Home » Заняття № 18

Заняття № 18

26 Червня, 2024

Заняття № 18

Гострий лейкоз

(5 год.)

Гострі лейкози являють собою гетерогенну группу пухлинних захворювань системи крові — гемобластозів, які характеризуються первинним ураженням кісткового мозку морфологічно незрілими кровотворними (бластними) клітинами з витісненням нормальних елементів та інфільтрацією бластів різних тканин і органів .

$C:\Users\User\Desktop\зробити\2 рік навчання\Матеріали для підготовки до практичних занять\ревматичні хвороби\все\4\загруженное (3).jpg$

Епідеміологія. Гострий лейкоз досить рідкісне захворювання і становить лише 3% злоякісних пухлин людини. Однак серед гемобластозів він займає одне з перших місць за частотою.

Захворюваність становить у середньому 5 випадків на 100 000 населення на рік. У 75% випадків ГЛ діагностується в дорослих.

Етіологія. У більшості випадків конкретна причина виникнення ГЛ залишається невідомою. Однак існує кілька факторів, які значно збільшують ризик розвитку цього захворювання:

1. Роль іонізуючого випромінювання, під впливом якого проходять хромосомні аномалії в бластних клітинах, що і призводить до виникнення лейкемій.

2. Дія хімічних речовин: бензолу, пестицидів, гербицидів, цитостатиків.

3. Цитостатична терапія.

4. Куріння.

5. Вірусна інфекція – РНК-ретровіруси, ДНК-вірус Епштейна-Барр.

6. Генетичні і спадкові фактории – синдром Дауна, анемія Фанконі, вроджений агранулоцитоз тощо.

Патогенез. Оснона роль належить клоновій теорії виникнення гемобластозів. Мутація родоначальної кровотворної клітини проходить під дією етіологічних чинників, внаслідок чого пошкоджуються ДНК і генетичний апарат. Велику роль відіграють також хромосомні аномалії, які приводять до зміни структури клітини. Така клітина схильна до гіперпроліферації і втрачає здатність до диференціації. Перший етап формування лейкемій є утворення клону кровотворних клітин. На початках первинний лейкозний клон співіснує з нормальними клітинами, а пізніше витісняє їх.

В патогенезі лейкемій важливе значення має порушення апоптозу, внаслідок чого формується пухлинний клон клітин і їх метастазування.

ІМУНОЛОГІЧНА КЛАСИФІКАЦІЯ ГОСТРИХ ЛЕЙКОЗІВ

1. Гострий лімфобластний лейкоз:

а) В-клітинний;

б) Т-клітинний;

в) недиференційований або ні Т, ні В – ГЛЛ.

2. Гострі нелімфобластні лейкози, згідно франко-американсько-британської (FAB) класифікації, поділяються на:

М0 — гострий мієлобластний лейкоз недиференційований

М1 — гострий мієлобластний лейкоз без дозрівання

М2 — гострий мієлобластний лейкоз з дозріванням

М3 — гострий лейкоз промієлолоцитарний

М4 — гострий лейкоз мієломонобластний

М5 — гострий монобластний лейкоз

М6 — гострий еритробластний лейкоз (еритромієлоз)

М7 — гострий лейкоз мегакаріобластний.

3.Мієлодиспластичний синдром

1) рефракторна анемія (РА)

2) рефракторна анемія з надлишком кільцевих сидеробластів чи сидеробластна анемія з ринг-формами (СА)

3) рефракторна анемія з надлишком бластів (РАНБ)

4) рефракторна анемія з надлишком бластів і бластною трансформацією (РАНБ-трансф.)

5) хронічний мієломоноцитарний лейкоз (ХММЛ)

Середнє співвідношення мієлоїдних і лімфоїдних лейкозів складає 6:1. Проте в дитячому віці у 80-90% випадків відзначаються лімфобластні форми, а після 40 років спостерігається зворотне співвідношення— у 80% хворих виявляється мієлоїдний варіант захворювання.

$C:\Users\User\Desktop\зробити\2 рік навчання\Матеріали для підготовки до практичних занять\ревматичні хвороби\все\4\загруженное (4).jpg$

$C:\Users\User\Desktop\зробити\2 рік навчання\Матеріали для підготовки до практичних занять\ревматичні хвороби\все\4\3_html_2bd288f.png$

ГОСТРА ЛІМФОЇДНА ЛЕЙКЕМІЯ

(C91.0, C91.5)

Гострі лімфобластні лейкемії (ГЛЛ) – це пухлинне захворювання, яке характеризується первинним ураженням морфологічно незрілими кровотворними (бластними) клітинами кісткового мозку та інфільтрацією елементами пухлини різних тканин і органів.

Клініка. Клінічні прояви пов’язані з заміщенням нормальної кровотворної тканини пухлинними клітинами з розвитком анемії, нейтропенії, тромбоцитопенії, інфільтрацією пухлинними клітинами некровотворних органів. Дебют захворювання може бути гострим зі значним підвищенням температури тіла, різкою слабістю, інтоксикацією, кровоточивістю, інфекційними ускладненнями. Часто характерним є виникнення на шкірі хворих петехіальної геморагічної висипки та невеликих синців, спонтанна кровоточивість із слизових оболонок (носові кровотечі, кровотечі з ясен), а у жінок рясні та тривалі менструації. Значні кровотечі можуть виникати після тонзилектомії, екстракції зубів. Спостерігається збільшення селезінки, печінки, лімфатичних вузлів, гіперплазія ясен, болі в кістках, неврологічна симптоматика. У периферичній крові можуть визначатись бластні клітини. Кількість лейкоцитів варіює від зниженої до значно підвищеної.

Цитологічна класифікація ГЛЛ (за FAB-класифікацією)

$C:\Users\User\Desktop\зробити\2 рік навчання\Матеріали для підготовки до практичних занять\ревматичні хвороби\все\4\img32.jpg$

L1 – малі лімфобласти з високим ядерно-цитоплазматичним співвідношенням, з ядром правильної форми (інколи розщепленим), що має 1 – 2 нечітко візуалізовані нуклеоли або без них;

L2 – великі гетерогенні лімфобласти з більшою кількістю блідої цитоплазми, неправильної форми ядром (інколи розщепленим), що має чітко візуалізовані декілька нуклеол;

L3 – великі лімфобласти (як при лімфомі Беркіта) з ядром неправильної форми (у вигляді кола чи овалу), великою виразною нуклеолою (однією або двома), широкою базофільною і вакуолізованою цитоплазмою.

Імунологічна класифікація ГЛЛ

• B-клітинна ГЛЛ:

– пре-пре-B (рання пре-B);

– common (загальна B);

– пре-B;

– дозріла B.

• T-клітинна ГЛЛ:

– пре-пре-T;

– пре-T;

– кортикальна T;

– дозріла T.

• Біфенотипічна ГЛЛ (з експресією T- і B-клітинних маркерів).

• Гібридна (аберантна) ГЛЛ (з експресією мієлоїдних маркерів).

• Змішано-клітинна ГЛЛ.

• Hi-T ні-В ГЛЛ (з недиференційованих лімфоїдних клітин-попередниць).
ІМУНОЛОГІЧНИЙ ФЕНОТИП ЛЕЙКЕМІЧНИХ КЛІТИН ПРИ B-КЛІТИННІЙ ГЛЛ

Антиген	Лімфоїдна клітина-попередник	Пре-пре-B	Загальні B	Пре-B	Дозрілі B
TdT	+	+	+	+	–
HLA-DR	+	+	+	+	+
CD34	+	+	+	–	–
CD19	–	+	+	+	+
CD79a	–	+	+	+	+
cyCD22	–	+	+	+	+
sCD22	–	–	+	+	+
CD24	–	+	+	+	+/-
CD72	–	+	+	+	+
CD10	–	–	+	+	–
CD20	–	–	–	+	+
cyIgM	–	–	–	+	+
sIgM	–	–	–	–	+

УНОЛОГІЧНИЙ ФЕНОТИП ЛЕЙКЕМІЧНИХ КЛІТИН ПРИ T-КЛІТИННІЙ ГЛЛ

Антиген	Лімфоїдна клітина-попередник	Пре-пре-T	Кортикальні тимоцити	Медулярні тимоцити	Дозрілі T
TdT	+	+	+	+	+
HLA-DR	+	+	–	–	–
CD34	+	+	-/+	–	–
CD7	–	+	+	+	+
cyCD3	–	+	+	+	+
CD5	–	+	+	+	+
CD2	–	–	+	+	+
CD1	–	–	–	+	–
sCD3	–	–	–	–	+
CD4	–	–	+/-	+/-	+/-
CD8	–	–	+/-	+/-	+/-
Примітки:	– – відсутня експресія антигену; -/+ – експресія антигену у менш, ніж 50 % хворих; +/- – експресія антигену у більшості хворих; + – експресія завжди позитивна.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у науково-дослідних установах.

Діагностична програма

• Аналіз периферичної крові (визначення рівня гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, формули крові, ШОЕ).

• Біохімічні дослідження крові (визначення рівня загального білка, білірубіну і його фракцій, креатиніну, сечовини, трансаміназ, лактатдегідрогенази).

• Визначення електролітного складу крові (K*+, Na+, Cl-).

• Кістково-мозкова пункція з підрахунком мієлограми.

• Цитохімічне дослідження (реакції на мієлопероксидазу, хлорацетат естеразу, неспецифічну естеразу, глікоген) та за показами гістологічне дослідження кісткового мозку.

• Імунофенотипування клітин кісткового мозку та периферичної крові за допомогою моноклональних антитіл.

• Цитогенетичне дослідження клітин кісткового мозку та периферичної крові.

• Загально-клінічне та цитологічне дослідження спинномозкової рідини.

• Коагулограма.

• Рентгенологічне дослідження органів грудної клітини.

• Ультразвукове дослідження органів малого таза, черевної порожнини, заочеревинного простору.

Рекомендовані (бажані) дослідження

• За можливості молекулярно-біологічне дослідження клітин кісткового мозку та периферичної крові з визначенням транскрипту BCR/ABL, реаранжування TCRa/b або g d , генів важких та легких ланцюгів Ig.

Діагноз гострої лімфобластної лейкемії встановлюється при визначенні в аспіраті кісткового мозку (в ряді випадків у периферичній крові) 20 і більше відсотків бластних клітин. Мінімальними діагностичними критеріями гострої лімфобластної лейкемії є негативна реакція на мієлопероксидазу та неспецифічну естеразу, позитивна реакція клітин на TdT. При імунофенотипуванні на поверхні субстратних клітин повинно визначатись 2 чи більше лімфоїдних маркери та менше, ніж 2 мієлоїдних маркери. Доцільно використовувати як цитохімічне, так і імунофенотипове дослідження для уточнення варіанту захворювання.

Критерії результату діагностики:

– тривалість – 3 дні;

– частка виконаних діагностичних процедур;

– наявність морфологічної, цитохімічної та імунофенотипової верифікації діагнозу.

Діагностика повинна проводитись у спеціалізованих закладах III рівня – обласні (міські) гематологічні кабінети або обласні (міські) гематологічні відділення (стаціонари). Спеціальні дослідження (цитохімічні та імунофенотипування) – в науково-дослідних установах.

Показання до лікування

Діагноз гострої лімфобластної лейкемії – абсолютний показ до лікування.

Лікувальна програма

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне гематологічне відділення або гематологічна клініка науково-дослідних установ.

Лікування гострої лімфобластної лейкемії складається із індукції ремісії, консолідації, підтримуючої терапії, профілактики нейролейкемії.

Показання до стаціонарного лікування

5. Важкий загальний стан хворого, що вимагає трансфузії концентрату тромбоцитів, парентеральної антиінфекційної терапії.

6. Проведення курсу поліхіміотерапії, інтенсивної хіміотерапії.

7. Трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин крові.

Прогностичні фактори при ГЛЛ

Фактор	Ознаки низького ризику	Ознаки високого ризику
Вік	Молодий вік (<35 років)	Старший вік (>35 років)
Цитогенетичний/ молекулярно-генетичний	Нормальний диплоїдний чи гіпердиплоїдний каріотип	t(9; 22)/BCR-ABL t(4; 11)/ALL1-AF4 t(1; 19)/E2A-PBX1
Рівень лейкоцитів	<30 х 10⁹/л	>30 х 10⁹/л (B-лінійні) >100 х 10⁹/л (T-лінійні)
Імунофенотип	Кортикальний T-ГЛЛ (CD1a+)	Про-B-ГЛЛ (CD10-) Пре-/про-T-ГЛЛ (cyCD3+) Зрілий T-ГЛЛ (CD1a-, sCD3+)
Час до досягнення повної ремісії	<3 – 4 тижні	>3 – 4 тижні
Мінімально-залишкова хвороба	Негативна/низький рівень (<10⁴)	Високий (>10⁴)/ зростаючий рівень

ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА B-ГЛЛ ГРУПИ СТАНДАРТНОГО РИЗИКУ

1. Індукція ремісії (1-а фаза) у 1 – 4-й тиждень (Ін-1):

– вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1, 8, 15, 22-й день;

– даунорубіцин 45 мг/м²/добу (у хворих віком понад 35 років – 40 мг/м²/добу) в/в 30-хвилинною інфузією у 1, 8, 15, 22-й день;

– преднізолон 60 мг/м²/добу per os за 3 прийоми у 1 – 28-й день, з 29-го дня доза зменшується протягом тижня до повної відміни;

– аспарагіназа 5000 ОД/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією що другий день з 15-го до 28-го дня; у хворих з алергічною реакцією на аспарагіназу в анамнезі показано застосування пегаспаргази у дозі 1000 ОД/м² на 15-ий день;

– метотрексат 15 мг інтратекально у 1-ий день.

При досягненні ремісії у хворих на ГЛЛ (кількість бластів <5 % у контрольній мієлограмі на 28-й день індукції ремісії) проводяться наступні етапи лікування. У випадку відсутності ремісії проводять лікування як у хворих високої групи ризику, починаючи з 1-ої фази індукції ремісії.

2. Індукція ремісії (2-а фаза) на 5 – 8-й тиждень (Ін-2):

– циклофосфамід 1000 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 29, 43 і 57-й день;

– цитарабін 75 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31 – 34, 38 – 41, 45 – 48, 52 – 55-й день;

– меркаптопурин 60 мг/м²/добу per os з 29 по 56-й день;

– метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 29, 36, 43, 50-й день.

3. Профілактика нейролейкемії на 9 – 12 тиждень (ТГТ):

– опромінення голови у дозі 24 Гр.

4. Рання консолідація ремісії (HD-Mtx+Asp) на 13-й тиждень:

– метотрексат 1500 мг/м²/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв і 9/10 дози протягом 23,5 год. у 1-й і 15-й день;

– аспарагіназа 10000 МО/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 2-ий і 16-й день;

– меркаптопурин 25 мг/м²/добу per os у 1 – 5-й і 15 – 19-й день.

Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз метотрексату

Паралельна інфузія:

– починається за 3 год. до початку введення метотрексату і завершується через 72 години від початку введення метотрексату. Вводиться 5 % розчин глюкози та 0,9 % NaCl у співвідношенні 1:13000 мл/м² на добу +20 мл 7,5 % KCl на 1000 мл загального об’єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу <200 мл/м² за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. При pH сечі <7 – вводиться сода!

– антиеметична та седативна терапія;

– у разі розвитку інфекційних ускладнень застосовуються комбінації антибіотиків з включенням таких препаратів, як меропенем та протигрибкових засобів (флуконазол чи ітраконазол).

Введення кальцію фолінату (починається через 42 год. від початку введення метотрексату):

30 мг/м² в/в через 42 год. від початку введення метотрексату,

15 мг/м² в/в через 48 год. від початку введення метотрексату,

15 мг/м² в/в через 54 год. від початку введення метотрексату.

Примітки: якщо через 42 год. рівень метотрексату у сироватці mM, то доза кальцію фолінату 50 мг/м² в/в кожні 6 годин; якщо через 66 год. рівень метотрексату у сироватці >0,1 mM, то доза кальцію фолінату 30 мг/м² в/в кожні 6 годин.

5. Рання консолідація (Vp+Ara-C) на 17-й тиждень:

– цитарабін 75 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1 – 5-й день;

– етопозид 60 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1 – 5-й день;

– профілактика нейролейкемії – метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.

6. Реіндукція ремісії (1-а фаза) на 21 – 24-й тиждень (P-1):

– вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;

– доксорубіцин 25 мг/м²/добу в/в 30-хвилинною інфузією у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;

– преднізолон 60 мг/м²/добу per os за 3 прийоми з 1-го по 28-й день реіндукції, з 29-го дня доза зменшується протягом тижня до повної відміни;

– профілактика нейролейкемії – метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й і 28-й день реіндукції.

7. Реіндукція ремісії (2-а фаза) на 25 – 26-й тиждень (P-2):

– циклофосфамід 650 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 29-й день реіндукції;

– цитарабін 75 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31 – 34, 38 – 41-й день реіндукції;

– тіогуанін 60 мг/м²/добу per os з 29-го по 42-й день реіндукції.

8. Пізня консолідація ремісії (HD-Mtx+Asp) на 33-й і 45-й тижні:

– метотрексат 1500 мг/м²/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв. і 9/10 дози протягом 23,5 год. у 1-й і 15-й день;

– аспарагіназа 10000 МО/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 2-й і 16-й день;

– меркаптопурин 25 мг/м²/добу per os у 1 – 5-й і 15 – 19-й день.

Примітка. Інфузійне забезпечення високих доз метотрексату і введення кальцію фоліанту наведено вище (п. 4).

9. Пізня консолідація (Vp+Ara-C) на 39-й і 51-й тижні:

– цитарабін 75 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1 – 5-й день;

– етопозид 60 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1 – 5-й день;

– профілактика нейролейкемії – метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-ий день.

10. Введення меркаптопурину і метотрексату (6-MP+Mtx) на 29 – 31-й, 37-й, 40 – 43-й, 49-й і 52-й тижні:

– меркаптопурин 60 мг/м²/добу per os щодня;

– метотрексат 20 мг/м²/добу в/в у 1-й день тижня.

ПІДТРИМАННЯ РЕМІСІЇ

Тривалість підтримуючої терапії – з 13-го до 30-го місяця з дня початку лікування.

Варіант A:

– меркаптопурин 60 мг/м²/добу per os щоденно;

– метотрексат 20 мг/м²/добу в/в або per os 1 раз на тиждень;

– профілактика нейролейкемії – метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день з 14-го місяця що 2 місяці;

– цитологічний контроль кісткового мозку кожні 6 місяців.

Варіант B:

Такий же, як і варіант A, з наступними особливостями:

– відміна меркаптопурину і метотрексату у 18-й, 24-й і 30-й місяці;

– перерви меркаптопурину і метотрексату на останньому тижні 14, 16, 20, 22, 26, 28-го місяців;

– включення ротаційних блоків поліхіміотерапії;

– профілактика нейролейкемії – метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день 14-, 16-, 20-, 22-, 26- і 28-го місяців;

– цитологічний контроль кісткового мозку кожні 6 місяців.

1-й курс (Cph+MD-Ara-C) на 14, 20 і 26-й місяць:

– циклофосфамід 1000 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-й день місяця;

– цитарабін 500 мг/м²/добу в/в 3-х годинною інфузією у 1-й день місяця;

– профілактика нейролейкемії – метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день місяця.

2-й курс (Vp+Ara-C) на 16, 22 і 28-й місяць:

– цитарабін 75 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1 – 5-й день місяця;

– етопозид 60 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1 – 5-й день місяця;

3-й курс (HD-Mtx+Asp) на 18, 24 і 30-й місяць:

– метотрексат 1500 мг/м²/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв. і 9/10 дози протягом 23,5 год. у 1-ий і 15-й день місяця;

– аспарагіназа 10000 МО/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 2-й і 16-й день місяця,

– меркаптопурин 25 мг/м²/добу per os у 1 – 5-й і 15 – 19-й день місяця.

Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз цитарабіну

Паралельна інфузія:

– 5 % розчин глюкози та 0,9 % NaCl у співвідношенні 1:13000 мл/м² на добу + 20 мл 7,5 % KCl на 1000 мл загального об’єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу > 200 мл/м² за 6 год. вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. У паралельну інфузію не додається сода!

Контроль!

– Неврологічний статус під час інфузії HD-Ara-C: поява ністагму, атаксії, судом, затьмарення свідомості є сигналом для негайного припинення інфузії HD-Ara-C щонайменше на 1 годину до зникнення цих явищ; повторна їх поява при відновленні інфузії є абсолютним протипоказом для подальшого застосування Ara-C у високих дозах!

Супроводжуюча терапія:

– піридоксин – 150 мг/м² в/в безпосередньо перед кожним введенням HD-Ara-C (кожні 12 год) (профілактика ЦНС – токсичності HD-Ara-C);

– розчин дексаметазону (0,4 %) по 2 краплі у кожне око кожні 4 – 6 годин, починаючи з 6 годин до першого і закінчуючи по 12-ти годинах після останнього HD-Ara-C (профілактика Ara-C-кон’юнктивіту);

– антиеметична та седативна терапія.

ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА В-ГЛЛ ГРУПИ ВИСОКОГО РИЗИКУ
(ПРОТОКОЛ 05/93 BMFT)

1. Індукція ремісії (1-а фаза) у 1 – 4-й тиждень (Ін-1):

– вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1, 8, 15, 22-й день;

– метотрексат 15 мг інтратекально у 1-й день.

При досягненні ремісії у хворих на ГЛЛ (кількість бластів <5 % у контрольній мієлограмі на 28-й день від початку індукції) проводяться наступні етапи лікування. При відсутності ремісії проводять лікування, як при резистентних формах ГЛЛ, або застосовують індивідуально підібрані програми.

2. Індукція ремісії (2-а фаза) на 6-й тиждень (HAM):

– цитарабін 3000 мг/м² в/в 3-х годинною інфузією кожні 12 годин 2 рази на добу з 1-го по 4-й день;

– мітоксантрон 10 мг/м²/добу в/в 60 хвилинною інфузією з 3-го по 5-й день.

Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз цитарабіну

Паралельна інфузія:

– 5 % розчин глюкози та 0,9 % NaCl у співвідношенні 1:13000 мл/м² на добу + 20 мл 7,5 % KCl на 1000 мл загального об’єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу >200 мл/м² за 6 год. вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. У паралельну інфузію не додається сода!

Контроль!

Супроводжуюча терапія:

– піридоксин – 150 мг/м² в/в безпосередньо перед кожним введенням HD-Ara-C (кожні 12 годин) (профілактика ЦНС – токсичності HD-Ara-C),

– антиеметична та седативна терапія.

3. Профілактика нейролейкемії на 9 – 12-й тиждень (ТГТ):

– опромінення голови у дозі 24 Гр.

4. Рання консолідація ремісії (HD-Mtx+Asp) на 13-й тиждень:

– метотрексат 1500 мг/м²/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хвилин і 9/10 дози протягом 23,5 годин у 1-й і 15-й день;

– аспарагіназа 10000 МО/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 2-й і 16-й день;

– меркаптопурин 25 мг/м²/добу per os у 1 – 5-й і 15 – 19-й день.

Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз метотрексату

Паралельна інфузія.

Починається за 3 год. до початку введення метотрексату і завершується через 72 год. від початку введення метотрексату. Вводиться 5 % розчин глюкози та 0,9 % NaCl у співвідношенні 1:13000 мл/м² на добу + 20 мл 7,5 % KCl на 1000 мл загального об’єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу <200 мл/м² за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. При pH сечі <7 – вводиться сода!

Антиеметична та седативна терапія.

Введення кальцію фолінату (починається через 42 год. від початку введення метотрексату):

30 мг/м² в/в через 42 год. від початку введення метотрексату;

15 мг/м² в/в через 48 год. від початку введення метотрексату;

15 мг/м² в/в через 54 год. від початку введення метотрексату.

Примітки: якщо через 42 год. рівень метотрексату у сироватці >0,5 mM, то доза кальцію фолінату 50 мг/м² в/в кожні 6 год.;

якщо через 66 год. рівень метотрексату у сироватці >0,1 mM, то доза кальцію фоліанту 30 мг/м² в/в кожні 6 год.

5. Рання консолідація (Cph+MD-Ara-C) на 17-й тиждень:

– циклофосфамід 1000 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-й день;

– цитарабін 500 мг/м²/добу в/в 3-х годинною інфузією у 1-й день;

– профілактика нейролейкемії – метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.

6. Реіндукція ремісії (1-а фаза) на 21 – 24-й тиждень (P-1):

– вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;

– доксорубіцин 25 мг/м²/добу в/в 30-хвилинною інфузією у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;

– профілактика нейролейкемії – метотрексат 15 мг + цитарабін 40-мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й і 28-й день реіндукції.

7. Реіндукція ремісії (2-а фаза) на 25 – 26-й тиждень (P-2):

– циклофосфамід 650 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 29-й день реіндукції;

– цитарабін 75 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31 – 34, 38 – 41-й день реіндукції;

– тіогуанін 60 мг/м²/добу per os з 29-го по 42-й день реіндукції.

8. Пізня консолідація ремісії (HAM) на 33-му тижні:

аналогічна, як наведено вище (п. 2).

9. Пізня консолідація (HD-Mtx+Asp) на 39-й тиждень:

аналогічна, як наведено вище (п. 4).

10. Пізня консолідація (Cph+MD-Ara-C) на 45-й тиждень:

аналогічна, як наведено вище (п. 5).

11. Пізня консолідація (Vp+Ara-C) на 51-й тиждень:

– цитарабін 75 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1 – 5-й день;

– етопозид 60 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1 – 5-й день;

– профілактика нейролейкемії – метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.

12. Введення меркаптопурину і метотрексату (6-MP+Mtx) на 29 – 31-й, 34 – 37-й, 43-й, 46 – 49-й і 52-й тижні:

– меркаптопурин 60 мг/м²/добу per os щодня;

– метотрексат 20 мг/м²/добу в/в у 1-й день тижня.

13. Підтримання ремісії (з 13 до 30 місяця від початку лікування), як наведено вище у хворих стандартної групи ризику (варіант A або B).

ЛІКУВАННЯ T-ГЛЛ (ПРОТОКОЛ 05/93 BMFT)

1. Індукція ремісії (1-а фаза) у 1 – 4-й тиждень (Ін-1):

– вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1, 8, 15, 22-й день;

– даунорубіцин 45 мг/м²/добу (у хворих віком понад 35 років – 40 мг/м2/добу) в/в 30-хвилинною інфузією у 1, 8, 15, 22-й день;

– аспарагіназа 5000 ОД/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією що другий день з 15-го до 28-го дня; у хворих з алергічною реакцією на аспарагіназу в анамнезі показано застосування пегаспарагази у дозі 1000 Од/м² на 15-й день;

– метотрексат 15 мг інтратекально у 1-й день.

При досягненні ремісії у хворих на ГЛЛ (кількість бластів <5 % у контрольній мієлограмі на 28-й день індукції ремісії) проводяться наступні етапи лікування. У випадку відсутності ремісії проводять лікування (починаючи з 1-ої фази індукції ремісії) як у хворих високої групи ризику.

2. Індукція ремісії (2-а фаза) на 5 – 8-й тиждень (Ін-2):

– циклофосфамід 1000 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 29, 43 і 57-й день;

– цитарабін 75 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31 – 34, 38 – 41, 45 – 48, 52 – 55-й день;

– меркаптопурин 60 мг/м²/добу per os з 29 по 56-й день;

– метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 29, 36, 43, 50-й день.

3. Профілактика нейролейкемії і опромінення середостіння на 9 – 12-й тиждень (ТГТ):

– опромінення голови і середостіння у дозі 24 Гр.

4. Рання консолідація ремісії (HAM) на 13-й тиждень:

– цитарабін 3000 мг/м² в/в 3-х годинною інфузією кожні 12 годин 2 рази на добу з 1-го по 4-й день;

– мітоксантрон 10 мг/м²/добу в/в 60 хвилинною інфузією з 3-го по 5-й день.

Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз цитарабіну

Паралельна інфузія:

– 5 % розчин глюкози та 0,9 % NaCl у співвідношенні 1:13000 мл/м² на добу + 20 мл 7,5 % KCl на 1000 мл загального об’єму розчину. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу >200 мл/м² за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. У паралельну інфузію не додається сода!

Контроль!

Супроводжуюча терапія:

– піридоксин – 150 мг/м² в/в безпосередньо перед кожним введенням HD-Ara-C (кожні 12 годин) (профілактика ЦНС-токсичності HD-Ara-C);

– розчин дексаметазону (0,4 %) по 2 краплі у кожне око що 4 – 6 годин, починаючи з 6 годин до першого і закінчуючи по 12-ти годинах після останнього HD-Ara-C (профілактика Ara-C-кон’юнктивіту), антиеметична та седативна терапія.

5. Рання консолідація (HD-Mtx+Asp) на 15-й тиждень:

– метотрексат 1500 мг/м²/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв і 9/10 дози протягом 23,5 год. у 1-й і 15-й день;

– аспарагіназа 10000 МО/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 2-й і 16-й день;

– меркаптопурин 25 мг/м²/добу per os у 1 – 5-й і 15 – 19-й день.

Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз метотрексату

Паралельна інфузія.

Починається за 3 год. до початку введення метотрексату і завершується через 72 год. від початку введення метотрексату. Вводиться 5 % розчин глюкози та 0,9 % NaCl у співвідношенні 1:13000 мл/м² на добу + 20 мл 7,5 % KCl на 1000 мл загального об’єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу <200 мл/м² за 6 год. вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. При рН сечі <7 – вводиться сода!

– антиеметична та седативна терапія.

Введення кальцію фолінату (починається через 42 год. від початку введення метотрексату):

30 мг/м² в/в через 42 год. від початку введення метотрексату;

15 мг/м²в/в через 48 год. від початку введення метотрексату;

15 мг/м² в/в через 54 год. від початку введення метотрексату.

якщо через 66 год. рівень метотрексату у сироватці >0,1 mM, то доза кальцію фолінату 30 мг/м² в/в кожні 6 год.

6. Реіндукція ремісії (1-а фаза) на 21 – 24-й тиждень (P-1):

– вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1, 8, 15, 22-й день ре індукції;

– доксорубіцин 25 мг/м²/добу в/в 30-хвилинною інфузією у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;

7. Реіндукція ремісії (2-а фаза) на 25 – 26-й тиждень (P-2):

– циклофосфамід 650 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 29-й день реіндукції;

– цитарабін 75 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31 – 34, 38 – 41-й день реіндукції;

– тіогуанін 60 мг/м²/добу per os з 29-го по 42-й день реіндукції.

8. Пізня консолідація (Cph+MD-Ara-C) на 33-й і 45-й тиждень:

– циклофосфамід 1000 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-й день;

– цитарабін 500 мг/м²/добу в/в 3-х годинною інфузією у 1-й день;

– профілактика нейролейкемії – метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.

9. Пізня консолідація (Vp+Ara-C) на 39-й і 51-й тиждень:

– цитарабін 75 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1 – 5-й день;

– етопозид 60 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1 – 5-й день;

– профілактика нейролейкемії – метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.

10. Введення меркаптопурину і метотрексату (6-MP+Mtx) на 29 – 31-й, 34 – 37-й, 40 – 43-й, 46 – 49-й і 52-й тижні:

– меркаптопурин 60 мг/м²/добу per os щодня;

– метотрексат 20 мг/м²/добу в/в у 1-й день тижня.

11. Підтримання ремісії (з 13 до 30-го місяця від початку лікування), як наведено вище у хворих стандартної групи ризику (варіант A або B).

ЛІКУВАННЯ ЗРІЛОКЛІТИННОЇ В-ГЛЛ

1. Профаза протягом 5-ти днів до початку лікування (1-й тиждень):

– преднізолон по 60 мг/м²/добу per os за 3 прийоми у 1 – 5-й день профази;

– циклофосфамід по 200 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1 – 5-й день профази.

2. Блок A на 2-й, 8-й і 14-й тиждень:

– вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1-й день;

– метотрексат 3000 мг/м²/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв і 9/10 дози протягом 23,5 год. у 1-й день;

– іфосфамід 800 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1 – 5-й день (уропротектори);

– етопозид 100 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 4 – 5-й день,

– цитарабін 150 мг/м² 2 рази на добу в/в 60-хвилинною інфузією у 4 – 5-й день;

– дексаметазон 10 мг/м²/добу per os у 1 – 5-ий день;

– профілактика нейролейкемії – метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й і 5-й день.

3. Блок B на 5-й, 11-й і 17-й тиждень:

– вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1-й день;

– метотрексат 3000 мг/м²/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв і 9/10 дози протягом 23,5 год. у 1-й день;

– циклофосфамід по 200 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1 – 5-й день;

– доксорубіцин 25 мг/м²/добу в/в 15-хвилинною інфузією у 4 – 5-й день;

– дексаметазон 10 мг/м²/добу per os у 1 – 5-й день;

4. Профілактика нейролейкемії на 6 – 7-й тиждень:

– опромінення голови у дозі 24 Гр.

Контроль мієлограми і ефективності лікування проводиться перед кожним наступним блоком. У випадку рефрактерності або раннього рецидиву, після блоків A-B-A хворим на зрілу B-ГЛЛ проводять 2 блоки C і, у випадку їх ефективності, – ще 2 – 4 аналогічних блоки терапії.

ЛІКУВАННЯ РЕЗИСТЕНТНИХ ФОРМ, РЕЦИДИВУ ГЛЛ

В лікуванні хворих резистентних форм та ранніх (до 6 місяців) рецидивів захворювання використовують високі дози цитарабіну і метотрексату або етопозиду, або високі дози метотрексату і аспарагінази (за наявності матеріального забезпечення).

До таких програм відноситься Hyper-CVAD

I фаза:

• циклофосфамід 300 мг/м²/2 рази на добу в/в 3-годинною інфузією у 1 – 3 дні курсу;

• доксорубіцин 25 мг/м²/добу в/в 24-годинною інфузією, яку починають через 12 годин після останнього введення циклофосфаміду (у 4 – 5 дні курсу);

• вінкристин 1,4 мг/м² (не більше 2 мг) в/в струминно у 4-й і 11-й дні курсу;

• дексаметазон 40 мг/день у 1 – 4 і 11 – 14 дні курсу;

• цитарабін 75 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31 – 34, 38 – 41-й день курсу.

II фаза (проводиться через 21 день після першої фази):

• метотрексат 1000 мг/м²/добу в/в 24-годинною інфузією в 1-й день;

• цитарабін 3000 мг/м² 2-х годинною інфузією що 12 годин 2 рази на добу у 2-й та 3-й дні;

• кальцію фолінату 50 мг per os після закінчення інфузії метотрексату, далі 25 мг per os кожні 6 год. протягом 48 годин.

Усього проводиться 4 курси із двох фаз.

У разі розвитку другого та подальших рецидивів, після досягнення чергової ремісії доцільно проведення алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин.

ЛІКУВАННЯ РЕЗИСТЕНТНИХ ФОРМ, РЕЦИДИВУ ГЛЛ АБО ВИПАДКІВ З ВИСОКОЮ ЕКСПРЕСІЄЮ CD34-АНТИГЕНА

При наявності транслокації t (9; 22) до лікування, за наявності матеріального забезпечення, доцільно додати іматиніб.

Індукція ремісії:

– циклофосфамід 1200 мг/м²/добу (у хворих віком понад 60 років – 800 мг/м²) в/в 3-годинною інфузією в 1-й день;

– даунорубіцин 60 мг/м²/добу (у хворих віком понад 60 років – 30 мг/м²) в/в 60-хвилинною інфузією у 1 – 3-й день;

– вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1, 8, 15, 22-й день;

– преднізолон 60 мг/м²/добу per os за 3 прийоми у 1 – 21-й день (у хворих віком понад 60 років – в 1 – 7-й день);

– іматиніб 600 мг/добу per os у 8 – 63-й день;

– профілактика нейролейкемії – метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 29-й день.

Консолідація ремісії (4 курси):

– метотрексат 1000 мг/м²/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв і 9/10 дози протягом 23,5 год. у 1-й день;

– цитарабін 2000 мг/м² (у хворих віком понад 60 років – 1000 мг/м²) кожні 12 год. 3-х годинною інфузією у 2-й і 3-й день;

– метилпреднізолон 50 мг 2 рази на добу в/в крапельно у 1-3-й день;

– іматиніб 600 мг/добу per os у 8 – 63-й день;

– профілактика нейролейкемії – метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.

Підтримуюча терапія (кожні 4 тижні впродовж 2-х років):

– вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1-й день;

– преднізолон 60 мг/м²/добу per os за 3 прийоми у 1 – 5-й день;

– іматиніб 600 мг/добу per os у 1 – 28-й день.

Терапія супроводу:

– Хворі в період нейтропенії повинні бути ізольовані в палатах-боксах, проводити регулярний догляд за ротовою порожниною, включаючи полоскання з антисептиками.

– Алопуринол 10 – 12 мг/кг/добу per os у три прийоми.

– Трансфузії концентрату еритроцитів при рівні Hb <70 г/л.

– Трансфузії концентрату тромбоцитів при кількості тромбоцитів <50,0 • 10⁹/л.

– Антиеметична та седативна терапія.

– З метою профілактики септичних ускладнень призначають антибіотики широкого спектру дії, комбінацію з двох антибіотиків таких як неоміцин і колістин, або ципрофлоксацин. Профілактику грибкових інфекцій проводять оральним флуконазолом, профілактику вірусної інфекції – ацикловіром. Обов’язкове проведення такої профілактики хворим з рівнем нейтрофілів <0,2 Г/л.

– За наявності гарячки у хворих з нейтропенією використовують антибіотики наступних груп: цефалоспорини, аміноглікозиди, карбопенеми, фторхінолони, макроліти.

– Високоефективними є синергічні комбінації антибіотиків (аміноглікозид + b-лактамний пеніцилін) або комбінований антибактеріальний препарат широкого спектру дії цефоперазон/сульбактам, що поєднує потужність цефалоспорину 3-го покоління з інгібітором b-лактамаз. Одночасно призначають вориконазол, флуконазол або амфотерицин (довенно). При гострих системних інфекціях рекомендується короткий курс Г-КСФ у дозі 5 мг/кг/добу.

– Дезінтоксикаційна та інфузійна терапія – проводиться кристалоїдами та розчином 5 % глюкози до 2 – 4 л на добу, а також гіперосмолярними препаратами Сорбітол + натрію лактат + натрію хлорид + кальцію хлорид + калію хлорид + магнію хлорид (чергувати по 200,0 мл в/в щодня або через день під контролем добового діурезу до 3 – 4 введень).

Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз цитозару

Паралельна інфузія:

Контроль!

Супроводжуюча терапія:

– піридоксин – 150 мг/м² в/в безпосередньо перед кожним введенням HD-Ara-C (кожні 12 годин) (профілактика ЦНС – токсичності HD-Ara-C);

– розчин дексаметазону (0,4 %) по 2 краплі у кожне око кожні 4 – 6 годин, починаючи за 6 годин до першого і закінчуючи по 12-и годинах після останнього HD-Ara-C (профілактика Ara-C-кон’юнктивіту);

– антиеметична та седативна терапія.

Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз метотрексату

Паралельна інфузія:

– починається за 3 год. до початку введення метотрексату і завершується через 72 години від початку введення метотрексату. Вводиться 5 % розчин глюкози та 0,9 % NaCl у співвідношенні 1:1 3000 мл/м² на добу + 20 мл 7,5 % KCl на 1000 мл загального об’єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу <200 мл/м² за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. При рН сечі < 7 – вводиться сода!

– антиеметична та седативна терапія

Введення кальцію фолінату (починається через 42 год. від початку введення метотрексату):

30 мг/м² в/в через 42 год. від початку введення метотрексату;

15 мг/м² в/в через 48 год. від початку введення метотрексату;

15 мг/м² в/в через 54 год. від початку введення метотрексату.

Примітки: якщо через 42 год. рівень метотрексату у сироватці >0,5 mM, то доза кальцію фоліанту 50 мг/м² в/в кожні 6 годин;

якщо через 66 год. рівень метотрексату у сироватці >0,1 mM, то доза кальцію фолінату 30 мг/м² в/в кожні 6 годин.

Критерії ремісії

Повна ремісія констатується при нормальному співвідношенні усіх паростків кровотворення, відсутності екстрамедулярних уражень і визначенні 5 % і менше бластних клітин в аспіраті кісткового мозку, та кількості нейтрофілів у периферичній крові 1,5 х 10⁹/л, а тромбоцитів – 100 х 10⁹/л і більше.

Критерії результату лікування:

– частка виконаних лікувальних заходів;

– досягнення повної ремісії;

– наявність ускладнень;

– ступінь нормалізації лабораторних показників;

– оцінка пацієнтом якості життя;

– тривалість періоду непрацездатності;

– група інвалідності;

– тривалість безрецидивного періоду захворювання;

– загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Після завершення протипухлинної терапії контрольні огляди з розгорненим аналізом крові кожні 3 місяці протягом першого року, пізніше 2 рази на рік.

ГОСТРА МІЄЛОЇДНА ЛЕЙКЕМІЯ

$C:\Users\User\Desktop\зробити\2 рік навчання\Матеріали для підготовки до практичних занять\ревматичні хвороби\все\4\image001.png$

(C92.0, C92.4, C92.5, C93.0, C94.0, C94.2)

Гостра мієлоїдна лейкемія (ГМЛ) – гетерогенна група пухлинних захворювань, які характеризуються первинним ураженням морфологічно незрілими кровотворними (бластними) клітинами кісткового мозку та інфільтрацією елементами пухлини різних тканин і органів.

Клініка. Клінічні прояви пов’язані із заміщенням нормальної кровотворної тканини пухлинними клітинами з розвитком анемії, нейтропенії, тромбоцитопенії та відповідної симптоматики, інфільтрацією некровотворних органів. Дебют захворювання може бути гострим, з інтоксикацією, кровоточивістю, інфекційними ускладненнями. У деяких випадках клінічні прояви захворювання не спостерігаються. Але частіше характерним є виникнення на шкірі хворих петехій та невеликих синців, спонтанна кровоточивість зі слизових оболонок (носові кровотечі, кровотечі з ясен), а у жінок рясні та тривалі менструації. Визначається збільшення селезінки, печінки, лімфатичних вузлів (рідко), гіперплазія ясен, болі у кістках, неврологічна симптоматика. У периферичній крові можуть визначатись бластні клітини. Кількість лейкоцитів варіює від зниженої до значно підвищеної.

Робочою класифікацією у сучасній гематології прийнята франко-американо-британська (ФАБ) класифікація, яка базується на цитоморфологічних і, частково, цитохімічних критеріях.

КЛАСИФІКАЦІЯ ГОСТРИХ МІЄЛОЇДНИХ ЛЕЙКЕМІЙ
(FAB-КЛАСИФІКАЦІЯ)

M₀ – гостра недиференційована мієлоїдна лейкемія;

M₁ – гостра мієлоїдна лейкемія без ознак дозрівання;

M₂ – гостра мієлоїдна лейкемія з ознаками дозрівання;

M₃ – гостра промієлоцитарна лейкемія;

M_3M – мікрогранулярна гостра промієлоцитарна лейкемія;

M₄ – гостра мієломонобластна лейкемія;

M_4e – еозинофільний варіант гострої мієломонобластної лейкемії;

M_5a – гостра монобластна лейкемія без ознак дозрівання;

M_5b – гостра моноцитоїдна лейкемія з ознаками дозрівання;

M₆ – гостра еритроїдна лейкемія;

M₇ – гостра мегакаріоцитарна лейкемія.

З урахуванням сучасних досягнень у дослідженні патогенезу лейкемій експертами ВООЗ пропонується нова класифікація гострої мієлоїдної лейкемії.

ВООЗ КЛАСИФІКАЦІЯ ГОСТРИХ МІЄЛОЇДНИХ ЛЕЙКЕМІЙ

I. Гостра мієлоїдна лейкемія з цитогенетичними аномаліями, що повторюються:

ГМЛ з t(8; 21)(q22; q22);

Гостра промієлоцитарна лейкемія (ГМЛ з t(15; 17)(q22; q11 – 12);

ГМЛ з аномальними еозинофілами у кістковому мозку (inv(16)(p13q22) або t(16; 16)(p13; q11);

ГМЛ з аномаліями 11q23.

II. Гостра мієлоїдна лейкемія з багатолінійною дисплазією:

ГМЛ з попереднім мієлодиспластичним синдромом;

ГМЛ без попереднього мієлодиспластичного синдрому.

III. Гостра мієлоїдна лейкемія, пов’язана з попередньою терапією:

після алкілуючих препаратів;

після похідних епіподофіллотоксину;

інші типи.

IV. Гостра мієлоїдна лейкемія, не категоризована інакше:

ГМЛ мінімально диференційована;

ГМЛ без ознак дозрівання;

ГМЛ з ознаками дозрівання;

Гостра мієломоноцитарна лейкемія;

Гостра моноцитарна лейкемія;

Гостра еритроїдна лейкемія;

Гостра мегакаріоцитарна лейкемія;

Гостра базофільна лейкемія;

Гострий панмієлоз з мієлофіброзом.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим повинна надаватись у стаціонарних умовах лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у високоспеціалізованих гематологічних центрах.

Діагностична програма

• аналіз периферичної крові (визначення рівня гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, формули крові, ШОЕ);

• біохімічне дослідження крові (визначення рівня загального білка, білірубіну і його фракцій, креатиніну, сечовини, трансаміназ, лактатдегідрогенази);

• кістково-мозкова пункція з підрахунком мієлограми;

• цитохімічне дослідження клітин крові і/або кісткового мозку (реакції на мієлопероксидазу, хлорацетат естеразу, неспецифічну естеразу, глікоген) та гістологічне дослідження кісткового мозку;

• імунофенотипування клітин кісткового мозку та периферичної крові за допомогою моноклональних антитіл;

• цитогенетичне дослідження клітин кісткового мозку та периферичної крові;

• типування за HLA (якщо хворий може бути кандидатом для алотрансплантації),

• загальноклінічне та цитологічне дослідження спинномозкової рідини за показами;

• коагулограма;

• рентгенологічне дослідження за показами;

• ультразвукове дослідження органів малого тазу, черевної порожнини, заочеревинного простору.

Рекомендовані (бажані) дослідження

• молекулярно-біологічне дослідження клітин кісткового мозку та периферичної крові з визначенням транскриптів AML1/ETO, CBFb /MYH11, PML/RARa.

Діагноз гострої мієлоїдної лейкемії встановлюється при визначенні в аспіраті кісткового мозку (в окремих випадках у периферичній крові) 20 та більше відсотків бластних клітин. Мінімальними діагностичними критеріями ГМЛ є наявність у бластних клітинах паличок Ауера, позитивної реакції на мієлопероксидазу, високої активності хлорацетатестерази та неспецифічної естерази. При імунофенотипуванні на поверхні субстратних клітин повинно визначатись 2 чи більше мієлоїдних маркери та менше, ніж 2 лімфоїдних маркери. Діагноз гострої нелімфобластної лейкемії з мінімальними ознаками диференціювання (M0) і гострої мегакаріобластної лейкемії (M7) встановлюється при визначенні у бластних клітинах експресії специфічних для цих варіантів захворювання антигенів. Доцільно використовувати як цитохімічне так й імунофенотипове дослідження для уточнення варіанту захворювання.

ЦИТОЛОГІЧНА ТА ЦИТОХІМІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ПІДТИПІВ ГОСТРИХ МІЄЛОЇДНИХ ЛЕЙКЕМІЙ ЗА FAB-КЛАСИФІКАЦІЄЮ

Підтип ГМЛ	Кількість бластів		Еритрокаріоцити	Морфологія клітин	Цитохімічні ознаки
Підтип ГМЛ	Серед всіх ядерних клітин	Серед нееритроїдних клітин	Еритрокаріоцити	Морфологія клітин	Цитохімічні ознаки
M₀	>30	>90	<50	Низько диференційовані, <10 % промієлоцитів або моноцитів	< 3 % МПО, СЧБ (-), ХАЕ (-), PAS (-)
M₁	>30	>90	<50	Низько диференційовані, <10 % промієлоцитів або моноцитів	> 3 % МПО, СЧБ (-/+), ХАЕ (-/+), НАЕ (-), PAS (-)
M₂	>30	30 – 89	<50	>10 % промієлоцитів, мієлоцитів, <20 % моноцитоподібних клітин	МПО (++),СЧБ (++), ХАЕ (-/+), НАЕ (-), PAS (-)
M₃	>30	30 – 89	<50	>20 % патологічних промієло-цитів, наявність паличок Ауера	МПО (++),СЧБ (++), ХАЕ (+), НАЕ (-), PAS (-)
M₄	>30	30 – 79	<50	>20 % промоно- або моноцитів, >20 % клітин гранулоцитарного паростка, у крові >5 · 10⁹/л моноцитів	МПО (+/++), СЧБ (+/++), ХАЕ (+/++), НАЕ (++) чутлива до інгібітору,PAS (-)
M_5a	>30	>80*	<50	>80 % моноцитоподібних клітин складають монобласти	МПО (-/+),СЧБ (-), ХАЕ (-), НАЕ (+++) чутлива до інгібітору, PAS (-)
M_5b	>30	>80*	<50	<80 % моноцитоподібних клітин складають монобласти, переважають промоноцити і моноцити	МПО (-),СЧБ (-), ХАЕ (-/+), НАЕ (+++) чутлива до інгібітору, PAS (-/+)
M₆	>30	>30	>50	Мегалобласти, багатоядерні еритробласти і бласти мієлоїдного ряду	МПО (-/+),СЧБ (-/+), ХАЕ (-), НАЕ (-), PAS (+++)
M₇	>30		<50	Клітини з високим ядерноци-топлазматичним співвідношен-ням (нагадують L1 або L2 бласти), з ознаками дисплазії, цитоплазма гіпогранулярна, інколи по периферії бластів візуалізуються тромбоцити, у крові фрагменти ядер мегакаріоцитів, мієлофіброз.	МПО (-),СЧБ (-), ХАЕ (-/+), НАЕ (-/+) чутлива до інгібітору, PAS (-/+), МПО (+) при електронній мікроскопії

Примітка. * – включаючи монобласти, промоноцити і моноцити.

Прогностичні фактори

Найважливішими прогностичними чинниками, що визначають стратегію лікування у первинних хворих на ГМЛ, є:

• вік;

• відповідь на індукційну терапію (швидкість і повнота);

• група ризику згідно виявлених цитогенетичних аномалій;

• ступінь гіперлейкоцитозу (несприятливий при лейкоцитозі >100 Г/л);

• наявність чи відсутність мутацій гена тирозинкінази FLT3 (якщо проводилось дослідження).

Прогностичні групи ризику ГМЛ (NCCN, V.1.2009) згідно цитогенетичних аномалій

Група ризику	Цитогенетичні аномалії
Сприятливого (better-risk)	Наявність t(8; 21), чи inv(16), чи t(15; 17), незалежно від наявності інших аномалій
Стандартного (intermediate-risk)	Нормальний каріотип, наявність +8 або t(9;11)
Несприятливого (poor-risk)	Наявність комплексних (і3), аномалій, -5, -7, 5q-, 7q-, аномалії 11q23 (за винятком t(9; 11)), inv(3), t(3; 3), t(6; 9), t(9;22)

Критерії результату діагностики:

– тривалість – 3 дні, для цитогенетичних досліджень – до 10 днів;

– частка виконаних діагностичних процедур;

– наявність морфологічної цитохімічної та імунофенотипової верифікації діагнозу.

Лікувальна програма

Показання до лікування:

Діагноз ГМЛ – абсолютний показ до лікування.

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних установах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення або гематологічна клініка інституту.

Лікування гострої мієлоїдної лейкемії складається із індукції ремісії, консолідації, підтримуючої терапії і в деяких випадках – профілактики нейролейкемії.

Показаннями до стаціонарного лікування є:

1. Важкий загальний стан хворого, що вимагає трансфузії концентрату тромбоцитів, парентеральної антиінфекційної терапії.

2. Проведення курсу поліхіміотерапії, інтенсивної хіміотерапії.

3. Трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин крові.

Лікування всіх варіантів ГМЛ за винятком гострої промієлоцитарної лейкемії

Індукція ремісії

Якщо не визначена група прогнозу за результатами цитогенетичного дослідження, індукція ремісії проводиться за схемою “7 + 3”

• хворим віком до 60 років:

• ідарубіцин – 12 мг/м²/добу або мітоксантрон – 10 мг/м²/добу в/в або даунорубіцин – 45 мг/м²/добу 15 – 30 хвилинною інфузією у 1 – 3-й день;

• цитарабін – 100 мг/м²/добу у тривалій в/в інфузії або 100 мг/м²/2 рази на добу у вигляді 1-годинних інфузій у 1 – 7-й день;

• хворим віком понад 60 років у задовільному загальному стані:

• ідарубіцин 12 мг/м²/добу або мітоксантрон 10 мг/м²/добу або даунорубіцин 30 мг/м²/добу в/в 15 – 30 хвилинною інфузією у 1 – 3-й день;

• цитарабін – 100 мг/м²/добу у тривалій в/в інфузії або 100 мг/м²/2 рази на добу у вигляді 1-годинних інфузій у 1 – 7-й день.

Контрольна аспірація/біопсія кісткового мозку проводиться через 7 – 10 днів після завершення індукційної терапії для підтвердження гіпоплазії кровотворення, та на момент відновлення гемопоезу – для засвідчення ремісії. За відсутності гіпоплазії через 7 – 10 днів, повторна аспірація/біопсія проводиться через 7 – 14 днів для виявлення можливої персистенції лейкемії.

Якщо після першого курсу ремісії не досягнуто – з інтервалом 3 – 4 тижні проводиться другий аналогічний індукційний курс, але доцільно паралельне введення філграстиму 5 мкг/кг п/ш з дня 0 до дня +7 курсу.

У хворих з підтипами M4 та M5 в усіх вікових групах додатково вводиться етопозид) 75 мг/м²/добу (в середньому 100 мг/добу) в/в 60 хвилинною інфузією у 1 – 5-й день (у хворих віком понад 60 років – на 1 – 3-й день).

Консолідація

• При досягненні ремісії проводиться її консолідація чотирма курсами цитарабіну у високих дозах (цитарабін 3000 мг/м², а у хворих віком понад 60 років у доброму загальному стані та з нормальною функцією нирок і кліренсі креатиніну більше 70 мл/хв – 1000 – 1500 мг/м²) 3-х годинною інфузією що 12 годин 2 рази на добу 1, 3 та 5 дні курсу. Курси проводяться кожного 29 дня від початку попереднього. Хворим похилого віку після закінчення курсу хіміотерапії, а також тим, у кого розвинулись інфекційні ускладнення, призначається філграстим 5 мг/м²/добу до досягнення рівня нейтрофілів 1000/мкл.

Пацієнтам, які не досягли ремісії захворювання після першого індукційного курсу, в якості підтримуючої терапії може розглядатись проведення після курсів консолідації ще чотирьох курсів за схемою “5 + 1”: даунорубіцин – 45 мг/м²/добу для хворих віком до 60 років та 30 мг/м²/добу для хворих віком понад 60 років в/в 15 хвилинною інфузією у 1-й день; та цитарабін – 100 мг/м²/добу у тривалій в/в інфузії або 100 мг/м²/2 рази на добу у вигляді 1-годинних інфузій у 1 – 5-й день.

У разі визначення цитогенетичних та/або молекулярно-біологічних характеристик пухлинного клону пропонується наступний алгоритм:

• після досягнення ремісії хворим із транслокацією t(8; 21), або t(16; 16), або інверсією хромосоми 16 (група сприятливого прогнозу перебігу захворювання) проводиться чотири курси цитарабіну у високих дозах (цитарабін 3000 мг/м², а у хворих віком понад 60 років у доброму загальному стані та з нормальною функцією нирок і кліренсом креатиніну більше 70 мл/хв. – 1000 – 1500 мг/м²) 3-х годинною інфузією що 12 годин 2 рази на добу 1, 3 та 5 дні курсу. Курси проводяться кожного 29 дня від початку попереднього. Пізніше хіміотерапія припиняється і за хворими ведеться спостереження.

• Пацієнтам проміжного ризику, у яких визначається транслокація t(9; 11), +8, або нормальний каріотип після досягнення ремісії, рекомендовано проведення алогенної ТСГК від сумісного спорідненого донора, або автологічної ТСГК. У разі неможливості проведення трансплантації – проводяться 4 курси консолідації ремісії, як і в групі сприятливого ризику.

• Пацієнтам високого ризику, у яких визначається -7, -5, 7q-, 5q-, аномалії 11q23 (за винятком транслокації t(9; 11) та t(9; 22), або комплексний каріотип після досягнення ремісії, рекомендовано проведення алогенної ТСГК від сумісного спорідненого донора, або альтернативного донора.

Терапія супроводу:

– хворі під час нейтропенії повинні бути ізольовані в палатах-боксах, проводити регулярний догляд за ротовою порожниною, включаючи полоскання з антисептиками.

– алопуринол 10 – 12 мг/кг/добу per os у три прийоми;

– трансфузії концентрату еритроцитів при рівні Hb <70 г/л;

– трансфузії концентрату тромбоцитів при кількості тромбоцитів <50,0 х 10⁹/л;

– антиеметична та седативна терапія;

– з метою профілактики септичних ускладнень призначають антибіотики широкого спектру дії, комбінацію з двох антибіотиків таких як неоміцин і колістин, або ципрофлоксацин. Профілактику грибкових інфекцій проводять оральним флуконазолом, профілактику вірусної інфекції – ацикловіром. Обов’язкове проведення такої профілактики хворим з рівнем нейтрофілів <0,2 Г/л;

– за наявності гарячки у хворих з нейтропенією використовують антибіотики наступних груп: цефалоспорини, аміноглікозиди, карбопенеми, фторхінолони, макроліди;

– високоефективними є синергічні комбінації антибіотиків (аміноглікозид + b-лактамний пеніцилін) або комбінований антибактеріальний препарат широкого спектру дії цефоперазон/сульбактам, що поєднує потужність цефалоспорину 3-го покоління з інгібітором b-лактамаз. Одночасно призначають вориконазол, флуконазол або амфотерицин (довенно). При гострих системних інфекціях рекомендується короткий курс Г-КСФ у дозі 5 мг/кг/добу;

– дезінтоксикаційна та інфузійна терапія – проводиться кристалоїдами та розчином 5 % глюкози до 2 – 4 л на добу, а також гіперосмолярними препаратами Сорбітол + натрію лактат + натрію хлорид + кальцію хлорид + калію хлорид + магнію хлорид (чергувати по 200,0 мл в/в щодня або через день під контролем добового діурезу до 3 – 4 введень).

Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз цитарабіну

Паралельна інфузія:

– 5 % розчин глюкози та 0,9 % NaCl у співвідношенні 1:13000 мл/м² на добу + 20 мл 7,5 % KCl на 1000 мл загального об’єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу >200 мл/м² за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. У паралельну інфузію не додається сода!

Контроль!

Супроводжуюча терапія:

– розчин дексаметазону (0,4 %) по 2 краплі у кожне око кожні 4 – 6 годин, починаючи за 6 годин до першого і закінчуючи після 12-и годин після останнього HD-Ara-C (профілактика Ara-C-кон’юнктивіту);

– антиеметична та седативна терапія.

Терапія рефрактерних форм захворювання та рецидивів проводиться за окремими протоколами із застосуванням високих доз цитарабіну та флударабіну (FLAG: флударабін 25 мг/м²/добу в/в 2-х годинною інфузією з 1-го по 5-й день, цитарабін 2000 мг/м в/в 4-х годинною інфузією з 1-го по 5-й день (починається через 2 години після флударабіну), колонієстимулюючий фактор 300 мкг п/ш 0 – 5 дні; HAM: цитарабін 3000 мг/м² (у хворих віком понад 60 років 1000 мг/м²) 3-х годинною інфузією що 12 годин 2 рази на добу 3 1-го по 3-й день та мітоксантрон 10 мг/м²/добу в/в 3 3-го по 5-й день). При відсутності протипоказань та наявності донора скерувати хворого на алогенну ТСГК.

В разі, якщо рецидив розвинувся більше ніж через рік після досягнення ремісії, можливо проведення лікування аналогічного такому, як для гострого періоду.

Лікування гострої промієлоцитарної лейкемії

Індукція ремісії:

• даунорубіцин – 50 – 60 мг/м²/добу для хворих віком до 60 років та 30 мг/м²/добу для хворих віком понад 60 років або ідарубіцин – 12 мг/м²/добу в/в 15 хвилинною інфузією 3 дні + третиноїн 45 мг/м²/добу до досягнення повної ремісії.

• Якщо у хворого визначається лейкопенія доцільно розпочати лікування третиноїном в монорежимі для мінімізації коагулологічних розладів, а хіміопрепарати почати вводити з 3 – 4 дня індукційного лікування.

Консолідація ремісії проводиться в залежності від встановлених на момент діагностики груп ризику: низький (к-ть лейкоцитів <10 х 10⁹, к-ть тромбоцитів >40 х 10⁹), проміжний (к-ть лейкоцитів <10 х 10⁹, к-ть тромбоцитів <40 х 10⁹), високий (к-ть лейкоцитів >10 х 10*):

• для груп низького та проміжного ризику – два або три антрацикліновмісні курси ХТ;

• для групи високого ризику – курси з проміжними дозами цитарабіну (1 г/м²), наприклад НАМ.

Підтримання ремісії:

• проводиться протягом 2 років за схемою: третиноїн 45 мг/м²/добу 15 днів кожних 3 місяці, меркаптопурин 100 мг/м²/добу постійно та метотрексат 10 мг/м²/1 раз на тиждень.

Критерії ремісії

Повна ремісія констатується у разі нормального співвідношення усіх паростків кровотворення, відсутності екстрамедулярних уражень і визначенні 5 % і менше бластних клітин в аспіраті кісткового мозку, та кількості нейтрофілів у периферичній крові 1,5 х 10⁹/л, а тромбоцитів – 100 х 10⁹/л і більше.

Критерії результату лікування:

– частка виконаних лікувальних заходів;

– досягнення повної ремісії;

– наявність ускладнень;

– ступінь нормалізації лабораторних показників;

– оцінка пацієнтом якості життя;

– тривалість періоду непрацездатності;

– група інвалідності;

– тривалість безрецидивного періоду захворювання;

– загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Трансплантація кісткового мозку (ТКМ).

Існує 2 види ТКМ: 1)аллогенна і 2) аутологічна.

Покази до проведення ТКМ.

1) у хворих з неблагоприємними факторами прогнозу:

–резистентні форми,

–рецидиви,

– мієлодисплазія,

–гострий монобластний лейкоз,

– гострий еритромієлоз.

–з філадельфійською хромосомою,

– з гіперлейкоцитозом,

– 0-варіант.

2) Після першої ремісії.

3) Увіці до 40 років, які мають добрий соматичний статус.

ІДІОПАТИЧНИЙ МІЄЛОФІБРОЗ (D 47.1)

Ідіопатичний мієлофіброз (ІМФ) характеризується кістковомозковим фіброзом, спленомегалією, екстрамодулярним гемопоезом. Синдром гіперспленізму призводить до розвитку цитопеній в периферичній крові, що потребує застосування трансфузійної терапії. Рідкісне захворювання, зустрічається серед людей похилого віку, приблизно 5 випадків на 1 млн. населення. JAK2-V617F мутації виявляються у 58 % пацієнтів, які корелюють з незадовільним прогнозом, появою цитогенетичних аномалій та низькою виживаністю.

У 9 % пацієнтів виявляють мутацію MLP-W515L або MLP-W515K, частіше у людей похилого віку з характерною анемією тяжкого ступеню. У 50 % пацієнтів відсутні вищеназвані мутації. Фіброз, характерний для ІМФ, є реактивним процесом у відповідь на виділення цитокінів клональними мегакаріоцитами та моноцитами.

Клініка. У 20 % хворих тривалий час спостерігається безсимптомний перебіг, інколи виявляється незначне збільшення селезінки. У 70 – 80 % пацієнтів захворювання діагностується на стадії фіброзу, для якого характерними є анемія, гепатоспленомегалія, загальна слабість, підвищена втомлюваність, нічна пітливість, субфебрильна температура, відчуття дискомфорту в животі, кровоточивість, розвиток частих інфекцій, сонливість. При огляді у більшості хворих відзначається блідість шкіри та слизових, у 90 % пацієнтів відмічається збільшення селезінки, у 70 % – гепатомегалія, у 10 % – лімфаденопатія.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах спеціалізованих лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у науково-дослідних установах.

Діагностична програма

• Аналіз крові: рівень гемоглобіну знижений або в межах норми (100 г/л у 60 % хворих), помірна або виражена лейкопенія, часто зниження кількості лейкоцитів, рідше підвищення їх, або нормальні значення. В гемограмі – у 20 – 30 % відмічається базофілія та еозинофілія. В передфібротичній стадії: тромбоцитоз, помірний лейкоцитоз. Фібротична стадія: анемія, велетенські тромбоцити і фрагменти мегакаріоцитів. У частини хворих наявні ознаки гемолізу з підвищеним рівнем ретикулоцитів. Характерними ознаками ІМФ є поява у крові ядерних елементів еритроїдного паростка, а також особлива (краплеподібна або грушеподібна) форма еритроцитів.

• Цитохімічне дослідження периферичної крові: виявляється значно підвищена активність лужної фосфатази нейтрофілів (ПАЛФН 200 – 300 у. о.).

• Стернальний пунктат: при цьому захворюванні як правило пунктат кісткового мозку неінформативний (сухий).

• Трепанат кісткового мозку: на початкових стадіях характерна неоднорідна клітинність, часто вогнищевогіперклітинна, підвищений вміст аномальних мегакаріоцитів, ретикуліновий та колагеновий фіброз; в пізніх стадіях – розвиток мієлосклерозу з редукцією кровотворення.

• Цитогенетичне дослідження: у 50 % хворих найбільш часто виявляються 13q-, 20q-, +8, +9, t(1;7), der(6), t(1;6)(q21-23; p21,3), 12p-, -7, 7q-, 1q+ за винятком Філадельфійської хромосоми.

• Біохімічне дослідження крові: підвищений вміст білірубіну у 40 %, лужної фосфатази та АЛТ у 50 %, сечовини у 60 % і збільшення рівня ЛДГ.

• Молекулярне дослідження: у 58 % пацієнтів наявність JAK2 мутації.

Критерії результату діагностики:

– тривалість – 10 днів;

– повнота виконаних діагностичних процедур;

– наявність морфологічної, гістологічної, цитогенетичної та молекулярної верифікації діагнозу.

Показання до лікування

Спочатку ІМФ у частини хворих протікає безсимптомно. Прогностичними факторами, які погіршують прогноз, є: виражена анемія (Hb < 100 г/л), похилий вік, кількість лейкоцитів (<4 Г/л або >30 Г/л), кількість бластів в периферичній крові, аномальний каріотип, високий рівень CD34+ клітин, а також JAK2-V617F мутації. Показами для призначення лікування є прогресія хвороби:

• рівень гемоглобіну <100 г/л;

• кількість лейкоцитів (<4 Г/л або >30 Г/л);

• кількість тромбоцитів;

• спленомегалія;

• аномальний каріотип;

• наявність JAK2-V617F мутації.

Лікувальна програма

Лікування ІМФ в основному паліативне. Випадки без збільшення внутрішніх органів (селезінки, печінки, лімфовузлів), без особливих змін в аналізі крові знаходяться під динамічним спостереженням.

Показами для стаціонарного лікування є:

1) тяжкий загальний стан хворого, що вимагає трансфузії еритроцитів, концентрату тромбоцитів;

2) проведення курсу лікування хіміопрепаратами, інтерферонів;

3) проведення спленектомії;

4) стан цитопенії.

• При розвитку анемічного синдрому проводяться трансфузії еритроцитів. При необхідності хелатна терапія, так як тривалі трансфузії приводять на накопичення в організмі заліза. Застосовуються також андрогени, що через 6 місяців приводить до підвищення рівня гемоглобіну на 40 %. Використовуються кортикостероїди – преднізолон в дозі 1 мг/кг/день. Крім цього, призначають еритропоетини, починаючи з 10000 одиниць тричі на тиждень, що дає ефект у 40 – 50 % пацієнтів.

• Антиангіогенні препарати. Використовують талідомід в низьких дозах (50 мг на добу) в комбінації з преднізолоном (0,5 мг/кг/д), що приводить до зменшення анемічного синдрому в 70 %, тромбоцитопенії у 75 %, зменшення розмірів селезінки у 19 %. Високі дози талідоміду переносяться незадовільно. Низькі дози талідоміду + преднізолон рекомендуються тим пацієнтам, які не дають відповіді на андрогени та еритропоетини.

• Циторедукційна терапія призначається з метою контролю кількості лейкоцитів, тромбоцитів, спленомегалії. Гідроксикарбамід призначається в дозі 15 – 20 мг/кг/добу; низькі дози мелфалану – 2,5 мг/добу, бусульфан – 2 мг/добу впродовж 1 – 2 місяців з 3 – 6 місячною перервою. Кладрибін рекомендується у пацієнтів з рефрактерністю до інших видів терапії. Показаний при тромбоцитозі, лейкоцитозі та прогресуючій гепатомегалії після спленектомії в дозі 0,05 – 0,1 мг/кг впродовж 7 днів в місяць до 5 циклів. Інтерферон-a в дозі 5 млн. ОД в тиждень дозволяє контролювати гіперпроліферативні порушення, однак незадовільно переноситься і тому рекомендується молодим особам. Анагрелід дозволяє контролювати тромбоцитоз у пацієнтів, які рефрактерні до інших видів циторедукційної терапії.

• Спленектомія застосовується в якості паліативного заходу при гіперспленомегалії, рефрактерній тромбоцитопенії, неконтрольованому гемолізі, розвитку портальної гіпертензії. Не встановлено зв’язку між спленектомією та розвитком лейкемічної трансформації.

• Радіотерапія – опромінення селезінки з метою зменшення її розмірів викликає тимчасовий ефект, приводить до стійкої панцитопенії, підвищує ризик кровотеч і тому має обмежені рекомендації.

• Аллогенна ТСГК: можливе застосування з редукцією мієлоаблативної терапії у хворих молодших вікових груп високого ризику та молодших 45 років.

Критерії ремісії:

• Повна ремісія:

• нормалізація концентрації гемоглобіну (>120 г/л);

• кількість тромбоцитів >100 Г/л;

• абсолютна кількість нейтрофілів у периферичній крові >1,5Г/л;

• відсутність лейкемічної інфільтрації при трепанобіопсії;

• відсутність інших симптомів, притаманних ПМФ.

• Часткова ремісія:

• зменшення органомегалії на 50 %;

• нормалізація показників периферичної крові.

• Рецидив та лейкемічна трансформація захворювання:

• використання альтернативних методів лікування при рецидиві ІМФ.

Критерії результату лікування:

– повнота виконаних лікувальних заходів;

– регресія розмірів селезінки;

– наявність ускладнень (геморагічних, інфекційних);

– ступінь нормалізації лабораторних показників;

– оцінка пацієнтом якості життя;

– тривалість періоду непрацездатності;

– група інвалідності;

– тривалість безрецидивного періоду захворювання;

– загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові кожний місяць при досягненні стабілізації стану, при погіршенні стану – госпіталізація та застосування всіх вище зазначених методів лікування.

Хронічний лімфолейкоз ( C91.1)

Хронічна лімфоїдна лейкемія (ХЛЛ; Chronic lymphocytic leukemia) – індолентна лімфоїдна пухлина (Low–Grade) B-клітинного походження, при якій відбувається злоякісна проліферація малих, морфологічно зрілих B-лімфоцитів з тенденцією до їх накопичення в кістковому мозку, периферичній крові та лімфоїдних органах. ХЛЛ є лейкемічним аналогом негоджкінської лімфоми з малих лімфоцитів.

Клініка. У 25 % хворих захворювання перебігає безсимптомно і виявляється випадково під час огляду чи лабораторних досліджень, коли знаходять системну лімфаденопатію чи абсолютний лімфоцитоз у загальному аналізі крові. У разі розвитку клінічних проявів хворі можуть скаржитися на загальне нездужання, швидку втомлюваність, анемічні симптоми (серцебиття, задишка, запаморочення, шум у вухах тощо), часті інфекційні процеси вірусної чи бактеріальної природи. Значно рідше, ніж при лімфомах, у хворих на ХЛЛ можуть спостерігатись (частіше при прогресуванні чи трансформації захворювання) системні інтоксикаційні (B-) симптоми: невмотивована гарячка, профузне пітніння, прогресуюча втрата ваги. Найчастішими клінічними проявами ХЛЛ є системне збільшення, нерідко симетричне, периферичних лімфатичних вузлів, часом – у вигляді конгломератів тістоподібної консистенції. В частині випадків спостерігається збільшення селезінки ± печінки різного ступеня. Може спостерігатись гіпертрофія мигдаликів кільця Вальдеєра, рідко – збільшення інтраабдомінальних лімфовузлів. З прогресуванням захворювання в разі розвитку анемії відмічається блідість чи субіктеричність (при гемолізі) шкіри та слизових, значно рідше – геморагічні прояви як наслідок тромбоцитопенії (петехії, екхімози, кровоточивість слизових).

Діагностика ХЛЛ базується, насамперед, на виконанні та дослідженні загального аналізу крові, де виявляють відносний та абсолютний лімфоцитоз з переважанням малих, морфологічно зрілих лімфоцитів у мазку периферичної крові.

Основними діагностичними критеріями ХЛЛ є:

• абсолютний лімфоцитоз у периферичній крові >5 х 10⁹/л;

• >30 % лімфоцитів у кістковому мозку;

• характерний імунологічний фенотип лімфоцитів CD5⁺, CD10^–, CD19⁺, CD23⁺, CD43⁺/-, FMC7-, з низькою експресією CD20⁺, CD22⁺, CD79b⁺, кількаразовим переважанням (клональним ексцесом) одного типу легких ланцюгів (k/l > 3:1 або < 1:2) та низькою щільністю поверхневих імуноглобулінів (sIgD ± sIgM).

ХЛЛ слід диференціювати з іншими лейкемізованими формами лімфоїдних пухлин, для чого, насамперед, використовують дослідження імунологічного фенотипу клітин. Серед CD5⁺ лімфоїдних пухлин вкрай важливо відрізняти лімфому мантійної зони, що має значно менш сприятливий перебіг і прогноз: на відміну від ХЛЛ її клітини не експресують CD23, однак мають яскраву експресію sIg, CD20, FMC7, CD79b. Для остаточного виключення НГЛ зони мантії використовують імуногістохімічне дослідження на предмет виявлення експресії цикліну D1 та FISH/цитогенетичне дослідження – для виявлення транслокації t(11; 14), характерних для лімфоми мантійної зони.

Стадії захворювання

Після встановлення діагнозу ХЛЛ проводиться процедура встановлення стадії захворювання, що має вирішальне значення для обрання тактики лікування.

Стадіювання ХЛЛ, окрім об’єктивного огляду хворого, базується на виконанні наступних процедур:

– загальний аналіз крові з акцентом на рівень гемоглобіну та кількість тромбоцитів;

– рентгенологічне дослідження органів грудної клітки;

– комп’ютерна томографія (КТ) ± позитрон-емісійна томографія (ПЕТ) грудної клітки, живота і тазу*;

* В разі неможливості проведення на певному відрізку часу – ультразвукове дослідження (УЗД) живота, тазу та заочеревинного простору.

Системи стадіювання ХЛЛ

Класифікація стадій ХЛЛ	Стадія	Клінічні ознаки
За Rai (O – IV)	0	Абсолютний лімфоцитоз (>5 х 10⁹/л у периферичній крові з >40 % лімфоцитів у кістковому мозку)
	I	Стадія 0 + збільшені лімфатичні вузли
	II	Стадія 0 + збільшені селезінка та/або печінка; лімфовузли збільшені або нормальні
	III	Стадія 0 + плюс анемія (Hb < 110 г/л чи гематокрит <33 %); лімфовузли або селезінка збільшені або нормальні
	IV	Стадії 0 – III + тромбоцитопенія (тромбоцити <100 х 10⁹/л); може бути органомегалія та анемія
За Binet (A – C)	A	Рівень гемоглобіну і100 г/л, тромбоцитів і100 х 10⁹/л; зони ураження* <3
	B	Рівень гемоглобіну і100 г/л, тромбоцитів і100 х 10⁹/л; зони ураження і3
	C	Рівень гемоглобіну <100 г/л та/або тромбоцитів <100 х 10⁹ /л

* Зони ураження: шийні, аксилярні, пахові лімфатичні вузли, селезінка, печінка.

Прогностичні фактори ризику

Окрім стадії захворювання, визнаними прогностичними чинниками ХЛЛ є так звані сироваткові маркери (рівень лактатдегідрогенази, b₂-мікроглобуліну, тимідинкінази, розчиненого CD23), час подвоєння лімфоцитозу в периферичній крові, атипова морфологія лімфоцитів.

Серед нових негативних прогностичних маркерів найбільш значущими є немутований статус важких ланцюгів імуноглобулінів (IgV_H), підвищена експресія протеїнкінази ZAP-70 в лейкемічних клітинах і CD38 на поверхні клітин, а також наявність цитогенетичних аномалій: del(17p), del(11q) та t(11q; v). Хромосомна аномалія del(13q) пов’язана з сприятливим перебігом, тоді як прогностична значущість трисомії 12 хромосоми залишається суперечливою.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах спеціалізованих лікувальних закладів II – III рівня акредитації, а також у високоспеціалізованих лікувальних установах.

Діагностична програма:

– загальний аналіз крові з акцентом на рівень гемоглобіну та кількість тромбоцитів;

– рентгенологічне дослідження органів грудної клітки;

– КТ грудної клітки, живота, тазу (безпосередньо перед початком лікування);

– біохімічний аналіз крові (креатинін, сечовина, білірубін, АЛТ, АСТ і ін);

– рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ) сироватки;

– протеїнограма білків крові з акцентом на вміст альбуміну;

– рівень сечової кислоти в крові (обов’язково при гіперлейкоцитозі чи “bulky disease”);

– дослідження на присутність вірусу гепатиту В (в разі застосування ритуксимабу);

– прямий тест Кумбса та вміст ретикулоцитів у крові (за підозри на гемоліз);

– ехоКГ (в разі застосування антрациклінів чи мітоксантрону)*;

* в разі неможливості проведеня ехоКГ слід зробити, щонайменше, ЕКГ.

а також (в разі можливості – для прогностичної верифікації):

– рівень b₂-мікроглобуліну сироватки;

– цитогенетичне/FISH дослідження (для виявлення хромосомних аберацій);

– цитофлуорометричне чи імуногістохімічне дослідження для визначення CD38 та ZAP70;

– молекулярно-генетичне дослідження для встановлення мутаційного статусу IgV_H.

Критерії результату діагностики:

– тривалість – 14 днів;

– повнота виконаних діагностичних та прогностичних процедур;

– можливість проведення, окрім цитологічної діагностики, імунофенотипових, цитогенетичних чи молекулярно-генетичних досліджень з метою остаточної верифікації діагнозу та визначення груп ризику.

Діагностика повинна проводитись у спеціалізованих установах та закладах III рівня – обласні (міські) гематологічні кабінети, обласні (міські) гематологічні відділення (стаціонари), гематологічні відділення інститутів.

Лікувальна програма

Лікування хворих на ХЛЛ повинно проводитись у спеціалізованих установах – обласне (міське) гематологічне відділення, денний гематологічний стаціонар, гематологічні відділення інститутів.

Головною особливістю підходів до лікування ХЛЛ є можливість дотримання тактики вичікування та спостереження (“waiting & watching”) на ранніх стадіях (стадії A і B за Binet чи 0 – II за Rai) у разі відсутності симптомів та швидкого прогресування захворювання. При цьому слід враховувати вік хворого та комплекс прогностичних чинників перебігу ХЛЛ.

Показання до початку цитостатичної терапії ХЛЛ*:

* Згідно останніх рекомендацій абсолютна кількість лімфоцитів чи наявність інфекційних ускладнень не є самодостатніми показами до ініціації цитостатичної терапії. З іншого боку, показом до ініціації лікування може бути участь у трайлі, порушення функції окремих органів, пов’язаних із захворюванням, ознаки трансформації ХЛЛ.

– наявність системних симптомів без ознак інфекції (невмотивовані: гарячка і38° C і2 тижнів, пітливість і1 місяця, втрата ваги і10 % за 6 місяців чи ECOG і 2);

– прогресуючий лімфоцитоз (>50 % за 2 місяці або час подвоєння лімфоцитозу <6 місяців);

– прогресуюча гепатоспленомегалія чи прогресуюче збільшення лімфатичних вузлів;

– масивна спленомегалія (>6 см) чи масивна лімфаденопатія (>10 см);

– наявність анемії та/або тромбоцитопенії внаслідок прогресуючої лімфоїдної метаплазії кісткового мозку (стадії III – IV за Rai чи стадія C за Binet);

– резистентні до кортикостероїдів анемія та/або тромбоцитопенія автоімунного ґенезу.

Лікування 1-ої лінії:

А) хворі <70 років*:

* флударабін може бути замінений на кладрибін. При застосуванні аналогів пурину слід передбачити профілактичне застосування ацикловіру (з метою профілактики герпесної інфекції) та ко-тримоксазолу (з метою профілактики пневмоцистної пневмонії).

Флударабін + циклофосфамід + ритуксимаб (FCR);

Флударабін + циклофосфамід (FC);

Флударабін + ритуксимаб;

Б) хворі і70 років:

Хлорамбуцил ± преднізолон;

Циклофосфамід + вінкристин + преднізолон (COP);

Ритуксимаб ± флударабін.

Лікування 2-ої і наступних ліній:

Попередня терапія може бути застосована повторно у хворих на ХЛЛ в разі розвитку рецидиву чи прогресії, щонайменше – через рік. В разі більш раннього рецидивування, рефрактерності чи прогресії рекомендуються наступні опції лікування:

Флударабін + циклофосфамід ± ритуксимаб – після хлорамбуцилу, схеми COP чи іншого лікування без вмісту аналогів пурину (флударабін і ін);

CHOP + ритуксимаб – у рефрактерних до аналогів пурину хворих чи рецидивах після флударабін-вмісних режимів;

Алемтузумаб + флударабін, схеми CFAR, OFAR, високі дози метилпреднізолону + ритуксимаб – при повторних рецидивах чи у рефрактерних до флударабін- та антрациклін-вмісних режимів*

* в разі наявності хромосомної аномалії del(17p) вказані режими (з преференцією алемтузумабу) повинні застосовуватись у якості 1-ої лінії лікування. При застосуванні алемтузумабу слід проводити моніторинг вмісту антигену цитомегаловірусу (CMV) в крові кожні 2 тижні. У випадку вірусемії або при зростанні вірусологічного навантаження профілактично застосовують валганцикловір.

Оцінка відповіді на лікування, що включає вимірювання розмірів лімфатичних вузлів, печінки та селезінки, інших уражених лімфатичних локусів водночас із загальним аналізом крові, проводиться після завершення половини запланованого лікування та після його закінчення з допомогою тих чи інших адекватних методів.

Оцінка відповіді на лікування ХЛЛ

	Повна відповідь	Часткова відповідь	Прогресування
Фізикальне обстеження (в т. ч. лімфовузлів, печінки, селезінки)	Норма	Зменшення на >50 %	Збільшення на >50 % чи поява нового
В-симптоми	Відсутні
Лімфоцити (х 10⁹/л)	<4,0	Зменшення на >50 % від вихідного рівня до лікування	Збільшення циркулюючих лімфоцитів на >50 %
Нейтрофіли (х 10⁹/л)	>1,5	>1,5 чи покращення на 50 % у порівнянні з вихідним рівнем
Тромбоцити (х 10⁹/л)	>100	>100 чи покращення на 50 % у порівнянні з вихідним рівнем
Гемоглобін (г/л)	>110 (без гемотрансфузій)	>110 чи покращення на 50 % у порівнянні з вихідним рівнем (без гемотрансфузій)
Лімфоцити кісткового мозку (%)	<30
Примітки	Тривалість >2 місяців	Тривалість >2 міс	Синдром Ріхтера

Критерії результату лікування:

– частка виконаних лікувальних заходів;

– регресія пухлини за міжнародними критеріями;

– наявність ускладнень;

– ступінь нормалізації лабораторних показників;

– оцінка пацієнтом якості життя;

– тривалість періоду непрацездатності;

– група інвалідності;

– тривалість безрецидивного періоду захворювання;

– загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові – кожні 3 місяці.

РЕЖИМИ ЛІКУВАННЯ ХЛЛ

Монотерапія флударабіном: 25 мг/м² внутрішньовенно крапельно або 40 мг/м² per os впродовж 5-ти днів кожні 4 тижні

Монотерапія хлорамбуцилом: 4 – 8 мг/м²/добу ± преднізолон протягом 4 – 8 тижнів, або 15 мг/добу, 10 мг/м²/добу, 0,2 мг/кг/добу – до отримання максимальної відповіді чи надмірної токсичності; 40 мг/м² – кожні 4 тижні до року

Монотерапія метилпреднізолоном: 1,0 г/м²/день внутрішньовенно крапельно або per os впродовж 5-ти днів кожні 4 тижні

Монотерапія алемтузумабом: 30 мг внутрішньовенно крапельно (і2 год.) тричі на тиждень (поступове підвищення дози від 3 до 10 і до 30 мг Ј14 днів) – до 12 тижнів

COP:

Вінкристин 1,4 мг/ м² в/в 1-й день,

Циклофосфамід 400 мг/м² в/в 1 – 5 дні,

Преднізолон 40 мг/м² per os 1 – 5 дні.

Кожні 3 тижні

CAP:

Циклофосфамід 750 мг/м² в/в 1-й день,

Доксорубіцин 50 мг/м² в/в 1-й день,

Преднізолон 40 мг/м² per os 1 – 5 дні.

Кожні 3 тижні

mini-CHOP:

Вінкристин 1 мг/ м² в/в 1-й день,