Лекція 3

Лекція 3. Загальна характеристика хромосомних хвороб. Клініка основних форм хромосомних хвороб.

 

До хромосомних захворювань відносять форми патології, що клінічно проявляються множинними вродженими вадами розвитку, генетичним грунтом яких є відхилення від нормального вмісту в клітинах організму кількості хромосомного матеріалу, тобто обумовлені геномними чи хромосомнкми ­мутаціями.

Більшість хромосомних захворювань мають спорадичний характер, тобто виникають внаслідок геномної (хромосомної) мутації в гаметі здорового батька або матері, чи в перших поді­лах зиготи, а не успадковуються в поколіннях, що пов’язано з високою смертністю хворих в дитячому віці, а також статевим недорозвитком і нездатністю давати потомство. Фенотипічну основу хромосомних захворювань формують порушення ранньо­го ембріонального періоду. Саме тому патологічні зміни складаються ще в пренатальному періоді розвитку організму і або обумовлюють загибель ембріона чи плода, або створюють основ­ну клінічну картину захворювання вже в новонароджених. Виняток становлять аномалії статевого розвитку, що формуються в основному в період статевого дозрівання.

Три найбільш поширені хромосомні хвороби були описані у вигляді клінічних синдромів порушень розвитку ще задовго до встановлення їх зв’язку зі змінами хромосом.

Це хвороба Дауна, відкрита в 1866 році, синдром Клайнфельтера, описаний в 1942 році, і синдром Шерешевського-Тернера, перший клінічний опис якого зробив Н.А. Шерешевський в 1925 році, а в 1938 році синдром був описаний J. Turner. З виявленням в 1959 році відхилень в числі хромосом у цих хворих почалось вивчення нових хромосомних захворювань. Протягом 60-х років повністю склалась клінічна цитогенетика: були відкриті багаточисленні синдроми вад розвитку, обумовлені відхиленнями в числі тих чи інших хромосом або зміною їх ­структури, визначена загальна їх частота серед новонароджених і на матеріалі спонтанних абортів, а також частота синдромів, пов’язаних з індивідуальними хромосомами.

Успіхи в ідентифікації всіх хромосом людини і окремих їх сегментів, досягнуті в цитогенетиці людини в 70-і роки, обумовили новий зміст клінічної цитогенетики, що продовжується і в наш час.

Сучасний період відрізняється виділенням цитогенетично і клінічно більш різних синдромів, що обумовлені дизбалансом по окремих сегментах практично всіх 22 аутосом і 2 статевих хромосом.

Роль хромосомної патології в загибелі ембріона і плода у людини в загальній кількості множинних вад розвитку у новонароджених велика. В середньому близько 40 % діагностованих спонтанних абортів обумовлені хромосомними порушеннями. Близько 6 % всіх мертвонароджених мають зміни хромосомного апарату. На 1000 мертвонароджених немовлят 3-5 мають хромосомні хвороби. Якщо ж всі випадки множинних вроджених вад прийняти за 100 %, то 35-40 % будуть припадати на порушення стану хромосом.

Все це визначає необхідність знання акушерами, педіатрами, дитячими ендокринологами, психоневрологами, ортопедами, патологоанатомами і іншими спеціалістами етіології, клінічної картини, принципів діагностики, лікування і профілактики цієї великої групи патологічних станів.

Діагностика спадкових захворювань повинна базуватися на основі генеалогічного аналізу (ретельного вивчення сімейного анамнезу декількох поколінь), близнюкового методу, цитологічних досліджень, методів біохімічної генетики, дерматогліфіки, ендокринологічних методів, а головне – на основі виявлення типових симптомів спадкових захворювань.

 

2.2. Хромосоми людини

Основним носієм спадкових властивостей живих організмів є хромосомний апарат ядра клітини. Для кожного біологічного виду характерний постійний хромосомний комплекс, який складається із визначеної кількості хромосом. Так, для одного з видів круглих черв’яків (кінська аскарида) типова наявність 2 хромосом, тоді як для деяких ракоподібних характерна наявність 200 хромосом.

У більшості вищих організмів кожна клітина містить диплоїд­ний (2 n) хромосомний набір. Хромосоми відрізняються одна від одної формою і розмірами. Сукупність кількісних і якісних ознак хромосом, що виявляється мікроскопічно в поодинокій клітині, називається каріотипом.

Нормальне диплоїдне число хромосом у людини дорівнює 46. Через недосконалість цитологічної техніки загальне число хромо­сом у людини довго (з 1912 до 1956 року) вважали рівним 48. І лише в 1956 році шведські цитологи H. Tjio i A. Levan, застосову­вавши удосконалену цитологічну методику, довели, що ­модельна кількість хромосом у людини дорівнює 46. Ці дані були підтвер­джені в тому ж році англійськими вченими C.E. Ford i J.L. Hamer­ton. З цього часу почався бурхливий розвиток цитогенетики.

Хромосомний комплекс людини складається з 23 пар. З них 22 пари аутосом, а 23-я пара – статеві хромосоми, основна роль яких – у визначенні статі. Так, жіноча стать представлена двома Х-хромосомами – ХХ, а чоловіча – ХY-хромосомами. Слід відмітити, що близько 3/4 спадкових захворювань як генних, так і хромосомних, пов’язані із змінами в статевих хромосомах (Х і Y), і лише 1/4 – із змінами в аутосомах.

46 хромосом містять соматичні клітини. Статеві клітини мають хромосомний набір вдвічі менший – 23 хромосоми. Аутосоми однакові як у чоловіків, так і у жінок.

Залежно від розміру, положення центромери і довжини пліч у людини розрізняють 3 типи хромосом.

1.  Медіанний, або метацентричний – центромера розміщена всередині хромосоми і обидва плеча рівні.

2.  Субмедіанний, або субметацентричний – центромера розміщена ближче до одного з кінців і хромосома нерівноплечна.

3.  Субтемінальний, або акроцентричний – центромера розміщена на кінці хромосоми.

Крім первинної перетяжки-центромери, деякі хромосоми містять “вторинну” перетяжку, що частіше зустрічається в хромосомах 1, 9, 16.

З інших структурних особливостей хромосом у людини, що спостерігаються при рутинному методі забарвлення, слід відмітити на коротких плечах великих і малих акроцентричних хромосом незначні хроматичні тільця-супутники, різні у різних людей і значною мірою залежні від техніки приготування препарату. За розміром і положенням центромери всі хромосоми діляться на 7 груп (рис. 5), які позначаються буквами A, B, C, D, E, F, G. В основі цього поділу лежать 2 принципи – розмір хромосоми і особливості її будови, – пов’язані з положенням центромери (первинної перетяжки, яка ділить хромосому на дві частини – 2 плеча і скріплювальну хроматиду). Група А (1‑3 пари хромосом) – це великі хромосоми з приблизно медіанним розміщенням центромер, хромосоми 1,3 метацентричні, 2 – субметацентричні. Добре розрізняються, легко диференціюються. Група В (4,5 пари хромосом) – досить великі хромосоми з субмедіанним розміщенням центромер. Морфологічно їх розрізнити тяжко, але 4-а пара трохи довша. Група С (6-12 пар хромосом) – середніх розмірів з субмедіанним розміщенням центромер. Погано диференціюються. Статева Х-хромосома за розмірами і розміщенням центромери ніби вписується між 6,7 парами хромосом. Хромосоми 6, 7, 8 і 11 можна віднести до метацентричних. Хромосоми 9, 10 і 12 швидше субметацентричні. Група D (13-15 пари) – хромосоми середніх розмірів з майже термінальною локалізацією цетромер (акроцентричні хромосоми). Хромосоми 13 і 14 частіше, а 15 рідше мають супутники на кінцях коротких плеч. Група Е (16-18 пари) – відносно короткі хромосоми з майже медіанним і субмедіанним розміщенням центромер. Хромосома 16 більш метацентрична, часто на проксимальному кінці довгого плеча має вторинну перетяжку. Хромосоми 17 і 18 мають субмедіанну центромеру. Група F (19-20 пари хромосом) – короткі хромосоми з майже медіанною локалізацією центромер. Між собою їх майже не розрізнити. Група G (21, 22 пари і Y-хромосома) – дуже короткі акроцентричні хромосоми. Дві перші звичайно несуть на короткому плечі добре виражені супутники. Y-хромосома не має супутників, хроматиди довгого плеча більше зближені і паралельні.

Визначення і формування статі у людини пов’язані з системою статевих хромосом. У жінок при мейозі в яйцеклітину потрапляє гаплоїдний набір, що містить 22 аутосоми (по 1 з кожної пари) і одну Х-хромосому. Таким чином, всі яйцеклітини мають один і той же каріотип. У чоловіків при мейозі в одну з гамет потрапляє гаплоїдний набір з Х-хромосомою, а в другу – з Y-хромосомою: тобто утворюються 2 види сперміїв. При заплідненні стать дитини буде визначатись тим, яким спермієм (Х чи Y) буде запліднена яйцеклітина.

 

 

Рис. 5. Схематичні карти поперечної посмугованості хромосом людини за Q-, G– та R-методиками (Paris Conference, 1972).

1 – R-смуги; 2 – G– та Q-смуги; 3 – варіабельні смуги.

 

В кожній хромосомі міститься велика кількість генів. Остан­ні розміщені в хромосомах в лінійній послідовності, причому у кожного гена є своє строго визначене місце. Гени є носіями спадкових властивостей. Один ген може впливати на ­формування однієї ознаки. Однак частіше один ген впливає на декілька ­ознак. Існують також ознаки, які контролюються дією декількох генів.

В хромосомах зберігається спадкова інформація, яка визначає всі особливості розвитку, будови і життєдіяльності організму. Крім того, хромосоми являють собою складний апарат клітини, який регулює процеси біосинтезу білка. При його пошкодженні порушується синтез білків, ферментів, гормонів і інше. Порушення в системі хромосом можуть бути різного типу. Вони виникають на молекулярному (субмікроскопічному) рівні, не супроводжуються видимими змінами в структурі хромосом і полягають в випаданні однієї або декількох основ в молекулі ДНК. Це, так звані, генні або точкові мутації. Вони призводять до виникнення різних складних порушень обміну речовин і є причиною ряду патологічних синдромів. Існують також хромосомні і геномні мутації, які полягають в зміні структури або кількості хромосом. Їх часто об’єднують в групу хромосомних аберацій.

Певні хромосоми-аберації викликають патологічні стани: хромосомні і поліхромосомні хвороби. До поліхромосомних хвороб відносять лейкози і пухлини.

 

2.3. Хромосомні захворювання

Хромосомні захворювання обумовлені зміною числа чи структури хромосом.

Хромосомні захворювання сьогодні вивчені набагато краще, ніж генні. В генезі їх виникнення – різні зміни числа чи структури хромосом, які або успадковуються від попереднього покоління, або набуті одним з батьків в періоді дозрівання гамет і проявляються вперше. Структурні порушення хромосомного комплексу відносяться звичайно до дрібних хромосом, оскільки аберації більших, як правило, не сумісні з життям. Такі аберанти гинуть на ранніх стадіях ембріогенезу. Порушення в системі аутосом, особливо кількісні, в більшості випадків призводять до різких відхилень у фенотипі, появі вад у плода, несумісних з життям. Порушення числа статевих хромосом на відміну від аутосом не призводить до різких відхилень у фенотипі. Змінюється зовнішній вигляд хворого, стан статевої, ендо­кринної та інших систем, частіше такі хворі безплідні, проте ці зміни не загрожують життю.

В основу класифікації хромосомних захворювань покладені тип геномної і хромосомної мутації та індивідуальність хромосом, що втягнуті в патологічний процес. Завдяки цьому витримується важливий для підрозділу за нозологічним принципом спадкової патології патогенетичний принцип: для кожної ­хвороби встановлюється, яка генетична структура визначає патологію (хромосома і її сегмент) і яке саме виникло генетичне порушення (нестача чи надлишок генетичного матеріалу). Класи­фікація генетичних захворювань за клінічною картиною має ­допоміжне значення, оскільки вона затруднена через значну спільність порушень розвитку при різних хромосомних аномаліях.

Крім того, в кожному конкретному випадку хромосомної хвороби визначають, де виникла мутація: в гаметах батьків чи в зиготі; чи дана мутація виникла вперше, чи успадкована від бать­ків, що мали її в соматичних клітинах до формування ­гамет.

Хромосомні мутації (числові чи структурні) можливі в соматичних і статевих клітинах. Вони виникають в результаті числових чи структурних змін хромосом і їх сукупності. Числові зміни полягають в наявності додаткових хромосом або відсутності однієї з них. В першому випадку говорять про трисомію по якійсь з 23 хромосом, в другому – про моносомію. Рідше можна спостерігати порушення плоїдності хромосомного набору (збільшення на повний гаплоїдний набір). Такі геномні мутації найчастіше зустрічаються у спонтанних абортусів і можуть бути представлені трипло- і тетраплоїдією.

Серед структурних порушень, а вони багаточисленні, зустрі­чаються: а) трансплантації – порушення структури двох чи більше хромосом з наступним переміщенням фрагментів з однієї хромосоми на іншу; б) делеції – випадання частини хромосоми; в) інверсії – поворот на 180° відламаної ділянки хромосоми; г) дуплікації – додаткові ділянки хромосомного матеріалу на одній з хромосом чи у вигляді самостійного хромосомного фрагмента; д) ізохромосоми – хромосоми з двома генетично однаковими плечами, які утворились в результаті поперечного, а не повздовжнього розщеплення центромери і т.п.

Часом в організмі зустрічаються клітини з різними каріотипами. Таке поєднання каріотипів звичайно визначають терміном “мозаїцизм”. У людини найчастіше мозаїчні форми виявляють в системі статевих хромосом.

Крім того, хромосомні хвороби можна класифікувати по тому, яка з систем хромосом – статева чи аутосомна – залучається в патологічний процес.

До теперішнього часу точної загальноприйнятої класифікації хромосомних хвороб немає. Це пов’язано з багатьма причинами, зокрема, з тим, що патогенетичні механізми хромосомних порушень ще недостатньо вивчені. Більшість хромосомних аберацій і далі відносять до групи синдромів. Лише деякі з них можна назвати хворобами. Це повністю справедливо для хвороб Дауна і Клайнфельтера.

Яка ж загальна клінічна характеристика всіх хромосомних захворювань?

Майже всі хромосомні захворювання супроводжуються багаточисленними ураженнями скелета, порушеннями психіки, вродженими вадами зовнішніх і внутрішніх органів, затримкою росту, ураженням нервової, ендокринної та інших систем, зниженою регенераторною функцією, підвищеною захворюваністю і смертністю.

Діагностичні ознаки хромосомних аномалій можна розділити на 3 групи:

А – комплекс ознак, що дозволяють запідозрити хромосомну аномалію. Це загальні ознаки: фізичний недорозвиток, ряд дизморфій мозкового і лицьового черепа, клишоногість, ряд аномалій внутрішніх органів (серця, легень, нирок).

В – ознаки, які зустрічаються в основному при певних хромосомних захворюваннях. Їх комбінація дозволяє в більшості випадків діагностувати хромосомну аномалію. Зокрема, при трисомії 18-ї хромосоми (хвороба Едвардса) – це доліхоцефалія (89,6 %), флексорне положення кистей (96,1 %), “стопа-качалка” (76,2 %), короткий і широкий палець стопи (70,6 %). При трисомії по 13-й хромосомі (хвороба Патау) – це щілина верхньої губи і піднебіння (68,7 %), флексорне положення кистей (44,4 %), косоокість (31,4 %), дефект скальпа (30,5 %).

С – ознаки, характерні лише для окремих хромосомних ано­малій: крик кішки при синдромі 5 р^–, алопеція при синдромі 18 р^–.

Вважають, що 0,5 % всіх новонароджених мають хромосомні аномалії. Приблизно 1:400 хлопчиків і 1:600 дівчаток мають порушення статевих хромосом. Серед них найчастіше зустрічаються синдром Клайнфельтера і Шерешевського-Тернера. Серед аномалій аутосом найчастіше зустрічається хвороба Дауна 1:700 – 1:800, інші – в декілька разів рідше. У недоношених дітей хромосомні аномалії зустрічаються в 4 рази частіше, ніж у доношених. Ще більше хромосомних захворювань в матеріалі абортусів – в середньому 40 %. До аномалій статевих хромосом відносяться синдроми Клайнфельтера, Шерешевського-Тернера, трисомії-Х і інших.

2.4. Синдром Клайнфельтера

Синдром Клайнфельтера – це своєрідний клінічний симптомокомплекс у осіб чоловічої статі, що супроводжуються в ряді випадків нервово-психічними порушеннями. Частота синдрому серед новонароджених хлопчиків 0,2 %. Захворювання ­описане в 1942 році Клайнфельтером у осіб чоловічої статі з відставанням в статевому розвитку. В 1959 Якобс і Стронг показали наявність у цих хворих патологічного комплексу статевих хромосом – ХХY.

В основі захворювання лежить патологічний комплекс статевих хромосом. Замість нормального каріотипу з 46-а хромосомами при синдромі Клайнфельтера є 47 хромосом. У осіб чоловічої статі при цьому є дві Х-хромосоми (замість однієї Х і однієї Y в нормі), тобто набір статевих хромосом – ХХY. Крім цього, при даному синдромі можлива різноманітність цитогенетичних варіантів і їх поєднання. Виявлено декілька типів полі­сомії по Х і Y-хромосомах у осіб чоловічої статі: 47 ХХY; 48 ХХХY; 49 ХХХХY; 47 ХYY; 48 ХYYY; 48 ХХYY; 49 ХХХYY. Найбільш поширений полісомний по Х-хромосомі синдром Клайн­фельтера (ХХY). Загальна частота цього синдрому коливається в межах 2-2,5 на 1000 новонароджених хлопчиків.

У чоловіків відмічається високий зріст, подовжені кінцівки, євнухоїдна будова тіла, слабо розвинена мускулатура, а також атрофія яєчок, недостатній розвиток вторинних статевих ознак. Часто в період статевого дозрівання з’являється гінекомастія (збільшення грудних залоз). Як правило, відмічаються різні ступені розумової відсталості і психічних захворювань – шизофреноподібні стани, маніакально-депресивний психоз і інші. У осіб з 3-4 Х-хромосомами спостерігаються скелетні аномалії, більш виражені гіпогеніталізм, крипторхізм, розумова неповноцінність, аж до ідіотії. Обмінних порушень при цьому захворюванні не встановлено. Серцево-судинна діяльність не порушена. Відмічається підвищений вміст хоріогонадотропіну. Діагноз оснований на клінічних даних, а також на визначенні патологічного каріотипу, може бути підтверджений при дослідженні статевого хроматину в клітинах. В зв’язку з наявністю додаткової Х-хромосоми визначається статевий хроматин, якого в нормі в клітинах у осіб чоловічої статі немає.

Хворі життєздатні.

Специфічного лікування немає. Проводиться замісна терапія для розвитку вторинних статевих чоловічих ознак: метилтестостерон (5-25 мг на добу); токоферол (100-200 мг на добу); від 14 до 20 років – андрогени пролонгованої дії (500-1000 мг на добу). Проте пацієнти навіть після замісної терапії залишаються безплідними.

Своєрідним різновидом синдрому Клайнфельтера є полісомія по Y-хромосомі (ХYY). Вперше його описав Ж.С. Хаушка в 1962 році у фенотипічно нормальних чоловіків. Частота даного синдрому в нормальній популяції встановлена в межах 0,1‑0,15 %, проте в популяції психічно хворих вона значно вища (від 0,45 до 15 %).

Клінічно синдром ХYY нагадує синдром Клайнфельтера. Однак у чоловіків з хромосомним комплексом ХYY зріст значно вищий – в середньому він більше 180-185 см. Інтелект збережений, але розумовий розвиток відповідає низькій чи середній нормі. Частина з них відрізняється агресивною поведінкою і олігофренією. Будь-яких специфічних соматичних відхилень у більшості з цих людей немає, тому вони рідко потрапляють в поле зору лікаря. Як і при синдромі Клайнфельтера, у хворих з ХYY симптомокомплексом спостерігається безпліддя, ендокринний дисбаланс і гіпоплазія яєчок. Гістологічно виявляється зменшення термінальних клітин сім’яних канальців, гіалінізація і потовщення базальних мембран.

Радикального лікування немає.

2.5. Синдром Шерешевського-Тернера

Синдром Шерешевського-Тернера – клінічний симптомокомплекс, який спостерігається у дівчат. Характеризується своєрід­ним фізичним розвитком, відставанням в статевому розвитку. Частота захворювання серед новонароджених дівчат 1 на 3000. Моносомія по Х-хромосомі зустрічається приблизно в 1 % всіх зачатків, а серед спонтанних абортусів – у 18-20 % випадків. Близько 95 % всіх зигот з хромосомним набором ХО гинуть внутрішньоутробно. Захворювання описане в 1925 р. ендокринологом Н.А. Шерешевським, який вважав, що воно пов’язане з недорозвитком передньої частки гіпофіза і яєчників в комбінації з іншими вродженими аномаліями розвитку. Класичний опис належить Х.Х. Тернеру (1938). В 1954 р. Polani і співавтори встановили відсутність типового для жіночої статі статевого хроматину у цих хворих і передбачили, що комплекс статевих хромосом відповідає чоловічому типу – ХY. Цитогенетично синдром ХО відкрив С.Е. Форд в 1959 році.

Синдром Тернера у чоловіків описав Флавей. Хворі з чоловічим синдромом Шерешевського-Тернера фенотипово хлопчики карликового зросту з короткою шиєю, аплазією яєчок, дисгенезією канальців і зниженим інтелектом. Y-хромосома зберігає до деякого ступеня свою активність. Крім того, у дівчат з недорозвитком гонад, у хлопчиків з гермафродитизмом і частими пухлинами статевих залоз визначається мозаїчний хромосомний набір ХО/ХY, всі вони хроматин-негативні, як і інші варіанти синдрому Шерешевського-Тернера з хромосомними наборами ХО, 46 ХY, ХО/ХY і т. д.

При різних видах мозаїцизму клінічні ознаки у цих хворих менш виражені, ніж при синдромі ХО (набряк при народженні і крилоподібна шийна складка відмічається в окремих випадках, зріст хворих може залишатись нормальним, більш часті спонтанні менструації).

Хроматин-позитивні варіанти синдрому Шерешевського-Тернера представлені каріотипами ХО/ХХ/ХХХ, ХО/ХХХ, до­хро­мосомним мозаїцизмом ХХ₁ і ХХ/ХХ₁, каріотипом з кільцевою Х-хромосомою: ХО/ХХ₂, ХО/ХХ/ХХ₂, ХО/ХХ₂/ХХ₂/Х₂ і статевою хромосомою з делецією довгого плеча Х₁ХО/ХХ. Гонади таких хворих недорозвинуті, виражена інфантильність.

В основі захворювання лежить патологічний набір хромосом (45 хромосом). Статеві хромосоми представлені однією Х-хромосомою (комплекс позначається ХО). В ряді випадків можуть бути морфологічні зміни в Х-хромосомі при нормальному кількісному відношенні каріотипів. Крім того, є хворі з каріотипом, характерним для синдрому Шерешевського-Тернера – ХО-хромосоми визначаються лише в частині клітин, а в інших є інші каріотипи – ХХ, ХY, ХХХ, ХХY тощо. Близько 80 % хворих хроматин-негативні. Таких хворих називають “­мозаїками”.

Відсутність або зміна Х-хромосоми призводить до порушення синтезу білків і ферментів, що визначає порушення обміну в організмі і призводить до багаточисленних аномалій.

Клінічна картина захворювання дуже різноманітна.

Найбільш частим симптомом є низький зріст. Ще в дитинстві ці хворі відстають від ровесників і до моменту статевого дозріван­ня їх зріст складає 130-145 см. Існують дані про велику частоту синдрому Шерешевського-Тернера серед низькорослих ­дівчаток в Японії. Другою характерною ознакою є статевий інфантилізм. Це особливо часто проявляється в пубертатному періоді у вигля­ді аменореї, недорозвитку статевих органів і вторинних статевих ознак. На місці яєчників визначаються тяжі. Гістологічне дослідження їх виявляє наявність сполучної тканини, в якій зустрічаються поодинокі острівці тканини яєчника з премордіальними і дуже рідко з розвинутими фолікулами. Ці хворі безплідні. Будова тіла непропорційна – довжина верхньої половини тулуба значно більша нижньої. Вуха деформовані, низько розміщені. Тверде піднебіння інколи високе і вузьке (“готичне”), відмічається неправильний ріст зубів. Шия широка і коротка. Відмічається низький ріст волосся на шиї. Широкі шкірні складки на шиї, що йдуть від соскоподібних відростків до плечей, надають їй типового вигляду крилоподібної шиї (pterigium coli). Аномалії кисті проявляються у вкороченні четвертих (за рахунок коротких метакарпальних кісток) і викривлення ­п’ятих пальців. ІІІ, ІV, V пальці стоп також вкорочені і деформова­ні. Часто відстань між І і ІІ пальцями стопи збільшена. Відмічається стійкий набряк кінцівок. При синдромі Шерешевського-Тернера є ряд змін з боку внутрішніх органів – вроджені вади серця і великих судин (коарктація аорти, незарощення міжшлуночкової перетинки, стеноз устя легеневої артерії), аномалії нирок (підковоподібна нирка, подвійні мисочки або сечоводи).

В неврологічному статусі патологічних змін немає. В 50 % випадків хворі з синдромом Шерешевського-Тернера розумово відсталі. Вони пасивні і астенічні, схильні до психогенних реакцій і реактивних психозів. Часто спостерігається порушення слуху (близько 40 %), спостерігаються отити. Це пояснюється аномальним розміщенням слухової труби через неправильне фор­мування каудального відділу зовнішнього слухового ­проходу.

Діагноз синдрому Шерешевського-Тернера у новонароджених поставити важко, оскільки ще не проявляються характерні ознаки. Проте найбільш характерні ознаки у вигляді короткої шиї з надлишком шкіри і шкірними складками, лімфатичного набряку стоп, гомілок, кистей рук і передпліч присутні, що дозволяє запідозрити дану хромосомну патологію. В шкільному віці і особливо у підлітків проявляється відставання в рості, слабкий розвиток статевих ознак, аменорея, характерний зов­нішній вигляд. З віком діагноз грунтується на клінічній картині і визначенні статевого хроматину. Визначення патологічного каріотипу (45 хромосом при статевому наборі ХО тощо), від­сутність статевого хроматину або недостатня кількість його підтверджують діагноз захворювання.

Повного видужання не спостерігається, проте лікувальні заходи можуть покращити стан хворих.

Лікування синдрому Шерешевського-Тернера симптоматичне. Воно спрямоване на збільшення росту і корекцію вторинних статевих ознак. Для збільшення росту використовують анаболічні гормони (метиландростендіал, неробол).

Лікування естрогенними препаратами починають з 13‑15 ро­ків. Стільбестрол призначають по 1-2 мг через день протягом 20 днів. Естрадіол-бензонат вводиться внутрішньом’язово по 1 мг через кожні 2-3 дні протягом 6-12 місяців. Естрогенні ­препарати часто дуже ефективні (збільшення молочних залоз, поява вторин­них статевих ознак, інколи поява регулярних менструацій).

2.6. Синдром трисомії-Х

Синдром трисомії-Х зустрічається у новонароджених ­дівчаток частіше, ніж синдром Шерешевського-Тернера (1:1200). Вперше був описаний Патріцією Джекобс і співроб. в 1959 році.

При цьому захворюванні визначений хромосомний набір – 47 хромосом з трьома Х-хромосомами (47 ХХХ). Збільшення кількості Х-хромосом, навпаки, зменшує активність гонад. Це пов’язано з тим, що зайва Х-хромосома знаходиться в неактивному спіралізованому стані. Цим пояснюється і та обставина, що баланс в клітині не призводить до значних патологічних змін з боку внутрішніх органів. Рідше зустрічаються синдроми 48 ХХХХ, і 49 ХХХХ, які супроводжуються значним зниженням інтелекту.

 

Рис.10 Синдром трисомії 9р. Гіпертолеризм, птоз,епікант, цибулеподібний ніс

 короткий фільтр,великі низько розташовані вушні раковини , товсті губи, коротка шия.

а – дитина 3-х років , б – жінка 21 рік

 

Синдром трисомії-Х не має чіткої клінічної картини. Лікар може зустрітись як з чітким клінічним проявом хвороби, так і з стертими формами.

У хворих з трипло-Х спостерігаються недорозвинені яєчники, гіпоплазована матка, безпліддя, нерегулярний менструальний цикл, знижене число примордіальних фолікулів; в них рано настає вторинна аменорея чи буває передчасний клімакс. ­Проте третина цих жінок зберігає генеративну функцію і має нормальних дітей.

Досить часто у жінок з ХХХ хромосомним комплексом спостерігається легке зниження інтелекту з відносним збереженням емоційної сфери. Серед них в декілька разів частіше зустрічаються особи з психопатичними рисами і схильністю до шизофренічних розладів. У багатьох виявляються неспецифічні соматичні дизморфії різної вираженості. Із збільшенням числа Х-хромосом клінічні прояви різко посилюються. Хворі розумово відсталі, безплідні.

Діагноз грунтується на визначенні статевого хроматину, що дозволяє відрізнити хворих з аномальним комплексом Х-хромосом від хворих з первинною ендокринною патологією. Кінцевий діагноз встановлюється при цитогенетичному дослідженні.

Лікування в основному симптоматичне і спрямоване на виправлення ендокринного дисбалансу, насамперед на усунення порушень функції яєчників. Прогноз визначається клінічними ознаками захворювання.

Аномалії аутосом

Аномалії аутосом можуть бути різного типу – трисомії, моносомії, а також порушення структури окремих хромосом (транслокації, делеції, фрагментації, кільцеподібні хромосоми тощо), мозаїцизм. Порушення у великих і середніх хромосомах в результаті нерозходження в мейозі і утворення трисомії призво­дять до ураження плода, несумісного з життям, і є причиною спонтанних абортів і мертвонароджень. Це має місце в 6-8 % спонтанних абортів. За даними Carr, Стонової частота аномальних каріотипів серед спонтанно абортованих ембріонів складає 21-22 %. Середній термін розвитку плода до спонтанного аборту при аномальному каріотипі дорівнює 86 дням. Особливо часті хромосомні аберації у спонтанних викиднів перших трьох місяців вагітності. Найбільш часто при кількісному порушенні хромосом зустрічаються трисомії. В постнатальному періоді зі збереженням життя хоча б на короткий період часу сумісні повні трисомії по небагатьох хромосомах: 8, 9, 13, 18, 21 і 22, ­причому по аутосомах 8 і 9 часті випадки мозаїцизму, що безсумнівно зменшує летальний ефект дисбалансу генетичного матеріалу.

Повна моносомія у новонароджених – виключно рідке явище, не доведене кінцево навіть для найбільш цінної хромосоми 21. Повні моносомії очевидно нежиттєздатні вже на стадії гамет і зиготи по всіх аутосомах, оскільки навіть в матеріалі спонтанних абортів описання таких знахідок поодинокі і відомі відносно лише до деяких аутосом.

Структурні перебудови притаманні всім без винятку аутосомам. По більшості аутосом вдалось виявити відносну клінічну специфічність фенотипічних відхилень порушень будови хромосоми, проте спостереження і накопичення досвіду ще не закін­чено, оскільки природа невичерпна в утворенні все нових і ­нових випадків патології, а вирішальна здатність цитогенетичних методів безперервно підвищується.

 

2.8. Синдром трисомії-D

Синдром трисомії-D (13-15 пари, Патау) – характеризується множинними тяжкими дефектами розвитку: вродженими вадами серця, різкою розумовою відсталістю, судомами, ­глухотою, анофтальмією або мікрофтальмією, розщілинами губи і ­піднебіння, полідактилією, підвищеною рухливістю суглобів, великим жовчним міхуром, стенозом загальної жовчної протоки, неповним оборотом ободової кишки. У деяких хворих відмічаються: гідронефроз, пупкова грижа, гіпертонія м’язів, судомні напади.

При трисомії-D виявляється зайва хромосома групи D або транслокація D/D і D/Е. Діти вмирають у віці перших 3 місяців.

 

Синдром Патау

Повна трисомія хромосоми 13 була описана в 1960 році майже зразу після відкриття трисомії 21 і з того часу залишається другою за частотою повною аутосомною трисомією. Частота даного синдрому коливається в межах 1:5000-1:8000. Діти частіше народжуються у матерів старшого віку.

Зовнішній вигляд хворих з синдромом Патау досить специ­фічний. Новонароджені мають нормальну масу тіла і нормальні розміри. Клінічно у них спостерігаються симптоми ­недорозвитку центральної нервової системи, мікроцефалія, неправильно сформовані і низько розміщені вуха, аномалії очного яблука (мікро­фтальмія і анофтальмія), одно- чи двобічне незарощення губи і піднебіння, полідактилія, підвищена рухливість суглобів, вродже­ні вади внутрішніх органів (серцево-судинної і сечовидільної систем, травного каналу), часто спостерігаються судоми.

З інших клінічних симптомів слід відмітити гемангіоми пальців кисті, деформацію стопи, пупкові і пахово-мошонкові грижі, крипторхізм, глухоту. Глухота у хворих з трисомією 13 зустрічається у 80 % випадків. Найчастіше змінені середнє вухо і нижня частина внутрішнього вуха.

При трисомії 13 спостерігається висока рання смертність. Протягом першого року життя помирає близько 90 % дітей. Інші хворі помирають впродовж декількох років.

Слід відмітити, що бувають транслокаційні і трисомні варіанти синдрому, тому діагноз кінцево ставиться тільки цитогенетично. При транслокаційному варіанті синдрому вірогідність повторного народження хворої дитини сягає 25 %, а при трисомному варіанті лише 1-2 %.

Успішних методів лікування синдрому Патау немає.

Синдром трисомії-Е

Синдром трисомії-Е (16-18 пари, Едвардса) – зустрічається в 1 випадку на 3000 новонароджених. Характерна розумова відсталість, полідактилія, аномальна рухливість суглобів фаланг, велика довжина вказівного пальця порівняно з середнім, мікроцефалія, низьке розміщення вух, мала нижня щелепа, виступаюча потилиця, інколи неправильна будова груднини, діафрагмальні грижі, вивихи стегон, крипторхізм. Більшість дітей з трисомією-Е помирають в ранньому дитячому віці. У дітей, що вижили, виявляється глибока розумова відсталість, що поєд­нується з множинними вадами (вроджені вади серця, аномалії будови нирок, скелетні аномалії тощо). В хромосомному наборі виявляється зайва 18-та хромосома, транслокація Е/В₁Е/С₁, Е/D. Частота народження дітей з трисомією-Е – 0,02 %.

Синдром Едвардса

За частотою серед новонароджених (1:7000) трисомія 18 стоїть на третьому місці після трисомій 21 і 13, обумовлюючи рано виявлений і добре вивчений синдром Едвардса. Трисомія 18 є майже у всіх випадках результатом простого нерозходжен­ня хромосоми, як правило, на стадії гамети, але часом і на стадії зиготи (мозаїцизм). Транслокаційні форми виключно нечасті.

Клінічно для синдрому характерний різкий пренатальний недорозвиток і багаточисленні вади кісткової системи, зокрема кісток обличчя, але не різко виражені. Характерним є відхилення в дерматогліфічному рисунку. Із вад внутрішніх органів часто спостерігаються недорозвиток легень, дефект міжшлуночкової перетинки, вади розвитку клапанів аорти і легеневої артерії, у хлопчиків – крипторхізм. Летальність дуже висока. 90 % дітей вмирають на першому році життя, більшість – в 1‑3 місяці. Інші рідко доживають до дворічного віку.

Методів лікування даного синдрому не існує.

Синдром трисомії 22-ї пари

Синдром трисомії 22 пари викликає множинні спотворення, виникає, як правило, вперше в сім’ї, проте відмічено випадки повторного народження хворих дітей в сім’ях з нормальним каріотипом.

До сьогоднішнього часу описано лише близько 50 випадків захворювання. В основному зустрічається проста трисомія. У новонароджених зустрічається рідко (1:30000 – 1:50000) і корелює з високою частотою у спонтанних абортусів (близько 10 %). Очевидно потрійна доза генів по цій хромосомі викликає в основному летальний кінець. Це випливає також з фенотипічної картини аномалій у новонароджених і їх поганого виживання. Для хворих характерна глибока вроджена затримка фізичного розвитку і нервової системи, неспецифічні дизморфії обличчя, дисплазія вушних раковин, множинні вади серцево-судинної і сечовидільної систем, кінцівок. У дітей, що вижили, спостерігається імбецильність, шизофренія, дефекти мови.

Хвороба Дауна

Хвороба Дауна – вроджене захворювання, що обумовлене хромосомною аберацією, в основному 21-ї пари хромосом, що проявляється рядом фізичних недоліків, нерідко недоумкуватістю і різким зниженням резистентності до інфекційних захворювань. Частота хвороби Дауна – 0,15 % серед дітей, що народились. Хвороба описана в 1866 році Down. Серед розумово відсталих дітей ці хворі складають 10-12 %.

Етіологія і патогенез хвороби протягом багатьох років були не з’ясовані. Вважалось, що в основі хвороби лежить полігландулярна недостатність, тобто порушення функції кількох залоз внутрішньої секреції (щитоподібної залози, гіпофіза і інших), різке відставання в розвитку ЦНС. В 1959 році була встановлена істинна суть захворювання. Виявилось, що при хворобі Дауна найчастіше (в 94 % випадків) є трисомія 21-ї пари хромосом. Таке порушення каріотипу (трисомія) відбуваються в тому випадку, коли у матері при дозріванні статевої клітини під впливом часто невідомих причин відбулося нерозходження 21-ї пари хромосом і утворилась яйцеклітина, що містить 24 хромосоми. При заплідненні такої яйцеклітини нормальним сперматозоїдом, що містить 23 хромосоми, розвивається дитина з 47 хромосомами, у якої виявляється хвороба Дауна. Діти з хворобою Дауна, що містить в каріотипі 47 хромосом, народжуються переважно у матерів похилого віку (в 20 років – 1 випадок на 700, понад 45 – 1 на 20-45 новонароджених). Менша частина хворих (3-5 %) має каріотип з 46 хромосом, причому одна з них (переважно в 13, 15-й або 22-й парах) має зайву 21-у хромосому (46 хромосом з транслокацією), а також мозаїчні трисомії, хромосомні транслокації – 13-15/21, 21/22, 2/21, 4-5/21, 20/21. Хворі з таким каріотипом народжуються переважно у молодих матерів, які є носіями такої ж транслокації, але мають всього 45 хромосом. Звичайно хромосомна аберація виникає не у матері хворого, а у будь-кого із попередніх поколінь. Клінічних відмінностей в перебізі хвороби Дауна при трисомії або транслокації хромосом не встановлено. При стертих формах захворювання встановлена мозаїка каріотипу, при цьому частина клітин містить нормальний каріотип, а частина клітин – зайву 21-у хромосому.

Питання про причини виникнення хромосомних аберацій, що обумовлюють хворобу Дауна, остаточно не з’ясовано. Діти з хворобою Дауна переважно народжуються останніми в ряді братів і сестер. У матерів як до, так і після народження дитини з хворобою Дауна спостерігається підвищена частота спонтанних викиднів і мертвонароджень. Якщо народжуються різнояйцеві близнята, то наявність синдрому Дауна визначається переважно у одного з них; при народженні однояйцевих близнят хвороба Дауна спостерігається у двох. У виникненні хвороби Дауна, напевно, мають значення глибокі психічні травми і голодування матері. Встановлено, що жінки після багаторічного перебування у фашистських концентраційних таборах народжу­вали відносно більшу кількість дітей з хворобою Дауна. Хромосомні аберації можуть бути також обумовлені рядом відомих мутагенних факторів – іонізуючою радіацією, хімічними, терміч­ними впливами тощо.

Клінічні ознаки, що дозволяють діагностувати захворювання в типових випадках виявляються на ранніх етапах життя дитини. Звертає на себе увагу малий зріст дитини, маленька кругла голова із скошеною потилицею, із своєрідним обличчям – бідна міміка, косий розріз очей із складкою біля внутрішнього кута (епікантус), ніс з широким плоским переніссям, маленькі деформовані вушні раковини. Рот переважно напіввідкритий, язик товстий неповороткий, піднебіння високе, нижня щелепа інколи виступає допереду. На щоках часто відмічається суха екзема, внаслідок чого вони гіперемовані. Спостерігається вкорочення кінцівок, особливо в дистальних відділах. Кисть плоска, пальці рук широкі, короткі. Мізинець вкорочений, нерідко серпоподібно викривлений досередини. Часто відмічається великий проміжок між І і ІІ пальцями. Спостерігається своєрідний рисунок шкірних складок на долонях. В нормі серед багаточисленних складок на долоні виділяються 3 найбільші – одна з них у вигляді дуги оточує підвищення великого пальця, дві інші перетинають долоню в поперечному напрямку. При хворобі Дауна обидві поперечні складки зливаються і утворюють одну поперечну, що йде через всю долоню. Вона буває на обох руках, але частіше добре виражена на одній. Тім’ячка при народженні дуже великі, пізно закриваються. Існує три тім’ячка на тімені. Різко виражена м’язова гіпотонія.

У фізичному розвитку діти відстають, але нерізко. Нервово-психічний розвиток значно сповільнений. Вони пізно починають тримати голову (переважно не раніше 6 місяців), сідати і стояти. Особливо пізно і погано розвивається мова. Часто у віці від 2 до 6 років вони вимовляють лише окремі слова, запас слів невеликий. Пізніше діти вимовляють окремі короткі фрази, але зв’язною мовою вони переважно ніколи не володіють.

З віком виявляється ряд нових рис захворювання. Голос стає грубим, спостерігається короткозорість, косоокість, кон’юн­кти­віт, блефарит, вогнища депігментації. На периферії райдужки білі плями. Гіпертрофія сосочків язика, неправильний ріст зубів, карієс. Виявляються аномалії будови грудини, інколи асиметричне розміщення сосків. Пупок завжди виступає над поверхнею шкіри. Епікантус з віком зникає, м’язова гіпотонія може наростати.

Розумова відсталість при хворобі Дауна характеризується переважно імбецильністю різних ступенів, однак інколи спосте­рігається дебільність, ідіотія. Деяких дітей вдається навчити читати і писати, але рахувати, як правило, вони не можуть. Діти з хворобою Дауна ласкаві, добродушні, слухняні, але часом вперті. Вони мають властивість до імітацій (наслідування), але зовсім не можуть пристосуватись до будь-якої систематичної праці. Спостерігається відставання у статевому розвитку.

 

У дітей з хворобою Дауна в 30-40 % випадків виявляються вроджені вади серця і судин (незарощення овального отвору, дефект міжшлуночкової перетинки тощо). В ряді випадків спостерігаються вади розвитку кишечника або інші вроджені аномалії. Інфекційні захворювання у цих дітей перебігають дуже важко і раніше призводили до летальних наслідків.

У дітей з хворобою Дауна у 15 разів частіше, ніж в інших дітей зустрічається гострий лейкоз. Існують дані про поєднання вродженого лейкозу і хвороби Дауна, описані сімейні випадки лейкозу. Вважається, що у виникненні гострих лейкозів відіграють роль генні мутації. Зустрічається рецисивний тип успадкування з високою пенетрантністю гена і домінантний – з низькою. Родичі хворих з лейкозом в 34 % випадків хворіють на рак, конкордатність захворювання складає 25 % випадків, у двояйцевих близнюків – 50 %, в однояйцевих – 70 %. Лейкоз розвивається під впливом екзогенних та ендогенних факторів.

В ряді випадків при хворобі Дауна зустрічаються лейкемоїдні реакції, які помилково діагностуються як лейкоз.

Для каріотипу хворих з гострим лейкозом характерна ­поява додаткових хромосом (47 або 48), з фрагментацією або трансдис­локацією хромосом, наявність філадельфійскої – маленької акро­центричної хромосоми (Ph) 21-ї пари, поліпоїди. При поєд­нанні лейкозу з хворобою Дауна анеуплоїдія непостійна. Вважа­ється, що 21-а хромосома має генні локуси, що відповідають за ­лейкопоез.

Діагноз в типових випадках базується на даних клінічного обстеження. Має значення сімейний анамнез матері. Зміни в каріотипі підтверджують діагноз захворювання.

Повного видужання, як правило, не буває. Прогноз залежить від частоти та важкості інтеркурентних інфекцій.

Спроби лікування хвороби Дауна поки що не закінчились великими успіхами. Разом з тим, комплексна терапія, яка включає правильну організацію режиму, раціонально побудовану медико-педагогічну роботу, лікувальну фізкультуру і масаж поряд з включенням ряду лікарських засобів, має терапевтичний ефект в деяких випадках. Медикаментозна терапія передбачає назначення за показаннями гормонів щитоподібної залози (тиреоїдину), анаболічних гормонів (метиландростендіол, неробол-діанолол). Дуже ефективне лікування глутаміновою кислотою, вітамінотерапія, тканинна і загальноукріплювальна терапія. В останні роки з успіхом використовується церебролізин.

 

Синдроми, зумовлені частковою делецією аутосом

Синдроми часткової делеції аутосом групи В. При частковій делеції короткого плеча 4-ї аутосоми у хворих спостерігається маленький зріст, “вовча паща” і “заяча губа”, гіпоспадія, гідроцефалія, гіпотонія м’язів, розумова відсталість, колобома райдужної оболонки, низьке розміщення вух.

При синдромі “cri du chat” (“крик кішки”) виявлена делеція короткого плеча 5-ї хромосоми. Клінічно даний синдром дуже поліморфний. Без своєрідного крику діагноз без цитогенетичного обстеження встановити не можливо. В типових випадках у дітей кругле обличчя з гіпертелоризмом, антимонголоїдні очні щілини, косоокість, епікант, зменшене підборіддя, плоский ніс, деформовані низько розміщені вуха, коротка шия, нижня синдактилія, вкорочені пальці, клинодактилія, вроджені вади розвитку серця і статевих органів, аномалії нирок, розумова відсталість. Частіше хворіють дівчатка.

 

 

 

 

Синдроми часткової делеції 18-ї аутосоми. Часткова делеція короткого плеча 18-ї аутосоми клінічно проявляється мікроцефалією, аномалією очей, атрезією зовнішніх слухових каналів, зниженням слуху, малим зростом, розумовою відсталіс­тю, м’язовою гіпотонією.

Для синдрому часткової делеції довгого плеча 18-ї аутосоми характерні мікроцефалія, зрідка циклолія, відставання у фізичному і психічному розвитку, деформація вушних раковин, веретеноподібні пальці і т. д.

При синдромі часткової делеції 21-ї хромосоми виявляються розумова відсталість, “антидаунізм” (виступаюче перенісся, великі близько розміщені вуха і повіки, гіпертонус м’язів), дистрофічні зміни кісток, гіпоспадія, зменшення кількості тромбоцитів в крові.