Лекція № 2

ТЕМА: КЛІНІЧНА ФАРМАЦІЯ В ПУЛЬМОНОЛОГІЇ (2).

 

Клінічна фармакологія бронходилятаторів.

Лікарські засоби, що пригнічують вивільнення медіаторів

1. цАМФ-активні: теофілін, b-адренергічні засоби, простагландини.

2. Кортикостероїди.

3. Диетилкарбамазин.

4. Дифторофосфат, цитохалазин, колхіцин, речовини, що утворять хелати кальцію.

5. Динатрій хромоглікат і недокроміл.

6. Кетотіфен і ін.

Однак показано, що при звичайному дозуванні етот ефект більшості з етих препаратів незначний і залишається на задньому плані. Через токсічних побічний ефектов неможливе застосування з цієї метою таких з’єднань, як диетилкарбамазин, дифторофосфат, цитохалазин, колхицин і речовин, що утворять хелати кальцію.

Натрію кромоглікат (інтал, ломудал, кромолін) не є бронходилататором, антигистаминним чи стероидоподобним лікарським засобом.

Інтал пригнічує активність фосфодіестерази гладких клітин, що веде до нагромадження в них цАМФ. Возможно, що в зв’язку з цим стабілізується мембрана гладких клітин і блокується надходження в них Са++ чи навіть стимулюється його виведення. Внаслідок цього блокується переважно вивільнення гистамина й у меншому ступені лейкотриенов. У якомусь ступені етот ефект виявляється навіть на гладких м’язах бронхів і кишечнику, що попереджає констрикторное вплив на них медіаторів. Механізм дії інталу обумовлює застосування його только як засіб профілактики бронхоспазма.

Інтал ефективний не у всіх хворих БА. Клінічними дослідженнями встановлено, що в 50% дорослих хворих при прийомі цього засобу значно зменшуються  частота чи важкість приступів. Більш значне поліпшення може наставати в дітей. Важливо, що інтал поліпшує стан багатьох хворих круглорічною бронхіальною астмою без ідентифікованого антигену. Хворі з астмою фізичної напруги також піддаються лікуванню інталом, але симпатоміметики і метилксантини в цієї ситуації роблять таку ж дію і, крім того, вони дешевше. Нарешті, у некоторих хворих астмою, викликаною нестерпністю аспірину, також настає поліпшення при вдиханні інталу.

Таким чином, застосування даного препарату виходить за рамки кола “чисто алергійної” БА. Очевидно, ето можна пояснити дією інталу на неспецифічні механізми активності гладких клітин, що веде до блокування не тільки імунологічни опосередкованого вивільнення медіаторів, але і вивільнення их при псевдоаллергічних реакціях.

Клінико-фармакологічная характеристика інталу

	Застосовується тільки профілактично.
	Кращі результати дає при сезонній алергійній астмі.
	Деяке поліпшення спостерігається в хворих круглогодичной бронхіальною астмою.
	Попереджає астму фізичного зусилля.
	Дає можливість зменшити стероидную залежність.
	Отсутствует видиме зменшення ефективности при тривалому застосуванні.

Для досягнення ефекту потрібно від 2 до 4 тижн.

Інтал випускається у виді білого порошку в капсулах, що містять 20 мг речовини. Його вдихають 3 рази в добу за допомогою турбоінгалятора, іменованого спинхайлером. Тривалість дії препарату близько 5 ч. Якщо в хворого поза приступами подих утруднений і вислухуються сухі хрипи, за 5-10 хв до інгаляції інталу рекомендується зробити 1-2 вдихання беротека чи іншого b-стимулятора. Щоб обґрунтовано визначити ефективность інталу, лікування їм варто проводити протягом 3-4 тижн. При настанні поліпшення добову дозу знижують до 1-2 капсул аж до повного скасування препарату в період ремісії.

Розчини інталу можна закапувати в очі при алергійних конъюнктивитах, вдихати порошок через ніс за допомогою спеціального інсуфлятора чи закапувати в ніс розчини при алергійних риносинусопатиях. При пероральному застосуванні ефективность препарату значно знижується, що робить незручним використання його в педіатричній практиці. Тем мається препарат хромогликата (налкром) для прийому усередину з метою профілактики харчової алергії.

Великим достоїнством інталу є можливість  зменшення чи навіть повного скасування стероїдів на тлі його прийому, особливо в дітей.

Інтал викликає ряд побічних явищ: роздратування чи горла воздухоносних шляхів унаслідок механічної дії порошку, сухість у роті, кашель і іноді бронхоспазм. Застосування бронходилататорів безпосередньо перед інгаляцією інталу може попередити поява кашлю і реактивного бронхоспазма. Зрідка можуть виникати почервоніння шкіри, еозинофильная чи пневмонія алергійний гранулематоз, однак в основному інтал є безпечним препаратом. Нарешті, потрібно ретельне дотримання правил прийому препарату. Наприклад, якщо хворий інгалирует зі спинхайлера так, що порошок стає вологим, проколотого отвору в капсулах можуть закупоритися, і порошок не буде видуватися у виді мелкодисперсной пилу.

Недокроміл натрію (тайлед) — препарат близький за структурою до динатрий хромогликату. Механізм дії препарату зв’язаний із блокадою активізації і вивільнення з первинних і вторинних ефекторних клітин гистамина, лейкотриенов, хемотаксічних факторів, що тромбоцит-активує фактора, різних ферментів, білків, медіаторів і імуноглобулінов.

Фармакокінетика. Після інгаляції близько 90% препарату осідає в трахеї і великих бронхах, лише дуже невелика частина після абсорбції попадає в легеневу тканину. Близько 3% препарату всмоктується в шлунково-кишковому тракті. Концентрація препарату в плазмі крові досягає максимуму через кілька хвилин, Т1/2 близько 90 хв. Після однократної інгаляції 4 мг через 5 хв концентрація в плазмі крові складає 1,7-2,3 нг/мол, а постійна концентрація в крові після 1-6-місячного застосування — 2 нг/мол. Препарат не накопичується в організмі, елиминируется переважно нирками. Застосовують для профілактики при усіх видах астми, починаючи з 2 мг двічі в день до 4-8 мг 4 рази в день. Дія починається через 1 мес від початку застосування лік.

При застосуванні назального спрея менш 81 % від загальної дози недокроміла абсорбується в системний кровоток з носа. У плазмі крові абсорбований недокроміл на 89% оборотно зв’язаний з белками плазми крові. Плазменний кліренс високий і складає 10,2±1,3 мол/хв.кг, Т1/2 дорівнює 5,3±0,9 хв. Препарат не акумулюється, не метаболизируется й у незміненому виді виводиться із сечею і фекаліями.

При застосуванні недокроміла у виді очних крапель близько 2% від загальної дози попадає в системний кровоток, причому абсорбція йде в слизуватої носа й у желудочно – кишковому тракті. Недокроміл не метаболизируется й у незміненому виді виводиться із сечею і фекаліями.

Недокроміл – спрей 1% розчин (тиларин, файсонс) для застосування в ніс використовується для профілактики і лікування сезонного алергійного риніту. У клінике найбільший ефект робить на такі симптоми риніту, як чихание і ринорея. Застосовують у дорослих і дітей старше 12 років по одній аплікації в кожен носовий хід 4 рази в добу, загальна добова доза не перевищує 10,4 мг.

Рекомендують використовувати на період появи алергенів, наприклад, під час цвітіння злакових.

Побічні ефекти рідкі і місцевий характер, виявляються в набряканні слизуватої носа і почутті роздратування. Препарат не володіє седативним ефектом і може використовуватися водіями. Не взаємодіє з алкоголем.

Недокроміл у хворих із сезонним ринітом робить ефект приблизно в 3/4 пацієнтів. У подвійному сліпому плацебо-контролирует рівнобіжному дослідженні показана перевага недокроміла-спрея при 4-кратному застосуванні в порівнянні з хромогликатом, хоча достовірних розходжень у частоті зникнення окремих симптомів виявлено не було. В аналогічному дослідженні в хворих ринітом недокроміл-спрей у комбінації з астемизолом, прийнятим усередину, зробив більший ефект, чим монотерапия астемізолом.

Недокроміл запобігає поява симптомів риніту при використанні провокаційних проб з пиловими алергенами.

Недокроміл 2% розчин у виді очних крапель (тилавист, файсонс) приводить до придушення активації клітинної реакції в коньюнктиве, включаючи гладкі клітини, зозинофили, нейтрофили, моноцити. При цьому блокується вивільнення з клітин гистамина, лейкотриенов і цитокинов і предупреждается міграція клітин, що викликають 1 тип алергії. Дія настає звичайно через 1 ч послу застосування.

Використовується для профілактики і лікування алергійного конъюнктивита (АК), включаючи сезонний алергійний конъюнктивит (САК) і весняний кератоконъюнктивит (ВКК).

Застосовують при САК по 1 краплі в кожне око двічі в день, при необхідності використовують 4 рази в добу. Найбільший ефект спостерігається в період контакту з алергенами. Препарат добре переноситься, побічні ефекти рідкі і носять місцевий характер (роздратування очей).

В останні роки активно ведуться пошуки препаратів, по механізму дії аналогічні інталу, але більш зручної лікарської форми. Кетотіфен — перший з таких препаратів.

Кетотіфен (задітен) — бензоциклогептатіофен — являє собою ефективний пероральний антиалергічний препарат, призначений для внутрішнього вживання.

Фармакокінетика. Після перорального прийому усмоктування задитена відбувається практично цілком. Биодоступность складає приблизно 50% за рахунок ефекту першого проходження через печінку, що складає близько 50%, максимальна концентрація в плазмі крові досягається в межах 2-4 ч. Зв’язування з белками складає 75%. Кетотіфен виділяється з організму в двох фаз, причому напівперіод більш короткої фази складає 3-5 ч, а більш длінной 21 ч. Примерно 1% препарату виділяється із сечею в незміненому виді в межах 48 ч і 60-70% у формі метаболітів. Головним метаболітом у сечі є кетотіфен-N-глюкуронид, що практично не володіє активністю. Характер метаболізму в дітей є таким же, як і в дорослих, однак у дітей значення кліренсу є більш високими. Тому дітям у віці старше 3 років потрібно такая ж добова доза, як і дорослим. На підставі кінетичних даних рекомендується, щоб у дітей у віці від 6 місяців до 3 років доза складала половину дози дорослих.

Кетотіфен блокує вхід Ca++ у гладкі клітини і тим самим попереджає падіння стимуляції ацетил КоА ацетилтрансферази і формування антигениндуцированного синтезу тромбоцитактивуючого фактора (PAF). Крім того, кетотіфен стабілізує мембрану гладких клітин і альвеолярних макрофагів і знімає проникність для іонів Са.

Антиастматичний ефект кетотіфена, возможно, зв’язаний із впливом його на рецептори бронхів. Застосування кетотіфена і преднізолону в добровольців і хворих БА вірогідно збільшувало число місць зв’язування для рецепторів лімфоцитів і зменшувало константу дисоціації. Внутрішньоклітинна концентрація циклічного АМФ при цьому збільшувалася. Крім того, кетотіфен нормалізує співвідношення між адрено- і холінорецепторами в тканині легень хворих БА. Препарат показаний у хворих бронхіальною астмою, особливо в дітей з атопічной астмою, для профілактики і лікування різних алергій. Дорослі приймають по 1 мг ранком і вечером, а діти від 6 місяців до 3 років по 0,5 мг (1/2 чи таблетки 2,5 мл сиропи) двічі в день.

Протипоказаний препарат при гіперчутливості до нього і строго обмежені показання вагітним і жінкам, що годують. Кетотіфен підсилює дія снотворних, седативних препаратів і алкоголю. Серед побічних ефектов спостерігають седативний ефект: у 14% випадків на початку лікування й у 2% наприкінці прийому. Крім того, хворі в 2% випадків випробують запаморочення, що проходить при тривалому прийомі, і сухість у роті.

Бронходилататори

Тонус гладкої мускулатури бронхів регулюється роздратуванням різних рецепторів, серед яких виділяють 5 видів: a-адренергічні, b-адренергічні, М-холінергічні, Н1-гістаминергічні, 5-гідрокситриптамінергічні. Роль двох останніх у бронхоспазме невелика. Порушення a-адренорецепторів веде до бронхоконстикции, а порушення b-адренорецепторів — до бронходилатации.

Як і бронхоконстрикция, бронходилатация є активним процесом, що вимагає утворення енергії за рахунок фосфорилювання глікогену. Надходження Na+ у клітину і депонування іонів Са++ у саркоплазматічному ретикулумі роз’єднує актоміозиновий комплекс і викликає розслаблення гладкої мускулатури бронхів. Цей процес залежить від співвідношення цамф і цгмф у клітинах.

Препарати, що підвищують внутрішньоклітинну концентрацію цАМФ і/чи понижуючі рівень цГМФ, відносяться до числа ведучих у лікуванні бронхообструктивного синдрому, забезпечуючи активну бронходилатацию. Ети препарати можна розділити на 5 груп.

1. Стимулятори b-адренергічних рецепторів (симпатоміметики): а) прямої дії (адреналін, ізопреналін, орципреналін, тербуталін, салбутамол, фенотерол і ін.); б) непрямої дії (ефедрин і препарати, до складу яких він входить: теофедрин, антастман, солутан і т.д.). 2. Антихолінергічні засоби (М-холінолітики): беладона, атропін, платифілін, метацин, іпратропіум бромід. 3. Метилксантини — препарати, що діють на гладку мускулатуру бронхів безпосередньо (міолітики): теофілін, еуфілін, амінофілін, діафілін, дипрофілін і т.д. 4. Блокатори a-адренергічних рецепторів (a-адреноблокатори): фентоламін, реджитин, піроксан. 5. Простагландини групи Е.

Симпатоміметики

Першим препаратом із групи симпатоміметиків, що був отриманий у результаті синтезу і знайшов застосування в клінике, виявився ізопропилнорадреналін (ізопреналін, изадрин). Однак слід зазначити, що й адреналін, і ізопреналін у найближчі 10-20 хвилин після введення під дією ферменту катехол-о-метилтрансфераза метаболизируются в з’єднання не тільки без симпатоміметічной активності, а навпроти, що володіють ефектом b₂-адреноблокаторів. У той же час у літературі відомий той факт, що паралельно з наростанням ваги клінічних проявів активність даного ферменту підвищується. Все це диктувало пошук нових лікарських засобів, що не піддаються біотрансформації, за участю катехол-о-метилтрансферази.

Класифікація симпатоміметиків

В основу даної класифікації покладена спорідненість препаратів до a– і b-адренорецепторів.

До універсальних симпатоміметикам відносять препарати, що діють на a- і b-адренорецептори. До цієї групи відносяться адреналін і ефедрин. Обидва препарати характеризуються швидкою і нетривалою дією, елиминируются через нирки. Вони повільно метаболизируются в печінці, причому адреналін – з утворенням метаболіту з активністю, що b-блокує.

В даний час препарати цієї групи в клініці використовуються рідко. Основним показанням до їхнього призначення залишаються гострі астматичні приступи, анафилаксічні реакції, епізоди бронхообструкции, зв’язаної з перевагою набряку слизуватої бронхів (так називаний синдром “запирання” чи закритого обсягу).

Серед агоністов b₁– і b₂-адренорецепторів виділяють селективні і неселективні симпатоміметики.

До неселективних симпатоміметиків відносяться препарати, що стимулюють і b1- і b2-адренорецептори. Препарати цієї групи відразу знайшли широке застосування, що, очевидно, зв’язано зі швидким і відчутним полегшенням, з одного боку, і зручністю використання інгаляційних форм, з іншої. Саме тому на початку 60-х років у зв’язку із широкою популярністю і часто безконтрольним використанням етих препаратів був відзначений факт підвищення смертності астматиків від ускладнень медикаментозної терапії. Ето послужило приводом для зниження добової дози препаратів, особливо в хворих із супутніми серцево-судинними захворюваннями, і переходу до використання селективних бета-агоністов.

До групи неселективних симпатоміметиків відносяться ізопреналін гідрохлорид (новодрин, ізадрин, ізупрел), орципреналін сульфат (алупент, астмопент), гексапеналін (іпрадол).

Ізопреналін може призначатися усередину, сублінгвально, парентерально і інгаляційно. При інгаляційному введенні препарат бистро метаболизируется або в самій легеневій тканині, або в меншому ступені в кишковій стінці і печінці з утворенням метоксиізопреналіна, метаболіту з активністю, що b-блокує, здатного самостійно викликати бронхоспазм. Виражений пресистемний метаболізм різко знижує биодоступность препарату при пероральному застосуванні і робить в цьому випадку виправданим сублінгвальное його використання.

Максимальний ефект ізопреналіну при інгаляційному введенні настає уже через 1-3 хв, однак триває не більш 1-1,5 ч. Інгаляційно препарат може використовуватися за допомогою небулайзера при розведенні 1:200 чи дозируемого інгалятора з дозою від 0,04 до 0,125 мг в одній дозі.

Клінічное застосування :

	сублінгвальні таблетки (10-20 мг);
	пролонговані форми з поступовим вивільненням (савентрин), що містять 30 мг ізопреналіна, частіше використовуються при лікуванні блокади й інших порушень ритму в добовій дозі від 180 до 840 мг;
	внутрішньовенна форма ізопреналіна також використовується чаще при порушеннях ритму, блокадах і кардиогенном шоку в дозі 2 мг капельно при розведенні в 400-500 мол фізіологічного розчину;
	інгаляційно у формі дозованого інгалятора-медихалера по 0.04 мг в одному вдиху.

Орципреналін (алупент, астмопент) також відноситься до неселективних b2-агоністам, але його активність у 10-40 разів менше, ніж ізопреналіна. Ефект препарату розвивається більш поступово з виходом на плато до 20-й хвилини після призначення з наступним зниженням через 2 год. Препарат не утворить метаболіти з b-агоністічною активністю, має більш тривалий період напіввиведення – до 4-6 ч і значно краще всмоктується при пероральному застосуванні.

До селективних симпатоміметиків відносяться сальбутамол (вентолін), фенотерол (беротек), тербуталін (бриканіл) і пролонговані форми – сальбутамол SR (вольмакс), савентол (сальтос), сальметерол, формотерол, препарати, що вибірково впливають на b2-адренорецептори.

Селективні b-агоністи завдяки відсутності вираженої стимуляції b1 класу адренорецепторів практично не викликають настільки серйозних ускладнень з боку серцево-судинної системи, у тому числі тахікардію, порушення ритму, гіпертензію, а також тремор, головний біль і інші, розвиток яких зв’язано зі стимуляцією a– і b1-адренорецепторів, і чаще виникають при використанні високих доз неселективних препаратів.

Основний недолік більшості b-агоністов – коротких тривалостей дії (4-6 год), що вимагає частого їхнього застосування протягом доби, низька концентрація препарату в крові в нічний час.

Сальбутамол відноситься, очевидно, до одним із самих безпечних симпатоміметічних бронходилататорів. Препарат виявляє переважно бета-2-агоністічную активність, у той час как його вплив на частоту серцевих скорочень у 7-10 разів менше ізопреналіна і практично не відрізняється від ефекту плацебо.

Препарат може призначатися усередину, парентерально і інгаляційно. При прийомі усередину препарат добре всмоктується і частково метаболизируется в шлунково-кишковому тракті і печінці з утворенням з’єднань з мінімальної адренергічной активністю. У плазмі препарат визначається у вільній формі й у виді метаболітів.

Уже після 30 хв послу перорального прийому препарат визначається в плазмі, досягаючи максимального рівня через 2 ч. При ректальному застосуванні, найбільше часто використовуваному в дітей, препарат досягає пікового рівня концентрації несколько швидше і складає в середньому 1 ч. Елиминируется через нирки.

При інгаляційному введенні только 10-20 % уведеної дози досягає дистальних бронхів і альвеол, при цьому препарат не піддається метилюванню за участю ферменту катехол-о-метилтрансферази на відміну від адреналіна і ізопреналіна, тобто в легенях не трансформується в метаболіти з активністю, що бета-блокує.

Велика частина призначуваного інгаляційно препарату осідає у верхніх відділах дихальних шляхів, поступово проковтує і визначає розвиток небажаних системних ефектов. Наступні інгаляції і рівень концентрації препарату в плазмі не відповідає раніше отриманої кривої залежності ефекту від дози. Ето зв’язано з тим, що концентрація в крові в цьому випадку визначається абсорбцією ентеральной фракції препарату, проковтуваного в результаті попереднього його введення.

Бронхорозширюючий ефект сальбутамолу до першої хвилини не настільки виражений, як у ізопреналіну, розвивається дещо повільніше і настає через 4-5 хв. Дія препарату поступово зростає до свого максимуму до 40-60-й хвилини і за значенням не уступає ізопреналіну.

Період напіввиведення препарату – 3-4 год, хоча тривалість його дії виявляється більше часу його циркуляції в крові і складає 4-5 год.

Спосіб застосування:

	усередину: по 8-16 мг у добу;
	парентерально: внутримишечно – 500 мкг з інтервалом 4 год чи внутрівенно болюсом 250 мкг із наступної инфузией 5-20 мкг/хв;
	інгаляційно: за допомогою дозируемого інгалятора (100 мкг в одному вдиху) по 1-2 вдиху не більш 6 разів у добу, за допомогою небулайзера -по 5 мг сальбутамолу у фізіологічному розчині по 5-15 хвилин не чаще 4 разів у добу; за допомогою спинхайлера в порошкоподібній формі по 400 мкг також не більш 4 разів у добу (Rotohaler).

Порошкоподібна форма має ряд переваг перед аерозольною. Ето зв’язано з тим, що близько 15% хворих не можуть скоординувати акт вдиху препарату і його введення, тоді как використання спинхайлера цього не вимагає. З іншого боку, застосування спинхайлера дозволяє домогтися більш “дистального” розподілу препарату по бронхіальному дереву, тобто збільшити його “биодоступность” до бронхів малого калібру.

Серед побічних ефектов сальбутамолу слід зазначити тахікардію і тремор рук – до 30% (у випадку внутрім’язового введення набагато чаще), несколько рідше підвищення рівня вільних жирних кислот і калію плазми, секреції инсуліна, як результат стимуляції бета-адренорецепторів підшлункової залози.

Недостатня ефективность терапії сальбутамолом, короткий період напіввиведення, широка поширеність нічних приступів у хворих бронхіальною астмою (до 75%) привели до створення нової пролонгованої форми сальбутамолу, заснованої на ефекте осмотічного насоса. Контрольований вихід діючого початку (сальбутамолу) з таких таблеток відбувається з постійною швидкістю і забезпечує створення постійних терапевтичних концентрацій у плазмі крові протягом доби при двухразовом прийомі препарату. Такая таблетированная форма одержала назву сальбутамол SR.

Фенотерол (беротек) – селективний бета 2-агоніст, має несколько велику в порівнянні із сальбутамолом активність і більш тривалий період напіввиведення, що представляється визначеною перевагою даного препарату.

Фенотерол швидко абсорбується після перорального й інгаляційного введення. Близько 60% від введеної усередину дози всмоктується і забезпечує досягнення максимальної концентрації через 2 ч послу прийому. При інгаляційному введенні препарат надходить у системний кровоток, як і інші аерозольні препарати, двома шляхами. Перший мало залежить від інгалируемой дози і зв’язаний з усмоктуванням препарату зі слизуватої дихального тракту, іншої – подібний пероральному призначенню і залежить від кількості проковтуваного препарату, тобто зв’язаний з исходно інгалируемой дозою. Фенотерол також не метаболизируется за участю ферменту катехол-о-метилтрансфераза, має подібну із сальбутамолом кінетику.

Фенотерол бистро елімінується, і уже через 24 ч 60% від уведеної внутрівенно дози і 35 % від пероральної екскретируется із сечею. При інгаляційному шляху введення за першу добу виводиться тільки 12%. У плазмі в більшому ступені визначаються коньюгированні метаболіти і невелика кількість незміненого препарату – менш 2% у випадку прийому препарату усередину. Саме завдяки високому ступеню екскреции препарат не кумулирует і практично не проникає через плаценту і не накопичується в молоці матері.

Побічні ефекти препарату не відрізняються від других симпатоміметиків, однак зустрічаються несколько чаще. Це, можливо, зв’язане з тим, що препарат чаще призначають у формі дозованих інгаляцій у дозі 200-400 мкг (1-2 вдиху) 2-3 рази в день. На сьогоднішній день існує зменшена до 100 мкг дозування, що дозволяє несколько зменшити частоту побічних реакцій.

Формотерол відноситься до нових b2-симпатоміметикам пролонгованої дії з тривалістю бронходилатирующого ефекту до 8-10 і більш 12 год у деяких пацієнтів. Завдяки наявності в його структурі піридинового ядра препарат робить тривалий ефект не тільки при пероральному призначенні, але і при інгаляційному введенні. У результаті порівняльного вивчення було показано, що формотерол протягом 12 год після прийому виявляє, принаймні, не менший бронходилатирующий ефект, чим сальбутамол на максимумі своєї дії. Однак уже через 3-4 год послу прийому формотерол виявляється значно більш активним у порівнянні із сальбутамолом, ефект який до цьомуу часу практично не відрізняється від плацебо.

Препарат абсорбується в середньому на 60%, зв’язок з белками до 65%, інтенсивно метаболизируется в печінці з утворенням глюкуронидов. Елиминируется формотерол із сечею і калом до 94% від уведеної дози, в основному, у виді метаболітів, кількість незміненого формотерола не перевищує 7-14%. Кумуляції препарату не відзначено.

Слід зазначити, що пролонгований ефект препарату майже цілком зберігається і при інгаляційному застосуванні, що вигідно відрізняє його від інших пролонгованих симпатоміметиків.

Препарат призначається інгаляційно в дозі 12-24 мкг 2 рази в чи добу в таблетированной формі по 20, 40 і 80 мкг.

Сальметерол також відноситься до новим пролонгованої b2-агоністам із тривалістю дії протягом 12 год, що має на увазі дворазове застосування препарату.

Антихолінергічні засоби

Іпратропіум бромід (атровент) є четвертинним ізопропиловим дериватом атропіну. Унаслідок такої структури він має низьку розчинність у жирах і погано всмоктується через біологічні мембрани. Ето знижує биодоступность при відносної бронхоселективности іпратропіума у випадку його аерозольного застосування.

Препарат робить місцева дія при мінімальному системному усмоктуванні. В експерименте на тварин була показана низька токсичність препарату (для появи побічного ефекту у виді тахікардії необхідно було вдихання близько 500 доз).

Бронходилатуючий ефект від атровента настає повільно — через 30 хв і досягає максимуму через 1,5-2 ч. Необхідно враховувати втрати препарату при інгаляційному способі лікування — основна частина інгалируемого препарату осідає в чи ковтку порожнині рота і заковтується. У результаті только 10% вихідної дози досягає дрібних бронхіол і альвеол. Основна частина проковтнутого препарату не всмоктується й екскретируется в незмінному виді з калом. Невелика кількість ліків, що всмокталися, метаболизируется у вісьмох неактивних чи слабко активних антихолінергічних метаболітів, що екскретируются із сечею.

При лікуванні атровентом рекомендуються дози 20-40 мкг препарату (1-2 вдиху дозованого аерозоля) 3 рази в добу. Через повільне настання дії і пролонгированности ефектов препарат у більшому ступені рекомендується як профілактичний засіб, ніж для купирования приступу.

При порівнянні ефективности аерозольних форм атровента і b-стимуляторів було показано, що при використанні b-агоністов максимальний ефект настає раніш, але при цьому відзначається більш коротка тривалість их дії. Таким чином, протягом перших двох годин у хворих БА b-стимулятори більш ефективни в порівнянні з атровентом, однак ето розходження зникає через 3-4 ч послу інгаляції. У даному випадку сочетанное застосування атровента і b-стимуляторів стимуляторів приводить до пролонгированию бронходилатирующого ефекту.

Препарат більш ефективний у людей похилого віку незалежно від форми астми; при обструкції бронхіального дерева зі спазмом великих бронхів; при астмі, викликуваної роздратуванням, фізичною навантаженням. У деяких випадках виявлена гарна ефективность атровента в хворих з так називаною психогенною астмою.

Незважаючи на те що відносна нешкідливість препарату була показана в багатьох дослідженнях, місце атровента в терапії БА окончательно не установлено.

Атровент позбавлений небажаних побічних дій. Найбільш частою скаргою хворих є його гіркий смак (20-30%). На відміну від симпатоміметічних засобів препарат у звичайних дозах не викликає тремору і тахікардії, на відміну від атропіну — змін з боку органів зору і не приводить до затримки сечі в людей похилого віку.

Комбінованим препаратом, що містить фенотерол (беротек) у дозі 50 мкг і іпратропіум бромід (атровент) у дозі 20 мкг на один вдих, є беродуал. По клінічним спостереженнях така комбінація по ефективности перевищує роздільне застосування кожного з препаратів.

Дитек також є комбінованим препаратом, у которий входить динатрий хромогликат 1 мг і фенотерол — 0,05 мг на інгаляцію. Профілактичне застосування дитека більш ефективно, чим монотерапия інталом.

Глюкокортикоїди

Особливе місце в терапії БА займають глюкокортикоїди (ГК) з їх багатогранною дією на усіх ланки патогенезу захворювання. ГК незамінні у всіх випадках важкого перебігу астми. Наскільки надійні вони при усіх формах БА, настільки спірними представляються деталі механізму їхньої дії. Найбільш істотні з них наступні:

	гальмування  синтезу чи вивільнення медіаторів запалення, у тому числі Pg;
	потенцирование ефекту катехоламинов за рахунок збільшення кількості і/чи ефективности цАМФ;
	гальмування М-холінергічной стимуляції за рахунок зниження кількості і/чи ефективности цГМФ;
	пряма дія на гладкі м’язи бронхів.

У крові ГК циркулюють у вільному і зв’язаному стані. Зв’язуються вони специфічним білком плазми транскортином. Біологічно активні тільки вільні ГК. Циркулюючі стероїди звичайно швидко инактивируются в печінці, де зв’язуються з глюкуроновой і сарною кислотами, і виділяються із сечею.

На кількість вільних ГК, тобто метаболічни активних гормонів, що надходять у клітини і регулюють їхню біологічну активність, впливають три фактори:

	ступінь зв’язування ГК протеїнами плазми;
	швидкість их метаболічной деградації;
	здатність глюкокортикоїдов зв’язуватися зі специфічними внутрішньоклітинними рецепторами.

Структурні зміни природного стероїду в синтезованих препаратах приводять, по-перше, до меншого ступеня зв’язування його белками плазми. Так, велика частина природного кортизола знаходиться в зв’язаному, неактивному стані, тоді как только 3% метилпреднізолона і менш 0,1% дексаметазона зв’язуються з транскортином, що і визначає їхню велику активність у порівнянні з кортізолом. По-друге, ети зміни забезпечують і більш тривалу циркуляцію стероїду в активній формі. Наприклад, менш 3% гідрокортізону виділяється із сечею у вільному, неконъюгированном виді і 20-40% у формі його похідн-преднізолону. І нарешті, структурні модифікації порушують конфігурацію молекули гормону, роблячи її більш “гнучкої”, чим у природних стероїдів, і за рахунок цього більш “пристосованої” до рецепторів.

Крім того, на початок дії гормону, тривалість його ефекту і наявність побічних явищ у значній мірі впливають спосіб, дози і частота його введення. ГК призначають усередину, местно, внутримишечно і внутрівенно.

Для поліпшення розчинності у воді ГК застосовують у виді солей фосфорної, бурштинової й оцтової кислот. Фосфати і гемосукцинати швидко всмоктуються, ацетати абсорбуються повільно.

ГК для прийому усередину добре всмоктуються; при цьому варто враховувати, що по терапевтичній активності таблетки кожного з препаратів приблизно еквивалентни.

Основним правилом кортикостероидної терапії є призначення із самого початку адекватні ваги захворювання високих доз препарату з наступним зниженням дози. Величина доз і темпи зниження в кожнім конкретному випадку різні і залежать від багатьох факторів (ступеня ваги захворювання, віку, маси тіла, стану хворого, наявності супутніх захворювань, застосування гормонів у минулому і т.д.). Наприклад, у хворих з порушенням вуглеводного обміну — при цукровому діабеті, ожирінні, загостренні виразкової хвороби — необхідно знижувати дозу на 25-30%. Менші дози рекомендують призначати обличчям старше 60 років.

МЕТИЛКСАНТИНИ

Метилксантини володіють бронходилатирующими властивостями і найбільше широко використовуються при бронхіальній астмі.

Теофілін є метилированним ксантином, за хімічною структурою він нагадує кофеїн і викликає побічні дії, що подібні з ефектами при зловживанні кава.

Дотепер усе ще не ясні деталі механізму дії теофіліну. Довгий час вважався, що його єдиним ефектом є придушення активності фосфодіестерази — ферменту, катализирующого перетворення цАМФ у фізіологічно неактивний 5-аденозинмонофосфат. Однак тепер известно, що етот препарат робить комплексну дію:

	очевидно, блокує рецептори аденозина і тим самим впливає на пуринергічную гальмуючу систему;
	підсилює синтез і вивільнення ендогенних катехоламинов у корі надпочечников;
	поліпшує скорочувальну здатність “виснаженої” диафрагмальной м’яза.

На молекулярному рівні механізм дії теофіліну тривалий час зв’язували з блокадою фосфодіестерази цАМФ, придушенням входу Са++ у клітину і його внутрицеллюлярного перерозподілу, посиленням синтезу і вивільнення ендогенних катехоламинов у корі надпочечников. З’ясування тісного зв’язку пуринових (аденозинових) рецепторів з аденилатциклазной системою бронхів, що регулює тонус бронхіального дерева, дозволяє розширити представлення про механізм дії теофіліну — структурного аналога аденозина. Аденозин є неспецифічним агоністом пуринових рецепторів (А1 і А2). При перевазі порушення А1 рецепторів, або зменшення числа А2 підкласи розвиваються бронхоконстрикция і бронхоспазм. Було показано, що в хворих бронхіальною астмою исходно знижені число А2 пуринових рецепторів. Теофілін приводить до збільшення числа А2 і зменшенню активності А1 пуринових рецепторів, що й обумовлює його бронходилатирующий ефект.

У зв’язку з викладеним терапевтичний ефект препарату базується перш за все на розслабленні мускулатури бронхів і гальмуванні вивільнення медіаторів, що, щоправда, має другорядне значення при концентраціях, що звичайно досягаються.

Крім того, можливі також впливи теофіліну на мукоциліарний транспорт і набряк слизуватої оболонки.

Крім перерахованих вище ефектів теофілін викликає стимуляцію подиху і серцевої діяльності, що виявляється в збільшенні частоти серцевих скорочень і скорочувальної функції міокарда, дилатації легеневих судин, збільшенні ниркового кровотока, стимуляції ЦНС і роздратуванні слизуватої оболонки шлунка.

Теофілін має низьку розчинність у ліпідах, тому він використовується у виді водорозчинних солей.

Перорально препарати застосовують у виді таблеток, капсул і спиртових розчинів (ето дозволяє досягати більш високих концентрацій теофіліну в сироватці крові). Існують швидко метаболизирующиеся препарати короткої дії, максимум концентрації яких у крові досягається через 30-60 хв послу прийому, і препарати пролонгованої дії, що поступово вивільняють лікарську речовину з капсули; пик концентрації досягається через 1-3 ч.

Короткодіючие препарати теофіліну застосовують у випадках, коли необходимо швидко досягти високої концентрації ліків у крові. Для тривалого лікування переважніше використовувати пролонговані препарати, оскільки их рідше приймають (1-2 рази в добу), а в крові протягом тривалого часу зберігається відносно постійний рівень лікарської речовини (протягом 8-12 год і навіть 24 год).

Теофілін при прийомі всередину відносно швидко і майже цілком усмоктується зі шлунково-кишкового тракту, досягаючи приблизно таких же концентрацій у крові, що і при внутрішньовенному введенні. Метаболізм препарату відбувається в печінці шляхом окислювання і метилирования. Необхідно пам’ятати, що застосування теофілінових ректальних свіч небезпечно через можливість дуже швидкого усмоктування теофіліну і створення високої концентрації його в крові, а також через роздратування слизуватої оболонки прямої кишки.

Важливою проблемою при застосуванні теофіліну є підтримка концентрації препарату в крові на визначеному рівні — між 10 і 20 мкг/мл, що забезпечує значний бронходилатирующий ефект при мінімальній побічній дії. При більш низьких концентраціях дія теофіліну стає ненадійним, а при концентрації свише 20 мкг/мл виникає небезпека розвитку побічних явищ.

Досягнення і підтримка терапевтичної концентрації теофіліну в крові забезпечується шляхом прийому спочатку навантажувальної дози (5,6 мг/кг маси тіла), а потім через кожні 6 ч по 3 мг/кг маси тіла. Препарат можна вводити безупинно внутрівенно капельно зі швидкістю 0,5 мкг/кг• год. Доза теофіліну для прийому з 6-годинними інтервалами розраховується в такий спосіб: маса тіла (у кг) х 3 мг/кг х 85 (процентний уміст теофіліну в препараті). Перше введення теофіліну завжди повинне вироблятися повільно, приблизно протягом 20 хв. Препарати теофіліну краще переносяться при краплинному введенні у фізіологічному чи розчині 5% розчині глюкози. Максимальна добова доза препарату при цьому може складати 1,5-2 р.

Доза і частота введення теофіліну залежать від індивідуальних коливань чи кліренсу періоду полуелиминации препарату. Т1/2 теофіліну в дорослих складає близько 8 ч (від 3 до 9 год), однак возможно удлінение Т1/2 до 20 год. У дітей значення Т1/2 складає 3,5 год, у курців — 5,5 год, що, возможно, зв’язано з индуцирующим впливом нікотину на цитохром Р450 печінки. Нормалізація Т1/2 препарату відбувається в терміни від 3 міс до 2 років після припинення паління. Крім того, захворювання печінки і бруньок, набряк легень, пневмонія, а також прийом деяких лік, наприклад еритромицина, збільшують Т1/2, що відповідно вимагає зменшення підтримуючої чи дози більш рідкого введення теофіліну. Тому усе ширше рекомендується контролювати концентрації препарату в крові протягом декількох днів після початку терапії.

До побічних ефектум теофіліну відносяться стимуляція ЦНС у виді занепокоєння, дратівливості, головному болю, тремору аж до судорог і рідше — епилептиформних припадків; розладу шлунково-кишкового тракту, що виявляються нудотою, блювотою, болями в животі, у дітей іноді — діареєю, меленої і гематомезисом; при токсічних концентраціях препарату в крові можуть спостерігатися виражений диуретічний ефект, гіперемія шкіри і субфебрильная температура тіла.

При внутрішньовенному введенні препарату нерідко виникають серйозні ускладнення з боку серцево-судинної системи у виді порушень серцевого ритму (тахікардія, екстрасистолія), іноді зі смертельним результатом, гіпо— і гіпертонії.

У лікуванні бронхіальної астми гідне місце займають пролонговані препарати теофіліну. Ети препарати або уповільнено, або запрограммированно звільняють теофілін з лікарської форми. В останньої теофілін може чи знаходитися у виді мікрокапсул, чи нашаровуватися як “сендвич” на носій (розчинна чи плівка інший інертний матеріал). При прийомі пролонгованих препаратів теофіліну терапевтична концентрація в крові підтримується на постійному рівні до 12 ч, Т1/2 збільшується в 2-4 рази в порівнянні зі звичайними таблетками теофіліну. Ети лікарські форми дозволяють застосовувати препарат 2, а в деяких випадках 1 разів у добу.