синдром холестазу: різке підвищення рівня кон’югованого білірубіну, жовчних кислот, холестерину, бета-ліпопротеїдів, збільшення активності екскреторних ферментів (лужної фосфатази, 5-нуклеотидази, гама-глютамілтранспептидази).

 

Інструментальні методи дослідження

Ультразвукове дослідження виявляє збільшення розмірів печінки, нерівний край, неоднорідність структури через наявність дрібно вогнищевих ущільнень, іноді розширення печінкових вен, може бути збільшення селезінки.

Радіонуклідне дослідження печінки дозволяє судити не тільки про анатомо-топографічні особливості органа, але і про його функцію. У ході дослідження визначається час напівперіоду кліренсу крові (Т1/2), час досягнення максимальної концентрації в паренхімі (Т_max) і час на півперіоду екскреції з печінки (Т ½ екс.). У здорових людей при введенні бенгальського рожевого ці параметри складають відповідно 3,26 і 129 хв. У хворих гепатитом ці показники збільшуються, що свідчить про вповільнення обмінних процесів у печінці.

Сцинтиграфія з колоїдним золотом виявляє збільшення розмірів печінки, як правої, так і лівої частки, нерівномірність розподілу ізотопу, може бути накопичення препарату у селезінці.

Біопсія печінки з наступним дослідженням біоптату дозволяє виявити ознаки, характерні для морфологічної картини хронічного гепатиту, визначити індекс гістологічної активності і виразність фіброзу.

 

При підозрі на гепатит хворих тестують на наявність маркерів гепатитів В і С, які здатні викликати хронічне захворювання печінки. Це поверхневий антиген гепатиту В (HBsAg), антитіла до серцевинного антигена вірусу гепатиту В (anti-HBc) і антитіла до вірусу гепатиту С (anti-HCV). Інші маркери використовуються для уточнення діагнозу, визначення показів до лікування, перспектив лікування хворого і не повинні використовуватися при рутинному скринінгу.

Обов’язкові дослідження

·        Загальний аналіз крові (варіант норми, при важкому перебігу анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія);

·        Загальний аналіз сечі (варіант норми);

·        Копрограмма з дослідженням на яйця глист і найпростіших;

·        Біохімічний аналіз крові: загальний білірубін із фракціями, холестерин, АсАТ, АлАТ, ГГТП, лужна фосфатаза, загальний білок, фібриноген, протромбін або ПТІ, тимолова проба, залізо, креатинін, глюкоза (зміни залежно від форми й активності захворювання);

·        Протеїнограмма (диспротеїнемія з підвищенням фракцій α2- і γ-глобулінів);

·        Скринінгові маркери вірусних гепатитів (HbsAg, anti-HCV);

·        УЗД органів черевної порожнини (гепатомегалія, підвищення эхощільності тканин печінки).

 

 

Специфічні маркери хронічних вірусних гепатитів

                                                               Таблиця №1

 

Фактори ризику розвитку хронічних вірусних гепатитів

Основні фактори ризику:

·        Наркоманія

·        Хронічний гемодіаліз

·        Переливання крові або трансплантації

·        Надходження крові (у тому числі за допомогою голки) від донорів надалі з позитивним результатом тесту на ХВГ

·        Одержання концентратів факторів згортання крові

·        Неімунізованні працівники охорони здоров’я (ХВГ)

·        З народження від матері до дитини.

Можливі фактори ризику:

·        Пірсінг або татуювання

·        Кілька сексуальних партнерів або венеричні захворювання

·        Медичні працівники.

 

Серологічні маркери вірусних гепатитів

HВsAg – поверхневий антиген HBV;

anti-HBs – антитіла до HBsАg (HBsAb);

НВеAg – околосердцевинный антиген;

anti-HBе – антитіла до HBеаg (HBеAb);

НВсAg – серцевинний антиген;

anti-HBс – антитіла до HBсАg (HBсAb), класу IgG й IgА;

НВхAg – антиген Х- HBV;

anti-HBх – антитіла до НВхAg (HBхAb);

НВ роl – маркер синтезу ДНК-полімерази;

anti- НВроl – антитіла до ДНК-полімерази;

HBV DNA – ДНК HBV.

 

Діагноз (клінічне значення серологічних тестів)

HВsAg – загальний маркер НВ вірусної інфекції.

HBsAb – використається для підтвердження діагнозу.

anti-HBс IgМ – маркер гострої інфекції.

anti-HBс IgG – указує на перенесену або хронічну інфекцію.

НВеAg – указує на активну реплікацію вірусу (заразний)

·        anti-HBе – фаза інтеграції вірусу (сероконверсія)

           – HВsAg визначається.

·        ДНК ВГВ – вказує на активну реплікацію вірусу, більш точний метод, ніж детекція НВеAg

           – особливо важливо у випадках інфікування мутантним штамом,

           – використовується в основному для моніторингу лікування.  

        Клініка і варіанти  перебігу

Клініка хронічних хвороб печінки визначається етіологією процесу, функціональним станом гепатоцитів і активністю патологічного процесу в печінці.

При оцінці скарг хворих можна виділити ряд синдромів, загальних для хронічних захворювань печінки (гепатити, цирози):

• Астеновегетативний синдром, частіш за все обумовлений токсемією через недостатність функції печінкових клітин;

• Абдомінально-больовий синдром;

• Диспепсичний синдром, обумовлений як ураженням печінки, так і

залученням у процес підшлункової залози, розвитком дисбактеріозу;

• Геморагічний синдром;

• Пропасний синдром: періодична або тривала лихоманка нез’ясованої

етіології;

• Шкірно-жовтяничний синдром: свербіння шкіри, темна сеча, світлий кал, жовтуха, дерматит;

• Суглобовий синдром;

• Синдром гепатоспленомегалії.

 

Хронічний вірусний гепатит В

Хронічний вірусний гепатит В (ХВГВ) є результатом перенесеного вірусного гепатиту В. При ХВГВ у фазу реплікації в сироватці крові виявляють HВsAg, HВеAg, ДНК  HBV, ДНК-полімеразу, рідше – anti-HBcor IgМ. У фазу інтеграції в сироватці крові циркулюють HВsAg, іноді в сполученні з anti-HBе й anti-HBcor IgG.

Поширеність гепатиту В

 – Райони з низькою поширеністю (Сполучені Штати і Західна Європа) – менше 2% населення.

– У зонах з помірною поширеністю (Східна Європа, Україна і Японія), де 2-7% населення.

– У районах з високою поширеністю (Китай і Південно-Східна Азія, Африка) – 8%.

 

Концентрація вірусного гепатиту В

у різних біологічних рідинах

Висока	Середня	Низька/немає
Кров Сироватка Ексудат з рани	Сперма Вагінальна рідина Слина	Сеча           Кал Піт              Сльози Грудне молоко

 

Шляхи передачі гепатиту В

·        Контакт із інфекційними: кров’ю, спермою й іншими біологічними рідинами організму.

·        Ін’єкційна наркоманія (голки, шприци).

·        Від матері до немовляти.

 

Етапи перебігу хронічного гепатиту В

·        Інкубаційний (40-160 днів, у середньому 60-90 днів).

·        Активний хронічний гепатит В.

·        HВеAg сероконверсії.

·        HВеAg-негативный хронічний гепатит В.

·        HВsAg сероконверсії.

 

Активний хронічний гепатит В

Ця стадія захворювання характеризується підвищеними рівнями вірусної ДНК у крові, постійно підвищеним рівнем аланінамінотрансферази (АЛТ) і аспартатамінотрансферази (АСТ), і некрозами печінки при біопсії.

Перехід у цироз спостерігається у 6% за рік, а через 5 років – у 20%.

 

HВеAg сероконверсія

Розвивається після активації вірусу, інтенсивної його реплікації з лізисом гепатоцитів. Це супроводжується синтезом антитіл проти НВе-антигена з наступною його елімінацією – (сероконверсією). Вірус в організмі персистує, але захворювання практично не прогресує.

Хворий стає неактивним носієм HВsAg, оскільки продукуються тільки антигени вірусу гепатиту (HВsAg). Однак, клінічна активація ВГВ без появи HВеAg свідчить про появу НВе-негативного штаму вірусу (мутація).

 

 HВеAg – негативний хронічний гепатит В

Поширеність НВеAg-негативного гепатиту коливається; він є більш частим в Азії і Середземноморському регіоні. НВеAg-негативный хронічний ВГВ характеризується рецидивуючим перебігом і несприятливим прогнозом. Перехід у цироз  печінки – 8-10% хворих із НВеAg-негативным ВГВ.

 

        HВsAg сероконверсія

Поява антитіл до HВsAg з елімінацією HВsAg відбувається приблизно у 0,5-2% хворих хронічним гепатитом В щорічно (Західна Європа).

У країнах, де гепатит В є ендемічним захворюванням, частота сероконверсії значно нижче – від 0,05 до 0,08% у рік.

HВsAg сероконверсія відбувається частіше на наступний рік після HВеAg сероконверсії, і означає практичне видужання (латентний гепатит В) – клініко-лабораторна ремісія.

 

Реплікативний і інтегративний етап ХГВ

                                                                                                  Таблиця №2 

Фази	ДНК	НВеAg	anti-HBе	anti-HBс	HВsAg	АЛТ
Реплікація	+	+	–	+	+	+
Інтеграція	–	–	+	–	+	–

 

Лікування ХГВ

Лікування базується на результатах визначення у конкретного хворого типу вірусу гепатиту, стадії й ступеня активності запального процесу, функціональних порушень, загального стану здоров’я пацієнта. В ідеалі на ранніх стадіях захворювання бажано відокремити збудник-вірус-збудник і запобігти прогресуванню ураження печінки. Терапія включає призначення противірусних, імуномодулюючих препаратів, гепатопротекторов і дезінтоксикаційних засобів. Успіх значною мірою залежить від правильного вибору противірусного препарату, його дози й тривалості терапії.

 

Протипокази до призначення інтерферону при ХВГВ:

Загальні протипокази:

> гіперчутливість до препарату;

> аутоімунний гепатит;

> некомпенсований цироз;

> новонароджені і діти до 3-х років;

> вагітність.

Пов’язані з HBV-інфекцією:

> фульмінантний гепатит;

> попереднє безуспішне лікування інтерфероном (можливе лікування пегільованим інтерфероном);

> деякі позапечінкові прояви (тромбоцитопенія, міопатія, тиреоїдна дисфункція).

Призначення можливе, але з обережністю:

> старечий вік;

> психоз чи важка депресія, в тому числі в анамнезі;

> нейтропенія, гранулоцитопенія <1500/мм³;

> тромбоцитопенія <90000/л;

> анемія 100 г/л;

> некомпенсований цукровий діабет;

> некомпенсоване захворювання серця;

> некомпенсоване захворювання щитовидної залози;

> аутоімунні захворювання;

> кліренс креатиніну <50;

> трансплантація органів;

> захворювання серця з клінічною симптоматикою.

 

Стратегії лікування хворих на ХВГВ (зведені дані)

1. За наявності НвеАg (+), ДНК НВV (+) та рівні АлАТ<2 ВГН. Низька ефективність терапії; рекомендовано спостерігати хво­рого, а при підвищенні АлАТ лікувати.

2. За наявності HBeAg(+), ДНК HBV(+), та рівні АлАТ≥2 ВГН. Пегільований інтерферон α-2α (інтерферон-α) чи ламівудин, адефовір, ентекавір. Кінцева точка терапії: сероконверсія HBeAg в анти-НВе. Тривалість лікування:

> пегінтерферон α-2α180 мкг п/ш 1 раз на тиждень впро­довж 12-ти місяців;

> інтерферон α 5 млн МО п/ш чи в/м щоденно або 10 млн МО п/ш чи в/м З рази за тиждень впродовж 4-6-ти міся­ців;

> ламівудин 100 мг всередину щоденно впродовж 12-ти мі­сяців чи плюс 3-6 місяців після сероконверсії;

> адефовір 10 мг всередину щоденно впродовж 12-ти місяців;

> ентекавір 0,5 мг всередину щоденно впродовж 12-ти місяців.

Хворі, що не відповіли на інтерферон α, – лікування пегінтерфероном α-2α.

Хворі, що не відповіли на пегінтерферон α-2α, мають протипокази до інтерферону α – ламівудин, адефовір чи ентекавір.

Резистентність до ламівудину – адефовір, ентекавір (1 мг що­денно впродовж 12-ти місяців).

3. При відсутності HBeAg(-), наявності ДНК HBV(+), та рівні АлАТ≥2 ВГН. Пегільований інтерферон α-2α (інтерферон-α) чи ламівудин, адефовір, ентекавір. Кінцева точка терапії: супресія (зникнення) ДНК, нормалізація АлАТ.

Тривалість лікування:

· пегінтерферон α-2α 180 мкг п/ш 1 раз на тиждень впродовж 12-ти місяців; інтерферон α 5 млн МО п/ш чи в/м 3 рази на тиждень впродовж 12-ти місяців;

· ламівудин 100 мг всередину щоденно впродовж 12-ти місяців і більше;

· адефовір 10 мг всередину щоденно впродовж 12-ти місяців і більше;

· ентекавір 0,5 мг всередину щоденно впродовж 12-ти міся­ців і більше.

Хворі, що не відповіли на інтерферон α, – лікування пегінтерфероном α-2α.

Хворі, що не відповіли на пегінтерферон α-2α, мають протипокази до інтерферону α – ламівудин, адефовір чи ентекавір.

Резистентність до ламівудину – адефовір, ентекавір (1 мг що­денно впродовж 12-ти місяців).

4. За відсутності HBeAg(-), ДНК HBV(-) та рівні АлАТ<2ВГН лікування не показане.

5. За наявності HBeAg(+/-), ДНК HBV(+) та компенсованому цирозі печінки пегільований інтерферон α-2α (чи інтерферон-α) чи ламівудин, чи адефовір, чи ентекавір. При некомпенсованому цирозі – ламівудин чи адефовір, чи ентекавір.

6. За наявності HBeAg(+/-), відсутності ДНК HBV(-) та ком­пенсованому цирозі печінки рекомендують спостерігати паці­єнта, при некомпенсованому цирозі   трансплантацію печінки.

Призначаючи противірусну терапію слід пам’ятати, що у 10-45% HbeAg позитивних хворих у перші тижні лікування інтерферонами розвивається «цитолітична криза» – значне підвищення активності трансаміназ (у 5-20 разів порівняно з вихідними даними) внаслідок безпосередньої гепатотоксичної дії препарату на печінку, а також опосередкованої  дії, пов’язаної з масивним некрозом уражених вірусом гепатоцитів. При лікуванні інтерфероном HBeAg-негативних пацієнтів, який викликаний мутантними вірусами HBV-інфекції, цитолітичні кризи не спостерігаються.

 

Моніторинг при лікуванні хронічного вірусного гепатиту В

До початку лікування:

– клінічний аналіз крові з підрахунком тромбоцитів;

– біохімічний аналіз крові: АлАТ, АсАТ, ЛФ, ГГТП, білірубін, білок (фракції), сечовина, креатинін, холестерин, залізо, мідь, церулоплазмін;

– скринінг на вірусні гепатитити В, С, D, G (HBsAg, анти-НСV, анти HDV, анти- НGV);

– НВеАg;

– полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) на ДНК НВV якісна, кількісна;

– УЗД печінки, щитовидної залози;

– біопсія печінки;

– ТТГ, анти-ТПО

У процесі лікування:

– щомісячно – клінічний аналіз крові + тромбоцити;

– щомісячно – біохімічний аналіз крові: АлАТ, АсАТ, ЛФ, ГГТП, білірубін, білок (фракції), сечовина, холестерин, залізо;

– 1 раз на 3 місяці – НВеАg, анти-НВе, ПЛР ДНК НВV(кількісна реакція), виявлення мутантів YMDD (при лікуванні ламівудином), ТТГ і/чи анти-ТПО.

Після закінчення терапії:

– Перше півріччя, 1 раз на 3 місяці: клінічний аналіз крові + тромбоцити; біохімічний аналіз крові: АлАТ, АсАТ, ЛФ, ГГТП, білірубін, білок (фракції), сечовина, холестерин; ві­русологічні маркери: HBeAg, анти-НВе, ПЛР ДНК НВV (кількісний аналіз).

– Наступні 2-3 роки, 1 раз на 6 місяців: клінічний аналіз крові + тромбоцити; біохімічний аналіз крові: АлАТ, АсАТ, ЛФ, ГГТП, білірубін, білок (фракції), сечовина, холестерин; вірусологічні маркери: HBeAg, анти-НВе, ПЛР ДНК НВУ (кількісний аналіз); альфа-фетопротеїн; УЗД печінки.

 

Альтернативна терапія хронічного вірусного гепатиту В

1. За наявності протипоказань до проведення стандартної ПВТ, при відмові хворих від і інтерферонотерапії та поганій її переносимості, у разі наявності мікст-гепатитів (вірусних і токсичних), у хворих, що не відповіли на стандартну ПВТ при активації процесу можуть використовуватись препарати комбінованої дії з гепатопротекторними, імуномодулюючими, антиоксидантними та антифібротичними властивостями.

Протефлазид призначають за наступною схемою:

1-3-й дні – по 5 крапель 2 рази на добу;

4- 6-й дні – по 10 крапель 2 рази на добу;

з 7-го дня і впродовж 3-4 міс. – по 15 крапель 2 рази на добу;

5- 6 міс. (у деяких випадках до 12-ти міс.) – по 10 крапель 2 рази на добу.

Препарат володіє імунокорегуючим, церебропротективним, антиоксидантним та детоксичним ефектами.

Циклоферон (індуктор інтерферону) призначають по 250 мг в 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 дні лікування, а потім 1 раз на 5 днів уп­родовж 3-х міс. Препарат застосовують на фоні базисної, дезін­токсикаційної терапії.

Циклоферон володіє низькою токсичністю, не має побічної дії, добре поєднується з традиційними терапевтичними засобами, ха­рактеризується пролонгованою імуномодулюючою дією.

Гропринозин по 30-40 мг/кг маси тіла на добу всередину, курс лікування 15-30 днів.

Гропринозин являє собою препарат з противірусним та імуномодулюючим ефектом широкого спектру дії. Випускається в таб­летках по 500 мг. V

2. У хворих на хронічні вірусні гепатити в активній фазі, яким не показана противірусна терапія, при суб- і декомпесованому ві­русному цирозі печінки, за відсутності ефекту від ПВТ, супут­ньому токсичному гепатиті в якості патогенетичної терапії можуть використовуватись гепатопротектори-антиоксиданти різ­них груп. У ряді досліджень показано позитивний вплив на пере­біг ХВГВ препаратів урсодезоксихолевої кислоти; доцільність застосування ессенціальних фосфоліпідів та рослинних гепатопротекторів при ХВГВ дискутується.

Урсодезоксихолева кислота (урсофальк, урсосан, урсохол, урсолізин) в дозі 10 мг/кг маси тіла, в середньому по 1 капсулі 3 рази на день. Загальний курс лікування при ХВГВ становить 3-6 міся­ців.

Довенне введення 5-10мл ессенціалє Н (на аутокрові) 10 днів з переходом на ессенціале форте Н (1-2 капсули 3 рази на день) чи ліволін форте (1-2 капсули 3 рази на день). Загальний курс лі­кування фосфатидилхоліном (ессенціалє форте Н, енерлів) від 1-го до 6-ти місяців; при застосуванні ліволіну-форте, що додатково містить вітаміни групи В, Е, нікотинамід в лікувальній дозі, курс лікування становить 1-3 місяці.

3. Базисна терапія хронічного вірусного гепатиту В прово­диться при високій активності процесу: розчин Рінгера 400-800 мл в/в краплинно (5-7 днів), чи реосорбілакт 200 мл на добу в/в краплинно (5-7 днів), чи реамберин 400 мл в/в краплинно (5-10 днів).

Лактулоза (дуфалак, нормазе, лактувіт і ін. аналоги) в дозі до 1г/кг маси тіла за 3 прийоми, в середньому по 20-30 мл тричі за добу впродовж місяця.

З метою корекції кишкового дисбіозу та зниження гіперамоніємії можна рекомендувати лактулозу в сполученні з сорбентом лігніном лактофільтрум по 2 таблетки 3 рази на день через 2 год після їжі та медикаментів упродовж 1 місяця.

4. Симптоматична терапія хронічного вірусного гепатиту В включає ферментні препарати для корекции диспепсїї: панкреатин (панзинорм, креон, креазим та ін.) 3-4 рази на день перед їжею по одній дозі, курсом на 2-3тижні.

 

Хронічний вірусний гепатит С

Хронічний вірусний гепатит С (ХВГС) – хронічне запальне за­хворювання печінки, спричинене вірусом гепатиту С, яке розви­вається через 6 місяців після перенесеної, частіше в скритій формі, гострої НСV– інфекції. При ХВГС у фазу реплікації (реактивації) в сироватці крові виявляють РНК НСV, аnti-НСV ІgМ, аnti-НСVсоrІgМ, аnti-НСV NS4. У латентній фазі в сироватці крові виявляють аnti-НСV ІgG, аnti-НСVсоr ІgG, аnti-НСV NS4.

Етіологія ХВГС

Шляхи передачі

·        парентеральний, в основному через шкіру з інфікованою кров’ю, використання ин’єкційних наркотиків, косметичні операції тощо;

·        існує процент передачі від матері до дитини (біля 6%, якщо мати є носієм гепатиту);

·        супутня ВІЛ-інфекція підвищує ризик передачі інфекції.

 

Клінічні прояви у хворих на хронічний вірусний гепатит С іс­тотно не відрізняються від інших форм хронічних гепатитів; при цьому часто спостерігаються асимптомні форми ХВГС, приєд­нання аутоімунного компоненту та позапечінкові прояви захво­рювання.

Характерним є хвилеподібний перебіг, що залежить від фази розвитку вірусу і вираженості аутоімунного компоненту.

Серед позапечінкових проявів при хронічному вірусному гепа­титі С виділяють ендокринні порушення (гіпер-, гіпопаратиреоз, тиреоїдит Хашимото), гематологічні (апластична анемія, неходжкінська В-лімфома, ідіопатична тромбоцитопенія), дерматоло­гічні (некротизуючий васкуліт, вузловата еритема, мультиформна еритема), нейром’язові і суглобові (міопатичний синдром, ар­трити, артралгії), ниркові (гломерулонефрит), аутоімунні (вузли­ковий периартериїт, синдром Бехчета, дерматоміозит).

 

Клініка ХВГС

·        ХВГС часто протікає безсимптомно, але у 20% хворих розвивається активна форма гепатиту.

·        Неспецифічні симптоми, в тому числі загальне нездужання, слабкість та відсутність апетиту.

·        Швидкість прогресування захворювання повільна, як правило, близько 20-50 років з моменту інфікування.

·        У 30% розвивається цироз печінки протягом 20-30 років, а невеликий відсоток має високим ризик трансформації в гепатоцелюлярну карциному.

 

 

Позапечінкові прояви ХВГС

o       Висип (пурпура, васкуліт, або кропивниця)

o       Артралгії, міалгії

o       Гломерулонефрит

o       Нейропатія

o       Серонегативні артрити

o       Кератокон’юнктивіт

o       Синдром Шегрена

o       Лімфома

Генотипи ХВГС

Було знайдено шість основних генетичних типів ВГС. Генотип 1 є найпоширенішим в ЄС (близько 40-50% всіх випадків ХВГС). На генотипи 2 та 3 припадає також 40-50%. На 4, 5 та 6-й – решта (близько 5%).

 

Фактори прогресування ВГС

o       Навантаження вірусом (РНК);

o       Генотип 1б;

o       Конфекція (вірус гепатиту В, ВІЛ-1);

o       Супутні захворювання (стеатогепатит);

o       Активність (високі рівні АЛТ);

o       Гістологічно підтверджений фіброз;

o       Метаболічні фактори (ожиріння, інсулінорезистентність);

o       Алкоголь;

o       Екологічні токсини.

Алгоритм діагностики ВГС

– Скринінг: АЛТ і антиген ВГС

1.     Негативний – STOP

2.     Позитивний

– Підтвердити: РНК-віруса (ПЛР)

– Визначити генотип (12345)

 

Сприятливі прогностичні фактори

– Не 1-й генотип;

– Тривалість захворювання (<3 років);

– Висока активнівсть АЛТ;

– Вік <45 років ;

– Відсутність цирозу;

– Низький рівень заліза;

– Низьке вірусне навантаженя (<2 * 10⁶/ml).

 

Характеристика лікувальних заходів при

 хронічному вірус­ному гепатиті С

За наявності у хворого на ХВГС в сироватці крові РНК НСV, підвищення рівня амінотрансфераз більше ніж у 2 рази, помірних змін тканини печінки та/або фіброзу згідно з гістологічним до­слідженням, використовуються ІФН-α, пегільовані ІФН-α-2α та ІФН-α-2α у поєднанні з рибавірином. Тривалість лікування зале­жить від генотипу вірусу та рівня віремії, при цьому хворі з гено­типами 1 та 4 мають гіршу відповідь на лікування, ніж пацієнти з генотипом вірусів 2 та 3. Рибавірин не рекомендують застосову­вати як монотерапію для лікування ХВГС (на відміну від ламівудину при ХВГВ); монотерапія ІФН-α менш ефективна, ніж комбінована, особливо при 1b генотипі НСV. Серед інтерферонів перевагу віддають пегільованим інтерферонам-альфа.

Сьогодні існує 4 варіанти лікування ХВГС, що у порядку зрос­тання ефективності можна розмістити у такий спосіб:

> монотерапія ІФН- α;

> ІФН- α + рибавірин;

> монотерапія пег ІФН;

> пег ІФН + рибавірин.

 

Покази до лікування інтерфероном

o       РНК ХГС позитивний (ПЦР)

o       Септальні фібрози та /або ХГС від помірної до значної активності (АЛТ підвищена від 5 до 10 разів)  

 

При призначенні противірусної терапії при ХВГС прийнято виділяти абсолютні та відносні протипокази до призначення ін­терферону та рибавірину.

Абсолютні протипокази до призначення інтерферону:

> психоз чи важка депресія (також в анамнезі);

> нейтропенія і/чи тромбоцитопенія;

> трансплантація органів, за виключенням печінки;

> некомпенсований цироз;

> неконтрольовані судоми;

Відносні протипокази до призначення інтерферону:

> некомпенсований цукровий діабет;

> аутоімунні захворювання (особливо тиреоїдит).

Абсолютні протипоказання до призначення рибавірину:

> термінальна ниркова недостатність;

> анемія;

> гемоглобінопатія;

> некомпенсовані захворювання серця;

> вагітність;

> нехтування надійними методами контрацепції.

Відносні протипоказання до призначення рибавірину:

> неконтрольована артеріальна гіпертензія;

> похилий вік.

 

Моніторинг при лікуванні хронічного вірусного гепатиту С

До початку лікування:

– клінічний аналіз крові+тромбоцити;

– біохімічний аналіз крові: АлАТ, АсАТ, ЛФ, ГГТП, білірубін, білок (фракції), сечовина, холестерин, залізо, мідь, церулоплазмін;

– скринінг на вірусні гепатитити В, С, D, G;

– скринінг на BІЛ – IgG HIV;

– полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) на РНК HCV якісна, кількісна;

– УЗД печінки, щитовидної залози;

– генотип HCV;

– біопсія печінки;

– ТТГ, анти-ТПО;

– тест на вагітність.

У процесі лікування:

– кожні 2 тижні – клінічний аналіз крові + тромбоцити;

– щомісячно – біохімічний аналіз крові: АлАТ, АсАТ, ЛФ, ГГТП, білірубін, білок (фракції), сечовина, холестерин, залізо;

– щомісячно тест на вагітність;

– 1 раз в 3 місяці – ПЛР РНК HCV (як аналіз), ТТГ і/чи анти-ТПО.

Після закінчення терапії:

– перше півріччя, 1 раз на 3 місяці: клінічний аналіз крові + тромбоцити; біохімічний аналіз крові: АлАТ, АсАТ, ЛФ, ГГТП, білірубін, білок (фракції), сечовина, холестерин; вірусологічні маркери: ПЛР РНК HCV (якісний чи кількісний аналіз);

– перше півріччя щомісяця тест на вагітність;

– наступні 3 роки, 1 раз на 6 місяців: клінічний аналіз крові + тромбоцити; біохімічний аналіз крові: АлАТ, АсАТ, ЛФ, ГГТП, білірубін, білок (фракції), сечовина, холестерин; ві­русологічні маркери: ПЛР РНК HCV (якісний чи кількіс­ний аналіз); альфа-фетопротеїн; УЗД печінки.

 

Варіанти комбінованої противірусної терапії ХВГС

(Тривалість комбінованої ПВТ при 1 генотипі НСV-інфекції становить 12 місяців, а при 2 та 3 генотипах НСV-інфекції – 6 місяців. При цьому також враховуються варіанти відповіді на противірусну терапію. Розглядаються нові підходи до тривалості комбінованої ПВТ)

1. Пег α 2 α -інтерферон (пегасис) 180 мкг п/ш 1 раз на тиждень, 6-12 місяців. або

Пег α 2 β -інтерферон (пегінтрон) 0,5-1,5 мкг/кг маси тіла п/ш 1 раз в тиждень, 6-12 місяців.

або

α -інтерферон (роферон А, альфаферон, інтрон А і ін. аналоги) 3 млн п/ш чи в/м 3 рази на тиждень 6-12 місяців.

2. Рибавірин (копегус, ребетол, гепаверин, рибавін й ін. ана­логи) 2 рази на добу під час їжі залежно від генотипу HCV і маси тіла (у пацієнтів з 1 генотипом при масі тіла ≤75 кг доза рибавірину складає 1000 мг за добу, а при масі тіла >75 кг 1000-1200 мг/добу) в комбінації з пегінтерфероном альфа. У пацієнтів з 2/3 геноти­пом доза рибавірину становить 800 мг/добу в комбінації з пегін­терфероном альфа.

 

Варіанти інтерферонотерапії при інфікуванні HCV, генотип 1b

(При лікуванні пацієнтів на ХВГС, інфікованих 1b HCV, сьогодні віддають перевагу комбінованій терапії пегільованими інтерферонами з рибавірином; монотерапію α-інтерфероном проводять хворим з протипоказаннями до призначенняі рибавірину)

 Пег α 2 α -інтерферон (пегасис) 180 мкг п/ш 1 раз на тиждень, 12 місяців. або

Пег α 2 β -інтерферон (пегінтрон) 0,5-1,5 мкг/кг п/ш 1 раз на тиждень 12 місяців.

або

α -інтерферон (роферон А, альфаферон, інтрон А і ін. аналоги) 3 млн п/ш чи в/м 3 рази на тиждень 12 місяців.

 

Варіанти інтерферонотерапії при інфікуванні HCV

2 або 3 ге­нотипу

Пег α 2 α -інтерферон (пегасис) 180 мкг п/ш 1 раз на тиждень, 6 місяців.

або

Пег α 2 β -інтерферон (пегінтрон) 0,5-1,5 мкг/кг п/ш 1 раз на тиж­день, 6 місяців.

або

α -інтерферон (роферон А, альфаферон, інтрон А і ін. аналоги) 3 млн п/ш чи в/м 3 рази на тиждень 6 місяців.

 

Побічні ефекти терапії α-інтерфероном

> імунологічні: порушення функції щитовидної залози, ау-тоантитіла, аутоімунне захворювання;

> неврологічні: дратівливість, нервозність, тривожність, збудження, сплутаність свідомості, депресія, головний біль;

> інші: гарячка, лихоманка, міалгія, артралгія, анорексія, схуднення, пригнічення функції кісткового мозку.

Побічні ефекти комбінованої терапії

> гемолітична анемія: прогнозована (найчастіше виникає через 4 тижні лікування), зворотна; не потребує специфіч­ного лікування, оскільки відбувається нормалізація гемог­лобіну при тимчасовому зниженні дози рибавірину;

> зворотне порушення функції щитовидної залози спостері­гається у 3% хворих, які раніше не мали подібних порушень;

> психічні розлади спостерігаються у 3,6% хворих.

 

Альтернативна терапія хронічного вірусного гепатиту С

1. Як і при ХВГВ, альтернативна терапія призначається, коли наявні обмеження до проведення стандартної противірусної те­рапії. При цьому можуть застосовуватись препарати з гепатопротекторними, імуномодулю- ючими, антиоксидантними та антифібротичними властивостями.

Протефлазид призначають за такою схемою:

1-2 дні – по 5 крапель 2 рази на добу;

3-5 дні – по 10 крапель 2 рази на добу;

з 6-го дня і впродовж 3-6 міс. – по 15 крапель 2 рази на добу;

7-8 міс. (у деяких випадках до 12-ти міс.) – по 10 крапель 2 рази на добу.

Циклоферон (індуктор інтерферону) призначають по 250-500 мг per os в 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 дні лікування, а потім 1 раз на 5 днів упродовж 3-х міс. Препарат застосовують на фоні базисної, дезінтоксикаційної терапії.

2. У ряді досліджень показано позитивний вплив на перебіг ХВГС препаратів урсодезоксихолевої кислоти, ессенціальних фосфоліпідів; доцільність застосування рослинних гепатопротекторів дискутується. Препарати використовуються в загальноп­рийнятих дозах, як при ХВГВ.

3. Показання до призначення базисної та симптоматичної терапії хронічного вірусного гепатиту С аналогічні таким при хронічному вірусному гепатиті В.

 

Аутоімунний гепатит

   Аутоімунний гепатит – хронічне запальне захворювання печінки невідомої етіології, що характеризується перипортальним або більш розповсюдженим запаленням і протікає зі значно вираженою гіпергаммаглобулінемією, появою в сироватці крові широкого спектра аутоантитіл внаслідок втрати толерантності організму до антигенів власної печінкової тканини.

Типи АІГ.

Тип 1 – автоімунний гепатит, що характеризується циркуляцією антиядерних антитіл (ANA), антитіл до гладких м’язів, актину, наявністю антинейтрофільних цитоплазматичних антитіл (pANCA), а також аутоантитіл проти розчинених антигенів печінки й печінково-підшлункових антигенів (SLA/LP).

Тип 2 – автоімунний гепатит, що характеризується циркуляцією антитіл проти печінково-ниркових мікросом 1 (LKM-1) і цитозолю (ALC-1).  

Етіологія. АІГ залишається невідомої.

Тригерні фактори розвитку АІГ:

·                      інфікування вірусами гепатитів А, В, С и D, вірусом Епштейна-Барра, вітряної віспи;

·                      індукування інтерферонотерапією із приводу вірусного гепатиту;

·                      індукування імунного ушкодження метаболітами лікувальних препаратів (галотан, ізоніазид, диклофенак, α-метилдопа, дигідралазин);

·                      токсини й бактерії.

 

Клінічні прояви

Спостерігається жовтувате забарвлення шкіри і видимих слизових оболонок, знебарвлення калу, темна сеча, слаб­кість, нездужання (астенічний синдром), тупий біль у правому підребер’ї. Іноді переважають симптоми позапечінкових систем­них проявів (аутоімунний тиреоїдит, цукровий діабет, гемолі­тична анемія, гломерулонефрит, виразковий коліт).

При об’єктивному обстеженні хворих характерними є жовтя­вість шкіри і слизових оболонок, уртикарна висипка, гепатомегалія, пальпаторна болісність печінки, нерідко спостерігається спленомегалія, палмарна еритема, зрідка – кушингоїдне обличчя, пігментовані стриї, гірсутизм. В аналізах крові часто виявляють нормохромну анемію, лейкопенію, тромбоцитопенію. Характер­ними ознаками АІГ вважаються: гіпергаммаглобулінемія (більше 2-х норм), підвищення сироваткових амінотрансфераз (5 і більше норм), білірубіну (до 1,5-2 норм), ЛФ (не більше 3-х норм). При цьому спостерігаються підвищені титри аутоантитіл: при АІГ типу 1 – анти-SМА, анти-АNА; при АІГ типу 2 – анти-LKM1; при АІГ типу 3 –  анти-SLА. Найчастіше зустрічаються антитіла 1-го і  типу.

 

Титри аутоантител 

                                                                                      Таблиця №3

ANA	Антинуклеарні антитіла, присутні в сироватці крові 80% хворих на аутоімунний гепатит.
AMA	Антимітохондріальні антитіла, виявляються в крові майже 100% хворих на ПБЦ, корелюють з рівнем активності, стадією й гістологічними проявами ПБЦ.
ASMA	Антитіла до гладких м’язів, присутні у 70% хворих з аутоімунним гепатитом і виявляються приблизно у 50% хворих із ПБЦ.
LKM	Антитіла до мікросомального антигену печінки й норок, можуть з’являтися у  хворих на аутоімунний гепатит ІІ типу.
ANCA	Цитоплазматичні антинейтрофільні антитіла виявляються приблизно у 60-80% пацієнтів з первинним склерозуючим холангітом. Ці антитіла неспецифічні для первинного склерозуючого холангіту, оскільки їх виявляють при інших хронічних захворюваннях печінки (наприклад, у 50% пацієнтів з аутоімунним гепатитом).
SLA	Антитіла до розчинного печінкового антигену, виявляються у хворих аутоімунним гепатитом ІІІ типу, відсутні у хворих на аутоімунний гепатит ІІ типу.

 

Методи діагностики хворих на аутоімунний гепатит:

– визначення активності g-глутаміл-транспептидази, рівня g-глобулінів, Ig;

– визначення ANA, SMA, антитіл до актину, LKM-1, SLA;

– анти-HCV, HCV-DNA;

– біопсія печінки.              

Діагностичні критерії аутоімунного гепатиту:

– відсутність в анамнезі гемотрансфузій, застосування гепатотоксичних препаратів, зловживання алкоголем;

– відсутність сироваткових маркерів активної вірусної інфекції;

– рівень γ -глобулінів й Ig в 1,5 рази вище норми;

– титри ANA, SMA, LKM-1 вище 1:88 для дорослих й 1:620 для дітей;

– значне підвищення активності АлАТ, АсАТ, менше виражена активність лужної фосфатази в крові.

                                                                                         

 

                                                                                           Таблиця №4

	1бал	2 бали
Ig	> 16 г/л	>18 г/л
ANA, SMA	> 1:40	>1:80 або SLA/LP+
Гістологія	Близька до АІГ	Характерна для АІГ
Вірусні маркери		Негативні

 Значення 6 або більше – АІГ можливий. Значення 7 або 8 – визначений АІГ.

 

Характеристика лікувальних заходів при аутоімунному ге­патиті

Крім дієтичного харчування, обмеження токсичних впливів і значних фізичних навантажень, рекомендовано використовувати глюкокортикостероїди як монотерапію, глюкокортикостероїди в поєднанні з імуносупресорами. Для підтримуючого лікування можуть застосовуватись глюкокортикостероїди в мінімальній дозі з препаратами урсодезоксихолевої кислоти.

1. Преднізолон 30 мг на добу впродовж місяця, далі добову дозу щотижня зменшують на 5 мг до підтримуючої (10-15 мг на добу), що залишається на кілька років.

2. Азатіоприн (за сутності протипоказань, з другого тижня терапії) – первинна доза 50 мг на добу, підтримуюча – 25 мг на добу, на кілька років.

3. Симптоматичне лікування в основному включає ферментні препарати без жовчних кислот (креон, панзинорм, мезім) по 1 капсулі з їжею 3 рази на день (лікування «за вимогою»).

Інші види терапії призначаються за показами

При застосуванні глюкокортикостероїдів як монотерапії, первинна рекомендована доза преднізолону становить 60 мг впродовж першого тижня, 30 мг впродовж третього і четвертого тижня, підтримуюча доза 20 мг.  Добову дозу зменшують повільно (під контролем клінічного перебігу захворювання, показників активності процесу), на 2,5 мг кожні 1-2 тижні, до підтримуючої, яку хворий приймає до досягнення повної клініко-лабораторної і гістологічної ремісії: від 6-ти місяців до 2-х років, а в окремих хворих все життя. При мінімальній активності процесу може використовуватись преднізолон у дозі 10-15 мг вранці однократно у поєднанні з урсодезоксихолевою кислотою 10 мг/кг за 2-3 прийоми.

На сьогодні вивчається ефективність застосування будесоніду (буденофальк), мофетилу мікофенолату (селлсепт), інфліксімабу (ремікейд) у лікуванні хворих на АІГ.

 

АЛКОГОЛЬНА ХВОРОБА ПЕЧІНКИ

 

Епідеміологія. Алкогольна хвороба печінки (АХП) становить значну медико-соціальну проблему. За поширеністю і соціальною значимістю вона посідає друге місце після захворювань печінки вірусної етіології.

За статистичними даними, лідером за вживанням алкоголю у країнах Європи в 1999 р. була Росія. Так, вживання етанолу однією особою протягом року в Росії становило 15 л (плюс додатково 6 л з підпільних джерел), у Франції — 10,8 л, у Німеччині — 10,6 л, в Італії — 7,7 л. В Україні в 2002 році в структурі поширеності розладів психіки та поведінки внаслідок вживання психоактивних речовин хронічні алкогольні синдроми складали 1352,13 на 100 тис. населення (86,3 % від усієї групи), а середньоукраїнський показник смертності від алкогольного цирозу печінки (ЦП) — кінцевої ланки АХП — у 2001 році становив 4,5 проти 3,7 на 100 тис. населення у 2000 році.Систематичне вживання алкоголю призводить насамперед до розвитку алкогольного стеатогепатиту (АСГ), надалі до хронічного гепатиту (жирова дистрофія з некрозами гепатоцитів, мезенхімальною реакцією), а за умови подальшого прогресування — цирозу печінки (незворотний процес у печінці з системними проявами алкоголізму: енцефалопатією, кардіоміопатією тощо). У США від 5 до 10 % населення — хронічні алкоголіки, які потребують медичного спостереження, у 15 % з них упродовж 10–20 років формується ЦП. Щороку від термінальної стадії АХП помирає до 20 тис. чоловік. Алкоголь поряд із вірусною інфекцією є основним етіологічним чинником хронічних дифузних захворювань печінки (ХДЗП). АХП об’єднує різноманітні порушення структури і функціональної спроможності органа, викликані тривалим і систематичним вживанням алкогольних напоїв (табл. 1).

Таблиця 1. Алкогольна хвороба печінки (АюИю Хазанов, 2002)

Примітка: *-Гострий алкогольний гепатит виникає за умов щоденного вживання етанолу на рівні Пенквіно ІІ.

Печiнка є мiшенню для алкоголю, що справляє на неї токсичний вплив. Мiнiмальна щоденна доза чистого алкоголю, при якій розвивається ЦП, для чоловiкiв становить 60 г, а для жiнок — 30 г. Характер ураження печінки не завжди прямо пропорційний кількості вживаного алкоголю. Згідно з даними ВООЗ (1997), чоловікам не бажано вживати більше ніж 21 порцію, а жінкам — більше 14 порцій (1 порція еквівалентна 150 мл сухого вина або 250 мл пива, що дорівнює 40 мл 40 % алкогольного напою). Існує думка, що вживання алкоголю в малій кількості справляє позитивний вплив на діяльність серцево-судинної системи, але наукове підтвердження цього факту відсутнє. Переконливо доведені гепатотоксичні властивості алкоголю, та визначені його безпечні дози щодо розвитку АХП (табл. 2).

Таблиця 2. Безпечні щодо розвитку алкогольної хвороби печінки дози алкоголю

Доведена виражена залежність між ризиком розвитку ЦП і кількістю алкоголю, а також тривалістю його вживання.

Проте лише в 20 % хворих формується ЦП. У жінок при вживанні незначних доз алкоголю АХП розвивається за короткий термін і навіть алкогольна абстиненція не призупиняє у 50 % жінок прогресування хвороби до термінальної стадії. Алкогольний цироз формується у 50 % гомозиготних близнюків і в 5 % гетерозиготних. Встановлена асоціація АХП з антигенами НLА В8, В14 і DR3.

Метаболізм алкоголю. Етанол окисляється переважно в печінці, де метаболізується 75–98 % введеного в організм алкоголю, і лише незначна його кількість окисляється у шлунку. Швидкість розщеплення алкоголю в печінці до кінцевих продуктів — вуглекислоти і води — становить у чоловіків 0,1 г/кг/год, у жінок вона на 10 % менша. Організм дорослої людини масою 70 кг може метаболізувати протягом доби до 160 г чистого алкоголю.

Алкоголь (етанол) метаболізується переважно в гепатоцитах за допомогою ферменту алкогольдегідрогенази (АДГ), що шляхом дегідрування перетворює його на ацетальдегід, з якого в циклі Кребса через ацетил-КоА утворюється СО₂ і виділяється енергія. Існують три ізоферменти АДГ: АДГ₁, АДГ₂, АДГ₃. Два останні ізоферменти суттєво швидше метаболізують алкоголь, продукуючи у великій кількості ацетальдегід. Крім того, меншою мірою здійснюється метаболізм алкоголю в гепатоцитах через мікросомальну Р₄₅₀ -етанолоксидантну і каталазну системи.

Надходження значної кількості алкоголю до організму викликає надлишкове утворення ацетил-КоА, який, у свою чергу, ініціює серію синтетичних реакцій, наслідком чого є поява надмірної кількості холестерину, жирних кислот та інших сполук, що, з одного боку, значно підвищують енергетичний потенціал гепатоцитів, а з іншого — сприяють розвитку атеросклерозу. Порушення метаболізму жирних кислот призводить до утворення тригліцеридів, які є фактором ризику розвитку стеатогепатиту. Функціонування алкогольдегідрогеназної системи неоднакове в різних людей. Її можливості індивідуально обмежені, тому в метаболізмі надлишкової кількості етанолу беруть участь етанолоксидантна і каталазна системи. При цьому витрачаються макроерги, фосфатні сполуки, кисень, утворюються токсичні речовини, і поряд з жировою дистрофією виникають некрози гепатоцитів, спостерігається розвиток імунозапальної реакції тканини печінки, що призводить до токсичного гепатиту з прогресуючим перебігом та можливою трансформацією в цироз.

Отже, виділяють два етапи метаболізму алкоголю:

І — етанол за допомогою АДГ перетворюється на ацетальдегід із вивільненням водню;

ІІ — потенційно токсичний продукт окислення етанолу за допомогою мітохондріального ферменту АДГ (переважно ізоферменту АДГ₂) метаболізується в нетоксичний ацетат.

Система цитохрому Р₄₅₀ відіграє незначну роль у метаболізмі невеликої кількості алкоголю, однак індукується при його надлишку і набуває неабиякого значення при зловживанні алкоголем.

 

Патогенез. На сьогоднішній день наявні певні суттєві досягнення у вивченні патогенезу АХП. Результати досліджень C.S. Lieber (2000) довели гепатотоксичність етанолу: навіть за умов наявності в раціоні необхідної кількості протеїнів, вітамінів і мікроелементів етанол викликає значне ураження гепатоцитів на ультраструктурному рівні як у тварин, так і в людей. У розвитку гепатотоксичного ефекту при виникненні АХП відіграють роль як алкоголь, так і неповноцінне харчування. Чиннику алкоголізації відводиться провідна роль, оскільки існує індивідуальна межова токсична концентрація етанолу, при перевищенні якої позитивні зміни в раціоні харчування вже не відіграють захисної ролі. Подальше вивчення метаболізму етанолу в організмі висвітлює основні потенційно можливі ланки його гепатотоксичного впливу. Окисленням через АДГ метаболізується 80–85 % алкоголю з утворенням ацетальдегіду — головного токсичного метаболіту етанолу, а також редукційних еквівалентів у формі НАДН-чинників. Зміни окислювально-відновного потенціалу клітин ініціюють виникнення і подальший розвиток ураження гепатоцитів. Ацетальдегід — високотоксична сполука, що має як прямий, так і опосередкований вплив на гепатоцити викликає ураження клітинних мембран шляхом деполімеризації білків, змін їх поверхневих антигенів; здійснює безпосереднє ушкодження цитоскелета гепатоцитів, що призводить до порушення елімінації гепатоцитами макромолекул знову синтезованих ліпопротеїнів, глікопротеїнів і альбуміну, накопичення білків і води та розвитку гепатомегалії. Взаємодіючи з серотоніном, дофаміном і норадреналіном, ацетальдегід утворює сполуки, що в подальшому стимулюють синтез клітинами Іто проколагену І типу і фібронектину, ушкоджує мембрани мітохондрій, призводячи до змін їх функціональної активності. Він зв’язується з білками ДНК, призводячи до функціональних ушкоджень мітохондрій, мікротрубочок, репаративної системи ядерної ДНК, виснаження глутатіонової системи антиоксидантного захисту. Підвищене утворення НАДН є важливою передумовою виникнення стеатогепатиту, змінюючи при цьому окислювально-відновний потенціал гепатоцитів, стимулюючи синтез жирних кислот і тригліцеридів, гальмуючи процеси β -окислення жирних кислот і білкового синтезу, призводячи до гіперлактатемії з ацидозом, порушення порфіринового обміну, підсилення процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ).

За допомогою Р₄₅₀-етанолоксидантної системи метаболізується 10–15 % алкоголю. Ініційована алкоголем індукція у мікросомах гепатоцитів цитохрому Р₄₅₀-2 -Е₁ розглядається як один із суттєвих патофізіологічних механізмів виникнення і подальшого формування АХП. Індукція Р₄₅₀-2 -Е₁ сприяє розвитку гіперметаболічного стану, підвищеному використанню кисню, що зумовлено підсиленим окисленням НАДН, утворенням ацетальдегіду, активації процесів ПОЛ. Гіперплазія гладкого ендоплазматичного ретикулуму на тлі прогресуючого зниження активності АДГ, збільшення кількості пероксисом, поява збільшених за розміром мітохондрій на початковому етапі АХП розцінюється як компенсаторно-пристосувальна реакція гепатоцитів задля забезпечення постійної рівноваги лактату / пірувату, детоксикації підвищених кількостей ацетальдегіду й окислення жирних кислот. Важливим механізмом патогенезу АХП є створення надвисокого кисневого градієнту уздовж синусоїдів і розвиток некрозу гепатоцитів у зоні периферичних відділів ацинусів унаслідок гіпоксії та підвищеної потреби органа в кисні. Некробіотичні ефекти етанолу зумовлені декомпенсацією пристосувальних реакцій, характерних для таких стадій АХП — гепатиту і цирозу. Морфологічними проявами АХП є гідропічна і балонна дистрофія, утворення тілець Меллорі, центролобулярних некрозів гепатоцитів із подальшою інфільтрацією їх поліморфноядерними лейкоцитами. Універсальним патогенетичним механізмом розвитку АХП вважається дезорганізація клітинних та субклітинних мембран внаслідок ініціації ПОЛ на тлі змін стану антиоксидантної системи (АОС) організму. При токсичних ураженнях печінки алкогольного генезу значно підвищується інтенсивність процесів ПОЛ, підсилюється утворення активних форм кисню (АФК), накопичуються продукти пероксидації ліпідів, які при порушенні функціонування АОС призводять до підвищення активності кислих гідролаз, глибокої дезорганізації внутрішньоклітинних структур із подальшим розвитком апоптозу чи автолізу гепатоцитів та некрозу печінкової тканини. Важлива роль у хронічному ураженні печінки відводиться АФК-чинникам як прямої цитотоксичної дії на гепатоцити шляхом активації Fas-залежного апоптозу, так і опосередкованої — як факторів ініціації і підтримки ПОЛ. При хронічному тривалому зловживанні алкоголем зміни в печінковій паренхімі набувають незворотного характеру і трансформуються в більш тяжкі стадії АХП або через хронічний гепатит (ХГ), або через мультифакторіальну стимуляцію фіброгенезу у фіброз і цироз печінки.

Фіброз розвивається внаслідок трансформування ліпоцитів (клітин Іто) у фібробласти і міофібробласти. При цьому основними чинниками фібротизації вважаються некроз клітин, підвищення внутрішньоклітинного тиску, викликане збільшенням розмірів гепатоцитів, гіпоксія. Особлива роль у прогресуванні фіброзу належить продуктам ПОЛ. Накопичення ТБК-активних продуктів стимулює функціональну активність ретикулоендотеліоцитів (клітин Купфера), ліпоцитів і підвищення ними продукції колагену ІІІ, утворення гідроксипроліну, ініціює підсилення імунного запалення в паренхімі печінки, що в цілому викликає прогресування ХГ і трансформацію його в цироз.

На незворотних стадіях АХП, а саме при ХГ, алкогольному цирозі печінки, до механізмів подальшого прогресування захворювання можуть втягуватись імунні ураження органа. В ролі антигенів можуть виступати алкогольний гіалін, ацетальдегід. Ацетальдегідні білкові комплекси мають властивості неоантигенів, ініціюючи продукцію антитіл. Зловживання алкоголем індукує цитохром Р₄₅₀СYР2Е₁, зумовлюючи гіперпродукцію вільних радикалів, надлишок яких асоційований з морфологічними змінами печінки.

Хронічне зловживання алкоголем зумовлює розвиток ендотоксемії. Ендотоксини беруть участь у каскаді реакції, у результаті чого утворюються цитокіни, TNF-α та інші прозапальні інтерлейкіни. З клітин Купфера під впливом ендотоксинів вивільняються цитокіни, що викликають продукцію фіброгенних чинників (TGF-β), ініціюючи фіброгенез.

Отже, основними механізмами алкогольного ураження печінки є:

— ушкодження мембран печінкових клітин зі зниженням вмісту в них фосфатидилхоліну, порушення ультраструктури мітохондрій, зменшення забезпечення киснем і продукції енергії, необхідних для нормальної життєдіяльності клітини;

— метаболічні порушення, зокрема окисно-відновних процесів (оксидативний стрес);

— порушення імунних реакцій, запалення, активація процесів фіброгенезу, особливо в третій зоні, підвищення колагеногенезу, стимуляція канцерогенезу;

— зростання ступеня ендотоксемії, що стимулює процеси фібротизації печінки.

Фактори ризику розвитку АХП: доза і тривалість вживання алкоголю, генетична cхильність, жіноча стать, дефіцит харчування, інфікованість вірусами гепатиту В і С.

Варіанти клінічного перебігу

Розрізняють певні форми алкогольного ураження печінки. До початкових зворотних змін належать алкогольна гепатомегалiя i алкогольна дистрофія печінки; до проміжних, на ранніх стадіях також зворотних, але в умовах тривалої алкогольної iнтоксикацiї повільно еволюцiонуючих у ЦП належить гострий алкогольний гепатит. Кiнцева, незворотна форма — ЦП є наслідком алкогольного фіброзу, гострого i хронічного гепатиту.

Дiагноз алкогольного ураження печiнки базується на виявленнi у хворого клiнiчних (гепатомегалiя), лабораторних ознак ураження печiнки при виключеннi iнших етіологiчних чинників, перш за все вiрусної iнфекцiї, а за наявностi холестазу — механiчної перешкоди в позапечiнкових жовчовивiдних шляхах. Дiагностичнi труднощi пов’язанi з частим намiром хворих приховати зловживання алкоголем i нерiдко вiдсутнiстю зовнiшнiх ознак алкоголiзму, незвичайним рiзновидом системних уражень, що можуть замаскувати ураження печiнки.

Основні діагностичні критерії різних стадій АХП наведені у табл. 3.

Таблиця 3. Критерії діагностики АХП(А.В. Калінін, 2005)

Примітка: АлАТ — аланінамінотрансфераза, АсАТ — аспартатамінотрансфераза, ЛФ — лужна фосфатаза, ГГТП — гамма-глутаміламінотрансфераза.

Алкогольний стеатогепатит

Алкогольна гепатомегалiя зустрiчається у 20 % хворих на хронiчний алкоголiзм. Скарги хворих при цьому відсутні. Клiнiчно визначається один симптом — збiльшення печiнки, функцiональнi проби печiнки не порушенi. При морфологiчному дослiдженнi виявляється не лише накопичення в цитоплазмi гепатоцитiв великих крапель нейтрального жиру, але i гiперфункцiя ферментних систем (АДГ, каталаза i мiкросомальна етанолоксидантна система), що метаболiзують етанол, а також затримка в печiнцi деяких транспортних бiлкiв, які нею синтезуються. Алкогольний стеатогепатит виявляється у 90 % хворих на хронiчний алкоголiзм, має безсимптомний перебіг і часто діагностується випадково. У половинi випадкiв цей стан не викликає суб’єктивних вiдчуттiв, у iнших спостерiгається незначне вiдчуття тяжкостi в правому підребер’ї, деколи втомленість. Клiнiчно завжди виявляється гепатомегалiя, яка часто досягає понад 6–7 см. Печiнка при цьому щiльна, зовсiм безболiсна. Жовтяниця не характерна, інколи вiдзначається субiктеричнiсть склер. Функцiональнi проби печінки не змiненi, у частини хворих вiдзначається незначне пiдвищення активності трансамiназ, ультрасонографічні ознаки гіперехогенності структури паренхіми. Крім зловживання алкоголем, стеатоз зумовлений іншими чинниками (ожиріння, гіперліпідемія, цукровий діабет ІІ типу, прийом ряду лікарських засобів — глюкокортикоїдів, аміодарону, талоксифену, тетрацикліну, НПЗЗ, мальабсорбції різного генезу). Алкогольний стеатоз може поєднуватись із синдромом Циве, що характеризується гіперліпопротеїнемією і гемолітичною анемією з жовтяницею. Алкоголiзм призводить до надлишкового утворення в печiнцi колагенових волокон. Однак як самостiйне захворювання фiброз звичайно не проявляється клiнiчною симптоматикою i функцiональними порушеннями. Критерiї дiагностики морфологiчнi. На вiдмiну вiд цирозу при фiброзi часткова архiтектонiка печiнки зберiгається.

Гострий алкогольний гепатит

Гострий алкогольний гепатит (ГАГ) виявляється в 30–35 % випадків хронiчного алкоголізму, розвивається при систематичному вживанні алкоголю i характеризується некрозом гепатоцитiв, запальною iнфiльтрацiєю портальних трактів, переважно полiнуклеарними лейкоцитами та наявнiстю в гепатоцитах алкогольного гіалiну. ГАГ розвивається у хворих на хронiчний алкоголiзм на тлі стеатогепатиту, алкогольного фiброзу, ХГ, ЦП звичайно пiсля вживання алкоголю в особливо високих дозах. Розвитку алкогольного гепатиту сприяє неповноцінне харчування. Незалежно вiд попереднього ураження печiнки ГАГ має певнi гiстологiчнi прояви. Першочергова роль відводиться гіперпродукції імунокомпетентними клітинами прозапальних цитокінів: TNF-α та індукованих ним інтерлейкінів ІL-1, -2, -6, -8. У початковiй стадiї спостерiгаються стеатонекрози гепатоцитiв без алкогольного гепатиту i запальної iнфiльтрацiї портальних трактiв. У розгорнутiй стадiї при тривалому зловживаннi алкоголем спостерiгаються центролобулярно розташованi стеатонекрози й алкогольний гiалiн на тлi стеатогепатиту, що пов’язано з підвищеною чутливiстю до зумовленої алкоголем гiпоксiї вищезазначених структур печінки. ГАГ клiнiчно манiфестує, вираженою жовтяницею, явищами гепатоцелюлярної недостатності (ГЦН), ознаками портальної гiпертензiї, рiдше холестазу. Продромальний перiод при ГАГ вiдсутнiй. Вiдзначаються загальна слабкiсть, пiдвищення температури тiла, нудота, блювота, часто сильний біль в епiгастрiї, гепатомегалiя, бiль при пальпацiї печiнки, спленомегалiя, асцит, анасарка. Клінічними проявами ГАГ є жовтяниця, лихоманка, симптоми алкогольної абстиненції (тремтіння, пітливість, збудження). Часто спостерігаються нудота, блювота, біль у верхній половині живота. Більшість хворих неадекватна — перебуває в ейфоричному або, навпаки, пригніченому стані. Як правило, спостерігаються явища гепатоцелюлярної недостатності (ГЦН), але її ступінь не завжди корелює з тяжкістю ураження печінкової тканини. Печінка збільшена, при пальпації м’якувата, але більш щільна, ніж при інших гострих гепатитах. Набряково-асцитичний синдром спостерігається більш часто, ніж при гострому вірусному гепатиті, і є прогностично несприятливою ознакою. Для ГАГ тяжкого ступеня характерна наявність енцефалопатії, жовтяниці (білірубін до 100 мкмоль/л), набряково-асцитичного та геморагічного синдромів.

Особливості змін лабораторних показників: підвищення активності амінотрансфераз у 2–3 рази, гамма-глутамілтранспептидаза (ГГТП) — більше ніж у 3–5 разів вище за норму, нерідко наявність гіперхолестеринемії та β-ліпопротеїдемії, зростання рівня сечової кислоти в сироватці крові. Холестатичний синдром, нейтрофільний лейкоцитоз, анемія, прискорення ШОЕ зустрічаються більш часто, ніж при гострих вірусних гепатитах. Ризик розвитку тяжкого (блискавичного) ГАГ збільшується при одночасному прийомі НПЗЗ, а саме парацетамолу. Для ГАГ характерний розвиток лейкоцитозу, нейтрофiльозу, анемiї, гiперхолестеринемiї, високої гiпербiлiрубiнемiї при незначнiй гiпертрансфераземiї. ГАГ може проходити у сполученні з iншими ураженнями печiнки алкогольної етіологiї — стеатогепатитом, ЦП. За наявностi синдрому холестазу захворювання клiнiчно подібне до пiдпечiнкової жовтяниці, з якою у цих випадках повинна проводитися диференціальна діагностика.

Вирiшальне значення в прогресуванні алкогольної гепатопатiї вiдiграють викликані алкоголем некротичнi, фiброзуючi та iмунологiчно зумовленi процеси в печiнцi. Прогностично несприятливi повторнi епiзоди ГАГ або розвиток його на тлi сформованого ЦП.

Лікування ГАГ включає лікувальні заходи, що збігаються з такими при загостренні хронічного алкогольного гепатиту. Адекватне харчування включає дієту з енергетичною цінністю понад 2000 ккал/добу з вмістом білка 1 г/кг маси та збагачену вітамінами, особливо групи В. Додатково з перших годин призначають преднізолон. Початкова доза при внутрішньовенному введенні становить 300 мг/добу протягом 2–3 діб, потім продовжують прийом препарату всередину: 1-й тиждень — 40 мг/добу; 2-й тиждень — 20 мг/добу; 3-й тиждень — 10 мг/добу; 4-й тиждень — 5 мг/добу. У 13 рандомізованих контрольованих дослідженнях за даними метааналізу доведено вірогідне підвищення безпосередньої виживаності хворих за умови включення до складу лікувальних комплексів глюкокортикоїдів.

Новим напрямком у лікуванні ГАГ є застосування препаратів з антицитокіновими властивостями — химерних антитіл до TNF-α (інфліксимаб), який вводиться у дозі 5 мг/кг одноразово, зумовлюючи зменшення до мінімальних значень концентрації TNF-α, ІL-1 β, -6, -8, ІFN-γ [26]. Доведена перевага комбінації інфліксимабу з преднізолоном над монотерапією преднізолоном, що виявлялось у більш ефективному зниженні концентрації ІL-6, -8 та індексу Меддрея в 2,8 раза. За умов резистентності до стандартних методів терапії препаратом вибору є етанерсепт — димер позаклітинної частки TNF–α 75 р, кон’югований з Fс-фрагментом людського ІgG₁, що блокує розчинний TNF–α. Ефективним інгібітором продукції TNF– a є пенто­ксифілін, який знижує летальність серед хворих на ГАГ тяжкого ступеня з 46 % в групі плацебо до 25 % у групі перорального прийому препарату в дозі 1200 мг/добу впродовж 4 тижнів.

Антибактеріальні засоби застосовуються з метою профілактики та лікування інфекційних ускладнень, зменшення ступеня ендотоксемії. Препаратом вибору є цефалоспорини ІІ та ІІІ покоління, амоксицилін/клавунат, а для пригнічення синтезу ендотоксину застосовують комбінацію пероральних фторхінолонів ІІІ–ІV покоління і метронідазолу.

Після закінчення курсу інтенсивної терапії призначають адеметіонін по 400–800 мг внутрішньовенно крапельно з подальшим переходом на пероральний прийом препарату в дозі 800–1200 мг/добу терміном до 1,5–3 місяців. Прийом ціанокобаламіну гідрохлориду та фолієвої кислоти особливо доцільний у хворих на алкоголізм при макроцитозі або мегалоцитозі еритроцитів.

Хронічний алкогольний гепатит (ХАГ)

Клінічні та біохімічні загострення ХАГ аналогічні іншим етіологічним формам ХГ, у тому числі й вірусної етіології. У зв’язку з цим при встановленні діагнозу необхідно виключити інші етіологічні чинники ХГ. Діагноз у пацієнта, який зловживає алкоголем, підтверджується помірно вираженим цитолізом за відсутності ознак портальної гіпертензії та печінкової недостатності, а також гістологічних ознак циротичної трансформації печінки. ХАГ має малосимптомний перебіг i характеризується помiрно вираженою гепатомегалiєю, незначними порушеннями функцiонального стану печiнки, відсутністю жовтяниці. Алкогольна абстиненція призводить до усунення патологічних змін. У випадку продовження вживання алкогольних напоїв імовірність прогресування запалення і фіброзу складає 40–60 %.

Алкогольний цироз печінки

Цироз печiнки — термiнальна стадія ураження печінки, характеризується гепато- i спленомегалiєю, ГЦН i портальною гiпертензiєю. Алкогольний цироз розвивається приблизно у 15–20 % осіб, які зловживають алкогольними напоями впродовж 5–20 рокiв, частіше у чоловiкiв. ЦП розвивається швидше i має злоякісний характер при сполученнi алкоголiзму i вiрусного гепатиту в минулому.

На користь алкогольної етіології цирозу печінки вказують такі дані:

1) довготривале вживання алкоголю;

2) вік пацієнтів понад 40 років;

3) псевдокушингоїдний і псевдогіпертиреоїдний статус хворих, своєрідна ейфорична манера поведінки, збільшення навколовушних залоз, телеангіектазії, особливо в зоні декольте;

4) позапечінкові прояви алкоголізму (периферичні неврити, міопатії, атрофія м’язів, енцефалопатія, кардіоміопатія, панкреатит, ерозивний гастрит, рецидивуюча пневмонія);

5) нейтрофільний лейкоцитоз, анемія, зростання ШОЕ, рівня IgA, значна активність ГГТП;

6) морфологічні критерії: центролобулярне скупчення гіаліну (тільця Меллорі), нейтрофільна реакція навколо гепатоцитів, великокраплинне ожиріння гепатоцитів, відносне збереження портальних трактів, перицелюлярний фіброз (гістологічний малюнок відповідає мікронодулярному цирозу).

Відмова від алкоголю і медикаментозна терапія дозволяють досягти ремісії та навіть стабілізації патологічного процесу. Перебіг алкогольного цирозу важко прогнозувати, але потрібно відзначити, що жовтяниця, асцит, енцефалопатія, кахексія та зменшення рівня альбумінів сироватки є несприятливими симптомами, за наявності яких хворому можуть загрожувати небезпечні для життя ускладнення, насамперед кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу. Слід враховувати загальний вигляд алкоголіка: обличчя одутловате, з почервонілою шкірою, дрібними телеангiектазiями, багровим носом п’яниці, маленькими крапельками поту, тремор повік, губ, язика, набряклiсть повiк з ціанотичним вiдтiнком i потовщеним краєм. Судини склер розширенi та ціанотичнi. Часто спостерігаються слiди побутових травм.

Початкова стадiя алкогольного ЦП частiше безсимптомна, хоча при об’єктивному обстеженнi виявляється збiльшення печiнки, часто значне. У розгорнутiй стадiї переважають диспептичнi скарги — втрата апетиту, блювота, поноси, що зумовлені портальною гіпертензивною гастропатією i алкогольним панкреатитом. Недостатнiсть екскреторної функцiї пiдшлункової залози та порушення всмоктування в кишечнику в рядi випадкiв пояснюють різке схуднення. Порушення iнкреторної функцiї залози призводить до розвитку цукрового дiабету.

Системна дiя хронiчної алкогольної iнтоксикацiї призводить до полiневритiв, мiопатiї, атрофiї м’язiв, випадіння волосся, атрофiї яєчок. При алкогольному цирозі печінки більш часто, ніж при ЦП іншої етіології, зустрічаються телеангіектазії та контрактура Дюпюїтрена. Довготривале вживання алкоголю виявляє безпосередній токсичний вплив на гонади, призводячи до їх атрофії та розвитку імпотенції. Саме цей процес разом з порушенням метаболізму естрогенів, наслідком якого є зростання їх рівня у крові, викликає утворення судинних «зірочок», долоневої (пальмарної) еритеми, сприяє розвитку гінекомастії. Крiм того, алкоголiзм викликає ураження нирок, серця, помiрну артерiальну гiпертензiю.

Клінічна картина загострень алкогольних цирозів проявляється ГАГ, що приєднується на тлі тривалого пияцтва. Залежно від переважання тих або інших симптомів видiляють декiлька варiантiв алкогольних цирозiв (А.И. Хазанов, 1988):

1. Больовий варіант характеризується переймистим болем у верхнiх вiддiлах живота, особливо в правому підребер’ї, iнодi оперізуючим. Об’єктивно: позапечiнковi ознаки гострого гепатиту i ЦП, гепатоспленомегалiя, лейкоцитоз з паличкоядерним зсувом, гiпертрансфераземiя, диспротеїнемiя.

2. Жовтяничний або гепатоподiбний варіант характеризується приєднанням ГАГ. Жовтяниця помiрна, нестiйка, одночасно спостерiгається пiдвищення температури тiла, диспептичнi явища. Жовтяниця може бути зумовлена холестазом i поєднуватися зі свербежем шкiри, підвищенням холестерину i лужної фосфатази. Дiагностичнi труднощi виникають при швидкому розвитку iнтенсивної механiчної жовтяницi, зумовленої супутнім панкреатитом.

3. Гепатомегалiчний варіант. Гепатомегалія спостерiгається в 85 % хворих на алкогольний ЦП. Розмiри та консистенцiя печінки залежать вiд стадiї цирозу. Вона може бути збiльшена навіть тодi, коли у хворих ще відсутні скарги. Поступово печiнка стає щiльною, а в термiнальнiй стадiї розміри її зменшуються. У частини хворих гепатомегалія переважає в клiнiчнiй картинi захворювання або є головною його ознакою. Селезiнка збiльшується значно пiзнiше, нiж при вiрусному цирозi, i в бiльшостi хворих спленомегалія вiдсутня навiть у розгорнутiй стадiї.

4. Асцитичний варіант. Асцит у розгорнутiй стадiї хвороби буває значно частiше, ніж при вiрусному цирозi. У стадiї сформованого цирозу вiн зустрiчається у 77 % хворих. У частини хворих асцит є причиною першого звернення до лiкаря. Асцит, який швидко розвивається на тлі алкогольного цирозу, викликає значнi труднощi й потребує розмежування з пухлинами черевної порожнини i печiнки. Він iнодi може спостерігатися на тлі незмінних функціональних проб печiнки. При алкогольному цирозi асцит розвивається ранiше, нiж при вiрусному.

У термiнальнiй стадiї хвороби найбiльш часто приєднуються печiнкова кома, кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу або рiдше шлунка (гепатогенна виразка), тромбоз ворітної вени, формується рак печiнки. Смерть настає вiд кровотечi й коми, що часто розвивається вслід за кровотечею.

Енцефалопатiя частiше є безпосередньою причиною смерті. В окремих хворих смерть настає через кілька мiсяцiв або рік після появи енцефалопатiї. Асцит виявляється у 84 % хворих у термінальній стадії цирозу печінки, при цьому у 22 % хворих не раніше нiж за мiсяць до смертi. В останніх випадках тривалість життя з моменту виявлення асциту становить вiд 5 мiс. до 3 рокiв. Трансформація ЦП у цироз-рак досягає 15 %.

Тривалість життя хворих після встановлення ЦП залежить вiд тривалості пияцтва. Серед тих, хто продовжує зловживати алкоголем, 5-рiчна виживаність становить менше 50 %, а серед тих, хто припинив вживати алкоголь, близько 70–75 %.

Алкоголізм супроводжується не лише ураженням печінки, але і психічними розладами, змінами особистості, поліорганною недостатністю. При вживанні досить невеликих доз алкоголю спостерігаються зменшення психічного напруження, підвищується настрій, з’являється відчуття розкутості, надмірної веселості. Але ці відчуття є тимчасовими, і при подальшому збільшенні дози алкоголю відбувається їх зміна на стан збудження зі значним зменшенням здатності до самоконтролю, критичної оцінки ситуації, часто з агресивним або пригніченим настроєм. Переконливо доведено, що після разового прийому алкоголю у здорової людини слідові концентрації етанолу зберігаються в організмі до 2 тижнів, особливо цей факт стосується тканин ЦНС, насамперед кори головного мозку, де довше за все виявляється алкоголь. Високий рівень смертності серед людей працездатного віку, прихований перебіг нерідко під маскою інших захворювань, несприятливий вплив на нащадків привертають увагу до алкоголізму як до суттєвої проблеми нації взагалі.

Базисна терапія АХП на стадії ЦП включає:

— профілактику кровотеч з варикозно розширених вен стравоходу шляхом застосування неселективних β-адреноблокаторів або пролонгованих нітратів, а також їх комбінації;

— лікування набряково-асцитичного синдрому (низькосольова дієта, антагоністи альдостерону (100–400 мг/добу) у комбінації з петльовими діуретиками — фуросемідом (40–160 мг/добу), інфузії альбуміну;

— нормалізація трофологічного статусу: збалансована дієта, спеціальні амінокислотні суміші для ентерального та парентерального харчування;

— вплив на патогенетичні ланки прогресування АХП (гепатопротектори, інгібітори прозапальних цитокінів, дезінтоксикаційна терапія).

Принципи лікування хворих на алкогольний ЦП включають перш за все дезінтоксикаційну терапію: внутрішньовенне введення 5–10% розчину глюкози (крапельно), есенціальних фосфоліпідів (ЕФЛ) 250–500 мг, адеметіоніну (400–800 мг/добу), L-аргініну L-глутамату 40% розчину — 5 мл та інших препаратів аналогічно до терапії хронічного алкогольного гепатиту. У подальшому на тлі базисної терапії проводиться симптоматичне лікування, у тому числі з приводу ускладнень ЦП (енцефалопатія, портальна гіпертензія, асцит тощо).

Після закінчення основного курсу лікування рекомендовано приймати ЕФЛ по 1,8 г/добу або адеметіонін по 800–1200 мг/добу впродовж 3–6 місяців. Терапія ефективна лише при відмові від алкоголю, інакше безумовна подальша трансформація ХАГ у ЦП. Результати численних досліджень підтверджують високу клінічну ефективність гепатопротекторів на основі ЕФЛ при АХП. Головним активним компонентом ЕФЛ — екстрактів соєвих бобів високого ступеня очищення — є фосфатидилхолін з високим вмістом поліненасичених жирних кислот (лінолевої, ліноленової, олеїнової). У випадку екзогенного застосування ЕФЛ виступають як структурні й функціональні елементи усіх біологічних мембран клітин, ліпопротеїнів, споріднених до ендогенних і саме тому нетоксичних для організму.

Механізми лікувальної дії ЕФЛ при АХП пов’язані:

1) прямою неферментною інгібіцією ПОЛ, нейтралізацією АФК і вільних радикалів екзогенним фосфатидилхоліном, оскільки останній має антиоксидантні властивості;

2) замісною функцією — відбудова фосфоліпідами ушкоджених ланок ліпідних структур цитоплазматичних і субклітинних мембран;

3) забезпеченням необхідних для нормального функціонування фізико-хімічних характеристик мембран;

4) зниженням фіброгенного ефекту етанолу та запобіганням розвитку септального фіброзу шляхом зниження синтезу колагену та пригнічення окисного стресу.

Гепатопротектори на основі ЕФЛ розрізняються за ступенем очищення: з 72–76 % і 92–96 % фосфатидилхоліну; і за стандартизацією 3-sn-фосфатидилхоліну, якого існує сім видів залежно від вмісту жирних кислот. Найоптимальнішими вважають препарати з переважною кількістю 1,2-дилінолеоїлфосфатидилхоліну (вміст близько 52 %). ЕФЛ призначають по 2 капсули 3 рази на день (1,8 г/добу) упродовж 3 місяців. Доцільне комбіноване застосування препарату: по 5–10 мл (250–500 мг) внутрішньовенно й одночасно по 1,8 г/добу перорально — 10–15 днів з подальшим прийомом препарату до 3 місяців. Результати подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень свідчать про чіткий позитивний ефект 8-тижневого прийому препарату ЕФЛ у хворих на АСГ, який виявлявся у вірогідному зниженні показників цитолізу (АлАТ, АсАТ) та холестазу (лужна фосфатаза, ГГТП). Отримані надзвичайно важливі результати щодо збільшення тривалості життя хворих на ГАГ на тлі лікування ЕФЛ.

Найпоширенішою за призначенням для лікування АХП і найрізноманітнішою за кількістю препаратів є група гепатопротекторних засобів на основі біофлавоноїдів — поліфенольних сполук, що мають рослинне походження і широкий спектр фармакодинамічної дії. Найбільш вивченими є антиоксидантні властивості цих препаратів, наявністю яких і пояснюється гепатопротекторний ефект біофлавоноїдів. Існують дані щодо антиоксидантної активності препаратів на основі трави гороху посівного, суплідь вільхи клейкої, рутки лікарської, кореневища куркуми довгої, екстракту листя артишоку і фітокомпозицій. Механізм дії силімарину та його головного ізомеру силібініну базується на трьох біологічних ефектах: мембраностабілізуючому, антиоксидантному та метаболічному. Провідним у фармакодинаміці силібініну є мембраностабілізуючий вплив, що реалізується завдяки прямій біохімічній взаємодії силібініну з мембранами гепатоцитів і його здатності інгібувати активність циклічного аденозинмонофосфату, а також опосередковано — через наявність протиокисних та метаболічних властивостей. Силімариновмісні препарати відрізняються за якістю силімаринового продукту, а саме за кількістю в загальній суміші силібініну і його біодоступністю. Порівняльні дослідження виявили різний кількісний вміст активного компонента — силімарину в препаратах. Тенденції до підвищення ефективності силімариновмісних гепатопротекторів реалізувались у створенні комбінованих препаратів на основі флавоноїдів декількох рослин — розторопші плямистої, рутки лікарської; розторопші плямистої, куркуми, чистотіла великого; а також у комплексі з вітамінами групи В. Вищезазначені препарати призначають по 1–2 капсули 3 рази на день за 30 хв до прийому їжі; термін призначення — до 3 міс. Тривале застосування урсодезоксихолевої кислоти (УДХК) при ХДЗП сприяє покращенню функціональних показників, гістологічної структури печінкової паренхіми, особливо за наявності синдрому холестазу. Терапевтичний ефект УДХК зумовлений підвищенням її концентрації у жовчі та гепатоцитах (до 96 % від основного пулу), що усуває негативний вплив токсичних жовчних кислот. УДХК призначають в дозі 10 мг/кг маси, розподіляючи добову дозу на 3 прийоми; термін лікування до 3–4 міс.

Перспективним напрямком вважається створення і використання в терапії АХП гепатопротекторних засобів на основі біологічно-активних сполук, що безпосередньо беруть участь у метаболічних процесах печінки в організмі людини. Так, широко застосовуються препарати адеметіоніну — 5-аденозил-L-метіоніну, що входить до складу тканин людини, ендогенно синтезується з метіоніну та аденозину і є унікальним фізіологічним субстратом багатьох фізіологічних реакцій (трансметилювання, транссульфатування, амінопропілювання), які обумовлюють синтез ліпідів, нормальне функціонування білкових транспортних систем, покращення стану біомембран, нормалізацію обміну глутатіону і підвищення детоксикуючої функції печінки, позитивно впливають на обмін жовчних кислот, процеси білкового рибосомального синтезу і регенерації гепатоцитів. Важливим фармакологічним ефектом адеметіоніну є антидепресивна дія, що має велике значення в терапії хворих на АХП та токсичний гепатит внаслідок дії наркотичних речовин. Препарат також має антихолестатичний ефект. Застосування адеметіоніну у хворих на алкогольний ЦП класів А і В (за класифікацією Чайльда — Пью) призводить до зниження летальності з 29 до 12 %. Призначення хворим на ЦП алкогольної етіології адеметіоніну зумовило зниження випадків смертності та необхідності у трансплантації печінки порівняно з плацебо з 30 до 16 %. Проте ці зміни виявились невірогідними. Адеметіонін спочатку призначають в дозі 5–10 мл (400–800 мг) внутрішньовенно 10–14 днів, потім по 400–800 мг (1–2 таблетки) 2 рази на день упродовж 2–3 міс. Відносно новою групою гепатопротекторів є препарати на основі аміно- і кетокислот (аргінін, орнітин, глутамат, аспартат, a -кетоглутарат тощо), активне вивчення впливу і клінічної ефективності яких у хворих з ХДЗП триває. Дані щодо порушення в печінці обміну холіну, бетаїну, метіоніну при хронічній етаноловій інтоксикації обгрунтовують доцільність їх додаткового екзогенного введення як сполук, необхідних для синтезу фосфоліпідів і здатних попереджати стеатогепатит. На моделі токсичного гепатиту L-аргініну L-глутамат реалізує виражений мембраностабілізуючий ефект, зменшуючи інтенсивність ПОЛ, стимулює репаративні процеси в клітинах печінки, відновлює активність системи цитохром Р₄₅₀. Під впливом препарату зменшуються прояви цитолітичного синдрому, рівень білірубіну крові, підвищується білоксинтезуюча функція печінки, нормалізуються метаболічні процеси у гепатоцитах. L-аргініну L-глутамат сприяє відновленню процесів етерифікації холестерину в печінці, активує ключовий фермент біосинтезу холестерину — оксиметилглутарил-КоА-редуктази, активність якої за принципом зворотного зв’язку регулює концентрацію холестерину в крові. При застосуванні L-аргініну L-глутамату у хворих на ХДЗП різного генезу в мінімальній дозі (0,25 г 2–3 рази на день) при тривалих курсах терапії (1,5–2 міс.) виявляється нормалізуючий вплив на прояви астенічного, астеноневротичного синдромів. Отримано дані щодо позитивного впливу L-аргініну L-глутамату на обмін сполучної тканини, що зумовлено гальмуванням синтезу глікогену та глікозаміногліканів, підсиленням продукції протеогліканів з антиоксидантними властивостями, активацією колагенолітичної активності плазми крові у хворих на цироз печінки та гальмуванням неконтрольованого протеолізу у хворих на ХГ. Одним із механізмів дії лактулози є антиендотоксемічний ефект, зменшення продукції ендотоксину, який є прооксидантом. Ендотоксин, що продукується грамнегативною протеолітичною флорою (ешерихії, бактероїди) товстої кишки, стимулює через систему TNF–α— інтерлейкіни функцію клітин Купфера та Іто, викликаючи підвищене колагеноутворення та імунне запалення в печінці.

Включення до лікувальних комплексів лактулози сприяє зниженню активності зірчастих ретикулоендотеліоцитів та ліпоцитів, що супроводжується гальмуванням фібротизації печінки та зниженням імунного запалення в печінковій тканині. Крім того, лактулоза знижує токсичний ефект ендотоксину на організм і підвищує детоксикуючу функцію печінки. Призначення лактулози хворим на ХАГ на тлі лікування ЕФЛ сприяє підвищенню детоксикуючої функції печінки, резистентності гепатоцитів, значному покращенню та нормалізації усіх функціональних проб печінки, які більш виражені, ніж при монотерапії ЕФЛ. З метою корекції диспептичних явищ застосовують панкреатин 10 000 ОД по 1 капсулі 3–4 рази на день під час прийому їжі. У всіх випадках алкогольного ЦП має місце дефіцит вітамінів А, С, групи В, фолієвої кислоти, що зумовлює доцільність призначення вітаміновмісних препаратів. Можливе призначення комплексу вітамінів групи В по 1 таблетці 2 рази на день до 1–1,5 міс. Призначення вітаміну В₁₂ (200–500 мкг) та фолієвої кислоти 5 мг/добу особливо доцільно у хворих на алкоголізм при макроцитозі або мегалоцитозі еритроцитів. В усіх випадках доцільне призначення фолієвої кислоти (5 мг/добу) та аскорбінової кислоти (300 мг/добу) упродовж 3 тижнів. У 25–30 % випадків АХП поєднується з хронічним вірусним гепатитом С. Алкоголь і НСV-інфекція являють собою незалежні фактори ризику ЦП, кожен із яких сам по собі здатний викликати ушкодження печінки. НСV підвищує ризик розвитку ЦП. У великій кількості досліджень показано негативний вплив небезпечних доз алкоголю на перебіг хронічного вірусного гепатиту С, прискорюючи процеси фібротизації та ЦП, погіршуючи прогноз життя пацієнтів. Доведено, що відмова хворих на ХГ сполученої етіології (алкоголь + НСV) від вживання алкоголю призводить через 6 міс. до зниження рівня вірусного навантаження в 7,1 раза порівняно з особами, які не дотримувались алкогольної абстиненції.

Прогноз. Летальність при ГАГ складає 5–10 %, що в 10–20 разів перевищує цей показник при гострому вірусному гепатиті. Повторні захворювання ГАГ супроводжуються високою летальністю (15–25 %). У 30 % хворих хронiчне алкогольне ураження печiнки закiнчується первинним раком печiнки. Перебіг алкогольного ЦП важко прогнозувати. Жовтяниця, асцит, енцефалопатія, кахексія та зменшення рівня альбумінів сироватки є несприятливими чинниками, за наявності яких хворому можуть загрожувати небезпечні для життя ускладнення, насамперед кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу. Високий рівень смертності серед людей працездатного віку, прихований плин нерідко під маскою інших захворювань, несприятливий перебіг на нащадків привертають увагу до алкоголізму як до суттєвої проблеми нації взагалі. Хворі на АХП повинні знаходитись на диспансерному обліку в поліклініці (сімейній амбулаторії) та консультуватись з гастроентерологом та наркологом. Вони підлягають огляду не рідше 1 разу на 6 міс. з метою контролю за дотриманням режиму абстиненції, проведення співбесід із хворим та його родичами.

Хворі на ЦП алкогольної етіології — потенційні кандидати на трансплантацію печінки. Трансплантація печінки — метод вибору при термінальних стадіях ураження органа. 20 % випадків трансплантації печінки проводиться у хворих на алкогольний ЦП. Для проведення трансплантації необхідні повна відмова від вживання алкоголю (не менше ніж 6 місяців), відсутність клінічних ознаком алкогольного гепатиту (група С за Чайльдом — Пью), стабільне соціально-економічне становище, наявність місця роботи, куди хворий повернеться після операції, відсутність алкогольного ураження інших органів.

За даними Європейського реєстру трансплантації печінки з приводу АХП (1997), річна виживаність склала 81 %, 5-річна — 61 %. Рецидиви АХП після трансплантації виникають у 10–30 % випадків у зв’язку зі зловживанням алкоголем. Подальше вивчення нових патогенетичних механізмів розвитку та перебігу АХП дозволить створити нові ефективні гепатопротекторні засоби з вираженим антифібротичним та протизапальним механізмом дії. Необхідне проведення багатоцентрових плацебо-контрольованих досліджень з метою переконливого доведення ефективності відомих та нових гепатопротекторів при ХДП.

 

 

Цироз печінки (ЦП) – хронічне поліетіологічне прогресуюче захворювання, що характеризується дифузними ураженнями строми і паренхіми печінки зі зменшенням кількості функціонуючих клітин, вузликовою регенерацією гепатоцитів, надмірним розвитком сполучної тканини, що призводить до пе­ребудови архітектоніки печінки, її судинної системи і до розвитку печінкової недостатності.

 

Клінічні прояви

Скарги: підвищена слабкість, втомлюваність, зниження працездатності (астенічний синдром), носові крово­течі, кровоточивість ясен (геморагічний синдром), зниження апе­титу, нудота, здуття і збільшення живота, порушення частоти і характеру стільця (диспепсичний синдром), тупий біль у правій половині живота (больовий синдром), жовтявість шкіри, шкірна сверблячка (холестатичний синдром), лихоманка, схуднення і т.д.

Характерні ознаки печінково-клітинної недостатності, що прояв­ляються печінковою енцефалопатією, кровотечами, зниженням маси тіла, асцитом. Мають місце прояви портальної гіпертензії у вигляді спленомегалії, гіперспленізму (анемія, лейко-, тромбоци­топенія), кровотеч із варикозно-розширених вен стравоходу, кардіального відділу шлунка, мезентеріальних і гемороїдальних вен.

Характерна схильність до генералізації інфекції (септицемія, спонтанний бактеріальний перитоніт, спонтанна емпієма плеври, бактеріальний ендокардит), розвитку гастродуоденальних еро­зивно-виразкових пошкоджень з можливим розвитком крово­течі. Нерідко у термінальній стадії хвороби розвивається гепатоцелюлярна карцинома (цироз-рак), тромбоз воротної вени, печінкова кома, гепато-ренальний синдром з відповідною клініч­ною симптоматикою.

Відомо, що цироз печінки проходить у своєму розвитку 3 стадії:

1 – початкова, яка нерідко протікає латентно (компенсована стадія);

2 – стадія сформованого цирозу з клінічними ознаками по­ртальної гіпертензії і функціональних порушень печінки (субкомпенсована стадія);

3 – декомпенсована стадія з прогресуючим наростанням симптомів портальної гіпертензії і вираженої печінково-клітинної недостатності.

Початкові прояви ЦП характеризуються астено-вегетативними симптомами, можуть мати місце симптоми шлункової і кишкової диспепсії. Часто спостерігається больовий синдром чи відчуття важкості у правому підребер’ї, визначається гепатомегалія і/чи спленомегалія. Жовтяниця проявляється стійким, яс­краво-жовтим, або із зеленуватим відтінком, кольором шкіри і слизових оболонок та наявністю шкірної сверблячки;

при огляді виявляються «судинні зірочки», пальмарна еритема, «лакований» язик. Можуть мати місце гінекомастія, зменшення росту волосся у пахвових ямках і на лобку, атрофія яєчок, аменорея чи дисменорея. Часто при ЦП спостерігається анемічний синдром, зумовлений дефіцитом вітаміну В12, фолієвої кислоти, гемолізом кровотечами, приєднується полінейропатія і атрофія м’язів плечового пояса.

На пізніх стадіях хвороби на перший план виступають прояви портальної гіпертензії та печінково-клітинної недостатності, розвиваються ускладнення –  шлунково-кишкові кровотечі, печінкова кома, анасарка, спонтанний бактеріальний перитоніт, гепаторенальний синдром, цироз-рак та ін.

 

 

КЛАСИФІКАЦІЯ ЦИРОЗІВ ПЕЧІНКИ

 (Акапулько, 1974, ВООЗ, 1978 з доповненнями

(А.С. Логінов. Ю.Є. Блок, 1987; Лос-Анджелес, 1994)

та уточненнями (МКХ-10)

 

І. За етіологією:

–         вірусний – внаслідок вірусних гепатитів В, С, D (В 94.2)

–         алкогольний (К 70.3)

–         токсичний (К 71.7)

–         аутоімунний – внаслідок аутоімунного гепатиту (К 73.2)

–         внаслідок метаболічних порушень:

¨          гемохроматозу (Е 83.1);

¨          хвороби Вільсона-Коновалова (Е 83.0);

¨          недостатності α₁-антитрипсину (Е 88.0);

¨          глікогенозу ІV типу (Е 74.0);

¨          галактоземії (Е 74.2).

–         застійний – внаслідок венозного застою у печінці, що обумовлений тривалою серцевою недостатністю (К 76.1)

–         біліарний:

¨          первинний біліарний (К 74.3);

¨          вторинний біліарний (К 74.4).

–         криптогенний – з невідомою або невстановленою етіологією (К 74.6)

ІІ. За морфологічною характеристикою:

–         дрібновузловий (вузли діаметром 1-3 мм)

–         великовузловий (вузли різних розмірів діаметром 5мм і більше)

–         змішаний (дрібновеликовузловий)

–         неповний перетинковий (септальний)

ІІІ. За активністю та швидкістю прогресування:

–         активний (з помірною або високою активністю)

¨          швидкопрогресуючий;

¨          повільнопрогресуючий;

¨          латентний.

–         неактивний

ІV. За важкістю перебігу:

–         компенсований (печінкова енцефалопатія та асцит відсутні)

–         субкомпенсований (печінкова енцефалопатія І-ІІ ступенів, асцит добре коригується  медикаментозною терапією)

–         декомпенсований (печінкова енцефалопатія ІІІ ступеню, резистентний напружений асцит)

V. Ускладнення:

–         печінкова кома (або прекома)

–         кровотечі з варикозно розширених вен стравохода та шлунка, гемороїдальних вен

–         тромбоз ворітної вени

–         бактеріальний перитоніт

–         цироз-рак

 

 

Діагностика

Активно виявляються клінічні синдроми, специ­фічні для цирозу печінки: портальна гіпертензія, печінкова енцефалопатія, гепатолієнальний синдром та печінково-клітинна недостатність.

Враховуються анамнестичні дані щодо етіологічного чинника цирозу – вірусного, токсичного чи вродженого захворю­вання печінки.

Обов’язковим є серологічне дослідження на мар­кери   вірусного   гепатиту.   Клінічний   діагноз необхідно підтверджувати біопсією печінки, тому що лабораторні та інстру­ментальні (УЗД, КТ) методи дослідження слабко корелюють з гіс­тологічною картиною ЦП, внаслідок чого можуть не виявлятись причини, які варто враховувати при підборі адекватної терапії.

Як альтернатива гістологічному дослідженню для виявлення фібротичних змін в паренхімі печінки можуть використовуватись ін­струментальні (FibroScan) та сироваткові (FibroTest) маркери фібротизації.

Дослідження крові має важливе діагностичне зна­чення. Істотне підвищення АлАТ, АсАТ, ГГТП спостерігається при алкогольному ЦП, ЛФ при первинному біліарному ЦП, лейко­пенія і тромбоцитопенія – ознаки гіперспленізму тощо.

Фізикальний статус: при огляді – жовтявість шкіри, склер і слизових оболонок, «лакований» язик, розширення вен передньої черевної стінки («голова медузи»), «печінкові» долоні, контрак­тура Дюпюїтрена, дрібні нитковидні судини на обличчі, «судинні зірочки», гінекомастія у чоловіків; зміна консистенції, форми і величини печінки, спленомегалія, збільшення жи­вота, ознаки наявності рідини в порожнині, набряково-асцитичний синдром.

Лабораторна діагностика: у загальному аналізі крові – анемія, підвищення ШОЕ, лейкоцитоз; при гіперспленізмі панцитопенія (анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія). При біохімічному до­слідженні крові – гіпербілірубінемія, переважно за рахунок кон’югованої фракції, диспротеїнемія, гіпоальбумінемія, гіпер-γ-глобулінемія, високі показники тимолової проби і низькі – суле­мової проби, гіпопротромбінемія, гіпофібриногенемія, гіпохолестеринемія. Може спостерігатись підвищення активності ГГТП, АсАТ, АлАТ, лужної фосфатази, гіпоглікемія. В даний час ступінь важкості ЦП оцінюють за шкалою Чайльда-П’ю (див. таб­лицю 5). При розвитку гепаторенального синдрому щ протеїнурія, циліндрурія, мікрогематурія.   

Інструментальна діагностика. УЗД – збільшення розмірів печінки, а на пізніх стадіях – зменшення розмірів органу, виражена неоднорідність ехоструктури, ознаки перипортального фіброзу, гіпертрофія хвостатої частки, виражений біліарний малюнок. При портальній гіпертензії мож­ливе збільшення розмірів селезінки, розширення воротної, селе­зінкової вен та портокавальних анастомозів, наявність рідини у черевній порожнині, при доплерографії – зниження швидкості кровоплину, гепатофугальний кровоплин в портальній вені.

 

Вигляд нормальної паренхіми печінки у режимі 2D-візуалізації. Відмічається однорідність тканини печінки, без вогнищевих утворень. Контури печінки рівні, чіткі.

3D – реконструкція тканини печінки з режимом PD практично здорової людини. Видна добре васкулярізована ділянка печінкової паренхіми з відсутністю ознак вогнищевого фіброзу.

 Ультрасонографічні ознаки цирозу печінки

• розміри, частіше за все, зменшені;
• контури нерівні, капсула візуалізується нечітко;
• ехогенність різко підвищена,
• структурна неоднорідність (від дрібно – до крупновогнищевої); паренхима гетерогенна (регенеративні вогнища);
• судинний малюнок збіднений, можлива його деформація і поява ознак портальної гіпертензії;
• додатково може виявлятися асцит, спленомегалія, розширення селезінкових вен.

Цироз печінки. 1 – печінка, структура паренхими дифузно ущільнена; 2 – асцитична рідина

 

 
                              а                                                 б

Портальна гіпертензія. Розширення внутрішньопечінкової вени (а) та портальної вени (б) збільшена  площа селезінки.

 Цироз печінки у хворого Г., 46 років у виході  ГС. Видна паренхіма підвищеної акустичної щільності, але однорідна, а також у бокових ділянках вільна рідина (позначена стрілкою). На цьому тлі жовчний міхур виглядає зменшеним в розмірах із потовщеною стінкою (указана стрілкою), яка має двоконтурність, що помилково часто на практиці визнається як запальний процес у жовчному міхурі.

 Ділянка тканини печінки хворого Г., 46 років на ХГС із виходом в цироз. Видно різко збіднений судинний малюнок ділянки печінкової паренхіми, деформація і “обриви” судин печінки, переривчастий судинний малюнок, наявність гіперехогенного вузла в паренхімі  (більше світла ділянка, зазначений стрілкою).

 

ЕГДС – варикозно-розширені вени стравоходу і кардії, за­стійна гастропатія.

Варикозно розширені вени стравоходу

 

Біопсія печінки з гістологічним дослідженням біоптатів. При мікронодулярному цирозі – тонкі сполучнотканинні септи, що розсікають печінкову часточку на псевдочасточки, які зрідка міс­тять портальні тракти і печінкові вени; вузлики регенерації не пе­ревищують 3-х мм.

При макронодулярному цирозі печінки – псевдочасточки різної величини, нерегулярна сіть сполучної тка­нини у вигляді тяжів різної ширини, що містить зближені по­ртальні тріади і центральні вени.

 

 

Розширення та повнокрів’я центральних вен (1), набряклі гепатоцити (2), розширені синусоїдні гемокапіляри (3). Забарвлення гематоксиліном та еозином. Х 200.

 

Комбіноване використання фіброеластографії (FibroScan) у по­єднанні із сироватковими маркерами фіброзу (FibroTest, FibroMax та ін.) може замінити біопсію печінки для діагностики цирозу.

 

Обов’язкові дослідження:

·        клінічний аналіз крові (виявлення анемії, лейкопенії, тром­боцитопенії, прискореної ШОЕ);

·        група крові, резус-фактор (для надання невідкладної ме­дичної допомоги при ускладненнях);

·        загальний аналіз сечі (виявлення протеїнурії, бактеріурії, жовчних пігментів);

·        біохімічний аналіз крові: загальний білірубін з фракціями, холестерин, АсАТ, АлАТ, ГГТП, лужна фосфатаза, загаль­ний білок, фібриноген,  протромбін чи ПТІ, сечовина, за­лізо, креатинін, глюкоза;

·        протеїнограма (виявлення порушень протеїн-синтетичної функції гепатоцитів та ознак мезенхімального запалення);

·        маркери вірусних гепатитів (HВsAg, anti–HCV, anti–HGV);

·        копрограма з реакцією на приховану кров;

·        УЗД органів черевної порожнини (розміри печінки, селе­зінки, портальної та селезінкової вен, наявність розшире­них портокавальних анастомозів);

·        ФЕГДС (варикозне розширення вен стравоходу і шлунка, явища гепатогенної гастропатії);

·        ректороманоскопія (варикозне розширення гемороїдаль­них вен).

 

Додаткові дослідження:

·        коагулограма (збільшення часу згортання крові);

·        електроліти натрій, калій, кальцій, магній, хлор (для вияв­лення електролітного дисбалансу);

 

·        сироваткові маркери вірусних гепатитів В,С, D, С при вияв­ленні НВsАg, аnti НСV та аntі-НGV; всіх HbsAg – позитив­них пацієнтів обстежують на наявність D вірусу;

·        імунограма;

·        маркери аутоімунного ураження: анти-SМА, анти-АNА, анти-LКМ1, анти-SLА – при системних проявах та значній активності запального процесу;

·        трансферин, ферритин крові (диф. діагностика гемохроматозу);

·        мідь та церулоплазмін сироватки крові (диф. діагностика хвороби Вільсона-Коновалова);

·        α1-антитрипсин;

·        α-фетопротеїн, онкомаркери СЕА, СА 19-9 (при підозрі на новоутворення печінки);

·        дихальний тест з лактулозою (діагностика синдрому на­дмірного бактеріального росту в тонкій кишці);

·        пункційна біопсія печінки (встановлення діагнозу, дифе­ренціальна діагностика);

·        гістологічне дослідження біоптата печінки (встановлення діагнозу, диференціальна діагностика);

·        вивчення ступеня фібротизації печінки за допомогою неінвазивних методик FibroScan, FibroTest, FibroMax; 

·        ФЛГ ОГП;

·        ЕКГ;

·        комп’ютерна томографія;

·        гепатосцинтиграфія;

·        лапароскопія.

 

          

 

        

 

Гепатосцинтиграфія

Комп’ютерна томограма хворого з цирозом печінки

 

Диференціальний діагноз

Диференціальну діагностику ЦП у стадії компенсації проводять з первинним склерозуючим холан­гітом, первинним біліарним цирозом, аутоімунним гепатитом, амілоїдозом печінки, захворюваннями крові, первинним раком і цирозом-раком печінки, ехінококозом, гемохроматозом, хворо­бою Вільсона-Коновалова, макроглобулінемією Вальденстрема.

 

Характеристика лікувальних заходів.

При цирозі печінки категорично заборонені вживання алкогольних напоїв, виключаються гепатотоксичні препарати (анти­депресанти, транквілізатори, наркотики, парацетамол та ін.)

 

ДІАГНОСТИЧНІ КРИТЕРІЇ ЦИРОЗІВ ПЕЧІНКИ за CHILD

 

І	Клінічні критерії: абдомінальний біль, анорексія, загальне нездужання, метеоризм, кровоточивість, нудота, розлади пам’яті, гепатомегалія, жовтяниця, телеангіектазії, асцит та набряки, спленомегалія, стравохідні рефлюкси, пальмарна еритема, хлопаючий тремор, колатералі, гінекомастія, контрактура Діпюітрена
ІІ	Аналітичні параметри: білірубін >34 мкмоль/л; АлАТ, АсАТ >40 ОД/л, гамаглютамілтранспептидаза > 28 ОД/л; лужна фосфатаза >280 ОД/л; протромбін < 50 %; тромбоцити <150000, альбумін < 30г/л.
ІІІ	Ультрасонографічні показники: асцит, спленомегалія, потральна гіпертензія.
ІV	Гістопатологічні варіанти: мікронодулярний, макронодулярний, цирогенний хронічний гепатит
V	Етіологічні типи: вірусний, алкогольний, криптогенний, аутоімунний

 

КЛАСИФІКАЦІЯ ПЕЧІНКОВО-КЛІТИННОЇ НЕДОСТАТНОСТІ ПРИ ЦИРОЗАХ ПЕЧІНКИ   за CHILD

 

Показник	Клас
	А	В	С
Сиворотковий білірубін, мкмоль/л	менше 34	34-51	більше 51
Сиворотковий альбумін, г/л	більше 35	30-35	менше 30
Протромбін	50-80 %	40-49 %	менше 39 %
Асцит	немає	контролюється	торпідний
Енцефалопатія	немає	виражена	прекома, кома

 

Кожний показник в градації А  оцінюється в 1 бал, градації В – в 2 бали, в градації С – в 3 бали.

 

5-6 балів – клас А (компенсація);

7-11 балів – клас В (субкомпенсація);

12 і більше – клас С (декомпенсація).

 

Активність процесу в печінці визначається важкістю некрозапального процесу –за рівнем АЛТ:

Ø     мінімальній активності процесу відповідає підвищення її рівня до 3 норм,

Ø     помірній – до 5 норм,

Ø     високій – більше 5 норм.

 

СТУПЕНІ ВАЖКОСТІ ПЕЧІНКОВОЇ ЕНЦЕФАЛОПАТІЇ

(За критеріями міжнародної асоціації з вивчення хвороб печінки (Брайтон, Великобританія, 1992) та згідно Номенклатури, діагностики, критеріїв і прогнозу захворювань печінки і жовчних шляхів (Laevy C. Et al., 1994)) з доповненнями С.Д. Подимової (1998).

 

Ступінь важкості	Особливості психічного статусу	Моторні розлади
0 (субклінічна)	Можливі порушення при виконанні звичайної роботи	Порушення при виконанні стандартизованих психомоторних тестів
І	Незібраність, апатія, втомлюваність або збудження, ейфорія, порушення ритму сну	Легкий тремор, порушення координації
ІІ	Сонливість, летаргія, дезорієнтація, неадекватна поведінка	Тремор, дизартрія, атаксія (смоктальний та хоботковий рефлекси)
ІІІ	Сопор, значна дезорієнтація, нечітка мова	Гіперрефлексія(патологічні рефлекси Гордона, Жуковського), міоклонії, гіпервентиляція
ІV	Кома	Децеребраційна ригідність м’язів потилиці, кінцівок (розгинання рук, ніг), відсутня реакція на різні подразники

 

Класифікація ПГ за ступенем тяжкості

 

Ø     1-й ступінь – збільшення діаметру ворітної (≥ 13 мм) та селезінкової вен (≥ 9 мм); початкове ВРВС (голубі вени діаметром до 2-3 мм, що розміщені на рівні слизової оболонки), варикозно розширені гемороїдальні вени;

Ø     2-й ступінь – помірне ВРВС (3-5 мм), гепатомегалія, спленомегалія, помірний асцит;

Ø     3-й ступінь – асцит, набряки, печінкова, ВРВС (>5 мм) енцефалопатія, кровотеча з ВРВС, неефективність консервативної терапії (резистентний набряково-асцитичний синдром упродовж трьох тижнів діуретичної терапії)

 

Цироз печінки компенсований (клас А за Чайльдом-П’ю).

При HBV– та HCV-асоційованому цирозі печінки проводиться противірусна терапія інтерфероном альфа-2α (пегасис) 180 мкг 1 раз за тиждень п/ш упродовж 3 – 6 – 12 місяців як монотерапія. За наявності протипоказів до призначення інтерферону при HBV–асоційованому цирозі призначають ламівудин (зефікс) 100 мг за добу. Для підвищення ефективності лікування при HCV-асоційо­ваному цирозі печінки додатково до інтерферону альфа-2α (пе­гасис) застосовують рибавірин (копегус, ребетол, рибавін та ін. аналоги) 400 мг двічі на день. За наявності протипоказань до про­тивірусної терапії та поганій переносимості може призначатись біциклол 25 мг по 1 -2 таблетки 3 рази на день впродовж 3 – 6 – 9 місяців залежно від збудника та активності процесу.

Із гепатопротекторів найчастіше використовують ессенціальні фосфоліпіди (ессенціалє-форте Н, ліволін-форте, енерлів), урсодезоксихолеву кислоту (урсофальк, урсосан, урсохол), альфа-ліпоєву кислоту (берлітіон, ліпамід), адеметіонін (гептрал) у стандартній дозі.

Для корекції диспепсії призначають панкреатин (панзинорм 10 000, креон 10 000 та ін.) 3-4 рази на день під час їжі, курсом на 2-3 тижні.

З метою корекції кишкового дисбіозу та зниження гіперамоніємії  призначають лактулозу до 1 г/кг маси тіла за добу.

 

Цироз печінки субкомпенсований (клас Б за Чайльдом-П’ю).

Дієта з обмеженням білка (0,5 г/кг маси тіла) і повареної солі (менше 2,0 г/добу), спіронолактон (верошпірон) усередину 100 мг за день постійно, фуросемід 40-80 мг за тиждень постійно і за по­казаннями, лактулоза (дуфалак, нормазе, лактувіт) 1 г/кг маси тіла (у середньому 60-80 мл) за добу постійно і за показаннями, рифаксимін (альфа-нормікс) 0,2 г 3 рази на день чи ампіциллін 0,5 г 4 рази на день, чи метронідазол 800-1000 мг за добу, курс 5 днів кожні 2 місяці. Призначають гепатопротектори-антиоксиданти (ессенціалє Н 5-10 мл на аутокрові довенно 10-14 днів з переходом на пероральний прийом по 2 капсули 3 рази на день під час їжі до 1-3 місяців, ліволін форте по 1 капсулі 3 рази на день 1-2 мі­сяці, гептрал довенно 400-800 мг 10-14 днів з переходом на пероральний прийом упродовж 1 місяця, урсодезоксихолева кислота 250 мг 3 рази на день впродовж 1-3 місяців), ферментні препарати, що не містять жовчних кислот (панкреатин, панзинорм) на початку прийому їжі.

Проводиться дезінтоксикаційна терапія з викорис­танням розчинів натрію хлориду 0,9%, глюкози 5%, реосорбілакту, реамберину, трисолю (під контролем еліктролітів крові).

 

Цироз печінки декомпенсований (клас С за Чайльдом-П’ю).

Десятиденний курс інтенсивної терапії. Проводиться активна діуретична терапія верошпіроном 50-400 мг за добу (дозу спіронолактону слід підвищувати не частіше, ніж кожні 5-7 днів, враховуючи період напіввиведення препарату 35 годин) у поєднанні з фуросемідом 20-160 мг за добу, а при недостатній ефективності фуросеміду – торасемідом (трифас) 5-20 мг за добу (протипоказом є важкі порушення функції печінки з прекоматозним і кома­тозним станом). Можлива комбінація верошпірону, фуросеміду у вищезазначених дозах та гіпотіазіду по 50-100 мг 2-3 дні на тиж­день під контролем АТ, ЕКГ, калію, печінкових проб.

Терапевтич­ний парацентез проводиться при неефективності діуретичної терапії з однократним виведенням 1000-4000 мл асцитичної рідини впродовж 1-2 годин й одночасним внутрішньовенним введенням 6-8 г альбуміну на 1,0 л вилученої асцитичної рідини; при цьому половину дози альбуміну вводять перед проведенням парацентезу.

Клізми із сульфатом магнію, лактулозою (при запорах, стравохідно шлункових кровотечах). Неоміцин сульфат 1,0 г чи ампіциллін 1,0 г 4 рази за добу, курс 5 днів. Усередину чи через назогастральний зонд лактулозу 1,5 г/кг маси тіла за добу. Внут­рішньовенне краплинне введення 500-1000 мл за добу спеціаль­них амінокислотних сумішей-гепа (гепасол А, гепасол-нео, аміностерил гепа) чи аміноплазмаль гепа, чи гепа-мерц та ін. за­гальним курсом – 5-7 інфузій. Ессенціальні фосфоліпіди призна­чаються в терапевтичній дозі 1-3 місяці, адеметіонін – впродовж 1 місяця, урсодезоксихолева кислота – 1-3 місяці.

Курс пролонгованої постійної терапії: базисна терапія з усу­ненням симптомів диспепсії (поліферментний препарат перед їжею постійно), спіронолактон (верошпірон) всередину 100 мг на день постійно, фуросемід 40-80 мг на тиждень; постійно усере­дину лактулозу 60 мл на добу, періодично неоміцин сульфат чи ампіциллін 0,5 г 4 рази на день, чи альфа нормікс 0,2 г 3 рази на день, курс 5 днів кожні 2 місяці. Курси гепатопротекторів зале­жать від особливостей перебігу хвороби і проводяться в режимі «за потребою».

 

Зразки формулювання діагнозу

1.            Цироз печінки, алкогольний, дрібновузловий, з помірною активністю, повільнопрогресуючий, субкомпенсований (шифр К 70.3)

2.            Цироз печінки, змішаної етіології (вірусний HbsAg-позитивний та алкогольний), дрібновеликовузловий, з високою активністю, швидкопрогресуючий, декомпенсований. Кровотеча з варикозно розширених вен стравохода (шифр В 94.2)

3.            Цироз печінки, первинний біліарний, дрібновеликовузловий, з помірною активністю, швидкопрогресуючий, декомпенсований. Печінкова прекома. Кровотеча з варикозно розширених гемороїдальних вен (шифр К 74.3)

 

 

Вірусний цироз печінки:

Ø     частіше спостерігається в молодому і середньому віці у чоловіків;

Ø     клінічна картина в період загострення характеризується наявністю вираженого астеновегетативного, диспепсичного синдромів, жовтяниці, лихоманки;

Ø     варикозне розширення вен стравоходу та геморагічний синдром з’являються частіше ніж при алкогольному цирозі;

Ø     асцит спостерігається рідше і з’являється пізніше ніж при алкогольному цирозі;

Ø     частіше є макромодулярним цирозом;

Ø     виявлення серологічних маркерів вірусної інфекції (В, С, D, G).

 

 

Первинний біліарний цироз печінки.

Ø     хворіють частіше жінки у віці 35-50 років;

Ø     початок завжди поступовий;

Ø     у 60-80 % хворих першим симптомом захворювання є свербіння шкіри;

Ø     жовтяниця розвивається пізніше (через декілька місяців або років від початку захворювання);

Ø     характерна наявність ксантом і ксантелазм;

Ø     ліхенізація шкіри, дифузна гіперпігментація шкіри, яка залишає вільною ділянку між лопатками (фігура метелика);

Ø     пігментація нігтів, іноді посилений ріст волосся на обличчі і кінцівках;

Ø     печінка збільшена, щільна, часто не чутлива при пальпації;

Ø     селезінка збільшується на пізніх етапах захворювання;

Ø     з прогресуванням захворювання виникають явища остеопорозу і остеомаляції;

Ø     типові ознаки портальної гіпертензії і печінково-клітинної недостатності розвиваються пізно;

Ø     характерним є біохімічний синдром холестазу: висока гіпербілірубінемія (за рахунок кон’югованого білірубіну), підвищення лужної фосфатази, рівня жовчних кислот, холестерину,  β-ліпопротеїдів, активності трансфераз, зниження рівня заліза і альбумінів;

Ø     порушення імунного статусу: зменшення кількості  Т-лімфоцитів, збільшення рівня імуноглобуліну М, поява імунних комплексів.

 

Вторинний біліарний цироз печінки

Ø     характерні свербіння шкіри, жовтяниця, лихоманка;

Ø     ознаки портальної гіпертензії з’являються на стадії сформованого цирозу;

Ø     різко підвищені рівні лужної фосфатази і   γ-глобулінів при помірних змінах інших функціональних показників;

Ø     імунологічний аналіз без суттєвих змін;

Ø     при ультразвуковому дослідженні печінки виявляють її збільшення, наявність каменів, пухлин або інших перешкод для відтоку жовчі.

 

Лікування цирозів печінки

Об’єм терапевтичних заходів залежить від етіології цирозу печінки, вираженості печінкової недостатності і портальної гіпертензії.

Комплексна лікувальна програма при цирозах печінки включає: лікувальний режим; лікувальне харчування; етіологічне лікування; патогенетичну терапію; метаболічну та коферментну терапію; дезінтоксикаційну терапію; нормалізацію процесів травлення і відновлення еубіозу кишок; сечогінну терапію; лікування печінкової енцефалопатії.

Для хворих в стадії компенсації поза загостренням забороняються фізичні і нервові навантаження, важливе значення має чергування праці і відпочинку. При наявності активності процесу і декомпенсації показаний ліжковий режим. Хворим категорично забороняється вживання алкоголю. Відмова від алкоголю сприяє стабілізації процесу в печінці і, навіть, ремісії. При продовженні прийому спиртних напоїв захворювання прогресує. Хворим не показані фізіотерапевтичні і теплові процедури на ділянку печінки, жовчогінні препарати, забороняється прийом медикаментів, які мають негативний вплив на печінку (транквілізатори, антидепресанти, фенацетин, барбітурати та інші).

При цирозі печінки призначається повноцінне збалансоване харчування 4-5 разів на добу. Енергетична цінність дієти становить 2000-2800 ккал. При наявності печінкової енцефалопатії зменшується вміст в їжі білка. У випадках, коли має місце набряково-асцитичний синдром вміст солі зменшується до 0,5-2 г на добу, кількість рідини – біля 1,5 л на добу. При вираженому асциті і набряках можна призначати безсольову дієту. Енергетична цінність раціону в таких випадках зменшують до 1600-2000 ккал.

Медикаментозна терапія:

Ø     Етіологічне та патогенетичне лікування

Ø     гепатопротектори

Ø     нормалізація процесів травлення і всмоктування

Ø     вітамінотерапія

Ø     лікування ускладнень:

Ø     набряково-асцитичного синдрому

Ø     печінкової енцефалопатії

Ø     кровотеч з розширених вен стравоходу і шлунка

 симптоматична терапія

 

Етіологічна терапія при компенсованому вірусному цирозі печінки в фазі реплікації віруса включає препарати   α-інтерферону в комбінації з рибавирином (при наявності НСV) або ламівудином (при наявності НBV). Таке лікування зменшує активність процесу в печінці, інтенсивність його прогресування, зменшує ризик розвитку аденокарциноми, але до кінця не вивчений вплив на тривалість життя. При субкомпенсованому ЦП призначення  антивірусної терапії обмежено і вирішується індивідуально, а при декомпенсованому протипоказано внаслідок вираженої печінкової недостатності.

При компенсованому ЦП показана етіологічна терапія, терапевтичні заходи при суб- і декомпенсованому ЦП мають бути комплексні визначається індивідуально.

 

Патогенетичне лікування включає використання глюкокортикоїдів і негормональних імунодепресантів. Ці препарати мають протизапальну дію і пригнічують аутоімунні реакції. Використовують препарати з урахуванням активності процесу. Середні дози преднізолона у хворих з помірною активністю процесу становлять 15-20 мг, з вираженою активністю -–20-25 мг. Максимальну дозу призначають на протязі 3-4 тижнів до зменшення жовтяниці і активності трансаміназ в 2 рази. Всю добтоімунному цирозі дозу препаратів збільшують до 30-40 мг. При декомпенсації процесу глюкокортикоїди не показані, особливо в термінальній стадії захворювання. Використання негормональних імунодепресантів (імуран, циклофосфан) показане тільки на ранніх стадіях активного цирозу самостійно, або в поєднанні з преднізолоном (в тих випадках, коли необхідно зменшити його дозу). Добова доза імурану – 50-100 мг на протязі 1-3 місяців, з наступним поступовим зниженням до 25-50 мг.

 

Метаболічна та коферментна терапія позитивно впливає на функціональний стан гепатоцитів. Із препаратів рослинного походження призначаються похідні сілімарину: легалон , карсіл, дарсіл, сілібор, гепарсіл 1-2 к. 3 рази/добу курсами 1-2 місяці. Есенцеале стабілізує мембрани гепатоцитів, пригнічує процеси перекисного окислення ліпідів, значно покращує функцію печінки. Призначають препарат по 1-2 капсули 3 рази на добу на протязі 1-2 місяців, при активному процесі і декомпенсації лікування починають з комбінованого призначення капсул і внутрішньовенного введення 10-20 мл препарату на 5 % розчині глюкози, з наступним прийомом тільки капсул, курс лікування – 3-6 місяців. Спостерігається позитивний вплив препарату і на динаміку асцитично-набрякового синдрому. При холестазі есенцеале не показаний. Призначаються синтетичні препарати з метаболітними властивостями: тіотріазолін 2,5 % розчин 2 мл в/м 2 рази на добу 10 днів, потім по 2 табл. 3 рази на добу -15 днів; антраль по 1 капс. 3 рази на добу 3-4 тижні.

Гепатопротектори для лікування цирозів печінки

 

 

Полівітамінні комплекси (ундевіт, декамевіт, еривіт та інші), призначають курсами на 1-2 місяці, курси повторюють 2-3 рази на рік. Вітамін Е – активний антиоксидант зменшує пошкоджуючий вплив вільних радикалів на печінку. Призначають по 1 капсулі 2-3 рази на добу протягом 1 місяця, або по 1-2 мл 10 % розчину 1 раз на добу.

Рібоксин покращує синтез білка, призначається по 1-2 таблетки тричі на добу 1-2 місяці.

При наявності холестазу ефективні препарати урсодезоксихолевої кислоти (протягом 1-2 місяців), препарати кальцію та жиророзчинних вітамінів А, Е, Д, К.

 

Дезінтоксикаційна терапія проводиться при наявності печінково-клітинної недостатності, холестатичному синдромі, прекоматозному стані. Рекомендується 5 % розчин глюкози 200-500 мл з кокарбоксилазою,  10 % розчин альбуміну по 150 мл 1 раз в 2-3 дні (при гіпоальбумінемії) 4-5 разів, а також фізрозчин, розчин Рінгера.

 

Нормалізація процесів травлення і відновлення нормальної мікрофлори мають велике значення, так як зменшують вплив токсинів з кишок на печінку. Призначають ферментні препарати, які не містять жовч і жовчні кислоти (панкреатин, мезім-форте, креон). При наявності дисбактеріозу призначають препарати широкого спектру дії в залежності від флори. Після чого проводиться реімплантація нормальної кишечної флори за допомогою колібактеріну, біфідумбактеріну, біфіколу, бактисубтілу, хілаку-форте  та інших.

 

При наявності портальної гіпертензії для зниження портального тиску показані бета-адреноблокатори або нітрати. Сечогінна терапія проводиться при наявності асциту. Необхідно утримувати діурез не менше як 0,5-1 л за добу. Лікування рекомендується починати з антагоністів альдостерону (верошпірон, альдактон, спіронолактон). Початкові дози препарату 100-200 мг, із зниженням до підтримуючої дози – 75-100 мг. При відсутності ефекту верошпірон призначають в комбінації з фурасемідом в дозі 40-80 мг ранком 2-3 рази на тиждень. Після досягнення ефекту призначають фурасемід в дозі 20-40 мг і верошпірон – 75 мг 1 раз на 1-2 тижні.

 Позитивний діурез не повинен перевищувати 500 мл за добу. При лікуванні сечогінними препаратами проводиться постійний контроль рівня альбуміну, калію, ЕКГ, артеріального тиску. При необхідності проводиться їх корекція. При гіпоальбумінемії (сприяє розвитку асциту) призначають нативну або свіжозаморожену плазму, 20 % альбумін. При неефективності вищенаведеної терапії використовується абдомінальний парацентез (кількість рідини, що витягається не повинна перевищувати 5 л), втрати білка компенсуються введення плазми і альбуміну.

 

Лікування набряково-асцитичного синдрому

Ø     верошпірон 100-200 мг/добу, далі – 75-100 мг/д

Ø     фуросемід  40-80 мг/добу

Ø     торасемід (трифас) – 2,0 мл в/в

Ø     препарати калію

Ø     альбумін – 20% – 100 мл в/в, плазма

Ø     венозні дилятатори,

Ø     неселективні ß-блокатори

Ø     абдомінальний парацентез – не більше 5 л

Ø     хірургічне лікування

 

Принципи призначення сечогінної терапії:

Базисна терапія: обмеження прийому рідини і солі, ліжковий режим.

1 ст.: верошпірон 150-200 мг/добу

2 ст.: верошпірон 300-400 мг/добу

3 ст. + фуросемід 40-80 мг/добу

          (торасемід 10-20 мг)

4 ст. + фуросемід  до 120 мг/добу

        (гіпотіазид 50-100 мг/урегіт 25 мг)

5 ст.  парацентез/ оперативні методи/ трансплантація печінки

Ефективність терапії: втрата ваги 0,5 кг/добу.

Перехід на наступний сходинку терапії при втраті маси < 1,5 кг/4 доби

Дозування діуретиків за умов парентерального введення

(модифіковано за А.И Дядик и др., 2007)

 

 

При наявності печінкової енцефалопатії обмежують білок в добовому раціоні до 30-50 г, що зменшує утворення аміаку. При значному порушенні свідомості, розвитку прекоми прийом їжі припиняють, а вводять через зонд 5-20 % розчин глюкози. Призначають препарати, які зв’язують і виводять аміак з організму. Лактулоза зв’язує і зменшує утворення аміаку в кишках, зменшує всмоктування у кров аміаку і ароматичних амінокислот. Призначають препарати лактулози по 30 мл 3-5 разів на добу після прийому їжі. Глутаргін використовують в дозі 30-50 мл 4 % розчину на 100 мл фіз.розчину 2 рази надобу внутрішньовенно крапельно. Цитраргінін покращує синтез білка сприяє виведенню кінцевих продуктів розпаду білка, посилює детоксикацію клітин печінки, сприяє процесам травлення. Призначають препарат по 1-3 ампули на день (вміст ампули розчиняють в пів стакана води). Для дезінтоксикації призначають 2,5-3 л рідини на добу під контролем діурезу, внутрішньовенно крапельно 10-20 % розчин глюкози, електроліти, а також парентерально аскорбінову кислоту, вітаміни групи В, ліпоєву кислоту, пірацетам. При загрозі бактеріальної інфекції – парентерально антибіотики широкого спекктру дії. При розвитку печінкової коми внутрішньовенно вводять глюкозо-інсуліно-калієву суміш. При метаболічному ацидозі показаний 4 % розчин гідрокарбонату натрію 200-600 мл, при метаболічному алколозі – до 10 г хлоріду калію на добу. Для лікування печінкової енцефалопатії показана гемосорбція, ентеросорбція.

Дотримування основних принципів терапії цирозів печінки з врахуванням етіологічного фактору, ступеня активності запального процесу дозволяє покращити якість і тривалість життя хворих.

 

Лікування кровотечі з розширених вен стравоходу

Ø     ліжковий режим, холод на епігастрій

Ø     Підтримують рівень САТ вище 90 мм рт. ст.:

Ø     в/в введення плазмозамінних засобів (3-5 л/день) – сорбілакт, ксилат, поліглюкін, розчин 5% глюкози, альбумін, інфезол тощо

Ø     гемостатична терапія (кріоплазма, кріопреципітат, етамзилат, вікасол).

Ø     Згідно з європейськими стандартами щодо фармакотерапії кровотечі з ВРВС, також вводять антисекреторні та судинозвужувальні препарати:

Ø     соматостатин (октреотид) – 50-250 мкг болюсно, далі 50-250 мкг/год в/в, також ефективний, як і вазопресин, і не має серйозних побічних ефектів

Ø     вазопресин – в/в – 0,4 од./хв упродовж 12-24 годин, контролюючи кровотечу (ймовірність успішного лікування становить 50-60%, однак не впливає на смертність), потім терапію переривають або зменшують дозу (0,1 од./хв кожні 6-12 годин);

Ø     Вазопресин можна комбінувати з в/в введенням нітрогліцерину (40 мг/хв, але не більше ніж 400 мкг/хв)

Ø     додають нітрогліцерин до 0,6 мг сублінгвально кожні 30 хв, або 40-400 мкг/хв в/в, або у вигляді шкірного пластиря 10 мг/добу для попередження коронарної та ренальної вазоконстрикції.

Ø     Терліпресин (реместип)– синтетичний аналог вазопресину, який характеризується більш тривалим судинозвужувальним ефектом (2 мг в/в струминно, далі по 1 мг кожні 4 години упродовж 24 годин)

Ø     гемостатична терапія    (діцинон 250-500 мг в/м 3-5 р./добу, 5% р-н амінокапронової к-ти 50-100 мл 4 р./добу в/в крап., 10% р-н глюконату кальцію 10 мл в/в

 

 

Особливості медикаментозного лікування деяких форм ци­розу печінки

Перед призначенням етіопатогенетичного лікування завжди проводиться оцінка важкості ураження печінки:

Золотим стандартом для визначення важкості ураження печінки є біопсія

Ø     Альтернативою біопсії печінки може бути транзитна еластографія та біомаркери фіброзу

Ø     Виявлення хворих з цирозом – при компенсованому ЦП проводять інтерферонотерапію, при субкомпенсованому – під наглядом лікарів з відповідним досвідом роботи з такими пацієнтами, при декомпенсованому – не рекомендується

Ø     Обов’язковим є дослідження – ЕГДС – для виявлення варикозно розширених вен стравоходу

Ø     При асциті профілактично призначається норфлоксацин

 

Цироз печінки вірусного ґенезу

Cистемні прояви цирозу печінки вірусної етіології

А.С. Свінцицький, д.м.н., професор кафедри госпітальної терапії № 2 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, м. Київ

 

Основні причини формування цирозу печінки – віруси гепатитів B, C і D (HBV, HCV, HDV). Однак особливо небезпечним чинником розвитку цієї патології є вживання алкоголю хворими, інфікованими вірусами гепатиту. Так, у хворих на хронічний гепатит С, які систематично вживають алкоголь, цироз печінки розвивається у 10 разів частіше. Вживання навіть незначних доз алкоголю (10 г на добу і більше) призводить до прискореного переходу хронічного гепатиту С у цироз печінки. Вирішальною дозою може бути 70 г алкоголю на тиждень. Це засвідчує високу чутливість до алкоголю хворих, інфікованих HCV, HBV, HDV та іншими вірусами. Особливо високий рівень розвитку цирозу печінки відзначається серед пацієнтів старшого віку і чоловічої статі, хворих на хронічний гепатит та цукровий діабет.
Цироз печінки розвивається у 30-40% хворих на хронічний гепатит С чи В. Проте цей процес повільний, з поступовим початком і триває 8-15 років. Нерідко має місце прихований (латентний) перебіг цирозу, тому часто діагноз установлюється на пізній стадії захворювання. HCV- і HBV-асоційований цироз за своєю характеристикою тривалий час може бути компенсованим, а в деяких випадках виявлятися лише при морфологічному дослідженні. Портальна гіпертензія переважно встановлюється пізно.

Патогенез
У розвитку вірусного цирозу печінки, що формується протягом багатьох років, мають значення такі фактори: персистування вірусної інфекції та зумовленого нею імунозапального процесу, гепатотоксична дія вірусів, розвиток аутоімунних реакцій. При цьому центральним є механізм самопрогресування цирозу і стимуляція утворення сполучної тканини. Основна мішень аутоімунної реакції – печінковий ліпопротеїд. Персистування імунопатологічного процесу зумовлено тривалим збереженням в організмі вірусу-збудника із включенням окремих його компонентів у мембрани клітини.
Механізми прогресування цирозу визначаються основними ланками його патоморфогенезу – некрозом гепатоцитів, регенерацією, запальною реакцією та фіброзом. При центричасточкових і перипортальних некрозах гепатоцитів печінкова тканина, як правило, повністю відновлюється, оскільки інтактне кільце паренхіми печінкової часточки перешкоджає її спаданню. При масивних і мостоподібних (поширення зони некрозу від центру часточки до портального поля) некрозах відбувається колапс часточки, а відтак, відновлення печінкової тканини стає неможливим – утворюється сполучнотканинна септа. Регенерація гепатоцитів відбувається у вигляді збільшення збережених ділянок паренхіми, що призводить до утворення псевдочасточок – основного патологічного субстрату цирозу. Навколо ушкоджених гепатоцитів відбувається інтенсивне утворення колагенових волокон. Унаслідок високої фібротичної активності порушується кровопостачання клітин печінки, розвивається портальна гіпертензія, що, у свою чергу, призводить до появи портокавального шунтування крові, спленомегалії і асциту. Згубним наслідком шунтування крові є портокавальна (печінкова) енцефалопатія. Зі спленомегалією пов’язані тромбоцитопенія (посилене депонування кров’яних пластинок у селезінці), лейкопенія та анемія (підвищений гемоліз еритроцитів). Асцит призводить до обмеження рухливості діафрагми (ризик легеневих ателектазів, пневмоній), гастроезофагеального рефлюксу з пептичними ерозіями, виразками і кровотечею з варикозно розширених вен стравоходу, черевних кил, бактеріального перитоніту, гепаторенального синдрому.
Важливий фактор фіброгенезу – постійна активність хронічного вірусного гепатиту, що визначається на підставі морфологічних критеріїв: вираженості некрозу гепатоцитів і ознак запалення (інфільтрація тканини клітинними елементами). Для широкої клінічної практики запропоновано напівкількісний гістологічний критерій – індекс Кноделя. Оцінка проводиться в балах.

Індекс гістологічної активності розраховується за сумою балів: мінімальній активності відповідає 0-3 бали; помірній – 9-12 балів; високій – 13 балів і вище.

Для клініциста, крім етіологічних факторів, надзвичайно важливим є визначення тяжкості стану хворого, що оцінюється за шкалою Чайлд-П’ю з використанням доступних клінічних та лабораторних критеріїв: наявності та ступеня вираженості асциту, печінкової енцефалопатії сироваткового білірубіну, протромбінового індексу, сироваткового альбуміну

 

За ступенем тяжкості процесу при хронічному гепатиті виділяють три класи: А, В, С. Кожна ознака в класі А оцінюється в 1 бал, В – 2 бали, С – 3 бали. У результаті при 5-7 балах процес вважається компенсованим, 8-10 балах – субкомпенсованим, 11 і більше – декомпенсованим. Такий підхід визначає прогноз хворого, інтенсивність і вибір лікувальних заходів.
Запровадження в клінічну практику методик біопсії печінки дало змогу чітко визначати стадію захворювання та оцінювати ефективність медикаментозної терапії. Завдяки проведенню повторних біопсій у хворих із прогресуючим хронічним гепатитом нагромаджено численні морфологічні дані, що характеризують період трансформації хронічного гепатиту в цироз печінки.
Перші морфологічні ознаки цирозу з’являються на тлі характерної для хронічного вірусного гепатиту гістологічної картини. За наявності активності хронічного гепатиту, що зберігається, прояви некрозу і запалення поступаються місцем процесам фіброгенезу, що призводить до розвитку цирозу печінки. На цій стадії дуже важко диференціювати процес регенерації гепатоцитів і відновлення структури печінки з подальшою перебудовою гістоархітектоніки органа в результаті фіброгенезу. На ранній стадії трансформації хронічного гепатиту в цироз печінки можна провести межу між порто-портальними і порто-центральними септами, які впливають на порушення кровопостачання тканини печінки (судини порто-центральних септ скидають кров в обхід часточок). Однак і порто-портальні, і порто-центральні фіброзні септи викликають зміни гістоархітектоніки печінкової тканини. Для коректного опису ранньої стадії цирозу необхідне дуже чітке трактування результатів біопсії: визначення кількісного співвідношення порто-портальних і порто-центральних септ.
При макронодулярному цирозі печінка, як правило, деформована: її поверхня вкрита хаотично розташованими вузлами різного розміру (понад 3 мм, іноді до 5 см у діаметрі), розділеними нерегулярними, різної ширини тяжами сполучної тканини. Мікроскопічно для макронодулярного цирозу печінки характерні псевдочасточки різного розміру; нерегулярна мережа сполучної тканини у вигляді тяжів різної ширини, що переважно містять три і більше зближених портальних тріад та центральних вен.

 

Клінічна картина

З часу інфікування до появи перших клінічних або лабораторних ознак цирозу печінки проходить від 10 до 20 років. Найшвидше хронічний гепатит прогресує у цироз печінки в осіб, які мають маркери вірусів В і D або вірусів В та С. Найбільш цирозогенним є HCV-генотип 1b.
У хворих на хронічний гепатит С прогресування в цироз печінки спостерігається частіше, ніж у інфікованих вірусом В. В осіб, котрим більше 50 років, цироз печінки розвивається значно швидше, ніж у молодих. Захворювання розвивається швидше в осіб з високою активністю хронічного вірусного гепатиту.

Цироз печінки вірусної етіології характеризується тривалим перебігом із різними темпами прогресування, повторними загостреннями, що виникають спонтанно або під впливом провокуючих факторів.
Виділяють два варіанти вірусного цирозу печінки: ранній, що розвивається після гострого гепатиту, і пізній – після тривалого латентного періоду. Проміжним варіантом можна вважати цироз печінки після тривалого хронічного гепатиту, зумовленого вірусом В або С.
Незалежно від варіанта розвитку вірусного цирозу печінки клінічна картина в періоди загострень за симптоматикою нагадує гостру фазу вірусного гепатиту: жовтяниця, астеновегетативний і диспепсичний синдроми, лихоманка. Жовтяниця при вірусному цирозі помірна, але стійка, гіпербілірубінемія зберігається, незважаючи на проведену терапію.

Основні ознаки цирозу печінки:

· кровотеча з ясен;
· безпричинна кровотеча з носа;
· погіршання стану здоров’я, поява субіктеричності, іктеричності шкіри після прийому ліків, інсоляції, вживання алкоголю;
· субфебрильна температура;
· гемороїдальні кровотечі, легке утворення синців, особливо на бокових поверхнях гомілок, стегон, ліктьових згинах рук;
· поява «судинних зірочок» на верхній половині тулуба, обличчі;
· ущільнений фестончастий край печінки;
· поява асциту, варикозне розширення вен стравоходу;
· тромбоцитопенія;
· активність аспартатамінотрансферази (АсАТ) перевищує активність аланінамінотрансферази (АлАТ);
· зниження рівня альбуміну;
· подовження протромбінового часу;
· зниження показників проконвертину;
· зниження показників холінестерази;
· збільшення γ-глутатіонтрансферази.

Крім гістологічних досліджень, серед доступних маркерів цирозу печінки слід виділити тромбоцитопенію, яка є маркером фіброзу та несприятливим прогностичним маркером цирозу за відсутності інших клінічних та лабораторних критеріїв.

Хворі на цироз печінки мають надзвичайно характерний вигляд:

· змарніле обличчя;
· нездоровий субіктеричний колір шкіри;
· яскраві губи;
· випнуті виличні кістки;
· еритема виличної ділянки;
· розширення капілярів шкіри обличчя;
· атрофія мускулатури (тонкі кінцівки);
· збільшений живіт (унаслідок асциту);
· розширення вен черевної і грудної стінок;
· набряки нижніх кінцівок.

 

Для цирозу печінки вірусної етіології характерні системні позапечінкові прояви. Так, при дослідженні внутрішніх органів виявляються виражені функціональні і дистрофічні зміни.
Дистрофія міокарда проявляється серцебиттям, розширенням межі серця вліво, глухістю тонів, задишкою, на електрокардіограмі (ЕКГ) – зниженням інтервалу ST, зміною хвилі Т (зниження, двофазність, у важких випадках – інверсія). Часто виявляється гіперкінетичний тип гемодинаміки (підвищення хвилинного об’єму крові, пульсового тиску, швидкий повний пульс).
Значні зміни можуть відбуватися в нирках (гепаторенальний синдром): розвивається своєрідне порушення функції нирок, що характеризується збереженням функцій ниркового епітелію і порушенням фільтраційної функції клубочків без виражених анатомічних змін. Це пояснюють порушенням кровопостачання нирок, збільшенням кровотоку через мозковий шар нирок і шунтуванням крові в обхід клубочкових капілярів, висловлюється також думка про загальне підвищення судинного опору в нирках.
У разі вираженого порушення функції нирок може розвиватися хронічна ниркова недостатність. Її поява може прискорюватися такими факторами, як кровотеча з розширених вен стравоходу, шлунка, повторні пункції при асциті, застосування діуретиків, інтеркурентні інфекції.
Клініка гепаторенального синдрому має низку особливостей: питома вага сечі та її коливання мало відрізняються від норми, білок виявляється не завжди і в невеликій кількості, патологічний осад (еритроцити, циліндри) теж виражений помірно. Частіше змінюються парціальні функції нирок, зокрема зменшується клубочкова фільтрація. У дуже важких випадках, особливо при вираженій печінковій недостатності, може підвищуватися артеріальний тиск, розвивається олігурія, з’являються азотемія, клінічні ознаки ниркової недостатності. Розвиток азотемії при цирозі печінки розглядається як ознака важкого ураження печінки і близького летального результату.
У багатьох хворих на цироз печінки має місце збільшення селезінки і гіперспленізм, які проявляються синдромом панцитопенії (анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія). Збільшення селезінки проявляється венозним застоєм у ній, фіброзом пульпи, появою великої кількості артеріовенозних шунтів, проліферацією ретикулогістіоцитарних клітин. Синдром гіперспленізму зумовлений гальмуванням кістковомозкового гемопоезу, утворенням антитіл до формених елементів крові, підвищеним руйнуванням еритроцитів у селезінці. Синдром гіперспленізму проявляється не лише панцитопенією у периферичній крові, але і зниженням кількості мієлоїдних клітин у кістковому мозку.

Нерідко при цирозі печінки, особливо вірусної етіології, розвивається рефлюкс-езофагіт. Його основні симптоми: відрижка повітрям, шлунковим умістом, печія, відчуття печії за грудиною. Рефлюкс-езофагіт зумовлений підвищенням внутрішньочеревного тиску за рахунок асциту і закидом вмісту зі шлунка в стравохід. Езофагіт може супроводжуватися ерозіями і виразками слизової оболонки нижньої третини стравоходу і кардіального відділу шлунка, тобто трансформуватися в гастрофагеальну рефлюксну хворобу.
Дуже часто при цирозі печінки розвивається хронічний гастрит (як правило, поверхневий і гіпертрофічний), що проявляється тупими болями в епігастрії, які з’являються після їди, нудотою, відчуттям повноти і важкості в епігастральній ділянці, відрижкою, зниженням апетиту.
У 10-20% хворих на цироз печінки виявляються виразки шлунка і дванадцятипалої кишки. Характерна риса цих виразок – відсутність або слабка вираженість больового синдрому. Нерідко ці виразки вперше проявляються симптоматикою кровотечі. Однією з причин розвитку виразок є високий вміст у крові гістаміну, який оминає печінку при розвитку портокавальних анастомозів і, не знешкоджуючись у ній, стимулює надлишкову секрецію соляної кислоти залозами шлунка, що сприяє утворенню виразки. При цирозі печінки нерідко спостерігається і гіпергастринемія.
Ураження підшлункової залози проявляється клінікою хронічного панкреатиту із позасекреторною недостатністю, ураження кишечнику – симптомами хронічного ентериту з порушенням всмоктувальної здатності (синдром мальабсорбції).

Значні зміни при цирозі печінки вірусної етіології відбуваються в ендокринній системі. Майже у 50% хворих виявляються порушення вуглеводного обміну у вигляді зниження толерантності до вуглеводів, що супроводжується підвищеним умістом у крові інсуліну. Ці зміни свідчать про відносну інсулінову недостатність, зумовлену гіперпродукцією контрінсулярних гормонів (глюкагону, соматотропіну) і зниженням чутливості периферичних тканин до інсуліну. У 10-12% хворих приблизно через 5-7 років після появи очевидних симптомів цирозу печінки розвивається клінічно виражений цукровий діабет. Можливо, цироз печінки ініціює трансформацію генетичної схильності до цукрового діабету в клінічно маніфестну форму захворювання.

При декомпенсованому цирозі печінки порушується функціональний стан статевих залоз у чоловіків, що проявляється зниженням умісту в крові тестостерону, підвищенням естрогенів, пролактину, глобуліну, який зв’язує статеві гормони. Гіперестрогенемія зумовлена зниженою деградацією естрогенів у печінці і посиленням периферичного перетворення андрогенів в естрогени. Клінічно зазначені зміни проявляються гіпогонадизмом (атрофія яєчок, статевого члена, зменшення вираженості вторинних статевих ознак, статева слабкість), гінекомастією, фемінізацією. У жінок патологія статевої системи виражається в порушенні менструального циклу, атрофії грудних залоз, зниженні статевого потягу. Порушення функціонального стану наднирників проявляється гіперальдостеронізмом, що сприяє розвитку асциту у хворих на цироз печінки.

Ураження центральної нервової системи проявляється симптомами токсичної енцефалопатії, що характеризується астенією, порушенням сну (сонливість удень, безсоння вночі), зниженням пам’яті, головними болями, парестезіями в руках і ногах, тремтінням пальців рук, апатією, байдужістю до навколишнього. Крайній прояв печінкової енцефалопатії – печінкова кома.

 

Зазначений стан розвивається внаслідок печінковоклітинної недостатності і порто-системного шунтування венозної крові та є ускладненням цирозу печінки. Печінкова енцефалопатія, як правило, закінчується розвитком печінкової коми (ендогенної, екзогенної, мінеральної або змішаної).
Причиною ендогенної (розпадної) коми є масивні некрози паренхіматозної тканини печінки. Екзогенна (шунтова, портокавальна, помилкова) кома зумовлена надходженням з кишечнику по обвідних анастомозах (оминаючи печінку) в загальний кровоплин аміаку, фенолів, індолів, метилмеркаптану, ароматичних амінокислот і амінокислот, що утримують сірку. Порушення електролітного кислотно-основного стану, як правило, стає причиною розвитку мінеральної (електролітної) коми.

Перебіг вірусного цирозу може бути безупинно або повільно прогресуючим з періодами тривалої стабілізації.

У розгорнутій стадії вірусних цирозів із системними проявами виявляють різноманітні шкірні висипки, серозити, аменорею, гіпоплазію статевих органів, гірсутизм, симптоми цукрового діабету. Захворювання супроводжується жовтяницею, лихоманкою, болем у животі, судинними зірочками, збільшенням печінки і селезінки з явищами гіперспленізму. Перехід у термінальну стадію знаменується посиленням печінковоклітинної недостатності, розвитком асциту, приєднанням бактеріальної інфекції. У більшості хворих причиною смерті стає печінкова кома, рідше – ускладнення портальної гіпертензії.

Кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу і шлунка – одне з найсерйозніших ускладнень портальної гіпертензії при цирозі печінки. Смертність після першої кровотечі сягає 45-65%; надалі 30% хворих, які вижили, гинуть під час рецидиву кровотечі, що виникає, як правило, протягом від кількох днів до 6 місяців після першого епізоду.
Фактори ризику кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу і слизової оболонки шлунка:

· III ступінь розширення вен стравоходу і шлунка, що призводить до концентричного звуження просвіту стравоходу;
· наявність ерозій і петехій на поверхні варикозно розширених вен і слизової оболонки шлунка;
· порушення функціонального стану печінки.
У хворих на цироз печінки вірусної етіології у деяких випадках перебіг

захворювання ускладнюється інфекційними проявами: спонтанним бактеріальним перитонітом, пневмоніями, спонтанною емпіемою плеври, сечовими інфекціями, бактерієміями, бактеріальним ендокардитом, значно рідше – менінгітом, позалегеневими формами туберкульозу, гнійним холангітом. На частку інфекційних ускладнень, які слугують безпосередньою причиною смерті у чверті хворих на цироз печінки, припадає близько 40%.

Лабораторна діагностика
У хворих на компенсований цироз печінки вірусної етіології біохімічні показники можуть бути в межах норми або виявляється незначне збільшення активності АлАТ, АсАТ та ГГТП.
У випадку активного процесу в печінці визначається збільшення білірубіну, γ-глобулінів, підвищення активності АлАТ, АсАТ, лужної фосфатази, зменшення альбумінів, протромбіну, проконвертину в сироватці крові.
Клініко-лабораторні особливості вірусного цирозу печінки:
· найчастіше вірусний цироз печінки спостерігається в молодому і середньому віці, причому частіше у чоловіків;
· встановлено чіткий зв’язок розвитку цирозу печінки з перенесеним гострим вірусним гепатитом, зумовленим вірусами D і С (хронічний гепатит С може клінічно тривало протікати досить доброякісно, але закономірно призводить до розвитку цирозу печінки);
· вірусний цироз печінки найчастіше є макронодулярним;
· клінічна картина в періоди загострень цирозу печінки нагадує гостру фазу вірусного гепатиту і також проявляється вираженими астеновегетативним, диспептичним синдромами, жовтяницею, лихоманкою;
· функціональна недостатність печінки при вірусній формі цирозу з’являється досить рано (здебільшого в періоди загострення захворювання);
· у стадії сформованого цирозу печінки варикозне розширення вен стравоходу і шлунка, геморагічний синдром при вірусній етіології цирозу спостерігаються частіше, ніж при алкогольному цирозі;
· асцит при вірусному цирозі печінки з’являється значно пізніше і спостерігається рідше, ніж при алкогольному;
· показники тимолової проби при вірусному цирозі мають значно вищі значення порівняно з алкогольним цирозом печінки;
· для вірусного цирозу печінки характерне виявлення серологічних маркерів вірусної інфекції.
Застосування етіотропного лікування хронічного гепатиту дає змогу запобігти формуванню фіброзу печінки і вірогідно індукувати його зворотний розвиток. Найбільш яскравий приклад: регрес фіброзу на тлі тривалого лікування ламівудином хронічного гепатиту В.

 

Противірусна терапія

Інтерферони для противірусного лікування ЦП

Для підсилення дії використовуються комбінації ІФН з іншими засобами: рибавірином, задаксином, есенціальними фосфоліпідами, урсодезоксихолевою кислотою, нестероїдними протизапальними препаратами.
Оптимальні режими терапії:
1) Пег-ІФН-α2a (1,5 мкг/кг на тиждень) + рибавірин (800 мг на добу при масі тіла до 65 кг, по 1000 мг – при масі тіла 65-85 кг, по 1200 мг – при масі тіла більше 85 кг);
2) Пег-ІФН-α2a (Пегасис) (180 мкг на тиждень) + рибавірин (Копегус);
3) ІФН-α2b (Роферон-А) (3 млн МО 3 рази на тиждень підшкірно) + рибавірин перорально (доза залежить від маси тіла).
В останні роки увагу вчених привернув препарат Задаксин (тимальфазин) американської фармацевтичної компанії «Sci Chone», який за властивостями аналогічний людському тимозину-α₁. 
Можливі такі терапевтичні схеми:
1) Пег-ІФН-α2b (Пегасис) + рибавірин + Задаксин;
2) ІФН-α2b (Роферон-А) + рибавірин + Задаксин.
Незважаючи на високу потребу та беззаперечні успіхи лікування інтерферонами, було виявлено два блоки проблем: ряд серйозних побічних ефектів і неефективність тривалого та дуже вартісного лікування, зумовлена формуванням антитіл проти інтерферону, певним генотипом вірусу чи генетичною детермінацією пацієнта (так звані «невідповідачі»)

 

Як  правило,  тривалість  комбінованого  противірусного лікування складає 12 міс. при інфікуванні HCV з генотипом 1b

Ø     6 міс.  – при інфікуванні HCV с генотипом 2 чи 3 

Ø     Якщо через  12  тижнів після початку лікування вірусне навантаження зменшується менше, ніж  у  100  разів,  то  досягнення  стійкої вірусологічної відповіді малоймовірно,  але подовження терапії може бути доцільним для зменшення запалення  та  прогресування фіброзу печінки. 

Ø     Лікування   хворих HCV проводиться  в  амбулаторних умовах.

Протипокази для інтерферонотерапії при ХВГ

Ø     Декомпенсований ЦП;

Ø     Тяжкі соматичні захворювання (аутоімунні захворювання в анамнезі, ХСН II-Ш ст., інфаркт міокарда, неконтрольована АГ, ХНН, захворювання ЩЗ, що не піддаються лікуванню, декомпенсований ЦД, ХОЗЛ;

Ø     Вагітність та період лактації

Ø     Тромбоцитопенія менше 90 000/мл;

Ø     Лейкопенія менше 3000/мл;

Ø     Креатенін більше 150 мг/л;

Ø     Аутоімунні захворювання;

Ø     Продовження вживання алкоголю або наркотиків;

Ø     Наявність в анамнезі психічних розладів (особливо тяжкої депресії)

Критерії ефективності лікування, очікувані результати лікування

Критерії ефективності лікування хворих на HCV :

Виділяють відповідь на лікування хворих HCV після закінчення курсу лікування та віддалені результати або стійку відповідь, яка оцінюється через 6 місяців.

 

Критеріями ефективності лікування є:

•        поліпшення самопочуття

•        нормалізація показників печінкових проб 

•        зникнення сироваткових маркерів реплікації вірусу (негативна ПЛР-HCV РНК).

 

Дані рандомізованих досліджень по вивченню ефективності лікування вірусного гепатиту С, 2011р.:

•        При лікуванні хворих із генотипом 1 СВВ досягається у 42-54 % хворих при курсі 48 тижнів (12 міс)

•        При лікуванні хворих із генотипами 2 і 3 – СВВ досягається у 74-82 і 69-76-% хворих при курсі 24 тижнів (6 міс)

•        Частота рецидивів після курсу інтерферонотерапії становить 15-25 %

•        Таким хворим рекомендується повторне лікування, яке буває ефективним у 32-35 % випадків

 

Рекомендації для HCV інфікованих людей і їх членів сімей:

•        Не слід користуватись спільними ножицями, бритвами, зубними і волосяними щітками

•        Членам сім’ї слід провести хоча б аналіз на анти-HCV

•        Загроза перенесення HCV статевим шляхом є мінімальною

•        Інфікованим вагітним кесарів розтин не рекомендується

•        Дітям, народженим від інфікованих матерів слід провести визначення HCV-РНК через 1 міс після народження

•        Матерям з хронічним гепатитом С дозволяється годувати груддю

•        Пацієнтам з хронічним гепатитом С слід провести вакцинацію проти HАV і HВV

 

Алкогольний цироз печінки

     

Курс інтенсивної терапії

Ø     З перших годин захворювання призначають преднізолон. Початково – внутрішньовенно в дозі 30-40 мг, в тяжких випадках – до 300 мг на добу (2-3 дні), а потім per os 1-й тиждень – 30 мг на добу, 2-й – 20 мг на добу, 3-й – 10 мг на добу, 4-й – 5 мг на добу.

Ø     Щоденно крапельно внутрішньовенно 500 мг 5 (10)% розчину глюкози з додаванням Ессенціалє Н по 10-20 мл протягом 10 днів.

Ø     Внутрішньом’язово 1 раз на день 500 мкг вітаміну В1 – 5 днів.

Ø     Для швидкого полегшення абстинентного синдрому та алкогольної інтоксикації щоденно вводять адеметіонін по 400–800 мг внутрішньовенно крапельно або 5 мл 40% розчину глутаргіну, який додається до 0,9% розчину натрію хлориду (100-200 мл) 10 днів, 10-15 мл метадоксину (600-900 мг) з 500 мл 5% розчину глюкози 1 раз на день 5-7 днів.

Ø     Ефективним є пентоксифілін, який знижує летальність серед хворих на ГАГ тяжкого ступеня з 46 % в групі плацебо до 25 % у групі перорального прийому препарату в дозі 1200 мг/добу впродовж 4 тижнів

Ø     Per os призначають:
а) креон 10 000 ОД під час їди 3-4 рази на день для усунення диспепсичних розладів;
б) фолієву кислоту в дозі 5 мг на добу (по 1 таблетці 5 разів на день);
в) аскорбінову кислоту в дозі 0,1 г 3 рази на день протягом 3 тиж.

 

Пролонгований курс, який починається після завершення курсу інтенсивної терапії

Ø     Адекватне харчування

Ø     Ессенціальні фосфолопіди per os по 2 капсули 3 рази на день протягом 3-6 міс.+ a-ліпоєва кислота – по 1 табл. двічі на добу; або

Ø     Гептрал (адеметіонін) перорально по 400–800 мг терміном до 1,5–3 місяців.

Ø     УДХК (урсосан) – 10 мг/кг маси – на 3 прийоми

Ø     Лактулоза (дуфалак) – по 15-30-60 дл/д

Ø     Гепатопротектори (легалон, силімарин, левасил –  по 1–2 капсули 3 рази на день).– 20 днів.

Ø     Вітамін В12 (200–500 мкг), фолієву кислоту – 5 мг/добу та аскорбінову кислоту (300 мг/добу) упродовж 3 тижнів.

 

Лікування токсичних (медикаментозних) цирозів:

Ø     Негайна відміна ліків, що призвели до медикаментозного ураження печінки.

Ø     Повноцінне дієтичне харчування з вилученням продуктів та страв, які є навантажуючими для печінки. Обмеження тваринного білку – при печінковій енцефалопатії.

 

Ø     Кортикостероїди: при помірній активності процесу – 15-20 мг/доб; при вираженій активності процесу – 20-25 мг/добу

Ø     урсодезоксихолева кислота -10-15 мг/добу

Ø     дезінтоксикаційна терапія

Ø     гепатопротектори рослинного походження

Ø     препарати есенціальних фосфоліпідів, але ефективність останніх точно не доведена

 

Цироз печінки, що розвинувся у результаті аутоіммунного ге­патиту.

 Відсутність можливості проведення етіологічного лікування виводять на перший план патогенетичну імуносупресивну терапію, основою якої до сьогоднішнього дня є глюкокортикостероїди – в залежності від активності, далі – підтримуюча терапія

Ø     Препарати урсодезоксихолевої кислоти (УДК) – особливо при лікуванні АІГ з явищами холестазу.

Ø     У випадках загрози розвитку остеопорозу (похилий вік, тривалий прийом стероїдів) – застосування препаратів кальцію по 1 г щоденно, вітаміну Д (1000 ОД) на день (1 місяць).

Ø     Преднізолон 5-10 мг за добу – постійна підтримуюча доза.

Ø     Азатіоприн (імуран) 25 мг за добу за відсутності протипока­зань – гранулоцитопенії, тромбоцитопенії.

Ø     Хворі на АІГ є кандидатами для трансплантації печінки

 

Первинний біліарний цироз.

Ø          Урсодезоксихолева кислота 10 мг/кг маси тіла за 3 прийоми на добу постійно.

Цироз печінки при гемохроматозі (пігментний цироз печінки).

Ø     Дефероксамін (десфераль) 500-1000 мг за добу в/м у поєднанні з кровопусканнями 500 мл щотижня до гематокриту менше 0,5 і загальної залізозв’язуючої здатності сироватки крові менше 50 ммоль/л.

Ø     Інсулін з урахуванням вираженості цукрового діабету.

 

Цироз печінки при хворобі Вільсона-Коновалова.

Пеніциламін (купреніл і ін. аналоги). Середня доза 1000 мг за добу, постійний прийом (дозу підбирають індивідуально). До­цільно використовувати у поєднанні з піридоксином (віт. В6) 25 мг за добу, постійно.

Тривалість стаціонарного лікування до 30 днів.

 

Критерії ефективності лікування

– забезпечення стабільної компенсації хвороби;

– попередження розвитку ускладнень (кровотечі з верхніх від­ділів травного тракту, печінкової енцефалопатії, перитоніту).

 

Санаторно-курортне лікування

Протипоказане при високій активності процесу, в стадії судинної чи паренхіматозної деком­пенсації цирозу печінки, при цирозі печінки, що розвинувся на тлі аутоімунного гепатиту.

 

Прогноз

При всіх варіантах цирозу печінки прогноз дуже серйозний і визначається ступенем морфологічних змін в печінці, тенденцією захворювання до прогресування і відсутністю ефективних методів його лікування. Середня тривалість життя хворих — 3—6 років, в окремих випадках — до 10 років і більше. Усунення причин, сприяючих прогресуванню захворювання і виникненню декомпенсації, таких як недотримання дієти, вживання алкоголю, лікування супутніх захворювань травного тракту та ін., поза сумнівом, покращує прогноз і збільшує тривалість життя хворого.

При цирозі, що протікає з вираженою портальною гіпертонією позитивне значення має оперативне лікування — накладання портокавальних анастомозів з метою створення додаткових шляхів відтоку крові з ворітної вени в систему порожнистих вен і профілактики масивних стравохідношлункових кровотеч — частої причини передчасної смерті хворих.

Прогноз при біліарному цирозі  печінки в порівнянні з іншими варіантами цирозу сприятливіший, тривалість життя хворих від перших проявів хвороби досягає 6— 10 років і більше. Смерть звичайно наступає від печінкової недостатності, що часто супроводжується кровотечею. При вторинному біліарному цирозі прогноз багато в чому залежить від причин, що викликали закупорку жовчної протоки, і можливостей їх усунення.

 

 

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

надання медичної допомоги хворим

на цирози печінки

 

 

Код МКХ-10:

К74 Фібрози та цирози печінки

К70.3 Цироз печінки алкогольний

К71.7 Цироз печінки з токсичним ураженням печінки

К74.3 Первинний біліарний цироз

К74.4 Вторинний біліарний цироз

К74.6 Інші або неуточнені цирози

К74.6 Портальна гіпертензія

К72.1 Хронічна печінкова недостатність

1. Сфера дії протоколу — загальнотерапевтичні, гастроентерологічні або хірургічні відділення усіх рівнів.

2. Умови, в яких повинна надаватись медична допомога.

В період активного процесу або виникнення ускладнень проводиться стаціонарне обстеження та лікування у гастроентерологічних, терапевтичних або хірургічних відділеннях. Тривале медикаментозне підтримуюче лікування проводиться в амбулаторно-поліклінічних умовах.

3. Ознаки та критерії діагностики цирозів печінки (ЦП)

– Наявність гепатомегалії, спленомегалії

– Морфологічні ознаки цирозу (фіброзні зміні та вузлова регенерація)

– Інструментальне підтвердження портальної гіпертензії (виявлення варикозно-розширених вен при УЗД, ЕГДС, ректоскопії)

– Інструментальне та лабораторне підтвердження гепато-лієнального синдрому та гіперспленізму (виявлення гепатоспленомегалії при УЗД, анемії, лейкопенії, тромбоцитопенії)

Порушення функціональних проб печінки

 

Синдром малої печінкової недостатності:

порушення детоксикаційної функції печінки: порушення метаболізму ліків, телеангіектазії, пальмарна еритема,

 

гормональні  порушення:  імпотенція,гінекомастія у чоловіків, порушення менструального циклу у жінок)

 

порушення білковосинтетичної функції печінки: підвищена кровоточивість, легке    утворення синців,

 

трофічні розлади – втрата маси тіла, розвиток кахексії

 

Синдром великої печінкової недостатності:

– печінкова енцефалопатія, кома – в термінальній стадії

– Асцит

4. Перелік і обсяг медичних послуг обов’язкового асортименту

Діагностика:

Лабораторна діагностика

– Стандартні біохімічні методи дослідження функціонального стану печінки (АлАТ, АсАТ, ГГТ, ЛФ, білірубін загальний та прямий, холестерин, сечовина, загальний білок та білкові фракції) — при необхідності — повторно

– Серологічні маркери вірусних гепатитів B, C, D, G — одноразово

– Глюкоза крові — одноразово

– Коагулограма, протромбіновий індекс — одноразово

– Загальний аналіз крові (включаючи ретикулоцити та тромбоцити) — при необхідності — повторно

– Калій, натрій у сироватці — одноразово

– Ліпідний профіль крові — одноразово

– Визначення ферритину сироватки крові, IgA, IgG, IgM, наявності антиядерних, антимітохондріальних, антигладеньком’язевих антитіл, альфа-фетопротеїну крові (при підозрі на гепатому) — одноразово

Інструментальні методи дослідження

– УЗД печінки, жовчного міхура, підшлункової залози, селезінки та судин портальної системи (доплерографія) — одноразово — Езофагогастродуоденоскопія з прицільним оглядом дистального стравоходу та кардіального відділу шлунку — одноразово

Лікування:

Цироз печінки компенсований (клас А за Чайльдом-Пью):

– Виключення алкоголю та гепатотоксичних факторів

– Збалансована  дієта  N  5  або  N  5а   (при  диспепсичному

синдромі)

Хворим з компенсованими та неактивними формами цирозу печінки медикаментозне лікування, як правило, не призначається.

– При вірусному цирозі B у HBV-DNA-позитивних хворих проводять противірусне лікування.

– При вірусному цирозі C у HCV-RNA-позитивних хворих противірусне лікування також проводять з метою покращення вірусологічних та біохімічних показників, стабілізації процесу у печінці та попередження ускладнень.

– При алкогольних цирозах — повна відмова від алкоголю.

– При первинному біліарному цирозі:

– Препарати урсодезоксихолевої кислоти тривалий  час,  при

наявності свербіжа  –  препарати,  що  зв’язують  жовчні

кислоти у кишечнику, препарати кальцію, метаболіти

Субкомпенсований та  декомпенсований  цироз печінки (клас

B, C за Чайльдом-Пью):

 

– Дієта з обмеженою кількістю білка (0,5 г/кг маси тіла) та солі

– Базисна терапія:

– Гепатопротектори:

– рослинні гепатопротектори — терміном 1-2 місяці — препарати есенціальних фосфоліпідів протягом 1-2місяців

– метаболітні гепатопротектори протягом 1-2 місяців

– Ферментні препарати при супутньому хронічному панкреатиті та екзокринній панкреатичній недостатності.

При наявності набряково-асцитичного синдрому:

– Сечогінні у вигляді монотерапії або комбінованого призначення. Позитивний діурез не повинен перевищувати 500 мл за добу. При рефрактерному асциті — парацентез.

При бактеріальному асциті-перитоніті:

– Антибактеріальні препарати

При наявності холестазу:

– Урсодезоксихолева кислота (протягом 1-2 місяців), препарати кальцію та жиророзчинних вітамінів А, Е, Д, К

При портальнії гіпертензії:

– Зниження портального тиску шляхом призначення бета-адреноблокаторів або нітратів.

Лікування печінкової енцефалопатії:

– Різке обмеження білку в раціоні до 40 г на день або навіть виключення білків тваринного походження

– Інфузійна терапія

– З метою зменшення утворення аміаку в кишках — пребіотики;

антибіотики

– З метою стимулюванняя знешкодження аміаку в печінці та м’язах:

– Препарати амінокислот

5. Перелік і обсяг медичних послуг додаткового асортименту

Діагностика:

– Сцинтіграфія печінки — одноразово

– Пункційна біопсія та морфологічне дослідження — одноразово

——————————————————————

    NB! Протипоказання   до    біопсії    печінки:    наявність

геморагічного  синдрому  та  змін лабораторних показників,  що

характеризують стан коагуляції, активність процесу, асцит     

——————————————————————

 

– Біохімічне, бактеріологічне та цитологічне дослідження асцитичної рідини — одноразово

Лікування

При кровотечах з варикозних вен стравоходу та шлунка:

– Гормональні препарати

– Гемостатична терапія, препарати крові

– Інгібітори протонової помпи або Н –гістаміноблокатори парентерально

– Балонна тампонада (зондовим балоном Блекмора)

– Ендоскопічне лікування (наложення лігатур на венозні вузли, якщо кровотеча триває — склеротерапія)

– Видалення крові з ШКТ за допомогою промивання шлунку через зонд льодяним ізотонічним розчином хлориду натрію та очисних клізм — Хірургічне лікування (при неефективності консервативних засобів)

– Еферентні методи лікування

– Трансплантація печінки

6. Середня тривалість лікування — 1 міс. стаціонарно, тривале підтримуюче симптоматичне лікування в амбулаторних умовах.

7. Критерії ефективності лікування, очікувані результати лікування

Критеріями ефективності лікування є нормалізація загального стану хворого, біохімічних показників функціонального стану печінки, перевід хворого в компенсований стан, відсутність ускладнень.

8. Реабілітація

Тривала дієта    N   5,   відмова   від   алкоголю,   прийому

гепатотоксичних ліків. Обмеження фізичних навантажень.

 

9. Диспансерне спостереження

Усі хворі на цироз печінки підлягають активному диспансерному нагляду з періодичним обстеженням 1 раз у 6-12 місяців (УЗД печінки, біохімічні проби печінки).

 

 

 

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

надання медичної допомоги хворим

на алкогольну хворобу печінки

 

 

Код МКХ-10:

К 70.0 Алкогольна жирова дистрофія печінки

К 70.1 Гострий та хронічний алкогольні гепатити

К 70.2 Алкогольний фіброз печінки

К 70.3 Алкогольний цироз печінки

1. Сфера дії протоколу — загальнотерапевтичні, гастроентерологічні або хірургічні (у разі ускладнень) відділення усіх рівнів.

2. Умови, в яких повинна надаватись медична допомога.

При субкомпенсованому або декомпенсованому цирозі печінки, гострому та хронічному алкогольному гепатиті — стаціонарне обстеження та лікування у гастроентерологічних, терапевтичних або хірургічних (при ускладненнях) відділеннях. Медикаментозне лікування при компенсованому цирозі, хронічному гепатиті та стеатозі печінки проводиться в амбулаторно-поліклінічних умовах.

3. Ознаки та критерії діагностики алкогольної хвороби печінки (АХП)

– Систематичне вживання алкогольних напоїв

– Ознаки алкогольної хвороби: висока толерантність алкоголю, психологічна та фізична залежність від алкогольних напоїв, алкогольна енцефалопатія, наявність алкогольних психозів в анамнезі

– Соціальна деградація: часті зміни місця роботи із пониженням професії, втрата роботи, сім’ї тощо

– Порушення нервово-психологічного стану: підвищена збудливість, неадекватна поведінка, тремор рук, порушення сну

– Наявність жовтяниці, поширених підшкірних вен, пальмарної ерітеми, судинних зірочок, одутловатість обличчя, збільшення білявушних залоз, витончення волосся, сірий або ціанотичний відтінок шкіри, гінекомастія, збільшення розмірів живота

– Наявність діагностичних критеріїв окремих форм АХП (стеатоз, гепатит, цироз, фіброз)

4. Перелік і обсяг медичних послуг обов’язкового асортименту

Лабораторна діагностика при АХП:

– білірубін та його фракцій в сироватці крові, АсАт, АлАт, ГГТ, ЛФ — одноразово

– загальний білок та білкові фракції — одноразово

– сечовина та креатинін крові — одноразово

– глюкоза крові — одноразово

– клінічний аналіз крові та сечі — одноразово

– коагулогама — одноразово

– вміст холестерину крові та ліпопротеїдів крові — одноразово — визначення HBsAg — одноразово — визначення групи крові та резус -фактору — одноразово

Інструментальні та інші методи діагностики АХП:

– Ультразвукове дослідження печінки — одноразово

Лікування:

Алкогольна жирова дистрофія печінки

– Відмова від вживання алкоголю, дієта, повноцінна по вмісту білку, з підвищеним вмістом вітамінів, ліпотропних факторів

– Гепатопротектори (рослинні, препарти есенціальних фосфоліпідів, метіонину, ліпоєвої або урсодезоксихолевої кислоти) протягом 3-6 місяців

Алкольний фіброз печінки

Хворих з алкогольним фіброзом лікують в амбулаторних умовах.

Основою лікування є відмова від алкоголю та повноцінне харчування. Додатково можна призначити вітамінні середники та метаболіти.

Алкогольний гепатит

– Відмова від вживання алкоголю, дієта, повноцінна по вмісту білку, з підвищеним вмістом вітамінів, ліпотропних факторів

– Кортикостероїди всередину 4-6 тижнів з поступовим зниженням дози до повної відміни

– Гепатопротектори 1-2 місяці

При холестатичній формі алкогольного гепатиту:

– Урсодезоксихолева кислота протягом 1-6 міс.

При печінковій недостатності:

– Зменшення вживання білку до 10-30 г/добу

– Інфузіона терапія

– Гепатопротектори

– Препарати амінокіслот

– Пребіотики

При розвитку прекоми або коми:

– Пребіотики

– Антибіотики

При набряко-асцитичному синдромі:

– Білкові препарати

– Сечогінні

Алкогольний цироз печінки

Лікування аналогічне лікуванню алкогольного гепатиту.

Додатково призначають:

– Антисекреторні препарати для профілактики симптоматичної виразки

– Антибіотики при розвитку прекоми або коми

5. Перелік і обсяг медичних послуг додаткового асортименту

Діагностика:

– Пункційна біопсія печінки — одноразово

Лікування:

– Парацентез та осмотичні діуретики при рефрактерному асциті — Хірургічні методи лікування (перитоневенозний шунт, трансюгулярний черезпечінковий шунт, трансплантація печінки)

– При розвитку кровотечі із варикозно-розширених вен стравоходу:

– В перші 1-2 дні голод — Очисні клізми — Гемостатична терапія — Препарати соматостатину — ІПП парентерально — Пребіотики — Антибіотики — Зменшення дози сечогінних

– Балонна   тампонада  (зондовим  баланом Блекмора)  – при

неефективності консервативної терапії

Після припинення кровотечі із варикозних вен стравоходу та шлунка для зниження портального тиску та профілактики повторних кровотеч — прийом бета-адреноблокаторів: пропранололу або нітратів, а також препаратів соматостатину, вазопресину. Після першої кровотечі із варикозних вен стравоходу та шлунка слід вирішити питання про хірургічне лікування: накладання лігатур на венозні вузли, склеротерапію, трансплантацію печінки.

6. Середня тривалість лікування:

Середня тривалість стаціонарного лікування — 3-4 тижні (в задежності від клінічної форми АХП).

7. Критерії ефективності лікування, очікувані результати лікування

Критеріями ефективності лікування є нормалізація загального стану хворого, біохімічних показників функціонального стану печінки, перевід хворого в компенсований стан, відсутність ускладнень.

8. Реабілітація

Тривала дієта    N   5,   відмова   від   алкоголю,   прийому

гепатотоксичних ліків. Обмеження фізичних навантажень.

 

9. Диспансерне спостереження

Усі хворі на алкогольні цирози печінки підлягають активному диспансерному нагляду з періодичним обстеженням 1 раз у 6-12 місяців (УЗД печінки, біохімічні проби печінки).

Печінкова кома. Печінкова енцефалопатія. Діагностика. Тактика.

Гостра печінкова недостатність (ГПН) — це тяжкий мультиорганний синдром, який розвивається у здорових до моменту захворювання осіб, характеризується тяжкою гепатоцелюлярною дисфункцією і може швидко призвести до смерті. ГПН уражає близько 2000–2800 осіб щорічно (3,5 смертного випадку на мільйон населення) та є причиною 5–6% пересадок печінки у США. Незважаючи на різні етіологічні фактори (причини), клінічний перебіг захворювання є однотипним. Досягнення у лікуванні та невідкладні ортотопічні трансплантації печінки (ОТП) підвищили показники загального виживання, однак рівень смертності коливається від 30 до 100%.

Визначення

ГПН проявляється появою коагулопатії та печінкової енцефалопатії будь-якого ступеня протягом 26 тижнів після виникнення симптомів при відсутності супутніх захворювань печінки. Вона може бути розподілена на гостру (<4 тижнів) та підгостру (від 4 тижнів до 6 місяців) форми. Винятками є хвороба Вільсона, хронічний інфекційний гепатит B (HBV) та автоімунний гепатит (АІГ), які можуть проявлятися ГПН при наявності хронічних захворювань печінки або цирозу.

Патогенез

Синдром ГПН розвивається тоді, коли пошкодження паренхіми печінки є настільки тяжким, що вона не здатна забезпечувати метаболічні потреби організму. Наслідками цього є коагулопатія, печінкова енцефалопатія, яка часто призводить до набряку мозку, гемодинамічні зміни, порушенням електролітного балансу, ниркова недостатність. Зв’язок між пошкодженням печінки та ГПН є багатофакторним. На жаль, наше розуміння патофізіології обмежене через відсутність адекватної моделі захворювання у піддослідних тварин.

Причини

Етіологія залежить від географічних та соціально-економічних чинників. У країнах, що розвиваються, найчастішою причиною ГПН є вірусні гепатити, тоді як у США та країнах Європи переважає ГПН, викликана прийомом лікарських препаратів. Причини ГПН не встановлюють аж у 19% випадків.

 

Вірусний гепатит

ГПН виникає у менш ніж 5% випадків вірусних гепатитів, більшість із них викликана вірусним гепатитом В. ГПН, спричинена вірусом гепатиту E, рідкісна у західних країнах, однак цей вірус є причиною спорадичних та епідемічних випадків вірусного гепатиту у країнах, що розвиваються (Індія, Пакистан, Мексика, Центральна Азія, Південно-Східна Азія, Росія та Північна Африка), та в мандрівників, що повернулися з цих регіонів. Інші віруси, що можуть спричинити ГПН включають вірус простого герпесу (ВПГ), вірус вітряної віспи, цитомегаловірус, вірус Епштейна-Барра, парвовірус B19 та вірус жовтої лихоманки. Ці віруси, як правило, призводять до ГПН в умовах зниження імунітету або при вагітності, хоча є повідомлення про випадки захворювання і в осіб із нормальним імунітетом.

Ураження печінки, викликані медикаментами та токсинами

Гепатотоксичність медикаментів та фітопродуктів є найчастішою причиною вилучення їх із продажу (напр. бромфенак, троглітазон та кава-кава (перець п’янкий — Piper methysticum), також численні продукти асоціюються з ГПН. Ацетамінофен (N-ацетил-p-амінофенол, або APAP) — препарат, який найчастіше викликає ГПН (45–50% усіх випадків ГПН). Наступними за частотою є ураження печінки, викликані іншими медикаментами (11–15%). Такі продукти поділяють на власне гепатотоксини (прямі) та ідіосинкратичні гепатотоксини. Прямі гепатотоксини спричиняють передбачуваний, пов’язаний з дозою гепатоцелюлярний некроз. Дія ідіосинкратичних гепатотоксинів непрогнозована, вона не залежать від дози і пов’язана з імунною гіперчутливістю або метаболічними ураженнями.

APAP — це прямий гепатотоксин, який у надтерапевтичних дозах (як правило, >7–10 г/добу) може спричинити як нефатальний, так і летальний некроз печінки. Наявні також повідомлення про короткотривалі безсимптомні підвищення рівня амінотрансфераз у нормальних осіб та гепатотоксичність за певних обставинах (наприклад вживання алкоголю або недоїдання) при прийомі терапевтичних доз препарату. Передозування APAP порушує процеси детоксифікації в печінці. Залишається неясним, до якого ступеня надлишкова активність цитохрому, спричинена дією медикаментів або виснаженням запасів глютатіону (наприклад при недоїданні або вживанні алкоголю), має значення у токсичності APAP. Свідоме (суїцидальне) передозування APAP є основною причиною ГПН у Великобританії та однією з основних причин у західних країнах. Ненавмисне (випадкове) передозування АРАР становить до 50% випадків у США.

Мухомор зелений, або бліда поганка (Amanita phalloides), відповідальний за більшість летальних випадків при отруєнні грибами у місцевостях, де ростуть ці гриби. Дія токсину амантиніну залежить від величини дози, при цьому порушується синтез гепатоцитами мРНК. Смертність сягяє 10–30%.

Прямі гепатотоксини, як правило, швидко виявляють та вилучають із вжитку (наприклад тетрахлорид вуглецю, хлороформ, танінова кислота). Деякі прямі гепатотоксини були допущені для застосування у клінічній практиці, оскільки відомо, що вони проявляють токсичність у високих дозах [наприклад APAP, сульфат заліза, внутрішньовенні форми тетрацикліну, етанол та фосфор]. Природні токсини можуть також призводити до ГПН, вони включають жовтий фосфор, який застосовується в отрутах проти щурів та феєрверках, токсин Bacillus cereus та афлатоксин (мікотоксин, який продукується багатьма грибками родини Aspergillus, особливоAspergillus flavus та Aspergillus parasiticus).

Багато продуктів спричиняють імунно-опосередкований тип ураження печінки (наприклад фенітоїн, амоксицилін-клавуланат, еритроміцин, сульфаніламіди, галотан, дапсон, диклофенак, карбамазепін та суліндак). Метаболічні ідіосинкрастичні реакції не пов’язані з гіперчутливістю, вони можуть проявлятися навіть через декілька тижнів після відміни препаратів (таких, наприклад, як ізоніазид, кетоконазол, дисульфірам, вальпроат, троглітазон та аміодарон).

Невстановлені причини

Випадки ГПН невідомої етіології становлять 5–19% від загальної кількості, залежно від країни. Незважаючи на значні досягнення у діагностиці, причину ГПН інколи неможливо встановити.

Інші причини гострої печінкової недостатності

Гострий жировий гепатоз у вагітних (ГЖГВ) та синдром HELLP (гемоліз, підвищення рівня печінкових ензимів, тромбоцитопенія є частинами спектра єдиного патологічного процесу. ГПН, як правило, проявляється під час третього триместру вагітності, хоча рідко може виникати трохи раніше або ж відразу після пологів. Дефіцит довголанцюгової 3-гідроксиацил-коензим А-дегідрогенази у плоду призводить до накопичення жирних кислот з середніми та довгими ланцюгами в організмі матері. Можуть з’являтися типові ознаки прееклампсії (гіпертензія та протеїнурія). Протягом 1–2 тижнів після появи симптомів та протягом кількох днів після появи жовтяниці у пацієнтів можуть розвиватись ознаки ГПН. Синдром HELLP також може ускладнюватись інфарктом печінки та/або її розривом.

ГПН, спричинена автоімунним гепатитом (АІГ), проявляється, як правило, у пацієнтів з раніше недіагностованим захворюванням. Немає класичних проявів, які б вказували на АІГ як причину ГПН, тому спочатку слід виключити інші етіологічні чинники. Аутоімунні антитіла в сироватці крові можуть бути відсутніми, тоді у встановленні діагнозу може допомогти біопсія печінки.

Хвороба Вільсона — це аутосомальне рецесивне порушення метаболізму міді. У декого з таких пацієнтів розвивається ГПН. Встановлення діагнозу ГПН, спричиненої хворобою Вільсона, є вирішальним, оскільки в цьому випадку без пересадки печінки ГПН призводить до 100% смертності; однак у даному випадку діагностика складна, оскільки звичайні діагностичні дослідження не є ні чутливими, ані специфічними. Кільця Кайзера-Флейшера відсутні у майже 50% пацієнтів. Підвищення рівня міді в сечі та зміни рівня міді в крові можуть траплятись при ГПН іншої етіології. Рівень церулоплазміну в крові буде нормальним у 15% таких хворих, а низькі показники церулоплазміну можуть виявлятись і при ГПН іншого походження. Однак ГПН, спричинена хворобою Вільсона, супроводжується гемолітичною анемією з позитивним тестом Кумбса, тяжкою білірубінемією, помірним підвищенням рівня амінотрансфераз (<500 МО/л) та високою концентрацією міді в сироватці крові та сечі. Застосування співвідношень нормального рівня лужної фосфатази до найнижчого її показника, лужної фосфатази до загального білірубіну (нижче 2,0) та АСТ до АЛТ (вище 4,0) для діагностики ГПН, спричиненої хворобою Вільсона, залишається контроверсійним.

Найчастішою формою гіпоксичного пошкодження печінки є гіпоксична гепатопатія (“шокова печінка”), яка трапляється після епізодів системної гіпотензії або станів з порушенням циркуляції. Прогноз залежить від наявності супутніх захворювань, а “шокова печінка” per seрідко призводить до фатальних наслідків. Частіше ГПН та смерть спричиняють стани, які супроводжуються тяжкою васкулярною обструкцією. Сюди належать синдром Бадд-Кіарі, синдром синусоїдальної обструкції (вено-оклюзійне захворювання), спричинений застосуванням медикаментів або фітопрепаратів, та злоякісні захворювання, що уражають печінку (наприклад лімфома).

Діагностика

Висока настороженість та вчасне виявлення ознак, характерних для синдрому, є вкрай важливими у діагностиці ГПН. Для визначення подальшої тактики лікування необхідне якнайшвише встановлення етіологічного чинника ГПН, оскільки деякі з них вимагають специфічного лікування. Наявність тяжкого гепатиту або гепатиту середньої тяжкості потребує уважної оцінки психічного статусу пацієнта та визначення показників протромбінового часу (PT) та INR. При психічних порушеннях статусу або при високих показниках протромбінового часу (РТ ≥4–6 с, INR ≥1,5) показана госпіталізація. Госпіталізація звичайно ж необхідна і при наявності обох ознак, коли пацієнт за визначенням має ГПН. Для забезпечення більш інтенсивного лікування показане раннє переведення або безпосередня госпіталізація до відділення інтенсивної терапії. При наявності показань пацієнтів треба скеровувати до трансплантологічних центрів у ранніх стадіях перебігу захворювання.

У пацієнтів з енцефалопатією докладний збір анамнезу може бути утруднений або неможливий, а анамнестичні дані про цироз або наявність печінкових стигматів (наприклад павутинних ангіом — телеангіектазій, спленомегалії) свідчать про супутні хронічні захворювання печінки. При значній втраті маси гепатоцитів печінка не пальпується та не перкутується, що само по собі є поганою прогностичною ознакою. Жовтяниця може не проявлятись аж до пізніх стадій захворювання. Після надходження пацієнта слід виконувати розширені лабораторні дослідження (таблиця 1). Визначення рівня аміаку в артеріальній крові може мати прогностичне значення, а встановлення парціального тиску газів та рівня лактату в крові допомагають встановити тяжкість захворювання. Пацієнти, у яких показник рН нижчий за 7,3, часто мають поганий прогноз, особливо при передозуванні APAP, їх слід невідкладно переводити до центрів трансплантації.

Таблиця 1. Лабораторні дослідження при гострій печінковій недостатності (за AM Larson, 2008)

Вміст у сироватці крові: натрій, калій, кальцій, магній, хлориди, бікарбонат, фосфат, глюкоза, азот сечовини і креатинін Печінкові тести: АсАТ, АлАТ, лужна фофатаза, загальний білірубін і альбумін Протромбіновий час/INR Розгорнутий загальний аналіз крові: лейкоцити, гемоглобін, гематокрит, тромбоцити Гази і лактат артеріальної крові Рівень ацетамінофену Токсикологічний скринінг Серологічні тести на вірусний гепатит: анти-HAV IgM, поверхневий антиген HBV, анти-HBV стрижневий IgM, анти-HCV, анти-HEV (при показаннях) Автоімунні маркери: антинуклеарні антитіла, антитіла проти гладких міоцитів, рівень IgG l Тест на вагітність Рівень церулоплазміну: при підозрі на хворобу Вільсона

Біопсія печінки показана при метастатичній хворобі, лімфомі або підозрі на інші інфільтративні процеси печінки. При тяжкій коагулопатії черезшкірна біопсія неможлива, тому зразки тканин отримують трансюгулярним шляхом. Біопсія печінки, однак, рідко допомагає у встановленні діагнозу, а гістологічні знахідки, як правило, не впливають на вибір лікування.

Клінічний перебіг та лікування

Ранні клінічні прояви ГПН не є специфічними. Рівень підвищення амінотрансфераз у крові та швидкість їх відновлення до нормальних показників не мають прогностичного значення. Фактично нормалізація показників амінотрансфераз при підвищенні рівня білірубіну та PT/INR є ознакою повного розладу функцій печінки. Коли втрата маси гепатоцитів стає достатньо вираженою, як правило, розвивається мультиорганна системна недостатність (МСН) з подальшим летальним наслідком, спричиненим одним із численних ускладнень.

Печінкова енцефалопатія та набряк мозку

Печінкова енцефалопатія, спричинена ГПН, відрізняється від енцефалопатії при цирозі виникненням набряку мозку. Основним механізмом цього процесу вважається накопичення в головному мозку токсинів, особливо аміаку. Зменшення синтезу сечовини в печінці, ниркова недостатність та порушення функцій скелетних мязів сприяють підвищенню рівня аміаку в крові. Пошкодження гематоенцефалічного бар’єру дозволяє токсинам вільніше потрапляти до спинномозкової рідини. Детоксикація аміаку в мозку відбувається в основному в астроцитах, при цьому аміак перетворюється у глютамін. Це призводить до накопичення лактату, зниження активності циклу трикарбоксилової кислоти, менш ефективного синтезу фосфорних сполук (наприклад АТФ) та, як наслідок, до збільшення розмірів астроцитів і набряку мозку. Утворення вільних радикалів у мітохондріях астроцитів ще більше порушує клітинні функції. Крім того, виникають розлади церебральної ауторегуляції, при цьому головний мозок стає більш чутливим до змін периферичного тиску, що призводить до порушення церебральної перфузії. Розвиток синдрому системної запальної відповіді (SIRS) при ГПН асоціюється з прогресуванням печінкової енцефалопатії, оскільки пошкодження гемато-енцефалічного бар’єру призводить до проникнення в мозк запальних цитокінів. Підвищення рівня аміаку в артеріальній крові понад 200 мкг/дл тісно корелює з вклиненням стовбура мозку та смертю.

Прогноз погіршується із наростанням тяжкості печінкової енцефалопатії — так, при енцефалопатії 4 стадії набряк мозку виникає у близько 80% пацієнтів (таблиця 2). Наростання внутрішньочерепної гіпертензії ще більше порушує мозковий перфузійний тиск мозку (МПТ), що призводить до ішемічних ушкоджень або вклинення стовбура мозку і є причиною половини летальних випадків при ГПН. Пацієнти, що вижили, можуть страждати на довготривалі неврологічні розлади.

Зміни фізикальних показників настають лише при наявності вираженого набряку мозку, тому загалом їх дослідження не має значення у діагностиці набряку мозку. Комп’ютерна томографія нечутлива при ранніх стадіях енцефалопатії, але показана при 3 та 4 стадіях.

Прості терапевтичні заходи, які можна застосовувати в усіх пацієнтів, включають підняття головного кінця ліжка на 30° та мінімізацію подразників. Активна гіпервентиляція не знижує кількості випадків набряку головного мозку та не запобігає вклиненню стовбура мозку. Так само не доведено, що застосування лактулози поліпшує показники загального виживання при ГПН, однак препарат може поліпшити виживання, його слід застосовувати при 1 та 2 стадіях печінкової енцефалопатії.

Моніторинг внутрішньочерепного тиску (ВЧТ) може допомогти у діагностиці внутрішньочерепної гіпертензії та оптимізації лікування, хоча ефективність цього методу залишається контроверсійною. Нерандомізовані дослідження не виявили різниці за показниками виживання. При лікуванні слід підтримувати рівень МПТ понад 50 мм рт. ст. та ВЧТ нижче 20 мм рт. ст. Якщо ці показники перевищують наведені пороги протягом більше 2 годин, це асоціюється з невідновними ушкодженнями головного мозку. Призначення манітолу поліпшує виживання та вважається загальноприйнятним у таких умовах, хоча застосування препарату може бути обмежене у пацієнтів із супутньою нирковою недостатністю. Іншими потенційно ефективними способами лікування вважають застосування тіопенталової або фенобарбіталової коми, фенітоїну та гіпотермії легкого або середнього ступеня. Призначення кортикостероїдів за таких обставин неефективне.

Коагулопатія та тромбоцитопенія

Спонтанні кровотечі при ГПН є вкрай рідкісними. Коагулопатія розвивається внаслідок зменшення синтезу в печінці ІІ, V, VІ та Х факторів. Оскільки ця група факторів пов’язана з вітаміном К, його дефіцит слід коригувати. Також трапляються порушення синтезу протеїну C, протеїну S та антитромбіну III. Гіпофібриногенемія настає внаслідок зниження печінкового синтезу та підвищення катаболізму і може бути коригована шляхом введенням кріопрецепітату, як правило, за умов, коли рівень фібриногену нижчий за 1 г/л та коли наявні ознаки кровотечі. PT/INR є одним із найбільш чутливих наявних тестів функцій печінки, що відображає прогноз та перебіг захворювання. Свіжозаморожену плазму (СЗП) слід використовувати лише при активних кровотечах та коли необхідно виконати інвазивні втручання. Профілактичне застосування свіжозамороженої плазми неефективне, може призвести до збільшення ОЦК та хибних оцінок прогнозу. Рекомбінантний фактор VII можна застосовувати за певних умов, наприклад перед інвазивними втручаннями. У близько 70% пацієнтів кількість тромбоцитів може знижуватись до 100 000 × 10⁹/л і менше, хоча цей показник рідко опускається нижче 25 000 × 10⁹/л.

Легенева недостатність

Гострі ураження легенів становлять до 40% і суттєво впливають на загальну захворюваність та смертність. При цьому спостерігається як підвищення проникності легеневих судин, так і їх структурні зміни. Застосування ШВЛ у лікуванні респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСД) може посилити набряк мозку.

Ниркова недостатність

Ниркова недостатність є багатофакторною та розвивається у приблизно 70% пацієнтів. Причинами є дегідратація, пряма нефротоксична дія медикаментів (наприклад APAP, нестероїдні протизапальні препарати), гіпотензія, сепсис, дисемінована інтраваскулярна коагулопатія або комбінації цих факторів. Ниркова недостатність також може бути спричинена гепаторенальним синдромом, хоча його наявність не корелює із тяжкістю ГПН. Наявність SIRS прогнозує порушення функцій нирок при ГПН, що не спричинена APAP. Для виключення преренальної причини азотемії спочатку слід призначати інфузійну терапію. Часто виникає потреба у ниркозамісному лікуванні що, за визначенням, включає гемодіаліз, перитонеальний діаліз, гемофільтрацію та трансплантацію нирок, бажано у неперервній формі, оскільки це мінімізує коливання тиску в крові та мозку.

Гемодинамічні порушення

При ГПН типовою є гіпердинамічна циркуляторна картина з низьким системним та легеневим судинним опором, підвищеними показниками серцевого викиду та рівня базального метаболізму і гіпотензією. Це, очевидно, пов’язано з циркулюванням у крові ендотоксинів та фактору некрозу пухлин і часто прогресує внаслідок порушень харчування та дегідратації, які супроводжують захворювання у продромальних стадіях. Тому гемодинамічні розлади важко відрізнити від сепсису. Порушення транспортування та утилізації периферичного кисню призводить до ацидозу. При лікуванні слід проводити корекцію гіповолемії (застосування кристалоїдів), часом виникає потреба у застосуванні вазопресорів. Часто рекомендують норадреналін, хоча для поліпшення периферичного кровопостачання ефективнішим може бути допамін.

Інфекція та сепсис

При ГПН відбуваються порушення функцій імунної системи, зменшуються показники комплементу/опсонізації та уражається вроджена імунна система. Ризик розвитку інфекції вищий при підгострій ГПН та збільшується із тривалістю перебування в РАВ. Інфекційні ускладнення спричиняють смерть у близько 37% пацієнтів. Диференціація сепсису та гемодинамічних змін при ГПН складна. У хворих може не бути лейкоцитозу чи гарячки. Клінічні або мікробіологічні (посів культур) ознаки бактеріальної інфекції трапляються у близько 80–90% пацієнтів, в основному в легенях (47%), крові (26%) та сечі (23%). Як правило, виявляють грамнегативні кишкові бактерії (наприклад Escherichia coli) та стафілококи або стрептококи. У близько 30% пацієнтів виникають грибкові інфекції, найчастіше викликані видами Candida. Їх виявляють пізніше, особливо після застосування антибіотиків, часто в асоціації з бактеріальними інфекціями. Інфекція погіршує перебіг як печінкової енцефалопатії, так і набряку мозку.

Інфекція також може спричинити SIRS, який вважають результатом множинних запальних механізмів, опосередкованих системою хемокінів-цитокінів. Профілактичне застосування антибіотиків зменшує кількість інфекцій, але не поліпшує загальної ефективності лікування. Періодичні мікробіологічні посіви культур можуть допомогти у ранньому виявленні бактеріальних та грибкових інфекцій.

Порушення електролітного та кислотно-лужного балансу

Порушення балансу електролітів у сироватці крові відбувається упродовж усього перебігу ГПН. Спостерігається зменшення кліренсу вільної води з реабсорбцією натрію в нирках та гіпонатріємією. Унаслідок цього настає дефіцит кальцію в крові та тканиниах. Гіпофосфатемія, як правило, вторинна і є наслідком ниркової недостатності. Тривале підвищення рівня фосфатів у крові може асоціюватися з гіршим прогнозом при ГПН, спричиненій APAP. Часто трапляються комбіновані кислотно-лужні порушення.

Гіпоглікемія

Порушення функцій печінки призводить до гіпоглікемії у близько 45% пацієнтів з ГПН, оскільки печінка не здатна мобілізувати глікоген, що призводить до порушення глюконеогенезу. Рівень глюкози в крові слід вимірювати часто. Для підтримання його нормального рівня може виникати потреба у внутрішньовенному введенні декстрози.

Шлунково-кишкові кровотечі

При ГПН існує підвищений ризик ШКК. Призначення внутрішньовенних антацидів зменшує як захворюваність, так і смертність і повинно вважатись стандартом у лікуванні.

Специфічне лікування

Є кілька причин ГПН, які потребують специфічного лікування. Доведено, що таке лікування у багатьох випадках ефективне.

Передозування ацетамінофену

Гепатотоксична дія при передозуванні APAP може бути суттєво зменшена шляхом застосуванням антидоту N-ацетилцистеїну (НАУ). NAC, попередник глютатіону, збільшує його запаси, посилює кон’югацію сульфатів та діє як замінник глютатіону, що зв’язується з токсичним метаболітом APAP, N-ацетил-p-бензохіноном (НАРБ). Якщо НАУ призначити протягом перших 8–10 годин після гострого передозування АРАР, він може запобігти тяжкій гепатотоксичній дії. Таким чином, загальна смертність серед усіх пацієнтів з передозуванням APAP є меншою за 1%. Однак, якщо розвивається ГПН, ризик ускладнень та смертності значно збільшується — показники загальної смертності близькі до 30%. Перевагу віддають внутрішньовенному способу введення НАУ, що зменшує ризик аспірації, дозволяє досягти вищих концентрацій препарату в сироватці крові та має доведено ліпшу клінічну ефективність. Існують свідчення, що навіть пізнє призначення НАУ ефективне для пацієнтів, у яких розвинулась ГПН, пов’язана з APAP. У таких хворих часто рекомендують призначати НАУ до моменту трансплантації печінки, смерті чи одужання, що засвідчується зменшенням рівня INR нижче 1,5–2,0. Нещодавні дослідження на тваринах, однак, свідчать, що така схема може сповільнити відновлення гепатоцитів. Таким чином, оптимальна тривалість терапії НАУ у таких умовах залишається невизначеною.

ГПН, пов’язана з вагітністю

Пацієнтів з ГПН та синдромом HELLP слід невідкладно госпіталізовувати до центрів лікування печінкової недостатності. Після агресивної перинатальної підготовки та стабілізації стану треба проводити пологи у якомога коротші терміни. При цьому материнська смертність, яка раніше сягала 50%, може бути знижена до 15%. Смерть плоду настає у 42–49% випадків, а ранні пологи забезпечують лише мінімальне поліпшення цього показника (36%). Після пологів стан хворих повільно покращується, повне відновлення часто триває до місяця, за відсутності подальших печінкових ускладнень.

Аутоімунний гепатит

Застосування кортикостероїдів чи імуносупресорів за таких обставин неефективне. Загалом, якщо у пацієнтів з ГПН, спричиненою АІГ, настає погіршення або показники амінотрансфераз та білірубіну у крові не поліпшуються протягом 2 тижнів після початку лікування, смертність без пересадки печінки становить 100%.

Хвороба Вільсона

При тяжкій хворобі Вільсона та ГПН застосування D-пеніцилінаміну, тріентину та цинку часто неефективне. Плазмаферез може допомогти довести пацієнтів до пересадки печінки, але сам по собі не підвищує рівня виживання. Смертність наближається до 100%, тому таких хворих слід відразу скеровувати у трансплантологічні центри.

Отруєння грибами

Немає рандомізованих контрольованих досліджень стосовно лікування отруєнь блідою поганкою. Тяжкі випадки часто вимагають трансплантації. Сильбінін (20–50 мг/кг/добу) або пеніцилін G (250 мг/кг/добу) можуть бути ефективними, якщо їх призначити в ранні терміни після вживання грибів.

Гепатит В

Ефективність застосування антивірусної терапії при ГПН, що спричинена вірусом гепатиту В, залишається невстановленою. Рандомізоване дослідження 71 пацієнів не засвідчило жодного клінічного ефекту від лікування ламівудином, однак нещодавнє невелике дослідження з п’яти пацієнтів, яким призначали ентекавір, виявило добрий результат із швидкою супресією вірусу.

Вірус простого герпесу

ГПН, спричинену ВПГ, часто діагностують запізно через часту відсутність характерних пухирців. Коли є підозра на ВПГ, рекомендується внутрішньовенне введення ацикловіру, який добре переноситься та є доведено ефективним.

Застосування N-ацетилцистеїну при ГПН, не пов’язаній з АРАР

Нещодавнє рандомізоване контрольоване дослідження при ГПН, не пов’язаній з APAP, виявило значне поліпшення рівня виживання без ОТП у пацієнтів з ранніми стадіями енцефалопатії (стадії I і II), які отримували НАУ. Однак не було різниці в показниках загального виживання в усій групі (усі стадії енцефалопатії). Таким чином, застосування НАУ на ранніх стадіях перебігу ГПН може запобігти прогресуванню до тяжчої енцефалопатії та її супутніх ускладнень.

Трансплантація

Досягнення у невідкладній медицині привели до поліпшення показників спонтанного виживання у пацієнтів з ГПН з 15 до близько 40%. Запровадження в таких умовах ортотопічної трансплантації печінки (ОТП) надалі поліпшує загальне виживання до 60%. ГПН є причиною близько 5–6% пересадок печінки в США (http://optn.transplant.hrsa.gov/latestData/rptData.asp; доступно з 18 січня 2010]. Широка варіабельність у показниках виживання робить проблематичним виявлення пацієнтів, які виживуть без ОТП, і пацієнтів, які зрештою потребуватимуть трансплантації. На додаток до цього багато хворих мають медичні або психологічні протипоказання для трансплантації. Однорічне виживання після ОТП є гіршим при ГПН (60–80%) порівняно з хворими, які перенесли трансплантацію з причини хронічної печінкової недостатності (80–90%). Це, очевидно, повязане з невідкладним характером трансплантації та наявністю мультиорганної недостатності.

Прогноз

Етіологічний чинник є одним із найважливіших прогностичних факторів результатів лікування ГПН. Найнижчий рівень смертності виявляють при ураженнях печінки, які спричинені APAP (~30%) та вірусом гепатиту А (~50%). На противагу цьому рівень смертності з інших причин є катастрофічним (80–~100%). За тяжкістю печінкової енцефалопатії також можна спрогнозувати результат. Пацієнти, які досягають 2, 3 та 4 стадій енцефалопатії, мають показники смертності 30, 45–50 та 80% відповідно. Парадоксально, але хворі, у яких печінкова енцефалопатія розвивається швидко, мають більше шансів вижити, порівняно з тими, у кого інтервал між появою симптомів та енцефалопатією довший. Незважаючи на статистику, частина таких пацієнтів виживе без потреби в ОТП.

Запропоновано численні прогностичні системи, які мають на меті визначення можливості спонтанного виживання хворих з ГПН. Багато з цих досліджень недосконалі та упереджені. На додаток до цього прирівнювання трансплантації печінки до смерті хибно підвищує позитивну прогностичну цінність цих систем. Найбільш уживаною з них є критерії Кінгс коледжу (табл. 3). Ці критерії є відносно ефективними у прогнозуванні смерті та потреби в трансплантації, однак пацієнти, які не відповідають цим критеріям, зрештою можуть усе-таки потребувати ОТП. Інші прогностичні системи включають: критерії Clichy (рівень фактору V <20% у пацієнтів віком менше 30 років або <30% у будь-яких пацієнтів з печінковою енцефалопатією 3 та 4 стадії), співвідношення факторів VII/V (понад 30), підвищення рівня альфа-протеїну в крові у проміжку між надходженням та 3-м днем перебування у стаціонарі, підвищення рівня фосфату понад 1,2 ммоль/л на 2 або 3 день, рівень лактату при надходженні понад 3,0 ммоль/л або показник моделі термінального печінкового захворювання (MELD = 3,78 [Ln сироватковий білірубін (мг/дл)] + 11,2 [Ln INR] + 9,57 [Ln сироватковий креатинін (мг/дл)] + 6,43) вище 32–33.

ОТП — ортотопічна пересадка печінки.

INR — міжнародний нормалізований індекс.

Висновки

ГПН — це часто фатальне захворювання, яке супроводжується жовтяницею, коагулопатією та мультиорганною недостатністю. У США найчастішими причинами ГПН залишаються ідіосинкратичні медикаментозні ураження печінки те передозування APAP. Розпізнавання та діагностика вимагають високої настороженості та всебічних обстежень. Незважаючи на досягнення в лікуванні, смертність залишається високою через внутрішьочерепну гіпертензію/набряк мозку або інфекцію. Дуже важливим є ранній початок лікування, а залучення досвідченої багатодисциплінарної команди лікарів та переведення хворих до спеціалізованих центрів роблять виживання максимально можливим. Трансплантація печінки залишається лікуванням вибору для пацієнтів, у яких не настає поліпшення, а її застосування значно поліпшує показники загального виживання. На сьогодні немає оптимальних прогностичних систем для визначення потреби в пересадці печінки, тому багато пацієнтів зрештою помирає без трансплантації.

 

Печінкова енцефалопатія. Причини печінкової енцефалопатії

 

До основних факторів, що провокує печінкову енцефалопатію відносяться гіповолемія, шлунково-кишкові кровотечі, алкалоз, гіперазотемія, гіпокаліємія, гіпоксія, інфекції, операційна травма.

Печінкова енцефалопатія характеризується асоціальною поведінкою або порушенням характерологічних особливостей хворого. Нічні кошмари, головний біль, запаморочення відносяться до ранніх ознаками. Поява делириозно-маніакального стану і судомного синдрому вказує на стимуляцію ретикулярної формації. Періоди плутаного свідомості часто поєднуються з неадекватною поведінкою.

Клінічно виділяють 4 стадії печінкової енцефалопатії.
1 стадія печінкової енцефалопатії (продромвальная) характеризується переважанням емоційно-психічних розладів. З’являються варьирующие порушення поведінки, емоційна нестійкість, відчуття тривоги, туги, апатія, ейфорія, уповільнення мислення, погіршення орієнтування, інверсія сну. Хворі часто стають сльозливими, слабкодухі. Психічні реакції pi мова уповільнені, спостерігаються періоди заціпеніння з фіксацією погляду, можливо деяке психомоторне збудження, рідше агресивність з негативізмом, але орієнтація і критика зберігаються. Відзначаються початкові порушення мови та письма.
2 стадія печінкової енцефалопатії (прекома) характеризується поглибленням психічних і неврологічних порушень. Хворі роблять безглузді вчинки. Періодично виникають деліріозні стану з судомами і моторним збудженням, під час яких хворі стають агресивними, намагаються втекти. З’являються атаксія, дизартрія, дісгра-фія, стереотипні рухи, рефлекси підвищені, “плескають” тремор пальців. Відзначається неохайність, фамільярність, агресивне ставлення до медичного персоналу, провали пам’яті. Розвивається оглушення, свідомість часто сплутана. Часто виникає лихоманка, можливі жовтяниця з печінковим запахом з рота. Дихання прискорене, глибоке.

3 стадія печінкової енцефалопатії (ступор). Виявляється комплекс загальномозкових, пірамідальних і екстрапірамідатгьних розладів. Хворі перебувають в комі з періодичними пробудженнями. Реакція на світло зіниць зберігається (ознака метаболічної коми), відзначається скрип зубів, тризм, фібрилярніпосмикування і судоми м’язів, нетримання сечі. Жовтяниця виражена, на шкірі проявляються петехії, крововиливи. Можливий розвиток шлунково-кишкових кровотеч. Відзначається тахікардія зі зниженням артеріального тиску. Частота дихання збільшена.
4 стадія печінкової енцефалопатії (печінкова кома) характеризується втратою свідомості, обличчя стає маскоподібним, зникають реакції на больові подразники. З’являється ригідність м’язів кінцівок, потилиці. В термінальній фазі зіниці розширюються, реакція на світло зникає, рефлекси згасають.

Прогноз при 1 і 2 стадіях печінкової енцефалопатії сприятливий, в 3 і 4 стадіях – значно гірший.

Печінкова енцефалопатія (ПЕ) – нервово-психічний синдром, що виявляється розладами поведінки, свідомості, нервово-м’язовими порушеннями, обумовлений метаболічними розладами внаслідок гострої печінково-клітинноїнедостатності, хронічних захворювань печінки або портосистемного шунтування крові.

Що провокує Печінкову енцефалопатію:

Печінкова енцефалопатія може спостерігатися при гострій (фульмінантний) печінковій недостатності, обумовленої алкогольними, вірусними, токсичними гепатитами, отруєнням алкоголем, промисловими отрутами, грибами, лікарськими препаратами, ішемією печінки (ішемічний гепатит, синдром Бадда-Кіарі, хірургічний шок), хворобоюВестфаля-Вільсона-Коновалова, гострої жировою дистрофією у вагітних, важкими бактеріальними інфекціями. В 8-15% випадків причина гострої печінкової недостатності залишається нез’ясованою. У розвитку гострої енцефалопатії внаслідок масивного некрозу печінкових клітинпереважають фактори паренхіматозної недостатності, результатом якої частіше є ендогенна печінкова кома По термінах розвитку енцефалопатії виділяють надгостре (до 7 днів), гостру (до 28 днів) і підгостру (до 3 міс) печінкову недостатність.

При хронічних захворюваннях печінки печінкова енцефалопатія частіше виникає на тлі форсованого діурезу, шлунково-кишкових кровотеч, парацентезу, хірургічних втручань, алкогольних ексцесів, інфекційних захворювань, внаслідок підвищеного споживаннябілків, запальних захворювань кишечника, портосистемного шунтування. Важлива роль в її розвитку відводиться печінково-клітинної (паренхіматозної) недостатності. Згідно Чайлд-Пью, виділяють три ступені печінково-клітинної недостатності.

Енцефалопатія у хворих на цироз печінки може бути епізодичною зі спонтанним дозволом або интермиттирующей, що триває багато місяців або навіть роки.

Патогенез (що відбувається?) Під час печінкової енцефалопатії:

В даний часіснує три теорії розвитку печінкової енцефалопатії:

  токсична,

  помилкових нейротрансмітерів,

  порушення обміну у-аміномасляної кислоти (ГАМК).

Виходячи з токсичної теорії, основну роль у розвитку ПЕ граютьаміак, жирні кислоти, феноли і меркаптан. Серед ендогенних нейротоксинів провідним є аміак, в основному утворюється в товстій кишці (гідроліз білка і сечовини інтестинального мікрофлорою), в м’язах, нирках, тонкій кишці, печінці.

Аміак, що утворюється втовстій кишці, надходить по ворітної вени в печінку, де в нормі більша його частина включається в орнітин-вий цикл, кінцевим продуктом якого є сечовина. Чи не включився в орнітіновий цикл сечовини аміак захоплюється невеликий популяцією перівенознихгепатоцитів, де під впливом глутамінсінтетази утворюється глутамін. Зазначені механізми сприяють запобіганню потрапляння токсичних продуктів в системний кровотік. При печінковій енцефалопатії відбувається зниження швидкості метаболізму аміаку та іншихтоксинів у печінці. Крім того, токсичні продукти можуть потрапляти в загальний кровотік, минувши печінку, по портокавальним анастомозу.

Механізм дії метаболітів на ЦНС до кінця неясний. Найбільш обгрунтованою є теорія порушення енергетичних процесів в нейронах, згідно з якою неіонізованій аміак легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр, мембрани нейронів і мітохондрій, де спостерігається ферментативна реакція, внаслідок якої з іона амонію і (3-кетоглутарату утворюється глутамат. Прицьому відбувається зниження швидкості окислення глюкози, що веде до енергетичного голодування клітин мозку. Посилений синтез глутаміну в мозку викликає осмотичний набряки зниження вмісту нейро-трансмітера глутамату.

Відповідно до теорії помилкових нейротрансмітерів, при підвищеному катаболізмі белка і використанні як джерела енергії амінокислот з розгалуженим ланцюгом (валіну, лейцину, ізолейцину) відбувається надходження в кров значної кількості ароматичних амінокислот: фенілаланіну,тирозину, триптофану, метаболізм яких здійснюється в печінці. Зниження рівня амінокислот з розгалуженим ланцюгом в плазмі сприяє надмірному надходженню в ЦНС і накопиченню в тканини мозку ароматичних амінокислот, які використовують аналогічну з амінокислотами зрозгалуженим ланцюгом транспортну систему при проходженні через гематоенцефалічний бар’єр /Співвідношення (валін + лейцин + ізолейцин) /(фенілаланін + тирозин + триптофан) у здорової людини становить 3-35 при печінковій енцефалопатії воно знижується в крові таспинномозкової рідини до 15 і нижче. Підвищений надходження в мозок ароматичних амінокислот, які є попередниками помилкових трансмітерів, викликає гальмування ферментної системи, що перетворює тирозин в ДОФА (діоксіфенілаланін), що перетворюється в дофамін інорадреналін. В результаті метаболізм сполук протікає альтернативним шляхом. Збільшення в ЦНС рівня помилкових нейротранс-міттеров октопанніна, фенілетіламіна, тіроніна сприяє пригнічення нервової системи, виснаження функцій мозку та розвитку енцефалопатії.

Теорія посиленою ГАМКергіческой передачі грунтується на підвищенні активності інгібіторної нейротрансмітерної системи, що обумовлено зниженням печінкового кліренсу ГАМК, що утворюється в кишечнику.

ГАМК є основним гальмівнимнейромедіатором в головному мозку. Кислота синтезується в пресинаптичних нервових закінченнях з глутамату за допомогою глутаматдекарбоксилази. Медіатор зв’язується зі специфічним ГАМК-рецептором на постсинаптической мембрані, що є частиною великогомолекулярного комплексу. Крім того, на рецепторі є місця зв’язування з бензо-діазепінамі і барбітуратами. Блокування будь-якого з цих лігандів веде до відкриття хлорних каналів. Після надходження в клітину іонів хлору розвиваються гіперполяризаціяпостсинаптичної мембрани і гальмування нервових імпульсів. У хворих захворюваннями печінки з проявами печінкової енцефалопатії рівень ГАМК в плазмі підвищений. Зазначена гіпотеза підтверджується наявністю у хворих з ПЕ високого вмісту в плазмі та мозку ГАМК іГАМК-подібних субстанцій, наявністю зорових викликаних потенціалів, підвищенням кількості ГАМК-рецепторів у мозку

Провідне місце в розвитку печінкової енцефалопатії відводиться стану системи детоксикації печінки, зокрема клітинам системимононуклеарних фагоцитів, що грають важливу роль у підтримці гомеостазу. Мононуклеарні фагоцити забезпечують неспецифічну антибактеріальну захист організму. Секретіруемьге макрофагами ранні прозапальні, а потім протизапальні цитокіниконтролюють першу лінію захисту, забезпечуючи рекрутування та активізацію не лише макрофагів, а й інших захисних клітин (гранулоцитів, природних кілерів).

Моноцити (макрофаги) мають властивості антигенпрезентирующих клітин – здатністюприкріплювати, захоплювати і перерабат-вать антиген до рівня пептидних фрагментів – епітоіов, можливістю синтезувати широкий спектр власних антигенів HLA I і І класів. Активоване макрофаг виконує функції ефекторних клітини в захисних і ушкоджуючихреакціях клітинного імунітету – гіперчутливості уповільненого типу. Крім того, антігенпредставляющіе макрофаги беруть участь у захопленні, переробці, “виставі” антигенів лімфоцитів. Антігенпредставляющіе макрофаги є найбільш потужнимиіндукторами імунної відповіді.

У функціональному плані структурні утворення паренхіми і строми печінки знаходяться в постійній взаємодії. До стромі, крім гліссоновоі капсули, портальних трактів, відносяться судинні капіляри, синусоїди,представляють систему вузьких каналів, розташованих між печінковими балками.

Інтенсивність гематотканевого обміну в значній мірі залежить від швидкості кровотоку в синусоїда, що, в свою чергу, пов’язано з особливостями їх будови.

Зміна морфофункціонального стану макрофагів синусоїдів багато в чому забезпечує реалізацію патогенних механізмів розвитку печінкової енцефалопатії. Нами встановлено, що у хворих на хронічний гепатит з початковими проявами печінкової енцефалопатіїмікроциркуляторне русло печінки та її синусоїдальні капіляри на тлі характерних морфологічних змін, властивих для основного процесу, схильні реактивним змін При цьому відбувається набухання ендотеліальної вистилки капілярів за рахуноквнутрішньоклітинного набряку ендотеліоцитів. У ряді випадків простежується пресінусоідальное простір Діссе. Куц. феровскіе клітини виглядають набряклими, набувають вид епітеліоїдних клітин, часто утворюючи гранулему. Спостерігаються виражений набряк, дистрофічні процеси іапоптоз гепатоцитів Інтенсивність дистрофічних змін ендотеліоцитів і купферовских клітин синусоїдів в порівнянні з гепатоцитами печінкових балок виражена слабше.

Вступники в печінку з системної циркуляції ендотоксини впливають на клітини ендотеліальної вистилки синусоїдів і гепатоцитів, порушуючи їх функціональну активність, що проявляється продукцією і вивільненням білків гострої фази і пригніченням печінкового синтезу білків. Спостерігаються синтез і секреція первинних медіаторів запалення -інтерлейкінів, серед яких провос-палітельним дією володіють фактор некрозу пухлин (TNF–a), інтерлейкіни-ip (IL–lp), -6 (IL-6), -8 (IL-8). В печінкових синусоидах відбувається швидка маргінація і адгезія нейтрофілів, експресія міжклітинних адгезивних молекул (intracellular adhesion molecule– ICAM-1). Нейтрофільні адгезивні інтегринів є рецепторами і складаються з Мас-1 (CD–llb/CD-18) і лімфоцитарного функція – асоційованого антигену-1 (CD–llb/CD-18). Ендотоксини і TNF–a індукують нейтрофіли до продукції ряду біологічно активних молекул. При цьому вивільняєтьсявелика кількість перекису водню (Н2О2), активних радикалів кисню, еластази. Під їх впливом спостерігається інгібування активності каталази пероксисом, пригнічення гепатоцелюлярної активності з нейтралізації перекису водню, інших активних радикалівкисню, що утворюються в реакції пероксидації, збільшення обсягу гепатоцитів. Порушення в гепатоцитах мітохондріального дихання сприяє індукції гепатоцеллюлярного апоптозу – другого (поряд з некрозом) шляхи загибелі клітин печінки. У момент максимальноїактивності енергетичного обміну клітини СМФ генерують активні форми кисню (АФК), що мають потужний антимікробну і цитотоксическим дією, запускають процеси вільнорадикального окислення. Високі концентрації АФК надають згубну дію на клітиннімембрани гепатоцитів, сприяючи порушення їх цілісності, що виявляється цитолітичним синдромом. Інактивація негативного впливу АФК на тканини здійснюється системою антиокси-дантним захисту (АОЗ), основними компонентами якої є СОД, системаглутатіону, аскорбінова і сечова кислоти, металоферментів печінки.

Виразність процесів ПОЛ, параметрів АОЗ, ступеня пероксілаціі ліпідних і білкових молекул у хворих хронічними захворюваннями печінки з проявами печінкової енцефалопатіїсприяє зниженню потужності ферментативного ланки антиоксидантної системи, зрушень окислювально-відновного потенціалу в тіолдісульфідной системі в бік окислення. Підвищення пероксидації білків поєднується зі збільшенням вмісту вторинних продуктівПОЛ (дієнових кон’югатів, малонового діальдегіду). Збільшення продуктів ПОЛ тягне за собою прогресивне зниження активності ферментативного і неферментативного ланки антирадикального захисту, що свідчить про виснаження її компенсаторних можливостей.

Надзвичайно широкий спектр активуючого дії цитокінів сприяє підвищенню прокоагулянтноі активності, що дає право на існування підвищеної внутрішньосудинної прокоагулянтноі активності ендотелію, внутрішньосудинної гіперкоагуляції – розвиткусладж-синдрому на тлі системної гілокоагуляціі, зумовленої тромбоцитопенією, порушенням плазмового ланки коагуляції.

Відомо, що тканинним макрофагам відводиться провідна роль в модуляції імунної відповіді. В розпізнаванні антигенів важлива рольналежить клітинам Купфера і ендотеліоцитів синусоїдів.

При печінковій енцефалопатії переважають Т-хелпери 2-го типу над клітинами 1-го типу, що проявляється збільшенням концентрації ЦВК, імуноглобулінів класів М і G. Зазначені зміни ускладнюють перебігпроцесу в печінці. Високі концентрації TNF–a, IL–lp поєднуються зі змінами в інтерферонового статусу. У хворих хронічними гепатитами з печінковою енцефалопатією відмічається зниження продукції IFN–a, IFN–y, підвищення вмісту сивороточ-ного інтерферону.

Висока активність цитокінів призводить до порушення процесів захоплення гепатоцитами жовчних кислот з крові синусоїдів, зниженню активності К +, Ca +-АТФази, розвитку внутрішньоклітинного холестазу. При цьому в сироватці крові підвищується вміст холестерину, жовчних кислот,активності ГГТП, спостерігається надлишкове відкладення компонентів жовчі в печінкових клітинах.

Отримані дані дають привід розглядати патогенез печінкової енцефалопатії у хворих з хронічними захворюваннями печінки з позиції проявівпечінково-клітинної недостатності, портосистемного шунтування, морфофункціонального стану клітин системи мононуклеарних моноцитів. В даний час найбільш поширеною патогенетичної моделлю енцефалопатії, що зв’язує печінку і головний мозок,є “гіпотеза глії”. Мається на увазі, що має місце надмірна концентрація в крові аміаку та інших ендогенних ендотоксинів, які на тлі пече-нічного-клітинної недостатності, портосистемного шунтування, порушення активності клітин мононуклеарнихфагоцитів змінюють постсинаптичні рецептори, процеси нейротрансмісії, проникність ГЕБ, знижують забезпечення нейронів АТФ і в кінцевому підсумку викликають клінічні прояви печінкової енцефалопатії.

Класифікація печінкової енцефалопатії заснована на характері перебігу та особливості нервово-психічних симптомів.

Виділяють такі форми перебігу печінкової енцефалопатії:

  Гостру.

  Латентну.

  Клінічно виражену.

Особливі форми:

  хронічна;

  рецидивуюча;

  гепатоцеребральная дегенерацію;

  спастичний парапарез.

Симптоми печінкової енцефалопатії:

Клінічні прояви печінковоїенцефалопатії характеризуються сіхіческімі, нервово-м’язовими розладами, змінами лектроенцефалограмми. Ознаки енцефалопатії залежать від етіології основного захворювання, характеру і тяжкості патогенних факторів. Енцефалопатія характеризується розладамисвідомості, особистості, інтелекту і мови. До далеко зайшли ознаками розладу свідомості відносяться зменшення числа спонтанних рухів, фіксований погляд, апатія, загальмованість, стислість відповідей. Посилення рівня зміни свідомості супроводжується розвиткомделірію.

Зміни особистості включають ребячливость, дратівливість, втрату інтересу до рідних і близьких. Хворі, як правило, комунікабельні з полегшеними соціальними контактами.

асстройства інтелекту у хворих з проявами ПЕваріюються від легкого порушення до виражених змін, що супроводжуються сплутаністю свідомості, що виявляються у вигляді конструктивної апраксні. Прояви конструктивному апраксні оцінюють по почерку, тесту ліній або побудови складної фігури. Порушеннярозпізнавання об’єктів, подібних за розміром, формою, функції і положенню в просторі, як правило, надалі веде до розладів сечовипускання і дефекації. ечь у таких осіб стає сповільненою, невиразною, а голос – монотонним. У деяких хворих спостерігаютьсяпечінковий запах з рота, гіпервентиляція. Характерним невротичним ознакою печінкової енцефалопатії є плескають тремор (астеріксіс), який хворі демонструють на витягнутих руках з розставленими пальцями або при максимальному розгинанні кисті хворогоз фіксованим передпліччям. Спостерігаються швидкі згинальні-розгинальні руху в п’ястно-фалангових і променезап’ясткових суглобах, що супроводжуються латеральними рухами пальців. Відбувається підвищення глибоких сухожильних рефлексів. Клінічні симптомиенцефалопатії доповнюються підвищенням концентрації аміаку в крові, змінами на ЕЕГ у вигляді повільних високоамплітудних трифазних хвиль.

Якщо не усуваються етіологічні та патогенетичні фактори, енцефалопатія при гострій печінковій недостатностішвидко переходить в кому. Кома – найбільш важка стадія печінкової енцефалопатії, проявляється втратою свідомості, відсутністю відповіді на всі подразники. Під час коми хворі стають млявими, зникають тремор, рефлекси.

При латентної печінкової енцефалопатії (ЛПЕ) клінічні симптоми, як правило, відсутні, але при додаткових дослідженнях виявляється ряд нервово-психічних порушень (погіршення розумових здібностей, втрата тонких моторних навичок, що встановлюються тільки за допомогою психометричнихтестів) У хворих на цироз печінки латентна печінкова енцефалопатія виявляється в 50-70% випадків Енцефалопатія у хворих на цироз печінки з портосістемним шунтуванням може бути епізодичною зі спонтанним дозволом або интермиттирующей, що триває багато місяців абонавіть роки.

Клінічно виражена енцефалопатія ділиться на чотири стадії.

При I стадії клінічно вираженою енцефалопатії спостерігаються неуважність, легка зміна особистості, порушення сну, зниження уваги, нездатність зосередитися,легка атаксія і “плескають” тремор, апраксія.

II стадія проявляється втомою, сонливістю, апатією, неадекватною поведінкою з помітними змінами в структурі особистості, порушеннями орієнтації в часі, наявністю “хлопающего” тремору, гіперактивнихрефлексів (смоктального, хоботкового), монотонної мови.

Для III стадії печінкової енцефалопатії характерні сопор, виражена дезорієнтація в часі і просторі, безладна мова, марення, агресія, печінковий запах, гіпо-або гіперрефлексія, патологічнірефлекси (Гордона, Жуковського), “плескають” тремор, судоми, ригідність м’язів, гіпервентиляція.

Результатом енцефалопатії у хворих на гостру (фульмінантний) печінковою недостатністю є ендогенна (справжня) печінкова кома. Екзогенна (портокавальная,шунтовая, помилкова) кома частіше є термінальною стадією хронічних захворювань печінки. Змішана кома виникає при виражених некротичних процесах у печінці на тлі колатерального кровообігу.

Печінкова кома (IV стадія печінкової енцефалопатії)характеризується відсутністю свідомості, зникненням реакцій на больові подразники Відзначається децеребральная ригідність м’язів кінцівок і потилиці, маскообразное особа З’являються клонус м’язів стопи “патологічні рефлекси (Бабінського, Гордона, Жуковського). Інодівиявляються хапальний і хоботковий рефлекси. У окремих хворих з затяжної комою виникають стереотипні рухи (жування, хапання, смоктання тощо). В термінальному періоді розширюються зіниці, зникає їхня реакція на світло, згасають рогівкові рефлекси, виникаютьгенералізовані клонічні судоми, параліч сфінктерів, зупинка дихання.

Крім психоневрологічних симптомів для коми характеру клінічні прояви печінково-клітинної недостатності (жовтяниця, печінковий запах, підвищення температури тіла,геморагічні прояви, тахікардія). При масивних некротичних процео сах в печінці можуть виникнути сильні болі в правому підребер’ї скорочення її розмірів, приєднання інфекції, розвиток септичного стану, залучення в процес нирок. Причинами летальнихвипадків є набряк мозку з необоротними змінами, ниркова недостатність, набряк легенів, інфекційно-токсичний або гіповолемічний шок. Екзогенна (портокавальная) кома протікає менш злоякісно. У початковому періоді кома проявляється у виглядіперіодичного ступору. У багатьох випадках хворим вдається відновити свідомість, хоча остаточний прогноз, у зв’язку з необоротним характером захворювання, є поганим.

Діагностика печінкової енцефалопатії:

Діагностика ПЕ грунтується на даних анамнезу, клінічної картини, біохімічних і енцефалографіческіх зміни, виконанні психометричних тестів (тест ліній, зв’язку чисел, ТМТ-тест) і оцінці візуально індукованих потенціалів, наявності ригідного ритму за данимирітмокардіографіі

Для ПЕ відсутні патогномонічні клінічні особливості. Діагностичне значення має комбінація симптомів. Оскільки прогноз і лікувальна тактика при енцефалопатії можуть бути різні, важливо вирішити питання про характер захворюванняпечінки, що лежить в його основі. Прогресуюча жовтяниця, наявність печінкового запаху, геморагічного синдрому характерні для гострої і хронічної печінкової недостатності. У той же час необхідно пам’ятати, що на наявність енцефалопатії, що розвивається на тліхронічної печінкової недостатності, вказують захворювання печінки в анамнезі, тривалість “печінкових” симптомів, динаміка розмірів печінки та селезінки, судинні “зірочки”. Важливе місце в діагностиці ПЕ відводиться біохімічним проявам печінково-клітинноїнедостатності – зниження концентрації альбумінів, активності холінестерази, факторів згортання (протромбіну, проакцелеріна, прокоівертіна), підвищенню активності амінотрансфераз, аміаку.

При енцефалографії в залежності від стадії енцефалопатіїспостерігається уповільнення активності а-ритму і поява 5 – і 9-активності.

Візуально індуковані потенціали, що реєструються після певного світлового подразнення зорової області кори головного мозку, не мають безпосереднього діагностичногозначення, але дозволяють оцінити характер перебігу енцефалопатії.

При аналізі спинномозкової рідини має місце невелике збільшення вмісту білка в ній.

Для діагностики ПЕ мають значення і додаткові інструментальні методидослідження, що включають комп’ютерну томографію, ядерно-магнітну спектроскопію. Магнітно-резонансна спектроскопія є особливо чутливим діагностичним методом. При цьому відзначається підвищення інтенсивності сигналу Т1 базальних гангліїв і білогоречовини головного мозку, а також зниження відносини миоинозитола /креатинін (відображає зниження синтезу АТФ) та підвищення піку глутаміну в сірому і білій речовині головного мозку.

Діагностика ПЕ на ранніх стадіях може бути досить важкою. Латентні,субклінічні форми енцефалопатії у багатьох пацієнтів з хронічними захворюваннями печінки нерідко проглядаються. Зниження концентрації уваги, в більш пізньому періоді летаргія і дезорієнтація, гіперсомія і кома створюють основу для диференціальної діагностики.

Диференціальну діагностику ПЕ в першу чергу необхідно проводити з наступними захворюваннями.

  Порушення мозкового кровообігу. Незважаючи на відсутність у хворих симптомів осередкового ураження ЦНС, при ПЕ можуть з’явитися глибокісухожильні рефлекси. Особливо небезпечно у таких осіб застосування психотропних та діуретичних засобів Важливу роль в розмежуванні зазначених станів мають дослідження очного дна, комп’ютерна томографія головного мозку.

  Метаболічні порушення (уремія, гіперкапнія, гіпокаліємія). З’ясування анамнезу захворювання, клінічні прояви та біохімічні дані допомагають діагностувати захворювання печінки. Прояви портальної гіпертензії, наявність портосістемним анастомозів сприяють виявленню істинної природиенцефалопатії.

 Хвороба Вестфаля-Вільсона-Коновалова. Захворювання частіше зустрічається у молодих осіб з “неясними неврологічними симптомами”. Патологічний процес носить сімейний характер, при цьому відсутні коливання вираженості клінічних симптомів.Для таких хворих більш характерні хореоатетоїдні гіперкінези, ніж “плескають” тремор. Навколо рогівки визначається кільце Кайзера-Флейшнера, виявляються відхилення в змісті міді та церулоплазміну.

  Токсична енцефалопатія може бути діагностованана підставі виявлення токсичних речовин у крові. При відсутності даних про прийом ліків, недоброякісних продуктів, промислових інтоксикацій токсична енцефалопатія малоймовірна.

  Хронічна алкогольна інтоксикація (синдроми Верніке іКорсакова). Для алкогольної інтоксикації характерні симптоми порушення функції вегетативної нервової системи, почуття неспокою, озноб, гарячка, посилене потовиділення. Однак у таких осіб рідко виявляються м’язова ригідність, гіперрефлексія, клонус стоп черезсупутнього периферичного невриту.

 

Лікування печінкової енцефалопатії:

Лікування ПЕ будується за ступінчастому ознакою. В терапій виділяють три основні напрямки:

  Виявлення і усунення факторів, що сприяютьрозвитку печінкової енцефалопатії;

  Заходи, спрямовані на зниження абсорбації аміаку, інших токсичних продуктів та їх метаболітів (зменшеннякількості та модифікація харчових білків, нормалізація кишкової мікрофлори, внутрішньокишкового середовища, стимуляція спорожнення кишечника та ін);

  Використання препаратів, що модифікують співвідношення нейромедіаторів.

У кожному конкретному випадкувибір схеми лікування залежить від клінічних проявів захворювання, наявності субклінічній, гострої або хронічної енцефалопатії, характеру основного патологічного процесу.

Лікування гострої печінкової енцефалопатії. При ПЕ, що виникла на тліфульмінантний (гострої) печінкової недостатності, необхідно, по можливості, швидко і цілеспрямовано знайти і усунути провокуючі фактори (прийом седативних препаратів, діуретиків, кровотеча з органів шлунково-кишкового тракту, інфекційні захворювання ітощо), а також впливати на основний процес, який ініціює чи усугубляющий протягом даного ускладнення.

Доцільно проведення моніторингу внутрішньочерепного тиску, життєво важливих функцій. Таким хворим показаний постільний режим, парентеральнехарчування і дезінтоксикаційна терапія, корекція патологічної симптоматики.

У лікуванні ПЕ показана медикаментозна терапія, спрямована на зменшення проявів інтоксикації. Як дезінтоксикаційний розчинів застосовують полідез, желатіноль,вводять 5% розчин глюкози з вітамінами, розчинами електролітів (хлориду калію, панангина, глюконату кальцію) і інсуліном. Корекція ацидозу здійснюється 5% розчином гідрокарбонату натрію, при розвитку алкалозу рекомендується введення желатиноля, аскорбіновоїкислоти, препаратів калію. За добу вводять 25-3 л рідини. Необхідно пам’ятати, що перевантаження організму рідиною небезпечна через можливість набряку легень, збільшення асциту.

Дослідження зарубіжних авторів та власні дані свідчать про позитивнийдії Гепасол А на прояви ПЕ. Препарат вводиться внутрішньовенно по 40 кап в 1 хв в кількості 500 мл щодня протягом 7 днів. Надалі Гепасол А вводиться по 500 мл через день протягом 10-15 днів.

З метою очищення кишечника показані високі клізми.

При медикаментозної терапії дію лікарських препаратів спрямовано на зменшення вираженості ПЕ. До даної групи відносяться антибіотики, що пригнічують аммоніегенной флору кишечника, дисахариди, що знижують утворення і всмоктування аміаку, лактітол),препарати, що підсилюють метаболізм аміаку. Серед антибіотиків у лікуванні ПЕ використовується ванкоміцин, ріфакцімін 1200 мг /добу, а також метронйдазол (200 мг 4 рази на добу). Аміноглікозиди (неоміцин, мономіцин 0 4-6 г на добу) застосовуються обмежено протягом 5-7 днів.

Для зменшення надходження аміаку з кишечника широко використовуються лактулоза (дюфалак) – синтетичний дисахарид, 3-1 д. галактозідофруктоза. Її дія заснована на порушенні всмоктування аміаку та інших азотовмісних токсичних речовин, їх утилізації в кишечнику ішвидкому виведенні з організму з калом. Дюфалак розщеплюється у товстій кишці до коротко жирних кислот створює оптимальне середовище для росту сахаролитической мікрофлори. Лактулозу приймають тривало у вигляді порошку по 20-30 г 3 рази на добу або сиропу по 30 мл всередину3-5 разів на день після їжі до появи послабляющего ефекту або ректально у вигляді очисних клізм (по 300 мл сиропу на 700 мл води) через 2-3 ч. В подальшому, після виходу хворого з коми, дюфалак приймають у дозі по 20 г 2-3 рази на день. Лактітол ((3-галактозідсорбітол)являє собою друге покоління дисахаридів. Препарат не інактивується і не абсорбується в тонкій кишці, розщеплюється бактеріями швидше лактулози, меншою мірою викликає діарею та метеоризм.

Для корекції порушень гемостазу вводятьсвіжозамороженої плазми, при геморагічному синдромі – інгібітори протеолізу (апротинін 1000000 ОД на добу, гордокс 1000000 ОД на добу), інгібітори фібринолізу (амінокапронова кислота 4-5 г на 250 мл 09% натрію хлориду), етамзілат. При наявності дисемінованоговнутрішньосудинного згортання показані гепарин (5 000-10 000 ОД), переливання свіжої одногруппной гепаринизированной крові.

Кортикостероїди (преднізолон 240 мг, дексаметазон 30-40 мг, гідрокортизон 250-500 мг) використовуються для профілактики та лікування набряку мозку. Зметою дегідратації доцільно внутрішньовенне струминне введення фуросеміду, манітолу.

Після повернення у хворої свідомості відновлюють прийом білка з їжею (20-30 г на добу). Надалі вміст білка збільшують кожні 5 днів на 10 г, доводячи йогокількість до 50 г на добу.

Лікування хронічної печінкової енцефалопатії. Хворим хронічною ПЕ доцільно зменшити кількість споживаного білка до 20-50 г на добу. Перевага віддається рослинним білкам. Енергетична цінністьхарчування забезпечується за рахунок введення 5-20% розчину глюкози.

В даний час немає однозначних обгрунтованих доказів переваги парентерального харчування над ентеральним. Згідно з рекомендаціями Європейського товариства з парентеральному іенте-ральному харчування (ESPEN), для підтримки позитивного азотистого балансу вміст білка в дієті таких хворих повинне перевищувати 40 г на добу.

Необхідне проведення дезінтоксикаційної терапії (див. вище).

При наявності геморагічногосиндрому показані свіжозаморожена плазма або свежецітратной кров по 100-200 мл 2-3 рази на добу, промивання шлунка крижаним ізотонічним розчином хлориду натрію.

Всі гіпоамоніємічні речовини можна розділити на 4 групи:

  Препарати,сприяють зменшенню освіти аміаку в кишечнику (дюфалак, лактітол, антибіотики).

  Препарати, що зв’язують аміак в крові (натрію бензоат, натрію фенілацетат).

  Препарати, що підсилюють знешкодження аміаку в печінці (орнктін-аспартат(Гепа-Мерц), орнитина-кетоглутарат, Гепасол А).

  Препарати з різним механізмом дії (флумазеніл, амінокислоти з розгалуженим бічним ланцюгом, препарати цинку).

До препаратів першої групи відносяться реабсорбіруемие антибіотики, що пригнічуютьаммоніегенной флору кишечника, дисахариди, що знижують утворення і всмоктування аміаку (дюфалак, лактітол).

Натрію бензоат і натрію фенілацетат пов’язують токсичні метаболіти в кровоносному руслі. У лікуванні ПЕ бензоат натрію по ефективності не поступаєтьсялактулози. При застосуванні бензоату натрію аміак, пов’язаний у вигляді гиппуровой кислоти, знешкоджується і виводиться з сечею в обхід порушеного печінкового циклу синтезу сечовини.

Для знешкодження надійшли з крові ендотоксинів в печінці застосовуютьглутамінової кислоти, L-аргінін, гепа-Мерц, Гепасол А, а також препарати, що покращують обмінні процеси в печінкових клітинах (гепатосан, есенціале). Показаний кетоглутарат орнитина в дозі 15-25 г /добу внутрішньовенно в 500 мл ізотонічного розчину глюкози або хлориду натрію по 6-10кап. в 1 хв. Орнитин-аспартат (гепа-Мерц) посилює метаболізм аміаку в печінці та головному мозку, використовується 20 г /сут в 500 мл ізотонічного розчину внутрішньовенно крапельно по 6-10 кап. в 1 хв, а також всередину по 1 пакетику гранул-та, розчиненого в 200 мл рідини, 2-3 рази на добупісля їди.

Виходячи з теорії помилкових нейротрансмітерів, для лікування ПЕ Доцільний прийом амінокислотних сумішей (з підвищеним вмістом амінокислот з розгалуженим бічним ланцюгом і зниженим Притриманням ароматичних амінокислот).

Наявністьпідвищеного рівня бензодіазепінів (стимуляторів 1АМК-рецепторів) в тканини мозку дало привід для використання в терапії ПЕ антагоніста бензодіазепінових рецепторів – флумазеніла. Слід пам’ятати, що період напіврозпаду даного препарату дуже лагідний, тому ознакиенцефалопатії після припинення прийому флумазеніла можуть швидко рецидивувати.

Методи екстракорпоральної гемокоррекціі в лікуванні синдрому печінкової енцефалопатії показані з метою корекції функціонального стану печінки, метаболічнихрозладів, нормалізації діяльності ЦНС. В залежності від стадії енцефалопатії, стану гемодинаміки печінки, наявності портальної гіпертензії застосовуються детоксикаційний плазмаферез, плазмосорбція, кріоплазмосорб-ція, ентеросорбція. При їх проведенні важливапередопераційна підготовка у вигляді інфузій колоїдних, кристалоїдних або осмотичних розчинів в обсязі 100-150% ОЦП. Наявність асциту є показанням для введення осмотично активних розчинів в обсязі 50-70% ОЦП. Обсяг ексфузіруемой плазми заміщається розчинами(Поліглюкін, поліксідін), біоколлоідамі в співвідношенні 1:11: 07 відповідно. Операції проводяться щодня або через день.

Поряд з консервативними та екстракорпоральних методів терапії, хворим з хронічними захворюваннями печінки з проявами ПЕ на фоні гострої, фульмінантний або хронічної печінкової недостатності для підвищення ефективності еферентної терапії показаний комбінований режим лазеротерапії. З цією метою показаний гелієво-неоновий лазер з потужністю 16 х 10 “3 Вт, час опромінення 30-40 хв.

Хворі з проявами ПЕ на фоні гострої, фульмінантний або хронічної печінкової недостатності повинні спрямовуватися на трансплантацію печінки.

.Критеріями ефективності терапії хворих ПЕ є ступінь вираженості клінічної симптоматики, концентрація аміаку в крові натще, толерантність до білка. Додатковими критеріями служать нормалізація тесту зв’язку чисел, дані електроенцефалографії, оцінка візуально індукованих потенціалів головного мозку, показники PSE-індексу (включає стан свідомості , тест зв’язку чисел, ЕЕГ, концентрація аміаку артеріальної крові).

Прогноз залежить від вираженості печінково-клітинної недостатності. Прогноз набагато більш серйозний при гострій печінковій недостатності, ніж при портосістемной венозному шунтуванні. Кома, розвивально на тлі блискавичного гепатиту, в 85% випадків закінчується летально. У хворих на цироз печінки прогноз погіршуючи ‘ється при наявності асциту, жовтяниці, низького рівня загального білка, сироваткового альбуміну, В той же час прогноз стає краще при рано почате лікування, усуненні факторів, що сприяють розвитку енцефалопатії . Хворі з тривалою хронічною печене ної недостатністю часто помирають у стані печінкової ком.

Першим кроком у лікуванні хворого з ПЕ, незалежно від стадії, є елімінація етіологічного або тригерній фактора, що послужив причиною дебюту, маніфестації або посилення ПЕ.Елімінація етіологічного фактора можлива, наприклад, у разі алкогольного цирозу або цирозу в результаті HBV-інфекції на тлі застосування ламівудину та інших інгібіторів реплікації вірусу.

До тригерних факторів ПЕ відносяться в першу чергу підвищеннянадходження білка (багата білком їжа), всмоктування (шлунково-кишкова кровотеча), посилення його катаболізму (дефіцит альбуміну, інфекційні захворювання, хірургічні втручання). Важливе значення надається також електролітним порушень (зниження концентраціїкалію, натрію, магнію, цинку, нерідко внаслідок передозування діуретиків), метаболічного ацидозу, пригнічення детоксикаційної функції печінки алкоголем, гепатотоксичними лікарськими препаратами, екзо-і ендотоксинами. Відповідно до розглянутими причинамилікувальні заходи повинні передбачати корекцію дієти, зупинку кровотечі, поповнення гіповолемії, підтримання кислотно-лужного та електролітного балансу, ліквідацію інфекції і т.д.

Дієта. У хворих з будь-якою стадією ПЕ доцільно обмеженнянадходження білка з їжею. При латентної ПЕ білок рекомендується обмежити приблизно до 40 г /добу (06 г /кг маси тіла), на I–II стадії – до 30 г /добу (04 г /кг). На III–IV стадіях оптимальний переклад пацієнта на зондове та парентеральне харчування з вмістом білка близько 20 г /сут. Білокв раціоні хворого ПЕ повинен бути представлений переважно протеїнами рослинного походження і лактальбуміну зважаючи на їх кращої переносимості. астітельние білки більш багаті орнітін і аргініном і містять менше метіоніну і ароматичних амінокислот. Вокремих випадках з раціону повинні бути повністю виключені м’ясо, риба, яйця та сири. У той же час тривале та різке обмеження білка сприяє розпаду ендогенних протеїнів, що веде до підвищення концентрації азотвмісних сполук у крові. Тому післяполіпшення стану надходження харчового білка слід збільшувати в середньому на 10 г на 3 дні. Після ліквідації ознак ПЕ (у тому числі за результатами психометричних тестів), добова кількість білка може бути доведено до 80-100 г /добу (1-15 г /кг). Необхідно враховувати, що укожного хворого цирозом свій поріг переносимості харчового білка і при білкової інтолерантності його дефіцит потрібно заповнювати парентеральними інфузіями.

Калорійність їжі (1800-2500 ккал /доб.) Забезпечується адекватним надходженням жирів (70-140 г) і вуглеводів(280-325 г). Вуглеводи сприяють зменшенню концентрації аміаку і триптофану в плазмі, проте слід пам’ятати, що хворим на цироз властиво розвиток порушення толерантності до глюкози, що іноді вимагає призначення інсуліну. Застосування фруктози, сорбітолу таксилітолу недоцільно внаслідок підвищеного ризику лактат-ацидозу.

Їжа хворого цирозом повинна також містити адекватні кількості вітамінів і мікроелементів; при порушенні всмоктування жиророзчинних вітамінів показано їх парентеральневведення.

Санація кишечника. Очищення товстої кишки має на меті видалення азотовмісних субстанцій, що особливо важливо у випадках шлунково-кишкової кровотечі, харчової перевантаження білком і запору.

Ефективне застосування високих клізм,дозволяють очистити товсту кишку на максимальному протязі, аж до сліпий. Це може бути досягнуто шляхом зміни положення тіла пацієнта: введення розчину починають у положенні хворого на лівому боці, потім продовжують в позиції на спині з піднятим тазом ізавершують в положенні на правому боці. Загальний обсяг введеного розчину повинен бути не менше 1000 мл двічі на день. В якості розчинів застосовуються натрієво-ацетатний буфер (рН = 45) або лактулоза (300 мл на 700 мл води).

Пероральні проносні при вираженій ПЕ кращевводити через назогастральний зонд. Інфузія 1000 мл 10%-го розчину манітолу протягом 60-90 хвилин, викликаючи осмотичну діарею, забезпечує практично повну елімінацію кишкового вмісту протягом по наступних 3-4 годин. У разі шлунково-кишкової кровотечіманітол слід вводити через зонд до виділення чистого розчину з прямої кишки. Крім манітолу, можуть застосовуватися 20-30%-й сульфат магнію (50-100 мл), а також комплексний розчин, що складається з гідрокарбонату натрію, хлориду натрію, хлориду калію, сульфату натрію іполіетиленгліколю.

Лактулоза. Представляючи собою невсасивающійся дисахарид (14-b-галактозид-фруктоза), лактулоза знижує внутрішньокишкових рН, перешкоджає розмноженню бактерій-аммоніепродуцентов, всмоктуванню аміаку і аминосодержащих сполук, розщепленнюглутаміну у слизовій кишки. Лактулоза призначається 2-3 рази на добу, дозування препарату індивідуальна; в якості простого, але надійного критерію ефективності розглядається збільшення частоти випорожнень до 2-3 разів на добу. Наступ цього ефекту відображає зниження рНтовстої кишки < 6,0.

Побічні ефекти лактулози включають нудоту, блювоту, втрату апетиту, здуття живота, діарею і тенезми. Тривала діарея може призводити до дегідратації і електролітного дисбалансу, тому при підборі дози слід дотримуватися правила,відноситься до частоти стільця: «не рідше ніж два, не частіше ніж три». Деякі пацієнти погано переносять лактулозу через її солодкого смаку; для поліпшення смакових якостей рекомендується додавання лимонного соку.

Проміжні метаболіти циклу сечовини. До цієїгрупи відносяться L-орнітин-L-аспартат, L-орнітин-a-кетоглутарат і аргінін-малат. Механізми дії отримав найбільше поширення L-орнітин-L-аспартату грунтуються на стимуляції ферментів, які беруть участь в детоксикації аміаку (орнітін-карбамоїл-трансферази іглутамінсінтетази) та включення орнитина і аспартату в якості субстратів в орнітіновий цикл. Стандартна схема застосування передбачає внутрішньовенне крапельне введення 20-30 г препарату протягом 7-14 днів з подальшим переходом на пероральний прийом 9-18 г на добу.

Бензоат і фенілацетат натрію з успіхом використовуються для лікування пацієнтів з природженими дефектами ферментів орнітінового циклу. Здатність препаратів до зв’язування аміаку в крові служить підставою для його застосування у хворих ПЕ, однак ефект їхнетривалий.

Амінокислоти з розгалуженим ланцюгом (АК Ц). Хоча кореляції між співвідношенням ароматичних амінокислот і АК Ц, з одного боку, і виразністю ПЕ, з іншого, не виявлено, амінокислотний дисбаланс, безумовно, розглядається в якостіважливого патогенетичного фактора ПЕ. Позитивний клінічний ефект інфузій АК Ц обумовлений, крім нормалізації співвідношення амінокислот, зменшенням білкового катаболізму в печінці і м’язах, а також поліпшенням обмінних процесів в головному мозку. Слід такожвраховувати, що АК Ц є важливим джерелом білка для хворих з ПЕ, яким потрібно обмеження харчового білка. екомендуемая дозування – 03 г /кг /сут.

Як приклад інфузійного розчину, який містить проміжні метаболіти циклу сечовини і АК Ц,можна привести Гепасол А, до складу якого входять L-аргінін і L-аспарагінова кислота, яблучна кислота, сорбіт, рибофлавін. Аргінін використовується в терапії гіперамоніємії, тому є попередником орнитина в циклі сечовини в печінці. Аргінін і яблучна кислотазнижують підвищений рівень фенолів в крові за рахунок високої здатності з’єднання фенолів з глюкуроновою кислотою. Яблучна кислота і сорбіт забезпечують організм енергією. Дія компонентів препарату забезпечує його особливу ефективність при печінковій прекома ікомі, цирозі печінки, печінковій енцефалопатії, а також при підвищенні рівня аміаку в сироватці крові після масивних ушкоджень тканини. Гепасол А вводять внутрішньовенно крапельно в середній дозі близько 500 мл зі швидкістю 40 крапель за хвилину. Введення можна повторювати кожні 12 ч.Препарат добре переноситься; показаний пацієнтам з ПЕ II–IV стадії.

Антибіотики призначаються з метою придушення аммоніепродуцірующей кишкової мікрофлори. Неоміцин (доза 6-8 г /добу) і паромоціцін (3-4 г /добу) в даний час застосовуються рідко через їх ото-і нефротоксичності. В останні роки перевага віддається більш безпечного ріфаксіміну (добова доза 1200 мг, тривалість курсу 1-2 тижні). До інших антибіотиків, що застосовуються у хворих ПЕ, відносяться ципрофлоксацин, метронідазол і ріфаксімін.

ассматрівая можливість призначення антибіотиків хворим з ПЕ, важливо враховувати не тільки їх побічна дія, але і співвідношення вартість /ефективність. Можна констатувати, що терапевтична ніша антибіотиків при ПЕ представлена ​​двома групами пацієнтів: 1) потребують посилення дії лактулози; 2) не переносять стандартну терапію.

Флумазеніл – антагоніст бензодіазепінових рецепторів – призначається внутрішньовенно струйно в дозі 02-03 мг, потім крапельно 5 мг /ч. Після поліпшення стану хворого здійснюється перехід на пероральний прийом в дозі 50 мг /сут. Ефективність препарату вище, якщо причиною маніфестації ПЕ з’явився прийом барбітуратів або бензодіазепінів.

При розвитку гепатоцелюлярної недостатності, вираженому холестазі, прекоматозному стані проводиться дезінтоксикаційна терапія – в/в краплинні щоденні вливання 500 мл 5 % р-ну глюкози з кокарбоксилазою і вітамінами, розчину Рінгера, фізрозчину з вітамінами. У випадках розвитку втраженої гіпоальбунемії 1 раз у 2-3 дні переливають 150-200 мл 10 % р-ну альбуміну (4-5 вливань), розчини амінокислот (поліамін, альвезин і ін.).

Один з ефективних методів лікування енцефалопатії – застосування осмотичного послаблюючого засобу лактулози (дюфалак). Потрапляючи в кисле кишкове середовище, лактулоза, що є синтетичним дисахаридом, гідролізується кишковими бактеріями в молочну кислоту, створює в кишечнику кисле середовище, має осмотичну послаблюючу дію, зв’язує і зменшує утворення й всмоктування з кишечника в кров аміаку й ароматичних амінокислот,  що мають нейротоксичний ефект.

Лактулоза застусовується по 10-30 г 2-4 рази на день після їжі до появи легкого проносного ефекту. Ще один препарат, що зв’язує аміак – орніцетил (альфа-кетоглюконат орнітину), що застосовуються по 15-25 г на добу 5% розчині глюкози в/в крапельно або в/м у дозі 2-6 г на добу. Для зниження утримання в крові ароматичних амінокислот (триптофан, тирозин, фенілаланін) і підвищення кількості розгалужених амінокислот (лейцину, ізолейцину, валіну) призначається фалькамін (по одному пакетику 3 рази на день у невеликій кількості води), що містить ці амінокислоти.

Для нейтралізації токсичних речовин проводиться дезінтоксикаційна терапія розчинами, що розширюють плазму (на добу близько 2,5-3 л під контролем ЦВТ, добового діурезу), ентеро- і гемосорбція, ультрафільтрація крові й обмінне заміщення плазми.

Діагностика ПЕ повинна по можливості здійснюватися на ранній стадії, що передбачає цілеспрямоване виявлення таких пацієнтів за допомогою психометричних тестів. Клінічно маніфестних ПЕ передбачає комплексну терапію з урахуванням різноманітності патогенетичних ланок цього синдрому. Прогресуюча і резистентна до терапії ПЕ, а також ПЕ у хворих фульмінантний печінковою недостатністю повинна розглядатися, як показання до трансплантації печінки.