Аналіз якості лікарських засобів з групи стероїдних гормонів

Аналіз якості лікарських засобів з групи стероїдних гормонів.

 

До стероїдних гормонів належать гормони коркового шару надниркових залоз (кортикостероїди) та статеві гормони, які, у свою чергу, поділяються на чоловічі статеві гормони (андрогени), жіночі статеві гормони (естрогени) і гормони жовтого тіла (гестагени, або лутоїдні гормони).

Структурною основою стероїдних гормонів є скелет вуглеводню

циклопентанпергідрофенантрену. Загальна формула стероїдних гормонів:

Метильні групи, приєднані до стероїдного циклу в положенні 10 і 13, називаються ангулярними. Радикал R і атоми водню (в положеннях 8,9,14) орієнтовані в просторі в цис- або транс-положенні відносно ангулярних груп. Умовно прийнято вважати, що ангулярні метильні групи розташовані над площиною креслення (зв’язок позначають суцільною лінією). Якщо інші замісники знаходяться в цис-положенні, тобто в одній площині з ангулярними групами β-конфігурація), то їх зв’язки також позначають суцільною лінією, а якщо в транс-положенні (α-конфігурація), то пунктирною.

Оскільки в структурі стероїдних гормонів багато спільного, багато

в чому спільними є й методи їх аналізу.

Ці сполуки – кристалічні речовини, тому для них визначають температуру плавлення – один із показників чистоти й ідентичності.

Стероїдні гормони та їх аналоги – оптично активні речовини; більшість із них є правообертаючими ізомерами (метиландростендіол – лівообертаючими). АНД для ідентифікації й підтвердження чистоти рекомендує визначати кут обертання розчинів аналізованих сполук в етанолі, іноді хлороформі або діоксані і розраховувати питоме обертання.

Спільною реакцією для всіх стероїдних гормонів та їх синтетичних аналогів є реакція з кислотою сульфатною концентрованою. При розчиненні в ній і нагріванні речовини дають специфічне забарвлення, іноді флуоресценцію, при подальшому додаванні води, хлороформу, розчину феруму (III) амонію сульфату забарвлення змінюється, з’являється специфічна флуоресценція.

Стероїдні гормони, які мають кетогрупу в положенні 3, дають реакцію заміщення з гідроксиламіну гідрохлоридом, фенілгідразином, 2,4- динітрофенілгідразином, ізоніазидом – спостерігається випадання осадів з характерною температурою плавлення або з’являється характерне забарвлення (жовте, оранжево-червоне):

Ці реакції можуть бути використані для кількісного визначення стероїдних гормонів та їх аналогів методом гравіметрії (за вагою осаду, що утворився) або фотометрично (за оптичною густиною забарвлених розчинів).

Для ідентифікації гормонів, які мають у положеннях 3 або 17 гідроксигрупу, часто використовують реакцію утворення складних ефірів (ацетатів, бензоатів) з характерною температурою плавлення:

 

Для ідентифікації гормонів і їх синтетичних аналогів, котрі використовуються у вигляді складних ефірів (ацетатів, пропіонатів), застосовують реакцію гідроксамової проби:

 

Для якісного і кількісного аналізу стероїдних гормонів і їх аналогів широко використовують УФ-спектроскопію спиртових розчинів. Ідентифікацію проводять за положенням максимумів і мінімумів на певній ділянці спектра, порівнянням зі спектром стандартного зразка, за відношенням оптичних густин у різних максимумах поглинання або розраховуючи питомий показник поглинання. Вміст діючої речовини визначають за питомим показником поглинання або стандартним розчином.

Ідентифікацію речовин підтверджують також за ІЧ-спектрами, які порівнюють зі спектрами, наведеними у фармакопеї, або зі спектрами стандартних зразків. Для ідентифікації і визначення наявності сторонніх домішок широко застосовують метод ТШХ.

КОРТИКОСТЕРОЇДИ ТА ЇХ СИНТЕТИЧНІ АНАЛОГИ

Корковий шар надниркових залоз виробляє гормони, які називають кортикостероїдами. В усіх гормонах цього ряду в положенні 3 стероїдного циклу завжди знаходиться кетогрупа, подвійний зв’язок у положенні 4. У положенні 17 усі кортикостероїди мають лабільне α-кетольне угруповання і тому всі вони є відновниками.

За дією на організм кортикостероїди умовно ділять на дві групи: мінералокортикоїди і глюкокортикоїди. Перша з них активно регулює мінеральний обмін і слабко впливає на вуглеводний і білковий обміни. Проявленню мінералокортикостероїдної активності сприяє відсутність кисневої функції (кето- або оксигрупи) в положенні 11 стероїдного циклу й оксигрупи в положенні 17. Мінералокортикостероїдом, який найбільше застосовується в медичній практиці, є дезоксикортикостерону ацетат (ДОКСА).

Основними представниками другої групи – ендогенними (природними) глюкокортикостероїдами є кортизол (гідрокортизон) і кортизон. Вони активно впливають на вуглеводний і білковий обміни, але менш активні відносно водного і сольового обмінів. Сприяють накопиченню глікогену в печінці, підвищують вміст глюкози в крові, викликають збільшення виділення азоту з сечею. Глюкокортикостероїди проявляють протизапальну, десенсибілізуючу й антиалергічну дію, мають протишоковий і антитоксичний ефекти.

Висока терапевтична активність кортизону і гідрокортизону супроводжується низкою небажаних побічних явищ: порушенням водно-сольового й азотистого обмінів, набряками, підвищенням вмісту цукру в крові. Тривале використання призводить до пригнічення функцій кори надниркових залоз.

З метою зменшення побічних ефектів, підсилення протизапальної, десенсибілізуючої й антигістамінної дії отримано ряд синтетичних аналогів кортизону і гідрокортизону. Так, уведенням подвійного зв’язку в положення 1 синтезовано преднізолон.

Уведенням атома фтору в 9 а-, метальної або оксигруп в 16 α-noложення отримано дексаметазон і тріамцинолон. Вони мають мінімальну мінералокортикостероїдну активність, але їх протизапальна активність в 20-40 разів перевищує активність гідрокортизону.

Флюметазону півалат і флюоцинолону ацетонід (синафлан), що містять атоми фтору в 9 а- і 6 а-положеннях, мають дуже високу протизапальну активність (у 150-300 раз перевищують активність гідрокортизону). Разом із тим, вони практично не всмоктуються при місцевому застосуванні й тому, на відміну від інших кортикостероїдів, не дають побічних явищ.

Властивості. Гормони кори надниркових залоз і їх синтетичні аналоги – це білі кристалічні речовини, які іноді мають жовтуватий або кремовий відтінок, без запаху. Вони практично нерозчинні у воді, важко або мало розчинні в більшості органічних розчинників. Дезоксикортикостерону ацетат і кортизону ацетат легко розчиняються у хлороформі. Кортикостероїди та їх аналоги є правообертаючими оптичними ізомерами.

У методах оцінки якості лікарських речовин з групи кортикостероїдів і їх аналогів багато спільного. При нагріванні на водяному нагрівнику суміші спиртового розчину речовини і мідно-тартратного реактиву випадає червоно-оранжевий осад купруму (І) оксиду. Реакція зумовлена відновними властивостями α-кетольної групи, яка легко окислюється до карбоксильної:

 

Окрім мідно-тартратного реактиву як окисники можуть бути використані аміачний розчин аргентуму нітрату (реакція “срібного дзеркала”), фосфорномолібденова кислота, солі феруму (III).

При окисненні кортикостероїдів етанольним розчином трифенілтеразолію хлориду в присутності розчину тетраметиламонію гідроксиду, як продукт відновлення утворюються забарвлені в червоний колір фармазони:

 

 

Реакцію використовують для ідентифікації та кількісного визначення методом спектрометрії.

 

Ідентифікація: Відновлює мідно-тартратний реактив (α-кетольна група); дає червоно-коричневе забарвлення в реакції гідроксамової проби (21-ацетат). При розчиненні в кислоті сірчаній концентрованій і подальшому додаванні води з’являється вишневе забарвлення з зеленкувато-коричневою флуоресценцією. Після додавання хлороформу і струшування нижній шар забарвлюється в жовтий колір, верхній – у зелений (стероїдний цикл).

Кількісне визначення.

УФ-спектрофотометрія.

У 0,5 %-ному олійному розчині для ін’єкцій вміст дезоксикортикостерону ацетату визначають фотоколориметричним методом після нагрівання з кислотою фосфорною концентрованою.

Зберігання. У добре закупореній тарі, вберігаючи від дії світла.

Застосування. Для лікування хвороби Аддісона, міастенії, астенії, загальної слабкості м’язів та інших захворювань.

 

Ідентифікація: Дає жовте забарвлення з фенілгідразину сульфатом (кетогрупа в положенні 3); відновлює мідно-тартратний реактив (α-кетольна група); дає темно-вишневе забарвлення в реакції гідроксамової проби (21-ацетат). При розчиненні в кислоті сірчаній концентрованій поступово з’являється жовте забарвлення (стероїдний цикл); через 15-20 хв. в УФ-світлі спостерігається жовта флуоресценція (відмінність від преднізолону).

Кількісне визначення. УФ-спектрофотометрія в спиртовому розчині при λ = 238 нм у порівнянні зі стандартним розчином.

Зберігання. Лікарські засоби глюкокортикостероїдів зберігають у добре закупореній тарі, що вберігає від дії світла.

 

         Властивості. Кристалічний порошок білого або майже білого кольору. Практично не розчинний у воді, мало розчинний в етанолі і метиленхлориді. Плавиться при температурі близько 220° із розкладанням.

Ідентифікація:

1. За фізико-хімічними константами: ІЧ-спектроскопія, тонкошарова хроматографія.

2. При розчиненні в кислоті сірчаній концентрованій утворюється інтенсивне коричнювато-червоне забарвлення із зеленою флуоресценцією, особливо інтенсивною при перегляді в УФ-світлі. Одержаний розчин додають до води і перемішують; розчин знебарвлюється, а флуоресценція не зникає (стероїдний цикл).

3. Субстанція дає характерну реакцію на ацетил.

4. Нефармакопейні реакції: а) відновлює мідно-тартратний реактив;

б) з трифенілтетразолію хлоридом у спиртовому середовищі у присутності калію гідроксиду дає червоне забарвлення (α-кетольна група);

в) дає реакцію утворення етилацетату і ацетилгідроксамату феруму (III) (21-ацетат);

г) з ізоніазидом у присутності кислоти хлористоводневої і фенілгідразином у присутності кислоти сульфатної дає жовте забарвлення (кетогрупа в положенні 3).

Кількісне визначення. Спектрофотометрія. Вміст діючої речовини розраховують методом питомого показника поглинання.

 

 

Ідентифікація: Відновлює мідно-тартратний реактив (α-кетольна група); при нагріванні спиртового розчину з фенілгідразину сульфатом дає жовте забарвлення (кетогрупа в положенні 3). При розчиненні в кислоті сірчаній концентрованій з’являється червоне забарвлення з червоно-коричневою флуоресценцією (при опроміненні УФ-світлом з довжиною хвилі 365 нм); після додавання води забарвлення блідне, в УФ-світлі видно жовту флуоресценцію (стероїдний цикл).

Кількісне визначення. Спектрофотометрія.

 

         Ідентифікація: При нагріванні спиртового розчину дексаметазону з фенілгідразину сульфатом з’являється жовте забарвлення (кето-група в положенні 3). При розчиненні в кислоті сірчаній концентрованій через 5 хв. з’являється слабке червоно-коричневе забарвлення, яке зникає від додавання води (стероїдний цикл). Визначають УФ- та ІЧ-спектральні характеристики, застосовують також метод ТШХ.

Кількісне визначення. Спектрофотометрія.

Ідентифікація: Наявність фтору в структурі тріамцинолону визначають після спалення в колбі з киснем за реакцією з торію нітратом у присутності алізаринового червоного в середовищі буферного розчину калію гідрофталату. Паралельно проводять контрольний дослід. Забарвлення в контрольному розчині має бути інтенсивнішим, ніж у досліджуваному. Для ідентифікації використовують також ІЧ- і УФ-спектроскопію.

Кількісне визначення. Спектрофотометрія.

 

Ідентифікація: ІЧ-спектроскопія, тонкошарова хроматографія.

Кількісне визначення. Проводять спектрофотометрично за продуктами реакції з трифенілтетразолію хлоридом.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                                                                               

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ГЕСТАГЕННІ ГОРМОНИ

Гестагенні гормони (гормони жовтого тіла) і їх напівсинтетичні аналоги, так само як і кортикостероїди, в більшості випадків мають метильні групи в положеннях 10 і 13, кетогрупу в положенні 3 і ненасичений зв’язок у положенні 4. Так само, як і мінералокортикостероїди, гестагени не мають кисневої функції в положенні 11, але, на відміну від них, у положенні 17 замість а-кетольної групи мають ацетильну (прогестерон) або окси- й етинільну (ацетиленову) групи (прегнін).

 

         Властивості. Білий кристалічний порошок. Практично нерозчинний у

воді, розчинний в етанолі та ефірі, дуже легко розчинний у хлороформі.

Ідентифікація: ІЧ-спектрофотометрія, тонкошарова хроматографія. Розчин прогестерону в кислоті сірчаній концентрованій після додавання води набуває жовтого забарвлення з зеленою флуоресценцією. Після додавання хлороформу забарвлення зникає (стероїдний цикл). При нагріванні спиртового розчину прогестерону з м-динітробензолом і натрію гідроксидом з’являється рожеве забарвлення, що переходить у червоно-коричневе. Для ідентифікації визначають температуру розкладання 2,4-динітрофенілгідразону, отриманого при кількісному визначенні (кетогрупа в положенні 3).

Кількісне визначення. Гравіметрія за продуктами взаємодії з 2,4-

динітрофенілгідразином або спектрофотометрія в етанольному розчині

при λ = 241 нм.

Зберігання. У добре закупореній тарі, вберігаючи від дії світла.

Застосування. Гестагенний лікарський засіб.

 

Властивості. Білий або з ледь жовтуватим відтінком кристалічний порошок без запаху. Практично нерозчинний у воді, дуже мало розчинний в етанолі та ефірі, мало розчинний у хлороформі.

Ідентифікація: ІЧ-спектрофотометрія, тонкошарова хроматографія. При розчиненні прегніну в кислоті сірчаній концентрованій та додаванні води з’являється малинове забарвлення з зеленою флуоресценцією. Після додавання хлороформу і перемішування нижній шар забарвлюється в оранжевий колір, верхній—майже безбарвний (стероїдний цикл). Визначають температуру плавлення оксиму (кетогрупа в положенні 3).

Кількісне визначення.

1. Алкаліметрія за замісником. До розчину речовини в тетрагідрофурані додають розчин аргентуму нітрату й кислоту нітратну, що виділилася, відтитровують розчином натрію гідроксиду за бромкрезоловим зеленим або потенціометрично, s = 1 :

2. Спектрофотометрія у спиртовому розчині при λ = 241 нм порівняно зі стандартом.

Зберігання. У добре закупореній тарі, вберігаючи від дії світла.

Застосування. Гестагенний засіб. У 5-6 разів менш активний, ніж прогестерон, але зберігає активність при вживанні таблеток сублінгвально.

 

                                                                                                            

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Методика виконання практичної роботи

ТАБЛЕТКИ ПРЕДНІЗОЛОНУ 0,005

Tabulettae Prednisoloni 0,005

Склад на одну таблетку.

Преднізолону                      0,005 г

Допоміжних речовин          до одержання таблетки масою 0,25 г

Вміст преднізолону у лікарській формі становить не менше 0,0045 г і не більше 0,0055 г прегнадіен-1,4-тріол-11β,17α,21-діону-3,20, у перерахунку на середню масу однієї таблетки.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Таблетки білого кольору.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

А. Близько 1,0 г порошку розтертих таблеток поміщають у невелику колбу, додають 15 мл хлороформу Р, перемішують протягом 5 хвилин, фільтрують у фарфорову чашку і випарюють фільтрат на водяному нагрівнику до 5 мл. Додають при перемішуванні 10 мл гексану Р, осад, що утворився, відфільтровують та висушують. Близько 10 мг одержаного осаду розчиняють у 1 мл метанолу Р, додають 1 мл розчину купрум-тартратного Р і нагрівають; утворюється жовто-оранжевий осад:

2CuOH → Cu₂O↓ + H₂O.

В. Близько 1 мг одержаного осаду розчиняють у 2 мл кислоти сульфатної Р; через декілька хвилин з’являється червоне забарвлення.

С. Близько 1 мг одержаного осаду розчиняють у 1 мл метанолу Р, додають 5 мл розчину фенілгідразину в кислоті сульфатній Р і нагрівають на водяному нагрівнику; через 5 хвилин виникає жовте забарвлення:

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

Спектрофотометрія в УФ-ділянці спектру

Близько 0,07 г (точна наважка) порошку розтертих таблеток поміщають у невелику склянку, додають 10 мл метанолу Р і розчиняють преднізолон при легкому нагріванні на водяному нагрівнику і помішуванні скляною паличкою протягом 10 хв. Після охолодження декантують розчин крізь скляний фільтр № 3 у мірну колбу місткістю 100 мл з притертим корком. Склянку промивають метанолом Р, декантуючи кожен раз крізь той же фільтр. Об’єм розчину доводять метанолом Р до мітки і ретельно перемішують. Вимірюють оптичну густину одержаного розчину на спектрофотометрі за довжини хвилі 242 нм у кюветі з товщиною шару 1 см. Як контрольний розчин використовують метанол Р.

Вміст преднізолону в одній таблетці у грамах (Х) обчислюють за формулою:

де А – оптична густина досліджуваного розчину;

415 – питомий показник поглинання  преднізолону за довжини хвилі 242 нм;

m_нав. – наважка препарату в грамах;

b – середня маса таблетки в грамах.

ЗБЕРІГАННЯ

Список сильнодіючих речовин. У захищеному від світла місці.

В. р. д. (всередину) – 0,015 г

В. д. д. (всередину) – 0,1 г

ЗАСТОСУВАННЯ

Протизапальний, десенсибілізуючий, антигістамінний засіб.

 

Гормони вагітності та їх синтетичні замінники

Гормони вагітності називають гестагенами (від лат. “gestatio” – вагітність). Ці гор­мони виробляються в жовтому тілі. Під час вагітності в організмі жінки починає функціо­нувати нова залоза внутрішньої секреції – жовте тіло. Жовте тіло утворюється в яйниках на місці розриву фолікула, і якщо вагітність настає, то воно зберігається до кінця її, а якщо не настає, то воно не розвивається. Жовте тіло виділяє гормон прогестерон, який сприяє створенню умов для імплантації заплідненої яйцеклітини і правильного роз­витку вагітності (понижує збудливість м’язів матки).

Природний гормон прогестерон має таку структуру:

Структурні особливості гестагенів і їх синтетичних замінників:

1) похідні прегнану:

     

2) оксогрупа або потрійний зв’язок у положенні 20;

3) оксогрупа в положенні 3;

4) подвійний зв’язок у положенні 4.

Гестагени потрібні в організмі жінки для збереження вагітності.

Як лікарські засоби гестагени застосовують при недостатній функції жовтого тіла, для профілактики і лікування загрозливих викиднів та переривання їх, при аменореї, гіпогеніталізмі, безплідді, кровотечах, зв’язаних з дисфункцією яйників, тощо.

Для цього застосовують природний гормон прогестерон, його похідні і замінники, одержані синтетично.

Засоби для сприяння та збереження вагітності

1. Progesteronum (Прогестерон, син. Agolutin, Acrolutin, Gestone, Lucorten, Luteosterone, Progesterone, Syngestrone та ін.).

Прегнен-4-діон-3,20.

Вихідними речовинами для синтезу прогестерону є соласодин або діосген. їх ацетилюють, бромують і оксидують. Продукт оксидації дебромують і одержують 3b-ацетоксипрегнадієн-5,16-он-20, який гідрують, гідролізують і отримують 3b-оксипрегнен-5-он-20. За реакцією Оппенауера цю сполуку переводять у прогестерон. Вказані перетворення можна зобразити схемою:

 

 

 

 

 

 

Прогестерон – біла кристалічна речовина з температурою плавлення 127-131 °С, нерозчинна у воді, розчинна в рослинних оліях, етанолі, хлороформі; [a]_D – від + 190° до +200° (0.5 % розчин в етанолі). Питомий показник вбирання при довжині хвилі 241нм неповинен бути меншим від 518 (0.001 % розчин в етанолі.)

Реакції ідентифікації:

1) при реакції Боскотта виникає голуба флюоресценція;

2) при нагріванні прогестерону з NH₂OH*HCI і CH₃COONa випадає осад оксиму, який ідентифікують за температурою плавлення (270-275 °С). Реакція проходить за схемою:

3) подвійний зв’язок виявляють взаємодією розчину прогестерону в СН₃СООН з бромною водою або з розчином КМпО₄ (знебарвлення);

4) з концентрованою H,SO4 виникає жовто-зелене забарвлення з зеленою флюоресценцією (прегнін утворює малинове забарвлення з флюоресценцією).

5) визначують питомий показник вбирання при 241 нм.

Кількісне визначення проводять гравіметричним методом з використанням ре­акції утворення 2,4-динітрофенілгідразону:

Застосовують прогестерон при аменореї, ановуляторних маткових кровотечах, безплідді, недоношуванні вагітності, для профілактики і лікування загрозливих викиднів, викиднів, які починаються. Вводять по 5-25 мг внутрішньом’язово. Не застосовують при розладах функції печінки, гепатиті, ракові молочної залози і статевих органів, схиль­ності до тромбозів.

Випускають в ампулах по 1 мл 1 % і 2.5 % олійних розчинів для внутрішньом’язового введення.

Зберігають за сп. Б в затемненому місці.

Синтетичним похідним прогестерону є оксипрогестеронкапронат.

 

2. Oxyprogesteroni capronas (Оксипрогестеронкапронат, син. Гормофорт, Caprosteron, Hydroxyprogesterone caproate, Neolutin, Prolutin-Depot та ін.).

Для синтезу оксипрогестеронкапронату використовують стигмастерин, який знахо­диться у соєвій олії. З нього одержують 17α-оксипрогестерон і вводять його в реакцію естрифікації з хлорангідридом гексанатної (капронатної) кислоти.

Оксипрогестеронкапронат – білий кристалічний порошок, нерозчинний у воді, роз­чинний в оліях, спиртах, хлороформі, ефірі.

Реакції ідентифікації:

1) на естрове угруповання проводять гідроксаматну реакцію. Інші реакції викону­ють, як при прогестероні.

Кількісне визначення проводять спектрофотометричне при 241 нм.

Оксипрогестеронкапронат як естер стійкіший в організмі від прогестерону, діє по­вільно, виявляє пролонгований ефект. Після одноразового внутрішньом’язового вве­дення діє протягом 7-14 днів.

Застосовують для профілактики і лікування загрозливих викиднів і викиднів, які по­чинаються, введенням по 0.125-0.25 г (1-2 мл 12.5 % розчину) 1 раз на тиждень, для лікування первинної та вторинної аменореї і нормалізації менструального циклу по 0.5-1.0 мл 12.5 % розчину (на 20-22 день циклу). Не застосовують при дисфункціональних маткових кровотечах.

Випускають в ампулах по 1 мл 12.5 % і 25 % розчинів в олії.

Зберігають за сп. Б в затемненому місці.

Розглянуті два лікарські засоби вводять парентерально. Зміною структури прогес­терону одержані його синтетичні аналоги, які можна приймати всередину.

 

Синтезують прегнін з дегідроепіандростерону за схемою:

3. Praegninum (Прегнін,’син. Aethisteronum, Ethisteronum, Gestone-oral, Lutocycol, Pregnenilone, Progestoral, Proluton С та ін.).

Дегідроепіандростерон вводять у реакцію з ацетиленом у безводному рідкому амі­аку при наявності металічного калію і одержують Зр,17(3-діоксипрегнен-5-ін-20, який за допомогою реакції Оппенауера переводять у прегнін (вихід 61 %).

Прегнін – білий кристалічний порошок з температурою плавлення 270-271 °С, не­розчинний у воді, дуже мало розчинний в етанолі, розчинний в оліях; [a]D – від +28° до +32° (0.5 % розчин в суміші однакових об’ємів етанолу та хлороформу). Коефіцієнт вбирання при довжині хвилі 241нм не повинен бути нижчим від 490 (1 мг % розчин в етанолі)

Реакції ідентифікації:

1) при реакції Боскотта (див. тестостеронпропіонат) виникає зелено-фіолетовезабарвлення розчину, яке через 60 хв. змінюється до червоного, а після додавання ацетатної кислоти спостерігається інтенсивна жовто-рожева флюоресценція;

2) розчин прегніну в метанолі кип’ятять з гідроксиламіну гідрохлоридом і натрію ацетатом; після розбавлення водою випадає білий осад оксиму (температура плавлен­ня 226-232 °С);

3) розчин прегніну в концентрованій сульфатній кислоті розводять водою і збовту­ють з хлороформом, який забарвлюється в червоний колір;

4) з концентрованою сульфатною кислотою прегнін утворює малинове з флюоресценцією забарвлення розчину.

Кількісне визначення проводять спектрофотометричне при 241нм.

Застосовують при тих захворюваннях, що й прогестерон по 10-20 мг 2-3 рази на день сублінгвально. Активність прегніну у 5-6 разів менша від активності прогестеро­ну, але він не інактивується при введенні всередину.

Випускають у таблетках по 10 мг.

Зберігають за сп. Б в затемненому для світла місці.

4. Norethisterone (Норетистерон, син. Етинілнортестотерон, Норколут, Aethynil-nortestosteron, Anovule, Gestes, Hormoluton, Norcolut, Norluten, Santalut та in.).

Норетистерон – біла речовина, нерозчинна у воді, важкорозчинна у спиртах, роз­чинна в олії. Застосовують при тих захворюваннях, що й прогестерон або прегнін. Прий­мають всередину.

Випускають у таблетках по 5 мг.

Зберігають за сп. Б в сухому затемненому місці.

 

5. Allylestrenol (Алілестренол, син. Туринал, Gestanin, Gestanol, Gestanyn, Orageston, Turinal та in.).

Біла кристалічна речовина, нерозчинна у воді.

Синтетичний гестаген для приймання всередину. Застосовують для лікуван­ня і попередження абортів та передчасних пологів.

Приймають спочатку по 1 таблетці 3 рази на день протягом 5-Ю днів, а далі -за схемою.

Випускають у таблетках по 5 мг.

Зберігають за сп. Б.

 

Оральні контрацептивні засоби, створені на основі гормональних речовин

Гестагени застосовують не тільки для збереження вагітності, але й для запобігання її. На основі гестагенів створені оральні гормональні контрацептивні засоби.

Під час вагітності в організмі жінки є високий рівень гестагенів, а рівень естрогенів настільки низький, що не може настати нова вагітність. Вчені вирішили використати цю обставину для запобігання незапланованій вагітності, штучно створивши в організмі жінки високий рівень гестагенів.

Досліди показали, що для цього найкраще застосовувати синтетичні гестагени силь­ної дії в малих дозах (19-норпрегнін або його аналоги). Щоб не виникали явища вірилізації, необхідно додавати синтетичні естрогени у невеликих дозах (етинілестрадіол). Дія цих засобів пов’язана із здатністю гестагенів (прогестинів) гальмувати овуляцію, впливаючи на гонадотропну функцію гіпофізу. Відбуваються тимчасові зміни в ендометрії і втрачається його здатність імплантувати запліднену яйцеклітину, а також інші зміни, що не сприяють вагітності. Перші контрацептивні засоби (інфекундин, норетин та ін.) викликували деякі небажані побічні явища, пов’язані з порівняно високим вмістом естрогенів. Зниження вмісту естрогенів і використання ефективніших синтетичних про­гестинів привело до створення засобів другого покоління. Завдяки значному зниженню вмісту гормональних речовин створені контрацептивні засоби третього покоління.

В теперішній час для створення контрацептивних засобів як гестаген найчастіше застосовують левоноргестрел, а як естроген – етинілестрадіол. Використання цих ви­сокоефективних речовин дало можливість значно зменшити їх дози.

Монофазні контрацептивні засоби застосовують і для лікування ендометріозу, дисфункціональних маткових кровотеч, аменореї та інших гінекологічних захворювань. Дво- і трифазні засоби складаються з таблеток, які вміщують різні кількості гестагену і естрогену і їх застосовують відповідно до фізіологічного перебігу менструального циклу. Вони містять менші кількості гормонів і їх рекомендують для жінок, старших 40 років, а також мо­лодших 18 років, їх також застосовують для лікування деяких гінекологічних захворювань. До монофазних гестаген-естрогенних засобів належать: бісекурин, нон-овлон, овідон, ригевідон, мінізистон та ін., до дво- і трифазних – антеовін, тризистон, триквіляр, три-регол та ін. Як моногормональний гестагенний засіб застосовують континуїн.

 

1. Bisecurinuin (Бісекурин, син. Demuien-50, Neomulen, Ovulen).

Бісекурин містить як гестаген етиндіолдіацетат (3(3,1 7(3-діацетокси-19-нор-17сс-пре-гнен-4-ін-20), а як естроген – етинілестрадіол.

Бісекурин – один з перших введених після інфекундину оральних гормональ­них контрацептивних засобів.

Приймають щодня по 1 таблетці, починаючи з 5 дня менструації, протягом 21 дня, потім проводять перерву у прийманні таблеток на 7 днів і далі продовжують приймати за цією ж схемою. Застосовують також: для лікування дисфункціональ­них маткових кровотеч, ендометріозу, аменореї та інших гінекологічних захворю­вань. В 1 таблетці знаходиться 0.05 мг етинілестрадіолу і 1 мг етиндіолдіацетату.

Випускають в упакуванні по 21 таблетці з календариком.

Зберігають за сп. Б.

•

 

2. Non-Ovlon (Нон-Овлон).

Норетистеронацетат (19-нор-17(3-ацетокси-17а-прегнен-4-он-3-ін-20, або нр-аце-тил-19-норпрегнін) входить до складу контрацептивного засобу як гестаген.

Випускають у драже, що містить 1 мг норетистеронацетату і 0.05 мг ети-нілестрадіолу.

 Застосовують аналогічно до бісекурину. Випускають в упакуванні по 21 драже і з календариком.

 

3. Ovidon (Овідон).

Випускають в упакуванні по 21 таблетці або драже, які вміщують 0.05 мг етинілестрадіолу і 0.25 мг Левоноргестрелу (лівооборотна форма норгестрелу). Овідон за дією подібний до бісекурину і нон-овлону.

 

4.   Rigevidon (Ригевідон).

Випускають в упакуванні по 21 таблетці або драже, які містять Левоноргес­трел (0.15 мг) і етинілестрадіол (0.03 мг). Завдяки меншій кількості естрогену рідше виникає побічна дія. Подібним до ригевідону є мінізистон (Minisiston, дра­же містить 0.125 мг Левоноргестрелу і 0.03 мг етинілестрадіолу), мікрогінон (Microgynon, 1 драже містить 0.03 мг етинілестрадіолу і 0.15 мг левонергест-релу) та фемоден (Femoden, 1 драже містить 0.075 мг гестагену з назвою гестоден (13-етил-17а-окаи-18,19-динор-17а-прегна-4,15-дієн-20-ін-3-он) і 0.03 мг етинілестрадіолу) та ін.

Крім розглянутих монофазних, випускають дво- і трифазні препарати – набір таб­леток з різними кількостями гестагену і естрогену. Прикладом є тризистон.

 

5.   Trisiston (Тризистон, Трисистон).

Високоефективний контрацептивний засіб, який випускають у вигляді драже фіолетового кольору (містить 0.05 мг Левоноргестрелу і 0.03 мг етинілестраді­олу) і приймають з 1 до 6 дня менструального циклу; драже рожевого кольору (містить 0.075 мг Левоноргестрелу і 0.04 мг етинілестрадіолу) приймають з 7 до 12 дня; драже оранжевого кольору (вміщує 0.125 мг Левоноргестрелу і 0.03 мг етинілестрадіолу) приймають з 13 до 21 дня менструального циклу по 1 драже на день, як і драже попередніх кольорів. Потім необхідна перерва 7 днів і знову приймають за схемою. Випускають в упакуванні по 21 драже (6 фіолетових, 6 рожевих і 9 оранжевих).

Зберігають за сп.Б.

 

Подібними є Іпри-регол (Tri-Regol), триквіляр (Triquilar), мільван (Milvane), антеовін (Anteovin).

У випадку тромбоемболічних ускладнень і при лактації рекомендують моно-гормональні оральні контрацептивні засоби: континуїн (Continuin – таблетки, які містять 0.5 мг етиндіолдіацетату), постинор (Postinor — 0.75 мг Левонорге­стрелу в 1 таблетці), мікролют (Microlut вміщує 0.03 мг Левоноргестрелу в 1 таблетці) та інші.

У клімактеричному періоді, при розладах менструального циклу, для профілак­тики остеопорозу після менопавзи застосовують клінонорм (Clinonorm) – драже, що містить 2 мг естрадіолвалер ‘янату (жовтого кольору) і драже з вмістом 2 мг естрадіолвалер’янату і 0.15 мг левонергестрелу (голубого кольору). Приймають по І драже протягом 21 дня з перервою 7 днів. Спочатку приймають по 1 драже жовтого кольору (9 днів), а потім по 1 драже голубого кольору (12 днів).

Випускають в упакуванні по 21 драже (9 жовтих і 12 голубих).

Подібне застосовування має дивина (Divina) — білі таблетки з вмістом 2 мг естрадіолвалер ‘янату і таблетки голубого кольору, які вміщують 2 мг естраді­олвалер’янату і 10 мг гестагену медроксипрогестеронацетату (див. гестагени як протипухлинні засоби).

Спочатку приймають по 1 білій таблетці (11 днів), а потім по 1 таблетці голубого кольору (10 днів) з перервою 7 днів.

Випускають в упакуванні по 21 таблетці (11 білих і 10 голубих).

Діане-35 (Diane-35) застосовують як контрацептивний і естроген-гестаген-антиестрогенний засіб (див. Ципротеронацетат).

 

Гестагени як протипухлинні засоби

1. Gestonoroncaproat (Гестоноронкапроат, син. Депостат, Gestronolhexanoat, Primostat та in.).

Білий або жовтуватий кристалічний порошок, важкорозчинний у воді, розчин­ний у спиртах. Гестоноронкапроат подібний до оксипрогестеронкапронату за хімічною структурою, характеризується пролонгованою гестагенною активністю.

Застосовують при аденомі передміхурової залози, а також: при карциномі ендометрію і ракові молочної залози. Пригнічує стимулюючий вплив метаболітів тестостерону на ріст пухлин.

Вводять внутрішньом ‘язово по 200 мг 1 раз на тиждень.

Випускають 10 % розчин в олії в ампулах по 2 мл.

2. Medroxyprogesterone acetate (Медроксипрогестеронацетат, син. Депо-про-вера, Провера, Depcorlutin, Depo-Provera, Gestopuran, Proverone та ін.).

Застосовують як протипухлинний засіб при гормонально чутливих злоякіс­них пухлинах, особливо при ракові молочної залози і матки. Дія полягає в гестагенній, антиестрогенній, антиандрогенній і антигонадотропній активності.

Приймають всередину при ракові ендометрію і нирки по 200-600 мг на день, при ракові молочної залози — 0.4-1.2 г на день. Депо-провера вводять внутріш-ньом’язово у вигляді суспензії при ракові ендометрію і нирки по 0.4-1.0 г 1 раз на тиждень; при ракові молочної залози – 500 мг І раз на день.

Випускають у таблетках по 0.1; 0.2; 0.25; 0.4 г, суспензії для введення всере­дину (500 мг в 1 мл), суспензії для введення в м ‘язи (Депо-провера) у флаконах по 3.3 мл (500 або 150 мг в 1 мл) і по 6.7 мл (1.0 г).

 

Гормони кори надниркових залоз та їх синтетичні аналоги

У корі надниркових залоз людей і тварин виробляється велика кількість стероїдних гормонів, які називають кортикостероїдами. Ця назва походить від лат. “cortex”, що означає кора.

Кортикостероїди – речовини, необхідні для життя. Якщо тварині видалити наднир­кові залози, то вона загине через декілька днів.

Кортикостероїди є регуляторами процесів обміну і в зв’язку з цим їх поділяють на дві групи: мінералокортикостероїди і глюкокортикостероїди.

Природні гормони – це гідрокортизон, кортизон, дезоксикортикостерон (ДОКС) та ін.

Хімічні ознаки кортикостероїдів:

– похідні прегнану;

– наявність оксіацетильної групи СОСН2ОН (=О в положенні 20 і -ОН в положенні 21);

– оксо- (=О) або окси- (-ОН) групи в положенні 11;

– ОН-група в положенні 17а (для глюкокортикостероїдів);

– подвійний зв’язок в положенні 4, в окремих лікарських засобах – в положеннях 1 і 4;

– оксогрупа в положенні 3.

Специфічну дію кортикостероїдів використовують у випадку гострої недостатності кори надниркових залоз (хвороба Аддисона), а також при аддисонізмі – синдромі, який характерний лагіднішими розладами, ніж хвороба Аддисона.

Глюкокортикостероїди мають дуже важливу побічну дію і завдяки цьому їх зас­тосовують як протизапальні, десенсибілізуючі та антиалергічні засоби. Крім цього, вони виявляють також протишокову та імунодепресивну активності. Завдяки імунодепресивній дії глюкокортикостероїди використовують при трансплантації органів і тканин для пригнічення реакції відкидання, а також при різних автоімунних захво­рюваннях.

Кортикостероїди можуть давати небажані побічні ефекти – затримку Na⁺ і води в організмі з появою набряків, посилене виділення К+, підвищення артеріального тиску. Ці побічні явища є слабшими при лікуванні синтетичними глюкокортикостероїдами.

При тривалому лікуванні може пригнічуватися функція кори надниркових залоз і тому його не можна переривати раптово – може виникнути загострення хвороби або стан гострої недостатності функції кори надниркових залоз.

Кортикостероїди в мазях і краплях не можна приймати при вірусних захворюваннях очей (можуть утворюватися виразки).

Всі лікарські форми кортикостероїдів зберігають за сп. Б.

 

Мінералкортикостероїди

Мінералокортикостероїди регулюють обмін електролітів і води в організмі. Застосо­вують їх при хворобі Аддисона і недостатності функції кори надниркових залоз, а також при міастенії, астенії, загальній слабкості та ін.

 

1. Desoxycorticosteroni acetas (Дезоксикортикостеронацетат, син. ДОКСА, Arcort, Cortate, Cortexon, Decorten, Desoxycortone acetate, DOCA, Syncortyl та ін.).

 

Природний гормон кори надниркових залоз – кортикостерон містить в положенні 11 оксигрупу; дезоксикортикостерон є також природним гормоном, але не містить групи -ОН в положенні 11. Синтезують дезоксикортикостеронацетат виходячи з холестери­ну, ацетилювання, бромування та оксидацію якого проводять, як при синтезі тестостеронпропіонату. При дебромуванні продукту оксидації цинком одержують суміш різних продуктів, з якої виділяють Зр-ацетокси-О5-етіохоленатну кислоту, необхідну для син­тезу ЛОКСА. за схемою:

ДОКСА – білий кристалічний порошок з температурою плавлення 155-160 °С, без запаху, практично нерозчинний у воді, розчинний у 50 ч. етанолу, ацетоні, пропіленгліколі та в 100 ч. рослинних олій; [a]_D – від +176° до +184° (1 % розчин у хлороформі). Питомий коефіцієнт вбирання при 240 нм дорівнює 430 – 450.

Реакції ідентифікації:

1) в результаті реакції Боскотта (див. тестостеронпропіонат) – виникає фіолетове забарвлення з флюоресценцією (при гестагенах – голуба флюоресценція);

    2) з концентрованою H₂SO₄ ДОКСА утворює вишневе забарвлення;

3) на оксіацетильну групу, яка тут ацетильована, проводять реакції: а) з реактивом Фелінга – утворюється червоний осад Си₂О:

б) з аміачним розчином AgNO₃ (реактив Толленса) – випадає осад металічного срібла:

4)  на естрову групу проводять реакцію утворення ацетгідроксаматної кислоти (див. кортизонацетат), яка з Fe³⁺ утворює червоно-коричневе забарвлення;

5)  як кетон ДОКСА утворює оксим, фенілгідразон, 2,4-динітрофенілгідразон.
Кількісне визначення проводять за методом спектрофотометрії в УФ-області світла,

6) визначаючи питомий показник вбирання при довжині хвилі 240 нм (0.001 % розчин у 95 % етанолі).

Застосовують при хворобі Аддисона і гіпокортицизмі, а також при астенії, адинамії, міастенії, загальному ослабленні м’язів, гіпохлоремії та інших захворюваннях. Вво­дять внутрішньом’язово в олійних розчинах по 5 мг 3 рази на тиждень або у важких випадках по 10 мг щоденно.

Випускають в ампулах по 1 мл 0.5 % розчину в олії і в таблетках по 5 мг для сублінгвального застосування.

Зберігають за сп. Б в затемненому місці.

 

2. Spironolactonum (Спіронолактон, син. Альдактон, Верошпірон, Verospiron та ін.).

Спіронолактон — біла речовина, нерозчинна у воді. Це діуретик, який затри­мує іони калію в організмі. Він є конкурентним антагоністом гормону кори над­ниркових залоз альдостерону. Підвищує виведення іонів натрію і посилює діу­рез, в зв ‘язку з чим може виявляти гіпотензивну дію.

Застосовують спіронолактон як діуретичний засіб при набряках, які виника­ють внаслідок розладів серцевої діяльності, при асцитах в зв ‘язку з цирозом пе­чінки та інших набряках. Може викликати гіперкаліємію, гіпонатріємію.

Приймають всередину від 0.1 до 0.2 г на добу до одержання необхідного ефек­ту, потім дозу зменшують до 0.075-0.025 г на добу.

Випускають у таблетках по 25 мг.

Зберігають за сп. Б.

 

Глюкокортикостероїди

Глюкокортикостероїди регулюють в організмі обмін вуглеводів і білків, мало впли­вають на обмін електролітів і води, їх побічна дія є значно важливішою, як функціо­нальна.

Із природних глюкокортикоїдів практичного значення набули кортизон і гідрокорти­зон, які одержують шляхом синтезу. Широке застосування мають їх синтетичні анало­ги – преднізолон, метилпреднізолон, дексаметазон та їх похідні, які є активними в мен­ших дозах і рідше виявляють небажані побічні дії.

Флюорпохідні глюкокортикоїдів мало всмоктуються і є важливими засобами для місцевого застосування.

Застосовують глюкокортикоїди при колагенозах, ревматизмі, інфекційному неспеци­фічному поліартриті, бронхіальній астмі, інфекційному мононуклеозі, гострому лімфобластному і мієлобластному лейкозах, нейродермітах, екземі та інших шкірних захво­рюваннях, різновидних алергіях.

Завдяки протишоковому ефектові глюкокортикоїди застосовують для профілактики і лікування різних видів шоку, а імунодепресивна дія дає можливість використовувати їх при трансплантації органів і тканин.

Глюкокортикоїди є дуже цінними лікарськими засобами, але при невмілому їх при­значенні і застосуванні можуть виникати ускладнення – симптомокомплекс Іценко-Кушинга (виникнення набряків у зв’язку із затримкою іонів натрію, підвищення артері­ального тиску), гіперглікемію (стероїдний діабет), посилене виведення іонів кальцію і остеопороз, загострення виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки, знижен­ня стійкості до інфекцій, іноді утворення тромбів, вугрів, розладів менструального цик­лу та ін.

На відміну від природних синтетичні глюкокортикоїди (тріамцинолон, дексаметазон та ін.) мають меншу мінералкортикоїдну дію, тобто менше затримують іони натрію і воду в організмі.

При правильному виборі дози і лікуванні під постійним наглядом лікарів побічних явищ можна уникнути.

 

Глюкокортикоїди поділяють на 3 групи:

1) Глюкокортикостероїди, які не містять атомів галогенів у молекулах; сполуки з атомами флюору в молекулах;

2) Глюкокортикостероїди з атомами флюору і хлору або тільки з атомами хлору в молекулах.

ЗАГАЛЬНА СПРОЩЕНА СХЕМА СИНТЕЗУ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОЇДІВ І ЇХ ПОХІДНІ

Глюкокортикостероїди, які не містять атомів галогенів у молекулах

 

1. Cortisoni acetas (Кортизонацетат, син. Adreson, Cortadren, Cortelan, Cortisone acetate, Cortistal, Cortisyl, Cortone, Incorten та ін.).

Кортизонацетат- напівсинтетична речовина. Природним гормоном є кортизон. Його виділили у 1937 р. Рейхштейн у Швейцарії і одночасно Кендал і Вінтерштейнер у США. Як лікарський засіб його почали застосовувати в кінці 40-х років. Це було дуже вели­ким досягненням у фармації. В корі надниркових залоз знаходиться в мінімальній кількості. Став доступним після того, як був одержаний синтетично.

Кортизонацетат – білий кристалічний порошок з температурою плавлення 238-243 °С (з розкладом), нерозчинний у воді, розчинний у хлороформі, ефірі, малорозчинний в етанолі; [a]D – від +178° до +194° (0.5 % розчин в ацетоні). Питомий коефіцієнт вби­рання при 238 нм дорівнює 390±10 (0.001 % розчин в етанолі).

Реакції ідентифікації:

1) при нагріванні розчину кортизонацетату в метанолі з розчином сульфату фенілгідразину на водному огрівнику розчин набуває яскраво-жовтого забарвлення внаслі­док утворення фенілгідразону:

2) при реакції кортизонацетату з 2,4-динітрофенілгідразином утворюється 2,4-динітрофенілгідразон з температурою плавлення 240 °С;

3) при взаємодії розчину кортизонацетату в метанолі з лужним розчином гідроксиламіну гідрохлориду утворюється ацетгідроксаматна кислота, яка з розчином заліза (III) хлориду утворює темно-вишневе забарвлення:

4) при дії УФ-променів на розчин кортизонацетату в концентрованій H₂SO₄ виникає інтенсивна жовта флюоресценція;

5) нагрівання кортизонацетату з розчином КОН в етанолі приводить до гідролізу,
при додаванні концентрованої H,SO4 виникає фруктовий запах етилацетату, що свідчить про наявність ацетильної групи.

6) При реакції Боскотта утворюється фіолетова флюоресценція, з реактивом Фелінга -червоно-оранжевий осад, з реактивом Толленса – осад металічного срібла.

Кількісне визначення проводять за методом УФ-спектрофотометрії, вимірюючи оптичну густину 0.001 % розчину в 95 % етанолі при довжині хвилі 238 нм.

Застосовують при хворобі Аддисона, ревматизмі, ревматоїдному артриті, бронхі­альній астмі, при лейкозах, мононуклеозі, в дерматології – при нейродермітах, екземі та інших алергічних захворюваннях.

Приймають всередину спочатку по 0.1-0.2 г, а потім по 25 мг на добу в таблетках або вводять внутрішньом’язово по 25-50 мг у вигляді суспензії.

Випускають у таблетках по 25-50 мг; у флаконах по 10 мл суспензії (в 1 мл – 25 мг кортизонацетату).

Зберігають за сп. Б в затемненому місці.

 

2. Hydrocortisonum (Гідрокортизон, син. Гідрокорт, Cortil, Cortisol, Hydrocortal, Hydrocortone та ін.).

Природний первинний гормон, активніший від кортизону. Вперше його виді­лив у 1937 р. Рейхштейн з кори надниркових залоз тварин.

Гідрокортизон – біла кристалічна речовина, нерозчинна у воді.

Застосовують у вигляді мікрокристалічної суспензії (Suspensio Hydrocortisoni 25 %) для введення в порозіснини суглобів по 0.2—1 мл при артритах ревматич­ного та іншого (за винятком туберкульозного, гнійного і гонорейного) поход­ження, бурситах, тендовагінітах та ін. 1 раз на тиждень. Випускають у флако­нах по 5 мл.

Для лікування запальних і алергічних захворювань шкіри, екземи, нейродермітів застосовують мазь гідрокортизону 1 % (Unguentum Hydrocortisoni 1 %). Випус­кають в алюмінієвих тубах по 10г.

Гідрокортизон входить до складу аерозольного антибактерійного, протиза­пального і антиалергічного засобу “Оксикорт” (Aerosolum Oxycortum), який містить окситетрацикліну гідрохлориду 0,3 г, гідрокортизону 0,1 г і розчинника до 75 г.

Подібний склад має “Геокортон-спрей”, в 50 мл якого знаходиться 0,25 г ок-ситет-рацикліну гідрохлориду і 0,08 г гідрокортизону.

Зберігають всі лікарські форми за сп. Б.

 

3. Hydrocortisoni acetas (Гідрокортизонацетат, син. Abbocort, Cortoderm, Hydro-Adreson, Synthacort та ін.).

Відомо багато різних методів синтезу гідрокортизону, але найчастіше проводять синтез із 1,1α-оксипрогестерону, який оксидують до 11-оксопрогестерону і взаємодією з діетилоксалатом і натрію метилатом перетворюють у натрійну сіль. Одержану спо­луку нейтралізують у третбутанолі ацетатною кислотою і вводять у реакцію з метила­том натрію в метанолі. Утворений метиловий естер прегнадієн-4,17(20)-діон-3,11-кис-лоти-21 при взаємодії з піролідином при наявності n-толуолсульфокислоти дає енамін, який відновлюють літійалюмінійгідридом і добувають його 11а,21 -дигідропохідне, від якого гідролізом відщеплюють піролідиновий субституент і ацилюванням отримують 21-ацетоксипрегнадієн-4,17(20)-діол-11а,21-он-3. Одержану речовину за допомогою фенілйодозоацетату в третинному бутиловому спирті при наявності каталізатора тетраоксиду осмію перетворюють у гідрокортизон-21 -ацетат.

Гідрокортизонацетат – білий або жовтуватий кристалічний порошок з температу­рою плавлення 220 °С (з розкладом), без запаху, нерозчинний у воді, важко розчинний в ефірі, розчинний в ацетоні, етанолі, хлороформі; [a]_D – від +157° до +167° (1 % розчин в діоксані).

Реакції ідентифікації:

1) з концентрованою H₂SO₄ гідрокортизонацетат утворює жовте забарвлення з флюоресценцією;

2) як стероїд з відновними властивостями (α-оксіацетильна група), гідрокортизо­нацетат, взаємодіючи в етанолі з КОН та трифенілтетразолію хлоридом протягом 1 хв., викликай появу червоного забарвлення в зв’язку з утворенням червоного формазону:

3) з фенілгідразином при наявності H₂SO₄ утворюється жовте забарвлення;

4) при нагріванні гідрокортизонацетату з розбавленою сульфатною кислотою (2:1) і етанолом виникає запах етилацетату;

5) з ізоніазидом при наявності хлоридної кислоти виникає жовте забарвлення (цієї реакції не дають преднізолон і дексаметазон).

6) Гідрокортизонацетат дає позитивні реакції з реактивами Фелінга, Толленса, пози­тивну гідроксаматну реакцію і реакцію Боскотта.

Кількісне визначення проводять за методом УФ-спектрофотометрії.

Застосовують при тих захворюваннях, що й кортизонацетат. Для інтрасиновіяльно-го введення (введення в порожнини суглобів) при артритах, ревматизмі, бурситах ви­пускають суспензію гідрокортизонацетату 2.5 % для ін’єкцій (Suspensio Hydrocortisoni acetatis 2.5 % pro injectionibus) в ампулах по 2 мл. При запальних і алергічних захво­рюваннях шкіри, алергічних і контактних дерматитах, екземі, нейродерміті та інших захворюваннях застосовують 1 % мазь, яку випускають в тубах по 5 г.

В офтальмологічній практиці при кон’юнктивітах, блефаритах, іритах, іридоциклі­тах, кератитах, дерматитах повік та інших захворюваннях застосовують 0.5 % очну мазь (Unguentum Hydrocortisoni acetatis 0.5 %). Не застосовують при вірусних і гриб­кових захворюваннях очей, туберкульозі очей.

Зберігають за сп. Б в затемненому місці.

 

4. Natrii hydrocortisoni hemisuccinas (Натрію гідрокортизонгемісукцинат, син. Arcocort, Corlan, Hydrocortisonnatrhimsuccinat, Hydrocortisone Sodium Succinate, Hydrocortisone intraveineux, Hydrocortistab soluble, Intracort, Solu-Cortef І& ін.).

Біла або жовтувата пориста маса, розчинна у воді.

Застосовують при гострій недостатності надниркових залоз, при гострих алергічних реакціях, астматичному статусі, для профілактики і лікування шоку, при інфаркті міокарду та ін. Синтезований з метою швидкого створення висо­кої концентрації лікарського засобу в крові.

Вводять інтравенозно, іноді внутрішньом’язово від 25-150 мг до 1000-1300 мг на добу. Розчин виготовляють перед введенням.

Випускають в ампулах по 25 і 100 мг речовини.

Зберігають за сп. Б в затемненому місці.

 

5. Prednisolonum (Преднізолон, син. Antisolon, Codelcortone, Cordex, Dehydrocortisol, Hostacortin H, Metacortalon, Metacortandrolon, Puracortol, Ultracorten H та ін.).

.

Вперше преднізолон одержав Герцог і співпрацівники в 1955 р. Добувають преднізо­лон синтетично, виходячи з 11-оксопрогестерону, або дегідруванням гідрокортизону діоксидом селену чи тетраацетатом свинцю.

Білий кристалічний порошок з температурою плавлення 227-230 °С (з розкладом), нерозчинний у воді, розчинний у спиртах, важко розчинний в ацетоні та діоксані; [a]_D -від +96° до +104° (1 %-розчин в діоксані).

Реакції ідентифікації:

1) з концентрованою сульфатною кислотою розчин преднізолону в етанолі утворює рожеве забарвлення;

2) з дифеніламіном у присутності H,SO4 і СН₃СООН утворюється зелене забарвлення;

3) з фенілгідразином у присутності H₂SO₄ преднізолон дає жовте забарвлення;

4) з трифенілтетразолію хлоридом у присутності КОН розчин преднізолону в ета­нолі набуває червоного забарвлення.

5) Реакції на оксо-, оксіацетильну групи проводять як при кортизонацетаті.

Кількісне визначення проводять спектрофотометричне, вимірюючи питомий по­казник вбирання при довжині хвилі 242 нм (400-430).

Преднізолон у 3-5 разів активніший від гідрокортизону. Застосовують при ревма­тизмі, інфекційному неспецифічному поліартриті, бронхіальній астмі, екземі, нейродер­мітах та ін.

Приймають всередину в таблетках по 20-40 мг на день.

Випускають у таблетках по 1 і 5 мг.

При шкірних захворюваннях застосовують 0.5 % преднізолонову мазь, яку випуска­ють в упакуваннях по 10 і 20 г. Преднізолон входить до складу мазей “Дермозолон” (Dermosolon, містить 3 % 5-хлор-7-йод-8-оксихіноліну і 0,5 % преднізолону). “Ауробін” (Aurobin, містить у 20 г 0,04 г преднізолонкапроату і 0,4 г лідокаїну). В офтальмо­логічній практиці (кон’юнктивіти, ірити, кератити) застосовують очні краплі, які містять 0.3 % розчин гідрохлориду 21-(дезокси-М-метил-1Ч’-піперазиніл)-преднізолону.

Випускають у флаконах по 5 мл.

Зберігають в холодному місці.

 

 

6. Natrii prednisoloni hemisuccinas (Натрію преднізолон-21-гемісукцинат, син. Di-Adreson-Faquosum, Prednisolone sodium succinate, Solu-Decortin-H та ін.).

Біла пориста маса або порошок, розчинні у воді.

Застосовують при гострій недостатності надниркових залоз, гострих алер­гічних реакціях, шокових станах, коли треба швидко створити високу концент­рацію глюкокортикостероїду в організмі. Вводять інтравенозно (струменево, потім крапельна по 50-150 мг в ізотонічному розчині Nad, 5 % розчині глюкози або поліглюкіну) або внутрішньом ‘язово.

Випускають в ампулах по 25 мг.

Зберігають в затемненому місці за сп. Б.

 

7. Methylprednisolonum (Метилпреднізолон, син. Медрол, Метипред, Урбазон, Medrol, Medrone, Promacortine, Wyacort та ін.).

Біла речовина, нерозчинна у воді.

Застосовують при тих захворюваннях, що й преднізолон. Його легше пере­носять хворі, тому що на відміну від преднізолону він не має мінералкортико-їдної (натрійзатримувальної) дії. Повільніше всмоктується і діє довше від пред­нізолону.

Випускають у таблетках по 4 мг.

Зберігають за сп Б в затемненому місці.

 

8. Natrii methylprednisoloni hemisuccinas (Натрію метилпреднізолонгемісук-цинат, син. Solu-Medrol).

Білий кристалічний порошок, розчинний у воді. Випускають в ампулах по 8, 20 і 40 мг для інтравенозного та внутрішньом’язового введення при гострих випадках тих захворювань, які лікують преднізолоном, а також для введення в порожнини суглобів, ч-еревну і плевральну порожнини, під кон ‘юнктиву.

Зберіга­ють за сп. Б в затемненому місці.

 

Глюкокортикостероїди з атомами флюору в молекулах

Кортикостероїди – перші лікарські засоби, на прикладі яких доведена можливість підвищення ефективності при заміні атомів водню в їх молекулах атомами флюору. Атом флюору має мінімальні та найближчі до атому водню виміри (радіуси Ван-дер-Ваальса для цих атомів становлять відповідно 1.35 та 2.1 ангстрема) і сильніші елек-троноакцепторні та ліпофільні властивості. Тому введення атомів флюору не викликає помітних стеричних ускладнень, які змінювали б конформацію молекул, а також не зава­жає їх взаємодії з активними центрами та рецепторами субстратів. Важливе значення має і те, що енергія зв’язку C-F є більша від енергії зв’язку С-Н (470 та 410 кДж/моль відповідно). Це зумовлює термічну та хімічну стійкість флюорпохідних, у багатьох ви­падках сповільнює їх метаболізм і приводить до виведення з організму в незміненому вигляді. Цьому сприяє їх висока ліпофільність, яка збільшує розчинність флюорпохід­них у ліпідах та полегшує їх транспорт у біологічних системах.

Тепер глюкокортикостероїди з атомами флюору в молекулах – це велика група лікарських засобів, без яких неможливо лікувати ревматизм, ревматоїдний артрит, бронхіальну астму, лейкози, екземи, псоріаз та інші захворювання. Заміна тільки одно­го атома водню в молекулі преднізолону на атом флюору дала можливість синтезува­ти лікарський засіб дексаметазон. За ефективністю 0.5 мг дексаметазону відповідає 3.5 мг преднізолону, 15 мг гідрокортизону, 17.5 мг кортизону.

 

9. Dexamethasonum (Дексаметазон, син. Дексазон, Дєксона, Arcodexan, Cortadex, Decacort, Decacortin, Dexametan, Hexadrol, Minicort, Oradexon, Superprendol та ін.).

Дексаметазон синтезують з дигідропрегненолону, який є одним з проміжних про­дуктів перетворення соласодину в прогестерон. Взаємодією цієї речовини з метилмаг-нійбромідом і наступним гідруванням отримують похідне алопрегнану, яке ацилюван-ням та оксидацією пербензоатною кислотою перетворюють у відповідний оксид. Ут­ворену сполуку омилюють та бромують і одержане монобромпохідне 17а-оксисполу-ки взаємодією з ацетатом калію і наступною оксидацією перетворюють у дикетон. При бромуванні дикетону та відщепленні НВг від молекули дибромпохідного отриму­ють ацетильне похідне дезоксипреднізолону, яке мікробіологічним методом перетво­рюють в оксипохідне. Дегідратацією та приєднанням НВЮ до одержаної речови­ни з наступною взаємодією з ацетатом калію добувають 9,11-оксид, який при реакції з HF дає дексаметазон.

Дексаметазон – білий, іноді з жовтуватим відтінком кристалічний порошок з темпе­ратурою плавлення 230 °С (з розкладом), нерозчинний у воді, важкорозчинний в ефірі, розчинний в етанолі, ацетоні; [a]_D – від +72° до +80° (1 % розчин в діоксані).

Реакції ідентифікації:

1) розчин дексаметазону в етанолі при змішуванні протягом 1 хв. з трифенілтетразолію хлоридом та розчином гідроксиду калію забарвлюється в червоний колір;

2) етанольний розчин дексаметазону при змішуванні з ізоніазидом та димучою хлоридною кислотою залишається безбарвним;

3) при нагріванні розчину дексаметазону в етанолі з гідрохлоридом фенілгідразину та розчином сульфатної кислоти протягом 5 хв. виникає жовте забарвлення;

4) розчин дексаметазону з концентрованою H₂S0₄ залишається безбарвним і при
дії УФ-променів флюоресценції не спостерігають;

5) атоми флюору, безпосередньо зв’язані з атомами вуглецю, за допомогою міне­
ралізації переводять у флюорид-іони, які мають здатність знебарвлювати алізариновий червоний лак (алізаринат цирконію). Алізариновий червоний лак є комплексною сполу­кою алізарину з цирконієм. При взаємодії з флюорид-іонами він знебарвлюється до блідо-жовтого забарвлення алізарину, внаслідок утворення стійкішої безбарвної комп­лексної сполуки Na₂[ZrF₆]:

6) інфрачервоний спектр має мати максимуми тільки при тих довжинах хвиль, що й стандартний взірець.

Кількісне визначення проводять за методом УФ-спектрофотометрії.

Дексаметазон виявляє сильну протизапальну і антиалергічну дії. Добре переноситься, не затримує води в організмі.

Приймають всередину по 2-3 мг, лікування припиняють поступово, як і при інших глюкокортикостероїдах.

Випускають у таблетках по 0.5 мг.

Зберігають за сп. Б у сухому затемненому місці.

 

10. Dinatrii dexamethasoni-21-phosphas (Динатрію дексаметазон-21-фосфат).

Білий кристалічний порошок, дуже гігроскопічний, легкорозчинний у воді, гірше- у 96 % етанолі, практично нерозчинний в ефірі та хлороформі.

Реакції ідентифікації:

1) після кип’ятіння з нітратною кислотою проводять реакцію з розчином молібдату амонію в нітратній кислоті (випадає жовтий осад):

2) досліджують УФ-спектрофотометрію фенілгідразону динатрію дексаметазон-21-фосфату;

3) ІЧ-спектр повинен співпадати із спектром стандартної речовини;

4) досліджують тонковерствову хроматографію з використанням системи розчинників бутанол-ацетангідрид-вода (60 : 20 : 20);

5) з цинкуранілацетатом спостерігають утворення жовтого осаду:

6) Інші реакції- як при попередніх стероїдних сполуках.

Кількісне визначення проводять за методом УФ-спектрофотометрії.

Застосовують динатрію дексаметазон-21-фосфат у важких випадках недостатності надниркових залоз, при шоковому стані, втраті свідомості, вводячи його розчин інтравенозно або внутрішньом’язово.

Випускають в ампулах по 1 мл розчину, що містить 4 мг речовини.

Входить до складу очних крапель “Офтан-дексаметазон” (Oftan-Dexamethason), які містять в 1 мл 1 мг речовини.

 Застосовують при алергічних кон’юнктивітах, кера­титах, іритах, іридоциклітах і для зменшення запальних явищ після очних операцій, травм. Не застосовують для лікування вірусних і грибкових захворювань очей.

Випускають у флаконах по 5 мл 0.1 % розчину.

Зберігають за сп. Б в затемненому місці.

 

11. Triamcinolonum (Тріамцинолон, син. Кенакорт, Полькортолон, Alkortyl, Albacort, Deflacort, Kenacort, Ledercort, Triamcinolone, Triamcort та ін.).

Білий кристалічний порошок, практично нерозчинний у воді, важкорозчин­ний в етанолі.

Застосовують у тих випадках, що й дексаметазон. Переноситься краще від інших глюкокортикостероїдів. Приймають всередину по 4-8-16 мг на добу.

Випускають у таблетках по 4 мг, 0.1 % мазь і крем під назвою “Ледеркорт” використовування для лікування дерматитів.

Зберігають за сп. Б в затемненому місці.

 

12. Triamcinoloni acetonidum (Тріамцинолонацетонід, син. Кеналог, Adcortyl A, Albicort, Kenacort A, Kenacort T, Kenalog, Triamcortin та ін.).

Тріамцинолонацетонід – біла кристалічна речовина, нерозчинна у воді. Зав­дяки порівняно малому всмоктуванню флюорпохідні глюкокортикостероїдів широко застосовують як місцеві протизапальні і антиалергічні засоби, а також: для лікування сверблячих дерматозів.

Випускають у вигляді мазі “Тріакорт ” (Unguentum “Triacortum “), яка містить 0.25 % або 0.1 % тріамцинолонацетоніду. Аналогічними є мазі “Фторокорт”, “Кеналог “, “Кенакорт ” та ін.

Зберігають за сп. Б в прохолодному місці.

 

13. Fluocmoloni acetonidum (Флюоцинолонацетоиід, син. Flucort, Fluocinolone acetonide, Localyn, Synandone та ін.).

Флюоцинолонацетонід – білий або білий з жовтуватим відтінком кристаліч­ний порошок, нерозчинний у воді, розчинний в етанолі.

Застосовують у вигляді мазі “Синафлан” 0.025 % (Unguentum “Synaflani” 0.025 %) при місцевих запальних захворюваннях шкіри, при сверблячках, алергі­чних захворюваннях шкіри і слизових оболонок, екземі, псоріазі та ін. Не засто­совують при туберкульозі, сифілісі, грибкових і вірусних інфекціях шкіри, шкірних реакціях після вакцинації, а також: для лікування захворювань очей. Аналогічни­ми синафланові є мазі “Синалар” і “Флюцинар”. Мазь “Синалар Н” (Synalar-N) містить 0.025 % флюоцинолонацетоніду і 0.5 % неоміцину сульфату; її засто­совують для лікування шкірних захворювань, які супроводжуються інфекцією.

Випускають в алюмінієвих тубах по 10 або 15 г.

Зберігають за сп. Б в сухому холодному місці.

 

14. Flumethasoni pivalas (Флюметазонпівалят).

Флюметазонпіваат -.біла кристалічна речовина, нерозчинна у воді. Є дію­чою речовиною мазей “Льокакортен ” (“Locacorten “), “Лорінден ” (“Lorinden “), “Локасален” (“Locasalen”). Мазі виявляють виразну місцеву протизапальну, ан-тиалергічну дію, ефективні Ігри сверблячих дерматозах. Застосовують 0.02 % мазі або креми при екземах, нейродермітах, сверблячках, запальних станах шкіри і слизових оболонок, не застосовують при сифілісі, туберкульозі шкіри, ура­женнях кон’юнктиви, шкірних реакціях після вакцинації.

При інфекціях шкіри застосовують “Локакортен-Н” (“Locacorten-N”) – мазь, яка містить 0.02 % флюметазонпівалату і 0.5 % неоміцину сульфату. Випуска­ють у тубах по 15 г. “Лорінден-С” – мазь, яка містить 0.02 % флюметазонпіва­лату і 3 % йодхлороксихіполіну (виявляє протимікробну та протигрибкову дії).

Випускають у тубах по 15 г.

 

Глюкокортикостероїди з атомами флюору і хлору або тільки з атомами хлору в молекулах

15.   Halometasone (Галометазон, син. Сикортен, Sicorteri).

Застосовують при тих захворюваннях, що й флюоцинолонацетонід і флюме-тазонпівалат.

Випускають у тубах по 10 г у вигляді 0.5 % мазей і кремів з антиалергічною і протизапальною дією.

Зберігають за сп. Б.

 

Подібне застосування мають бетаметазон (Betamethasonum) у вигляді мазі “Целестодерм V” і флюокортолон (Fluocortolone) та його 21-капронат у ви­гляді мазі “Ultralan“.

Зберігають за сп. Б.

 

16. Beclometasoni dipropionas (Беклометазондипропіонат, син. Beclocort, Beclometasone dipropionate, Beclosol, Beclotaide, Beclovent, Propavent та ін.).

Біла речовина, нерозчинна у воді, розчинна в спиртах, оліях. Випускають у вигляді аерозолю для інгаляцій під назвами “Бекотид” (Becotid) або “Бекломет ” (Beclomet) та ін. Застосовують при бронхіальній астмі, коли неефективні звичайні бронходилататори, і кромолін-натрій. Максимальна до­бова доза – до 20 інгаляцій (І мг). 

При тривалому застосуванні може розвинутися кандидоз порожнини рота. Не можна приймати при вагітності, туберкульозі різник органів, обережно -при недостатності надниркових залоз.

Випускають в аерозольному упакуванні, розрахованому на 200 інгаляцій (по 50 мкг на 1 дозу).

Зберігають за сп. Б при температурі до 25 °С.

Інгібітори біосинтезу кортикостероїдів

1. Chloditanum (Хлодитан, син. Chloditane, Lysodren, Mitotari).

Застосовують для пригнічення надлишкової секреції глюкокортикостероїдів при хворобі Іценко-Кушинга, при неоперабельних кортикостеромах, які супро­воджуються посиленим синтезом кортикостероїдів, після хірургічного усунен­ня кортикостером при підвищеному рівні глюкокортикостероїдів і для профілак­тики виникнення високого рівня глюкокортикостероїдів після хірургічного усу­нення кортикостеромів.

Приймають всередину по 2—3 г на добу протягом 2-3 днів, а потім по 0.1 г/кг на добу, ділячи на 3 введення.

Випускають у таблетках по 0.5 г.

Зберігають в сухому затемненому місці.

 

2. Aminoglutethimide (Аміноглютетімід, син. Мамоміт, Ориметен, Cytadren, Elipten, Mamomit, Orimeteri).

За структурою подібний до глютетіміду (син. Noxyron, Doriden), відрізняєть­ся від нього наявністю аміногрупи в фенільному субституенті.

Аміноглютетімід є інгібітором синтезу кортизону, а також: естрогенів.

Застосовують при синдромі Іценко-Кушинга і при пухлинах кори надниркових залоз, подібно до хлодитану. Крім цього, аміноглютетімід застосовують для лікування раку молочних залоз у жінок старшого віку.

Приймають всередину по 0.25 г 2-4 рази на день 

довгого часу.

Випускають у таблетках по 0.25 г.

Зберігають у сухому затемненому місці.

 

ГОРМОНЫ  КОРКОВОГО СЛОЯ

НАДПОЧЕЧНЫХ ЖЕЛЕЗ

И ИХ ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ

Препараты кортикостероидов и их полусинтетическиханалогов

Гормоны коркового слоя надпочечных желез (кортикостероиды) являются производными кортикостерона, структура которого влючает стероидный цикл — прегнан:

По действию на организм кортикостероиды условно делят на две группы: минералекортикостероиды и глюкокортикостерои ды. Первая из них активно регулирует минеральный обмен и слабо влияет на углеводный и белковый обмен. Вторая группа, наоборот, активно регулирует углеводный и белковый обмен и слабо влияет на минеральный. Из препаратов ми-нералокортикостероидов наиболее широко применяют дезоксикортикостерона ацетат, а из препаратов глюкокортикостероидов — корти­зона ацетат, гидрокортизона ацетат, их полусинтетичеекие аналоги — преднизон, преднизолон, а также галогенопроизводные преднизолона.

Источниками получения кортикостероидов служат либо надпочечные же­лезы убойного скота, либо природные вещества стероидной структуры, в частнос­ти холестерин, который считают предшественником кортикостероидов в орга­низме. В последние годы разработаны различные варианты путей превращения холестерина в кортикостероиды.

Общая схема синтеза дезоксикортикостерона ацетата:

Кортизон был выделен в 1936 г. из коры надпочечников одновременно Кен­дал лом и Винтерштейнером в США и Рейхштейном в Швейцарии. Трудность его синтеза состоит в той, что в природе отсутствуют доступные стероидные соеди­нения, содержащие кетогруппу в положении 11. Ввести такую группу можно биохимическим окислением (с помощью грибков, дрожжей, актиномицетов и раз­личных бактерий). Этот процесс позволяет вводить гидроксил в положения 9, 11, 14, 15, 16, 17, 21, причем в а- или реконфигурации.

Полный синтез кортизона был осуществлен в 1952 г. Вудвордом (США). Он включает около 30 стадий и ввиду сложности представляет только теоретиче­ский интерес.

В 1956 г. Н. Н. Суворовым с сотр. (ВНИХФИ) была показана возможность использования соласодина — аглюкона глюкоалкалоида из паслена птичь­его (Solatium aviculare) в качестве исходного продукта промышленного получения кортизона. Схема его состоит из четырех этапов: выделения соласодина из расти­тельного сырья; получения прогестерона из соласодина; биохимического окис­ления прогестерона  до 11α-оксипрогестерона; последовательного биохимиче­ского окисления 11α-оксипрогестерона до образования кортизона.

Схема синтеза кортизона из соласодина:

 

 

 

Синтез кортизона из соласодина состоит из 18 стадий с суммарным выходом 3,0—3,3% от теоретического.

Физические и химические свойства препаратов кортикостероидов и их полу­синтетических аналогов сходны между собой (табл. 78.1). Это обусловлено об­щностью химической структуры. Являясь производными прегнана, все они име­ют кетонную группу в положении 3, гидроксильную или кетонную группу в положении 11. В положении 17 все кортикостероиды содержат лабильную диоксиацетоновую, или а-кетольную группировку, отличающуюся высокой восстанови­тельной способностью. Спиртовая группа в положении 21 позволяет получать сложные. эфиры кортикостероидов.

Препараты гормонов коры надпочечников и их синтетических аналогов пред­ставляют собой белые кристаллические вещества, имеющие желтоватый или кре­мовый оттенок без запаха. Они практически нерастворимы в воде, трудно или мало растворимы в большинстве органических растворителей. Дезоксикортикостерона ацетат и кортизона ацетат легко растворимы в хлороформе. Препараты кортикостероидов и их аналоги являются правовращающими оптическими изо­мерами (см. табл 78.1).

В испытаниях, рекомендуемых ГФ X для оценки качества препаратов кортико­стероидов и их аналогов, много общего. При нагревании на водяной бане смеси

Препарат	Химическая структура	Описание
Desoxycorticosteroni acetas— дезоксикортикостерона ацетат Сcortisoni асеtas — кортизона ацетат Hydrocortisoni acetas — гидро­кортизона   аце­тат Prednisonum — преднизон Prednisolonum — преднизолон •		Белый или белый со сла­бым кремовым  оттенком кристаллический порошок без запаха. Т. пл.   155 — 160°С.  Удельное враще­ние от +176 до  +184° (1%-ный раствор в   хло­роформе) Белый или белый со сла­бым желтоватым оттенком кристаллический порошок. Т. пл. 238— 243°С (с раз­ложением). Удельное вра­щение от +178 до +194° (0,5%-ный раствор в аце­тоне) Белый или белый со слег­ка желтоватым   оттенком кристаллический порошок без запаха. Т. пл.  217— 221°С. Удельное  вращв’ ние от +157  до  +167′ (1%-ный раствор в диок-сане) Белый или   почти белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл.  223— 228°С   (с  разложением). Удельное    вращение  от + 168 до +176°   (0,5%-ный раствор в диоксане) Белый или белый со сла­бым желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т. пл.  227— 230°С   (с  разложением). Удельное    вращение   от +96 до +104°   (1%-ный раствор в диоксане)

спиртового раствора препарата и реактива Фелинга, выпадает красно-оранже­вый осадок. Реакция обусловлена восстановительными свойствами α-кетольной группировки, которая легко окисляется до карбоксильной:

 

 

 

При нагревании на водяной бане смеси спиртовых растворов препаратов с раствором фенилгидразина появляется желтое окрашивание. Реакция обус­ловлена образованием фенилгидразона (с кетонной группой в положении 3) и на примере кортизона ацетата происходит по схеме

Для отличия препаратов друг от друга используют реакцию с концентри­рованной серной кислотой. В результате этой реакции дезоксикортикостерон образует вишневое окрашивание є зелено-коричневой флуоресценцией; корти­зон — желтое окрашивание; гидрокортизон — желтое окрашивание с зеленой флуоресценцией; преднизон — зеленовато-желтое, а преднизолон — красное ок­рашивание.

Для идентификации препаратов, представляющих собой сложные эфиры, использована реакция получения ацетогидроксамовой кислоты, которая затем е солями железа (III) образует соединения, окрашенные в красно-коричневый (дезоксикортикостерона ацетат) или темно-вишневый (кортизона ацетат) цвет:

Ацетильную группу можно обнаруживать после гидролиза ацетатов в спир­товом растворе гидроксида калия. Последующее прибавление концентрированной серной кислоты приводит к образованию этилацетата, имеющего характерный за­пах. Эта реакция рекомендована для испытания подлинности гидрокортизона ацетата:

Для качественного и количественного анализа препаратов кортикостероидов и их аналогов используют спектрофотометрию в УФ-области. Важной качест­венной характеристикой спиртовых растворов препаратов является удельный показатель поглощения. Спектрофотометрическое определение в УФ-области ис­пользовано для количественной оценки кортизона ацетата и преднизона.

Препараты корти костероидов хранят по списку Б, в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света.

Дезоксикортикостерона ацетат применяют при болезни Аддисона, миасте­нии, астении, общей мышечной слабости и других заболеваниях. Вводят внутри­мышечно в виде масляных растворов от 0,005 г 3 раза в неделю до 0,01 г еже­дневно.

Препараты глюкокортикостероидов (кортизона ацетат) и их синтетические аналоги (гидрокортизона ацетат, преднизон, преднизолон) оказывают противо­воспалительное, десенсибилизирующее, антиаллергическое и антитоксическое действие. Их применяют для лечения ревматизма, различных форм полиартрита, бронхиальной астмы, кожных и различных аллергических заболеваний. Корти­зона ацетат назначают внутрь по 0,1—0,2 г в сутки, затем дозу уменьшают до 0,025 г в сутки. Высшая доза кортизона ацетата: разовая 0,15 г, суточная 0,3 г. Гидрокортизона ацетат внутрь обычно не применяют.

Преднизон и преднизолон по характеру действия аналогичны кортизону, но в 3—5 раз более активны. Поэтому их высшие дозы: разовая 0,015 г, суточ­ная 0,1 г (внутрь). Для местного применения при глазных и кожных заболева­ниях выпускают 0,5—1%-ные гидрокортизоновую и 0,5%-ную преднизолоновую мазь.

 

Галогенопроизводные полусинтетических аналогов кортикостероидов

В результате исследования влияния галогенов, введенных в молекулу корти­костероидов, на их фармакологическую активность были синтезированы моно-и дифторпроизводные преднизолона. Они содержат в положении 9 один атом фто­ра — дексаметазон (Dexamethasonum), триамцинолон (Triamcinolonum) или в положениях 6 и 9 два атома фтора — ф л ю м е т а з о н а  п и в а л а т (Fiumethasoni pivalas) и флюоцинолона ацетон ид (Fluocinoloni acetonidum):

Фторпроизводные преднизолона отличаются более активным противовоспа­лительным, антиаллергическим действием. Они высокоэффективны при местном применении. Дексаметазон в 7 раз активнее преднизона и в 35 раз активнее кор­тизона. Дексаметазон назначают внутрь до 0,002—0,003 г, а триамцинолон до 0,01—0,02 г в сутки. Флюметазона пивалат и флюоцинолона ацетонид применяют в виде 0,02—0,025%-ных мазей, кремов, эмульсий.

 

 

 

АНДРОГЕННІ ГОРМОНИ І НАПІВСИНТЕТИЧНІ

АНАБОЛІЧНІ РЕЧОВИНИ

Андрогенні гормони виробляються чоловічими статевими залозами (тестикулами) в період статевої зрілості. Тестостерон, який є ендогенним чоловічим статевим гормоном, окрім специфічної андрогенної дії, як і всі андрогени, впливає на азотистий обмін і може розглядатись як ендогенний анаболічний гормон.

У ході проведених досліджень установлено, що дія тестостерону стає тривалішою після етерифікації жирними кислотами. Ефіри створюють своєрідне депо в місці введення, з якого вони поступово всмоктуються, в той час як тестостерон досить швидко виводиться з організму нирками. Одним із найбільш активних і стійких при зберіганні ефірів тестостерону є тестостерону пропіонат.

Метилтестостерон (17α-метилтестостерон), хоча за силою дії й поступається тестостерону пропіонату, але не руйнується ферментами шлунково-кишкового тракту і зберігає активність при пероральному прийомі.

Оскільки андрогенна дія є начебто побічна для лікарських речовин, що використовуються як анаболіки, проводилися роботи зі створення сполук з підсиленим анаболічним і зниженим андрогенним ефектом. Так було отримано метандростенолон, який відрізняється від метилтестостерону наявністю додаткового подвійного зв’язку в положенні 1. Його андрогенна дія в 100 разів менша від аналогічної дії тестостерону пропіонату.

Метиландростендіол відрізняється від метилтестостерону наявністю оксигрупи в положенні 3 (-діол) і переміщенням подвійного зв’язку з положення 4 в положення 5. Подальшого підсилення анаболічної й ослаблення андрогенної дії вдалося досягти шляхом вилучення метальної групи в положенні 10. Так було синтезовано феноболін (19-нортестостерону фенілпропіонат) – активний, тривалої дії анаболічний стероїд, що проявляє слабкий андрогенний ефект. Після одноразової ін’єкції олійного розчину дія зберігається 7-15 днів.

 

Властивості. Білий кристалічний порошок. Практично нерозчинний у воді, дуже малорозчинний у хлороформі, легкорозчинний в етанолі та ефірі.

Ідентифікація: Встановлюють: температуру плавлення оксиму (кетогрупа в положенні 3) і тестостерону, отриманого в результаті лужного гідролізу. Як складний ефір тестостерону пропіонат дає червоно-коричневе забарвлення в реакції гідроксамової проби (17β-пpoпіонaт).

Кількісне визначення. Спектрофотометрія.

Зберігання. У добре закупореній тарі, вберігаючи від вологи і дії світла.

Застосування. Андрогенний лікарський засіб для лікування клімактеричних, судинних і нервових розладів, а також онкологічних захворювань молочної залози і яєчників у жінок.

 

Властивості. Білий кристалічний порошок без запаху. Практично не розчинний у воді, важко розчинний в ефірі, малорозчинний в оліях, розчинний в ацетоні, легко розчинний в етанолі.

Ідентифікація: При розчиненні метилтестостерону в кислоті сірчаній концентрованій з’являється оранжево-жовте забарвлення; після додавання води – оранжево-жовте забарвлення з зеленою флуоресценцією (стероїдний цикл). Для ідентифікації визначають також температуру плавлення оксиму (кетогрупа в положенні 3) й ацетату (оксигрупа в положенні 17).

Зберігання. У добре закупореній тарі, вберігаючи від вологи і дії світла.         

Застосування. Андрогенний лікарський засіб. У 2-3 рази менш активний, ніж тестостерону пропіонат, але зберігає активність при вживанні всередину і під язик.

 

Властивості. Білий кристалічний порошок, допускається наявність слабкого жовтуватого відтінку. Дуже мало розчинний у воді, малорозчинний у ефірі, легко розчинний в етанолі, хлороформі.

Ідентифікація: При розчиненні в кислоті сірчаній концентрованій з’являється червоне забарвлення (стероїдний цикл). При взаємодії з 2,4-динітрофенілгідразином утворюється оранжево-червоний осад (кето-група в положенні 3).

Випробування на чистоту. Наявність домішки сторонніх стероїдів (метилтестостерон) установлюють методом паперової хроматографії або ТШХ. Домішку селену (не більш як 0,01 %) – методом спалення в кисні з подальшою спектрофотометрією.

Кількісне визначення. Спектрофотометрія. У таблетках визначають фотоколориметричним методом за реакцією взаємодії з кислотою сульфатною концентрованою.

Зберігання. У добре закупореній тарі, вберігаючи від вологи і дії світла.

Застосування. При порушеннях білкового обміну внаслідок важких

травм, при коронарній недостатності, виразковій хворобі, інфаркті міокарда.

 

Властивості. Білий кристалічний порошок без запаху. Практично не розчинний у воді, розчинний в етанолі, важкорозчинний у хлороформі. Ідентифікація: При розчиненні в кислоті сірчаній концентрованій з’являється жовто-оранжеве забарвлення з зеленою флуоресценцією; після додавання води розчин забарвлюється в жовто-оранжевий колір (стероїдний цикл). Визначають також температуру плавлення моноацетату.

Кількісний вміст. Гравіметрія.

Зберігання і застосування. Аналогічно метандростенолону.

 

 

Властивості. Білий, інколи з кремовим відтінком кристалічний порошок. Практично нерозчинний у воді, важкорозчинний в етанолі, легкорозчинний в хлороформі та ацетоні.

Ідентифікація: Підтверджують за температурою плавлення (95-99 °С), інфрачервоним спектром і методом тонкошарової хроматографії.

Кількісне визначення. Спектрофотометрія.

Зберігання. У захищеному від світла місці.

Застосування. Анаболічний стероїд.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ЕСТРОГЕННІ ГОРМОНИ ТА ЇХ АНАЛОГИ

В основі структури естрогенних гормонів лежить вуглеводень естран:

 

Характерною особливістю естрогенів, яка відрізняє їх від решти стероїдних гормонів, є ароматичне кільце А. В положенні 3 обов’зково присутній фенольний гідроксил. Так само, як і феноболін, естрогени не мають метальної групи в положенні 10.

У положенні 17 обов’язково має бути киснева функція – кетогрупа (естрон) або гідроксильна група (естрадіол, етинілестрадіол).

Природними гормонами цього ряду є:

Естрадіол має приблизно вдвічі вищу активність, але швидко інактивується і виводиться з організму.

Ефіри єстрадіолу (бензоат і дипропіонат) повільно всмоктуються, повільно виділяються і проявляють тривалий вплив на організм. Етинілестрадіол, як і прегнін, має в положенні 17 етинільний радикал. Його введення приводить до значного посилення активності.

Окрім того, етинілестрадіол не руйнується в шлунково-кишковому тракті і ефективний при пероральному прийомі.

Властивості. Білий кристалічний порошок. Практично не розчинний у воді, важкорозчинний у спирті і оліях.

Ідентифікація: Підтверджують за 14- і УФ-спектрами. Після лужного гідролізу виділяють естрадіол, для якого визначають температуру плавлення.

Естрадіолу дипропіонат під дією кислоти сульфатної концентрованої гідролізується з утворенням кислоти пропіонової. Подальше нагрівання в присутності етанолу веде до утворення етилового ефіру кислоти пропіонової, який має характерний запах.

Кількісне визначення. Алкаліметрія, зворотне титрування. Субстанцію гідролізують спиртовим розчином калію гідроксиду, надлишок якого відтитровують розчином кислоти хлористоводневої за фенолфталеїном, s = 1/2.

 

Властивості. Білий або кремувато-білий дрібнокристалічний порошок без запаху. Практично нерозчинний у воді, малорозчинний у розчинах лугів, розчинний в спирті, хлороформі, легкорозчинний в ацетоні, діоксані та ефірі.

Ідентифікація: Якщо речовину розчинити в кислоті сірчаній концентрованій – з’являється оранжево-червоне забарвлення з жовто-зеленою флуоресценцією у відбитому світлі (стероїдний цикл). При додаванні розчину феруму (III) амонію сульфату і води розчин темніє і випадає червонувато-коричневий осад. Для ідентифікації використовують ІЧ- і УФ-спектрофотометрію, а також ТШХ.

Визначають температуру плавлення бензоату (фенольний гідроксил).

Кількісне визначення. Алкаліметрія за замісником (див. прегнін), або спектрофотометрія чи фотоколориметрія за утворенням у лужному середовищі біс-діазосполуки при взаємодії з діазореактивом:

 

Зберігання. У захищеному від світла місці.

Застосування. Естрогенний лікарський засіб. Уживають перорально. Входить до складу протизаплідних таблеток.

 

 

 

 

 

 

СИНТЕТИЧНІ СПОЛУКИ ЕСТРОГЕННОЇ ДІЇ

Речовини, які мають естрогенну активність, були виявлені не лише серед стероїдних, але і в ряді ароматичних сполук. Припускають, що естрогенна дія залежить від наявності ароматичних ядер у молекулі.

Важлива роль належить гідроксильним і кетонним групам, які здатні утворювати водневі зв’язки і взаємодіяти в організмі з білками. Для проявлення естрогенної дії має значення відстань між функціональними групами. Встановлено, що відстань між гідроксильними групами (в положенні 3 і 17) у естрадіолу дорівнює 1,1 нм, у мезо-форми синестролу-

1,2 нм, у транс-ізомера діетилстильбестролу – 1,22 нм. Разом із тим цис-ізомер діетилстильбестролу, відстань між гідроксилами в якого складає 0,75 нм, фізіологічно неактивний.

 

Властивості. Синтетичні естрогени (синестрол і діетилстильбестрол) – це білі кристалічні порошки (синестрол може мати жовтуватий відтінок) без запаху. Практично нерозчинні або дуже мало розчинні у воді. Синестрол легко розчинний в етанолі, діетилстильбестрол мало розчинний у хлороформі.

Ідентифікація:

1. При взаємодії хлороформного розчину синестролу з кислотою сульфатною концентрованою (в присутності формаліну) шар хлороформу забарвлюється у вишнево-червоний колір (фенільні радикали). Розчин діетилстильбеетролу в кислоті сірчаній концентрованій має оранжеве забарвлення, яке поступово зникає після розбавлення водою.

2. При додаванні бромної води до розчину синестролу в кислоті оцтовій льодяній виділяється осад жовтого кольору (див. кількісне визначення). Діетилстильбестрол з бромною водою в присутності рідкого фенолу при нагріванні утворює смарагдово-зелене забарвлення; після додавання декількох крупинок цукру і нагрівання забарвлення переходить у темно-блакитне, а потім коричнювато-вишневе.

3. Наявність фенольних гідроксилів у молекулах лікарських речовин можна виявити за допомогою феруму (III) хлориду. АНД рекомендує цю реакцію для ідентифікації діетилстильбестролу, спиртові розчини якого забарвлюються в зелений колір, що поступово переходить у жовтий.

4. Для ідентифікації і кількісного визначення використовують УФ- спектрофотометрію.

5. Ідентифікувати і кількісно визначити синтетичні естрогени можна реакцієюетерифікації. При взаємодії синестролу і діетилстильбестролу з оцтовим ангідридом чи бензоїлхлоридом утворюються діацетати (дибензоати), які мають характерну температуру плавлення.

Кількісне визначення:

1. Метод ацетилування. Ґрунтується на отриманні складних ефірів (діацетильних похідних) при нагріванні з оцтовим ангідридом у присутності піридину. Надлишок оцтового ангідриду перетворюють в кислоту оцтову і відтитровують суму кислоти розчином натрію гідроксиду, індикатор – фенолфталеїн, s = 1/2. Паралельно проводять контрольний дослід.

Хімізм цього процесу при визначенні синестролу:

 

Аналогічний процес відбувається при визначенні діетилстильбестролу.

2. Кількісне визначення синестролу в олійному розчині проводять після екстракції водним розчином натрію гідроксиду методом зворотної броматометрії з контрольним дослідом, s = 4/3:

З. Синестрол і діетилстильбестрол можна визначити фотометрично за реакцією азосполучення з діазотованою сульфаніловою кислотою:

Зберігання. У добре закупореній тарі, що вберігає від дії світла.

Застосування. За фармакологічною дією вони близькі до природних гормонів. При пероральному прийомі не руйнуються в шлунково-кишковому тракті, швидко всмоктуються. Призначають у вигляді таблеток по 2 мг і внутрішньом’язово у вигляді олійних розчинів 0,1 і 2-3 %-них концентрації (для лікування злоякісних новоутворень).

ПРОСТАГЛАНДИНИ

Простагландини – біологічно активні речовини, що містяться в різних органах і тканинах організму (крові, легенях, нирках, кишечнику, матці та ін.). Вони є своєрідними внутрішньоклітинними гормонами, які впливають на багато функцій організму. Простагландини – це безазотисті сполуки, в основі будови яких лежить простаноєва кислота:

 

Подібно до вітамінів, простагландини поділяють на групи зі схожою хімічною структурою. Кожна з них має латинський індекс Е, F, А, В (скорочене написання ПГЕ, ШТ, ПГА, ПГВ).

Добування. Методи отримання можна поділити на три групи.

1. Екстракція з тваринних джерел (сім’яної рідини, тваринних тканин та ін.).

2. Біосинтез із попередників – поліненасичених жирних кислот у присутності відповідних ферментів.

3. Синтетичні методи добування простагландинів.

Властивості. Виділені у вигляді індивідуальних сполук простагландини — це білі кристалічні речовини, які добре розчиняються в органічних розчинниках. Для дослідження хімічної будови простагландинів використовують УФ-, ІЧ-, ЯМР-спектроскопію, масс-спектрометрію, рентгеноструктурний аналіз.

Ідентифікація: Для аналізу простагландинів широко використовують різноманітні види хроматографії: колонкову, паперову, тонкошарову, газорідинну (ГРХ) та ін. Особливо ефективне для кількісного аналізу поєднання ГРХ і масс-спектрометрії.

Для оцінки фізіологічної активності та вмісту простагландинів у тканинах застосовують біологічні методи, що основуються на їх здатності впливати на гладку мускулатуру (шлунка, кишечника, матки), кров’яний тиск та інші функції.

Застосування. Простагландини впливають на скорочувальну активність гладкої мускулатури, функції нервової і серцево-судинної систем, кровообігу, підтримують тонус сечових шляхів і сечового міхура, проявляють бронхолітичну і бронхозвужуючу дію, беруть участь у процесах запалення. Простагландини Е1 і Е2 впливають на функцію бронхів;  ПГЕ гальмує секрецію шлункового соку, групи ПГЕ і ПГF викликають скорочення мускулатури матки; ПГА1 і ПГА2, діючи на судини, знижують артеріальний тиск.

СТАТЕВІ ГОРМОНИ ТА ЇХ СИНТЕТИЧНІ ЗАМІННИКИ

Статеві гормони поділяють на 3 групи:

– чоловічі статеві гормони, або андрогени;

– жіночі статеві гормони, або естрогени;

– гормони жовтого тіла, або гестагени.

Похідні андрогенів та їх синтетичні замінники

Чоловічі статеві гормони називають андрогенами (від гр. “андрос”, що означає чо­ловік і “геннао” – народжувати). Вони утворюються в чоловічих статевих залозах -тестикулах. Андрогени необхідні для формування статевої сфери і розвитку вторинних статевих ознак у чоловіків. Вони впливають також на різні біохімічні процеси, не зв’я­зані з характеристикою статі – викликають анаболічний ефект, змінюють обмін вугле­водів, ліпідів, холестерину, склад електролітів та ін.

Хімічні ознаки андрогенів:

1) похідні вуглеводню андростану (Me – група СН₃);

Тестостерон формує чоловічу стать і його нестача в старшому віці руйнує організм чоловіків, створюючи умови для інфарктів та інсультів.

Тестостерон – нестійка речовина і його не застосовують як лікарський засіб. У медицині застосовують похідні тестостерону, головним чином його естери (складні ефі­ри), які повільніше всмоктуються і є стійкішими, а також синтетичні замінники, напри­клад, метилтестостерон. Всі вони мають біологічні та лікувальні властивості природ­ного гормону тестостерону.

Андрогени застосовують, головним чином, для чоловіків при статевому недорозви­ненні, функціональних розладах статевої сфери (євнухоїдизмі) і в старшому віці при судинних і нервових розладах, при акромегалії.

Застосовують їх і жінки старшого віку (понад 60 років) при пухлинах статевих органів, молочних залоз, при маткових кровотечах, а також при променевій терапії раку яйників і молочної залози.

Засоби, які застосовують при статевих дисфункціях

І. Testosteroni propionas (Тестостеронпропіонат, син. Agovirin, Andronate, Homosteron, Sterandryl та ін.).

 

  Добувають тестостеронпропіонат синтетично, виходячи з холестерину, який одер­жують при переробці ланоліну і шпику тварин. Синтез проводять за схемою:

Для захисту стеринової системи від розкладу при оксидації холестерин спочатку ацетилюють та бромують. Після оксидації хромовою сумішшю продукт дебромують за допомогою цинку і ацетатної кислоти і одержують ацетилдегідроепіандростерон, який омилюють до дегідроепіандростерону – природного андрогенного гормону сла­бенької дії. Дегідроепіандростерон мікробіологічним способом за допомогою аерованих дріжджів перетворюють в андростендіон, який далі ферментуючі дріжджі перево­дять у тестостерон. Тепер замість використання аерованих дріжджів проводять реак­цію Оппенауера – взаємодію з ацетоном або циклогексаноном при наявності третбутилату алюмінію як каталізатора. Взаємодією тестостерону з хлорангідридом пропіонатної кислоти одержують тестостеронпропіонат.

Тестостеронпропіонат – білий кристалічний порошок з температурою плавлення 118-123 °С, нерозчинний у воді, розчинний у 30 ч. етанолу, 20 ч. оливкової олії, 30 ч. пропіленгліколю.

Реакції ідентифікації:

1) на стероїдну систему проводять реакцію Боскотта. Тестостеронпропіонат розчиняють у суміші 88 % Н₃РО₄ і конц. СН₃СООН, розчин нагрівають 2 хв. при температурі 100 °С і залишають при кімнатній температурі на 1 год., а потім розводять СН СООН. Під впливом УФ-променів (лампа Баха) виникає інтенсивна жовта флюоресценція;

2) тестостеронпропіонат розчиняють у концентрованій СН₃СООН і додають крап­лями бромну воду – наступає її знебарвлення (реакція на подвійний зв’язок);

3) на естрове угруповання проводять гідроксаматну реакцію:

4) тестостеронпропіонат кип’ятять зі спиртовим розчином КОН протягом 30 хв. – відбувається гідроліз естрового угруповання; реакційну суміш розбавляють водою іпідкислюють хлоридною кислотою – випадає осад тестостерону, який відфільтрову­ють, промивають водою, висушують та ідентифікують за температурою плавлення (150-156 °С) або перетворюють його в оксим – білу кристалічну речовину з темпера­турою плавлення 166-171 °С. Оксим тестостерону, взаємодіючи з FеС1₃ у кислому середовищі, забарвлюється в червоно-коричневий колір;

5) на оксогрупу (=О) проводять реакцію утворення оксиму: тестостеронпропіонат нагрівають з гідроксиламіну гідрохлоридом і CH₃COONa в етанолі. Після охолоджен­ня реакційну суміш розводять водою – випадає осад оксиму:

6) визначують питомий показник вбирання 0.001 % розчину в етанолі в УФ-світлі при 240-245 нм.

Кількісне визначення виконують спектрофотометричне (визначують питомий по­казник вбирання при довжині хвилі 241нм; він повинен бути меншим від 465). Для кількісного визначення тестостеронпропіонату в олійних розчинах використовують метод, основою якого є реакція взаємодії з ізоніазидом і утворення ізонікотиноїлгідразону, забарвленого в жовтий колір:

Застосовують тестостеронпропіонат при статевому недорозвиненні чоловіків, єв­нухоїдизмі і акромегалії (25 мг), застосовують і жінки у віці після 45 років при статевих дисфункціях, маткових кровотечах (10-25 мг через день), ракові яйників і молочної залози (50 мг). При лікуванні жінок можуть виникати явища вірилізації.

Випускають в ампулах по 1 мл 1 % і 5 % розчинів в олії, вводять внутрішньом’язово.

Зберігають за сп. Б в затемненому місці.

Замінником тестостеронпропіонату є тестостероненантат.

2. Testosteroni oenanthas (Тестостероненантат, син. Androtardyl, Delatestryl, Primoniat-Depot, Testo-Enant, Testoron-Retard та ін.).

Естер тестостерону і енантатної кислоти, або 17-енантоксіандростен-4-он-3 (17-гептаноїлоксіандростен-4-он-З).

Тестостероненантат – біла або зеленувато-жовта маса з дрібнокристаліч­ною структурою і температурою плавлення 36-37.5 °С, розчинна в етанолі і ефірі, нерозчинна у воді.

Застосовують у тих випадках, що й тестостеронпропіонат. Діє повільніше, але довше як тестостеронпропіонат. Вводять внутрішньом ‘язово у вигляді 20 % розчину в олії 1 раз на 2-4 тиснені.

Можна застосовувати і як анаболічний засіб для чоловіків. Випускають в ампулах по 1 мл 20 % розчину в олії.

Зберігають за сп. Б, в недоступному для світла місці.

Входить до складу сумішки Testoenatum pro injectionibus (тестенат для ін ‘єкцій, син. Testosteron-Depot та ін.), яку випускають в ампулах по 1 мл 10 % розчину в персиковій олії (містить 24 мг тестостеронпропіонату і 111 мг тестостероненантату). Вводять внутрішньом’язово 1 раз на 2 тижні у тих випадках, що й тестостеронпропіонат.

Зберігають за сп. Б в затемненому місці.

Є ще й інші естери тестостерону (фенілпропіонатний, капронатний, ізокапронатний) їх застосовують у вигляді сумішок при сильних розладах. Якщо потрібне тривале лікування високими дозами андрогенів, застосовують комбінований засіб Solutio “Tetrasteronum ” oleosa pro injectionibus (син. Сустанон-250, Омнадрен-250). В 1 мл його розчину міститься ЗО мг тестостеронпропіонату, по 60 мг тестостеронфенілпропіонату і тестостеронізокапронату, 100 мг тестостеронкапронату. Вводять внутрішньом ‘язово 1 раз на місяць.

Випускають в ампулах по 1 мл.

Зберігають за сп. Б в затемненому місці.

Естери тестостерону вводять тільки парентерально, а це не завжди вигідно. Деяким хворим зручніше приймати лікарський засіб всередину. З цією метою застосовують • синтетичний замінник тестостерону – метилтестостерон.

3. Methyltestosteronum (Метилтестостерон, син. Androral, Hormale, Methyltes-tosterone, Oraviron, Testoral та ін.).

Метилтестостерон синтезують з дегідроепіандростерону, який отримують з холес­терину (див. тестостеронпропіонат), за схемою:

Дегідроепіандростерон перетворюють кип’ятінням в ефірному розчині з великим над­лишком метилмагніюйодиду, за реакцією Гріньяра, в метиландростендіол (вихід 74 %), який оксидують у розчині бензолу ацетоном або хіноном (акцептори водню) при наявності третбутилату алюмінію як каталізатора (реакція Оппенауера). Оксигрупа в положенні З оксидується до оксогрупи, а подвійний зв’язок з положення 5 переходить в положення 4.

Метилтестостерон – білий дрібнокристалічний порошок з температурою плавлення 161-168 °С, нерозчинний у воді, розчинний в етанолі, метанолі, ефірі, ацетоні. [a]_D в 1 % спиртовому розчині – від +82 до +85°. Питомий показник вбирання при 240 нм – 520-540 (в 0.001 % розчині в етанолі).

Реакції ідентифікації:

1)  реакція Боскотта (див. тестостеронпропіонат);

2)  на спиртову групу ОН проводять реакцію ацетилювання, діючи (СН₃СО)₂О у піридині; при розбавленні водою виділяють метилтестостеронацетат з температурою плавлення 173-176 °С (з розкладом);

3)  для виявлення оксогрупи кип’ятять метилтестостерон у метанолі з H₂NOH*HC1 – випадає осад оксиму (температура плавлення 210-216 °С);

4)  з концентрованою H₂SO₄ метилтестостерон утворює жовто-оранжеве забарв­лення з флюоресценцією.

Кількісне визначення метилтестостерону у таблетках проводять спектрофотомет-рично при довжині хвилі 240 нм.

Метилтестостерон діє у 2-3 рази слабше від тестостеронпропіонату, але має іншу перевагу – його приймають всередину (сублінгвально). Застосовують при статевому недорозвиненні чоловіків та функціональних розладах статевої сфери по 30-100 мг на день, при імпотенції по 10-20 мг, при євнухоїдизмі по 20-30 мг на добу, при затримці статевого розвитку у дітей і підлітків – по 5-10 мг на день, для лікування стенокардії -по 10-20 мг 1 раз на тиждень; для жінок старшого віку при дисфункціональних матко­вих кровотечах – по 5 мг 1-3 рази на день, при дисменореї – по 10-20 мг на день, при ракові молочної залози і яйників – по 50-100 мг на день.

Випускають у таблетках по 5 і 10 мг.

Зберігають за сп. Б в затемненому місці.

 

Засоби, які застосовують переважно для лікування пухлин

4. Medrotestroni propionas (Медротестронпропіонат, син. Dromostanolon propionate, Drostanoloni propionas, Masterid, Masteron та ін.).

Білий кристалічний порошок, нерозчинний у воді, розчинний в оліях, легкороз­чинний в етанолі.

За структурою подібний до тестостеронпропіонату, але має слабшу андро-генну дію і сильнішу анаболічну активність.

Виявляє протипухлинну дію при ракові молочної залози. Застосовують при важких формах раку молочної залози з метастазами.

Вводять внутрішньом ‘язово щодня, спочатку по 100 мг, потім по 50 мг упро­довж довгого часу.

Випускають в ампулах по 1 мл 5 % розчину в олії. Зберігають за сп. Б.

Антиандрогени

Антиандрогени – це речовини, які пригнічують фізіологічну активність ендогенних андрогенів. Вони мають стероїдну або значно простішу нестероїдну структуру. Анти-андрогенну активність мають деякі ендогенні стероїдні сполуки, наприклад, прогестини, естрогени та їх синтетичні аналоги, а також деякі аналоги або похідні андрогенів. До антиандрогенів нестероїдної структури належать похідні або аналоги карбаніліду.

Застосовують антиандрогени для лікування раку передміхурової залози, а також гіперандрогенних станів у жінок і дітей.

1. Cyproterone acetate (Ципротеронацетат, син. Андрокур, Androcur. Cyprostat, Су pro teronacetat).

Ципротеронацетат — біла кристалічна речовина, нерозчинна у воді, розчин­на в оліях.

Застосовують при неоперабельному ракові передміхурової залози; у жінок – при важких станах гірсутизму, андрогензалежної алопеції, себореї, акне; у дітей – при передчасному статевому розвитку.

Приймають всередину по 1 таблетці 2 рази на день. Для лікування карциноми передміхурової залози вводять внутрішньом’язово по 3 ліл 10 % розчину в олії 1 раз на 10-14 днів (Андрокур-депо).

Випускають у таблетках по 50 мг і ампулах по 3 мл 10 % розчину в олії.

Входить до складу естроген-антиандрогенного препарату “Diane-35” (Діане-35) – драже, яке містить 0.035 мг етинілестрадіолу і 2 мг ципротеронацетату, який, крім антиандрогенної дії, виявляє помірну гестагенну активність.

Застосовують при гіперандрогенних станах у жінок (акне, себореї, андрогензалежній алопеції, гірсутизмі) і як контрацептивний засіб у жінок з наведе­ними захворюваннями.

Приймають всередину по 1 драже на день, починаючи з 1-го дня менструації протягом 21 дня з перервою 7 днів.

Випускають в упакуванні по 21 драже.

Зберігають за сп. Б.

2. Finasteride (Фінастерид, син. Проскар, Proscar, Proskar).

Біла кристалічна речовина, нерозчинна у воді.

Застосовують для гальмування росту передміхурової залози і зменшення сим­птомів, пов’язаних з аденомою.

Приймають всередину по 1 таблетці на день. Випускають у таблетках по 5 мг.

3. Flutamide (Флютамід, син. Ніфтолід, Флюцином, Cebatrol, Drogenil, Flucinom, Fugerel, Norex та ін).

3-Трифлюорметил-4-нітроізобутаноїланілід.

Застосовують для диференціальної діагностики гіпогонадизму в чоловіків по 10 мг/кг; для лікування раку передміхурової залози по 1 таблетці 3 рази на день. Випускають у таблетках ясно-жовтого кольору по 0,25 г. Зберігають при кі’мнатній температурі.

4. Nilutamide (Нілютамід, син. Anandron).

3-(4′-Нітро-3′-трифлюорметилфеніл)-5,5-диметил-2,4-імідазолідиндіон.

Застосовують при ракові передміхурової залози, приймаючи по 0,3 г на день. Випускають у таблетках по 50 і 100 мг. Зберігають за сп. Б.

Анаболічні засоби стероїдної структури

Анаболічними засобами називають речовини, які в організмі стимулюють синтез білків. Під їх впливом збільшується вага тіла, покращується загальний стан хворих. За структурою анаболічні засоби подібні до чоловічих статевих гормонів, для яких анаболічна активність є побічною.

Застосовувати андрогени з метою анаболічної дії не можна для лікування жінок і дітей. Тому виникла необхідність синтезувати речовини, які мали б слабеньку андрогенну дію, але сильнішу або однакову з андрогенами анаболічну активність. Виявилося, що цього можна досягти при деякій зміні структури молекул чоловічих статевих гормонів.

Існують три найважливіші способи пониження андрогенної активності:

1) перенесення подвійного зв’язку з положення 4 в положення 5:

 

2) введення додаткового подвійного зв’язку в положенні 1:

 

3) усунення метальної групи в положенні 19:

 

Похідні 19-нортестостерону є найкращими анаболічними засобами.

1. Methylandrostendiolum (Метиландростендіол, син. Anadiol, Anormon, Diandrin, Masdiol, Metandiol, Metkandriol, Metasteron, Neosteron, Testodiol та ін.).

Біла кристалічна речовина з температурою плавлення 199-206 °С, без запаху, роз­чинна в етанолі (1:50), хлороформі (1:75), бензолі (1:500), нерозчинна у воді.

Реакції ідентифікації:

1) з концентрованою Н₂SO₄ утворюється жовто-оранжеве забарвлення з флюоресценцією;

2) при взаємодії метиландростендіолу з ацетангідридом при наявності піридину ут­ворюється його 17-моноацетат з температурою плавлення 174-180 °С;

3) до розчину метиландростендіолу у 80 % ацетатній кислоті додають обережно
концентровану сульфатну кислоту – на межі фаз виникає оранжеве забарвлення; верх­ня фаза характеризується жовто-зеленою флюоресценцією;

4) питомий показник вбирання 0.001 % розчину в етанолі в УФ-світлі становить
240-245 нм;

5)  [α]D дорівнює від – 70 до – 77° (1% розчин в етанолі).
Кількісне визначення проводять гравіметричним методом.

За хімічною структурою нагадує метилтестостерон, але має слабшу андрогенну дію і сильнішу анаболічну активність.

Застосовують при розладах білкового обміну після важких травм, операцій, при ви­снаженні, після інфекційних захворювань, при відставанні росту у підлітків. Лікування жінок цим анаболічним засобом повинно проводитись під наглядом гінеколога, щоб не виникли явища вірилізації.

Приймають у вигляді сублінгвальних таблеток по 25-50 мг на добу. Не застосову­ють при ракові передміхурової залози, захворюваннях печінки.

Випускають у таблетках по 10 і 25 мг.

Зберігають за сп. Б в затемненому місці.

2. Methandrostenolonum (Метандростенолон, син. Діанабол, Неробол, Anabolin,    Dehydromethyltestosteron, Methandienone, Nerobol, Stenolon та ін.).

Білий або жовтуватий кристалічний порошок з температурою плавлення 162-170°С, розчинний в етанолі, хлороформі, малорозчинний в ефірі, нерозчинний у воді.

 Реакції ідентифікації:

1) з концентрованою H₂SO₄ метандростенолон утворює темно-червоне забарвлення;

2) при взаємодії з 2,4-динітрофенілгідразином утворюється 2,4-динітрофенілгідразон метандростенолону оранжево-червоного кольору:

3) питомий показник вбирання 0.001 % розчину в етанолі в УФ-світлі при 245 нм дорівнює 500-532.

Кількісне визначення проводять фотоколориметричним методом, використовуючи кольорову реакцію з концентрованою H₂SO₄.

Андрогенна дія метандростенолону в 100 разів слабша від дії тестостеронпропіона-ту, анаболічна дія – однакова.

 Застосовують при розладах білкового обміну, хронічній недостатності надниркових залоз, токсичному зобі, діабетичних ангіопатіях, стероїд­ному діабеті, хронічній коронарній недостатності та інфаркті міокарду, ревматичних ураженнях серця, атеросклеротичному кардіосклерозі, виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, остеопорозі, переломах кісток, екземі, псоріазі та ін.

Випускають у таблетках по 1 і 5 мг.

Зберігають за сп. Б в затемненому місці.

3. Phenobolinum (Феноболін, син. Нандролонфенілпропіонат, Нероболіл, Турина-бол, Anaboline, Durabol, Nandrolin, Norbolin, Superanabolon та ін.).

Для синтезу феноболіну використовують естрон, який спочатку метилюють, а потім відновлюють і одержують 3-метиловий еcтер естрадіолу. При взаємодії отриманої речови­ни з літієм у рідкому аміаку при наявності етанолу відбувається відновлення ароматичного циклу, а наступний кислотний гідроліз приводить до утворення 19-нортестостерону, естрифікацію якого проводять за допомогою хлорангідриду фенілпропіонатної кислоти:

Феноболін – білий кристалічний порошок з температурою плавлення 95-99 °С, не­розчинний у воді, важкорозчинний в етанолі, розчинний в ацетоні і хлороформі. Питоме обертання в 2 % розчині у хлороформі – від +52 до +58°. Для ідентифікації визначують ІЧ-спектр 5 % розчину феноболіну в хлороформі. Кількісне визначення проводять спектрофотометрично при 240 нм.

Феноболіл – активний анаболічний засіб, діє довго (7-15 днів після одноразового введення). Виявляє дуже слабкий андрогенний ефект, явищ вірилізації у жінок майже не спостерігається.

Застосовують у тих випадках, що й метандростенолон, не засто­совують при ракові передміхурової залози.

Вводять внутрішньом’язово в олійному розчині по 25-50 мг 1 раз на 7-10 днів.

Випускають в ампулах по 1 мл 1 % і 2.5 % розчинів в олії.

Зберігають за сп. Б в затемнеЕюму місці.

4. Retabolilum (Ретаболіл, сип. Туринабол-депо, Abolon, Anabosan-Depot, Nandrolone decanoate, Nortestosterondecanoat, Superbolan та ін.).

Білий кристалічний порошок, нерозчинний у воді, розчинний в етанолі, оліях.

Характеризується сильною і тривалою (3 тижні) анаболічною дією. Малотоксич­ний, андрогенна дія ще менша як феноболіну. Застосовують як попередні анаболічні засоби; тому, що діє довго, вигідний для лікування дітей. Не застосовують при ракові молочної і передміхурової залоз, вагітності.

Вводять внутрішньом’язово по 25-50 мг у вигляді олійного розчину 1 раз на 2-3 тижні.

Випускають 5 % розчин в олії в ампулах по 1 мл.

Зберігають за сп. Б в затемненому місці.

5. Silabolinum (Силаболін).

Біла речовина, нерозчинна у воді, важкорозчинна в етанолі, розчинна в олія: Має пролонговану дію. Застосовують при тих захворюваннях, що й поперед} анаболічні засоби. Може спричиняти явища вірилізації у жінок.

Вводять внутрішньом’язово по 1,0-1,5 мг/кг маси тіла протягом місяця (за або 2 введення).

Випускають в ампулах 2.5 % і 5.0 % розчини в олії по Імл.

Зберігають за сп. Б в затемненому місці.

Жіночі статеві гормони та їх синтетичні замінники

Жіночі статеві гормони називають естрогенами (від грецького “еструс” – тічка “геннао” – народжувати). Ці гормони виробляються в яйниках в дозріваючих фолік; лах і беруть участь у здійсненні менструації. Вони необхідні для формування жіночі статі і вторинних статевих ознак, а також для здійснення функції народження дітей.

Природними естрогенами є естрон та естрадіол. З них естрон є лікарським зас бом, а естрадіол застосовують у вигляді естрів та інших похідних, тому що сам естр діол дуже швидко інактивується в організмі.

Основні хімічні ознаки естрогенів:

– похідні естрану;

– наявність трьох подвійних зв’язків у положеннях 1,3,5 (10);

– група-ОН (оксигрупа) в положенні 3;

– група -ОН (може бути естрифікована) або оксогрупа (=О) в положенні 17.
Раніше естрон (фолікулін) і естрадіол отримували з сечі вагітних жінок, потім – з сечі вагітних тварин. Тепер одержують їх синтетично, на основі з холестерину, за схемою:

Як лікарські засоби естрогени застосовують при недостатній функції яйників (пер­винній і вторинній аменореї), недорозвиненні матки, безплідді, післякастраційних розла­дах, хірургічному усуненні яйників.

Крім нього, естрогени застосовують для лікування парагормонального раку у чо­ловіків і для посилення родової діяльності (викликають скорочення матки).

Не можна застосовувати жінкам у віці до 60 років при злоякісних і доброякісних пухлинах статевих органів і молочних залоз.

Засоби, які застосовують при статевих дисфункціях

1. Oestronum (Естрон, син. Folliculinum, Estrone, Estronum).

Білий кристалічний порошок з температурою плавлення 254-259 °С, нерозчинний у воді, розчинний у 400 ч. етанолу, 200 ч. ацетону, в оліях, хлороформі, бензолі та ефірі; [a]_D – від +156° до +161° (1 % розчин у діоксані).

Реакції ідентифікації:

1) на стероїдну систему проводять реакцію Боскотта (див. тестостеронпропіонат) – через 1 хв. виникає зелена флюоресценція;

2) при взаємодії з діазореактивом спостерігають утворення азобарвника (реакція на фенольну групу):

3) при взаємодії з гідроксиламіну гідрохлоридом утворюється осад оксиму (з тем­пературою плавлення 228-233 °С);

4) при дії С₆Н₅СОСІ естрифікується фенольна група і утворений естер має темпе­ратуру плавлення 220 °С;

5) розчин естрону в концентрованій H₂SO₄ має золотисто-жовте забарвлення з інтен­сивною зеленою флюоресценцією.

Активність естрону визначують біологічно (викликання тічки) на кастрованих сам­ках мишей і щурів. В 1 мг знаходиться 10000 ОД.

Кількісне визначення можна проводити поляриметричним методом у діоксані або колориметричне з використанням n-діазобензосульфокислоти.

Вводять естрон внутрішньом’язово у вигляді олійних розчинів при недостатній функції яйників (первинна і вторинна аменореї), безплідді, недорозвиненні матки і вторинних статевих ознак, переношуванні вагітності, при хірургічному усуненні яйників.

Випускають в ампулах по 1 мл 0.05 % або 0.1 % розчинів в олії.

Зберігають за сп. Б.

 

2. Oestradioli dipropionas (Естрадіолдипропіонат, син. Естрадіолпропіонат, Diovocyclin, Estradiol dipropionate, Estradioli dipropionas, Ovocyclin dipropionate, Synformon та ін.).

Одержаний з дегідроепіандростерону естрадіол естрифікують хлорангідридом пропіонатної кислоти – утворюється естрадіолдипропіонат.

Білий кристалічний порошок з температурою плавлення 104—105 °С, нерозчинний у воді, розчинний в ацетоні, етанолі, рослинних оліях; [a]D – від +36° до +40° (1 % розчин у діоксані).

Реакції ідентифікації:

1) в результаті реакції Боскотта (нагрівання проводять при 100 °С протягом 5 хв.) виникає зелена флюоресценція;

2) на естерові групи проводять гідроксаматну реакцію (див. тестостеронпропіонат);

3) при гідролізі розчином КОН в етанолі утворюється естрадіол, який випадає у
вигляді осаду при розбавленні водою і підкисленні НСІ. Температура плавлення естрадіолу 177 °С;

4) при нагріванні естрадіолдипропіонату з концентрованою H₂SO₄ виникає буре за­барвлення, яке при розбавленні водою та нагріванні змінюється до рожевого.

Кількісне визначення проводять омиленням естрадіолдипропіонату надлишком 0.1М етанольного розчину КОН, який відтитровують 0.1М розчином НСІ, індикатор -фенолфталеїн.

Естрадіолдипропіонат удвічі активніший від естрону, має сильну і пролонговану дію, застосовують його у тих випадках, що й естрон.

Вводять внутрішньом’язово 0.1 % розчин в олії по 1 мл через 1-2 дні.

Зберігають за сп. Б в затемненому місці.

3. Aethinyloestradiolum (Етинілестрадіол, син. Athinylostradiol, Estrolan-E, Ethinoral, Ethinylestradiol, Microfollin, Oestralyn, Ostral, Perovex та ін.).

Синтезують взаємодією естрону з калію ацетиленідом у рідкому аміаку:

 

Білий кристалічний порошок з температурою плавлення 146 °С або 182-186 °С (полі­морфізм), нерозчинний у воді, добре розчинний в оліях та етанолі; [α]D – від 0° до +3° (1 % розчин у діоксані).

Реакції ідентифікації:

1) для виявлення етинільної групи етинілестрадіол розчиняють у H₂SO₄ і додають розчину FeNH₄(SO₄)₂ – випадає осад червонувато-бурого кольору; після розбавлення водою випадає рожево-червоний осад:

2) при реакції Боскотта виникає оранжева флюоресценція, в 50-100 разів сильніша від флюоресценції естрону;

3) при взаємодії з бензоїлхлоридом утворюється етинілестрадіол-3-бензоат з температурою плавлення 199-202 °С;

4) визначують питомий показник вбирання 0.005 % розчину етинілестрадіолу в ета­нолі при довжині хвилі 281 нм;

5) при дії концентрованої сульфатної кислоти утворюється оранжево-червоне забар­влення з жовтувато-зеленою флюоресценцією.

Кількісне визначення проводять спектрофотометричне при довжині хвилі 281нм (індивідуальна речовина) або фотоколориметрично (в таблетках), використовуючи ре­акцію утворення з діазотованою сульфанілатною кислотою азобарвника:

Етинілестрадіол – один з найактивніших естрогенних засобів. Введення в молекулу естрадіолу етинільного залишку посилює стійкість і активність, тому етинілестрадіол приймають всередину.

Застосовують при гіпогеніталізмі (первинна аменорея, недорозвинення матки), гіпо­функції яйників і вторинній аменореї по 0.05-0.1 мг; для усунення нервово-судинних розладів при естрогенній недостатності приймають 0.01-0.02 мг на день; для лікуван­ня раку передміхурової залози і молочної залози у жінок, старших за 60 років – до 3 мг на день упродовж довгого часу. При лікуванні раку передміхурової залози у чоловіків може виникнути фемінізація.

Випускають у таблетках по 0.01 і 0.05 мг.

Зберігають за сп. Б у затемненому місці.

 

Синтетичні естрогени нестероїдної структури

Природні естрогени належать до складних похідних фенолу. Дослідження фенолів простої структури показали, що вони також мають естрогенну активність. Прикладом таких сполук є синестрол.

 

1. Synoestrolum (Синестрол, син. Cycloestrol, Dihydrostilboestrol, Estrene, Hexestrolum, Hexoestrolum, Hormonestrol та ін.).

                  

Синестрол можна одержати гідруванням діетилстильбестролу або виходячи з ане­толу, який міститься в анісовій ефірній олії:

Синестрол – білий кристалічний порошок з температурою плавлення 184-187°С, не­розчинний у воді, легкорозчинний в етанолі, хлороформі, рослинних оліях,

розчинах лугів

Реакції ідентифікації:

1) синестрол розчиняють у концентрованій H₂SO₄ і нагрівають – виникає буре за­барвлення з зеленою флюоресценцією;

2) речовину розчиняють у хлороформі, додають розчину FeCI3 і піридину – виникає синє забарвлення, яке від надлишку піридину стає зеленим (фенольна група);

3) при додаванні концентрованої H₂SO₄ до розчину синестролу в хлороформі при наявності формальдегіду утворюється вишнево-червоне забарвлення;

4) при додаванні бромної води до розчину синестролу в концентрованій СН₃СООН випадає жовтий осад тетрабромпохідного з температурою плавлення 224-227 °С:

Кількісне визначення проводять перетворенням синестролу в його діацетат (тем­пература плавлення 184-187 °С) кип’ятінням з ацетангідридом у піридині; надлишок ацетангідриду розкладають водою і відтитровують утворену СН₃СООН 0.5М розчи­ном NaOH.

Естрогенна активність синестролу дорівнює активності естрону.

 Застосовують при тих захворюваннях, що й естрон, приймають всередину в таблетках по 1-2 мг; вводять внутрішньом’язово – по 1-2 мг у вигляді 0.1 % розчину в олії; 2 % розчин в олії викорис­товують для лікування раку молочної залози, аденоми і раку передміхурової залози.

Випускають у таблетках по 1 мг, ампулах по 1 мл 0.1 % і 2 % розчинів в олії.

Зберігають за сп. Б в затемненому місці.

 

2. Diaethylstilboestrolum (Діетилстильбестрол, син. Agostilben, Diethylstilbestrol, Oestramon, Stilbestrol, Stilbofolin та ін.).

Транс-3,4-ди-(n-оксифеніл)-гексен-3.

Білий кристалічний порошок з температурою плавлення 168-174 °С, нероз­чинний у воді, розчинний в етанолі, ефірі, рослинних оліях, розчинах лугів.

Діетилстильбестрол удвічі активніший від естрону, але у зв’язку з побічною дією його застосовують тільки для лікування раку молочної залози у жінок, старших за 60 років.

Вводять внутрішньом ‘язово по 60 мг на добу.

Випускають в ампулах 3 % розчин в олії по 1 мл.

Зберігають за сп. Б в затемненому місці.

 

3. Dimoestrolum (Диместрол, син. Depot-Cyren.Depot-Ostromenin,  Ostrastilben D

Транс-3,4-ди-(n-метоксифеніл)-гексен-3.

Білий кристалічний порошок з температурою плавлення 122-124 °С, прак­тично нерозчинний у воді і розчинах лугів, розчинний в органічних розчинниках. При нагріванні з КОН до температури 205-210 °С перетворюється в діетилстильбестрол.

Естрогенна активність диместролу в 1000 разів слабша від активності діетилстильбестролу; в організмі він поступово перетворюється в діетилстильбестрол і тому його дія є тривалою. Використовують у тих випадках, що й си­нестрол і діетилстильбестрол.

Вводять внутрішньом ‘язово 1 раз на тиждень.

Випускають в ампулах по 2 мл 0,6 % розчину в олії.

Зберігають за сп. Б в затемненому місці.

 

Естрогени як протипухлинні засоби.

1. Estracyt (Естрацит, син. Emcyt, Estramustine phosphate та ін.).

Естрацит – естроген і цитостатичний засіб.

Застосовують при ракові передміхурової залози в запущеній стадії.

Приймають всередину по 2-3 рази на день за 1 год. до їжі або вводять інтра-венозно 0.3 г на день (вводять повільно або у вигляді інфузій). При прийманні капсул не дозволено одночасно споживати молоко, молочні продукти, сполуки кальцію.

Випускають у капсулах по 280 мг і в ампулах по 10 мл 1,5 % і 3 % розчинів.

Зберігають при температурі до 25 °С.

 

2. Chlortrianisenum (Хлортріанізен, син. Chlorotrianisen, Chlortrianisoestrolum, Hormonisene, Metace, TACE, Trianisoestrol та ін.).

 

 

 

 

Синтезують хлортріанізен з ω-хлор-n-метоксіацетофенону за схемою:

ω -Хлор-n-метоксіацетофенон при взаємодії з n-анізилмагнію бромідом утворює 1,1,2-тріанізилетанол, при нагріванні якого з Н₃РО₄ відбувається дегідратація з утворенням три-n-анізилетилену, який при хлоруванні в СС1₄ утворює хлортріанізен.

Хлортріанізен – біла кристалічна речовина з температурою плавлення 113-117 °С, мало розчинна у воді та етанолі, без запаху і смаку.

Реакції ідентифікації:

1) при нагріванні хлортріанізену в розбавленій сульфатній кислоті (2:1) утворюється вишнево-червоне забарвлення;

2) після кип’ятіння хлортріанізену з цинковим пилом у лужному розчині утворюють­ся хлорид-іони, про що свідчить позитивна реакція з нітратом срібла при наявності нітратної кислоти.

Кількісне визначення проводять після стоплення хлортріанізену з сумішкою на­трію карбонату та кальцію оксиду титруванням хлорид-іонів за методом Фольгарда.

Хлортріанізен – синтетична сполука з естрогенною активністю, малотоксична, діє тривало.

Застосовують для лікування раку передміхурової залози. Приймають всередину по 12 мг 2-3 рази на день. Випускають у таблетках по 12 мг.

Зберігають за сп. Б в затемненому місці.

 

3. Phosphoestrolum (Фосфестрол, син. Гонван, Cytonal, Difostilben, Fosfestrol, Honvan, Stilphostrol та in.).

Тетранатрійна сіль дифосфатного естру діетилстильбестролу.

Синтезують фосфестрол взаємодією діетилстильбестролу з РОС1₃, при наявності органічних основ, з наступним гідролізом проміжного тетрахлорангідриду і нейтраліза­цією дифосфатного естру діетилстильбестролу з утворенням тетранатрійної солі:

Фосфестрол – білий дрібнокристалічний порошок, розчинний у воді, нерозчинний в етанолі.

Реакції ідентифікації:

1) з концентрованою H₂SO₄ фосфестрол утворює оранжеве забарвлення, яке зни­
кає при нагріванні;

2) при кип’ятінні з сумішкою HNO₃ і H₂SO₄ фосфестрол руйнується з утворенням іонів Р0₄^3-,  які можна виявити з молібдатом амонію (жовтий осад (NH₄)₃PO₄* 12МоО₃*2Н₂О).

Кількісне визначення проводять колориметричне, використовуючи реакцію з моліб­датом амонію.

Застосовують для лікування раку передміхурової залози. Належить до синтетичних естрогенів з вибірною протипухлинною дією. Фосфестрол неактивний у крові, а вияв­ляє дію тільки в пухлинній тканині передміхурової залози, де він розкладається під впливом фосфатазів із звільненням діетилстильбестролу, який і є діючою речовиною. Отже, фосфестрол є проліком, він виконує “транспортну” функцію, доставляючи актив­ну сполуку в пухлинну тканину.

Вводять інтравенозно 1.2 г на день у вигляді 6 % розчину; всередину приймають по 1-2 таблетки 3 рази на день.

Випускають в ампулах по 5 мл 6 % розчину і в таблетках по 0.1 г.

Зберігають за сп. Б в затемненому місці.

 

Антиестрогени

Останнім часом створені нові лікарські засоби – антиестрогени. Якщо в організмі жінки низький рівень естрогенів, то вони викликають помірний естрогенний ефект, а при високому рівні естрогенів виявляють антиестрогенну дію – знижують рівень ес­трогенів.

У малих дозах антиестрогени застосовують для стимулювання овуляції і лікування у такий спосіб безпліддя, а у великих дозах – для лікування злоякісних захворювань статевої сфери.

До основних сучасних антиестрогенів належать кломіфенцитрат, тамоксифен та ін.

1. Clomiphencitras (Кломіфенцитрат, син. Clomid, Clomivid, Clostilbergyt та ін.).

Білий порошок, нерозчинний у воді, важкорозчинний у спиртах.

Застосовують при безплідді, пов’язаному з дисфункцією яйників (50 мг 1 раз на день, починаючи з п ‘ятого дня менструального циклу протягом 5 днів). При ракові молочної залози приймають по 100 мг 2 рази на день упродовж тривалого часу.

Випускають у таблетках по 50 мг.

Зберігають за сп. Б в затемненому місці.

За структурою антиестрогени є похідними етилену, нагадують хлортріані-зен. Деякі з них (тамоксифен, тореміфен) застосовують переважно як проти­пухлинні засоби.

2. Tamoxifenum (Тамоксифен, син. Зітазоніум, Таміфен, Citofen, Nolvadex, Tamoxifen citrate, Zitazonium та ін.).

 

Тамоксифен застосовують при ракові молочної залози (20-40 мг на день), ен-дометрію (20-30 мг 1-2 рази на день), а також при ановуляторному безплідді (по 10 мг 2 рази на день протягом 4 днів).

Випускають у таблетках по 10 мг з назвою “Нольвадекс” (Nolvadex), no 20 мг -“Нольвадекс-Д” (Nolvadex-D) і по 40 мг – “Нольвадекс-форте”.

 

Зберігають при кімнатній температурі в затемненому місці.

3. Toremifene (Тореміфен, син. Фарестон, Farestori).

Антиестрогенний засіб, подібний за структурою до тамоксифену. Застосовують, як і тамоксифен, при ракові молочної залози (після менопаузы). Дози -60 мг щоденно (якщо необхідно, 240 мг на день).

Випускають у таблетках по 20 і 60 мг.

Зберігають при кімнатній температурі.

АНДРОГЕННЫЕ ГОРМОНЫ

И ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАБОЛИЧЕСКИЕ

ПРЕПАРАТЫ

Андрогенные гормоны вырабатываются мужскими половыми железами (тес­ти кулами) в период половой зрелости. В химическом отношении эти вещества яв­ляются производными андростаназ

В 1933 г. из мужской мочи выделен гормон андростерон, позже

д е гидроандросі ерон. Из ткани тестикул скота получен тестосте­рон, который в физиологическом отношении оказался в 10 раз активнее андростерона:

В 1936 г. было показано, что действие тестостерона становится более дли­тельным после этерифнкации жирными кислотами. Эфиры создают своеобразное депо в месте введения, из которого они постепенно всасываются, в то время как тестостерон довольно быстро выводится из организма почками. На основании этих исследований был создан препарат тестостерона пропионат, наи­более активный из

Тестостерона пропионат получают этерификацией тестостерона пропионовым ангидридом при 110—114° С:

Тестостерон и его полусинтетические аналоги обладают способностью ока­зывать стимулирующее действие на синтез белков в организме (анаболический эффект). Анаболическое действие проявляют тестостерон, его эфиры, метилтесто­стерон. Однако у них этот эффект намного менее выражен, чем андрогенная активность. Метиландростендиол, являющийся промежуточным про­дуктом синтеза метилтестостерон а, проявляет слабую андрогенную и относитель­но более высокую анаболическую активность. Еще более избирательным анаболи­ческим действием обладает метандростенолон. Он в 100 раз менее активен по андрогенному действию, чем тестостерона пропионат, при одинаковой анаболической активности.

Сходство в строении молекул обусловливает общность физических и химиче­ских свойств рассмотренных препаратов. По физическим свойствам они пред­ставляют собой белые кристаллические вещества, практически нерастворимые или мало (мегандростенолон) растворимые в воде, легко растворимые или раст­воримые (метиландростендиол) в спирте. Тестостерона пропионат в отличие от других препаратов легко растворим в эфире. Характерные константы тестосте­рона пропионата, метил тестостерон а, метиландростендиол а и метандростеноло-на — температура плавления и удельное вращение (табл. 80.1).

Для испытания подлинности препаратов используют реакции образования сложных эфиров и других производных, которые имеют определенную темпера­туру плавления. Так, при действии уксусным ангидридом получают моноацетаты метилтестостерона (т. пл. 173—176° С) и метиландростендиола (т. пл. 174—180° С)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Препарат	Химическая структура	Описание
Testosteroni     propionas — тестостерона пропионат Methyltestosteronm — метилтестостерон Methylandrostendio–lum — меіиландростендиол Methandrostenolo–num —  метандростенолон		Белый кристаллический порошок. Т.   пл.   118— 123°С.   Удельное-вращение  от+87до +90° (1%-ный раствор в спирте) Белый кристаллический порошок без запаха. Слегка   гигроскопи­чен. Т. пл. 162— 168°С. Удель­ное вращение от +82 до +85* (1%-ный раствор в спирте) Белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл.   199— 206°С. Удельное вращение от — 70 до до —77°   (1%-ный  раствор   в спирте) Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический поро­шок. Т. пл. 162— 170°С. Удель­ное вращение от 0 до ±5° (1%-ный раствор в хлороформе)

плавления соответственно І66— 17Г С и 210—216° С. Оксим метилтестостерона образуется по схеме