Заняття 8

Заняття 8

Фармацевтичні та медико-біологічні аспекти ЛЗ з пластично-пружно-в’язким дисперсійним середовищем.

Вимоги статті “М’які лікарські засоби для зовнішнього застосування” (Praeparationes molles ad usum dermicum) поширюються на всі м ‘які лікарські засоби для зовнішнього застосування. Там, де це необхідно, до м’яких лікарських засобів, призначених для застосування на певних поверхнях тіла або слизових оболонках, ставлять додаткові вимоги, зазначені в інших статтях, наприклад, “Вушні лікарські засоби”, “Очні лікарські засоби”, “Назальні лікарські засоби”, “Лікарські засоби для ректального застосування” та “Лікарські засоби для вагінального застосування”.

М’які лікарські засоби для зовнішнього застосування призначені для місцевої дії або трансдермальної доставки діючих речовин, або для зм’якшувальної або захисної дії. За зовнішнім виглядом вони мають бути однорідними. М’які лікарські засоби для зовнішнього застосування складаються із простої або складної основи, в якій звичайно розчинені або дисперговані одна або більше діючих речовин. Залежно від складу основа може впливати на активність лікарського засобу. Основа може складатися із природних або синтетичних речовин і може бути однофазовою або багатофазовою. Відповідно до характеру основи препарат може виявляти гідрофільні або гідрофобні властивості; він може містити підхожі допоміжні речовини, такі як антимікробні консерванти, антиоксиданти, стабілізатори, емульгатори, загусники і пенетратори.

М’які лікарські засоби, призначені для застосування на шкірі з важкими ушкодженнями, мають бути стерильними.

Контейнери для м’яких лікарських засобів для зовнішнього застосування мають відповідати вимогам статей «Матеріали, використовувані для виробництва контейнерів» (3.1 та підрозділи) та «Контейнери» (1.2 та підрозділи), якщо немає інших зазначень в окремій статті.

Відповідно до вимог ДФУ, м’які лікарські засоби для зовнішнього застосування можуть бути класифіковані на:

·                        мазі,

·                        креми,

·                        гелі,

·                        пасти,

·                        припарки,

·                        медичні пластири,

·                        шкірні пластирі.

Залежно від їх структури мазі, креми і гелі звичайно виявляють в’язко-пружні властивості, а при високих швидкостях зсуву мають неньютонівський тип течії, наприклад, пластичний або псевдопластичний, та виявляють тиксотропні властивості. Пасти частіше виявляють дилатантність.

При розробці м’яких лікарських засобів для зовнішнього застосування, до складу яких входять антимікробні консерванти, уповноваженому органу мають бути надані дані, що підтверджують необхідність застосування та ефективність вибраних консервантів. Метод визначення і критерії оцінки ефективності консервантів мають відповідати вимогам статті «Ефективність антимікробних консервантів».

При виробництві, пакуванні, зберіганні та реалізації м’яких лікарських засобів для зовнішнього застосування мають бути вжиті відповідні заходи, які забезпечують необхідну мікробіологічну чистоту відповідно до вимог статті «Мікробіологічна чистота лікарських засобів»(5.1.4). Стерильні м’які лікарські засоби для зовнішнього застосування виготовляють з використанням матеріалів і методів, які забезпечують стерильність, запобігають забрудненню лікарських засобів і ріст мікроорганізмів відповідно до вимог статті «Методи приготування стерильних продуктів» (5.1.1).

При розробці м’яких лікарських засобів для зовнішнього застосування в однодозових контейнерах слід підтвердити, що номінальний вміст може бути витягнутий із контейнера. При виробництві м’яких лікарських засобів для зовнішнього застосування мають бути вжиті заходи, що забезпечують відповідність щодо встановлених реологічних властивостей. Якщо необхідно, можуть бути використані такі не обов’язкові випробування: вимірювання консистенції методом пенетрометрії, визначення в’язкості (відносна в’язкість) і підхоже випробування, яке підтверджує відповідне вивільнення діючої речовини/речовин.

При виробництві м’яких лікарських засобів для зовнішнього застосування, які містять одну або більше не розчинних в основі діючих речовин (наприклад, емульсії або суспензії), необхідно вжити заходи, що забезпечують однорідність одержаного препарату. При виробництві м’яких лікарських засобів для зовнішнього застосування, які містять дисперговані частинки, слід ужити заходів, що забезпечують необхідний розмір частинок залежно від передбачуваного застосування та його контроль.

Випробування

Однорідність дозованих одиниць. М’які лікарські засоби для зовнішнього застосування, що випускають в однодозових контейнерах, що містять 1 дозу препарату, або в контейнерах з дозуючим пристроєм, і призначені для трансдермальної доставки діючої речовини або речовин мають витримувати випробування на однорідність дозованих одиниць. М’які лікарські засоби, в яких діюча речовина або речовини розчинені, мають витримувати випробування розрахунково-ваговим методом, а м’які лікарські засоби, в яких діюча речовина або речовини знаходяться у вигляді суспензій, – методом прямого визначення однорідності вмісту. Випробування проводять, як зазначено для рідких лікарських форм. Дане випробування не поширюється на лікарські засоби, що містять рослинні лікарські засоби і сировину.

Для м’яких лікарських засобів що випускаються в контейнерах з дозуючим пристроєм, які містять діючу речовину/речовини, у вигляді розчину, мають витримувати таке випробування. Випускають дозу і відкидають. Не менше як через 5 с збовтують контейнер протягом 5 с, випускають дозу і відкидають. Повторюють зазначену операцію ще три рази. Після цього контейнер зважують, випускають дозу і знову зважують контейнер. Розраховують масу індивідуальної дози як різницю двох мас. Повторюють вищезазначену процедуру ще для дев’яти контейнерів. Визначають однорідність вмісту діючої речовини розрахунково-ваговим методом.

М’які лікарські засоби, що випускають у контейнерах з дозуючим пристроєм, є суспензіями, мають витримувати таке випробування. Використовують прилад, що дозволяє кількісно утримувати дозу після натиснення на клапан розпилювального пристрою.

Збовтують контейнер протягом 5 с, випускають дозу і відкидають. Не менше як через 5 с знову збовтують контейнер протягом  5 с, випускають дозу і відкидають. Повторюють зазначену операцію ще три рази. Через 2 с натискують на клапан, спрямовуючи дозу препарату у збірник для проб. Вміст збірника шляхом послідовних промивань об’єднують і визначають вміст діючої речовини в об’єднаному розчині. Повторюють вищезазначену процедуру ще для дев’яти контейнерів. Визначають однорідність вмісту методом прямого визначення.

Стерильність. Якщо на етикетці зазначено, що лікарський засіб стерильний, він має витримувати випробування на стерильність.

Зберігання

Якщо лікарський засіб містить воду або інші леткі компоненти, зберігають у повітронепроникних контейнерах. Стерильні лікарські засоби – в стерильних, повітронепроникних контейнерах з контролем першого розкриття.

Маркування

На етикетці зазначають:

– назву усіх допоміжних речовин;

– стерильно, якщо необхідно.

МАЗІ (ДФУ)

Мазі складаються із однофазної основи, в якій можуть бути дисперговані тверді або рідкі речовини.

Гідрофільні мазі. До складу гідрофобних мазей може бути включена тільки незначна кількість води або водних розчинів. Типовими основами, що застосовуються для їх складу, є вазелін, вазелінове або легке вазелінове масло, рослинні олії, тваринні жири, синтетичні гліцериди, воски і рідкі поліалкілсилоксани.

Водо-емульсійні мазі. Водо-емульсійні мазі можуть містити значну кількість води, тим самим утворюючи після гомогенізації емульсії вода в маслі (в/м) або масло у воді (м/в) залежно від типу емульгатора. З цією метою можуть бути використані:

– емульгатори типу в/м, такі як спирти шерстного воску, ефіри сорбітолу, моногліцериди і жирні спирти;

– емульгатори типу м/в, такі як сульфатовані жирні спирти, полісорбати, цетостеарилові ефіри  макроголу  або ефіри жирних кислот із макроголами. Їх основи аналогічні основам гідрофобних мазей.

Гідрофільні мазі – лікарські засоби, що мають основу, яка змішується з водою. Як правило, вони складаються із суміші рідких і твердих макроголів (поліетиленгліколей). Вони можуть містити відповідну кількість води.

Із технології ліків відомі різні класифікації мазей та мазевих основ (рис. 1, 2, 3).

КРЕМИ

Креми — багатофазні лікарські засоби, що містять ліпофільну і водну фази.

Ліпофільні креми. Для ліпофільних кремів дисперсійним середовищем  є ліпофільна фаза. Вони  г звичайною містять такі емульгатори типу в/м, як спирти шерстного воску, ефіри сорбітолу і моногліцериди.

Гідрофільні креми. Для гідрофільних кремів дисперсійним середовищем є водна фаза. Вони містять такі емульгатори типу м/в, як натрєві або триетаноламінові мила, сульфатовані жирні спирти, полісорбати, поліоксиетиленові жирні кислоти і ефіри жирних спиртів, у комбінації, якщо необхідно, з емульгаторами типу в/м.

Рис. 1. Класифікація мазей

 

Рис. 2. Класифікація мазей за діапазоном застосування

ГЕЛІ

Гелі складаються із рідин, в яких досягнуто гелеутворювання за допомогою підхожих гелеутворювачів.

Ліпофільні гелі (олеогелі) — лікарські засоби, основа яких звичайно складається із вазелінового масла з поліетиленом або з жирних олій і таких гелеутвоювачів, як кремнію діоксид колоїдний, алюмінієве або цинкове мило.

Гідрофільні гелі (гідрогелі)  — лікарські засоби, основа яких звичайно складається із води, гліцирину або пропіленгліколю і таких гелеутворювачів як полоксамери, крохмаль, похідні целюлози, карбомери і магній-алюмінієві силікати.

ПАСТИ

Пасти – м’які лікарські засоби для зовнішнього застосування, що містять значну кількість твердих речовин, рівномірно розподілених в основі.

ПРИПАРКИ

Припарки складаються з гідрофільної втримуючої тепло основи, в якій дисперговані тверді або рідкі діючі речовини. Ними звичайно густо змащують підхожу пов’язку і підігрівають перед аплікацією на шкіру.

Рис. 3. Класифікація мазей за типом дисперсних систем

МЕДИЧНІ ПЛАСТИРИ

Медичні пластири – еластичні лікарські засоби, що містять одну або більше діючих речовин. Вони призначені для застосування на шкірі. Розроблені для утримання діючої речовини або речовин у тісному контакті зі шкірою, так щоб ці речовини могли адсорбуватися повільно або діяти як захисні або кератолітичні засоби. Медичні пластири складаються із липкої основи, яка може бути забарвлена і містити одну або більше діючих речовин, нанесеної однорідним шаром на відповідну підкладку, виготовлену з натуральних або синтетичних матеріалів. Вони не мають виявляти подразнюючої або сенсибілізуючої дії на шкіру. Липкий шар має бути вкритий підхожим захисним шаром, який видаляють перед аплікацією пластиру на шкіру. При видаленні захисної плівки препарат не має відшаруватися від підкладки. Медичні пластири випускаються різних розмірів, безпосередньо пристосованих відповідно до їх призначення або у вигляді великих аркушів, які слід розрізати перед застосуванням. Пластири мають щільно прилипати до шкіри при м’якому натисненні і зніматися без помітних ушкоджень шкіри або відшарування препарату від підкладки.

Випробування

Розчинення. Для підтвердження відповідного вивільнення діючої речовини або речовин може бути використане підхоже випробування, наприклад, один із методів, описаних у статті « Тест «Розчинення» для трансдермальних пластирів».

ШКІРНІ ПЛАСТИРИ

Шкірні пластири — еластичні лікарські засоби, що містять одну або більше діючих речовин. Вони призначені для застосування на шкірі. Розроблені для утримання діючої речовини або речовин у тісному контакті зі шкірою, так щоб ці речовини могли надавати місцеву дію.

Шкірні пластири складаються із липкої основи, яка може бути забарвлена і містити одну або більше діючих речовин, нанесеної однорідним шаром на відповідну підкладку, виготовлену з натуральних або синтетичних матеріалів. Вони не мають виявляти подразнюючої або сенсибілізуючої дії на шкіру.

Липкий шар має бути вкритий підхожим захисним шаром, який видаляють перед аплікацією пластиру на шкіру. При видаленні захисної плівки препарат не має відшаруватися від підкладки.

Шкірні пластири випускаються різних розмірів, безпосередньо пристосованих відповідно до їх призначення або у вигляді великих аркушів, які слід розрізати перед застосуванням. Пластири мають щільно прилипати до шкіри при м’якому натисненні і зніматися без помітних ушкоджень шкіри або відшарування препарату від підкладки.

Випробування

Розчинення Для підтвердження відповідного вивільнення діючої речовини або речовин може бути використане підхоже випробування, наприклад, один із методів, описаних у статті «Тест «Розчинення» для трансдермальних пластирів».

ЛІНІМЕНТИ

Лініменти – м’які лікарські засоби для зовнішнього застосування, які плавляться при температурі тіла. До лініментів можуть бути віднесені мазі, креми, гелі та пасти, що характеризуються цією ознакою.

Прикладом лініментів-розчинів є паста Розенталя, лініментів-суспензій – бальзамічний лінімент (за Вишневським), лініментів-емульсій – лінімент аміачний,

Рис. 4. Класифікація лініментів

ВИПРОБУВАННЯ М’ЯКИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

М’які лікарські засоби звичайно контролюють за такими показниками якості: опис, ідентифікація, мікробіологічна чистота, кількісне визначення.

Якщо необхідно, додатково контролюють розмір частинок, рН, кислотне і перекисне числа, супровідні домішки, стерильність, герметичність контейнера.

М’які лікарські засоби, призначені для застосування на шкірі з важкими ушкодженнями, мають бути стерильними або відповідати вимогам статті «Ефективність антимікробних консервантів» (5.1.3, за критерієм А) та вимогам статті «Мікробілогічна чистота лікарських засобів» (5.1.4, категорія 2^N).

Герметичність контейнера. Для стерильних і, якщо необхідно, для нестерильних м’яких лікарських засобів проводять визначення герметичності контейнера відповідно до методики:

відбирають 10 туб лікарського засобу і ретельно витирають їх зовнішні поверхні фільтрувальним папером. Туби поміщають у горизонтальному положенні на аркуш фільтрувального паперу і витримують у термостаті при температурі (60+3) °С протягом 8 год. На фільтрувальному папері не має бути патьоків із жодної з туб. Якщо патьоки спостерігаються лише з однієї туби, випробування проводять додатково ще з 20 тубами. Якщо патьоки спостерігаються більше як з однієї туби, результати випробування вважають незадовільними. Результати випробування вважають задовільними, якщо не спостерігають патьоків з перших 10 туб або спостерігалися патьоки лише для однієї з 30 туб.

Кількісне визначення. Кількісний вміст визначуваних речовин виражають у грамах, міліграмах або одиницях дії (ОД) в 1 г лікарського засобу, якщо немає інших зазначень в окремій статті. Для консервантів регламентують і контролюють верхню і нижню межі вмісту. Для інших допоміжних речовин, здатних негативно впливати на фізіологічні функції, контролюють і регламентують верхню межу вмісту. Якщо допоміжна речовина впливає на біодоступність діючої речовини, регламентують верхню і нижню межі вмісту і проводять кількісне визначення.

Кислотне число – кількість КОН (мг), необхідна для нейтралізації вільних кислот, що містяться в 1 г випробовуваної речовини.

Методика: близько 10,00 г або зазначену в окремій статті наважку речовини (г) розчиняють у 50 мл суміші рівних об’ємів спирту Р та ефіру Р, попередньо нейтралізованої 0,1 М розчином NaOH, якщо немає інших зазначень в окремій статті, використовуючи як індикатор 0,5 мл розчину фенолфталеїну Р1. Після розчинення випробовуваної речовини одержаний розчин титрують 0,1 М розчином калію гідроксиду до появи рожевого забарвлення, яке не зникає протягом 15 с.

Кислотне число обчислюють за формулою:

n – кількість 0,1 М розчину калій гідроксиду, витраченого на титрування, в мл;

5,610 – кількість калію гідроксиду, що відповідає 1 мл 0,1 М розчину калію гідроксиду у мг;

m – маса наважки речовини, у г.

Якщо випробувана речовина не розчиняється у суміші розчинників, до колби приєднують зворотний холодильник і злегка нагрівають на теплій водяній бані при постійному перемішуванні до розчинення речовини. Потім додають 0,5 мл розчину фенолфталеїну Р1і титрують 0,1 М розчином калію гідроксиду до появи рожевого забарвлення, яке не зникає протягом 15 с.

Якщо об’єм 0,1 М розчину калію гідроксиду, необхідний для титрування, менше 2 мл, відповідним способом збільшують масу наважки випробовуваної речовини або використовують більш розведений титрант.

Якщо випробовувана речовина з метою консервації була насичена вуглецю діоксином, перед зважуванням її витримують у випарювальній чашці протягом 24 години у вакуум-ексикаторі.

Перекисним числом (І_р) називають кількість міліеквівалентів активного кисню, відповідну кількості перекисів, що містяться у 1000 г випробовуваної речовини, яку визначають методами, наведеними нижче (якщо немає зазначень в окремій статті, використовують метод А. Заміна методу А на метод Б у цьому випадку вимагає проведення валідації).

Методика методу А: близько 5,00 г (точна наважка) речовини поміщають у конічну колбу з притертою скляною пробкою місткістю 250 мл, додають 30 мл суміші: хлороформ Р – кислота оцтова льодяна Р (2:3). Колбу струшують до розчинення речовини, додають 0,5 мл насиченого розчину калію йодиду Р, перемішують протягом 1 хв і додають 30 мл води Р. Одержаний розчин титрують 0,01 М розчином натрію тіосульфату, повільно додаючи титрант при безперервному перемішуванні майже до повного зникнення жовтого забарвлення. Потім додають 5 мл розчину крохмалю Р і продовжують титрувати інтенсивно перемішуючи до знебарвлення розчину. Паралельно проводять контрольний дослід. Об’єм 0,01М розчину натрій тіосульфату, витраченого на титрування в контрольному досліді, не має перевищувати 0,1 мл. Перекисне число обчислюють за формулою:

,

де:

n₁ – об’єм 0,01 М розчину натрію тіосульфату, витрачений на титрування випробуваної речовини, у мл;

n₂ – об’єм 0,01 М розчину натрію тіосульфату, витрачений на титрування в контрольному досліді, у мл;

m – маса наважки речовини, у г.

Стерильність

Випробування проводять для контролю субстанцій, готових лікарських засобів або виробів, у відповідності до вимог Фармакопеї мають бути стерильними. Однак задовільний результат аналізу означає лише те, що в умовах випробування у зразку не були виявлені життєздатні мікроорганізми.

Запобігання мікробному забрудненню

Випробування на стерильність проводять за асептичних умов. З метою досягнення таких умов навколишнє середовище має бути адаптоване до способу проведення випробування. Заходи, що вживаються для запобігання мікробного забруднення, не мають чинити впливу на мікроорганізми, які можуть бути виявлені в зразку в результаті випробування. Умови проведення випробування слід регулярно контролювати шляхом аналізу проб, відібраних відповідним чином у робочій зоні, та проведенням інших контрольних заходів.

Живильні середовища та температура інкубації

Живильні середовища для випробування можуть бути приготовані, як наведено нижче, або можуть бути використані еквівалентні готові середовища за умови, що вони відповідають вимогам за ростовими властивостями. Для проведення випробування на стерильність можуть бути використані живильні середовища, що наведені нижче. Рідке тіогліколеве середовище призначене насамперед для вирощування анаеробних бактерій, однак воно також підходить для виділення аеробних бактерій. Соєво-казеїнове середовище призначене для вирощування грибів та аеробних бактерій.

Випробування проводять, використовуючи метод мембранної фільтрації або метод прямого висівання. Проводять відповідні негативні контрольні досліди. Метод мембранної фільтрації треба використовувати в усіх випадках, коли природа випробовуваного лікарського засобу це дозволяє для випробування лікарських засобів у вигляді водних розчинів, що піддаються фільтрації, спиртових або олійних лікарських засобів, лікарських засобів, які змішуються або розчиняються у водних або олійних розчинниках, що не мають антимікробної активності за умов випробування.

Випробування методом мембранної фільтрації. Використовують мембранні фільтри з номінальним розміром пop не більше 0.45 мкм, здатні ефективно затримувати мікроорганізми. Для водних, розведених спиртових розчинів та розчинів в оліях використовують, наприклад, целюлозно-нітратні мембранні фільтри, а для концентрованих спиртових розчинів — целюлозно-ацетатні мембранні фільтри. Якщо необхідно, для деяких лікарських засобів, наприклад для антибіотиків, можуть бути використані спеціальні мембранні фільтри. Використовують мембранні фільтри діаметром близько 50 мм. При використанні мембранних фільтрів іншого діаметра об’єм розчинника і промивної рідини змінюють відповідним чином. Фільтраційну установку і мембранні фільтри стерилізують підхожим способом. Конструкція фільтраційної установки має забезпечувати асептичні умови при внесенні та фільтрації лікарського засобу, а також при видаленні мембранного фільтра для переносу його у живильне середовище або має дозволяти проводити інкубацію посівів безпосередньо у самій установці після додавання в неї живильного середовища.

Водні розчини. Перед початком випробування рекомендується пропустити крізь мембранний фільтр невелику кількість підхожого стерильного розчинника, наприклад, нейтрального розчину 1 г/л м’ясного або казеїнового пептону з рН 7,1±0,2. Розчинник може містити відповідні нейтралізатори і/або відповідні інактиватори, наприклад, при випробуванні антибіотиків.

Вміст контейнера(ів) з випробовуваним зразком переносять на мембранний фільтр або мембранні фільтри. Якщо необхідно, попередньо доводять об’єм зразка відповідним стерильним розчинником до того самого об’єму, що і при перевірці придатності методики. У будь-якому разі кількість лікарського засобу, взята для аналізу, має бути не менше зазначеної у відповідній таблиці. Відразу фільтрують. Якщо лікарський засіб має антимікробну активність в умовах випробування, мембранний фільтр відмивають не менше трьох разів, пропускаючи крізь нього при кожному відмиванні той самий об’єм вибраного стерильного розчинника, що і при перевірці придатності методики. Загальний об’єм промивної рідини не має перевищувати  п’яти порцій по 100 мл на один мембранний фільтра, навіть у тому разі, коли при перевірці придатності методики встановлено, що такий режим відмивання мембранних фільтрів не дозволяє повністю усунути антимікробну активність лікарського засобу. Після відмивання мембранний фільтр переносять у живильне середовище або розрізають його, дотримуючись правил асептики, на дві рівні частини, кожну з яких поміщають у відповідне живильне середовище. Використовують ті самі кількості живильного середовища, що і при перевірці придатності методики. При використанні установки закритого типу живильне середовище вносять безпосередньо в установку. Посіви інкубують не менше 14 діб.

Тверді розчинні речовини. Кількість лікарського засобу, взята для висівання на кожне живильне середовище, має бути не менше зазначеної в Табл. 2.6.1.-2 (ДФУ). Зразок розчиняють у підхожому розчиннику, наприклад розчиннику, що додається до препарату, воді для ін’єкцій, фізіологічному розчині або нейтральному розчині 1 г/л м’ясного або казеїнового пептону, та проводять випробування, як описано для водних розчинів, використовуючи тип мембранних фільтрів відповідно до вибраного розчинника.

Олії та розчини в оліях. Кількість лікарського засобу, взята для висівання на кожне живильне середовище, має бути не менше зазначеної в Табл. 2.6.1.-2 (ДФУ). Олії та розчини в оліях з досить малою в’язкістю допускається фільтрувати крізь сухий мембранний фільтр без попереднього розведення. В’язкі олії, якщо необхідно, розчиняють у підхожому стерильному розчиннику1, наприклад ізопропілміристаті, який не виявляє антимікробної активності за умов випробування. Дають можливість олії проникнути в пори мембранного фільтра самопливом, а потім фільтрують, використовуючи тиск або вакуум. Мембранний фільтр відмивають не менше трьох разів, пропускаючи крізь нього щоразу близько 100 мл відповідної стерильної промивної рідини, наприклад нейтрального розчину- 1 г/л м’ясного або казеїнового пептону, що містить підхожий емульгатор у тій самій кількості, що і при перевірці придатності методики, наприклад полісорбат-80 в концентрації 10 г/л. Мембранний фільтр або мембранні фільтри поміщають у живильне середовище або живильні середовища або вносять живильне середовище у фільтраційну установку й інкубують, як описано для водних розчинів, при тих самих значеннях температури протягом того самого часу.

Мазі та креми. Кількість лікарського засобу, взята для висівання на кожне живильне середовище, має бути не менше зазначеної в Табл. 2.6.1.-2 (ДФУ). Мазі на жировій основі й емульсії типу вода/олія допускається розводити ізопропілміристатом до 1 %, як наведено вище, використовуючи, якщо необхідно, нагрівання до температури не більше 40 °С. У виняткових випадках допускається нагрівання до температури не більше 44 °С. Фільтрацію проводять відразу з максимально можливою швидкістю. Далі випробування проводять, як описано вище для олій та розчинів в оліях.

Випробування методом прямого висівання. Випробовуваний лікарський засіб вносять безпосередньо у живильне середовище в кількості , зазначеній у Табл. 2.6.1.-2 (ДФУ). Якщо немає інших зазначень в окремій статті, кількість лікарського засобу має становити не більше 10 % від об’єму живильного середовища.

Якщо лікарський засіб має антимікробну активність за умов випробування, її нейтралізують шляхом додавання підхожих нейтралізаторів або збільшення об’єму живильного середовища. Якщо для висівання необхідно використати велику кількість зразка, то краще застосовувати концентроване живильне середовище. приготоване з урахуванням подальшого розведення. Там, де це можливо, концентроване живильне середовище рекомендується додавати безпосередньо у контейнер з лікарським засобом.

Рідини, що містять олії. Використовують живильні середовища, до яких додають підхожий емульгатор у тій самій кількості, що і при перевірці придатності методики, наприклад полісорбат-80 в концентрації 10 г/л.

Мазі та креми. Лікарський засіб емульгують у розведенні 1:10 за допомогою підхожого емульгатора у підхожому стерильному розчиннику, наприклад нейтральному розчині 1 г/л м’ясного або казеїнового пептону. Одержану емульсію вносять у живильне середовище, яке не містить емульгатора. Посіви інкубують не менше 14 діб. Посіви переглядають кілька разів у період інкубації. Посіви олійних лікарських засобів щодня обережно струшують. Однак, якщо рідке  тіогліколеве середовище застосовується для виявлення анаеробних мікроорганізмів, струшування або перемішування має бути зведене до мінімуму для того, щоб не порушувати анаеробних умов.

Кетгут та інші шовні матеріали для ветеринарії. Кількість зразка, взята для висівання на кожне живильне середовище, має бути не меншою від зазначеної в Табл. 2.6.1.-2 (ДФУ). Розкривають упаковку, дотримуючись

правил асептики, та переносять по три відрізки, відібрані від початку, середини та кінця нитки, у кожне живильне середовище. Довжина кожного вирізка має становити 30 см. При випробуванні матеріалів у касетній упаковці використовують усю нитку. Кожний відрізок нитки вносять у відповідне живильне середовище. Живильне середовище має цілком покривати випробовуваний матеріал (використовують від 20 мл до 150 мл живильного середовища).

Таблиця 1

 

ОБЛІК ТА ІНТЕРПРЕТАЦІЯ РЕЗУЛЬТАТІВ

Посіви переглядають періодично під час та після закінчення інкубаційного періоду, відмічаючи наявність візуально виявлюваного зростання мікроорганізмів. Якщо випробовуваний зразок викликає помутніння живильного середовища, яке робить неможливим візуальний облік, то через 14 діб після початку інкубації з кожної посудини переносять порції середовища (не менше 1 мл кожна) в нові посудини з тим самим живильним середовищем. Продовжують інкубацію вихідних і повторних посівів протягом не менше чотирьох діб. Лікарський засіб витримує випробування на стерильність, якщо при візуальному обліку не виявляється зростання мікроорганізмів. При наявності зростання мікроорганізмів вважають, що лікарський засіб не витримує випробування на стерильність, якщо не доведена невірогідність результатів випробування, що викликана причинами, не пов’язаними з випробовуваним лікарським засобом. Результати випробування можуть бути визнані невірогідними, тільки якщо виконується одна або кілька з умов, наведених нижче:

a) одержані незадовільні результати мікробіологічного контролю навколишнього середовища в ході проведення випробування на стерильність;

b) виявлені помилки, допущені в ході випробування;

c) виявлене зростання мікроорганізмів у негативних контролях;

d) після ідентифікації мікроорганізмів, виділених з лікарського засобу, однозначно визнано, що причиною виникнення росту цього виду або видів є матеріали та/або технічні прийоми, використані при випробуванні на стерильність.

Якщо результати випробування визнані невірогідними, його повторюють на тій самій кількості зразків, що й початкове.

Якщо в результаті повторного випробування не було виявлено зростання мікроорганізмів, вважають, що лікарський засіб витримує випробування на стерильність. Якщо в результаті повторного випробування було виявлено зростання мікроорганізмів, то лікарський засіб не витримує випробування на стерильність.

Визначення маси або об’єму вмісту контейнера для рідких та м’яких ЛФ.

Випробування призначене для визначення маси або об’єму рідких (розчинів, емульсій та суспензій) – або м’яких лікарських форм в однодозових контейнерах, вміст яких використовується частково.

Рідкі ЛФ

Звільняють один контейнер якомога повніше. Визначають масу або об’єм вмісту контейнера як це нeобхідно. У разі емульсій і суспензій перед випробуван­ням контейнери ретельно збовтують. Маса або об’єм вмісту контейнера мають бути не менше зазначеного на етикетці.

М’які ЛФ

один контейнер якомога повніше. Маса вмісту контейнера має бути не менше зазначеного на етикетці.

 

ВУШІН ЛЗ

Вушні ЛЗ являють собою рідкі, м’які або тверді ЛЗ, призначені для закапування, розпилення, вдування або аплікації у слуховий отвір або для промивання вуха. Вушні ЛЗ можуть бути класифіковані як:

ü вушні краплі та спреї;

ü вушні м’які ЛЗ;

ü вушні порошки; вушні промивки;

ü вушні тампони.

Вушні м’які ЛЗ призначені для введення у зовнішній слуховий отвір. Якщо необхідно, закладають або вводять туруну, просочену лікарським засобом. Вушні м’які ЛЗ мають відповідати вимогам статті «М’які ЛЗ для зовнішнього застосування». Їх випускають у контейнерах, споряджених підхожою насадкою.

ОЧНІ ЛЗ

Очні лікарські засоби являють собою рідкі, м’які або тверді ЛЗ, призначені для нанесення на очне яблуко і/або кон’юктиву або для введення до кон’юктивального мішка.

Очні лікарські засоби можуть бути класифіковані як:

·          очні краплі;

·          очні примочки;

·          порошки для приготування очних крапель та примочок;

·          очні м’які ЛЗ;

·          очні вставки.

Очні м’які ЛЗ являють собою однорідні стерильні мазі, креми або гелі, призначені для нанесення на кон’юктиву або віко. Вони містять одну або більше діючих речовин, розчинених або диспергованих у підхожій основі.

Очні м’які ЛЗ мають відповідати вимогам статті «М’які лікарські засоби для зовнішнього застосування». Основа не має подразнювати кон’юктиву.

Очні м’які ЛЗ упаковують у стерильні необоротно стискувані, мілко ємні туби, що не пружинять, з умонтованим або доданим наконечником. Якщо немає інших зазначень, вміст туби має бути не більше 10 г. Туби мають бути щільно закупорені, щоб запобігати мікробного забруднення. Очні м’які ЛЗ можуть також випускатися у спеціально призначених однодозових контейнерах. Контейнери або насадки туб мають бути такої форми, щоб полегшити уведення без забруднення. Туби мають забезпечувати контроль першого розкриття.

Розмір часток. Очні м’які ЛЗ, що містять дисперговані тверді частки, мають витримувати таке випробування: зразок, який містить не менше 10 мкг твердої лікарської речовини, обережно наносять твердим тонким шаром на предметне скло і переглядають під мікроскопом усю площу зразка. Спочатку зразок переглядають при малому збільшенні (наприклад, х 50), відмічаючи частки з максимальним розміром більше 25 мкм. Потім здійснюють вимірювання цих часток при більшому збільшуванні (наприклад, від х 200 до х 500). Для кожного зразка, який містить 10 мкг твердої діючої речовини, має бути не більше 20 часток з максимальним розміром більше 25 мкм, і з них не більше двох часток має бути з максимальним розміром більше 50 мкм. Не допускається наявність часток із максимальним розміром більше 90 мкм.

Очні м’які ЛЗ додатково контролюють за такими показниками: металеві частки. Герметичність контейнера. Для м’яких ЛЗ, основи яких містять тригліцериди жирних кислот, додатково контролюють кислотне і перекисне числа.

Металеві частки. Вміст кожної з 10 туб поміщають у 10 чашок Петрі, поверхня яких не містить видимих подряпин. Чашки закривають кришками і нагрівають при температурі 85 ºС протягом 2 год до повного розплавлення ЛЗ. Чашки Петрі поміщають на стійку рівну поверхню і охолоджують при кімнатній температурі  до загуснення. Знімають кришки, перевертають кожну чашку Петрі догори дном і розглядають під мікроскопом при збільшенні х 30. Досліджують все дно кожної чашки Петрі на наявність металевих часток. Підраховують кількість металевих часток, розмір яких перевищує 50 мкм.

Вимоги даного випробування вважаються виконаними, якщо в 10 тубах кількість таких  часток не перевищте 50, і лише в одній тубі допускається більше 8 таких часток.

Якщо ці вимоги не виконані, випробування проводять додатково із вмістом 20 туб. Вимоги вважаються виконаними, якщо кількість металевих часток розміром більше 50 мкм у 30 тубах, не перевищує 150 і не більше як в трьох тубах допускається більше 8 таких часток у кожній. 

 

М’які лікарські засоби для вагінального застосування

ВИЗНАЧЕННЯ

М’які лікарські засоби для вагінального застосування — це мазі, креми або гелі .

Вони звичайно являють собою однодозові лікарські засоби в контейнерах, споряджених підхожою насадкою.

М’які лікарські засоби для вагінального застосування мають відповідати вимогам статті “М’які лікарські засоби для зовнішнього застосування”.

 

М’які лікарські засоби для ректального застосування

ВИЗНАЧЕННЯ

М’які лікарські засоби для ректального застосування — це креми, гелі і мазі.

Вони звичайно являють собою однодозові лікарські засоби у контейнерах, споряджених підхожою насадкою.

М’які лікарські засоби для ректального застосування мають відповідати вимогам статті «М’які лікарські засоби для зовнішнього застосування».

 

Настанова “Лікарські засоби. Належна виробнича практика”

(СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2011)

Додаток 9 “Виробництво рідин, кремів та мазей”

При виробництві рідин, кремів, мазей та інших м’яких лікарських засобів^N існує особливо великий ризик мікробної та іншої контамінації. Отже, необхідні особливі заходи для запобігання будь-якій контамінації.

М’які лікарські засоби мають специфічні реологічні властивості і у більшості випадків є гетерогенними дисперсними системами. Тому особливу увагу слід приділяти правильному веденню технологічного процесу, обладнанню, що застосовується, і температурним режимам зберігання продукції, щоб уникнути неоднорідності через нерівномірний розподіл компонентів, утворення газових емульсій, дестабілізації дисперсних систем.

Приміщення та обладнання

1 Для виготовлення і транспортування продукції з метою її захисту від контамінації рекомендується використання закритих систем. Виробничі зони, де продукція або відкриті контейнери не захищені від впливу навколишнього середовища, як правило, слід ефективно вентилювати відфільтрованим повітрям.

2 Ємності, контейнери, трубопроводи і насоси мають бути сконструйовані та встановлені таким чином, щоб їх легко було очищати і при необхідності піддавати санітарній обробці. Зокрема, у конструкції обладнання необхідно звести до мінімуму «мертві» зони або дільниці, у яких могли б накопичуватися залишки продукції, створюючи середовище для розмноження мікроорганізмів.

3 По можливості, слід уникати використання скляної апаратури. Частини обладнання, що контактують із продукцією, як правило, мають бути виготовлені з високоякісної неіржавіючої сталі.

Технологічний процес

4 Необхідно встановлювати і контролювати якість використовуваної води щодо хімічної і мікробіологічної чистоти. При обслуговуванні систем водопостачання необхідно виявляти обережність для запобігання ризику розмноження мікроорганізмів. Після будь-якої хімічної санітарної обробки систем водопостачання потрібно проводити їх промивання згідно з методикою, що пройшла валідацію, яка забезпечує ефективне вилучення дезінфікуючого засобу.

5 Якість матеріалів, отриманих у ємностях ангро, необхідно перевіряти перед тим, як вони будуть уміщені в ємності для зберігання.

6 При транспортуванні матеріалів по трубопроводах необхідно забезпечити їх доставку точно за місцем призначення.

7 Матеріали (картон, дерев’яні стружки та ін.), від яких можливе відділення волокон або інших забруднювальних речовин, не повинні знаходитися в зонах, де продукція або чисті контейнери не захищені від впливу навколишнього середовища.

8 Під час фасування необхідно забезпечити збереження однорідності сумішей, суспензій тощо. Процеси змішування і фасування мають пройти валідацію. для гарантування збереження однорідності особлива ретельність необхідна на початку та у кінці процесу фасування, а також після перерв у роботі.

9 Якщо нерозфасовану продукцію негайно не фасують ^N, а готову продукцію негайно не пакують, то слід встановити максимальні терміни й умови їх зберігання і суворо їх дотримуватись.

 

 

З погляду технології ліків у промисловому виробництві, у мазі (unguenta) об’єднується велика група різноманітних за складом і дією ліків, які мають в’язко-пружно-пластичну консистенцію. Мазі є офіцинальною лікарською формою.

Мазі складаються з основи і лікарських речовин, рівномірно в ній розподілених.

У заводському виробництві на мазі припадає близько 10 % від загального обсягу виробництва ГЛЗ. Вони широко застосовуються в терапії багатьох дерматологічних захворювань, в офтальмології, отоларингології, хірургії, акушерстві, гінекології, проктології та інших галузях клінічної медицини.

Мазі застосовуються не тільки для лікування, а з метою профілактики або діагностики захворювань, а також як індивідуальні засоби захисту відкритих частин тіла від дії хімічних подразників на виробництві і в побуті; велику групу складають косметичні мазі для пом’якшення і живлення шкіри, вони можуть бути гігієнічними, лікувально-профілактичними і декоративними.

Окрему групу складають так звані «електродні» мазі та пасти, які застосовують для реєстрації біотоків, наприклад при електрокардіографії, енцефалографії, електроміографії та ін. Їхня роль полягає в поліпшенні контакту між шкірою, слизовою оболонкою та електродами для кращої їх фіксації.

За типом дисперсних систем розрізняють мазі гомогенні (сплави, розчини) і гетерогенні (суспензійні, емульсійні, комбіновані), а в залежності від консистентних властивостей власне мазі, пасти, креми гелі і лініменти.

Залежно від призначення мазі поділяють на дерматологічні, уретральні, мазі для носа, очні, ректальні, вагінальні. Така класифікація мазей має значення як з технологічної, так і з біофармцевтичної точки зору, що вказує на комплекс операцій, які закладено в схему технологічного процесу їх виробництва. Так, мазі, які наносять на слизові оболонки, рани, опікові поверхні слід виготовляти в асептичних умовах Суспензійні мазі, які застосовуються для лікування органів зору, мають містити найдрібніші частинки лікарських речовин. Водночас вибір технологічних операцій повинен бути обґрунтованим і з біофармацевтичної точки зору.

Вимоги до мазевих основ

Мазева основа є носієм лікарських речовин і забезпечує об’єм і потрібні фізико-технологічні властивості мазі.

Вибір основи залежить від фізико-хімічних властивостей введених, до них лікарських речовин і характеру дії мазі. Основа, яка б забезпечувала максимальний терапевтичний ефект мазі, повинна відповідати таким вимогам:

ü  мати необхідні структурно-механічні властивості;

ü  мати необхідну абсорбційну здатність;

ü  не змінюватися під дією чинників зовнішнього середовища і не вступати в реакцію із введеними до неї лікарськими речовинами;

ü  мати хімічну стійкість;

ü  бути фармакологічно індиферентною, не повинна чинити подразливої та сенсибілізувальної дії, сприяти зберіганню початкового значення рН шкіри або слизової оболонки;

ü  не піддаватися мікробній контамінації;

ü  властивості основи повинні відповідати призначенню мазі.

Сьогодні як основи для мазей використовують значну кількість різних компонентів, інколи — окремих-речовин. Вони є, як правило складними фізико-хімічними системами. Великий асортимент і різноманітність властивостей основ для мазей визначає необхідність їх класифікації.

Класифікація мазевих основ

Найбільш прогресивною класифікацією мазевих основ є система, яка враховує здатність основи поглинати рідину, що узгоджується з технологічними принципами виготовлення мазей.

За цією класифікацією мазеві основи поділяють на чотири групи: гідрофобні, абсорбційні, водозмивні, водорозчинні.

До гідрофобних основ належать індивідуальні речовини і їхні суміші з яскраво виявленими гідрофобними властивостями (вазелін, петролатум, тваринні жири, рослинні і мінеральні олії).

До класу абсорбційних основ належить група основу здатних інкорпорувати до 50 % і більше води або водних розчинів лікарських речовин а утворенням емульсій типу в/м (ланолін, гідролін). До групи водозливних основ належать емульсійні основи типу м/в, виготовлені з використанням поверхнево-активних речовин (ПАР), високогідрофільних неорганічних (бентоніти), органічних (водорозчинні естери целюлози) речовин та їх сумішей.

Водорозчинні мазеві основи об’єднують велику групу гідрофільних основ, утворених водорозчинними високомолекулярними сполуками синтетичного або природного походження. До них належать також численні гідрофільно-колоїдні основи — крохмальні, альгінові, пектинові гідрогелі.

 

Технологія мазей на фармацевтичних підприємствах

У фармацевтичному виробництві найчастіше доводиться виготовляти комбіновані мазі, які містять компоненти, розчинні і нерозчинні в основі або воді. Усе це визначте технологію одержання мазей і тип апаратури, яка використовується. Відмінними рисами виробництва мазей у заводських умовах є те, що їх готують у спеціальних цехах із застосуванням складного обладнання за технологією, що забезпечує їх стабільність протягом не менше двох років відповідно до розробленої і затвердженої АНД.

 В умовах заводського виробництва мазей використовують різноманітний асортимент основ і складне спеціальне обладнання. У технології мазей дуже важливими є такі чинники: ступінь дисперсності лікарських речовин, Спосіб уведений лікарських речовин в основу, час, швидкість і порядок змішування компонентів, температурний режим та інші параметри. Вони впливають на консистенцію, реологічні властивості, однорідність, стабільність під час зберігання і фармакотерапевтичну ефективність мазей.

Технологічний процес виробництва мазей на хіміко-фармацевтичних підприємствах складається з таких основних стадій:

v санітарна обробка виробничих приміщень;

v підготовка сировини і матеріалів (лікарських речовин, основи, тари, упаковки та ін.);

v уведення лікарських речовин в основу;

v гомогенізація мазей

v стандартизація готового продукту;

v фасування, маркування та упаковування готової продукції.

Залежно від складності рецептури мазей і фізико-хімічних властивостей компонентів, що входять до їх складу, до технологічної схеми виробництва можуть входити різні операції. Усі стадії та операції суворо контролюються згідно з технологічним регламентом від початку і до кінця виробничого циклу.

Стадія «Санітарна обробка виробничих приміщень» спрямована на забезпечення випуску високоякісного готового продукту, на попередження мікробної контамінації (засівання) під час виробництва, зберігання і транспортування, на створення безпечних умов праці та охорони здоров’я працівників.

Підготування основи включає операції розчинення або сплавлення її компонентів із наступним видаленням  механічних домішок методом фільтрування.

Компоненти основи, які плавляться (вазелін, ланолін, віск, емульгатор № 1, 2 емульсійні воски, та інші), розплавляють у електрокотлах марок ЕК-І0, ЕК-60, або в котлах із паровими оболонками марок ПК-125 і ПІС-250. За формою вони можуть бути циліндричним» або сферичними, а для зливання розплавленої маси їх конструюють перекидними або обладнують зливальними кранами.

Мазеві котли виготовляють з міді або чавуну. Вони входять у групу допоміжного обладнання  виробництва.

Розплавлення основи здійснюється спеціальною паровою «голкою» або паровим змійовиком. Електропанель для плавлення основ, яка складається ,з ємкості і конічної лійки з ґратками, захисним кожухом,  нагрівальними елементами. Захисний кожух запобігає проникненню основи до нагрівальних елементів, а ґратки захищають мазевий котел від, домішок, що, .можуть туди потрапити. Після розплавлення; основа шлангом  за допомогою вакууму перекачується в котел.

Розплавлену основу трубопроводом, що обігрівається, переводять у реактор для приготування мазі. Для перекачування розплавленої основи використовують різні типи насосів. Найбільш доцільно використовувати шестеренчасті насоси, оскільки вони надійно працюють у в’язких середовищах.

До стадії «Підготування лікарських речовин входить здрібнювання, просіювання, якщо лікарські речовини входять до складу мазі  за типом суспензії; розчинення у воді або в компонентах мазевої основи, якщо це мазь-емульсія або мазь-розчин

Стадія Уведення лікарських речовин в основу може включати додавання твердих речовин до основи (мазь-суспензія) або розчинення речовин в основі (мазі-розчин). Якщо мазі комбіновані, можуть здійснюватися і той і інші процеси. Для введення лікарських речовий в основу використовують мазеві котли або реактори.

Котли і реактори обладнані потужними мішалками, пристосованими для роботи у в’язких середовищах (якірні, грабельні або планетарні).

Реактор призначений для змішування густих компонентів. Він має корпус, кришку із вмонтованим в неї завантажувальним бункером оглядове вікно, клапани, штуцери і патрубки для введення різних компонентів. Кришка корпусу за допомогою траверси і гідравлічних опор в може підніматися і опускатися. Усередині корпусу розташовується якірна мішалка з лопатками , що відповідають профілю корпусу. Мішалки  і обертаються в протилежні сторони за допомогою гідродвигунів і співвісних валів, Крім цього у корпусі реактора змонтовано і турбінну мішалку, що обертається за допомогою електродвигуна. Наявність трьох мішалок забезпечує якісне перемішування компонентів мазі. Завантаження реактора здійснюється через паровий клапан, його корпус має оболонку для підведення гарячої або холодної води.

Для змішування і лікарських речовин використовують тістозмішувальні машини типу які мають змінний котел, що підкочується, і змішувальний важіль із лопатями. Котел приводиться до руху електродвигуном.  У центрі котла вмонтовано вал, що приводить до руху знімні змішувальні насадки і обертовий скребок. У резервуарі є нижній випускний отвір і отвір для підключення гомогенізатора або іншого обладнання. Змішування компонентів у резервуарі можна здійснювати при різних температурах, у середовищі інертного газу, із постійним вимірюванням температури суміші, вмісту в ній вологи, визначення маси та інших параметрів.

Керування всіма операціями виконується з пульта, на якому встановлено реєструючі пристрої. Однак з допомогою тільки мішалок не можна домогтися не обхідної дисперсності суспензійних мазей. Тому мазі під час їх виробництва піддають гомогенізації, для чого використовують мазетерки різних типів (дискова, валкова, жорнова).

Дискова мазетерка складається з двох дисків, розташованих горизонтально, один під одним. Обертається нижній диск верхній нерухомо скріплений з лійкою, в яку подається мазь. У лійці є мішалка або скребки, що сприяють рухові мазі. На дисках є насічки. Мазь надходить у просвіт між дисками в центр, розтирається і одночасно переміщується до країв, з яких знімається скребками в приймач. Ступінь гомогенізації регулюється відстанню між дисками. Продуктивність дискової мазетерки складає 50—60 кг мазі за годину.

Валкова мазетерка складається з двох або трьох паралельно і горизонтально розташованих валків з гладкою поверхнею, які обертаються. Вони можуть виготовлятися з фосфору, базальту або металу. Для створення оптимальної температури мазі, що надходить у валки, їх виготовляють пустотілими, для того щоб у разі необхідності всередину можна було подавати теплу воду. При роботі валки обертаються з різною швидкістю (останній, крім того, робить коливальні рухи). Диференціацію швидкостей обертання валків забезпечують спеціальні шестерні.

Рис. 5. Електропанель для плавлення мазевих основ

Рис. 6. Реактор-змішувач

Рис. 7. Схема роботи тривалкової мазетерки

Фасування та упаковування мазей

Упаковування мазей проводять в ємкості з різних матеріалів. Мазі, що містять водну, фазу або леткі компоненти, упаковують у посудини, які запобігають їх випаровуванню. Для упакування мазей часто використовуються банки скляні, порцелянові, із полімерних матеріалів (полістирол) об’ємом 10, 20, 30, 50 і 100 мл, які закриваються кришками, що загвинчуються.

Мазі фасують за допомогою шнекових і поршневих дозувальних машин. Шнекова самодозувальна машина складається з  бункера, що заповнюється маззю, і шнеки, який подає мазь через кран до мундштука. Через певні проміжки часу кран закривається, і мазь із мундштуків виштовхується в баночку або тубу. Фасовка здійснюється за часом закриття і відкриття крана. Банки з розфасованою маззю закривають кришками.

Найбільш зручною і сучасною упаковкою для мазей є туби, виготовлені з металу або полімерних матеріалів. Туба є найбільш гігієнічною і зручною, упаковкою; на неї можна наносити поділки, що забезпечують дозування мазі, до неї можуть додаватися: насадки (аплікатори) з пластмаси, які дають змогу уводити мазь у порожнини і т. ін. Для металевих туб використовують алюміній марок А6 і А7. їхню внутрішню поверхню вкривають лаком (ФД-559), а зовнішню – емалевою фарбою, на яку потім наносять маркування.

Як полімерні матеріали для виготовлення туб використовують поліетилен низького і високого тиску, поліпропілен, полівінілхлорид.

Для герметизації отвір туби закривають суцільною тонкою алюмінієвою плівкою, зверху нагвинчується конічний бушон. Бушон має гострий шип, яким проколюють отвір туби при використанні.

Для наповнення туб використовують тубонаповнювальні машини лінійного і карусельного типу.

Зберігання

Мазі, незалежно від типу упаковки, повинні зберігатися в прохолодному, захищеному від світла місці. Мазі, що містять дубильні речовини, йод, ртуть, не повинні контактувати з металевими предметами.

Емульсійні мазі і мазі на емульсійних основах повинні зберігатися в заповнених до краю посудинах (щоб уникнути випаровування водної фази) і при температурі, не нижчій за нуль і мазі на жирових основах зберігають при знижених температурах, щоб уникнути їх згіркнення. У таких самих умовах потрібно зберігати мазі, що містять термолабільні речовини і мазі-суспензії.

 

Супозиторії — тверді однодозові лікарські засоби. Форма, об’єм і консистенція супозиторіїв мають відповідати ректальному застосуванню.

Вони містять одну або більше діючих речовин, диспергованих або розчинених у простій або складній основі, яка може розчинятися або диспергуватися у воді чи плавитися при температурі тіла.

Розрізняють супозиторії ректальні (свічки), вагінальні і палички.

Лікарські засоби для ректального застосування можуть бути класифіковані як:

v ректальні супозиторії;

v ректальні капсули;

v ректальні розчини і суспензії;

v порошки і таблетки для приготування ректальних розчинів або суспензій;

v м’які лікарські засоби для ректального застосування;

v ректальні піни;

v ректальні тампони.

Ректальні супозиторії (Suppositoria rectalia) призначені для введення в пряму кишку.

Вагінальні супозиторії (Suppositoria vaginalia) використовують для введення в піхву.

Палички (Bacilli) призначені для введення в сечовипускальний канал, канал шийки матки, норицеві і ранові ходи, слуховий отвір.

Загальна властивість супозиторіїв — їх здатність при кімнатній температурі знаходитися в стані твердих тіл, а при температурі тіла перетворюватися в рідину. Ця властивість має важливе значення при медичному застосуванні таких лікарських форм. Твердість супозиторіїв дає можливість перебороти рефлекторний опір м’язів і тканин, а рідка консистенція в порожнинах тіла — рівномірно розподілити по слизовій оболонці лікарські речовини, що можуть справляти на організм як місцеву (локальну), так і резорбтивну (системну) дію.

За останні роки збільшився промисловий випуск таких лікарських форм, зумовлений значними їх перевагами перед іншими формами.

Супозиторії можна застосовувати під час швидкої невідкладної допомоги, тому що їхній фармакологічний ефект виявляється значно раніше, ніж у пероральних лікарських формах.

Це пов’язано зі швидким усмоктуванням ліків у товстому кишечнику і проникненням їх у кров, минаючи печінку через середні та нижні гемороїдальні вени. За тривалістю дії супозиторії наближаються до ін’єкційних препаратів, але їх введення не порушує цілісність шкірного покриву. Крім того, ректальне застосування ліків дуже часто дає можливість знизити одноразову дозу за рахунок пролонгованого вивільнення їх із супозиторіїв. Багато ліків при пероральному введенні інактивуються ферментами травних соків, виявляють несприятливий вплив на шлунково-кишковий тракт і печінку,— цих вад позбавлені ректальні лікарські форми.

На швидкість всмоктування лікарських засобів із супозиторіїв впливають такі фізіологічні чинники, як стан прямої кишки, кровообіг поверхні всмоктування, м’язовий тонус і шар слизу на поверхні стінок прямої кишки.

Найбільш впливовим чинником на абсорбцію діючих речовин із супозиторіїв є природа основи, на яку припадає до 90 % від маси супозиторіїв. Допоміжні речовини тісно контактують і з різною силою взаємодіють з лікарськими засобами. Це зумовлює ступінь їх вивільнення із ректальної форми і впливає на повноту та швидкість усмоктування.

Ректальні супозиторії можуть мати форму конуса, циліндра із загостреним кінцем або іншу форму; максимальний діаметр звичайно не перевищує 1,5 см.

Маса одного супозиторія повинна перебувати в межах від 1 до 4 г, довжина — 2,5—4 см при ширині в основі не більше 1,5 см.

Маса супозиторія для дітей має бути від 0,5 до 1,5 г.

Вагінальні супозиторії можуть бути сферичними (кульки — globuli), яйцеподібними (овули — ovula) або мати форму язика — плоского тіла із закругленим кінцем (песарії — pessaria). Маса цих лікарських форм коливається в межах від 1,5 до 6 г.

Палички мають форму циліндрів із загостреним кінцем товщиною 2—5 мм і довжиною до 10 см.

Загальна характеристика основ та допоміжних речовин

З погляду фізико-хімічної науки супозиторії розглядають як дисперсні системи, що складаються з дисперсійного середовища, представленого основою, і дисперсної фази, роль якої виконують лікарські речовини. Залежно від властивостей лікарських речовин супозиторії можуть створювати різні дисперсні системи.

Гомогенні системи утворюються в тих випадках, коли лікарська речовина розчиняється в основі, а гетерогенні системи — якщо лікарські речовини вводяться в основу за типом емульсії або суспензії.

У структурі супозиторіїв розрізняють основні (лікарські речовини) і допоміжні (носії або основа) компоненти.

До супозиторних основ висувається низка вимог:

v вони повинні зберігати достатню твердість при кімнатній температурі;

v температура плавлення або розчинення має бути близькою до температури людського тіла;

v не повинні подразнювати слизову оболонку прямої кишки та викликати інші небажані дії, тобто повинні бути фізіологічно індиферентними;

v не повинні перешкоджати вивільненню і терапевтичній дії лікарської речовини;

v не повинні взаємодіяти з лікарськими речовинами, які вводять у супозиторну масу.

Із зазначеними загальними вимогами тісно пов’язані і технологічні вимоги до основ. До них відносяться:

o  хімічна і фізична стабільність основи в процесі виготовлення і зберігання супозиторіїв;

o  здатність легко формуватися і зберігати необхідну твердість при введенні;

o  спроможність емульгувати необхідну кількість розчинів;

o   мати певну пластичність, в’язкість, час повної деформації, тобто певні структурно-механічні властивості.

Цим вимогам задовольняють ліпофільні і гідрофільні основи, які застосовуються у фармацевтичній промисловості різних країн.

Ліпофільні основи. Як супозиторні основи ДФУ пропонує використовувати масло какао, його сплави з парафіном і гідрогенізованими жирами, рослинні і тваринні гідрогенізовані жири, твердий жир, ланоль, сплави гідрогенізованих жирів із воском, твердим парафіном та інші основи, дозволені до медичного застосування.

Ліофільні основи мають відповідати таким вимогам:

o  швидко плавитися в прямій кишці;

o  температура плавлення не повинна перевищувати 37 °С;

o  мати достатню твердість і невеликий інтервал між температурою плавлення та застигання;

o  мати достатню в’язкість;

o  добре поглинати рідини;

o  бути стабільними при зберіганні.

Масло какао в наш час у фармакопеях ряду країн залишається офіцинальною основою. Воно складається із суміші тригліцеридів: тристеарину, трипальметину, триолеїну, трилаурину, триарахіну. Склад масла какао пояснює поліморфні модифікації цієї основи з різними фізичними властивостями.

При плавленні цієї основи при температурі понад 36 °С і подальшому охолодженні в різних умовах, а також при зберіганні при температурі вище 10 °С масло какао переходить у модифікацію з низькою точкою плавлення (23—24 °С) і низькою температурою застигання (17—18 °С), що викликає труднощі при формуванні супозиторіїв. Масло какао також погано емульгує водні розчини, здатне до згіркнення через великий вміст кислоти олеїнової (біля 30 %). Крім того, воно може містити життєздатні патогенні мікроорганізми.

Для поліпшення структурно-механічних властивостей і спроможності до вивільнення лікарських речовин до цієї основи додають різні допоміжні речовини: лецитин, віск білий, крохмаль, целюлозу мікрокристалічну, аеросил, пальмову олію.

Приблизно такі ж властивості, як і масло какао, мають олія лавра черешкового та олія коріандрова.

Гідрогенізовані жири дозволяють створювати супозиторні основи, позбавлені вад масла какао. Ще в 1934 році А. Г. Босін розробив супозиторну основу бутирол — сплав гідрогенізованих жирів із парафіном. Як замінник масла какао тепер широко використовуються сплави гідрогенізованих жирів із жироподібними речовинами, емульгаторами або вуглеводневими продуктами.

У промисловому виробництві супозиторіїв використовується основа Нижньоновгородського хіміко-фармацевтичного заводу, до складу якої входять 30 % масла какао, 49—60 % гідрованої соняшниково ї олії і 10—21 % парафіну; ланолева основа, що складається з 60—80 % ланолю (суміш естерів кислоти талієвої і високомолекулярних спиртів), 10—20 % кулінарного жиру і 10—20 % парафіну.

Певну зацікавленість для промислового випуску супозиторіїв становить твердий кондитерський жир на пальмоядровій основі і на основі пластифікованого саломасу. Ці жири мають дрібнозернисту кристалічну структуру, яка плавиться у вузькому температурному інтервалі без помітних фазових перетворень, що вигідно відрізняє їх від масла какао і низки інших супозиторних основ.

Для підвищення температури плавлення сплавів використовуються віск, парафін, озокерит і спермацет. Ланолін, лецитин, холестерол уводять для кращого емульгування рідин.

Жирні і жироподібні основи залежно від складу мають різну в’язкість і пластичність, і від цього залежить вибір методу виготовлення супозиторних форм.

З відомих зарубіжних ліпофільних основ особливо цікаві основи вітепсол, естаринум, лазупол.

Вітепсол, або імхаузен (Німеччина) — це суміш тригліцеридів лауринової та стеаринової кислот, що містить добавки емульгатора моногліцеринового естеру кислоти лауринової. Температура плавлення 33,5—35,5 °С. Час повної деформації основ у межах 15 хв.

Випускається вітепсол різних груп Н, V, S, Е, що розрізняються

інтервалом фізико-хімічних властивостей.

Естаринум випускається у вигляді кількох модифікацій, що відрізняються фізико-хімічними характеристиками. У хімічному відношенні основа являє собою суміші моно-, ди- і тригліцеридів насичених жирних кислот.

Лазупол складається з естерів кислоти фталієвої з вищими спиртами (наприклад цетиловим і (або) стеариловим). Випускається кілька модифікацій лазуполу, що розрізняються температурами плавлення (34—37 °С), застигання і здатністю до емульгування водних розчинів.

Усі описані зарубіжні ліпофільні основи добре емульгують водні розчини лікарських речовин, швидко застигають, мають температуру плавлення, близьку до температури тіла.

Гідрофільні основи. Гідрофільні основи повинні відповідати вимогам:

o  швидко і повністю розчинятися в виділеннях слизових оболонок;

o  не подразнювати слизові оболонки;

o  змішуватися з гідрофобними лікарськими речовинами або поглинати

o  бути хімічно та фармакологічно індиферентними.

Сучасні гідрофільні основи представлені головним чином поліетиленгліколями — конденсованими полімерами етиленоксиду і води.

Вітчизняною промисловістю випускаються поліетиленгліколі, що розрізняються молекулярною масою — ПЕГ-400, -1500, -2000, -4000, -6000.

За кордоном поліетиленгліколеві основи відомі за назвою «карбовакс» (США), «скурол» (Франція), «постонал», «суппофарм» (Німеччина).

Ця група основ здатна розчинятися в секретах слизових оболонок, повністю вивільняти лікарські речовини, не подразнюючи слизову оболонку, має тривалий термін придатності, високу фізіологічну індиферентність, порівняно доступна за вартістю.

Желатин-гліцеринові і мильно-гліцеринові основи значно рідше використовуються у виробництві супозиторіїв, хоча і включені до фармакопей ряду країн.

Слід відзначити, що поліетиленоксидні основи несумісні з солями аргентуму, меркурію, бромідами, йодидами, саліцилатами, фенолом, таніном, деякими сульфаніламідами. Крім того, ця основа повільно і не повністю розчиняється в прямій кишці, обезводнює і подразнює слизову оболонку.

Желатин-гліцеринова основа несумісна з кислотами, лугами і в’яжучими засобами. При зберіганні швидко висихає та пліснявіє. Ці основи мають вади: низькі структурно-механічні властивості, недостатню стабільність, низьку резорбційну здатність.

Для усунення цих вад і забезпечення оптимальних структурномеханічних характеристик супозиторних основ до них додають стеарати алюмінію, магнію та інші солі жирних кислот, а також твіни, емульгатори Т-2, № 1, бентоніт, глюкозу, крохмаль, аеросил.

Для запобігання нестабільності основ до них додають антиоксиданти,

консерванти, стабілізатори.

 

Способи одержання супозиторіїв в промислових умовах

Супозиторії у промисловому виробництві виготовляють двома методами — виливанням розплавленої маси у форми і пресуванням на спеціальному обладнанні.

Метод виливання. Промислове виробництво супозиторіїв цим способом проводиться найчастіше за технологічною схемою, яка складається з таких стадій:

1)  приготування основи;

2)  підготовка лікарських речовин і одержання концентрату;

3)  введення лікарських речовин в основу;

4)  формування (і упаковка) супозиторіїв;

5)  пакування супозиторіїв.

Спочатку готують до роботи реактори, різноманітні ємкості, збірники, насоси та інше обладнання шляхом ретельної обробки гарячою парою, водою з мийними засобами, ополіскуванням і сушінням. Проводять санітарну обробку приміщень і підготовку робочого персоналу.

Приготування основи. Спочатку зважують компоненти основи. У реакторі з нержавіючої сталі з паровою оболонкою і мішалкою сплавляють компоненти основи при температурі 60—70 °С і перемішуванні протягом 40 хв. Основу фільтрують через друк-фільтр, використовуючи латунну сітку або бельтинг, і аналізують за температурою плавлення, застигання і часом повної деформації і передають в апаратне відділення.

Потім основу за допомогою стиснутого повітря подають у реактор, в якому готується супозиторна маса. Після цього в масу вводять лікарські речовини.

Введення лікарських речовин в основу. Лікарські речовини вводять в основу у вигляді водних розчинів (водорозчинні), жирових розчинів (жиророзчинні) або суспензій розтертих порошків в основах (нерозчинні у воді і жирах). Отримані розчини або суспензії називають концентратами.

Водорозчинні компоненти розчиняють у воді, нагрітій до 45 °С, жиророзчинні — у частині розплавленої жирової основи. Отримані концентрати фільтрують через бязь, а потім змішують із залишком основи.

Речовини, нерозчинні у воді та основі, вводять у вигляді суспензії. Попередньо подрібнені лікарські речовини змішують у реакторі з рівною або полуторною кількістю основи, нагрітої до температури 40—50 °С. Отриманий концентрат охолоджують і розмелюють на колоїдних млинах або для термолабільних речовин — за допомогою тривалкових мазетерок. Крім того, для одержання якісних суспензій можуть використовуватися роторнопульсаційні апарати, ротаційно-зубчасті насоси та інше обладнання. Час розтирання концентрату триває від 2 до 4 год для одержання необхідного ступеня дисперсності лікарської речовини, який уводять в основу за типом суспензії.

Готовий концентрат за допомогою насоса (через шланг із капроновим ситом) зливається в реактор (із турбінною або якірною мішалкою) для змішування із залишком основи. Операція приготування супозиторної маси проводиться при постійному перемішуванні і температурі 45—50 °С. Після позитивного аналізу (однорідність змішування компонентів, температура застигання і плавлення, час повної деформації) маса подається на стадію виливання супозиторіїв.

Потім супозиторії формують та упаковують.

Для виливання супозиторіїв використовуються автоматичні лінії типу «Sarong 200 S» (рис. 21.1) із безпосереднім дозуванням маси у сформовані комірки з полівінілхлоридної плівки з подальшою укладкою продукції в пачки.

Рис. 8 Схема автоматичної лінії “Sarong 200 S”

З двох рулонів (позиція 1) подаються по одній вертикально поставленій стрічці алюмінієвої фольги або полівінілхлоридної плівки. Обидві стрічки спочатку проходять роздільно і у різальному блоці (позиція 2) розрізаються у вертикальному напрямі, щоб виконати бездоганне формування. Крім того, завдяки розрізам полегшується наступний відрив упакованих супозиторіїв із смуги. У позиції 3 обидві стрічки формуються (чеканяться) у чашеподібні половинки, які надалі (позиція 4) з’єднуються в комплектну форму та у позиції 5 термозварюються. При цьому зверху кожної форми залишається відкритим наповнювальний отвір, через який наповнювальна голка (позиції 6, 7) вливає розплавлену супозиторну масу.

Таким чином, сформована з фольги упаковка одночасно служить ливарною формою. Наповнювальна двостінна ємкість 7 містить майже 30 л маси. Необхідна температура маси підтримується постійно за допомогою водяного обігріву при безперервно діючій мішалці. Дозування проводиться за допомогою насоса. На наступній позиції 8 упаковка герметично закривається і оснащується (позиція 9) між окремо звареними супозиторіями додатковими поперечними ребрами жорсткості (холодне тиснення). Далі (позиції 10 і 11) від стрічки нарізають смужки за певною кількістю супозиторіїв (5, 6, 10). Відрізана смужка надходить на охолоджувальну ділянку (позиція 12), після проходження якої утворюється готова упаковка. Зовнішня поверхня фольги (товщина 40 мкм) покрита розтягнутою поліпропіленовою плівкою (12,5 мкм), а внутрішня — полірована під зварювання при нагріванні або нашарована поліетиленом високого тиску масою 20 г/м².

Продуктивність лінії 16 000—20 000 штук за годину. Для виливання супозиторіїв використовується також автоматична лінія «Farmo Dui FD 22/U» (Італія), яка має приблизно таку ж схему. Продуктивність 22000—25000 штук за годину.

Іноді виливання супозиторіїв здійснюють на автоматах із роздільними операціями відливання та пакування. У таких випадках використовуються напівавтоматичні пристрої «Франко-Креспі». Виливання ректальних і вагінальних свічок тут відбувається без операції пакування. Пристрій оснащений:

o  двома живильними бункерами із паровим обігрівом і лопатевими мішалками (70—600 об/год), в які подається супозиторна маса;

o  приймачами-дозаторами;

o  дозувальними насосами;

o  трьома синхронно обертовими дисками;

o  гніздами металевих форм (форми кількістю по 36 штук розташовуються на двох крайніх обертових дисках);

o  холодильною установкою;

o  ножем, який підігрівається, для зняття надлишку маси;

o  пристроєм для виштовхування супозиторіїв у приймальні збірники і лотки.

Після формування супозиторії відбраковуються за зовнішнім виглядом, проводиться їх аналіз. Сушать супозиторії при температур і 10—15 °С протягом 2—3 год із додатковим обдуванням повітрям для видалення охолоджувальних і змазувальних компонентів.

Готові супозиторії надходять на фасовку та упаковку за допомогою напівавтоматів.

Напівавтомат для пакування супозиторіїв діє за такою схемою. Супозиторії вручну вкладаються в комірки обертового диска, із якого горизонтальним штовхачем вони виштовхуються через вхідний отвір, утворений целофановими стрічками. Свічки приймаються утримувачем, пресувальні штампи покривають і запаковують свічки в целофан. За допомогою відсікального пристрою, відбувається їх розподіл по 5 штук і відрізання.

Запаковані свічки надходять на автомати, де вкладаються по 10 штук у картонні коробки, куди вкладають листок-вкладиш, проставляють на етикетці номер серії і термін придатності.

Зберігають готову продукцію в сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 20 °С, у щільно закритих контейнерах. На етикетці додатково зазначають: назву діючої речовини і її вміст в одиниці дозованого лікарського засобу; спосіб застосування; умови зберігання; термін придатності.

При приготуванні супозиторіїв методом виливання їх маса залежить від розміру гнізда форми (об’єму), питомої маси використаних лікарських речовин і основи.

По-перше, коли лікарські речовини входять до складу супозиторіїв кількістю до 5%, або добре розчинні в основі, можна не брати до уваги цей незначний об’єм, що вони займуть у формах.

По-друге, коли речовини входять у супозиторні основи у великих кількостях, не можна нехтувати тим об’ємом основи, який витісниться при виливанні у форми. У цих випадках необхідно знайти точне співвідношення між об’ємом, який займають лікарські речовини, і об’ємом основи, інакше точність дозування буде порушена. Це співвідношення виражається «коефіцієнтом заміщення» і «оберненим коефіцієнтом заміщення».

Коефіцієнтом заміщення Е_ж називають кількість лікарської речовини, що заміщає одну масову частину жирової основи з питомою масою 0,95, тобто ця кількість лікарської речовини займає такий же об’єм, як і одна масова частина жирової основи.

Оберненим коефіцієнтом заміщення 1/Е_ж називають кількість жирової основи, що заміщає одну масову частину лікарської речовини. Тобто кількість жирової основи еквівалентна за об’ємом 1,0 г лікарської речовини.

Вадою методу виливання є те, що може відбутись розшарування маси під час дозування і застигання особливо в тих випадках, коли до складу супозиторної маси включені нерозчинні інгредієнти з великою густиною чи рідини, які погано змішуються з водою.

Щоб запобігти цьому, необхідно збільшити в’язкість основи, уникати високої температури при виливанні маси і проводити перемішування маси перед виливанням у форми.

Важливе значення в удосконалюванні технології виготовлення супозиторіїв має спосіб нетермічного приготування пресуванням композицій охолоджених і здрібнених основ із лікарськими

Методом пресування на ексцентрикових таблеткових машинах при охолоджуванні пуансона, матриці та кожуха можна одержувати від 40 до 100 тис. супозиторіїв за годину. Супозиторнуь масу зазвичай охолоджують у холодильній камері до 3—5 °С, подрібнюють і просівають. До складу грануляту вводять лактозу, сахарозу, аеросил, крохмаль для коригування технологічних властивостей.

Перевага цього методу полягає в можливості запобігти деструкції термолабільних лікарських речовин, відсутності седиментації діючої речовини і уникнути її можливої несумісності з розплавленою супозиторною основою.

Цей метод може застосовуватись при використанні пластичних основ. Оскільки маса дозується за об’ємом, потрібно використовувати коефіцієнт заміщення лікарських речовин.

У процесі виготовлення пресованих супозиторіїв непотрібно прикладати значні зусилля для виштовхування, тому що частинки жирової основи відіграють роль ефективного мастила у пристіночному шарі внаслідок їх інтенсивного пластичного витікання.

Метод пресування є особливо придатним у виробництві супозиторіїв із серцевими глікозидами, деякими термолабільними гормональними препаратами, біогенними стимуляторами, тому що в процесі приготування забезпечується висока точність дозування, термостабільність лікарських речовин.

Фармако-технологічні показники супозиторій

«Розпадання супозиторіїв та песаріїв».

Дане випробування дає можливість визначити час розпадання або розм’якщення ректальний або вагінальних супозиторій, капсул або вагінальних таблеток при умові поміщення їх у рідке середовище.

Прилад для визначення розпадання супозиторій та песаріїв складається з прозорого скляного або пластмасового циліндра, всередині якого міститься пристрій, що являє собою 2 перфорованих (по 39 отворів діаметром 4 мм) диски. Дослідження проводять на 3 приладах, які поміщенні в окремі посудини з термостатом місткістю не менше 4 л кожна або в загальну посудину на 12 л та заповнені водою температурою 36-37 ºС. Досліджують 3 супозиторії або 3 капсули, поміщаючи їх в нижні диски пристрою. Поміщають прилад в посудину з водою та починають випробування, перевертаючи прилади кожні 10 хв. Препарат витримав випробування, якщо всі зразки розпалися. Вважають, що зразки розпалися, якщо спостерігається:

– повне розчинення;

– розділення компонентів супозиторіїв, а саме, розплавлені жирові частки зібралися на поверхні рідини, нерозчинні частки осіли на дно, розчинні – розчинилися в середовищі;

– розм’якшення, що супроводжується зміною форми або відсутністю твердого ядра;

– розрив желатинової оболонки в ректальних та вагінальних капсулах;

– відсутність осаду або наявність м’якої, піно подібної маси на перфорованому диску.

Для визначення розпадання вагінальних таблеток використовують аналогічний прилад. Поверхня води має бути нижчою від верхнього перфорованого диска, потім піпеткою додають воду (36-37 ºС) доти, доки перфорацію диска покриватиме дише однорідна плівка рідини. Для дослідження використовують 3 вагінальні таблетки, кожну з яких поміщають на верхній диск пристрою, та, накриваючи прилад скляною пластино. Після закінчення необхідного часу, досліджують зразки та вважають, що препарат витримав випробування, якщо всі таблетки розпалися.

 

«Тест «Розчинення» для твердих ліпофільних дозованих форм»

Для твердих дозованих ліпофільних форм (супозиторій, м’яких капсул) прилад для проведення тесту “Розчинення” складається з резервуара для середовища розчинення, насоса, що прокачує середовище розчинення через проточну кювету, водяної бані для підтримування температури середовища 37 ºС, проточної кювети, яка являє собою сполучення 3 прозорих посудин. Середовище розчинення проходить через камеру А та піднімається вгору. В камері В потік рухається вниз до капілярної трубки, яка веде вгору до фільтруючого пристрою. Частина 2 кювети має ємність для збирання ліпофільних допоміжних речовин. Грубим фільтром є металева сітка, окрім цього в верхній частині приладу поміщають фільтр із паперу, скловолокна або целюлози.

Як середовище розчинення зазвичай використовують буферний розчин.

Відповідно до вимог ДФУ (доповнення 2), методика визначення розчинення твердих ліпофільних дозованих форм полягає в наступному: в камеру А поміщають 1 одиницю дозованого ЛЗ, закривають кювету фільтруючим пристроєм, нагріте середовище пропускають насосом через дно кювети при цьому камера В заповнюється середовищем розчиненням.

Для на налізу відбирають проби на виході з кювети. Кількість розчиненої діючої речовини виражають у відсотках від номінального вмісту.

 

«Визначення часу розм’якшення ліпофільних супозиторіїв»

Дане випробування проводять з метою визначення часу, що необхідний для розм’якшення супозиторія до стану, в якому препарат е чинить опору прикладеній силі.

Час розм’якшення ліпофільних супозиторій визначають 2 методами за різними методикам.

Прилад А складається з скляної трубки із пластмасовою кришкою, стрижня, який розширюється донизу від 5 до 12 мм, складається з двох частин та має на нижній частині металеву голку. Коли стрижень введений в скляну трубку при дотиканні з дном кільцева, що знаходиться на верхній частині стрижня, співпадає з верхнім рівнем пластмасової кришки. Методика визначення часу розм’якшення супозиторій на приладі А виглядає наступним чином: скляну трубку встановлюють вертикально у водяну баню, термостатують при температурі 36,5 ºС, опускають у неї супозиторій загостреним кінцем вниз, опускають стрижень до доторкання металевої голки з плоским кінцем супозиторія, трубку закривають кришкою та відзначають час необхідний для досягнення стрижнем дна скляної трубки і спів падання кільцевої позначки з верхнім рівнем пластмасової кришки.

Структура приладу В: водяна баня, в яку вставлена внутрішня трубка, термометр, вставка у вигляді скляного трубкоподібного стрижня, запаяного з обох кінців та вставленою свинцевою кулею або стрижня у трубці, що має розширення для супозиторія. Методика з використанням приладу В полягає в наступному: помають 5 мл води у внутрішню пробірку, поміщають супозиторій загостреним кінцем вниз та поміщають відповідну вставку. Розм’якшення вважається завершеним, коли нижній кінець з обідком приладу або сталевий стрижень приладу В досягає звуженої частини скляної трубки.

 

Екстемпоральні лікарські засоби (ЕЛЗ) — лікарські засоби, виготовлені в аптечних умовах за рецептом лікаря для конкретного пацієнта або за замовленням (вимогою) лікувально-профілактичного закладу (ЛПЗ) та внутрішньоаптечні заготовки.

До екстемпоральних лікарських засобыв відносяться також лікарські засоби, виготовлені про запас за часто повторюваними прописами.

Рецепти мають бути виписані за чинними правилами, встановленими МОЗ України.

Замовлення Л П З обов’язково має містити дозування та призначення лікарського засобу.

Склад ЕЛЗ має бути зазначений у рецепті, де наведено перелік та кількість діючих, допоміжних речовин і зазначена лікарська форма. У разі відсутності зазначень назви та кількості допоміжних речовин, керуються вимогами відповідних окремих і загальних статей та інших чинних нормативних документів.

При приготуванні ЕЛЗ використовують допоміжні речовини: розчинники, основи для мазей і супозиторіїв, стабілізатори, консерванти, солюбілізатори тощо, що відповідають вимогам відповідних окремих статей або інших чинних нормативних документів.

При виготовлені лікарських засобів для перорального та зовнішнього застосування можна застосовувати готові лікарські засоби, якщо це зазначено лікарем у прописі.

Рекомендації щодо введення речовин у лікарську форму, послідовність технологічних операцій наведено у відповідних загальних та окремих статтях та інших чинних нормативних документах.

Діючі та допоміжні речовини

Діючі речовини (субстанції), воду очищену, концентрати, напівфабрикати (у тому числі тритурації) використовують тільки після проведення контролю їх якості, результати якого фіксуються у відповідному

журналі. Маркування штангласів, в яких вони зберігаються, має відповідати вимогам чинних нормативних документів.

На штангласах із лікарськими засобами, що містять серцеві глікозиди, зазначають кількість одиниць дії в одному грамі або мілілітрі лікарського засобу.

Штангласи з розчинами, настойками та рідкими напівфабрикатами мають бути забезпечені стандартними краплемірами (2 /. /) або піпетками.

Кількість крапель у певному об’ємі визначають зважуванням та зазначають на штангласі. Малі кількості рідких лікарських засобів, що у пропису зазначені у стандартних краплях, відмірюють емпіричним краплеміром (очною піпеткою), прокаліброваним за відповідною рідиною.

Надписи на штангласах, в яких зберігаються лікарські засоби, що містять отруйні речовини, мають бути білого кольору на чорному фоні, на штангласах із лікарськими засобами, щ о містять сильнодіючі речовини, – червоного кольору на білому фоні; в обох випадках на штангласах вказують вищі разові та добові дози, зазначені у статтях 5.N.1.2 “Вищі разові та добові отруйних та сильнодіючих речовин для дорослих” та 5.N.1.3. “Вищі разові та добові отруйних та сильнодіючих речовин для дітей”

Виготовлення

ЕЛЗ виготовляють згідно вимогам відповідних загальних та окремих статей та чинних нормативних документів.

Технологія виготовлення ЕЛЗ має забезпечувати відповідність ЕЛЗ вимогам відповідних загальних статей на лікарські форми та чинним нормативним документам.

При виготовленні, пакуванні, зберіганні та відпуску нестерильних ЕЛЗ для внутрішнього та зовнішнього застосування мають бути вжиті заходи, що забезпечують належну мікробіологічну чистоту (5.1.4 “Мікробіологічна чистота лікарських засобів».

Перед приготуванням ЕЛЗ:

v перевіряють правильність оформлення рецептурного бланка, прописування та сумісність інгредієнтів;

v перевіряють дози та норми відпуску;

v проводять розрахунок кількості діючих і допоміжних речовин на зворотному боці паспорта письмового контролю;

v визначають технологію виготовлення ЕЛЗ;

v підбирають відповідні пакувальні засоби (залежно від агрегатного стану, властивостей і об’єму (маси) ЕЛЗ).

На одному робочому місці одночасно можна готувати тільки один екстемпоральний лікарський засіб. Відважування (відмірювання) діючих і допоміжних речовин здійснюють послідовно у відповідності з визначеним порядком введення інгредієнтів у лікарську форму.

Забороняється заздалегідь відважувати (відмірювати) одразу всі інгредієнти, щ о входять до складу ЕЛЗ.

Виготовлення ЕЛЗ із пахучими та леткими лікарськими речовинами та тими, що важко подрібнюються чи є барвниками, виконують на окремому робочому місці, застосовуючи окремий мірний посуд, ваги, ступку тощо, згідно із правилами технології, викладеними у чинних нормативних документах.

Виготовлення ЕЛЗ з отруйними та наркотичними (психотропними) речовинами виконують згідно відповідних правил роботи з цими речовинами, що викладені у чинних нормативних документах.

Отруйні та наркотичні (психотропні) речовини, що входять до складу ЕЛЗ, відважують у місці їх зберігання у присутності відповідальної особи, після чого штанглас з отруйним або наркотичним (психотропним) лікарським засобом відразу повертають у шафу. На звороті рецепта відповідальна особа підписується у видачі, а особа, яка готує ЕЛЗ, – в одержанні необхідної кількості отруйної або наркотичної (психотропної) речовини із зазначенням її назви та кількості. Допускається замість написання від руки на звороті рецепта ставити штамп.

Одержуючи отруйну, наркотичну (психотропну) речовину, слід упевнитися у відповідності назви речовини на штангласі назві речовини, зазначеній у рецепті, а також у правильності набору важків та зважування.

Відважену отруйну речовину додають у ступку або підставку, де, згідно з визначеною технологією, вже знаходиться інший інгредієнт екстемпорального пропису, та відразу використовують для виготовлення ЕЛЗ.

У шафах для зберігання отруйних, наркотичних (психотропних) речовин, має зберігатися також обладнання та посуд для виготовлення лікарських засобів; його миття та обробка проводиться окремо від іншого під наглядом відповідальної особи. На посуді, що використовують для приготування цих лікарських засобів, має міститися маркування (наприклад, «для атропіну сульфату»).

Якщо у рецепті поряд з іншими інгредієнтами прописані отруйні, наркотичні (психотропні) та сильнодіючі речовини, відпускати їх окремо (не у складі приготованого ЕЛЗ) забороняється.

На закупорені флакони з ЕЛЗ після виготовлення відразу наклеюють номер реєстрації рецепта, заповнюють по пам’яті паспорт письмового контролю та передають на оформлення відповідними етикетками.

Випробування (внутрішньо аптечний контроль)

До внутрішньоаптечного контролю відносять: письмовий, опитувальний, органолептичний, фізичний, хімічний та контроль при відпуску згідно вимог чинних нормативних документів.

Всі ЕЛЗ, виготовлені за рецептом лікаря для конкретного пацієнта або за замовленням ЛПЗ, обов’язково підлягають органолептичному (візуальному), письмовому, опитувальному контролям та контролю при відпуску. Вони звичайно не підлягають фізичному та хімічному контролю, їх готують під наглядом відповідальної особи.

Фізичному та хімічному контролю обов’язково підлягають ЕЛЗ, виготовлені за рецептом лікаря для конкретного пацієнта або за замовленням ЛПЗ, що містять сильнодіючі, отруйні та наркотичні (психотропні) речовини

та ЕЛЗ для немовлят і дітей до року.

Письмовий контроль

Письмовий контроль полягає у заповненні по пам’яті паспорта письмового контролю (ППК)) відразу після приготування ЕЛЗ.

Запис у ППК відображає технологію (порядок введення інгредієнтів) і виконується латинською мовою особою, яка приготувала лікарський засіб.

У ППК зазначають дату, номер рецепта (вимоги), взяті речовини та їх кількість; загальну масу або об’єм лікарської форми, число доз; проставляють підпис особи, яка приготувала, розфасувала та перевірила виготовлену лікарську форму.

При використанні напівфабрикатів і концентратів у ППК зазначають їх концентрацію, взяту кількість і серію.

При виготовленні порошків і супозиторіїв зазначають масу окремих дозованих одиниць та їх кількість.

Кількість супозиторної маси зазначають як у ППК, так і у рецепті. Якщо до складу ЕЛЗ входять отруйні, наркотичні (психотропні) речовини та речовини, що підлягають предметно-кількісному обліку, а також коли ЕЛЗ готується за льготним рецептом, ППК заповнюють на зворотному боці рецепта, що залишається в аптеці.

У ППК зазначають використані при розрахунках коефіцієнти водопоглинання для лікарської рослинної сировини, коефіцієнти збільшення об’єму водних розчинів при розчиненні лікарських речовин.

ППК зберігають в аптеці протягом двох місяців.

Виготовлені ЕЛЗ, рецепти та заповнені ППК передають на перевірку відповідальній особі. Контроль полягає у перевірці дотримання правил технології, відповідності записів у ППК пропису в рецепті, правильності проведених розрахунків. Якщо виявлено помилку, ЕЛЗ підлягає фізичному та хімічному контролю.

При відсутності методик аналізу ЕЛЗ приготовляють заново.

Якщо проведений фізичний і хімічний контроль ЕЛЗ, то у ППК проставляють номер аналізу та підпис особи, яка провела аналіз.

Опитувальний контроль

При проведенні опитувального контролю відповідальна особа називає перший інгредієнт, що входить до складу ЕЛЗ, та його кількість, після чого особа, яка проводила виготовлення, називає всі взяті ним для приготування ЕЛЗ інгредієнти та їх кількості, а при використанні напівфабрикатів (концентратів) називає також їх склад і концентрацію. Якщо допущено помилку, ЕЛЗ підлягає фізичному та хімічному контролю.

При відсутності методик аналізу ЕЛЗ приготовляють заново.

Органолептичний контроль

Органолептичний контроль полягає у перевірці зовнішнього вигляду, кольору, запаху, однорідності змішування, відсутності механічних включень в умовах випробування, якості закупорювання ЕЛЗ.

Фізичний, хімічний контроль

Фізичний контроль полягає у перевірці загальної маси або об’єму ЕЛЗ, кількості та маси окремих дозованих одиниць (не менше трьох доз). Допустимі норми відхилень у загальній (окремій) масі (об’ємі) зазначені у чинних нормативних документах.

Хімічний контроль полягає в ідентифікації та визначенні кількісного вмісту речовин, що входять до складу ЕЛЗ. Хімічний контроль проводять за фармакопейними методами.

Контроль при відпуску

Контроль при відпуску проводять для всіх ЕЛЗ.

Контроль при відпуску полягає у перевірці відповідності:

§  упаковки ЕЛЗ — фізико-хімічним властивостям інгредієнтів, що входять до його складу;

§  оформлення ЕЛЗ — вимогам чинних нормативних документів;

§  зазначених у рецепті доз отруйних, наркотичних (психотропних) та сильнодіючих речовин — віку хворого;

§  номера на рецепті та номера на етикетці; прізвища хворого на квитанції — прізвищу на етикетці, в рецепті або його копії;

§  складу ЕЛЗ, зазначеному у ППК, — пропису в рецепті.

Особа, яка відпустила ЕЛЗ, зобов’язана поставити свій підпис і дату відпуску на зворотній стороні рецепта (замовлення) та у ППК.

Для оцінки якості ЕЛЗ застосовують два терміни «Задовольняє» або «Не задовольняє».

Незадовільність ЕЛЗ встановлюють при невідповідності одному з видів внутрішньоаптечного контролю.

Упаковка

Контейнери (штангласи тощо), упаковка рецептурна (споживацька), в яких зберігають діючі, допоміжні речовини та напівпродукти, і відпускають ЕЛЗ мають відповідати вимогам загальної статті 3 “Матеріали та контейнери”.

Вибір упаковки й закупорювальних засобів здійснюють залежно від властивостей, призначення й кількості ЕЛЗ відповідно до вимог ДФУ та інших чинних нормативних документів.

ЕЛЗ, що містять чутливі до дії світла речовини, упаковують у світлонепроникні контейнери.

ЕЛЗ, що містять леткі, гігроскопічні речовини, та речовини, що вивітрюються й окиснюються, упаковують у контейнери, закупорені ковпачками або кришками, що нагвинчуються, у комплекті із пробками або прокладками з ущільнюючими елементами.

Пакування ЕЛЗ, що містять леткі речовини або речовини, що мають запах, проводять окремо від інших лікарських засобів.

ЕЛЗ, що містять отруйні, наркотичні (психотропні) речовини, опечатують або укупорюють «під обкатку» та зберігають до відпуску в окремій шафі, що замикається.

Маркування

Етикетки для ЕЛ3, залежно від способу їх застосування, повинні мати на білому фоні сигнальні кольори:

— для лікарських засобів для внутрішнього застосування – зелений,

— для лікарських засобів для зовнішнього застосування – оранжевий.

На всі етикетки друкарським способом має бути нанесений попереджувальний напис «Берегти від дітей».

Для звернення особливої уваги на призначення ЕЛЗ або його специфічні властивості застосовують додаткові попереджувальні написи:

v «Дитячий» (на зеленому фоні білий шрифт);

v «Серцевий» (на оранжевому фоні білий шрифт);

v «Берегти від вогню» (на червоному фоні білий шрифт);

v «Поводитись обережно!» (на білому фоні червоний шрифт);

v «Зберігати у прохолодному місці» (на синьому фоні білий шрифт);

v «Зберігати у захищеному від світла місці» (на синьому фоні білий шрифт);

v «Перед вживанням збовтувати» (на білому фоні зелений шрифт).

На етикетці обов’язково мають бути такі позначення:

Ø емблема медицини або емблема медицини та емблема (логотип) суб’єкта господарської діяльності, або емблема (логотип) суб’єкта господарської діяльності;

Ø номер або назва аптеки, адреса, назва суб’єкта господарської діяльності;

Ø номер рецепта або вимоги (замовлення) ЛПЗ;

Ø прізвище, ініціали хворого або номер і назва лікарні (відділення);

Ø докладний спосіб застосування;

Ø дата приготування;

Ø термін придатності.

Зберігання

В умовах, щ о запобігають впливу зовнішнього середовища та забезпечують стабільність ЕЛЗ протягом усього терміну зберігання.

Терміни придатності:

v емульсії та суспензії — 3 доби,

v суспензії, в яких як рідину використовують спирт етиловий — 10 діб;

v настої, відвари та слизи — 2 доби;

v інші — 10 діб.