14. Саркоїдоз органів дихання. Муковісцедоз – 4 год.
Саркоїдоз – багатосистемне захворювання невідомої етіології, яке характеризується гістологічно неказеозною гранульомою. Ця хвороба має різноманітні прояви: від безсимптомних змін на рентгенограмі органів грудної клітки до важкого мультиорганного ураження. Відповідно, під час обстеження та лікування хворих на саркоїдоз рекомендовано застосовувати мультидисциплінарний підхід.
У пропонованій статті узагальнено етапи діагностики та методи лікування на підставі сучасних гіпотез етіопатогенезу цієї хвороби. Наголошуємо на потребі виваженого підходу під час визначення тактики ведення хворих (лікування або активне спостереження) з урахуванням активності процесу, впливу фармакотерапії на перебіг захворювання та можливого розвитку небажаних побічних ефектів. Пропонуємо розглянути альтернативні методи лікування й інтегральну систему спостереження за хворими на саркоїдоз.
Саркоїдоз як самостійна нозологічна форма відомий понад сто років, проте і донині на багато питань, пов’язаних із цим захворюванням, не отримано відповідей. Передусім не з’ясовано причину його виникнення, а також багато контрверсій у патогенезі саркоїдозу, не розроблено єдиних підходів до терапії [5, 7, 11, 15, 18]. Більшість хворих на саркоїдоз в Україні залишається під спостереженням фтизіатрів. Така система склалася емпірично в Радянському Союзі, коли найпоширенішою була теорія, згідно з якою саркоїдоз вважали «особливою формою туберкульозу». Цей підхід і нині призводить до того, що хворих на саркоїдоз госпіталізують (часто без потреби) у фтизіатричні відділення на 3-4 міс, що супроводжується ризиком інфікування туберкульозом, а також призначають тривалу необґрунтовану протитуберкульозну терапію. Крім того, через занадто часті рентгенологічні обстеження такі пацієнти отримують значне променеве навантаження [4]. А якщо врахувати економічні затрати, то стає зрозумілим, наскільки важливими є сучасні знання про саркоїдоз.
Фтизіатрична служба відіграє велику роль у ранньому виявленні внутрішньогрудного саркоїдозу, особливо за безсимптомного перебігу захворювання та непідтвердженого діагнозу туберкульозу [2]. Проте в сучасних умовах забезпечити всебічне обстеження пацієнта з підозрою на саркоїдоз, верифікувати діагноз, прийняти рішення про лікування можна лише в разі координованої роботи багатьох фахівців (зокрема імунолога та пульмонолога) за достатнього лабораторно-інструментального потенціалу (сучасний діагностичний центр) [3, 8, 19]. Тому розроблення інтегральної моделі діагностики саркоїдозу та спостереження за такими хворими в Україні дасть змогу поєднати всі наукові досягнення, адаптувати міжнародну угоду із саркоїдозу до особливостей вітчизняної системи охорони здоров’я, врахувати етико-правові аспекти, що зрештою забезпечить високу якість діагностики саркоїдозу, його моніторингу, застосування сучасних схем терапії.
Мета роботи
Стандартизація обсягу первинних обов’язкових і додаткових методів досліджень при саркоїдозі та підвищення ефективності лікування хворих шляхом впровадження диференційованого застосування медикаментозних програм.
Основні завдання:
1. Чітко визначити етапи діагностики саркоїдозу для вчасного та достовірного виявлення захворювання.
2. Розробити оптимальні режими лікування шляхом диференційованого застосування кортикостероїдів.
3. Визначити місце альтернативних методів лікування.
Пропонований підхід до надання медичної допомоги хворим на саркоїдоз розроблений автором з використанням найновіших досягнень медицини в цій галузі на основі власного 20-річного досвіду ведення 384 хворих із цією патологією.
Медико-соціальна значущість згаданої розробки визначається зростанням показників поширеності саркоїдозу в Україні, що вимагає впровадження нових ефективних методів діагностики захворювання, визначення ступеня активності процесу, прогностичних критеріїв та адекватної лікувальної програми, моніторингу життєво важливих функціональних показників, організації чіткого обліку та диспансерного спостереження хворих на саркоїдоз. Отримані останніми роками відомості про імунну дисфункцію як основу розвитку саркоїдозу є підставою для обов’язкового залучення клінічного імунолога до ведення хворих на саркоїдоз та диспансерного спостереження.
Саркоїдоз – багатосистемне імунозалежне запальне захворювання невідомої етіології, яке найчастіше уражає дорослих молодого віку і може проявлятися прикореневою лімфаденопатією, інфільтрацією легеневої тканини й ураженням очей і шкіри. Діагноз саркоїдозу встановлюють на підставі клініко-рентгенологічних обстежень, підтверджених гістологічними ознаками розвитку епітеліоїдноклітинних гранульом без казеозних змін. При саркоїдозі найчастіше (понад 90% випадків) уражаються внутрішньогрудні лімфатичні вузли (ВГЛВ) та легені [20, 24, 26].
Епідеміологія
Епідеміологічні дослідження підтверджують збільшення захворюваності на саркоїдоз та зростання його поширеності в усьому світі. Згідно з узагальненими статистичними даними, показник поширеності саркоїдозу в світі становить 20 на 100 тис. населення [17, 24, 27]. Щороку кількість хворих на саркоїдоз у промислово розвинутих країнах збільшується приблизно на 1,9%. Найвищий рівень захворюваності на саркоїдоз установлено в осіб віком 20-40 років. Згідно з даними більшості досліджень, жінки хворіють дещо частіше (53%), ніж чоловіки. Загальна смертність від саркоїдозу становить 1-5% і настає в більшості випадків унаслідок розвитку дихальної недостатності [12, 20, 26].
Етіологія
Етіологію захворювання не встановлено. Серед причин саркоїдозу виділяють генетичні передумови та чинники довкілля (бактерії, гриби, віруси та хімічні сполуки – берилій, цирконій, сосновий пилок, арахісовий пил, а також пил глини тощо) [5, 7, 20, 21].
Патогенез
При саркоїдозі розвиваються гранульоми імунного типу, які є наслідком дисбалансу імунорегуляторних клітин і послаблення Т-клітинної ланки імунітету з органним підвищенням імунологічної реактивності. У формуванні гранульоми основну роль відіграють активовані альвеолярні макрофаги, які трансформуються в багатоядерні гігантські клітини, а згодом – в епітеліоїдні клітини. Цим процесам сприяє низка хемотаксичних факторів. Взаємодія з ними Т-хелперів І типу за допомогою ІЛ-12 та костимулюючого фактора В7 супроводжується індукуванням продукції основного фактора росту – ІЛ-2, а також γ-інтерферону та фактора некрозу пухлин a (ФНП-α). Унаслідок цього відбувається гіперактивне формування гранульоми, що асоціюється з опосередкованою через активні клітини гіперчутливістю та деструкцією тканин. Цей процес також ремодулюється впливом хемокінів, зокрема RANTES, молекул адгезії, особливо селектинів, матричних рецепторів родини інтегринів, костимулюючих факторів В7 та CD28 та групами інтерлейкінів (ІЛ-12, ІЛ-15, ІЛ-18). Реалізація цього процесу на органному рівні може бути представлена у вигляді трьох взаємопов’язаних (проте не обов’язкових у конкретного хворого) стадій: лімфоцитарна інфільтрація (альвеоліт) – епітеліоїдноклітинна гранульома (гранулематоз) – інтерстиціальний фіброз [12, 17, 20, 32, 39].
Клініка
Саркоїдоз характеризується різними кліничними формами, які виникають на різних етапах захворювання і залежать від локалізації ураження, тривалості хвороби, її фази [1, 6, 9, 10, 24, 33]. Клінічна симптоматика саркоїдозу різної локалізації узагальнена в табл. 1.
У 10-12% випадків саркоїдоз проявляється симптомами інтоксикації. Частота безсимптомних форм хвороби коливається в широких межах (від 10 до 35%). Часто початок хвороби малопомітний та поступовий. Майже в половині (40-50%) випадків саркоїдоз органів дихання виявлено під час профілактичного флюорографічного обстеження [2, 4, 10, 20]. Приблизно в 10-20% випадків саркоїдоз починається гостро. Симптомокомплекс, який охоплює лімфаденопатію середостіння, підвищення температури тіла, вузлувату еритему, артралгії та підвищення ШОЕ, має назву синдрому Лефгрена. Цей синдром спостерігають приблизно у 15% хворих, переважно в жінок до 30 років [1, 9]. У хворих з гострим перебігом саркоїдозу описано також синдром Хеєрфордта – Вальденстрема, який проявляється лімфаденопатією середостіння, лихоманкою, паротитом, переднім увеїтом і парезом лицевого нерва [20].
Діагностика
Діагностика саркоїдозу охоплює сукупність клінічних, лабораторних критеріїв і характерних змін, виявлених під час інструментальних методів дослідження. Найдостовірнішою залишається морфологічна верифікація саркоїдозу за результатами біопсій [2, 3, 8, 10, 13, 19, 36]. Для встановлення діагнозу хворого слід госпіталізувати в спеціалізований пульмонологічний центр (діагностичне відділення фтизіопульмонологічного центру) терміном на 5-10 днів. Після встановлення діагнозу пацієнта спостерігають амбулаторно. Контрольне обстеження хворих на саркоїдоз упродовж першого року після встановлення діагнозу необхідно проводити кожні 3 міс. Частота подальших обстежень залежить від стадії, активності, характеру перебігу захворювання та його наслідків. Лікування, яке хворі на саркоїдоз мають отримувати впродовж тривалого періоду (3-12 міс і більше), необхідно проводити в амбулаторних умовах зі збереженням працездатності (в тому разі, якщо не відбувається прогресування дихальної та серцевої недостатності). Недоцільним вважаємо штучне обмеження працездатності хворих на саркоїдоз (особливо за відсутності клінічних проявів) і проведення кортикостероїдної терапії в сукупності з призначенням протитуберкульозних препаратів упродовж 3-4 міс у протитуберкульозних стаціонарах.
Методи лікування хворих на саркоїдоз: базова медикаментозна терапія (кортикостероїди, цитостатики, хлорохін) та додаткова терапія (препарати калію, антиоксиданти, пентоксифілін) [2, 5, 8, 14, 15, 18, 22, 29, 31, 34, 35, 37, 38].
Протокол ведення хворих на саркоїдоз
Модель клінічного випадку
Саркоїдоз є системним гранулематозом, який пов’язаний з морфофункціональними змінами системи фагоцитуючих мононуклеарів. Найчастіше і найшвидше в патологічний процес залучаються ВГЛВ, легенева тканина, плевра. Через це найпоширенішим є саркоїдоз органів дихання.
У 1999 р. Європейським респіраторним товариством, Американською торакальною спілкою і Всесвітньою організацією з саркоїдозу та інших гранулематозних захворювань прийнято Консенсус із саркоїдозу [24].
Затверджено п’ять рентгенографічних стадій легеневих змін при саркоїдозі:
0 – рентгенограма органів грудної клітки в нормі (без видимих рентгенологічних змін діагноз саркоїдозу не може бути виключеним у разі ураження шкіри);
І – білатеральна прикоренева лімфаденопатія (можлива паратрахеальна аденопатія);
ІІ – білатеральна прикоренева лімфаденопатія в сукупності з легеневою інфільтрацією;
ІІІ – легенева інфільтрація (без прикореневої лімфаденопатії);
ІV – легеневий фіброз.
У хворих на саркоїдоз ІІ-ІІІ стадій рентгенологічні зміни в легенях відрізняються суттєвою варіабельністю, що дає змогу виділити чотири підстадії:
ІІ-ІІІА – посилення та сітчаста деформація легеневої структури;
ІІ-ІІІБ – поширені двобічні дрібновогнищеві тіні в легенях;
ІІ-ІІІВ та ІІ-ІІІГ – середньовогнищеві та великовогнищеві тіні.
Ознаки та критерії діагностики захворювання, їх фази, стадії, ускладнення
1. Клінічні ознаки (див. табл. 1).
2. Рентгенографічні критерії (табл. 2).
3. Патоморфологічні критерії:
а) стадія альвеоліту: потовщення альвеолярних перегородок, скупчення макрофагів і лімфоцитів, поодинокі гігантські клітини Пирогова – Лангханса;
б) гранулематозна стадія: епітеліоїдні клітини без казеозного некрозу, в периферичній ділянці гранульоми – лімфоїдно-клітинна інфільтрація, скупчення лімфобластів і макрофагів;
в) стадія фіброзу: гіалінова фіброзна гранульома.
4. Результати радіоізотопного дослідження: визначається ступінь поглинання ізотопу цитрату галію тканинами з гранулематозними змінами.
5. Ендоскопічні ознаки: ектазія судин, горбкові висипання на слизовій оболонці бронхів, неспецифічний ендобронхіт, ішемічні плями, розширення карини, збільшення кутів відходження часточкових бронхів, можливе стискання сегментарних бронхів.
6. Клітинний склад рідини бронхоальвеолярного лаважу (БАЛ): лімфоцитарний.
7. Шкірні проби: негативна туберкулінова проба.
8. Дослідження функції зовнішнього дихання: відсутність змін в І стадії захворювання, помірно виражений рестриктивний тип порушень, помірне зниження дифузійної властивості легенів.
9. Імунологічні критерії: зниження субпопуляційного індексу лімфоцитів у периферичній крові – CD4+/CD8+<1,5-2,0; підвищення субпопуляційного індексу лімфоцитів у рідині БАЛ – CD4+/CD8+>2,0-3,0; пригнічення функціональної активності Т-лімфоцитів у периферичній крові в реакції бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ) з фітогенаглютиніном (ФГА) та підвищення їх функціональної активності в рідині БАЛ; гіперактивність гуморальної системи (підвищений загальний рівень IgG, ЦІК, гіпергаммаглобулінемія).
Цитокіновий профіль: підвищені рівні в рідині БАЛ ІЛ-2, ІЛ-12, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-15.
10. Лабораторні показники: лейкопенія, лімфопенія, моноцитоз, можливе підвищення ШОЕ; гіперкальціємія, гіперкальціурія; гіпергаммаглобулінемія; підвищені рівні ангіотензинперетворювального фермента (АПФ), лізоциму в сироватці крові.
Основні форми саркоїдозу:
1. Саркоїдоз ВГЛВ.
2. Саркоїдоз легенів і ВГЛВ.
3. Саркоїдоз легенів.
4. Генералізований саркоїдоз з ураженням органів дихання.
5. Позагрудна форма саркоїдозу.
Характеристика перебігу захворювання
Фази розвитку захворювання:
• активна (характеризує активність процесу у вперше виявлених хворих, а також загострення процесу під час і після проведення лікування);
• фаза регресії (відображає затихання процесу);
• фаза стабілізації (відображає схильність до фіброзування).
Перебіг захворювання:
• абортивний;
• сповільнений;
• прогресуючий (постійна активність саркоїдозу з появою нових вогнищ дисемінації);
• хронічний (без виражених ознак регресії або прогресування).
Ускладнення:
• стеноз бронха (компресійний, фіброзно-рубцевий);
• ателектаз і гіпопневматоз, емфізема легенів;
• дихальна та серцева недостатність;
• спонтанний пневмоторакс;
• бронхіт;
• приєднання мікотичного агента (кандидомікозу, аспергільозної міцетоми), туберкульозу легенів, вторинної інфекції.
Залишкові зміни після клінічного вилікування:
• післясаркоїдозний пневмосклероз;
• дифузна або бульозна емфізема;
• адгезивний плеврит;
• фіброз коренів легенів з кальцинуванням лімфовузлів.
Маркери активності саркоїдозу
Рутинні методи («золотий стандарт»):
• клінічні критерії активності: підвищення температури тіла, посилення задишки та кашлю, увеїт, вузлувата еритема, висипання, поліартралгія, дактиліт, міопатія, нейропатія, лімфаденопатія, паротит і збільшення слізних залоз, червоні рубці, серцева аритмія;
• рентгенологічні критерії активності (див. табл. 2);
• дослідження вентиляційної функції легенів (порушена).
Необов’язкові дослідження:
• визначення АПФ у сироватці крові (підвищений рівень);
• сканування радіоактивним галієм (накопичення у гранульомах);
• комп’ютерна томографія високої роздільної спроможності;
• співвідношення клітинних популяцій в рідині БАЛ.
Умови, в яких потрібно надавати медичну допомогу хворим на саркоїдоз
Амбулаторні умови: поліклініка, диспансерні відділення фтизіопульмонологічних об’єднань, центрів клінічної імунології, діагностичний центр.
Стаціонарні умови: спеціалізоване пульмонологічне відділення, діагностичне відділення фтизіопульмонологічних об’єднань.
Санаторні умови: санаторії пульмонологічного та загального профілів.
Перелік та обсяг обов’язкових медичних послуг (див. рисунок)
Обсяг досліджень в умовах поліклініки (діагностичного центру, центрів клінічної імунології):
• загальний клінічний аналіз крові;
• загальний аналіз сечі;
• рентгенографія органів грудної клітки в прямій і боковій проекціях;
• спірографія;
• ЕКГ;
• УЗД внутрішніх органів;
• фібробронхоскопія з БАЛ і цитологічне дослідження БАЛ;
• дослідження основних показників клітинного та гуморального імунітету;
• комп’ютерна томографія легенів (за можливості);
• туберкулінова проба [3, 4, 8].
Обсяг досліджень в умовах спеціалізованого стаціонару:
• томографія середостіння (якщо вона не була проведена на амбулаторному етапі);
• комп’ютерна томографія (якщо вона не була проведена на амбулаторному етапі);
• клінічний аналіз крові, аналіз сечі (якщо після попереднього дослідження минуло понад 2 тиж), дослідження основних біохімічних показників активності процесу;
• дослідження основних показників гуморального імунітету (ЦІК, імуноглобуліни) та показників клітинного імунітету (загальна кількість Т-лімфоцитів, співвідношення субпопуляцій CD4+/CD8+, функціональна активність Т-лімфоцитів і природних кілерів), якщо воно не проведено на амбулаторному етапі;
• спірографія; за потреби детальнішого дослідження функції зовнішнього дихання – загальна плетизмографія, вимір дифузійної здатності легенів;
• ЕКГ, за потреби – ЕхоКГ;
• біопсія периферичних лімфовузлів і утворень шкіри (за їх наявності);
• бронхоскопія з трансбронхіальною біопсією легені чи лімфатичного вузла і проведенням діагностичного БАЛ (для дослідження клітинного складу та показників стану органного імунного статусу). Трансбронхіальну біопсію за потреби можна замінити медіастиноскопією (за наявності лімфаденопатії середостіння), торакоскопією або трансторакальною пункцією (за наявності поширених вогнищевих і (або) інтерстиціальних змін у легеневій тканині). Відкриту біопсію легенів проводять у випадках, якщо інші методи отримання біопсійного матеріалу виявилися неінформативними;
• доцільне проведення консультацій спеціалістами залежно від характеру позалегеневих уражень [3, 4, 8, 19, 36].
Алгоритм надання медичної допомоги хворим на саркоїдоз
Обсяг обов’язкових терапевтичних заходів
Базова терапія саркоїдозу полягає в застосуванні кортикостероїдів. Не призначають кортикостероїди хворим з безсимптомним та малосимптомним перебігом саркоїдозу, який проявляється помірним збільшенням ВГЛВ (І стадія) з чітко вираженою тенденцією до їх зменшення через 2-3 міс від моменту виявлення захворювання за відсутності позалегеневих уражень, порушень функції зовнішнього дихання та інших ознак активності процесу.
Показаннями до призначення системних кортикостероїдів є прогресування патологічного процесу, зростання інтенсивності бронхолегеневих симптомів, перехід саркоїдозу у ІІ та ІІІ стадії, поява позалегеневих уражень, особливо життєво важливих органів (центральна нервова система, серце, очі, нирки), гемолітична анемія, гіперкальціємія, поліартралгія [2, 10, 18, 20, 22, 24, 28, 31, 35].
Протокол застосування кортикостероїдів:
• І фаза (4-6 тиж): преднізолон у добовій дозі 0,5-1,0 мг/кг (зазвичай 30-60 мг/добу);
• ІІ фаза (після 4-6 тиж у разі поліпшення стану): зменшення дози преднізолону на 5-10 мг кожні 4-8 тиж (зазвичай 15-30 мг/добу);
• ІІІ фаза (в разі поліпшення стану – підтримувальна терапія упродовж 6-8 міс): преднізолон у добовій дозі 0,25 мг/кг і меншій (зазвичай 10-15 мг/добу).
Загальна тривалість лікування – приблизно один рік [2, 20, 35]. Високі дози пероральних кортикостероїдів (80-100 мг/добу преднізолону упродовж 4-12 тиж) варто призначати (за потреби) в разі ураження серця, центральної нервової системи, очей, верхніх дихальних шляхів. В окремих випадках доцільне проведення пульс-терапії кортикостероїдами, зокрема метилпреднізолоном 500-1 000 мг/добу впродовж 3 діб.
Інгаляційні кортикостероїди (ІКС) показані у таких випадках:
1) наявність кашлю з гіперреактивністю бронхів чи без неї;
2) рання стадія захворювання з помірно вираженими ознаками бронхолегеневого ураження чи порушенням легеневої функції;
3) як альтернатива пероральним кортикостероїдам у хворих, які потребують тривалої підтримувальної терапії низькими дозами преднізолону.
Рекомендовано застосовувати будесонід у високій дозі (від 800 до 1 600 мкг 2 рази на добу) [31].
Режими терапії:
Комбінована терапія кортикостероїдами: преднізолон у добовій дозі 20 мг у сукупності з будесонідом у добовій дозі 1 600 мкг.
Послідовна терапія: преднізолон у добовій дозі від 60 до 15 мг упродовж 12-24 тиж з подальшим застосуванням будесоніду в добовій дозі 1 600 мкг.
Обов’язкові додаткові терапевтичні заходи
Препарати калію призначають протягом усього курсу терапії кортикостероїдами: аспаркам, панангін по 2-3 таблетки на добу; препарати з антиоксидантними властивостями: вітамін Е в капсулах або масляному розчині у дозі 300-600 мг/добу впродовж 2-3 міс, препарати a-ліпоєвої кислоти (берлітіон, еспаліпон у дозі 300-600 мг/добу впродовж 2-3 міс).
Перелік та обсяг додаткових медичних послуг
Додаткові необов’язкові дослідження:
• рентгенопневмополіграфія;
• перфузійна сцинтиграфія;
• ядерно-магнітно-резонансна томографія (ЯМРТ);
• 24-годинне Холтерівське моніторування;
• визначення певних показників периферичної крові:
• які характеризують макрофагально-гранулематозну фазу: кальцитріол, АПФ, лізоцим, карбоксипептидаза N, термолізинподібна металопептидаза, неоптерин, ІЛ-12;
• які пов’язані з лімфоцитами: β2-мікроглобулін, розчинний рецептор ІЛ-2, аденозиндезаміназа, γ-інтерферон, імунні комплекси;
• які асоційовані з позаклітинним матриксом: сироватковий проколаген-3-пептид, гіалуронан, фібронектин, вітронектин;
• сироваткових пневмопротеїнів як маркерів запалення при інтерстиціальних хворобах легенів: клітин Клара СС16, KL-6 та сурфактантного протеїну-D.
Альтернативні методи лікування
Показаннями до застосування інших (ніж кортикостероїди) препаратів є: відмова пацієнтів вживати кортикостероїди, непереносимість кортикостероїдної терапії, прогресування захворювання, незважаючи на адекватну дозу та тривалість такого лікування, потреба в стероїд-спаринговому препараті (якщо хворий потребує тривалої підтримувальної терапії преднізолоном у дозі, не нижчій ніж 15 мг/добу, і існує, принаймні, одна проблема, пов’язана з токсичністю кортикостероїдів).
Медикаментозна терапія
Метотрексат – антиметаболіт фолієвої кислоти з імуносупресивними та протизапальними властивостями. Застосовують препарат перорально або внутрішньом’язово. Початкова доза становить 7,5 мг раз на тиждень. Дозу поступово збільшують (на 2,5 мг кожні 2 тиж) до досягнення дози в 10-15 мг раз на тиждень. Тривалість лікування – принаймні 4-6 міс. Метотрексат справляє гепатотоксичну дію, може бути причиною фіброзу печінки, що вимагає ретельного моніторингу рівня амінотрансфераз та функції органа [25].
Циклофосфамід – алкілувальний цитостатичний препарат з протизапальними властивостями. Для лікування хворих на саркоїдоз його застосовують рідко, переважно як стероїд-спаринговий препарат. Циклофосфамід рекомендують призначати перорально 1 раз на день. Початкова доза становить 25-50 мг/добу, поступово її збільшують до 150 мг/добу під контролем рівня лейкоцитів у периферичній крові [20].
Азатіоприн – цитостатичний препарат, який застосовують як засіб другого ряду в лікуванні саркоїдозу (найоптимальніше – як стероїд-спаринговий препарат). Рекомендовано застосовувати перорально 1 раз на добу в дозі 2 мг/кг, максимальна добова доза – 200 мг. Початкова доза становить 50 мг/добу, поступово її збільшують на 25 мг кожні 2-3 тиж. Тривалість лікування – 3-6 міс. Серед побічних ефектів часто відзначають нудоту, блювання, діарею [34].
Хлорамбуцил – алкілувальний цитостатичний препарат. Для лікування хворих на саркоїдоз застосовують рідко, переважно як стероїд-спаринговий препарат. Рекомендовано призначати внутрішньо 4 рази на добу в дозі від 0,1 до 0,2 мг/кг/добу [20].
Циклоспорин А – імуносупресивний препарат, інгібітор синтезу ІЛ-2. Досвід застосування в лікуванні пацієнтів із саркоїдозом обмежений. Оптимальна доза препарату не відома. Зазвичай рекомендують застосовувати 1 раз на добу в дозі від 5 до 10 мг/кг [37].
Хлорохін – антималярійний засіб з імуномодулювальними властивостями. Найчастіше використовують препарат делагіл для лікування саркоїдозу шкіри в дозі від 250 до 750 мг щоденно або через день. Тривалість лікування – 6-9 міс [14, 20].
Колхіцин застосовують для лікування саркоїдозного артриту та фіброзу легенів. Призначають перорально 1 або 2 рази на добу в дозі 0,6 мг [20].
Нестероїдні протизапальні препарати (ібупрофен, фенілбутазон, саліцилати й інгібітори ЦОГ-2) можуть зменшити вираженість симптомів запалення, проте їх не рекомендують для лікування легеневого саркоїдозу [20].
Пентоксифілін – ксантин з гемореологічною активністю. Крім того, препарат пригнічує ФНП-α, що проявляється антифібротичним ефектом. Рекомендовано застосовувати внутрішньо 2 рази на добу в дозі 12,5 мг/кг [20, 38].
Перспективний напрямок патогенетичної терапії саркоїдозу полягає у використанні моноклональних антитіл до ФНП-α, зокрема, інфліксимабу. Досвід застосування цього препарату при саркоїдозі обмежений, проте невеликі за обсягом клінічні дослідження свідчать про його високу ефективність у разі важких генералізованих форм саркоїдозу з ураженням шкіри, легенів, печінки, нирок і нервової системи [16, 23].
Поглибленого вивчення потребують окремі повідомлення про ефективну терапію саркоїдозу з використанням бактеріостатичних антибіотиків, зокрема, монотерапію низькими дозами міноцикліну та комбінації міноцикліну, азитроміцину та сульфометоксазолу/триметоприму [30].
Особливості надання медичної допомоги при саркоїдозі, її безпечність, можливі ускладнення та економічні показники
Медичну допомогу хворим на саркоїдоз у більшості випадків потрібно надавати в амбулаторних умовах. Такі пацієнти потребують госпіталізації лише для встановлення діагнозу (терміном на 5-10 днів). Тривалість диспансерного спостереження за хворими на саркоїдоз залежить від клінічної форми, характеру перебігу захворювання та його наслідків. У разі регресу саркоїдозу та наявності мінімальних післясаркоїдозних змін тривалість диспансерного спостереження становить 3 роки від моменту встановлення діагнозу. У разі формування дифузного фіброзу легенів, розвитку дихальної та серцевої недостатності, прогресуючого перебігу саркоїдозу диспансерне спостереження варто здійснювати пожиттєво.
Показаннями до госпіталізації в процесі диспансерного спостереження є:
• контрольне обстеження через 3-6 міс після встановлення діагнозу для оцінки ефективності лікування;
• загострення патологічного процесу, що вимагає корекції терапії та проведення еферентних методів лікування (зокрема плазмаферезу);
• прогресування дихальної та серцевої недостатності у хворих на саркоїдоз легенів ІІІ-IV стадії;
• розвиток спонтанного пневмотораксу (госпіталізація ургентна);
• лікування супутньої патології (мікотичного процесу, туберкульозу легенів, вторинної інфекції).
Саркоїдоз органів дихання І–ІІ стадії, як правило, не є показанням до проведення експертизи з визначення групи інвалідності.
Критеріями визначення ступеня стійкої непрацездатності є:
• розвиток позалегеневих уражень (очі, серце, нервова система);
• перехід хвороби в ІІІ-IV стадію;
• вираженість легеневої та серцевої недостатності;
• органічні та функціональні порушення інших органів і систем (за наявності позалегеневих уражень).
Проведення складних діагностичних втручань, особливо біопсійних методів, зумовлено потребою виключення передусім таких захворювань, як лімфогранулематоз, гістіоцитоз Х, лейоміоматоз, фіброзуючий альвеоліт, карциноматоз легенів, туберкульоз легенів, про що хворого варто поінформувати.
Медикаментозні програми лікування саркоїдозу складні і потребують повного інформування пацієнта про показання до призначення стероїдів чи препаратів другого ряду, а також про можливі ускладення медикаментозної терапії. Для запобігання розвитку ускладнень під час застосування кортикостероїдів потрібно дотримуватися дієтичного харчування (збалансований водно-сольовий режим, вживання препаратів калію і лужних мінеральних вод).
Тривала імуносупресивна терапія здатна спричинити розвиток вторинної інфекції (вірусної, бактеріальної, грибкової), що вимагає адекватної етіотропної терапії.
Вчасна та точна діагностика саркоїдозу, скорочення термінів стаціонарного етапу лікування таких хворих, застосування оптимальних режимів терапії, суворо регламентоване визначення ступеня непрацездатності, збереження соціального статусу пацієнта мають велике економічне значення.
Характеристика очікуваного результату лікування
Саркоїдоз органів дихання І та ІІ стадії у більшості випадків виліковується або шляхом спонтанного регресу, або завдяки застосуванню адекватної терапії.
Критерії вилікування:
• повна нормалізація даних рентгенологічного дослідження чи формування малих залишкових змін;
• нормальна вентиляційна здатність легенів;
• нормалізація показників клітинного та гуморального імунітету;
• відсутність скарг і відхилень.
Ці критерії є показанням до зняття з диспансерного обліку.
Неповне вилікування спостерігають у разі несвоєчасного та неадекватного лікування хворих із ІІ стадією саркоїдозу. Воно характеризується розвитком дифузного пневмосклерозу чи інтерстиціального фіброзу, помірним зниженням показників вентиляційної здатності легенів, скаргами на помірно виражену задишку, швидку втому. У разі трансформації в ІV стадію та вперше виявленого саркоїдозу ІV стадії розвиваються незворотні фіброзні зміни (рідше – хронічне легеневе серце).
Прогностичні чинники
Критерії сприятливого прогнозу саркоїдозу: вузлувата еритема, прояви гострого запалення (гарячка, поліартрит), І стадія розвитку захворювання, відсутність порушень вентиляційної здатності легенів, позалегеневих уражень життєво важливих органів.
Несприятливі прогностичні критерії: lupus pernio, хронічний увеїт, початок захворювання у віці понад 40 років, хронічна гіперкальціємія, нефрокальциноз, прогресуючий легеневий саркоїдоз, ураження слизової оболонки носа, нейросаркоїдоз, ураження кісток, міокарда, хронічна дихальна недостатність [20].
Вимоги до дієтичних призначеньі харчових обмежень
Під час терапії кортикостероїдами рекомендують:
• обмеження вживання рідини, вуглеводів, які легко засвоюються, солі;
• виключення з раціону гострих і жирних страв;
• вживання лужних мінеральних вод.
Хворим на саркоїдоз, які не отримують кортикостероїди, варто виключити з раціону продукти, які містять багато кальцію, – молочні продукти, зокрема сир [4].
Вимоги до режиму праці, відпочинку та реабілітації
Хворі на саркоїдоз органів дихання І та ІІ стадії не потребують жодних обмежень у режимі праці, в т. ч. фізичної активності (заняття фізкультурою, плавання). Їх поведінка не повинна відрізнятися від звичної (до хвороби). Після виписування зі стаціонару пацієнт через 1-3 тиж може повернутися до роботи (за відсутності протипоказань). Обмеження режиму хворих на саркоїдоз ІІІ-IV стадії залежать від ступеня вираженості легеневої та серцевої недостатності.
Усім пацієнтам обов’язково потрібно уникати надмірної інсоляції (для запобігання активації патологічного процесу) [4].
Моніторування протоколу
Критерії ефективності виконання протоколу мають прямий корелятивний зв’язок з критеріями ефективності лікування саркоїдозу.
• Суттєве поліпшення – повний регрес симптомів інтоксикації, респіраторних змін, ознак генералізації, нормалізація клініко-лабораторних показників, значне розсмоктування ВГЛВ і вогнищ дисемінації в легенях.
• Поліпшення – зникнення клінічних симптомів захворювання, наявність позитивної рентгенологічної динаміки процесу в органах дихання.
• Без змін – відсутність рентгенологічної позитивної динаміки за наявності деякого клінічного поліпшення і позитивних змін лабораторних тестів.
• Прогресування – постійна активність саркоїдозного процесу з появою нових вогнищ дисемінації в легенях та ураження інших органів.
Ефективність лікування оцінюють кожні 3 міс упродовж першого року та кожні півроку протягом другого. В разі прогресуючого перебігу захворювання ефективність терапії оцінюють кожні 2 міс.
Для оцінки функціонального стану пацієнта та потенціалу його здоров’я рекомендують використовувати опитування за допомогою анкети «EuroQo1(EQ-5D)», яка є багатофакторним інструментом для класифікації стану здоров’я. Вона охоплює п’ять категорій з трьома рівнями, що дає змогу визначити 243 можливі стани здоров’я.
Результати такого тестування використовують під час підрахунку затрат на лікування за рік залежно від якості життя.
Порядок реєстрації й оцінювання побічних ефектів і розвитку ускладнень
Дані про побічні ефекти лікування саркоїдозу реєструють у первинній медичній документації (історія хвороби, амбулаторна картка) й аналізують за чотирибальною шкалою:
0 – «відсутні побічні ефекти»;
1 – «мінімальні побічні ефекти»;
2 – «випадкові проблеми»;
3 – «суттєві проблеми».
Такий аналіз є важливим для моніторування ефективності терапії, визначення підтримувальної дози препарату базового лікування, потреби в застосуванні іншого лікарського засобу.
Висновки та рекомендації
1. Розроблений підхід з надання медичної допомоги хворим на саркоїдоз є базою для максимальної оптимізації діагностики, лікування та спостереження за пацієнтами.
2. Комплексна оцінка клініко-лабораторних показників і результатів інструментальних досліджень дає змогу визначити фазу активності саркоїдозу, стадію захворювання, характер перебігу та прогностичні критерії патології.
3. Своєчасна діагностика й адекватне лікування хворих на саркоїдоз дають змогу в більшості випадків запобігти прогресуванню хвороби, розвитку незворотних фіброзних змін, зберегти працездатність та оптимальну якість життя.
4. Збереження активності саркоїдозу на тлі традиційної кортикостероїдної терапії та розвиток ускладнень у разі її тривалого застосування є показаннями до призначення альтернативних методів лікування.
5. Складність проблеми системного саркоїдозу потребує нагромадження практичних спостережень, що сприятиме вдосконаленню класифікації та розробці відповідних стандартів.
Література
1. Белов Б.С., Гришаева Т.П. Узловатая эритема // Русский медицинский журнал. – 2005. – Т. 13, № 8. – С. 565-569.
2. Борисов С.Е., Соловьева И.П., Ефимьевский В.П. и др. Диагностика и лечение саркоидоза органов дыхания. Пособие для фтизиатров и пульмонологов // Пробл. туб. – 2003. – № 6. – С. 51-64.
3. Визель А.А., Булашова О.В., Амиров Н.Б. и др. Интегральная модель диагностики и наблюдения больных саркоидозом в современных условиях // Пульмонология. – 2003. – № 3. – С. 74-79.
4. Визель А.А., Гурылева М.Э. Ваш диагноз: саркоидоз. – М.: ГЭОТАР Медицина, 2002. – 48 с.
5. Визель А.А., Гурылева М.Э., Визель Е.А. Проблема лечения саркоидоза: повод для дискуссии и проведения контролируемых исследований // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. – 2004. – Т. 6, № 3. – С. 232-242.
6. Зубович Г.Л., Абрамовская А.К., Камышников В.С. и др. Показатели гомеостаза у больных саркоидозом органов дыхания // Пульмонология. – 1996. – № 2. – С. 50-54.
7. Интерстициальные болезни легких: Практическое руководство / Под ред. Н.А. Мухина. – М.: Литера, 2007. – 432 с.
8. Корнев Б.М., Моисеев С.В. Вопросы диагностики и лечения саркоидоза в практике терапевта // Тер. архив. – 1988. – № 10. – С. 121-125.
9. Корнев Б.М., Моисеев С.В. Узловатая еритема: ревматизм или саркоидоз? // Нов. мед. журнал. – 1996. – № 1-2. – С. 8-10.
10. Піддубний А.Ф. Клінічна і лабораторна діагностика саркоїдозу // Лабораторна діагностика. – 2000. – № 1. – С. 54-60.
11. Самцов А.В., Илькович М.М., Потекаев Н.С. Саркоидоз. – СПб.: Невский диалект, 2001. – 158 с.
12. Хоменко А.Г., Ерохин В.В., Филиппов В.П. и др. Саркоидоз как системный гранулематоз. – М.: Медицина, 1999. – 39 с.
13. Шмелев Е.И. Дифференциальная диагностика диссеминированных заболеваний легких неопухолевой природы // Рус. мед. журнал. – 2001. – Т. 9, № 21. – С. 919-922.
14. Baltzan M., Mehta S., Kirkham T.H., Cosio M.G. Randomized trial of prolonged hloroquine therapy in advanced pulmonary sarcoidosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1999. – Vol. 160. – P. 192-197.
15. Baughman R.P. Therapeutic options for sarcoidosis: new and old // Curr Opin Pulm Med. – 2002. – Vol. 8. – P. 464-469.
16. Baughman R.P., Lower E.E. Infliximab for refractory sarcoidosis // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. – 2001. – Vol. 18. – P. 70-74.
17. Baughman R.P., Lower E.E., du Bois R.M. Sarcoidosis // Lancet. – 2003. – Vol. 361. – P. 1111-1118.
18. Baughman R.P., Lynch J.P. Difficult treatment issues in sarcoidosis // J. Intern. Med. – 2003. – Vol. 253. – P. 41-45.
19. Drent M. Sarcoidosis: benefits of multidisciplinary approach // Eur. J. Intern. Med. – 2003. – Vol. 14. – P. 217-220.
20. Drent M.,
21. Du Bois R.M., Goh N., McGrath D., Cullinan P. Is there a role for microorganisms in the pathogenesis of sarcoidosis? // J. Intern. Med. – 2003. – Vol. 253. – P. 4-17.
22. Fazzi P. Pharmacotherapeutic management of pulmonary sarcoidosis // Am. J. Respir. Med. – 2003. – Vol. 2. – P. 311-320.
23. Haley H., Cantrell W., Smith K. Infliximab therapy for sarcoidosis (lupus pernio) // Br. J. Dermatol. – 2004. – Vol. 150. – P. 146-149.
24. Hunninghake G.W.,
25. Lower E.E., Baughman R.P. The use of low dose methotrexate in refractory sarcoidosis // Am. J. Med. Sci. – 1990. – Vol. 299. – P. 153-157.
26. James D.G. Sarcoidosis 2001 // Postgrad. Med. J. – 2001. – Vol. 77. – P. 177-180.
27. Jindal S.K., Gupta D., Arragwal A.N. Sarcoidosis in developing countries // Curr. Opin. Pulmonol. Med. – 2000. – Vol. 6, № 5. – P. 448-454.
28. Judson M.A. An approach to the treatment of pulmonary sarcoidosis with corticosteroids: the six phases of treatment // Chest. – 1999. – Vol. 115. – P. 1158-1165.
29. Lower E.E., Baughman R.P. The use of low dose methotrexate in refractory sarcoidosis //Am. J. Med. Sci. – 1990. – Vol. 299. – P. 153-157.
30. Marshall T.G., Marshall F.E. Antibiotics in sarcoidosis – reflections on the first year // JOIMR. – 2003. – Vol. 1, № 3. – P. 2.
31. Milman N. Oral and inhaled corticosteroids in the treatment of pulmonary sarcoidosis: Acritical reappraisal //Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. – 1998. – Vol. 15. – P. 150-157.
32. Muller-Quernheim J. Immunological review: sarcoidosis: immunopathogenetic concepts and their clinical application // Eur. Respir. J. – 1998. – Vol. 12. – P. 716-738.
33. Okamoto H., Mizuno K., Ohtoshi E. Cutaneous sarcoidosis with cardiac involvement // Eur. J. Dermatol. – 1999. – Vol. 9, № 6. – P. 466-469.
34. Pacheo Y., Marechal C., Marechal F. et al. Azathioprine treatment of chronic pulmonary sarcoidosis // Sarcoidosis. – 1985. – Vol. 2. – P. 107-113.
35. Paramothayan S., Jones P.W. Corticosteroid therapy in pulmonary sarcoidosis: asystematic review // JAMA. – 2002. – Vol. 287. – P. 1301-1307.
36. Rizatto G. The role of thoracic surgery in diagnosing interstitial lung disease // Curr. Opin. Pulmonol. Med. – 1999. – Vol. 5. – P. 284-286.
37. Wyser C.P., van Schwalwyk E.M., Alheit B. et al. Treatment of progressive pulmonary sarcoidosis with cyclosporine A // Am J Respir Crit. Care Med. – 1997. – Vol. 156. – P. 1371- 1376.
38. Zabel P., Entzian P., Dalhoff K., Schlaak M. Pentoxifylline in treatment of sarcoidosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1997. – Vol. 155. – P. 1665-1669.
39. Ziegenhagen M.W., Fitschen J., Martinet N. et al. Serum level of soluble tumour necrosisfactor receptor II (75 kDa) indicates inflammatory activity of sarcoidosis // J. Intern. Med. – 2000. – Vol. 248. – P. 33-41.
Саркоїдоз органів дихання (хвороба Беньє–Бека–Шаумана) — це системне захворювання невідомої етіології, що характеризується ураженням ретикулоендотеліальної системи з утворенням в органах і тканинах неказеїфікованих епітеліоїдноклітинних гранульом без перифокального запалення. Епітеліоїдноклітинні гранульоми можуть локалізуватися в різних органах і системах, тому клінічна картина саркоїдозу дуже варіабельна, а в діагностиці цього захворювання беруть участь лікарі різних спеціальностей: пульмонологи, ревматологи, фтизіатри, окулісти, дерматологи, невропатологи тощо.
Епідеміологія
Найчастіше саркоїдоз зустрічається у Скандинавських країнах, Нідерландах, Японії і рідко — в Китаї, Греції. В Україні частота даного захворювання становить близько 10 випадків на 100 тис. населення, в Росії — від 3 до 25 на 100 тис. населення. Хворіють здебільшого особи віком 30–39 років [2]. Діти хворіють рідко.
Достовірних досліджень з епідеміології саркоїдозу не проводилося, хоча є ряд цікавих даних, що свідчать про можливий інфекційний агент, асоційований з територіальним, сезонним чи професійним факторами [10].Так, проведені у Великобританії на острові Мен дослідження спалаху саркоїдозу встановили часові і територіальні залежності частоти виникнення саркоїдозу в людей, що жили на відстані менше
Патогенез
Серед причин саркоїдозу виділяють генетичні передумови і зовнішні фактори (тригери), що можуть “запускати” захворювання у схильних до нього осіб [14]. Дослідження засвідчили зв’язок між виникненням саркоїдозу і наявністю низки алелей в короткому плечі 6 хромосоми (HLA DR 11, 12, 14, 15,17). В той же час, алелі HLA DR1, DR4 мають захисний ефект щодо виникнення хвороби. Тяжкість захворювання пов’язують з генетичним поліморфізмом продукції TNF фактора. Зокрема, поліморфізм TNF альфа фактора пов’язаний з доброякісним варіантом саркоїдозу — синдромом Лефгрена. Дискутується також зв’язок саркоїдозу з поліморфізмом генів, що відповідають за синтез ангіотензин-перетворюючого фермента [10].У разі системного саркоїдозу доведено рецесивний тип успадкування. Генетично зумовленим є також характер перебігу саркоїдозу (добрий чи поганий прогноз) [13].До можливих тригерів відносять деякі бактерії (мікобактерії, пропіонібактерії, мікоплазми тощо), віруси (герпесу, кору, Епштейн–Барра, краснухи, ретровірус тощо), а також хімічні сполуки (берилій, цирконій, сосновий пилок, арахісовий пил, глина).Формування саркоїдної гранульоми після впливу тригера здійснюється через ступеневу послідовність подій. В альвеолах збільшується вміст лімфоцитів, зокрема CD-4 клітин, та настає їх активація. При дослідженні рідини, отриманої під час бронхо-альвеолярного лаважу, виявляють збільшення співвідношення між CD-4 і CD-8 клітинами. CD-4 лімфоцити починають виділяти інтерлейкіни 2 та 8. Одночасно активуються макрофаги, які в динаміці трансформуються в епітеліоїдні і гігантські клітини — елементи саркоїдної гранульоми. Вважається, що факторами, які підтримують гранульоматозний процес, є інтерлейкіни 8 і 12, а також TNF, які виділяються альвеолярними макрофагами та CD-4 лімфоцитами. З ефектом інтерлейкіну 8 пов’язують також формування фіброзу. Факторами, що забезпечують інволюцію гранульоматозного процесу, є зменшення активності CD-4 лімфоцитів і інтерлейкін 19, що пригнічує запалення.
В активній саркоїдній гранульомі продукується ангіотензинперетворюючий фермент, тому його рівень підвищується і він є одним із маркерів активності саркоїдозу.
Класифікація
Міжнародний консенсус (1999 р.) рекомендує виділяти 5 рентгенографічних стадій змін у легенях при саркоїдозі:0 – нормальна рентгенограма органів грудної клітки;
І – білатеральна прикоренева (або паратрахеальна) лімфаденопатія;
ІІ – поєднане ураження легень і внутрішньогрудних лімфатичних вузлів (ВГЛВ);
ІІІ – легенева інфільтрація (без лімфаденопатії);
IV – легеневий фіброз.
Залежно від особливостей рентгенологічної картини, ІІ і ІІІ стадії можуть підрозділятися на підстадії.
Класифікація А. Г. Хоменка і співавт. (1984) виділяє такі клініко-рентгенологічні форми: саркоїдоз ВГЛВ; саркоїдоз легень, бронхів, плеври; саркоїдоз органів дихання, поєднаний з ураженням інших органів; генералізований саркоїдоз різних органів з ураженням органів дихання.
Виділяють також фази розвитку процесу — активна, регресія, стабілізація — і особливості перебігу хвороби — абортивний (спонтанна регресія), сповільнений, прогресуючий, хронічний. Окремо зазначають ускладнення і залишкові зміни після стабілізації або вилікування.
Класифікація А. Ф. Піддубного (1998–2001) виділяє префіброзну і фіброзну фази саркоїдозу. Форми внутрішньогрудного саркоїдозу (саркоїдоз ВГЛВ, ураження легень поєднане з ВГЛВ, плеври, бронхів з виділенням шести варіантів). У фіброзній фазі виділено поширений пневмосклероз з інфільтратами і післясаркоїдний пневмосклероз. Крім того, зазначено характер перебігу процесу, його поширеність і ускладнення.
Патоморфологія
Морфологічним субстратом саркоїдозу є саркоїдна гранульома. В її центральній зоні знаходяться епітеліоїдні і гігантські клітини Пирогова–Лангханса, окремі макрофаги, гістіоцити і лімфоцити, в периферичній — скупчення лімфоцитів, певна кількість вільно розміщених колагенових волокон, поодинокі макрофаги, фібробласти, плазматичні клітини. В периферичній зоні також розміщені лімфатичні і кровоносні судини синусоїдного і капілярного типу. Навколо гранульоми немає перифокального ексудативного запалення, відсутній казеозний некроз у центрі. Завершенням гранульоми є її фіброзування з характерною гіалінізацією. Процес організації починається з периферії гранульом, тому вони чітко окреслені. Ця чітка окресленість, відсутність тенденції до злиття, перифокального запалення, а також відсутність казеозного некрозу є диференціально-діагностичними ознаками саркоїдозу, зокрема від туберкульозу.
Саркоїдна гранулема проходить 3 фази: гіперпластичну, гранульоматозну і фіброзно-гіалінову. В першій і другій фазах розвитку гранульома може регресувати спонтанно або під впливом терапії з повним розсмоктуванням або утворенням невеликого гіалінового рубця (префіброзна стадія).
В легенях саркоїдні гранульоми знаходять у інтерстиції легень, перибронхіально, периваскулярно, між альвеолами, субплеврально. Залежно від кількості гранульом, локалізації, фази їх розвитку створюється відповідна патоморфологічна, а в результаті цього — і рентгенологічна картина саркоїдозу легень.
Клініка
Клінічні прояви саркоїдозу органів дихання залежать від форми, фази його розвитку, наявності і локалізації позалегеневих уражень. Розрізняють первинно-гострий і первинно-хронічний саркоїдоз.
Гострий і підгострий початок захворювання найчастіший при саркоїдозі ВГЛВ, рідше спостерігається при його поєднанні з ураженням легень. Класичним прикладом гострого саркоїдозу є синдром Лефгрена, який становить близько 40 % гострого саркоїдозу [1] і частіше зустрічається у жінок. Для нього характерний початок з підвищенням температури до 37,8–38,5 °С, болями в гомілково-ступневих суглобах (рідше колінних, ліктьових, кистях). Через 3–4 дні суглоби набрякають, шкіра червоніє. На гомілках з’являються запальні підшкірні болючі інфільтрати, що нагадують вузлувату еритему, діаметром від 2 до
Хронічний саркоїдоз органів дихання починається безсимптомно або поступово. При ньому зазвичай уражені ВГЛВ та легені або тільки легені. Тому основними скаргами є кашель сухий або з виділенням харкотиння, відчуття “стиснення” за грудиною, задишка при фізичному навантаженні, рідко — кровохаркання. При аускультації легень деколи вислуховують сухі або вологі дрібноміхурчасті хрипи, шум тертя плеври. Загальними проявами є втомлюваність, втрата апетиту, маси тіла, пітливість, періодично — катари верхніх дихальних шляхів. Підвищення температури тіла, артралгії, вузлувату еритему спостерігають у 28 % пацієнтів з хронічним саркоїдозом.
Клінічну картину саркоїдозу органів дихання значною мірою визначають його одночасні позалегеневі локалізації, які можуть бути в будь-якому органі. На шкірі, крім згаданої вузлуватої еритеми, деколи виявляють папульозні висипання без некрозу, підшкірні чітко окреслені вузлики розміром від головки шпильки до горошини на кінцівках, животі, деколи на обличчі. Синювато-червоного кольору бляшки (частіше на носі, щоках, вушних раковинах, лобі і деколи на сідницях) описані під назвою lupus pernio. Периферичні лімфатичні вузли (надключичні, кубітальні, пахвові) збільшуються в 3–5 % випадків. Вони м’які, не болючі, не утворюють фістул. Двобічний паротит в поєднанні з парезом лицевого нерва і увеїтом, що супроводжується підвищенням температури тіла, відомий під назвою синдрому Херфордта. При синдромі Микуліча спостерігають симетричне ураження слинних і слізних залоз. Зменшення продукції слини і сліз стає причиною сухості в роті, розвитку сухих кератозкон’юнктивітів.
При ураженні серцево-судинної системи саркоїдні гранульоми локалізуються в міокарді, клапанах, оболонках серця, за ходом провідної системи. Клініко-електрокардіографічно саркоїдоз серця зумовлює появу симптомів, що нагадують ішемічну хворобу серця, гострий інфаркт міокарда, міокардит, порушення ритму і провідності, а при поєднанні з артралгіями — гострий ревматизм [3]. Наслідком цих уражень може бути серцева недостатність, раптова смерть. Зустрічаються випадки зумовлених саркоїдозом уражень великих судин — аневризми аорти, стенозу і закупорки стегнової артерії, верхньої порожнистої вени. Загалом при системному саркоїдозі частота ураження серцево-судинної системи сягає 25 %.
Саркоїдоз нервової системи в клінічній практиці зустрічається в 2–9 % випадків [4]. Ураження речовини мозку спостерігаються рідко, частіше зміни локалізуються в мозкових оболонках і периферичних нервах. Проявом саркоїдозу периферичних нервів найчастіше є парез лицевого нерва, зустрічається також дегенерація слухових і очних нервів, що супроводжується втратою слуху або зору. Ураження спинного мозку перебігає з клінікою мієліту, бокового амніотрофічного склерозу, може розвиватися нижній спастичний парапарез. Лептоменінгіт на грунті саркоїдозу починається гостро або поступово і нагадує туберкульозний менінгіт. Починається він з тупого головного болю, тремору, порушень рівноваги, деколи судом і психічних розладів. Інколи спостерігаються ураження черепних нервів. В лікворі підвищений білок, збільшений цитоз, переважно лімфоцитарний. Смертність хворих з саркоїдозним лептоменінгітом сягає 75 %.Зміни в кістках мають характер чітко окреслених округлих кіст, переважно розміщених у фалангах пальців, рідше в кістках черепа, таза. Клінічно вони себе не проявляють. Саркоїдні гранульоми знаходили також у печінці, нирках, ендокринних залозах, простаті, матці та її придатках. Їх розпізнавання можливе лише при цілеспрямованому дослідженні.
Позалегеневі локалізації саркоїдозу виявляють одночасно зі змінами на рентгенограмі грудної клітки, часто — значно раніше або пізніше. До нас зверталися пацієнти, які до встановлення діагнозу саркоїдозу декілька років безуспішно лікувалися з приводу туберкульозу очей, радикуліту, зверталися до інфекціоністів з приводу паротиту тощо. У однієї пацієнтки 40 років, у якої досягнуто добрих результатів після лікування саркоїдозу ВГЛВ делагілом (з повним відновленням структури коренів), через 3 роки почала підніматися температура тіла, з’явилася пітливість, аменорея. На цьому фоні відмічалося зниження слуху, зору, запаморочення, збільшилася зліва підщелепна слинна залоза. Обстеження і лікування у різних спеціалістів не дало результату. При контрольній флюорографії патологічних змін у легенях і корені не виявлено. Лише після призначення терапії кортикостероїдами температура нормалізувалася, відновилися менструації, значно зменшилися інші хворобливі симптоми.
Рентгенологічна діагностика
Рентгенологічні ознаки саркоїдозу органів дихання були детально описані німецькими авторами у 60–70-х роках минулого століття [11, 12, 15] і доповнені пізнішими дослідженнями [6, 8]. Найбільш характерним проявом саркоїдозу є ураження ВГЛВ. Найчастіше (95 %) виявляють збільшення лімфатичних вузлів бронхопульмональної групи, рідше — трахеобронхіальної (близько 60 %), паратрахеальної (25 %) і біфуркаційної. Зміни зазвичай двобічні. Лімфатичні вузли гомогенні, з чіткими поліциклічними зовнішніми контурами. Тіні передніх і задніх груп бронхопульмональних вузлів накладаються, створюючи симптом “куліс”, зумовлений різною віддаленістю їх від рентгенівської плівки. Внутрішні контури, що прилягають до бронхів, рівні. Тому на томограмах форма лімфатичного вузла нагадує сектор. Цей симптом відрізняє саркоїдоз від збільшених лімфатичних вузлів при туберкульозі, лімфогранулематозі, метастазах пухлини. У випадку значного збільшення біфуркаційних лімфатичних вузлів кут біфуркації трахеї розширений. Включення кальцинатів можуть бути результатом перенесеного раніше туберкульозу або порушення кальцієвого обміну. Навіть начебто ізольований саркоїдоз ВГЛВ часто супроводжується посиленням легеневого малюнку в прикореневих ділянках, деколи ущільненням міжчасткової плеври [6]. Ексудативний плеврит нехарактерний для саркоїдозу.
Саркоїдоз часто проявляється ураженням легеневої тканини (ІІ–IV стадії за міжнародною класифікацією). Деколи на час виникнення легеневих змін розмір збільшених лімфатичних вузлів у коренях зменшується, можливе також ізольоване ураження легень без аденопатії. Ураження легень може проявлятися у декількох варіантах.
При ретикулярній формі саркоїдозу на рентгенограмі спостерігаються двобічні смугасті або сітчасті тіні переважно у середніх і нижніх відділах легень, які йдуть від гілюсів до периферії. Вважають, що це є наслідком лімфогенного поширення процесу. Іншим варіантом є дрібновузликова, міліарна форма з рівномірними вогнищевими висипаннями на всьому протязі обох легень на фоні ніжної посмугованості. При середньовузликовому варіанті вогнища досягають 4–5 мм в діаметрі, розміщені частіше симетрично (рідше асиметрично), густіше у прикореневих ділянках з чіткими контурами. Нарешті, великовузликовий варіант супроводжується утворенням, крім більших вогнищевих тіней, фокусів розміром до 2–4 см, частіше розміщених у середніх, нижніх, а деколи і у верхніх легеневих полях. Всі ці варіанти легеневих змін відносяться до префіброзної фази саркоїдозу, при якій можливий повний або частковий зворотній розвиток.У фіброзній стадії в легеневій тканині інтенсивно розвивається рубцева тканина. Збільшені лімфатичні вузли спостерігають рідко, корені фіброзно деформовані, зміщені донизу. При саркоїдозі ніколи не спостерігають симптом “плакучої верби”, характерний для циротичних посттуберкульозних змін і зумовлений дислокацією кореня доверху, пов’язаною зі зморщенням верхівок. В легеневій тканині візуалізуються масивні конгломерати або лише смугасті тіні, розміщені в прикореневих, середніх і нижніх відділах легень. Діафрагма деколи має зазубрені контури, іноді піднята догори. Рідко формуються бронхоектази. Кільцеподібні тіні, що імітують порожнини, можуть бути проявом склеротичних змін, емфізематозних бул. Ознаки гіповентиляції легеневої тканини виявляють у цій стадії рідко (в 3 %). Реактивація процесу супроводжується появою на цьому фоні нових вогнищевих тіней, збільшенням ВГЛВ.З методів радіологічного обстеження необхідно використовувати рентгенографію, томографію, комп’ютерну томографію, магнітно-резонансне дослідження.
Інші методи діагностики
У типових випадках (особливо при синдромі Лефгрена) діагноз саркоїдозу нескладний. Складності виникають за наявності одночасних змін у ВГЛВ і особливо — при ізольованому ураженні легень. Допомагає невідповідність між досить добрим самопочуттям хворих і значними змінами на рентгенограмі. При ізольованому саркоїдозі ВГЛВ необхідно проводити диференційну діагностику з туберкульозом ВГЛВ, лімфогранульоматозом, лімфосаркомою, лімфолейкозом, центральним раком легень, метастазами пухлини у ВГЛВ тощо.
При ураженні легень необхідно виключити дисемінований туберкульоз легень, пневмоконіоз, карциноматоз, фіброзуючий альвеоліт, гістіоцитоз Х та ін. Тому хворим необхідно провести повне клініко-рентгенологічне, ультразвукове, інструментальне і лабораторне обстеження. Обов’язковим є пошук в харкотинні МБТ, ракових клітин тощо.
Бронхологічне обстеження є обов’язковим діагностичним дослідженням. Найчастішими є зміни судинного малюнку слизової оболонки бронхів у вигляді петлястої сіточки “саркоїдних ектазій”. У разі значного збільшення ВГЛВ можливе вибухання стінок бронхів в їх просвіт, розширення біфуркації трахеї. У близько 15 % хворих на слизовій оболонці бронхів спостерігаються горбикові висипання, локалізовані частіше у гирлах часткових бронхів, іноді виявляють локальну пухлиноподібну інфільтрацію слизової оболонки бронха. Саркоїдоз часто супроводжується неспецифічним ендобронхітом, іноді атрофічним. У зв’язку з тим, що гістологічне підтвердження є основним для встановлення діагнозу, під час бронхоскопії виконують пряму, аспіраційну, катетер- і брашбіопсію, трансбронхіальну пункцію лімфатичних вузлів, за необхідності — трансбронхіальну біопсію легеневої тканини. Додаткову інформацію може дати виконання бронхо-альвеолярного лаважу з дослідженням аспірованої рідини.За наявності змін шкіри та лімфатичних вузлів виконують їх біопсію, а за необхідності — відкриту біопсію легень.
Специфічним для саркоїдозу є тест Клейма — формування саркоїдного горбика у місці внутрішньошкірного введення саркоїдного антигена, виготовленого з уражених саркоїдозом лімфатичних вузлів або селезінки. Він позитивний у 60 % хворих, переважно при активному саркоїдозі.
Туберкулінова проба Манту у більшості хворих негативна. Позитивні реакції спостерігають частіше при гострому саркоїдозі.В загальному аналізі крові при саркоїдозі констатують лейкопенію, лімфопенію, моноцитоз, збільшення ШОЕ до 20–30 мм/год. Характерна гіпергамаглобулінемія, іноді гіперкальціємія, а також гіперкальційурія (в активній фазі). Проте у частини хворих ці показники незмінені.
В імунограмі при активному саркоїдозі знижене число Т-лімфоцитів, підвищені В-лімфоцити, імуноглобуліни G, циркулюючі імунні комплекси, концентрація лізоциму, збільшений також рівень ангіотензинперетворюючого фермента. Серологічні реакції з туберкуліном зазвичай негативні.
Поглиблені дослідження засвідчують підвищення співвідношення CD4:CD8 клітин і підвищення рівня TNF-альфа в лаважній рідині.
Позитивний тест Клейма, гіперкальціємію і гіперкальційурію, підвищений рівень в сироватці ангіотензин-перетворюючого фермента, збільшення співвідношення CD4:CD8 понад 3,5 і накопичення радіоактивного галію в саркоїдній тканині (зокрема лімфатичних вузлах) при радіоізотопному дослідженні вважають маркерами активності саркоїдозу і орієнтирами для моніторингу при проведенні лікування.
Лікування
При саркоїдозі можлива спонтанна регресія (20–30 %), пов’язана з генетичними чинниками. Частіше спонтанний зворотний розвиток настає при гострому саркоїдозі з ізольованим ураженням ВГЛВ. При легеневих змінах частота спонтанної ремісії не перевищує 7 %. Наслідком прихованого, непомітного початку може бути незворотний прогресуючий фіброз. Тому й тактика щодо лікування хворих з саркоїдозом має бути диференційованою. При ізольованому саркоїдозі ВГЛВ утримуються від лікування або призначають нестероїдні протизапальні засоби. Вузлувата еритема минає протягом 4–6 тижнів, лімфаденопатія — через рік.
Метою терапії саркоїдозу є запобігання його ускладненням: незворотному легеневому фіброзу з подальшою легенево-серцевою недостатністю, втраті зору як наслідку ускладнень хронічного увеїту, нефрокальцинозу при тривалій гіперкальціємії. Основним засобом лікування є глюкокортикоїди, що мають антипроліферативну, протизапальну дію, пригнічують формування гранульом, гальмують вивільнення цитокінів з лімфоцитів і макрофагів.
Показаннями до застосування глюкокортикоїдів є:
– персистуючі зміни в легенях, що не мають тенденції до зворотного розвитку протягом 6 місяців;
– погіршення в динаміці показників зовнішнього дихання (в цих випадках ефект симптоматичний, рентгенологічно процес регресує мінімально);
– гіперкальціємія і гіперкальційурія;· ураження центральної нервової системи;
– ураження серця; при саркоїдних змінах шкіри, очей лікування починають з місцевого застосування кортикостероїдів, за відсутності належного ефекту переходять до їх системного використання.
Ці показання по суті сформульовані ще в 70-х роках минулого століття [13] і залишаються досі актуальними [5, 9]. Дози і тривалість кортикостероїдної терапії індивідуальні. При легеневому саркоїдозі оптимальною є початкова доза преднізолону 0,3–0,5 мг/кг маси тіла хворого (добова доза 20–40 мг), яку приймають зранку щоденно або через день. Одночасно призначають препарати калію, вітаміни, антиоксиданти, дієту з достатнім вмістом білка, обмеженням кухонної солі. З другого місяця дозу преднізолону поступово зменшують до підтримуючої (5–10 мг). Тривалість лікування — до 12 місяців, а при поширених процесах — до 2 років. Крім системного, можливе інгаляційне введення глюкокортикостероїдів (будесоніт в добовій дозі 1600 мкг) або їх поєднання, а також послідовне призначення (протягом перших двох місяців — кортикостероїди перорально, потім будесоніт інгаляційно). При позалегеневих ураженнях інгаляційне введення кортикостероїдів неефективне.
Хворим, у яких є протипоказання до кортикостероїдної терапії, застосовують делагіл по 15 мг/кг маси або плаквеніл протягом 25 місяців. Слід зазначити, що передчасне припинення лікування або швидке зменшення дози препаратів може стати причиною загострення хвороби. В цих випадках базисну терапію відновлюють, іноді виникає необхідність збільшення дози, а якщо пацієнт лікувався делагілом (плаквенілом) — додають глюкокортикоїдну терапію.
Розроблені також інші режими терапії, які передбачають поєднане застосування дещо нижчих доз глюкокортикоїдів з іншими препаратами (делагілом, вітаміном Е), делагілу з вітаміном Е, нестероїдних протизапальних засобів з вітаміном Е, а також монотерапія вітаміном Е [1]. Всі ці режими є менш ефективними, ніж класичний режим лікування глюкокортикоїдами.
При хронічному саркоїдозі після курсу глюкокортикоїдів застосовують метотрексат або комбіновану терапію глюкокортикоїдами, метотрексатом і гідроксихлорохіном для досягнення оптимальної протизапальної та антифібротичної дії. Антифібротичну дію має також пентоксифілін, який є інгібітором TNF. Його призначення вважають доцільним при гострому саркоїдозі.
Всі препарати, що застосовують для лікування саркоїдозу, можуть спричинити небажані побічні ефекти, тому лікування проводять під ретельним контролем лікаря. Зокрема, тривала кортикостероїдна терапія може викликати загострення низки фонових захворювань, стати причиною так званого “стероїдного” туберкульозу. Тому в осіб з позитивними реакціями на туберкулін, посттуберкульозними змінами в легенях разом з глюкокортикоїдами призначають профілактично ізоніазид по 5 мг/кг маси.
Слід зазначити, що останніми роками дещо змінився перебіг саркоїдозу. Рідше спостерігають спонтанну регресію, почастішали рецидиви, більше хворих з позитивною реакцією на туберкулін. Ми спостерігали 3 хворих, які після тривалої кортикоїдної терапії померли від генералізованого туберкульозу, за якого інтенсивна антимікобактеріальна терапія була неефективною. Тому з епідеміологічного погляду і безпеки хворих вважаємо нераціональним обстеження, лікування і диспансерне спостереження хворих на саркоїдоз в протитуберкульозних закладах, де завжди існує підвищена загроза суперінфекцій.
Загалом, правильно спланована і своєчасно розпочата терапія саркоїдозу є досить ефективною. Позитивної клініко-рентгенологічної динаміки можна досягти не менше ніж у 90 % хворих. При хронічних дифузних ураженнях легень ефективність значно нижча.
Література
[1] Борисов С. Е., Соловьева И. П., Ефимьев-ский В. П. и др. Диагностика и лечение саркоидоза органов дыхания: Пособие для фтизиатров и пульмонологов//Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2003. – № 6. – С. 51–64.
[2] Гурьялева М. Э., Визель Е. А., Казаков И. М. Саркоидоз глазами пациента: результаты опроса больных// Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2003. – № 6. – С. 10–13.
[3] Добин В. Л., Калиничев Г. А. Поражения сердечно-сосудистой системы при саркоидозе// Проблемы туберкулеза. – 1991. – № 2. – С. 71–74.
[4] Калиничев Г. А., Добин В. Л. Саркоидоз нервной системы// Проблемы туберкулеза. – 1990. – № 10. – С. 73–75.
[5] Піддубний А. Ф. Саркоїдоз. Матеріали наукових праць ІІ з’їзду фтизіатрів і пульмонологів України. – К., 1998. – С. 244–248.
[6] Рабухин А. Е., Доброхотова М. Н., Тонитрова Н. С. Саркоидоз. – М.: Медицина, 1975.
[7] Савула М. М., Ладний О. Я., Кравченко Н. С., Сливка Ю. І. Диференціальна діагностика захворювань легень і плеври. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2000.
Муковісцидоз
Муковісцидоз – генетичне захворювання, обумовлене мутацією гена трансмембранного регулятора муковісцидозу. Характеризується порушенням секреції видільних залоз життєво важливих органів з ураженням насамперед дихального та шлунково-кишкового тракту, важким перебігом і несприятливим прогнозом. Вперше виділено в 1936 р. віденським педіатром Гвідо Фанконі.
Прояви муковісцидозу
Прояви муковісцидозу пов’язані з дефектом синтезу білка, що виконує роль хлоридного каналу, який бере участь у водно-електролітному обміні клітин дихальних шляхів, шлунково-кишкового тракту, підшлункової залози, печінки, статевої системи. У підсумку згущується секрет більшості залоз зовнішньої секреції, ускладнюється його виділення, в органах виникають зміни, найбільш серйозні – в бронхолегеневій системі. У стінках бронхіального дерева розвивається хронічне запалення різної вираженості, руйнується сполучнотканинний каркас, формуються бронхіоли-й бронхоектази. В умовах постійної закупорки в’язкою мокротою бронхоектази стають розповсюдженими, наростає гіпоксія, розвивається легенева гіпертензія і так зване «легеневе серце».
Бронхолегеневі зміни переважають в картині захворювання і визначають прогноз у 95% пацієнтів.
У 1/3 хворих спостерігається випадання прямої кишки, але при призначенні адекватної дози сучасних травних ферментів це ускладнення самостійно проходить через 1,5-2 місяці. У хворих шкільного віку першими проявами можуть бути «кишкові коліки», які викликають здуття живота, повторні блювоти, запори.
Після призначення ферментів кишкові прояви відсуваються на другий план, поступаючись місцем легеневим. Зазвичай поступово розвивається хронічний бронхіт. Вже в періоді новонародженості та грудному віці виникає кашель, напади задухи, задишка, іноді блювота. Періодично виникає болісний сильний кашель, особливо по ночах. Мокрота в’язка, іноді гнійна.
Так як уражаються всі органи, що містять слізеобразующіе залози, типові колітіческій синдром, хронічний холецистит, синусити.
Діагностика муковісцидозу
1. Загальні ознаки: відставання у фізичному розвитку, рецидивуючі хронічні захворювання органів дихання, поліпи носа, завзято поточний хронічний гайморит, хронічний бронхіт, рецидивуючий панкреатит, дихальна недостатність. Хронічні коліти, холецистити у родичів.
2. Потового тест: іонофорез з пілокарпіну. Підвищення хлоридів більше 60 ммоль / л – ймовірний діагноз; концентрація хлоридів> 100 ммоль / л – достовірний діагноз. При цьому різниця в концентрації хлору і натрію не повинна перевищувати 8-10 ммоль / л. Потового тест для постановки остаточного діагнозу повинен бути позитивним не менше трьох разів. Потові пробу необхідно проводити кожній дитині з хронічним кашлем.
3. Хімотрипсин у стільці: проба не стандартизована – нормативні значення розробляються в конкретній лабораторії.
4. Визначення жирних кислот в калі: в нормі менше 20 ммоль / день. Граничні значення – 20-25 ммоль / день. Проба позитивна при зниженні функції підшлункової залози не менш ніж на 75%.
5. ДНК-діагностика найбільш чутлива і специфічна. Помилкові результати отримують в 0,5-3% випадків. У Росії відносно дорога.
6. Пренатальна ДНК-діагностика: дослідження ізоензимів тонкокишкової лужної фосфатази з навколоплідних вод, можливо з 18-20 тижня вагітності. Хибнопозитивні і помилково негативні значення отримують в 4% випадків.
спадкування муковісцидозу
Лікування муковісцидозу вимагає комплексного підходу. Ще раз варто підкреслити, що воно повинно проводитися в спеціалізованих центрах і під їх контролем. Візити до лікаря повинні відбуватися не рідше 1 разу на 3 місяці. Оцінюють антропометричні дані, функцію зовнішнього дихання, загальні аналізи крові та сечі, аналіз калу, аналіз мокротиння на флору і її чутливість до антибіотиків. За показаннями проводять рентгенографію грудної клітини, ехографію печінки і серця, досліджують імунний статус.
Спочатку вноситься корекція в лікувально-реабілітаційний режим. Необхідно ефективно очищати бронхіальне дерево від в’язкого мокротиння, боротися з інфекцією і забезпечити хороший фізичний розвиток хворого. Кінезотерапія включає позиційний дренаж, клопф-масаж, вібрацію, спеціальні дихальні вправи, активні цикли дихання, форсовану дихальну техніку, аутогенний дренаж. Обов’язкове застосування бронходілятаторов, муколитиков, по можливості – амілориду (блокатор натрію) та / або «пульмозіма» (ДНК-аза).
При ураженні легенів – часте застосування антибіотиків. Вони повинні призначатися при ранніх ознаках запалення з тривалістю курсів до 2-3 тижнів.
Муколітики (препарати, що розріджують мокротиння) – неодмінний атрибут терапії муковісцидозу. Призначають як всередину, і в інгаляціях: N-ацетилцистеїн 300-1200 мг / добу. Бронхоскопіческое введення муколитиков з наступним відсмоктуванням секрету і антибіотиків в кінці процедури бронхіального лаважу – ефективний шлях ендоскопічного введення препаратів.
В випадках бронхоспастичні синдрому – інгаляції бета-міметик, а також кортикостероїдів (в інгаляціях) з метою зменшити запальні процеси в легенях, нестероїдних протизапальних препаратів. Ці засоби знижують запальні реакції бронхіального дерева, які приносять іноді більше шкоди, ніж власне інфекційний агент. З цієї точки зору виправдано застосування альфа-один-антитрипсину, сироваткового лейкоцитарного інгібітора протеаз.
У країнах Північної Америки і в Європі роблять пересадку легенів або комплексу серце-легені, а також розробляють генно-інженерні підходи з корекцією функції мутантного гена шляхом застосування пневмотропних вірусів з вбудованими в них генетичними конструкціями. У 1998 р. розпочато програму генної терапії муковісцидозу та у Росії.
При ураженні підшлункової залози необхідна постійна ферментна терапія. Ефективні (по наростаючій) панкреатин, мезим-форте, панзітрат, «Креон». Доза індивідуальна. Зазвичай починають з 2-6 тис од. ліпази на кг маси / добу. Підвищують поступово, виходячи з характеристик стільця, показників ваги дитини. Перевищення дози призводить до подразнення слизової кишечника, запаленню.
Хороший ефект при ураженні печінки (холестаз, предцірроз, цироз) надає призначення урсосан в поєднанні з таурином, сприяючим виведенню жовчних кислот, які полегшують перетравлення жирів.
Харчування повинно перевищувати вікові калорійні норми на 10-15%, обов’язкове введення полівітамінів, мікроелементів. Білкова дієта без обмеження жирів, але при адекватній замісній терапії сучасними ферментамі.Сніженіе ваги або плоска вагова крива вказують на погане ферментне забезпечення або на загострення хронічного бронхолегеневого процесу.
Бактеріологічне дослідження мокротиння з антибіотикограмою або мазка із зіву 1 раз на 6 місяців і після загострення бронхолегеневого процесу або при зміні кольору мокротиння (зелений колір, домішки крові).
Дослідження гліколізірованного гемоглобіну – у дітей старше 8 років 1-2 рази на рік. При зниженій толерантності до глюкози – частіше.
Рентгенографію органів грудної клітки робити при загостренні бронхолегеневого процесу, особливо при підозрі на пневмонію. Як контроль – 1 раз на рік.
Ехокардіограма (особливо правих відділів, легеневої артерії) не рідше 1 разу на рік.
ЕКГ: 1-2 рази на рік, за показаннями – частіше.
Функціональні проби легенів: функція зовнішнього дихання (зазвичай – з 6 років) і гази крові – 1 раз на місяць і після загострення бронхолегеневого процесу.
Бодіплетізмографія – з 8 років – 1-2 рази на рік, за показаннями – частіше.
При підозрі на цироз печінки – ультразвукові дослідження, печінкові функції, протромбін, рідше – біопсія.
· Ускладнення муковісцидозу
· • Поліпи носа. Стероїди інгаляційно або у вигляді мазевих аплікацій. Оперативне лікування недоцільно (ймовірність рецидивів висока).
· • Пневмоторакс. Розвивається у дітей старшого віку і дорослих. Імовірність рецидивування висока. Необхідні спокій, при обсязі менше 10% легеневого – мінімум маніпуляцій. При напруженому пневмотораксі – дренаж, плевральна пункція.
· • Ателектази. Необхідні бронхоскопії з бронхоальвеолярного лаважу та введенням муколитиков, антибіотиків, дихальна гімнастика.
· • Пневмонії. Загальні принципи терапії. Вкрай важливі дренувальні заходи.
· • Кровохаркання. Виглядає як домішка крові до мокроти, найчастіше обумовлено ураженням слизової бронхів. При легеневому кровотечі (300 і більше мл одномоментно або більше 100 мл за 3 дні) – ангіографічна емболізація або оклюзія судини, що кровоточить. При невдачі – перев’язка судини або резекція сегменту (частки).
· • Легенева серце. При адекватної терапії розвивається тільки у дорослих. Їм же властиві і порушення ритму серця. Бажано застосування корінфара, ніфедипіну.
· • Аспергільоз. Асоціюється з гормональною терапією. Якщо аспергілли виявлені в мокроті випадково і не виявляються клінічно, то лікування не потрібне. Терапія призначається при поширених бронхоектазах, розширенні бронхів, наростанні легеневої симптоматики, особливо з ознаками торпидной обструкції, підвищення загального імуноглобуліну Е та специфічного імуноглобуліну Е.
· • Алергія і астма. У 25-48% хворих спостерігається поєСоледефицитное обезвоживание. Может быть не только у новорожденных, но и у детей разного возраста и у взрослых, особенно в жаркое время года. Профилактика — обильное питье и достаточное поступление солей (3–8 г/сутки).
· Цукровий діабет. Розвивається дуже повільно, поступово. Спостерігається у 2% дітей і у 15% дорослих, хворих на муковісцидоз.
· • Кровотеча шлункова і з варикозних вен стравоходу (при цирозі печінки). Проводяться ендоскопічне склерозування варикозно розширених вен, часткова резекція селезінки, шунтуючі операції.
· • Камені жовчного міхура.
· • Часткова закупорка кишечника з густим в’язким стільцем. При закупорці, не вимагає хірургічного втручання, – промивання гастрографіном, гіпак, N-ацетилцистеїном. При відсутності ефекту – хірургічне втручання.
· • Пневматоз стінки кишки може бути виявлений випадково і сам по собі не вимагає втручання.
· • Випадання прямої кишки при адекватній ферментної замісної терапії зустрічається дуже рідко.
· • Легенева остеоартропатія. Поряд з деформаціями кінцевих фаланг можуть з’явитися болі в довгих трубчастих кістках. Для полегшення стану призначають нестероїдні протизапальні засоби (ібупрофен, диклофенак та ін.)
· • Деформації грудної клітки розвиваються як підсумок ураження легень.
Прогноз при муковісцидозі
Пацієнти з хорошим фізичним розвитком мають кращий прогноз. Вони більш активні, краще переносять фізичні навантаження, мають кращі показники функції зовнішнього дихання та імунітету.
