Заняття № 60

Заняття № 58.

Хвороби печінки. Хронічні гепатити. Алкогольна хвороба печінки. Алкогольна кома. Діагностика. Тактика лікаря. Прогноз

( 3 год.)

 

Хронічний гепатит – запально-дистрофічне захворювання печінки, яке продовжується більше 6 місяців  і характеризується гістіолімфоплазмоцитарною інфільтрацією портальних трактів, гіперплазією зірчастих ретикулоендотеліоцитів (купферовських клітин), помірним фіброзом у сполученні з дистрофією печінкових клітин при зберіганні дольової структури печінки з вторинним порушенням печінкових функцій.

Деструктивні зміни представлені вогнищевими некрозами паренхіми, пери портальними ступеневими некрозами, перисептальними ступеневими некрозами, розлогими глобулярними некрозами з утворенням місткоподібних зв’язків або без них.

Поширеність хронічного гепатиту (ХГ) у європейських країнах складає біля 1% дорослого населення. В Україні захворюваність на ХГ складає 52,8 випадків на 100000, тобто 3,1% в структурі всіх захворювань органів травлення. У 30% хворих ураження печінки протікає латентно протягом кількох років. Частіше хворіють чоловіки.

Етіологія. Головні причини, які викликають розвиток хронічного гепатиту:

–   перенесені гострі вірусні гепатити (В, С і D);

–   бактеріальні і паразитарні ураження печінки;

–   контакт з токсичними або токсико-алергічними чинниками, зокрема – алкоголем, медикаментами;

–   захворювання інших органів шлунково-кишкового тракту, системи крові, органів кровообігу;

–   дія іонізуючої радіації.

Переважаючим є хронічний гепатит вірусної етіології, який зустрічається в 70-80% випадків.

 

Класифікація хронічних гепатитів (Лос-Анджелес, 1994)

·        Вірусний

·        Хронічний гепатит В

·        Хронічний гепатит С

·        Хронічний гепатит D

·        Невизначений вірус

·        Хронічний вірус гепатиту (віруси F, G)

·        Аутоіммунні (агресивний, вовчаковий)

·        Медикаментозний гепатит

·        Алкогольний гепатит

·        Криптогенний хронічний гепатит

·        Холестатичний гепатит

·        Метаболічний (гемохроматоз, хвороба Уілсона)

·        Гепатит, пов’язаний з альфа-1-антитрипсин дефіцитом

 

Діагностика:

Базується на:

1) Клініко-анамнестичних даних;

2) Визначенні серологічних маркерів вірусів;

3) Оцінці показників специфічної і неспецифічної гуморальної відповіді;

4) Оцінці клітинної імунної відповіді;

5) Вивченні функціональних проб печінки;

6) Результатах морфологічного дослідження біоптатів печінки.

Найбільш важливе значення в діагностиці захворювань печінки, особливостей їх перебігу і ступеня важкості мають біохімічні і імунологічні дослідження крові, які об’єднуються в біохімічні синдроми:

 • цитолітичний синдром: підвищення активності аланін амінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), лактатдегідрогенази (ЛДГ),  переважно ЛДГ 4-5, глутаматдегідрогенази (ГДГ), вмісту феритину і сироваткового заліза, збільшення вмісту прямого білірубіну. При цьому активність цитозольних ферментів (АлАТ, ЛДГ) підвищується при помірно вираженому процесі, збільшення активності мітохондріальних ферментів (АсАТ, ГДГ) свідчить про більш виразний некроз печінкових клітин;

• імуно-запальний синдром : гіпергаммаглобулінемія, гіпер- і дисімуноглобулінемія, підвищення показників тимолової проби (в нормі 0,4 од.), збільшення ШОЕ, СРБ, серомукоїду, глюкопротеїдів, зміна активності кількості Т- і В-лімфоцитів і їх субпопуляцій, виявлення антиядерних антитіл, антитіл до мікросом печінки і нирок, до розчинних печінкових антигенів;

• синдром недостатності синтетичної функції печінки: збільшення некон’югованого білірубіну, зниження вмісту в крові загального білка, альбумінів, протромбіну, фібриногену, трансферину, ефірів холестерину, бета-ліпопротеїдів, порушення глікогенутворення в печінці (навантажувальні проби з глюкозою і галактозою), зниження активності інкреторних ферментів (холін естерази, церулоплазміну);

• синдром холестазу: різке підвищення рівня кон’югованого білірубіну, жовчних кислот, холестерину, бета-ліпопротеїдів, збільшення активності екскреторних ферментів (лужної фосфатази, 5-нуклеотидази, гама-глютамілтранспептидази).

 

Інструментальні методи дослідження

Ультразвукове дослідження виявляє збільшення розмірів печінки, нерівний край, неоднорідність структури через наявність дрібно вогнищевих ущільнень, іноді розширення печінкових вен, може бути збільшення селезінки.

Радіонуклідне дослідження печінки дозволяє судити не тільки про анатомо-топографічні особливості органа, але і про його функцію. У ході дослідження визначається час напівперіоду кліренсу крові (Т1/2), час досягнення максимальної концентрації в паренхімі (Т_max) і час на півперіоду екскреції з печінки (Т ½ екс.). У здорових людей при введенні бенгальського рожевого ці параметри складають відповідно 3,26 і 129 хв. У хворих гепатитом ці показники збільшуються, що свідчить про вповільнення обмінних процесів у печінці.

Сцинтиграфія з колоїдним золотом виявляє збільшення розмірів печінки, як правої, так і лівої частки, нерівномірність розподілу ізотопу, може бути накопичення препарату у селезінці.

Біопсія печінки з наступним дослідженням біоптату дозволяє виявити ознаки, характерні для морфологічної картини хронічного гепатиту, визначити індекс гістологічної активності і виразність фіброзу.

 

При підозрі на гепатит хворих тестують на наявність маркерів гепатитів В і С, які здатні викликати хронічне захворювання печінки. Це поверхневий антиген гепатиту В (HBsAg), антитіла до серцевинного антигена вірусу гепатиту В (anti-HBc) і антитіла до вірусу гепатиту С (anti-HCV). Інші маркери використовуються для уточнення діагнозу, визначення показів до лікування, перспектив лікування хворого і не повинні використовуватися при рутинному скринінгу.

Обов’язкові дослідження

·        Загальний аналіз крові (варіант норми, при важкому перебігу анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія);

·        Загальний аналіз сечі (варіант норми);

·        Копрограмма з дослідженням на яйця глист і найпростіших;

·        Біохімічний аналіз крові: загальний білірубін із фракціями, холестерин, АсАТ, АлАТ, ГГТП, лужна фосфатаза, загальний білок, фібриноген, протромбін або ПТІ, тимолова проба, залізо, креатинін, глюкоза (зміни залежно від форми й активності захворювання);

·        Протеїнограмма (диспротеїнемія з підвищенням фракцій α2- і γ-глобулінів);

·        Скринінгові маркери вірусних гепатитів (HbsAg, anti-HCV);

·        УЗД органів черевної порожнини (гепатомегалія, підвищення эхощільності тканин печінки).

 

 

Специфічні маркери хронічних вірусних гепатитів

                                                               Таблиця №1

 

Фактори ризику розвитку хронічних вірусних гепатитів

Основні фактори ризику:

·        Наркоманія

·        Хронічний гемодіаліз

·        Переливання крові або трансплантації

·        Надходження крові (у тому числі за допомогою голки) від донорів надалі з позитивним результатом тесту на ХВГ

·        Одержання концентратів факторів згортання крові

·        Неімунізованні працівники охорони здоров’я (ХВГ)

·        З народження від матері до дитини.

Можливі фактори ризику:

·        Пірсінг або татуювання

·        Кілька сексуальних партнерів або венеричні захворювання

·        Медичні працівники.

 

Серологічні маркери вірусних гепатитів

HВsAg – поверхневий антиген HBV;

anti-HBs – антитіла до HBsАg (HBsAb);

НВеAg – околосердцевинный антиген;

anti-HBе – антитіла до HBеаg (HBеAb);

НВсAg – серцевинний антиген;

anti-HBс – антитіла до HBсАg (HBсAb), класу IgG й IgА;

НВхAg – антиген Х- HBV;

anti-HBх – антитіла до НВхAg (HBхAb);

НВ роl – маркер синтезу ДНК-полімерази;

anti- НВроl – антитіла до ДНК-полімерази;

HBV DNA – ДНК HBV.

 

Діагноз (клінічне значення серологічних тестів)

HВsAg – загальний маркер НВ вірусної інфекції.

HBsAb – використається для підтвердження діагнозу.

anti-HBс IgМ – маркер гострої інфекції.

anti-HBс IgG – указує на перенесену або хронічну інфекцію.

НВеAg – указує на активну реплікацію вірусу (заразний)

·        anti-HBе – фаза інтеграції вірусу (сероконверсія)

           – HВsAg визначається.

·        ДНК ВГВ – вказує на активну реплікацію вірусу, більш точний метод, ніж детекція НВеAg

           – особливо важливо у випадках інфікування мутантним штамом,

           – використовується в основному для моніторингу лікування.  

        Клініка і варіанти  перебігу

Клініка хронічних хвороб печінки визначається етіологією процесу, функціональним станом гепатоцитів і активністю патологічного процесу в печінці.

При оцінці скарг хворих можна виділити ряд синдромів, загальних для хронічних захворювань печінки (гепатити, цирози):

• Астеновегетативний синдром, частіш за все обумовлений токсемією через недостатність функції печінкових клітин;

• Абдомінально-больовий синдром;

• Диспепсичний синдром, обумовлений як ураженням печінки, так і

залученням у процес підшлункової залози, розвитком дисбактеріозу;

• Геморагічний синдром;

• Пропасний синдром: періодична або тривала лихоманка нез’ясованої

етіології;

• Шкірно-жовтяничний синдром: свербіння шкіри, темна сеча, світлий кал, жовтуха, дерматит;

• Суглобовий синдром;

• Синдром гепатоспленомегалії.

 

Хронічний вірусний гепатит В

Хронічний вірусний гепатит В (ХВГВ) є результатом перенесеного вірусного гепатиту В. При ХВГВ у фазу реплікації в сироватці крові виявляють HВsAg, HВеAg, ДНК  HBV, ДНК-полімеразу, рідше – anti-HBcor IgМ. У фазу інтеграції в сироватці крові циркулюють HВsAg, іноді в сполученні з anti-HBе й anti-HBcor IgG.

Поширеність гепатиту В

 – Райони з низькою поширеністю (Сполучені Штати і Західна Європа) – менше 2% населення.

– У зонах з помірною поширеністю (Східна Європа, Україна і Японія), де 2-7% населення.

– У районах з високою поширеністю (Китай і Південно-Східна Азія, Африка) – 8%.

 

Концентрація вірусного гепатиту В

у різних біологічних рідинах

Висока	Середня	Низька/немає
Кров Сироватка Ексудат з рани	Сперма Вагінальна рідина Слина	Сеча           Кал Піт              Сльози Грудне молоко

 

Шляхи передачі гепатиту В

·        Контакт із інфекційними: кров’ю, спермою й іншими біологічними рідинами організму.

·        Ін’єкційна наркоманія (голки, шприци).

·        Від матері до немовляти.

 

Етапи перебігу хронічного гепатиту В

·        Інкубаційний (40-160 днів, у середньому 60-90 днів).

·        Активний хронічний гепатит В.

·        HВеAg сероконверсії.

·        HВеAg-негативный хронічний гепатит В.

·        HВsAg сероконверсії.

 

Активний хронічний гепатит В

Ця стадія захворювання характеризується підвищеними рівнями вірусної ДНК у крові, постійно підвищеним рівнем аланінамінотрансферази (АЛТ) і аспартатамінотрансферази (АСТ), і некрозами печінки при біопсії.

Перехід у цироз спостерігається у 6% за рік, а через 5 років – у 20%.

 

HВеAg сероконверсія

Розвивається після активації вірусу, інтенсивної його реплікації з лізисом гепатоцитів. Це супроводжується синтезом антитіл проти НВе-антигена з наступною його елімінацією – (сероконверсією). Вірус в організмі персистує, але захворювання практично не прогресує.

Хворий стає неактивним носієм HВsAg, оскільки продукуються тільки антигени вірусу гепатиту (HВsAg). Однак, клінічна активація ВГВ без появи HВеAg свідчить про появу НВе-негативного штаму вірусу (мутація).

 

 HВеAg – негативний хронічний гепатит В

Поширеність НВеAg-негативного гепатиту коливається; він є більш частим в Азії і Середземноморському регіоні. НВеAg-негативный хронічний ВГВ характеризується рецидивуючим перебігом і несприятливим прогнозом. Перехід у цироз  печінки – 8-10% хворих із НВеAg-негативным ВГВ.

 

        HВsAg сероконверсія

Поява антитіл до HВsAg з елімінацією HВsAg відбувається приблизно у 0,5-2% хворих хронічним гепатитом В щорічно (Західна Європа).

У країнах, де гепатит В є ендемічним захворюванням, частота сероконверсії значно нижче – від 0,05 до 0,08% у рік.

HВsAg сероконверсія відбувається частіше на наступний рік після HВеAg сероконверсії, і означає практичне видужання (латентний гепатит В) – клініко-лабораторна ремісія.

 

Реплікативний і інтегративний етап ХГВ

                                                                                                  Таблиця №2 

Фази	ДНК	НВеAg	anti-HBе	anti-HBс	HВsAg	АЛТ
Реплікація	+	+	–	+	+	+
Інтеграція	–	–	+	–	+	–

 

Лікування ХГВ

Лікування базується на результатах визначення у конкретного хворого типу вірусу гепатиту, стадії й ступеня активності запального процесу, функціональних порушень, загального стану здоров’я пацієнта. В ідеалі на ранніх стадіях захворювання бажано відокремити збудник-вірус-збудник і запобігти прогресуванню ураження печінки. Терапія включає призначення противірусних, імуномодулюючих препаратів, гепатопротекторов і дезінтоксикаційних засобів. Успіх значною мірою залежить від правильного вибору противірусного препарату, його дози й тривалості терапії.

 

Протипокази до призначення інтерферону при ХВГВ:

Загальні протипокази:

> гіперчутливість до препарату;

> аутоімунний гепатит;

> некомпенсований цироз;

> новонароджені і діти до 3-х років;

> вагітність.

Пов’язані з HBV-інфекцією:

> фульмінантний гепатит;

> попереднє безуспішне лікування інтерфероном (можливе лікування пегільованим інтерфероном);

> деякі позапечінкові прояви (тромбоцитопенія, міопатія, тиреоїдна дисфункція).

Призначення можливе, але з обережністю:

> старечий вік;

> психоз чи важка депресія, в тому числі в анамнезі;

> нейтропенія, гранулоцитопенія <1500/мм³;

> тромбоцитопенія <90000/л;

> анемія 100 г/л;

> некомпенсований цукровий діабет;

> некомпенсоване захворювання серця;

> некомпенсоване захворювання щитовидної залози;

> аутоімунні захворювання;

> кліренс креатиніну <50;

> трансплантація органів;

> захворювання серця з клінічною симптоматикою.

 

Стратегії лікування хворих на ХВГВ (зведені дані)

1. За наявності НвеАg (+), ДНК НВV (+) та рівні АлАТ<2 ВГН. Низька ефективність терапії; рекомендовано спостерігати хво­рого, а при підвищенні АлАТ лікувати.

2. За наявності HBeAg(+), ДНК HBV(+), та рівні АлАТ≥2 ВГН. Пегільований інтерферон α-2α (інтерферон-α) чи ламівудин, адефовір, ентекавір. Кінцева точка терапії: сероконверсія HBeAg в анти-НВе. Тривалість лікування:

> пегінтерферон α-2α180 мкг п/ш 1 раз на тиждень впро­довж 12-ти місяців;

> інтерферон α 5 млн МО п/ш чи в/м щоденно або 10 млн МО п/ш чи в/м З рази за тиждень впродовж 4-6-ти міся­ців;

> ламівудин 100 мг всередину щоденно впродовж 12-ти мі­сяців чи плюс 3-6 місяців після сероконверсії;

> адефовір 10 мг всередину щоденно впродовж 12-ти місяців;

> ентекавір 0,5 мг всередину щоденно впродовж 12-ти місяців.

Хворі, що не відповіли на інтерферон α, – лікування пегінтерфероном α-2α.

Хворі, що не відповіли на пегінтерферон α-2α, мають протипокази до інтерферону α – ламівудин, адефовір чи ентекавір.

Резистентність до ламівудину – адефовір, ентекавір (1 мг що­денно впродовж 12-ти місяців).

3. При відсутності HBeAg(-), наявності ДНК HBV(+), та рівні АлАТ≥2 ВГН. Пегільований інтерферон α-2α (інтерферон-α) чи ламівудин, адефовір, ентекавір. Кінцева точка терапії: супресія (зникнення) ДНК, нормалізація АлАТ.

Тривалість лікування:

· пегінтерферон α-2α 180 мкг п/ш 1 раз на тиждень впродовж 12-ти місяців; інтерферон α 5 млн МО п/ш чи в/м 3 рази на тиждень впродовж 12-ти місяців;

· ламівудин 100 мг всередину щоденно впродовж 12-ти місяців і більше;

· адефовір 10 мг всередину щоденно впродовж 12-ти місяців і більше;

· ентекавір 0,5 мг всередину щоденно впродовж 12-ти міся­ців і більше.

Хворі, що не відповіли на інтерферон α, – лікування пегінтерфероном α-2α.

Хворі, що не відповіли на пегінтерферон α-2α, мають протипокази до інтерферону α – ламівудин, адефовір чи ентекавір.

Резистентність до ламівудину – адефовір, ентекавір (1 мг що­денно впродовж 12-ти місяців).

4. За відсутності HBeAg(-), ДНК HBV(-) та рівні АлАТ<2ВГН лікування не показане.

5. За наявності HBeAg(+/-), ДНК HBV(+) та компенсованому цирозі печінки пегільований інтерферон α-2α (чи інтерферон-α) чи ламівудин, чи адефовір, чи ентекавір. При некомпенсованому цирозі – ламівудин чи адефовір, чи ентекавір.

6. За наявності HBeAg(+/-), відсутності ДНК HBV(-) та ком­пенсованому цирозі печінки рекомендують спостерігати паці­єнта, при некомпенсованому цирозі   трансплантацію печінки.

Призначаючи противірусну терапію слід пам’ятати, що у 10-45% HbeAg позитивних хворих у перші тижні лікування інтерферонами розвивається «цитолітична криза» – значне підвищення активності трансаміназ (у 5-20 разів порівняно з вихідними даними) внаслідок безпосередньої гепатотоксичної дії препарату на печінку, а також опосередкованої  дії, пов’язаної з масивним некрозом уражених вірусом гепатоцитів. При лікуванні інтерфероном HBeAg-негативних пацієнтів, який викликаний мутантними вірусами HBV-інфекції, цитолітичні кризи не спостерігаються.

 

Моніторинг при лікуванні хронічного вірусного гепатиту В

До початку лікування:

– клінічний аналіз крові з підрахунком тромбоцитів;

– біохімічний аналіз крові: АлАТ, АсАТ, ЛФ, ГГТП, білірубін, білок (фракції), сечовина, креатинін, холестерин, залізо, мідь, церулоплазмін;

– скринінг на вірусні гепатитити В, С, D, G (HBsAg, анти-НСV, анти HDV, анти- НGV);

– НВеАg;

– полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) на ДНК НВV якісна, кількісна;

– УЗД печінки, щитовидної залози;

– біопсія печінки;

– ТТГ, анти-ТПО

У процесі лікування:

– щомісячно – клінічний аналіз крові + тромбоцити;

– щомісячно – біохімічний аналіз крові: АлАТ, АсАТ, ЛФ, ГГТП, білірубін, білок (фракції), сечовина, холестерин, залізо;

– 1 раз на 3 місяці – НВеАg, анти-НВе, ПЛР ДНК НВV(кількісна реакція), виявлення мутантів YMDD (при лікуванні ламівудином), ТТГ і/чи анти-ТПО.

Після закінчення терапії:

– Перше півріччя, 1 раз на 3 місяці: клінічний аналіз крові + тромбоцити; біохімічний аналіз крові: АлАТ, АсАТ, ЛФ, ГГТП, білірубін, білок (фракції), сечовина, холестерин; ві­русологічні маркери: HBeAg, анти-НВе, ПЛР ДНК НВV (кількісний аналіз).

– Наступні 2-3 роки, 1 раз на 6 місяців: клінічний аналіз крові + тромбоцити; біохімічний аналіз крові: АлАТ, АсАТ, ЛФ, ГГТП, білірубін, білок (фракції), сечовина, холестерин; вірусологічні маркери: HBeAg, анти-НВе, ПЛР ДНК НВУ (кількісний аналіз); альфа-фетопротеїн; УЗД печінки.

 

Альтернативна терапія хронічного вірусного гепатиту В

1. За наявності протипоказань до проведення стандартної ПВТ, при відмові хворих від і інтерферонотерапії та поганій її переносимості, у разі наявності мікст-гепатитів (вірусних і токсичних), у хворих, що не відповіли на стандартну ПВТ при активації процесу можуть використовуватись препарати комбінованої дії з гепатопротекторними, імуномодулюючими, антиоксидантними та антифібротичними властивостями.

Протефлазид призначають за наступною схемою:

1-3-й дні – по 5 крапель 2 рази на добу;

4- 6-й дні – по 10 крапель 2 рази на добу;

з 7-го дня і впродовж 3-4 міс. – по 15 крапель 2 рази на добу;

5- 6 міс. (у деяких випадках до 12-ти міс.) – по 10 крапель 2 рази на добу.

Препарат володіє імунокорегуючим, церебропротективним, антиоксидантним та детоксичним ефектами.

Циклоферон (індуктор інтерферону) призначають по 250 мг в 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 дні лікування, а потім 1 раз на 5 днів уп­родовж 3-х міс. Препарат застосовують на фоні базисної, дезін­токсикаційної терапії.

Циклоферон володіє низькою токсичністю, не має побічної дії, добре поєднується з традиційними терапевтичними засобами, ха­рактеризується пролонгованою імуномодулюючою дією.

Гропринозин по 30-40 мг/кг маси тіла на добу всередину, курс лікування 15-30 днів.

Гропринозин являє собою препарат з противірусним та імуномодулюючим ефектом широкого спектру дії. Випускається в таб­летках по 500 мг. V

2. У хворих на хронічні вірусні гепатити в активній фазі, яким не показана противірусна терапія, при суб- і декомпесованому ві­русному цирозі печінки, за відсутності ефекту від ПВТ, супут­ньому токсичному гепатиті в якості патогенетичної терапії можуть використовуватись гепатопротектори-антиоксиданти різ­них груп. У ряді досліджень показано позитивний вплив на пере­біг ХВГВ препаратів урсодезоксихолевої кислоти; доцільність застосування ессенціальних фосфоліпідів та рослинних гепатопротекторів при ХВГВ дискутується.

Урсодезоксихолева кислота (урсофальк, урсосан, урсохол, урсолізин) в дозі 10 мг/кг маси тіла, в середньому по 1 капсулі 3 рази на день. Загальний курс лікування при ХВГВ становить 3-6 міся­ців.

Довенне введення 5-10мл ессенціалє Н (на аутокрові) 10 днів з переходом на ессенціале форте Н (1-2 капсули 3 рази на день) чи ліволін форте (1-2 капсули 3 рази на день). Загальний курс лі­кування фосфатидилхоліном (ессенціалє форте Н, енерлів) від 1-го до 6-ти місяців; при застосуванні ліволіну-форте, що додатково містить вітаміни групи В, Е, нікотинамід в лікувальній дозі, курс лікування становить 1-3 місяці.

3. Базисна терапія хронічного вірусного гепатиту В прово­диться при високій активності процесу: розчин Рінгера 400-800 мл в/в краплинно (5-7 днів), чи реосорбілакт 200 мл на добу в/в краплинно (5-7 днів), чи реамберин 400 мл в/в краплинно (5-10 днів).

Лактулоза (дуфалак, нормазе, лактувіт і ін. аналоги) в дозі до 1г/кг маси тіла за 3 прийоми, в середньому по 20-30 мл тричі за добу впродовж місяця.

З метою корекції кишкового дисбіозу та зниження гіперамоніємії можна рекомендувати лактулозу в сполученні з сорбентом лігніном лактофільтрум по 2 таблетки 3 рази на день через 2 год після їжі та медикаментів упродовж 1 місяця.

4. Симптоматична терапія хронічного вірусного гепатиту В включає ферментні препарати для корекции диспепсїї: панкреатин (панзинорм, креон, креазим та ін.) 3-4 рази на день перед їжею по одній дозі, курсом на 2-3тижні.

 

Хронічний вірусний гепатит С

Хронічний вірусний гепатит С (ХВГС) – хронічне запальне за­хворювання печінки, спричинене вірусом гепатиту С, яке розви­вається через 6 місяців після перенесеної, частіше в скритій формі, гострої НСV– інфекції. При ХВГС у фазу реплікації (реактивації) в сироватці крові виявляють РНК НСV, аnti-НСV ІgМ, аnti-НСVсоrІgМ, аnti-НСV NS4. У латентній фазі в сироватці крові виявляють аnti-НСV ІgG, аnti-НСVсоr ІgG, аnti-НСV NS4.

Етіологія ХВГС

Шляхи передачі

·        парентеральний, в основному через шкіру з інфікованою кров’ю, використання ин’єкційних наркотиків, косметичні операції тощо;

·        існує процент передачі від матері до дитини (біля 6%, якщо мати є носієм гепатиту);

·        супутня ВІЛ-інфекція підвищує ризик передачі інфекції.

 

Клінічні прояви у хворих на хронічний вірусний гепатит С іс­тотно не відрізняються від інших форм хронічних гепатитів; при цьому часто спостерігаються асимптомні форми ХВГС, приєд­нання аутоімунного компоненту та позапечінкові прояви захво­рювання.

Характерним є хвилеподібний перебіг, що залежить від фази розвитку вірусу і вираженості аутоімунного компоненту.

Серед позапечінкових проявів при хронічному вірусному гепа­титі С виділяють ендокринні порушення (гіпер-, гіпопаратиреоз, тиреоїдит Хашимото), гематологічні (апластична анемія, неходжкінська В-лімфома, ідіопатична тромбоцитопенія), дерматоло­гічні (некротизуючий васкуліт, вузловата еритема, мультиформна еритема), нейром’язові і суглобові (міопатичний синдром, ар­трити, артралгії), ниркові (гломерулонефрит), аутоімунні (вузли­ковий периартериїт, синдром Бехчета, дерматоміозит).

 

Клініка ХВГС

·        ХВГС часто протікає безсимптомно, але у 20% хворих розвивається активна форма гепатиту.

·        Неспецифічні симптоми, в тому числі загальне нездужання, слабкість та відсутність апетиту.

·        Швидкість прогресування захворювання повільна, як правило, близько 20-50 років з моменту інфікування.

·        У 30% розвивається цироз печінки протягом 20-30 років, а невеликий відсоток має високим ризик трансформації в гепатоцелюлярну карциному.

 

 

Позапечінкові прояви ХВГС

o   Висип (пурпура, васкуліт, або кропивниця)

o   Артралгії, міалгії

o   Гломерулонефрит

o   Нейропатія

o   Серонегативні артрити

o   Кератокон’юнктивіт

o   Синдром Шегрена

o   Лімфома

Генотипи ХВГС

Було знайдено шість основних генетичних типів ВГС. Генотип 1 є найпоширенішим в ЄС (близько 40-50% всіх випадків ХВГС). На генотипи 2 та 3 припадає також 40-50%. На 4, 5 та 6-й – решта (близько 5%).

 

Фактори прогресування ВГС

o   Навантаження вірусом (РНК);

o   Генотип 1б;

o   Конфекція (вірус гепатиту В, ВІЛ-1);

o   Супутні захворювання (стеатогепатит);

o   Активність (високі рівні АЛТ);

o   Гістологічно підтверджений фіброз;

o   Метаболічні фактори (ожиріння, інсулінорезистентність);

o   Алкоголь;

o   Екологічні токсини.

Алгоритм діагностики ВГС

– Скринінг: АЛТ і антиген ВГС

1.     Негативний – STOP

2.     Позитивний

– Підтвердити: РНК-віруса (ПЛР)

– Визначити генотип (12345)

 

Сприятливі прогностичні фактори

– Не 1-й генотип;

– Тривалість захворювання (<3 років);

– Висока активнівсть АЛТ;

– Вік <45 років ;

– Відсутність цирозу;

– Низький рівень заліза;

– Низьке вірусне навантаженя (<2 * 10⁶/ml).

 

Характеристика лікувальних заходів при

 хронічному вірус­ному гепатиті С

За наявності у хворого на ХВГС в сироватці крові РНК НСV, підвищення рівня амінотрансфераз більше ніж у 2 рази, помірних змін тканини печінки та/або фіброзу згідно з гістологічним до­слідженням, використовуються ІФН-α, пегільовані ІФН-α-2α та ІФН-α-2α у поєднанні з рибавірином. Тривалість лікування зале­жить від генотипу вірусу та рівня віремії, при цьому хворі з гено­типами 1 та 4 мають гіршу відповідь на лікування, ніж пацієнти з генотипом вірусів 2 та 3. Рибавірин не рекомендують застосову­вати як монотерапію для лікування ХВГС (на відміну від ламівудину при ХВГВ); монотерапія ІФН-α менш ефективна, ніж комбінована, особливо при 1b генотипі НСV. Серед інтерферонів перевагу віддають пегільованим інтерферонам-альфа.

Сьогодні існує 4 варіанти лікування ХВГС, що у порядку зрос­тання ефективності можна розмістити у такий спосіб:

> монотерапія ІФН- α;

> ІФН- α + рибавірин;

> монотерапія пег ІФН;

> пег ІФН + рибавірин.

 

Покази до лікування інтерфероном

o   РНК ХГС позитивний (ПЦР)

o   Септальні фібрози та /або ХГС від помірної до значної активності (АЛТ підвищена від 5 до 10 разів)  

 

При призначенні противірусної терапії при ХВГС прийнято виділяти абсолютні та відносні протипокази до призначення ін­терферону та рибавірину.

Абсолютні протипокази до призначення інтерферону:

> психоз чи важка депресія (також в анамнезі);

> нейтропенія і/чи тромбоцитопенія;

> трансплантація органів, за виключенням печінки;

> некомпенсований цироз;

> неконтрольовані судоми;

Відносні протипокази до призначення інтерферону:

> некомпенсований цукровий діабет;

> аутоімунні захворювання (особливо тиреоїдит).

Абсолютні протипоказання до призначення рибавірину:

> термінальна ниркова недостатність;

> анемія;

> гемоглобінопатія;

> некомпенсовані захворювання серця;

> вагітність;

> нехтування надійними методами контрацепції.

Відносні протипоказання до призначення рибавірину:

> неконтрольована артеріальна гіпертензія;

> похилий вік.

 

Моніторинг при лікуванні хронічного вірусного гепатиту С

До початку лікування:

– клінічний аналіз крові+тромбоцити;

– біохімічний аналіз крові: АлАТ, АсАТ, ЛФ, ГГТП, білірубін, білок (фракції), сечовина, холестерин, залізо, мідь, церулоплазмін;

– скринінг на вірусні гепатитити В, С, D, G;

– скринінг на BІЛ – IgG HIV;

– полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) на РНК HCV якісна, кількісна;

– УЗД печінки, щитовидної залози;

– генотип HCV;

– біопсія печінки;

– ТТГ, анти-ТПО;

– тест на вагітність.

У процесі лікування:

– кожні 2 тижні – клінічний аналіз крові + тромбоцити;

– щомісячно – біохімічний аналіз крові: АлАТ, АсАТ, ЛФ, ГГТП, білірубін, білок (фракції), сечовина, холестерин, залізо;

– щомісячно тест на вагітність;

– 1 раз в 3 місяці – ПЛР РНК HCV (як аналіз), ТТГ і/чи анти-ТПО.

Після закінчення терапії:

– перше півріччя, 1 раз на 3 місяці: клінічний аналіз крові + тромбоцити; біохімічний аналіз крові: АлАТ, АсАТ, ЛФ, ГГТП, білірубін, білок (фракції), сечовина, холестерин; вірусологічні маркери: ПЛР РНК HCV (якісний чи кількісний аналіз);

– перше півріччя щомісяця тест на вагітність;

– наступні 3 роки, 1 раз на 6 місяців: клінічний аналіз крові + тромбоцити; біохімічний аналіз крові: АлАТ, АсАТ, ЛФ, ГГТП, білірубін, білок (фракції), сечовина, холестерин; ві­русологічні маркери: ПЛР РНК HCV (якісний чи кількіс­ний аналіз); альфа-фетопротеїн; УЗД печінки.

 

Варіанти комбінованої противірусної терапії ХВГС

(Тривалість комбінованої ПВТ при 1 генотипі НСV-інфекції становить 12 місяців, а при 2 та 3 генотипах НСV-інфекції – 6 місяців. При цьому також враховуються варіанти відповіді на противірусну терапію. Розглядаються нові підходи до тривалості комбінованої ПВТ)

1. Пег α 2 α -інтерферон (пегасис) 180 мкг п/ш 1 раз на тиждень, 6-12 місяців. або

Пег α 2 β -інтерферон (пегінтрон) 0,5-1,5 мкг/кг маси тіла п/ш 1 раз в тиждень, 6-12 місяців.

або

α -інтерферон (роферон А, альфаферон, інтрон А і ін. аналоги) 3 млн п/ш чи в/м 3 рази на тиждень 6-12 місяців.

2. Рибавірин (копегус, ребетол, гепаверин, рибавін й ін. ана­логи) 2 рази на добу під час їжі залежно від генотипу HCV і маси тіла (у пацієнтів з 1 генотипом при масі тіла ≤75 кг доза рибавірину складає 1000 мг за добу, а при масі тіла >75 кг 1000-1200 мг/добу) в комбінації з пегінтерфероном альфа. У пацієнтів з 2/3 геноти­пом доза рибавірину становить 800 мг/добу в комбінації з пегін­терфероном альфа.

 

Варіанти інтерферонотерапії при інфікуванні HCV, генотип 1b

(При лікуванні пацієнтів на ХВГС, інфікованих 1b HCV, сьогодні віддають перевагу комбінованій терапії пегільованими інтерферонами з рибавірином; монотерапію α-інтерфероном проводять хворим з протипоказаннями до призначенняі рибавірину)

 Пег α 2 α -інтерферон (пегасис) 180 мкг п/ш 1 раз на тиждень, 12 місяців. або

Пег α 2 β -інтерферон (пегінтрон) 0,5-1,5 мкг/кг п/ш 1 раз на тиждень 12 місяців.

або

α -інтерферон (роферон А, альфаферон, інтрон А і ін. аналоги) 3 млн п/ш чи в/м 3 рази на тиждень 12 місяців.

 

Варіанти інтерферонотерапії при інфікуванні HCV

2 або 3 ге­нотипу

Пег α 2 α -інтерферон (пегасис) 180 мкг п/ш 1 раз на тиждень, 6 місяців.

або

Пег α 2 β -інтерферон (пегінтрон) 0,5-1,5 мкг/кг п/ш 1 раз на тиж­день, 6 місяців.

або

α -інтерферон (роферон А, альфаферон, інтрон А і ін. аналоги) 3 млн п/ш чи в/м 3 рази на тиждень 6 місяців.

 

Побічні ефекти терапії α-інтерфероном

> імунологічні: порушення функції щитовидної залози, ау-тоантитіла, аутоімунне захворювання;

> неврологічні: дратівливість, нервозність, тривожність, збудження, сплутаність свідомості, депресія, головний біль;

> інші: гарячка, лихоманка, міалгія, артралгія, анорексія, схуднення, пригнічення функції кісткового мозку.

Побічні ефекти комбінованої терапії

> гемолітична анемія: прогнозована (найчастіше виникає через 4 тижні лікування), зворотна; не потребує специфіч­ного лікування, оскільки відбувається нормалізація гемог­лобіну при тимчасовому зниженні дози рибавірину;

> зворотне порушення функції щитовидної залози спостері­гається у 3% хворих, які раніше не мали подібних порушень;

> психічні розлади спостерігаються у 3,6% хворих.

 

Альтернативна терапія хронічного вірусного гепатиту С

1. Як і при ХВГВ, альтернативна терапія призначається, коли наявні обмеження до проведення стандартної противірусної те­рапії. При цьому можуть застосовуватись препарати з гепатопротекторними, імуномодулю- ючими, антиоксидантними та антифібротичними властивостями.

Протефлазид призначають за такою схемою:

1-2 дні – по 5 крапель 2 рази на добу;

3-5 дні – по 10 крапель 2 рази на добу;

з 6-го дня і впродовж 3-6 міс. – по 15 крапель 2 рази на добу;

7-8 міс. (у деяких випадках до 12-ти міс.) – по 10 крапель 2 рази на добу.

Циклоферон (індуктор інтерферону) призначають по 250-500 мг per os в 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 дні лікування, а потім 1 раз на 5 днів упродовж 3-х міс. Препарат застосовують на фоні базисної, дезінтоксикаційної терапії.

2. У ряді досліджень показано позитивний вплив на перебіг ХВГС препаратів урсодезоксихолевої кислоти, ессенціальних фосфоліпідів; доцільність застосування рослинних гепатопротекторів дискутується. Препарати використовуються в загальноп­рийнятих дозах, як при ХВГВ.

3. Показання до призначення базисної та симптоматичної терапії хронічного вірусного гепатиту С аналогічні таким при хронічному вірусному гепатиті В.

 

Аутоімунний гепатит

   Аутоімунний гепатит – хронічне запальне захворювання печінки невідомої етіології, що характеризується перипортальним або більш розповсюдженим запаленням і протікає зі значно вираженою гіпергаммаглобулінемією, появою в сироватці крові широкого спектра аутоантитіл внаслідок втрати толерантності організму до антигенів власної печінкової тканини.

Типи АІГ.

Тип 1 – автоімунний гепатит, що характеризується циркуляцією антиядерних антитіл (ANA), антитіл до гладких м’язів, актину, наявністю антинейтрофільних цитоплазматичних антитіл (pANCA), а також аутоантитіл проти розчинених антигенів печінки й печінково-підшлункових антигенів (SLA/LP).

Тип 2 – автоімунний гепатит, що характеризується циркуляцією антитіл проти печінково-ниркових мікросом 1 (LKM-1) і цитозолю (ALC-1).  

Етіологія. АІГ залишається невідомої.

Тригерні фактори розвитку АІГ:

·                      інфікування вірусами гепатитів А, В, С и D, вірусом Епштейна-Барра, вітряної віспи;

·                      індукування інтерферонотерапією із приводу вірусного гепатиту;

·                      індукування імунного ушкодження метаболітами лікувальних препаратів (галотан, ізоніазид, диклофенак, α-метилдопа, дигідралазин);

·                      токсини й бактерії.

 

Клінічні прояви

Спостерігається жовтувате забарвлення шкіри і видимих слизових оболонок, знебарвлення калу, темна сеча, слаб­кість, нездужання (астенічний синдром), тупий біль у правому підребер’ї. Іноді переважають симптоми позапечінкових систем­них проявів (аутоімунний тиреоїдит, цукровий діабет, гемолі­тична анемія, гломерулонефрит, виразковий коліт).

При об’єктивному обстеженні хворих характерними є жовтя­вість шкіри і слизових оболонок, уртикарна висипка, гепатомегалія, пальпаторна болісність печінки, нерідко спостерігається спленомегалія, палмарна еритема, зрідка – кушингоїдне обличчя, пігментовані стриї, гірсутизм. В аналізах крові часто виявляють нормохромну анемію, лейкопенію, тромбоцитопенію. Характер­ними ознаками АІГ вважаються: гіпергаммаглобулінемія (більше 2-х норм), підвищення сироваткових амінотрансфераз (5 і більше норм), білірубіну (до 1,5-2 норм), ЛФ (не більше 3-х норм). При цьому спостерігаються підвищені титри аутоантитіл: при АІГ типу 1 – анти-SМА, анти-АNА; при АІГ типу 2 – анти-LKM1; при АІГ типу 3 –  анти-SLА. Найчастіше зустрічаються антитіла 1-го і  типу.

 

Титри аутоантител 

                                                                                      Таблиця №3

ANA	Антинуклеарні антитіла, присутні в сироватці крові 80% хворих на аутоімунний гепатит.
AMA	Антимітохондріальні антитіла, виявляються в крові майже 100% хворих на ПБЦ, корелюють з рівнем активності, стадією й гістологічними проявами ПБЦ.
ASMA	Антитіла до гладких м’язів, присутні у 70% хворих з аутоімунним гепатитом і виявляються приблизно у 50% хворих із ПБЦ.
LKM	Антитіла до мікросомального антигену печінки й норок, можуть з’являтися у  хворих на аутоімунний гепатит ІІ типу.
ANCA	Цитоплазматичні антинейтрофільні антитіла виявляються приблизно у 60-80% пацієнтів з первинним склерозуючим холангітом. Ці антитіла неспецифічні для первинного склерозуючого холангіту, оскільки їх виявляють при інших хронічних захворюваннях печінки (наприклад, у 50% пацієнтів з аутоімунним гепатитом).
SLA	Антитіла до розчинного печінкового антигену, виявляються у хворих аутоімунним гепатитом ІІІ типу, відсутні у хворих на аутоімунний гепатит ІІ типу.

 

Методи діагностики хворих на аутоімунний гепатит:

– визначення активності g-глутаміл-транспептидази, рівня g-глобулінів, Ig;

– визначення ANA, SMA, антитіл до актину, LKM-1, SLA;

– анти-HCV, HCV-DNA;

– біопсія печінки.             

Діагностичні критерії аутоімунного гепатиту:

– відсутність в анамнезі гемотрансфузій, застосування гепатотоксичних препаратів, зловживання алкоголем;

– відсутність сироваткових маркерів активної вірусної інфекції;

– рівень γ -глобулінів й Ig в 1,5 рази вище норми;

– титри ANA, SMA, LKM-1 вище 1:88 для дорослих й 1:620 для дітей;

– значне підвищення активності АлАТ, АсАТ, менше виражена активність лужної фосфатази в крові.

                                                                                         

 

                                                                                           Таблиця №4

	1бал	2 бали
Ig	> 16 г/л	>18 г/л
ANA, SMA	> 1:40	>1:80 або SLA/LP+
Гістологія	Близька до АІГ	Характерна для АІГ
Вірусні маркери		Негативні

 Значення 6 або більше – АІГ можливий. Значення 7 або 8 – визначений АІГ.

 

Характеристика лікувальних заходів при аутоімунному ге­патиті

Крім дієтичного харчування, обмеження токсичних впливів і значних фізичних навантажень, рекомендовано використовувати глюкокортикостероїди як монотерапію, глюкокортикостероїди в поєднанні з імуносупресорами. Для підтримуючого лікування можуть застосовуватись глюкокортикостероїди в мінімальній дозі з препаратами урсодезоксихолевої кислоти.

1. Преднізолон 30 мг на добу впродовж місяця, далі добову дозу щотижня зменшують на 5 мг до підтримуючої (10-15 мг на добу), що залишається на кілька років.

2. Азатіоприн (за сутності протипоказань, з другого тижня терапії) – первинна доза 50 мг на добу, підтримуюча – 25 мг на добу, на кілька років.

3. Симптоматичне лікування в основному включає ферментні препарати без жовчних кислот (креон, панзинорм, мезім) по 1 капсулі з їжею 3 рази на день (лікування «за вимогою»).

Інші види терапії призначаються за показами

При застосуванні глюкокортикостероїдів як монотерапії, первинна рекомендована доза преднізолону становить 60 мг впродовж першого тижня, 30 мг впродовж третього і четвертого тижня, підтримуюча доза 20 мг.  Добову дозу зменшують повільно (під контролем клінічного перебігу захворювання, показників активності процесу), на 2,5 мг кожні 1-2 тижні, до підтримуючої, яку хворий приймає до досягнення повної клініко-лабораторної і гістологічної ремісії: від 6-ти місяців до 2-х років, а в окремих хворих все життя. При мінімальній активності процесу може використовуватись преднізолон у дозі 10-15 мг вранці однократно у поєднанні з урсодезоксихолевою кислотою 10 мг/кг за 2-3 прийоми.

На сьогодні вивчається ефективність застосування будесоніду (буденофальк), мофетилу мікофенолату (селлсепт), інфліксімабу (ремікейд) у лікуванні хворих на АІГ.

АЛКОГОЛЬНА ХВОРОБА ПЕЧІНКИ

 

Епідеміологія. Алкогольна хвороба печінки (АХП) становить значну медико-соціальну проблему. За поширеністю і соціальною значимістю вона посідає друге місце після захворювань печінки вірусної етіології.

За статистичними даними, лідером за вживанням алкоголю у країнах Європи в 1999 р. була Росія. Так, вживання етанолу однією особою протягом року в Росії становило 15 л (плюс додатково 6 л з підпільних джерел), у Франції — 10,8 л, у Німеччині — 10,6 л, в Італії — 7,7 л. В Україні в 2002 році в структурі поширеності розладів психіки та поведінки внаслідок вживання психоактивних речовин хронічні алкогольні синдроми складали 1352,13 на 100 тис. населення (86,3 % від усієї групи), а середньоукраїнський показник смертності від алкогольного цирозу печінки (ЦП) — кінцевої ланки АХП — у 2001 році становив 4,5 проти 3,7 на 100 тис. населення у 2000 році.Систематичне вживання алкоголю призводить насамперед до розвитку алкогольного стеатогепатиту (АСГ), надалі до хронічного гепатиту (жирова дистрофія з некрозами гепатоцитів, мезенхімальною реакцією), а за умови подальшого прогресування — цирозу печінки (незворотний процес у печінці з системними проявами алкоголізму: енцефалопатією, кардіоміопатією тощо). У США від 5 до 10 % населення — хронічні алкоголіки, які потребують медичного спостереження, у 15 % з них упродовж 10–20 років формується ЦП. Щороку від термінальної стадії АХП помирає до 20 тис. чоловік. Алкоголь поряд із вірусною інфекцією є основним етіологічним чинником хронічних дифузних захворювань печінки (ХДЗП). АХП об’єднує різноманітні порушення структури і функціональної спроможності органа, викликані тривалим і систематичним вживанням алкогольних напоїв (табл. 1).

Таблиця 1. Алкогольна хвороба печінки (АюИю Хазанов, 2002)

Примітка: *-Гострий алкогольний гепатит виникає за умов щоденного вживання етанолу на рівні Пенквіно ІІ.

Печiнка є мiшенню для алкоголю, що справляє на неї токсичний вплив. Мiнiмальна щоденна доза чистого алкоголю, при якій розвивається ЦП, для чоловiкiв становить 60 г, а для жiнок — 30 г. Характер ураження печінки не завжди прямо пропорційний кількості вживаного алкоголю. Згідно з даними ВООЗ (1997), чоловікам не бажано вживати більше ніж 21 порцію, а жінкам — більше 14 порцій (1 порція еквівалентна 150 мл сухого вина або 250 мл пива, що дорівнює 40 мл 40 % алкогольного напою). Існує думка, що вживання алкоголю в малій кількості справляє позитивний вплив на діяльність серцево-судинної системи, але наукове підтвердження цього факту відсутнє. Переконливо доведені гепатотоксичні властивості алкоголю, та визначені його безпечні дози щодо розвитку АХП (табл. 2).

Таблиця 2. Безпечні щодо розвитку алкогольної хвороби печінки дози алкоголю

Доведена виражена залежність між ризиком розвитку ЦП і кількістю алкоголю, а також тривалістю його вживання.

Проте лише в 20 % хворих формується ЦП. У жінок при вживанні незначних доз алкоголю АХП розвивається за короткий термін і навіть алкогольна абстиненція не призупиняє у 50 % жінок прогресування хвороби до термінальної стадії. Алкогольний цироз формується у 50 % гомозиготних близнюків і в 5 % гетерозиготних. Встановлена асоціація АХП з антигенами НLА В8, В14 і DR3.

Метаболізм алкоголю. Етанол окисляється переважно в печінці, де метаболізується 75–98 % введеного в організм алкоголю, і лише незначна його кількість окисляється у шлунку. Швидкість розщеплення алкоголю в печінці до кінцевих продуктів — вуглекислоти і води — становить у чоловіків 0,1 г/кг/год, у жінок вона на 10 % менша. Організм дорослої людини масою 70 кг може метаболізувати протягом доби до 160 г чистого алкоголю.

Алкоголь (етанол) метаболізується переважно в гепатоцитах за допомогою ферменту алкогольдегідрогенази (АДГ), що шляхом дегідрування перетворює його на ацетальдегід, з якого в циклі Кребса через ацетил-КоА утворюється СО₂ і виділяється енергія. Існують три ізоферменти АДГ: АДГ₁, АДГ₂, АДГ₃. Два останні ізоферменти суттєво швидше метаболізують алкоголь, продукуючи у великій кількості ацетальдегід. Крім того, меншою мірою здійснюється метаболізм алкоголю в гепатоцитах через мікросомальну Р₄₅₀ -етанолоксидантну і каталазну системи.

Надходження значної кількості алкоголю до організму викликає надлишкове утворення ацетил-КоА, який, у свою чергу, ініціює серію синтетичних реакцій, наслідком чого є поява надмірної кількості холестерину, жирних кислот та інших сполук, що, з одного боку, значно підвищують енергетичний потенціал гепатоцитів, а з іншого — сприяють розвитку атеросклерозу. Порушення метаболізму жирних кислот призводить до утворення тригліцеридів, які є фактором ризику розвитку стеатогепатиту. Функціонування алкогольдегідрогеназної системи неоднакове в різних людей. Її можливості індивідуально обмежені, тому в метаболізмі надлишкової кількості етанолу беруть участь етанолоксидантна і каталазна системи. При цьому витрачаються макроерги, фосфатні сполуки, кисень, утворюються токсичні речовини, і поряд з жировою дистрофією виникають некрози гепатоцитів, спостерігається розвиток імунозапальної реакції тканини печінки, що призводить до токсичного гепатиту з прогресуючим перебігом та можливою трансформацією в цироз.

Отже, виділяють два етапи метаболізму алкоголю:

І — етанол за допомогою АДГ перетворюється на ацетальдегід із вивільненням водню;

ІІ — потенційно токсичний продукт окислення етанолу за допомогою мітохондріального ферменту АДГ (переважно ізоферменту АДГ₂) метаболізується в нетоксичний ацетат.

Система цитохрому Р₄₅₀ відіграє незначну роль у метаболізмі невеликої кількості алкоголю, однак індукується при його надлишку і набуває неабиякого значення при зловживанні алкоголем.

 

Патогенез. На сьогоднішній день наявні певні суттєві досягнення у вивченні патогенезу АХП. Результати досліджень C.S. Lieber (2000) довели гепатотоксичність етанолу: навіть за умов наявності в раціоні необхідної кількості протеїнів, вітамінів і мікроелементів етанол викликає значне ураження гепатоцитів на ультраструктурному рівні як у тварин, так і в людей. У розвитку гепатотоксичного ефекту при виникненні АХП відіграють роль як алкоголь, так і неповноцінне харчування. Чиннику алкоголізації відводиться провідна роль, оскільки існує індивідуальна межова токсична концентрація етанолу, при перевищенні якої позитивні зміни в раціоні харчування вже не відіграють захисної ролі. Подальше вивчення метаболізму етанолу в організмі висвітлює основні потенційно можливі ланки його гепатотоксичного впливу. Окисленням через АДГ метаболізується 80–85 % алкоголю з утворенням ацетальдегіду — головного токсичного метаболіту етанолу, а також редукційних еквівалентів у формі НАДН-чинників. Зміни окислювально-відновного потенціалу клітин ініціюють виникнення і подальший розвиток ураження гепатоцитів. Ацетальдегід — високотоксична сполука, що має як прямий, так і опосередкований вплив на гепатоцити викликає ураження клітинних мембран шляхом деполімеризації білків, змін їх поверхневих антигенів; здійснює безпосереднє ушкодження цитоскелета гепатоцитів, що призводить до порушення елімінації гепатоцитами макромолекул знову синтезованих ліпопротеїнів, глікопротеїнів і альбуміну, накопичення білків і води та розвитку гепатомегалії. Взаємодіючи з серотоніном, дофаміном і норадреналіном, ацетальдегід утворює сполуки, що в подальшому стимулюють синтез клітинами Іто проколагену І типу і фібронектину, ушкоджує мембрани мітохондрій, призводячи до змін їх функціональної активності. Він зв’язується з білками ДНК, призводячи до функціональних ушкоджень мітохондрій, мікротрубочок, репаративної системи ядерної ДНК, виснаження глутатіонової системи антиоксидантного захисту. Підвищене утворення НАДН є важливою передумовою виникнення стеатогепатиту, змінюючи при цьому окислювально-відновний потенціал гепатоцитів, стимулюючи синтез жирних кислот і тригліцеридів, гальмуючи процеси β -окислення жирних кислот і білкового синтезу, призводячи до гіперлактатемії з ацидозом, порушення порфіринового обміну, підсилення процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ).

За допомогою Р₄₅₀-етанолоксидантної системи метаболізується 10–15 % алкоголю. Ініційована алкоголем індукція у мікросомах гепатоцитів цитохрому Р₄₅₀-2 -Е₁ розглядається як один із суттєвих патофізіологічних механізмів виникнення і подальшого формування АХП. Індукція Р₄₅₀-2 -Е₁ сприяє розвитку гіперметаболічного стану, підвищеному використанню кисню, що зумовлено підсиленим окисленням НАДН, утворенням ацетальдегіду, активації процесів ПОЛ. Гіперплазія гладкого ендоплазматичного ретикулуму на тлі прогресуючого зниження активності АДГ, збільшення кількості пероксисом, поява збільшених за розміром мітохондрій на початковому етапі АХП розцінюється як компенсаторно-пристосувальна реакція гепатоцитів задля забезпечення постійної рівноваги лактату / пірувату, детоксикації підвищених кількостей ацетальдегіду й окислення жирних кислот. Важливим механізмом патогенезу АХП є створення надвисокого кисневого градієнту уздовж синусоїдів і розвиток некрозу гепатоцитів у зоні периферичних відділів ацинусів унаслідок гіпоксії та підвищеної потреби органа в кисні. Некробіотичні ефекти етанолу зумовлені декомпенсацією пристосувальних реакцій, характерних для таких стадій АХП — гепатиту і цирозу. Морфологічними проявами АХП є гідропічна і балонна дистрофія, утворення тілець Меллорі, центролобулярних некрозів гепатоцитів із подальшою інфільтрацією їх поліморфноядерними лейкоцитами. Універсальним патогенетичним механізмом розвитку АХП вважається дезорганізація клітинних та субклітинних мембран внаслідок ініціації ПОЛ на тлі змін стану антиоксидантної системи (АОС) організму. При токсичних ураженнях печінки алкогольного генезу значно підвищується інтенсивність процесів ПОЛ, підсилюється утворення активних форм кисню (АФК), накопичуються продукти пероксидації ліпідів, які при порушенні функціонування АОС призводять до підвищення активності кислих гідролаз, глибокої дезорганізації внутрішньоклітинних структур із подальшим розвитком апоптозу чи автолізу гепатоцитів та некрозу печінкової тканини. Важлива роль у хронічному ураженні печінки відводиться АФК-чинникам як прямої цитотоксичної дії на гепатоцити шляхом активації Fas-залежного апоптозу, так і опосередкованої — як факторів ініціації і підтримки ПОЛ. При хронічному тривалому зловживанні алкоголем зміни в печінковій паренхімі набувають незворотного характеру і трансформуються в більш тяжкі стадії АХП або через хронічний гепатит (ХГ), або через мультифакторіальну стимуляцію фіброгенезу у фіброз і цироз печінки.

Фіброз розвивається внаслідок трансформування ліпоцитів (клітин Іто) у фібробласти і міофібробласти. При цьому основними чинниками фібротизації вважаються некроз клітин, підвищення внутрішньоклітинного тиску, викликане збільшенням розмірів гепатоцитів, гіпоксія. Особлива роль у прогресуванні фіброзу належить продуктам ПОЛ. Накопичення ТБК-активних продуктів стимулює функціональну активність ретикулоендотеліоцитів (клітин Купфера), ліпоцитів і підвищення ними продукції колагену ІІІ, утворення гідроксипроліну, ініціює підсилення імунного запалення в паренхімі печінки, що в цілому викликає прогресування ХГ і трансформацію його в цироз.

На незворотних стадіях АХП, а саме при ХГ, алкогольному цирозі печінки, до механізмів подальшого прогресування захворювання можуть втягуватись імунні ураження органа. В ролі антигенів можуть виступати алкогольний гіалін, ацетальдегід. Ацетальдегідні білкові комплекси мають властивості неоантигенів, ініціюючи продукцію антитіл. Зловживання алкоголем індукує цитохром Р₄₅₀СYР2Е₁, зумовлюючи гіперпродукцію вільних радикалів, надлишок яких асоційований з морфологічними змінами печінки.

Хронічне зловживання алкоголем зумовлює розвиток ендотоксемії. Ендотоксини беруть участь у каскаді реакції, у результаті чого утворюються цитокіни, TNF-α та інші прозапальні інтерлейкіни. З клітин Купфера під впливом ендотоксинів вивільняються цитокіни, що викликають продукцію фіброгенних чинників (TGF-β), ініціюючи фіброгенез.

Отже, основними механізмами алкогольного ураження печінки є:

— ушкодження мембран печінкових клітин зі зниженням вмісту в них фосфатидилхоліну, порушення ультраструктури мітохондрій, зменшення забезпечення киснем і продукції енергії, необхідних для нормальної життєдіяльності клітини;

— метаболічні порушення, зокрема окисно-відновних процесів (оксидативний стрес);

— порушення імунних реакцій, запалення, активація процесів фіброгенезу, особливо в третій зоні, підвищення колагеногенезу, стимуляція канцерогенезу;

— зростання ступеня ендотоксемії, що стимулює процеси фібротизації печінки.

Фактори ризику розвитку АХП: доза і тривалість вживання алкоголю, генетична cхильність, жіноча стать, дефіцит харчування, інфікованість вірусами гепатиту В і С.

Варіанти клінічного перебігу

Розрізняють певні форми алкогольного ураження печінки. До початкових зворотних змін належать алкогольна гепатомегалiя i алкогольна дистрофія печінки; до проміжних, на ранніх стадіях також зворотних, але в умовах тривалої алкогольної iнтоксикацiї повільно еволюцiонуючих у ЦП належить гострий алкогольний гепатит. Кiнцева, незворотна форма — ЦП є наслідком алкогольного фіброзу, гострого i хронічного гепатиту.

Дiагноз алкогольного ураження печiнки базується на виявленнi у хворого клiнiчних (гепатомегалiя), лабораторних ознак ураження печiнки при виключеннi iнших етіологiчних чинників, перш за все вiрусної iнфекцiї, а за наявностi холестазу — механiчної перешкоди в позапечiнкових жовчовивiдних шляхах. Дiагностичнi труднощi пов’язанi з частим намiром хворих приховати зловживання алкоголем i нерiдко вiдсутнiстю зовнiшнiх ознак алкоголiзму, незвичайним рiзновидом системних уражень, що можуть замаскувати ураження печiнки.

Основні діагностичні критерії різних стадій АХП наведені у табл. 3.

Таблиця 3. Критерії діагностики АХП(А.В. Калінін, 2005)

Примітка: АлАТ — аланінамінотрансфераза, АсАТ — аспартатамінотрансфераза, ЛФ — лужна фосфатаза, ГГТП — гамма-глутаміламінотрансфераза.

Алкогольний стеатогепатит

Алкогольна гепатомегалiя зустрiчається у 20 % хворих на хронiчний алкоголiзм. Скарги хворих при цьому відсутні. Клiнiчно визначається один симптом — збiльшення печiнки, функцiональнi проби печiнки не порушенi. При морфологiчному дослiдженнi виявляється не лише накопичення в цитоплазмi гепатоцитiв великих крапель нейтрального жиру, але i гiперфункцiя ферментних систем (АДГ, каталаза i мiкросомальна етанолоксидантна система), що метаболiзують етанол, а також затримка в печiнцi деяких транспортних бiлкiв, які нею синтезуються. Алкогольний стеатогепатит виявляється у 90 % хворих на хронiчний алкоголiзм, має безсимптомний перебіг і часто діагностується випадково. У половинi випадкiв цей стан не викликає суб’єктивних вiдчуттiв, у iнших спостерiгається незначне вiдчуття тяжкостi в правому підребер’ї, деколи втомленість. Клiнiчно завжди виявляється гепатомегалiя, яка часто досягає понад 6–7 см. Печiнка при цьому щiльна, зовсiм безболiсна. Жовтяниця не характерна, інколи вiдзначається субiктеричнiсть склер. Функцiональнi проби печінки не змiненi, у частини хворих вiдзначається незначне пiдвищення активності трансамiназ, ультрасонографічні ознаки гіперехогенності структури паренхіми. Крім зловживання алкоголем, стеатоз зумовлений іншими чинниками (ожиріння, гіперліпідемія, цукровий діабет ІІ типу, прийом ряду лікарських засобів — глюкокортикоїдів, аміодарону, талоксифену, тетрацикліну, НПЗЗ, мальабсорбції різного генезу). Алкогольний стеатоз може поєднуватись із синдромом Циве, що характеризується гіперліпопротеїнемією і гемолітичною анемією з жовтяницею. Алкоголiзм призводить до надлишкового утворення в печiнцi колагенових волокон. Однак як самостiйне захворювання фiброз звичайно не проявляється клiнiчною симптоматикою i функцiональними порушеннями. Критерiї дiагностики морфологiчнi. На вiдмiну вiд цирозу при фiброзi часткова архiтектонiка печiнки зберiгається.

Гострий алкогольний гепатит

Гострий алкогольний гепатит (ГАГ) виявляється в 30–35 % випадків хронiчного алкоголізму, розвивається при систематичному вживанні алкоголю i характеризується некрозом гепатоцитiв, запальною iнфiльтрацiєю портальних трактів, переважно полiнуклеарними лейкоцитами та наявнiстю в гепатоцитах алкогольного гіалiну. ГАГ розвивається у хворих на хронiчний алкоголiзм на тлі стеатогепатиту, алкогольного фiброзу, ХГ, ЦП звичайно пiсля вживання алкоголю в особливо високих дозах. Розвитку алкогольного гепатиту сприяє неповноцінне харчування. Незалежно вiд попереднього ураження печiнки ГАГ має певнi гiстологiчнi прояви. Першочергова роль відводиться гіперпродукції імунокомпетентними клітинами прозапальних цитокінів: TNF-α та індукованих ним інтерлейкінів ІL-1, -2, -6, -8. У початковiй стадiї спостерiгаються стеатонекрози гепатоцитiв без алкогольного гепатиту i запальної iнфiльтрацiї портальних трактiв. У розгорнутiй стадiї при тривалому зловживаннi алкоголем спостерiгаються центролобулярно розташованi стеатонекрози й алкогольний гiалiн на тлi стеатогепатиту, що пов’язано з підвищеною чутливiстю до зумовленої алкоголем гiпоксiї вищезазначених структур печінки. ГАГ клiнiчно манiфестує, вираженою жовтяницею, явищами гепатоцелюлярної недостатності (ГЦН), ознаками портальної гiпертензiї, рiдше холестазу. Продромальний перiод при ГАГ вiдсутнiй. Вiдзначаються загальна слабкiсть, пiдвищення температури тiла, нудота, блювота, часто сильний біль в епiгастрiї, гепатомегалiя, бiль при пальпацiї печiнки, спленомегалiя, асцит, анасарка. Клінічними проявами ГАГ є жовтяниця, лихоманка, симптоми алкогольної абстиненції (тремтіння, пітливість, збудження). Часто спостерігаються нудота, блювота, біль у верхній половині живота. Більшість хворих неадекватна — перебуває в ейфоричному або, навпаки, пригніченому стані. Як правило, спостерігаються явища гепатоцелюлярної недостатності (ГЦН), але її ступінь не завжди корелює з тяжкістю ураження печінкової тканини. Печінка збільшена, при пальпації м’якувата, але більш щільна, ніж при інших гострих гепатитах. Набряково-асцитичний синдром спостерігається більш часто, ніж при гострому вірусному гепатиті, і є прогностично несприятливою ознакою. Для ГАГ тяжкого ступеня характерна наявність енцефалопатії, жовтяниці (білірубін до 100 мкмоль/л), набряково-асцитичного та геморагічного синдромів.

Особливості змін лабораторних показників: підвищення активності амінотрансфераз у 2–3 рази, гамма-глутамілтранспептидаза (ГГТП) — більше ніж у 3–5 разів вище за норму, нерідко наявність гіперхолестеринемії та β-ліпопротеїдемії, зростання рівня сечової кислоти в сироватці крові. Холестатичний синдром, нейтрофільний лейкоцитоз, анемія, прискорення ШОЕ зустрічаються більш часто, ніж при гострих вірусних гепатитах. Ризик розвитку тяжкого (блискавичного) ГАГ збільшується при одночасному прийомі НПЗЗ, а саме парацетамолу. Для ГАГ характерний розвиток лейкоцитозу, нейтрофiльозу, анемiї, гiперхолестеринемiї, високої гiпербiлiрубiнемiї при незначнiй гiпертрансфераземiї. ГАГ може проходити у сполученні з iншими ураженнями печiнки алкогольної етіологiї — стеатогепатитом, ЦП. За наявностi синдрому холестазу захворювання клiнiчно подібне до пiдпечiнкової жовтяниці, з якою у цих випадках повинна проводитися диференціальна діагностика.

Вирiшальне значення в прогресуванні алкогольної гепатопатiї вiдiграють викликані алкоголем некротичнi, фiброзуючi та iмунологiчно зумовленi процеси в печiнцi. Прогностично несприятливi повторнi епiзоди ГАГ або розвиток його на тлi сформованого ЦП.

Лікування ГАГ включає лікувальні заходи, що збігаються з такими при загостренні хронічного алкогольного гепатиту. Адекватне харчування включає дієту з енергетичною цінністю понад 2000 ккал/добу з вмістом білка 1 г/кг маси та збагачену вітамінами, особливо групи В. Додатково з перших годин призначають преднізолон. Початкова доза при внутрішньовенному введенні становить 300 мг/добу протягом 2–3 діб, потім продовжують прийом препарату всередину: 1-й тиждень — 40 мг/добу; 2-й тиждень — 20 мг/добу; 3-й тиждень — 10 мг/добу; 4-й тиждень — 5 мг/добу. У 13 рандомізованих контрольованих дослідженнях за даними метааналізу доведено вірогідне підвищення безпосередньої виживаності хворих за умови включення до складу лікувальних комплексів глюкокортикоїдів.

Новим напрямком у лікуванні ГАГ є застосування препаратів з антицитокіновими властивостями — химерних антитіл до TNF-α (інфліксимаб), який вводиться у дозі 5 мг/кг одноразово, зумовлюючи зменшення до мінімальних значень концентрації TNF-α, ІL-1 β, -6, -8, ІFN-γ [26]. Доведена перевага комбінації інфліксимабу з преднізолоном над монотерапією преднізолоном, що виявлялось у більш ефективному зниженні концентрації ІL-6, -8 та індексу Меддрея в 2,8 раза. За умов резистентності до стандартних методів терапії препаратом вибору є етанерсепт — димер позаклітинної частки TNF–α 75 р, кон’югований з Fс-фрагментом людського ІgG₁, що блокує розчинний TNF–α. Ефективним інгібітором продукції TNF– a є пенто­ксифілін, який знижує летальність серед хворих на ГАГ тяжкого ступеня з 46 % в групі плацебо до 25 % у групі перорального прийому препарату в дозі 1200 мг/добу впродовж 4 тижнів.

Антибактеріальні засоби застосовуються з метою профілактики та лікування інфекційних ускладнень, зменшення ступеня ендотоксемії. Препаратом вибору є цефалоспорини ІІ та ІІІ покоління, амоксицилін/клавунат, а для пригнічення синтезу ендотоксину застосовують комбінацію пероральних фторхінолонів ІІІ–ІV покоління і метронідазолу.

Після закінчення курсу інтенсивної терапії призначають адеметіонін по 400–800 мг внутрішньовенно крапельно з подальшим переходом на пероральний прийом препарату в дозі 800–1200 мг/добу терміном до 1,5–3 місяців. Прийом ціанокобаламіну гідрохлориду та фолієвої кислоти особливо доцільний у хворих на алкоголізм при макроцитозі або мегалоцитозі еритроцитів.

Хронічний алкогольний гепатит (ХАГ)

Клінічні та біохімічні загострення ХАГ аналогічні іншим етіологічним формам ХГ, у тому числі й вірусної етіології. У зв’язку з цим при встановленні діагнозу необхідно виключити інші етіологічні чинники ХГ. Діагноз у пацієнта, який зловживає алкоголем, підтверджується помірно вираженим цитолізом за відсутності ознак портальної гіпертензії та печінкової недостатності, а також гістологічних ознак циротичної трансформації печінки. ХАГ має малосимптомний перебіг i характеризується помiрно вираженою гепатомегалiєю, незначними порушеннями функцiонального стану печiнки, відсутністю жовтяниці. Алкогольна абстиненція призводить до усунення патологічних змін. У випадку продовження вживання алкогольних напоїв імовірність прогресування запалення і фіброзу складає 40–60 %.

Алкогольний цироз печінки

Цироз печiнки — термiнальна стадія ураження печінки, характеризується гепато- i спленомегалiєю, ГЦН i портальною гiпертензiєю. Алкогольний цироз розвивається приблизно у 15–20 % осіб, які зловживають алкогольними напоями впродовж 5–20 рокiв, частіше у чоловiкiв. ЦП розвивається швидше i має злоякісний характер при сполученнi алкоголiзму i вiрусного гепатиту в минулому.

На користь алкогольної етіології цирозу печінки вказують такі дані:

1) довготривале вживання алкоголю;

2) вік пацієнтів понад 40 років;

3) псевдокушингоїдний і псевдогіпертиреоїдний статус хворих, своєрідна ейфорична манера поведінки, збільшення навколовушних залоз, телеангіектазії, особливо в зоні декольте;

4) позапечінкові прояви алкоголізму (периферичні неврити, міопатії, атрофія м’язів, енцефалопатія, кардіоміопатія, панкреатит, ерозивний гастрит, рецидивуюча пневмонія);

5) нейтрофільний лейкоцитоз, анемія, зростання ШОЕ, рівня IgA, значна активність ГГТП;

6) морфологічні критерії: центролобулярне скупчення гіаліну (тільця Меллорі), нейтрофільна реакція навколо гепатоцитів, великокраплинне ожиріння гепатоцитів, відносне збереження портальних трактів, перицелюлярний фіброз (гістологічний малюнок відповідає мікронодулярному цирозу).

Відмова від алкоголю і медикаментозна терапія дозволяють досягти ремісії та навіть стабілізації патологічного процесу. Перебіг алкогольного цирозу важко прогнозувати, але потрібно відзначити, що жовтяниця, асцит, енцефалопатія, кахексія та зменшення рівня альбумінів сироватки є несприятливими симптомами, за наявності яких хворому можуть загрожувати небезпечні для життя ускладнення, насамперед кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу. Слід враховувати загальний вигляд алкоголіка: обличчя одутловате, з почервонілою шкірою, дрібними телеангiектазiями, багровим носом п’яниці, маленькими крапельками поту, тремор повік, губ, язика, набряклiсть повiк з ціанотичним вiдтiнком i потовщеним краєм. Судини склер розширенi та ціанотичнi. Часто спостерігаються слiди побутових травм.

Початкова стадiя алкогольного ЦП частiше безсимптомна, хоча при об’єктивному обстеженнi виявляється збiльшення печiнки, часто значне. У розгорнутiй стадiї переважають диспептичнi скарги — втрата апетиту, блювота, поноси, що зумовлені портальною гіпертензивною гастропатією i алкогольним панкреатитом. Недостатнiсть екскреторної функцiї пiдшлункової залози та порушення всмоктування в кишечнику в рядi випадкiв пояснюють різке схуднення. Порушення iнкреторної функцiї залози призводить до розвитку цукрового дiабету.

Системна дiя хронiчної алкогольної iнтоксикацiї призводить до полiневритiв, мiопатiї, атрофiї м’язiв, випадіння волосся, атрофiї яєчок. При алкогольному цирозі печінки більш часто, ніж при ЦП іншої етіології, зустрічаються телеангіектазії та контрактура Дюпюїтрена. Довготривале вживання алкоголю виявляє безпосередній токсичний вплив на гонади, призводячи до їх атрофії та розвитку імпотенції. Саме цей процес разом з порушенням метаболізму естрогенів, наслідком якого є зростання їх рівня у крові, викликає утворення судинних «зірочок», долоневої (пальмарної) еритеми, сприяє розвитку гінекомастії. Крiм того, алкоголiзм викликає ураження нирок, серця, помiрну артерiальну гiпертензiю.

Клінічна картина загострень алкогольних цирозів проявляється ГАГ, що приєднується на тлі тривалого пияцтва. Залежно від переважання тих або інших симптомів видiляють декiлька варiантiв алкогольних цирозiв (А.И. Хазанов, 1988):

1. Больовий варіант характеризується переймистим болем у верхнiх вiддiлах живота, особливо в правому підребер’ї, iнодi оперізуючим. Об’єктивно: позапечiнковi ознаки гострого гепатиту i ЦП, гепатоспленомегалiя, лейкоцитоз з паличкоядерним зсувом, гiпертрансфераземiя, диспротеїнемiя.

2. Жовтяничний або гепатоподiбний варіант характеризується приєднанням ГАГ. Жовтяниця помiрна, нестiйка, одночасно спостерiгається пiдвищення температури тiла, диспептичнi явища. Жовтяниця може бути зумовлена холестазом i поєднуватися зі свербежем шкiри, підвищенням холестерину i лужної фосфатази. Дiагностичнi труднощi виникають при швидкому розвитку iнтенсивної механiчної жовтяницi, зумовленої супутнім панкреатитом.

3. Гепатомегалiчний варіант. Гепатомегалія спостерiгається в 85 % хворих на алкогольний ЦП. Розмiри та консистенцiя печінки залежать вiд стадiї цирозу. Вона може бути збiльшена навіть тодi, коли у хворих ще відсутні скарги. Поступово печiнка стає щiльною, а в термiнальнiй стадiї розміри її зменшуються. У частини хворих гепатомегалія переважає в клiнiчнiй картинi захворювання або є головною його ознакою. Селезiнка збiльшується значно пiзнiше, нiж при вiрусному цирозi, i в бiльшостi хворих спленомегалія вiдсутня навiть у розгорнутiй стадiї.

4. Асцитичний варіант. Асцит у розгорнутiй стадiї хвороби буває значно частiше, ніж при вiрусному цирозi. У стадiї сформованого цирозу вiн зустрiчається у 77 % хворих. У частини хворих асцит є причиною першого звернення до лiкаря. Асцит, який швидко розвивається на тлі алкогольного цирозу, викликає значнi труднощi й потребує розмежування з пухлинами черевної порожнини i печiнки. Він iнодi може спостерігатися на тлі незмінних функціональних проб печiнки. При алкогольному цирозi асцит розвивається ранiше, нiж при вiрусному.

У термiнальнiй стадiї хвороби найбiльш часто приєднуються печiнкова кома, кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу або рiдше шлунка (гепатогенна виразка), тромбоз ворітної вени, формується рак печiнки. Смерть настає вiд кровотечi й коми, що часто розвивається вслід за кровотечею.

Енцефалопатiя частiше є безпосередньою причиною смерті. В окремих хворих смерть настає через кілька мiсяцiв або рік після появи енцефалопатiї. Асцит виявляється у 84 % хворих у термінальній стадії цирозу печінки, при цьому у 22 % хворих не раніше нiж за мiсяць до смертi. В останніх випадках тривалість життя з моменту виявлення асциту становить вiд 5 мiс. до 3 рокiв. Трансформація ЦП у цироз-рак досягає 15 %.

Тривалість життя хворих після встановлення ЦП залежить вiд тривалості пияцтва. Серед тих, хто продовжує зловживати алкоголем, 5-рiчна виживаність становить менше 50 %, а серед тих, хто припинив вживати алкоголь, близько 70–75 %.

Алкоголізм супроводжується не лише ураженням печінки, але і психічними розладами, змінами особистості, поліорганною недостатністю. При вживанні досить невеликих доз алкоголю спостерігаються зменшення психічного напруження, підвищується настрій, з’являється відчуття розкутості, надмірної веселості. Але ці відчуття є тимчасовими, і при подальшому збільшенні дози алкоголю відбувається їх зміна на стан збудження зі значним зменшенням здатності до самоконтролю, критичної оцінки ситуації, часто з агресивним або пригніченим настроєм. Переконливо доведено, що після разового прийому алкоголю у здорової людини слідові концентрації етанолу зберігаються в організмі до 2 тижнів, особливо цей факт стосується тканин ЦНС, насамперед кори головного мозку, де довше за все виявляється алкоголь. Високий рівень смертності серед людей працездатного віку, прихований перебіг нерідко під маскою інших захворювань, несприятливий вплив на нащадків привертають увагу до алкоголізму як до суттєвої проблеми нації взагалі.

Базисна терапія АХП на стадії ЦП включає:

— профілактику кровотеч з варикозно розширених вен стравоходу шляхом застосування неселективних β-адреноблокаторів або пролонгованих нітратів, а також їх комбінації;

— лікування набряково-асцитичного синдрому (низькосольова дієта, антагоністи альдостерону (100–400 мг/добу) у комбінації з петльовими діуретиками — фуросемідом (40–160 мг/добу), інфузії альбуміну;

— нормалізація трофологічного статусу: збалансована дієта, спеціальні амінокислотні суміші для ентерального та парентерального харчування;

— вплив на патогенетичні ланки прогресування АХП (гепатопротектори, інгібітори прозапальних цитокінів, дезінтоксикаційна терапія).

Принципи лікування хворих на алкогольний ЦП включають перш за все дезінтоксикаційну терапію: внутрішньовенне введення 5–10% розчину глюкози (крапельно), есенціальних фосфоліпідів (ЕФЛ) 250–500 мг, адеметіоніну (400–800 мг/добу), L-аргініну L-глутамату 40% розчину — 5 мл та інших препаратів аналогічно до терапії хронічного алкогольного гепатиту. У подальшому на тлі базисної терапії проводиться симптоматичне лікування, у тому числі з приводу ускладнень ЦП (енцефалопатія, портальна гіпертензія, асцит тощо).

Після закінчення основного курсу лікування рекомендовано приймати ЕФЛ по 1,8 г/добу або адеметіонін по 800–1200 мг/добу впродовж 3–6 місяців. Терапія ефективна лише при відмові від алкоголю, інакше безумовна подальша трансформація ХАГ у ЦП. Результати численних досліджень підтверджують високу клінічну ефективність гепатопротекторів на основі ЕФЛ при АХП. Головним активним компонентом ЕФЛ — екстрактів соєвих бобів високого ступеня очищення — є фосфатидилхолін з високим вмістом поліненасичених жирних кислот (лінолевої, ліноленової, олеїнової). У випадку екзогенного застосування ЕФЛ виступають як структурні й функціональні елементи усіх біологічних мембран клітин, ліпопротеїнів, споріднених до ендогенних і саме тому нетоксичних для організму.

Механізми лікувальної дії ЕФЛ при АХП пов’язані:

1) прямою неферментною інгібіцією ПОЛ, нейтралізацією АФК і вільних радикалів екзогенним фосфатидилхоліном, оскільки останній має антиоксидантні властивості;

2) замісною функцією — відбудова фосфоліпідами ушкоджених ланок ліпідних структур цитоплазматичних і субклітинних мембран;

3) забезпеченням необхідних для нормального функціонування фізико-хімічних характеристик мембран;

4) зниженням фіброгенного ефекту етанолу та запобіганням розвитку септального фіброзу шляхом зниження синтезу колагену та пригнічення окисного стресу.

Гепатопротектори на основі ЕФЛ розрізняються за ступенем очищення: з 72–76 % і 92–96 % фосфатидилхоліну; і за стандартизацією 3-sn-фосфатидилхоліну, якого існує сім видів залежно від вмісту жирних кислот. Найоптимальнішими вважають препарати з переважною кількістю 1,2-дилінолеоїлфосфатидилхоліну (вміст близько 52 %). ЕФЛ призначають по 2 капсули 3 рази на день (1,8 г/добу) упродовж 3 місяців. Доцільне комбіноване застосування препарату: по 5–10 мл (250–500 мг) внутрішньовенно й одночасно по 1,8 г/добу перорально — 10–15 днів з подальшим прийомом препарату до 3 місяців. Результати подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень свідчать про чіткий позитивний ефект 8-тижневого прийому препарату ЕФЛ у хворих на АСГ, який виявлявся у вірогідному зниженні показників цитолізу (АлАТ, АсАТ) та холестазу (лужна фосфатаза, ГГТП). Отримані надзвичайно важливі результати щодо збільшення тривалості життя хворих на ГАГ на тлі лікування ЕФЛ.

Найпоширенішою за призначенням для лікування АХП і найрізноманітнішою за кількістю препаратів є група гепатопротекторних засобів на основі біофлавоноїдів — поліфенольних сполук, що мають рослинне походження і широкий спектр фармакодинамічної дії. Найбільш вивченими є антиоксидантні властивості цих препаратів, наявністю яких і пояснюється гепатопротекторний ефект біофлавоноїдів. Існують дані щодо антиоксидантної активності препаратів на основі трави гороху посівного, суплідь вільхи клейкої, рутки лікарської, кореневища куркуми довгої, екстракту листя артишоку і фітокомпозицій. Механізм дії силімарину та його головного ізомеру силібініну базується на трьох біологічних ефектах: мембраностабілізуючому, антиоксидантному та метаболічному. Провідним у фармакодинаміці силібініну є мембраностабілізуючий вплив, що реалізується завдяки прямій біохімічній взаємодії силібініну з мембранами гепатоцитів і його здатності інгібувати активність циклічного аденозинмонофосфату, а також опосередковано — через наявність протиокисних та метаболічних властивостей. Силімариновмісні препарати відрізняються за якістю силімаринового продукту, а саме за кількістю в загальній суміші силібініну і його біодоступністю. Порівняльні дослідження виявили різний кількісний вміст активного компонента — силімарину в препаратах. Тенденції до підвищення ефективності силімариновмісних гепатопротекторів реалізувались у створенні комбінованих препаратів на основі флавоноїдів декількох рослин — розторопші плямистої, рутки лікарської; розторопші плямистої, куркуми, чистотіла великого; а також у комплексі з вітамінами групи В. Вищезазначені препарати призначають по 1–2 капсули 3 рази на день за 30 хв до прийому їжі; термін призначення — до 3 міс. Тривале застосування урсодезоксихолевої кислоти (УДХК) при ХДЗП сприяє покращенню функціональних показників, гістологічної структури печінкової паренхіми, особливо за наявності синдрому холестазу. Терапевтичний ефект УДХК зумовлений підвищенням її концентрації у жовчі та гепатоцитах (до 96 % від основного пулу), що усуває негативний вплив токсичних жовчних кислот. УДХК призначають в дозі 10 мг/кг маси, розподіляючи добову дозу на 3 прийоми; термін лікування до 3–4 міс.

Перспективним напрямком вважається створення і використання в терапії АХП гепатопротекторних засобів на основі біологічно-активних сполук, що безпосередньо беруть участь у метаболічних процесах печінки в організмі людини. Так, широко застосовуються препарати адеметіоніну — 5-аденозил-L-метіоніну, що входить до складу тканин людини, ендогенно синтезується з метіоніну та аденозину і є унікальним фізіологічним субстратом багатьох фізіологічних реакцій (трансметилювання, транссульфатування, амінопропілювання), які обумовлюють синтез ліпідів, нормальне функціонування білкових транспортних систем, покращення стану біомембран, нормалізацію обміну глутатіону і підвищення детоксикуючої функції печінки, позитивно впливають на обмін жовчних кислот, процеси білкового рибосомального синтезу і регенерації гепатоцитів. Важливим фармакологічним ефектом адеметіоніну є антидепресивна дія, що має велике значення в терапії хворих на АХП та токсичний гепатит внаслідок дії наркотичних речовин. Препарат також має антихолестатичний ефект. Застосування адеметіоніну у хворих на алкогольний ЦП класів А і В (за класифікацією Чайльда — Пью) призводить до зниження летальності з 29 до 12 %. Призначення хворим на ЦП алкогольної етіології адеметіоніну зумовило зниження випадків смертності та необхідності у трансплантації печінки порівняно з плацебо з 30 до 16 %. Проте ці зміни виявились невірогідними. Адеметіонін спочатку призначають в дозі 5–10 мл (400–800 мг) внутрішньовенно 10–14 днів, потім по 400–800 мг (1–2 таблетки) 2 рази на день упродовж 2–3 міс. Відносно новою групою гепатопротекторів є препарати на основі аміно- і кетокислот (аргінін, орнітин, глутамат, аспартат, a -кетоглутарат тощо), активне вивчення впливу і клінічної ефективності яких у хворих з ХДЗП триває. Дані щодо порушення в печінці обміну холіну, бетаїну, метіоніну при хронічній етаноловій інтоксикації обгрунтовують доцільність їх додаткового екзогенного введення як сполук, необхідних для синтезу фосфоліпідів і здатних попереджати стеатогепатит. На моделі токсичного гепатиту L-аргініну L-глутамат реалізує виражений мембраностабілізуючий ефект, зменшуючи інтенсивність ПОЛ, стимулює репаративні процеси в клітинах печінки, відновлює активність системи цитохром Р₄₅₀. Під впливом препарату зменшуються прояви цитолітичного синдрому, рівень білірубіну крові, підвищується білоксинтезуюча функція печінки, нормалізуються метаболічні процеси у гепатоцитах. L-аргініну L-глутамат сприяє відновленню процесів етерифікації холестерину в печінці, активує ключовий фермент біосинтезу холестерину — оксиметилглутарил-КоА-редуктази, активність якої за принципом зворотного зв’язку регулює концентрацію холестерину в крові. При застосуванні L-аргініну L-глутамату у хворих на ХДЗП різного генезу в мінімальній дозі (0,25 г 2–3 рази на день) при тривалих курсах терапії (1,5–2 міс.) виявляється нормалізуючий вплив на прояви астенічного, астеноневротичного синдромів. Отримано дані щодо позитивного впливу L-аргініну L-глутамату на обмін сполучної тканини, що зумовлено гальмуванням синтезу глікогену та глікозаміногліканів, підсиленням продукції протеогліканів з антиоксидантними властивостями, активацією колагенолітичної активності плазми крові у хворих на цироз печінки та гальмуванням неконтрольованого протеолізу у хворих на ХГ. Одним із механізмів дії лактулози є антиендотоксемічний ефект, зменшення продукції ендотоксину, який є прооксидантом. Ендотоксин, що продукується грамнегативною протеолітичною флорою (ешерихії, бактероїди) товстої кишки, стимулює через систему TNF–α— інтерлейкіни функцію клітин Купфера та Іто, викликаючи підвищене колагеноутворення та імунне запалення в печінці.

Включення до лікувальних комплексів лактулози сприяє зниженню активності зірчастих ретикулоендотеліоцитів та ліпоцитів, що супроводжується гальмуванням фібротизації печінки та зниженням імунного запалення в печінковій тканині. Крім того, лактулоза знижує токсичний ефект ендотоксину на організм і підвищує детоксикуючу функцію печінки. Призначення лактулози хворим на ХАГ на тлі лікування ЕФЛ сприяє підвищенню детоксикуючої функції печінки, резистентності гепатоцитів, значному покращенню та нормалізації усіх функціональних проб печінки, які більш виражені, ніж при монотерапії ЕФЛ. З метою корекції диспептичних явищ застосовують панкреатин 10 000 ОД по 1 капсулі 3–4 рази на день під час прийому їжі. У всіх випадках алкогольного ЦП має місце дефіцит вітамінів А, С, групи В, фолієвої кислоти, що зумовлює доцільність призначення вітаміновмісних препаратів. Можливе призначення комплексу вітамінів групи В по 1 таблетці 2 рази на день до 1–1,5 міс. Призначення вітаміну В₁₂ (200–500 мкг) та фолієвої кислоти 5 мг/добу особливо доцільно у хворих на алкоголізм при макроцитозі або мегалоцитозі еритроцитів. В усіх випадках доцільне призначення фолієвої кислоти (5 мг/добу) та аскорбінової кислоти (300 мг/добу) упродовж 3 тижнів. У 25–30 % випадків АХП поєднується з хронічним вірусним гепатитом С. Алкоголь і НСV-інфекція являють собою незалежні фактори ризику ЦП, кожен із яких сам по собі здатний викликати ушкодження печінки. НСV підвищує ризик розвитку ЦП. У великій кількості досліджень показано негативний вплив небезпечних доз алкоголю на перебіг хронічного вірусного гепатиту С, прискорюючи процеси фібротизації та ЦП, погіршуючи прогноз життя пацієнтів. Доведено, що відмова хворих на ХГ сполученої етіології (алкоголь + НСV) від вживання алкоголю призводить через 6 міс. до зниження рівня вірусного навантаження в 7,1 раза порівняно з особами, які не дотримувались алкогольної абстиненції.

Прогноз. Летальність при ГАГ складає 5–10 %, що в 10–20 разів перевищує цей показник при гострому вірусному гепатиті. Повторні захворювання ГАГ супроводжуються високою летальністю (15–25 %). У 30 % хворих хронiчне алкогольне ураження печiнки закiнчується первинним раком печiнки. Перебіг алкогольного ЦП важко прогнозувати. Жовтяниця, асцит, енцефалопатія, кахексія та зменшення рівня альбумінів сироватки є несприятливими чинниками, за наявності яких хворому можуть загрожувати небезпечні для життя ускладнення, насамперед кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу. Високий рівень смертності серед людей працездатного віку, прихований плин нерідко під маскою інших захворювань, несприятливий перебіг на нащадків привертають увагу до алкоголізму як до суттєвої проблеми нації взагалі. Хворі на АХП повинні знаходитись на диспансерному обліку в поліклініці (сімейній амбулаторії) та консультуватись з гастроентерологом та наркологом. Вони підлягають огляду не рідше 1 разу на 6 міс. з метою контролю за дотриманням режиму абстиненції, проведення співбесід із хворим та його родичами.

Хворі на ЦП алкогольної етіології — потенційні кандидати на трансплантацію печінки. Трансплантація печінки — метод вибору при термінальних стадіях ураження органа. 20 % випадків трансплантації печінки проводиться у хворих на алкогольний ЦП. Для проведення трансплантації необхідні повна відмова від вживання алкоголю (не менше ніж 6 місяців), відсутність клінічних ознаком алкогольного гепатиту (група С за Чайльдом — Пью), стабільне соціально-економічне становище, наявність місця роботи, куди хворий повернеться після операції, відсутність алкогольного ураження інших органів.

За даними Європейського реєстру трансплантації печінки з приводу АХП (1997), річна виживаність склала 81 %, 5-річна — 61 %. Рецидиви АХП після трансплантації виникають у 10–30 % випадків у зв’язку зі зловживанням алкоголем. Подальше вивчення нових патогенетичних механізмів розвитку та перебігу АХП дозволить створити нові ефективні гепатопротекторні засоби з вираженим антифібротичним та протизапальним механізмом дії. Необхідне проведення багатоцентрових плацебо-контрольованих досліджень з метою переконливого доведення ефективності відомих та нових гепатопротекторів при ХДП.