СЕЧОГІННІ ЗАСОБИ (дихлотіазид, фуросемід, спіронолактон, діакарб, кислота етакринова, тріамтерен, маніт, сечовина, трава польового хвоща, листя ортосифону)

СЕЧОГІННІ ЗАСОБИ  (дихлотіазид, фуросемід, спіронолактон, діакарб, кислота етакринова, тріамтерен, маніт, сечовина, трава польового хвоща, листя ортосифону). ЗАСОБИ, ЯКІ ВПЛИВАЮТЬ НА ТОНУС ТА СКОРОТЛИВУ АКТИВНІСТЬ МІОМЕТРІЮ (ергометрину малеат, окситоцин, динопрост, атропіну сульфат).  УРИКОЗУРИЧНІ ЗАСОБИ (алопуринол, етамід, уродан, трава споришу, екстракт морени красильної).

 

СЕЧОГІННІ ЗАСОБИ

Сечогінні засоби — лікарські засоби різної хімічної будови, які сприяють збіль­шенню виділення сечі і зменшенню вмісту рідини в організмі. У зв’язку з тим, що в механізмі сечогінної дії більшості препара­тів головне значення має збільшення екс­креції з організму солей, засоби цієї групи ще називають салуретиками (солегінними).

Основним у механізмі дії сечогінних за­собів є їх вплив на нирки, на структурно-функціональну одиницю — нефрон, на процеси, які в ньому відбуваються (клубочкова фільтрація, канальцева реабсорбція, секреція).

Для того щоб зрозуміти механізм дії сечогінних засобів, коротко розглянемо процес утворення сечі.

 

У клубочках нирок під впливом гідростатич­ного тиску відбувається фільтрація рідини, яка містить усі складові елементи сироватки крові, за винятком білків, що не проходять через клубочковий фільтр, та ліпідів. Для фільтрації в нирках потрібно, щоб артеріальний тиск у капі­лярах клубочків перевищував онкотичний тиск білків сироватки крові. Із зниженням артеріаль­ного тиску фільтрація в клубочках зменшуєть­ся, з підвищенням, навпаки, збільшується. Швидкість клубочкової фільтрації залежить не тільки від кровопостачання нирок, а й від кількості функціонуючих нефронів.

Клубочкова фільтрація у дорослої людини становить у середньому 100 мл/хв. За добу в нирках фільтрується 150 — 200 л рідини, а сечі виділяється лише 1,5 —2 л, тобто 99 % первинної сечі знову всмоктується (реабсорбується). Про­цеси реабсорбції відбуваються на всьому про­тязі нефрону: у проксимальних канальцях, петлі нефрону (петля Генле), дистальних канальцях і збірних трубочках. Для того щоб збільшити діу­рез удвічі, потрібно збільшити у два рази клу-бочкову фільтрацію, що практично зробити не­можливо, або зменшити реабсорбцію на 1 %. Та­ким чином, найбільших змін у сечоутворенні можна досягти, впливаючи на канальцеву реаб сорбцію. При цьому слід враховувати, що в ка-нальцях насамперед потрібно змінити реабсорб­цію натрію, а вода пасивно проходить за цим осмотично активним йоном.

Реабсорбція натрію в канальцях нирок здійснюється таким чином. Із просвіту канальця Na⁺ надходить всередину клітин його стінки через апікальну мембрану. Вважають, що транспорт Na⁺ всередину клітини здійснюється за допомогою особливого білка-переносника, син­тез якого регулюється альдостероном. Альдо­стерон зв’язується в клітині з рецепторами, пере­носиться в ядро і, впливаючи на ДНК, стимулює синтез інформаційної РНК, яка сприяє активі­зації синтезу в рибосомах білка-переносника.

 

зниження реабсорбції у проксимальному канальці зумовлює компенсаторне збільшення її в петлі нефрону і дистальному канальці.

У петлі нефрону і відбувається активний транспорт Na⁺, СГ, її стінка є непроникною для води. Сечогінні засоби, що діють переважно у цьому відділі нефрону, називають петльовими. Блокада реабсорбції натрію у цій ділянці ви­кликає найбільший натрійурез.

Процеси ультрафільтрації в капсулі Шумлянського – Ноумена

Сечоутворення завершується у дистальному відділі нефрону і збірних трубочках. Транспортні процеси тут контролюються гормональними впливами, проявляється натрійзатримувальна дія мінералокортикоїда альдостерону і водозатри-мувальна — антидіуретичного гормону вазопре­сину. Відбувається пасивна секреція ІС із клітин нефрону через апікальну мембрану за електро­хімічним градієнтом. Дистальний канадець і збірні трубочки також можуть бути місцем впливу се­чогінних засобів (антагоністи альдостерону, тріамтерен та ін.), однак такі засоби є малоак­тивними. Блокування реабсорбції Na⁺ у цьому відділі, коли вже реабсорбувалося близько 90 % профільтрованого Na⁺, може збільшити його екс­крецію лише на 2 —3 % фільтраційного заряду.

Транспорт натрію в нирках регулюють також інші чинники. Це передсердний натрійуретичний фактор, який виділяється із передсердь під час їх розтягування, що викликає збільшення швидкості клубочкової фільтрації і пригнічення реабсорбції натрію у збірних трубочках. Крім того, існує натрійуретичний фактор (гормон) — низькомолекулярна сполука гіпоталамічного, пе­чінкового походження, яка надходить у кров при стимуляції волюморецепторів і подібно до дигоксину блокує Na⁺, К⁺-АТФазу в нирках, що зменшує реабсорбцію Na⁺. До речовин, які відіграють роль потенційних регуляторів екскреції натрію, відно­сять естрогени, соматотропін, інсулін (збільшу­ють реабсорбцію Na⁺), прогестерон, паратирин, глюкагон (знижують реабсорбцію Na⁺). Локаль­но діють також фактори, які утворюються в нир­ках (кініни, простагландини, допамін та ін.).

З огляду на принципи функціонування системи сечоутворення, зрозуміло, що лі­карські засоби, які стимулюють сечовиді­лення, можуть безпосередньо впливати на сечоутворювальну функцію нирок або змі­нювати гормональну її регуляцію.

Застосування сечогінних насамперед як засобів симптоматичної терапії, спрямова­ної на усунення набряків, має також важливий патогенетичний вплив на склад­ний ланцюг реакцій при захворюваннях, які супроводжуються затримкою солей і води в організмі.

 

Функції нирок

Близько 70-80 % загальної кількості про­фільтрованого Na⁺ реабсорбується в проксималь­них канальцях, за ним пасивно реабсорбується вода і СІ”. За участю карбоангідрази відбувається реабсорбція гідрогенкарбонату (НСО[). Об’єк­том дії сечогінних може бути проксимальний відділ нефрону, проте їх дія незначна, оскількиВ арсеналі сечогінних засобів налічу­ється близько 20 препаратів. Якому з них надати перевагу в тій чи іншій ситуації, повинні допомогти знання фармакокіне­тики, механізму дії, можливі побічні ефекти тощо.

Чіткої, досконалої класифікації, яка б охоплювала всі аспекти дії сечогін­них засобів, на сьогодні не існує. Сечогін­ні засоби, маючи різну хімічну будову, від­різняються за локалізацією, механізмом, силою дії, швидкістю настання ефекту, його тривалістю, побічною дією.

Протягом тривалого часу класифікація сечогінних засобів ґрунтувалася на їх хімічній будові. Зроблено спроби класи­фікувати діуретичні засоби за характером їх впливу на нирки. Однак багатьом се­чогінним засобам властива також і позаниркова дія. Спроби класифікувати сечогінні засоби за їх здатністю впливати на той чи інший відділ нефрону також по­в’язані з труднощами. З наведеної схеми видно, що деякі з цих засобів (ксантини, фуросемід, кислота етакринова, осмотичні сечогінні та ін.) діють на всьому протязі нефрону. У зв’язку з цим сечогінні засоби доцільніше класифікува­ти, виходячи з механізму їхньої дії.

Залежно від фармакодинаміки сучасні сечогінні засоби головним чином поділя­ють на 3 групи: а)салуретики; б) калій-зберігаючі; в) осмотичні діуретики.

До групи салуретиків відносять похід­ні тіазиду (гідрохлортіазид, циклометіазид, оксодолін та ін.), петльові сечогінні (фуросемід, кислота етакринова), інгібіто­ри карбоангідрази (діакарб). Ртутні се­чогінні (меркузал, промеран та ін.) у зв’яз­ку з високою токсичністю та впровадженням

 у практику нових ефективних і без­печних препаратів вилучено з номенкла­тури лікарських засобів.

 

Ознаки лівошлуночкової недостатності (один з показів до застосування сечогінних засобів)

До калійзберігаючих сечогінних засо­бів відносять тріамтерен і верошпірон, які підвищують виділення натрію і мало впли­вають на екскрецію калію.

Осмотичні сечогінні засоби (маніт, се­човина), підвищуючи осмотичний тиск у канальцях, перешкоджають реабсорбції води. Слід зазначити, що така системати­зація не охоплює сечогінних засобів, які впливають на кровообіг у нирках, вона мало орієнтована на механізм дії препа­ратів.

Для кращого розуміння механізму дії сучасних сечогінних засобів рекомендуєть­ся класифікація, яка враховує не тільки ме­ханізм, а й локалізацію їхньої дії.

І. За локалізацією та механізмом дії:

1.      Засоби, що діють на рівні клітин нир­кових канальців.

1.1.   Засоби, що діють на рівні апікаль­ної мембрани:

а)      конкуренти за переносник натрію(тріамтерен, амілорид);

б)      антагоністи альдостерону (спіроно-лактон).

1.2.   Засоби, що діють на рівні базаль­ної мембрани:

а)      інгібітори карбоангідрази (діакарб);

б)      похідні бензотіадіазепіну – тіазиди (гідрохлортіазид, циклометіазид, оксодолін);

в)      похідні кислоти дихлорфеноксиоцтової (кислота етакринова);

г)       похідні кислоти антранілової (фуросемід, буфенокс, клопамід, торасемід).

2.Осмотичні сечогінні засоби (маніт,сечовина).

3.Засоби, які підвищують кровообіг ни­рок (теобромін, теофілін, еуфілін та ін.).

4.Лікарські рослини (хвощ польовий,листя мучниці, бруньки берези, листя ортосифону, ягоди суниць та ін.).

З клінічної точки зору практичне зна­чений мають сила, швидкість настання і тривалість дії сечогінних засобів, відповідно до чого їх поділяють:

II. За силою дії:

1. Засоби сильної (потужної) дії — фуросемід (лазикс), кислота етакринова

(урегіт), клопамід (бринальдикс), осмоті чні діуретики (маніт, сечовина).

2. Засоби середньої сили дії — тіазіди: гідрохлортіазид (гіпотіазид), оксоділін (гігротон), циклометіазид.

3. Засоби слабкої дії — спіронолактс(верошпірон, альдактон), діакарб (ацетозоламід), тріамтерен, амілорид, ксантии(теофілін, теобромін, еуфілін), препарати лікарських рослин (листя мучниці, лисіортосифону, березові бруньки та ін.).

III.            За швидкістю настання сечогіної дії:

1.      Швидкої (екстренної)  дії  (30-40 хв) — фуросемід, кислота етакринова; маніт, сечовина, тріамтерен.

2. Помірної швидкої дії (2 — 4 год) -діакарб, теофілін, еуфілін, амілорид, цилометіазид, клопамід, оксодолін.

3. Повільної дії (2 — 4 доби) — спірінолактон.

IV.    За тривалістю сечогінної дії:

1.      Короткої дії (4 — 8 год) — фуроомід, кислота етакринова, маніт, сечовина

2.      Середньої  тривалості  дії   (8-14 год) — діакарб, тріамтерен, амілорид, циклометіазид, гідрохлортіазид, бриналдикс, теофілін, еуфілін.

3. Тривалої дії (кілька діб) — оксоділін, спіронолактон.

 

Метаболізм вітаміну Д в нирках

 

ЗАСОБИ, ЩО ДІЮТЬ НА РІВНІ КЛІТИН НИРКОВИХ КАНАЛЬЦІВ

Renal phisiology

До засобів, які порушують трат порт натрію через апікальну мембрану клітин стінки ниркових канальців, відносять тріамтерен, амілорид, спіронолактон. Вони діють на рівні дистального відділу нефрону.

Тріамтерен (птерофен — 2,4, 7-трі аміно-6-фенілтеридин) належить до похідних птеридину, подібного до фолієвої кислоти. Фармакокінетика. Препарат доб­ре абсорбується при застосуванні всере­дину. Ефект настає через 15 —20 хв і три­ває 6—8 год. Максимальна концентрація в крові визначається через 1,5 — 2 год. Виводиться головним чином нирками. Ін­тенсивно секретується у проксимально­му відділі нефрону. Т_1/2 становить 45 — 70 хв.

Фармакодинаміка. Тріамтерен зменшує надходження натрію з просвіту канальця всередину клітини, що зумов­лено подібністю молекули препарату до гідратованого йону натрію, внаслідок чого він взаємодіє з білком-переносником. За­вдяки такій конкуренції порушується транспорт натрію всередину клітини. Зменшення внутрішньоклітинного пулу натрію негативно позначається на актив­ному транспорті його крізь базальну мембрану.

Особливістю дії тріамтерену є те, що він не впливає на екскрецію калію з сечею. Внаслідок цього концентрація калію в сироватці крові не зменшується, що дає змогу в разі потреби застосовувати тріам­терен разом з серцевими глікозидами. Тріамтерен суттєво не впливає на кислот­но-основну рівновагу, в сечі дещо збіль­шується рН внаслідок зменшення екскре­ції Н⁺ і збільшеню секреції НСО. При його застосуванні деякою мірою посилю­ється виділення сечової кислоти, відбува­ються певні порушення обміну фолієвої кислоти. Через подібність хімічної будо­ви тріамтерену до фолієвої кислоти пре­парат здатний пригнічувати редуктазу, яка перетворює фолієву кислоту на фолінієву. Останнє слід враховувати, признача­ючи препарат вагітним і дітям раннього

Амілорид — за дією і клінічним за­стосуванням близький до тріамтерену. Як калійзберігаючий препарат використову­ють самостійно і в комбінації з іншими засобами.

Спіронолактон (верошпірон, альдактон — у-лактон пропіонової кислоти) за хімічною будовою подібний до мінералокортикоїду альдостерону.

 

 

Фармакодинаміка. Спіронолак­тон, як і тріамтерен, порушує надходження натрію всередину клітин стінки ниркових канальців. Однак механізм його дії дещо відрізняється. Він перешкоджає взаємодії альдостерону з ядерним хроматином, внаслідок чого блокується ДНК-залежний синтез інформаційної РНК, яка, надходячи в рибосоми, забезпечувала б синтез білка — переносника натрію. По­рушення реабсорбції натрію зумовлює підвищене його виділення з організму. Часто внаслідок цього спіронолактон нази­вають антагоністом альдостерону, оскіль­ки його дія виявляється завдяки блокуван­ню дії цього гормону. У зв’язку з цим пре­парат найефективніший у випадках гіперальдостеронізму. Маючи такий механізм дії, спіронолактон починає діяти тільки на 2 — 5-й день від початку його приймання. Як і тріамтерен, спіронолактон практично не впливає на ви­ділення з організму калію.

Протипоказання: гіперкаліємія, метаболічний ацидоз, недостатність нирок, азотемія, перший триместр вагітності.

До засобів, які порушують транспорт базальної мембрани належать: інгібітори карбоангідрази (діакарб); похідні бензотіадіазину — тіазиди (гідрохлортіазид, циклометіазид, оксодолін); похідні кислоти дихлорфеноксиоцтової (кислота етакринова); похідні кислоти антранілової (фуросемід, буфенокс, кло-памїд). Також  належали також ртут­ні діуретики, які зараз не випускають. До інгібіторів карбоан гід ра­зи належить діакарб (фонурит, ацета-золамід, діамокс), який є похідним суль-фанілової кислоти (2-ацетилтіаміно-1, 3, 4-тіадіазид-5-сульфамід).

Фармакокінетика. Діакарб добре абсорбується у травному каналі. Через 0,5 — 2 год після прийому накопичується в кірковій речовині нирок у концентрації, яка перевищує її в сироватці крові у 2 — З рази. Дія препарату після прийому все­редину починається через 1 — 1,5 год, мак­симум дії — через 2 — 4 год, тривалість дії 6 — 12 год. Після внутрішньовенного вве­дення дія розпочинається через 2-5 хв, ма­ксимум дії — через 10 —15 хв, тривалість дії — 4 — 5 год. Виділяється переважно нирками за рахунок секреції у прокси­мальному канальці. Т,_/2 — 100 хв.

Фармакодинаміка. У функції ни­рок важливу роль відіграє фермент карбоангідраза. У клітинах ниркових канальців під її впливом з води і вуглекис­лого газу утворюється вугільна кислота, яка дисоціює на Н⁺ і НСОз.

Здатність нирок секретувати в сечу Н⁺ і реабсорбувати НСО^ спрямована на під­тримання кислотно-основної рівноваги. Йони водню, які утворюються в клітинах ниркових канальців, переходять через апікальну мембрану в просвіт ка­нальців в обмін на Na⁺. Водень, що надій­шов до первинної сечі, як це видно зі схеми, реагує з НСО₃~, утворюючи вугільну кис­лоту, яка розпадається на СО₂ і Н₂О. Крім того, в просвіті канальців утворюється NaH₂PO₄ та NH₄C1. У клітинах канальців Na⁺ разом з НСО₃~ реабсорбується через відповідний насос базальної мембрани.

При блокуванні карбоангідрази ці про­цеси порушуються. Зменшується обмін Н⁺ на Na⁺, що перешкоджає його транспорту

всередину клітини. Замість Н⁺ з клітин починає виходити К⁺, а Н⁺ затримується. На базальній мембрані практично пере­стає працювати насос, за допомогою якого здійснюється реабсорбція Na⁺ разом з НСОз. Все це призводить до зменшення реабсорбції Na⁺ і підвищеного виділення його і води з організму. Поряд з цим збіль­шуються втрати К⁺ і затримуються в ор­ганізмі йони водню, що призводить до роз­витку гіпокаліємії та ацидозу. Виникнен­ню ацидозу сприяє також зменшене утво­рення і надходження в кров NaHCO₃, як гідрогенкарбонатного буферу.

Здатність блокувати карбоангідразу вперше була виявлена у стрептоциду, по­тім і в інших сульфаніламідів. Уведення сульфаніламідної групи в гетероцикліч­ну сполуку значно підсилює цю дію.

Показання. Діакарб застосовують як сечогінний засіб, проте його діуретична дія значно слабша порівняно з іншими препа­ратами. Його застосовують також при гла­укомі: секреція внутрішньоочної рідини відбувається за участю карбоангідрази, пригнічення її у війчастому тілі зменшує секрецію рідини і поліпшує її відтікання. У зв’язку з тим що карбоангідраза бере також участь в утворенні цереброспінальної рідини, діакарб іноді застосовують для зниження внутрішньочерепного тиску.

У випадках тривалого застосування діакарбу можлива гіпокаліємія, у зв’язку з чим потрібно проводити корекцію препа­ратами калію. У випадках ацидозу діакарб слід відмінити і вводити розчини натрію гідрогенкарбонату внутрішньовенно.

Протипоказання: значна недостат­ність дихання, уремія, цукровий діабет (по­глиблює ацидоз), цироз печінки, недостат­ність серця, наднирників (викликає гіпокаліємію).

Похідні бензотіадіазепіну— тіазиди. До цієї групи нале­жать гідрохлортіазид, циклометіазид, оксодолін.

Гідрохлортіазид (дихлотіазид, гіпо-тіазид, нефрикс — 6-хлор-7-сульфамоїл-3, 4-дигідро-2Н-1, 2, 4-бензотіадіазин-1, 1-діоксид). До структури препарату, як і до діакарбу, входить сульфонамідна група.

Фармакокінетика. Добре абсор­бується з травного каналу. Вже через 10 хв після прийому виявляють у крові, макси­мум концентрації після разового прийо­му препарату реєструється через 45 — 60 хв, тривалість дії до 4 —6 год, Т_1/2 від 5,6 до 14,8 год залежно від дози. Виділя­ється головним чином нирками шляхом секреції у проксимальному канальці, як і сечова кислота, тому внаслідок конкурен­ції гальмується її виділення з організму.

Механізм дії тіазидних діуретинів

Циклометіазид (циклопентіазид, на-відрекс — 2-циклопентилметил-6-хлор-7-сульфамоїл-3, 4-дигідро-1, 2, 4-бензотіадіа-зин-1, 1-діоксид). За хімічною будовою на­гадує гідрохлортіазид, відрізняючись лише тим, що один з атомів водню у положенні С₃ замінений метилциклопентильним радикалом.

Фармакокінетика. Добре абсор­бується у травному каналі. Сечогінна дія проявляється через 2 — 4 год, максимум дії через 3 — 6 год, тривалість — близько 10 — 12 год. Як і гідрохлортіазид, виводиться нирками шляхом секреції в канальцях.

 

Оксодолін (гігротон, хлорталідон, са-луретин — 1-оксо-3-(3′-сульфамоїл-4′-хлор-феніл)-3-оксиізоіндолін), як і гідрохлортіазид, має у молекулі сульфонамідну групу.

Фармакокінетика. З травного ка­налу транспортується повільно. Добре сполучається з білками сироватки крові та еритроцитів. Дія розпочинається через 2 — 4 год після прийому, тривалість дії — 2 — 3 доби. Екскретується нирками, однак після одноразового прийому за 4 доби ви­водиться тільки близько 25 — 50 % прий­нятої дози. Частково виводиться з жовчю і калом. Загальна його екскреція з сечею становить 65 %. Т_1/2 — 44 год.

Фармакодинаміка. Незважаючи на те що всі похідні бензотіадіазину, як і діакарб, містять сульфонамідну групу, їх сечогінна дія, на відміну від діакарбу, ви­являється не тільки завдяки частковому зв’язуванню карбоангідрази, а й за раху­нок пригнічення активності Nа⁺-К⁺-АТФа-зи, сукцинатдегідрогенази, ферментів окиснення неестерифікованих жирних кислот тощо. Внаслідок цього порушується за­безпечення енергією натрієвого насосу і зменшується реабсорбція Na⁺, що зумов­лює збільшення натрійурезу і діурезу. Одночасно підвищується виділення калію і хлоридів, а також деякою мірою гідрогенкарбонатів та йонів магнію. Тіазиди у зви­чайних дозах не викликають суттєвих порушень кислотно-основної рівноваги. їх можна застосовувати у випадку як ацидо­зу, так і алкалозу. Циклометіазид значно активніший за гідрохлортіазид. Особливі­стю оксодоліну є відносно тривала його дія, зумовлена повільним виділенням нирками.

Інтенсивне виділення з організму на­трію і води зумовлює зменшення об’єму крові, тому тіазиди призначають хворим на гіпертензивну* хворобу. Вміст натрію і води в стінці судин зменшується, внаслі­док чого, з одного боку, вона стає тоншою і збільшується просвіт судин, а з друго­го — зменшується чутливість адреноре-цепторів судин до катехоламінів, що та­кож сприяє розширенню судин.

При нецукровому діабеті тіазиди вияв­ляють парадоксальний ефект — значно знижують діурез. Механізм такої дії не з’ясовано. Вважають, що це відбувається внаслідок пригнічення центру спраги як безпосередньо, так і завдяки зниженню осмолярності сироватки крові за рахунок надмірного виділення з організму натрію. Крім того, тіазиди здатні пригнічувати ак­тивність фосфодіестерази у клітинах нир­кових канальців, що призводить до нако­пичення цАМФ. Вазопресин за рахунок впливу на аденілациклазу також збільшує вміст цАМФ, що підвищує проникність стінки для води, сприяючи її реабсорбції.

Побічна дія. Тіазиди за рахунок по­силеної екскреції з організму К⁺ у випад­ках тривалого застосування можуть викли­кати гіпокаліємію. У зв’язку з цим, засто­совуючи їх, слід збільшувати введення в організм калію. Оскільки тіазиди секрету-ються клітинами ниркових канальців, вони здатні порушувати виділення інших речо­вин, зокрема сечової кислоти. Через те у хворих на подагру застосування тіазидів може призвести до загострення захворю­вання. У високих дозах тіазиди здатні ви­кликати гіпохлоремічний алкалоз.

 

До похідних дихлорфеноксиоцтової  кислоти належить кислота етакринова (урегіт — 2, 3-дих-лор-4-(2-метилен-1-оксобутил)-фенокси-оцтова кислота), для якої властива висока діуретична активність.

Фармакокінетика. Кислота етак­ринова добре абсорбується з травного каналу. У сироватці крові зв’язується з білками. Після прийому всередину дія роз­починається через 20 — 40 хв, максимум дії — через 1—2 год, тривалість — 4 — 8 год. Після введення внутрішньовенно ефект настає через 5 —15 хв, максимум дії — через 15 — 30 хв, тривалість 2 — 3 год. Знешкодження відбувається в печінці. Виво­диться з організму головним чином нирка­ми, близько ЗО % з жовчю, 20 % виводить­ся в незміненому стані, близько 40 % — у вигляді метаболітів. У сечу препарат над­ходить завдяки фільтрації в клубочках і секреції у проксимальних канальцях. Т_1/2 0,5 — 1 год.

Фармакодинаміка. Кислота етакринова діє на рівні базальних мембран клітин канальцевого епітелію переважно у висхідній частині петлі нефрону. Вона бло­кує активність ферментів, які беруть участь в утворенні енергії окисного фосфоруван­ня і гліколізу. У зв’язку з цим енергетичне забезпечення відповідних насосів погіршу­ється, особливо того, який забезпечує реаб­сорбцію Na⁺ і С1~. Крім того, кислота етак­ринова, впливаючи на базальну мембрану клітин стінки канальців, перешкоджає по­дальшому перенесенню Na⁺. За рахунок зниження мембранної проникності для Na⁺ потреба в енергії для реабсорбції Na⁺ під­вищується. Кислота етакринова зменшує чутливість нирок до вазопресину, не блокує карбоангідразу, за тривалого застосування може знижувати артеріальний тиск. Меха­нізм антигіпертензивної дії такий, як у тіа­зидів. Препарат збільшує виведення з ор­ганізму хлоридів, бромідів, йодидів тощо, а тому при отруєнні цими речовинами кисло­та етакринова діє позитивно.

Побічна дія. У випадках тривалого застосування у великих дозах можлива гіпокаліємія внаслідок посиленої екскреції К⁺, а також гіпохлоремічний алкалоз внаслідок збільшеної втрати хлоридів. Можливі дис­пепсичні явища, біль у ділянці стравоходу і товстої кишки, що зумовлено подразнюва­льною дією препарату. Після внутрішньо­венного введення можливі скарги на біль за ходом вени, розвиток флебіту. У зв’язку з цим препарат доцільно розводити у 40 мл ізотонічного розчину натрію хлориду і вво­дити у вену повільно.

Похідні кислоти антранілової. До цієї групи належать найактив­ніші з усіх застосовуваних сечогінних за­собів — фуросемід, буфенокс та ін., котрі відносять разом з кислотою етакриновою до петльових сечогінних засобів.

Фуросемід (лазикс, фурантрил, фрусемід та ін. — 4-хлор-їчГ-(2-фурилметил)-5-сульфамоїлантранілова кислота), як і де­які інші препарати цієї групи, містить у своїй молекулі сульфонамідну групу.

Фармакокінетика. Фуросемід аб­сорбується з травного каналу на 50 —75 %. Після надходження у кров утворює спо­луки з білками сироватки крові, однак у випадках уремії цей зв’язок значно змен­шується. Після прийому всередину дія розпочинається через 30 — 60 хв, максимум дії — через 1 — 2 год, тривалість — 6 —8 год. Після введення у вену дія розпочинаєть­ся через 5—10 хв, максимальна — через 20 — 60 хв, триває 2 — 4 год. Швидка дія препарату дає можливість використову­вати його для невідкладної терапії. Т_1/2 — ЗО —60 хв. Метаболізм препарату здійснюється в печінці (гідроліз і кон’ю­гація з глюкуронідом). Виділяється нир­ками шляхом фільтрації в клубочках та секреції. При недостатності нирок Т_1/2 значно збільшується (8—15 год).

Фармакодинаміка. Дія фуросе-міду на клітини ниркових канальців різ­нобічна. Він знижує активність гексо­кінази, малеат- і сукцинатдегідрогенази, а також Na⁺-К⁺-АТФази, внаслідок чого енергетичне забезпечення натріє­вого насосу стає недостатнім. Крім того, фуросемід роз’єднує процеси утворен­ня енергії та її надходження до насо­сів. Підвищується зворотна проникність базальної мембрани клітин канальців для Na⁺. У зв’язку з цим пасивний по­тік Na⁺ з позаклітинного простору все­редину клітин канальців збільшується, що призводить до підвищення пулу Na⁺ в них і зменшує надходження його з просвіту канальців. До того ж перене­сення Na⁺ через базальну мембрану в інтерстицій різко зменшується. За та­ких умов на реабсорбцію Na⁺ потрібно більше енергії. У фармакодинаміці фуросеміду суттєве значення має його вплив на рівень простагландинів та кінінів, що зумовлює судинорозширю­вальну дію, поліпшення гемодинаміки нирок, прискорює і посилює натрійуретичний ефект препарату.

У зв’язку з потужною натрійуретичною дією фуросемід часто призначають для дегідратаційної терапії у випадках набря­ку мозку і легень. Подібно до тіазидів, фуросемід знижує артеріальний тиск, у зв’язку з чим його призначають хворим на гіпертензивну хворобу в поєднанні з антигіпертензивними засобами.

 

TORSEMIDE

зарубіжний аналог, який широко використовують замість фуросеміду

Побічна дія. У випадках призна­чення великих доз фуросеміду може різ­ко зменшуватись об’єм крові та позаклі­тинної рідини, що є досить небезпечним. За тривалого застосування препарату може виникнути гіпокаліємія, гіпохлоремія, метаболічний алкалоз. Внаслідок змен­шення секреції сечової кислоти може за­гострюватись подагра. Після введення у вену великих доз може спостерігатися ото-токсичний ефект. Особливо часто це ускладнення виникає у хворих з недостат­ністю нирок, а також у випадках одночас­ного застосування антибіотиків з ототок-сичною дією (аміноглікозиди, цефало-спорини). Буфенокс (буметанід — 3-бутиламі-но-4-фенокси-5-сульфамоїлбензойна кис­лота) за хімічною будовою і дією близь­кийдо фуросеміду.

Фармакокінетика. Буфенокс швидко і майже повністю абсорбується з кишок. Після прийому всередину дія роз­починається через 20 — 40 хв, максимум дії — через 1 — 1,5 год, тривалість — 4 — 6 год. Після введення у вену препарат діє церва 2—.5 хв, максимальна дія — через 10 — 20 хв, тривалість дії — 1—3 год. В організмі практично не метаболізується і в незміненому вигляді виво­диться з сечею.

Фармакодинаміка. Буфенокс за дією нагадує фуросемід. Головною відміністю препарату є його швидша, сильніша і коротша дія. За даними різних авторів, буфенокс у 20-50 разів активніший, ніж фуросемід. Меншою мірою, ніж фуросе­мід, збільшує ниркову екскрецію К⁺, ос­кільки менше блокує карбоангідразу.

Побічна дія: подібна до фуросемі­ду у випадках тривалого застосування, крім того, може з’явитися біль у м’язах.

Клопамід (бринальдикс) за будовою і фармакологічними властивостями бли­зький до фуросеміду. Застосовують усе­редину. Дія розпочинається через 1 —3 год, триває 8 — 20 год. Входить до складу таб­леток «Бринердин», «Кристепін».

ОСМОТИЧНІ СЕЧОГІННІ ЗАСОБИ

До осмостичних сечогінних засобів від­носять шестиатомний спирт маніт (ма­нітол)і сечовину (карбамід). Фармакокінетика. Гіпертонічні розчини маніту, сечовини вводять у вену (повільно струминно). Діуретичний ефект настає майже відразу (через 10 — 15 хв). Тривалість дії — 4 — 6 год.

Фармакодинаміка. Фільтруючись у клубочках, осмотичні діуретики надхо­дять до проксимальних канальців.

У цьому відділі нефрону за звичайних умов близько 80 % профільтрованого на­трію реабсорбується разом з еквівалент­ною кількістю води. У зв’язку з наявніс­тю у фільтраті осмотичних діуретиків, реабсорбція води з натрієм порушується, оскільки воду утримують осмотично ак­тивні речовини. Реабсорбований тут на­трій надходить у кров і викликає гіпернатрійемію з підвищенням осмолярності си­роватки крові. Осмотичний тиск сироват­ки крові збільшується також за рахунок наявності в крові осмотичного діуретика. Усе це сприяє переходу рідини з ін-терстицію та клітин у кров і збільшенню її об’єму. Починається подразнення об’єм­них рецепторів (волюморецепторів), що стимулює надходження у кров натрій-уретичного гормону, який збільшує натрійурез. Однак екскреція натрію при застосувані осмотичних діуретиків збільшується меншою мірою, ніж екскреція води, що зумовлює виділення сечі, гіпотонічної від­носно сироватки крові.

Враховуючи, що при набряках насам­перед потрібно посилити виведення Na⁺, a осмотичні діуретики є слабкими салуретиками, останнім часом їх як сечогінні за­соби застосовують рідко. Використову­ють головним чином для дегідратації при набряку мозку, легень, підвищенні внут­рішньочерепного тиску, глаукомі, для фор­сування діурезу. Іноді осмотичні сечо­гінні засоби застосовують для профілак­тики гострої недостатності нирок: збіль­шуючи об’єм крові, вони зменшують он­котичний тиск сироватки крові і деякою мірою збільшують клубочкову фільтрацію, пригнічують реабсорбцію. Усе це сприяє збільшенню діурезу. Препарати діють на всьому протязі канальців. Як сечогінний засіб головним чином застосовують маніт. Маніт на відміну від сечовини не проникає крізь клітинні мембрани, гематоенце-фалічний бар’єр, не збільшує вмісту залиш­кового азоту в крові.

Побічна дія. Осмотичні діуретики можуть викликати порушення водно-со­льового обміну, гіпонатріємію, гіперазотемію, особливо у хворих з недостатніс­тю нирок, печінки, кровообігу. У зв’язку з тим що сечовина частково реабсорбується (50 %) і здатна проникати всереди­ну клітин, при набряку мозку вона може викликати повторну гідратацію клітин. За умов недостатності серця збільшення об’є­му циркулюючої крові осмодіуретиками утруднює роботу серця і погіршує стан хворого.

 

принципи комбінування діуретиків з бета – адреноблокаторами

МАНІТ

(Manit)

 

Загальна характеристика:

основні фізико-хімічні властивості:  прозорий, безбарвний або з жовтуватим відтінком розчин; 

склад: 1 мл розчину містить манітолу 0,1 г або 0,15 г або 0,2 г;

 допоміжні  речовини: натрію хлорид, вода для  ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для інфузій.

Фармакотерапевтична група.  Диуретичні засоби. Розчин осмотичних диуретиків.   Код АТС В05В С01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Препарат – водний розчин манітолу. Осмотично активний інфузійний розчин, який після внутрішньовенного введення викликає переміщення води з позасудинного простору в судинне русло, тимчасово підвищує об‘єм кровообігу. Має диуретичні властивості внаслідок підвищення осмотичного тиску плазми крові та зниження реабсорбції води. Диуретичний ефект характеризується виділенням значної кількості вільної води, що відрізняє препарат від інших осмотичних диуретиків (наприклад, сечовини). При цьому виділяється значна кількість натрію без суттєвого впливу на виділення калію. Надає протиглаукомну дію, підвищуючи осмотичну концентрацію плазми крові та призводить до  збільшення відтоку води з тканин ока в плазму з наступним зниженням   внутрішньоочного тиску.

Використання розведених водою розчинів препарату для промивання при трансуретральній резекції передміхурової залози зводить до мінімуму  гемолітичний ефект, який спостерігається при використанні тільки води. Поступання у  системний кровотік гемолізованої крові та вираженість виникаючої в результаті цього гемоглобінемії зменшуються.

Резорбція та надходження у системний кровотік при трансуретральній резекції передміхурової залози варіює. Манитол залишається у позаклітинній рідині. Якщо у плазмі крові створюються дуже високі концентрації  манитолу  або у хворого відзначається ацидоз, манитол може проникати через гематоенцефалічний бар’єр та викликати реактивне підвищення внутрішньочерепного тиску.

Фармакокінетика. Період напіввиведення становить близько 100 хв. Диуретичний ефект  проявляється через 1–3 год після введення, зниження спинномозкового тиску та внутрішньоочного тиску – протягом 15 хв після початку інфузії. Максимальне зниження внутрішньоочного тиску спостерігається через 30–60 хв після початку введення. Зниження тиску спинномозкової рідини зберігається протягом 3–8 год, зниження внутрішньоочного тиску – протягом  4-8 год після завершення інфузії. Близько 80 % введеної дози виводиться з сечею протягом 3 год. Манітол проходить через плацентарний бар‘єр. Не встановлено проникання манітолу  в грудне молоко.

Показання для застосування. Препарат застосовують для зниження внутрішньочерепного тиску (після травм, операцій), що зменшує набряк мозку, а також при гострій нирковій або печінково-нирковій недостатності, при асцитах, для швидкого виведення токсичних речовин (наприклад, при отруєннях барбітуратами).

Призначають препарат при інтенсивній терапії судомного статусу, при операціях із штучним кровообігом (профілактика ішемії нирок), для лікування внутрішньоочної гіпертензії (після травми, операцій, при глаукомі).

Спосіб застосування та дози.  Препарат вводять внутрішньовенно (струминно повільно або краплинно). Загальна доза та швидкість введення залежить від показань та клінічного стану хворого.

При нирковій недостатності з олігурією вводять 0,2 г манітолу на 1 кг маси тіла протягом 3 – 5 хв, далі спостерігають за диурезом у продовж 1 – 2 годин; якщо він становить більше 30 мл на годину або підвищиться на 50 %, продовжують введення препарату внутрішньовенно повільно так, щоб диурез утримувався на рівні 40 мл на 1 годину.

Добова доза для дорослих 50–100 г, для дітей – 0,25–2 г/кг маси тіла.

При набряку мозку, внутрішньочерепній та внутрішьоочній гіпертензії для підвищення диурезу манітол вводять в дозі 1 – 2 г/кг 15 % або 20 % розчину у продовж 1 години. При наявності терапевтичного ефекту продовжують введення манітолу в дозі

1,5 – 2,9 г/кг маси тіла з перервами кожні 8 годин.

Побічна дія. Рідко – гіпогідратація, порушення електролітного балансу, гіперосмолярність плазми, відчуття сухості у роті, спрага, зростання недостатності кровообігу, набряк легенів, головний біль, судоми, нудота, блювання, діарея, кропив’янка, тремор. Проникнення манитолу у навколосудинні тканини може викликати набряк та некроз шкіри.

Протипоказання. Анурія, декомпенсована серцева недостатність, дегідратація, гіперосмолярний стан, термінальна стадія хронічної ниркової недостатності, набряк легенів, період вагітності, внутрішньочерепна кровотеча.

Передозування. Виражені симптоми побічної дії. При швидкому введенні, особливо при зниженій гломерулярній фільтрації, можуть виникнути гіперволемія, підвищення внутрішньочерепного та внутрішньоочного тиску. Введення у високих дозах манитолу може призвести до його накопичення, надмірного збільшення позаклітинної рідини, гіпергідратаційної гіпонатріемії і гіперкаліемії, а також до перенавантаження серця об’ємом, особливо у хворих з гострою або хронічною нирковою недостатністю.

Особливості застосування. Препарат застосовують тільки в умовах стаціонару. Необхідно контролювати осмотичність крові, баланс води та іонів. Після введення пробної дози необхідно стежити за диурезом. Не можна робити висновки, виходячи з питомої ваги сечі.

При низьких температурах розчин може кристалізуватися. В таких випадках пляшку з розчином треба нагріти в теплій воді при температурі 60 – 70 ^оС, періодично сильно струшуючи. Перед використанням розчин треба охолодити до 36 ^оС.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Потенціює сечогінний ефект салуретиків, інгібіторів карбоангідрази та інших диуретичних засобів. При поєднанні з неоміцином збільшується ризик розвитку ото- або нефротоксичних реакцій. При одночасному  застосуванні з манитолом підвищується вірогідність токсичної дії препаратів наперстянки, яка обумовлена гіпокаліемією.

Умови та термін зберігання. Зберігати в сухому місці при температурі від 5 ^оС до     25 °С.

Термін придатності – 3 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. По 200 мл, 400 мл (10 % або 15 % або 20 %) розчину у  пляшці; по 1 пляшці в пачці з картону або у груповій упаковці (картонний ящик).

 

ЗАСОБИ, ЩО ПІДВИЩУЮТЬ КРОВООБІГ НИРОК

До цієї групи засобів належать похідні пурину — диметилксатини (теобромін, теофілін, еуфілін та ін.).

Підвищення діурезу, яке виникає під впливом диметилксантинів, зумовлене під­вищенням кровообігу нирок. За рахунок розширення судин нирок і зменшення їх опору дещо підвищується клубочкова філь­трація. Однак основною причиною збіль­шення діурезу є посилення ниркового кровотоку головним чином у мозковій речовині нирок. Вважають, що певну роль у пригніченні процесів реабсорбції солей і води має здатність диметилксантинів впливати на пуринові (аденозинові) ре­цептори, пригнічувати активність фосфодіестерази, яка інактивує всередині клі­тин циклічний З, 5-АМФ, що викликає активізацію функції клітин.

Теофілін підвищує вміст простагланди­ну Е у клітинах мозкової речовини нирок, що сприяє підвищенню діурезу. Посеред­ником у цьому процесі, можливо, є цАМФ. Є думка, що диметилксантини пригнічу­ють реабсорбцію натрію за рахунок їх впливу на адренергічні структури нирки, стан регуляторів водно-сольового гомео­стазу.

Диметилксантини є слабкими діуретиками, тому їх застосовують тільки при хронічних захворюваннях у похилому віці та при незначних набряках. У зв’яз­ку з наявністю подразнювальної дії тео­філіну можливі диспепсичні явища. Еу­філін у високих дозах може знижувати артеріальний тиск, впливати на роботу серця, викликати зміни з боку травної системи.

ЛІКАРСЬКІ РОСЛИНИ

 

Спаржа – холодок лікарський (Asparagus officinalis L.), багаторічна рослина з родини ліліюватих. На Україні росте як бур’ян (гірка і не їстивна; її кореневища й гони мають сечогінні властивості і використовуються в медицині) і культивується; в їжу вживають варені молоді гони культивованої рослини, багаті на білкові речовини (бл. 2%) вітаміни (А, В1, В2, С).

                         

 

Проліска дволиста

У народній медицині використовують цибулини проліска дволистої. Вони містять алкалоїд силіцил, дубильну кислоту, камедь та інші речовини і мають сечогінні, відкашлюванні, а у великих дозах блювотні й проносні властивості. З квіток можна одержати блакитну фарбу.

ГАРБУЗ ЗВИЧАЙНИЙ
(гарбуз столовий, кабак, диня) Cucurbita pepo Тыква обыкновенная

Насiння гарбуза проявляє гельмiнтогінну дiю, його використовують як засiб проти стьожкових i круглих глистiв. М’якуш гарбуза використовують як сечогiнний, жовчогiнний та послаблюючий засiб. Вiдвар гарбузових черешкiв (хвостикiв) має сечогiнну дiю. Корiння гарбуза стимулює статеву активнiсть (при iмпотенцiї).

 

 

 

 

 

 

 

 

Диетические и мочегонные свойства арбузов известны давно. При гипертонической болезни, недостаточности кровообращения, нефритах, подагре, болезнях печени и желчных путей, ожирении рекомендуется употреблять по 300-400 г мякоти арбуза 5 раз в день.
Кроме того, мякоть арбуза отлично подходит для организации разгрузочных дней.

Серед відомих лікарських рослин при­близно у 70 — 80 % виявлено здатність посилювати виділення сечі. Однак за тра­дицією використовується сечогінна дія лише деяких рослин. Незважаючи на те що ця дія значно слабша порівняно з ба­гатьма сучасними діуретиками, лікарські рослини мають свої переваги, зокрема не­значна їх токсичність дає змогу застосо­вувати рослинні препарати тривалий час без побічної дії.

Листя мучниці (fol. Uvea ursi) — містять флавоноїди, а також глікозид ар­бутин (близько 6 %). Флавоноїди підви­щують діурез. В організмі арбутин роз­кладається з утворенням гідрохінону, яко­му властива протибактеріальна дія. Ви­користовують, як правило, відвари з роз­рахунку 0,5 — 1 г листя на один прийом. Призначають 3 — 5 разів на день при за­пальних захворюваннях сечового міхура та сечових шляхів. Відвар не слід вжива­ти при захворюваннях нирок: гідрохінон подразнює їхню паренхіму.

Трава хвоща польового (Herba Equiseti) — містить велику кількість роз­чинної у воді силікатної кислоти, фла­воноїди, алкалоїди та інші речовини. Від­вару із трави хвоща польового властива сечогінна, дезінфікуюча і протизапальна дія. Призначають, як правило, у вигляді відвару з розрахунку 1—2 г трави на прийом. Приймають 3 — 4 рази на день. Як і листя мучниці, траву хвоща польо­вого не слід вживати при захворюван­нях нирок: викликає подразнення парен­хіми.

Листя ортосифона (нирковий чай -Fol. Orthosphonis) – містять глікозиди, сапоніни, алкалоїди та ін. Росте головним чином у Південно-Східній Азії, Індії, Індонезії. Вирощують у Криму, на Кавказі. Має слабку сечогінну і протизапальну дію. Широко застосовують при захворюваннях нирок і сечових шляхів. Використовують у вигляді настою з розрахунку 1 — 2 г тра­ви на прийом. Приймають за ЗО хв до їди 2 — 3 рази на день. Побічна дія не ви­явлена.

Листя брусниці (fol. Vitisidaea) -містить флавоноїди, глікозиди, у тому чи­слі арбутин, органічні кислоти та ін. Най­частіше застосовують у вигляді відвару з розрахунку 1-2 г листків на прийом. Приймають 3 — 4 рази на день. Для лист­ків брусниці характерна слабка сечогінна, антисептична і протизапальна дія. Не ре­комендують застосовувати при запальних захворюваннях нирок: викликає подраз­нення паренхіми.

Крім цих рослин сечогінна дія виявле­на у горицвіту весняного, квіток во­лошки синьої, ягід ялівцю звичайно­го, бруньок і молодих листків бе­рези бородавчастої та ін.

ПРИНЦИПИ КОМБІНОВАНОГО

ЗАСТОСУВАННЯ СЕЧОГІННИХ

ЗАСОБІВ

Сечогінні засоби іноді застосовують комбіновано при хронічній недостатно­сті серця, гострій і хронічній недостат­ності нирок та при деяких інших захво­рюваннях з порушеннями водно-сольо­вого обміну.

Найчастіше комбінують засоби з різним механізмом дії для активнішого виведення солей і води з організму. Поєднане застосу­вання препаратів, крім того, спрямоване на зменшення їх негативної побічної дії.

Для збільшення салуретичної і діуре­тичної дії осмотичні сечогінні комбінують з речовинами, які діють на рівні клітин ниркових канальців. Здебільшого в таких випадках застосовують маніт з кислотою етакрииовою або фуросемідом. Таку ком­бінацію призначають у випадках прове­дення форсованого діурезу при отруєн­нях або за потреби швидкої дегідратації, наприклад при набряку мозку.

Часто комбінують активні діуретини, які діють на рівні базальної мембрани, з тріамтереном або спіронолактоном — препаратами, які діють на рівні апікаль­ної мембрани. При цьому зменшується можливість виникнення гіпокаліємії. За­стосування тріамтерену, амілориду з по­хідними бензодіазепіну запобігає пору­шенню кислотно-лужної рівноваги, а та­кож гшерурикемічній дії (таблетки «Тріампур», «Модуретик» та ін.).

Деякі сечогінні засоби здатні підсилю­вати дію препаратів інших груп. Так, си­льні діуретини (тіазиди, кислота етакринова, фуросемід) посилюють дію гіпотен­зивних засобів (наприклад, алкалоїдів раувольфії) — таблетки «Адельфан-езидрекс», «Неокристепін», «Бринердин», «Кристепін» та ін. Тріамтерен і спіронолактон завдяки калійзберігаючій дії мо­жна застосовувати разом з серцевими глікозидами.

Сечогінні засоби потеціюють ефект багатьох протипухлинних засобів, збіль­шуючи чутливість клітин пухлини до ци­тостатиків. Слід пам’ятати, що активні салуретики (фуросемід, буфенокс, кислота етакринова) значно збільшують ототоксичиу дію антибіотиків.

УРИКОЗУРИЧНІ ЗАСОБИ

подагра

Порушення обміну пуринів або виве­дення нирками солей сечової кислоти — уратів — призводить до різкого підви­щення їх концентрації в крові. Кристали уратів відкладаються в суглобах, сухо­жилках, зв’язках, що викликає запален­ня і больовий синдром. Захворювання, зумовлене порушенням обміну сечової кислоти і відкладанням уратів, назива­ють подагрою (грец. podagra — паст­ка). У сечових шляхах урати в кислому середовищі кристалізуються, що часто призводить до утворення конкрементів (камінців) і розвитку нирковокам’яної хвороби. У таких випадках застосову­ють урикозуричні засоби, а також речо­вини, які пригнічують синтез сечової кислоти. Урикозуричні засоби стимулюють ви­ведення сечової кислоти нирками. Внаслі­док цього зменшується ЇЇ вміст у крові й тканинах. Вони пригнічують зворотне всмоктування сечової кислоти в ниркових канальцях. При цьому суттєвих змін в екскреції Н⁺, Na⁺, К⁺, та СІ не відбуваєть­ся. За тривалого застосування урикозуричних засобів можна ліквідувати або значно зменшити гіперурикемію, досягти припинення нападів подагри і розсмокту­вання відкладень сечової кислоти. До урикозуричних засобів належать алопуринол, етамід, уродан та ін.

метаболізм пуринів

 До лікарських засобів, що використо­вують при подагрі, входять препарати, які знижують рівень сечової кислоти в орга­нізмі, а також симптоматичні знеболюваль­ні засоби (ненаркотичні анальгетики — бутадіон, індометацин та ін.)

Класифікація. За механізмом дії лікарські засоби, які знижують рівень се­чової кислоти в організмі, поділяють на:

1. Засоби, які пригнічують утворення сечової кислоти, — урикодепресивні(алопуринол).

2. Засоби, які прискорюють виведення уратів з організму:

а)      пригнічують реабсорбцію сечової ки­слоти в ниркових канальцях (етамід);

б)      покращують розчинність уратів(уродан);

в)      сприяють розпушуванню сечових ка­мінців і виведенню їх з організму (фі­толізин, уролесан).

Алопуринол (мілурит) як інгібітор ксантиноксидази затримує окиснення гі­поксантину і ксантину, що пригнічує утво­рення сечової кислоти і зменшує її кон­центрацію в сироватці крові та сечі. Крім того, препарат пригнічує синтез пуринів. Алопуринол призначають хворим на по­дагру та інші захворювання, які супро­воджуються гіперурикемією. Препарат ефективний навіть у тих випадках, коли лікування урикозуричними засобами ма­лоефективне, а також за наявності сечо­кислих конкрементів та недостатності ни­рок. У більшості хворих під впливом ало-пуринолу стають рідшими подагричні кризи, зменшуються подагричні вузли, зникають запальні та інші прояви захво­рювання.

Препарат малотоксичний, його добре переносять хворі навіть у випадках три­валого застосування. На початку лікуван­ня можливе загострення подагри, що, од­нак, не є приводом для припинення по­дальшого застосування алопуринолу.

АЛОПУРИНОЛ САНДОЗ^®

(ALLOPURINOL SANDOZ^®)

Склад:

діюча речовина: allopurinol;

1 таблетка містить алопуринолу 100 мг або 300 мг;

допоміжні речовини: целюлоза порошкоподібна, повідон, макрогол 4000, кросповідон, тальк, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна.

Лікарська форма. Таблетки.

Фармакотерапевтична група.

Препарати, що пригнічують утворення сечової кислоти. Код АТС М04А А01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Дорослі

Лікування гіперурикемії (з рівнями сечової кислоти в сироватці в межах 500 мкмоль  (8,5 мг/100 мл) і вище, коли гіперурикемія не контролюється за допомогою дієти); захворювання, спричинені зростанням рівнів сечової кислоти в крові, особливо при подагрі, уратній нефропатії та уратній сечокам’яній хворобі; вторинна гіперурикемія різного походження; первинна і вторинна гіперурикемія при різних гемобластозах (гострому лейкозі, хронічному мієлолейкозі, лімфосаркомі).

Алопуринол по 100 мг

Діти

Лікування уратної нефропатії, яка виникла внаслідок лікування лейкемії; лікування вторинної гіперурикемії різного походження; вроджена ферментативна недостатність, зокрема  синдром Леша-Нієна (частковий або повний дефіцит гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази) та вроджений дефіцит аденін-фосфорибозилтрансферази.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до алопуринолу або до будь-якого з компонентів препарату. Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну менше 2 мл/хв) і печінки. Період вагітності і годування груддю.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки приймають не розжовуючи, після їжі  разом з великою кількістю рідини.

Дорослі

Добова доза визначається індивідуально залежно від рівнів сечової кислоти у сироватці крові і зазвичай становить від 100 мг до 300 мг алопуринолу один раз на добу. Для зменшення ризику побічних реакцій лікування слід починати з прийому 100 мг алопуринолу один раз на добу.

За необхідності, якщо рівень сечової кислоти в сироватці крові знижується недостатньо,  початкову дозу поступово підвищують на 100 мг кожні 1 – 3 тижні до отримання максимального ефекту. Підтримуюча доза звичайно становить 200 – 600 мг на добу, проте в окремих випадках доза препарату може бути збільшена до 600 – 800 мг на добу.

Якщо добова доза алопуринолу перевищує 300 мг, її ділять на 2 – 4 прийоми. При підвищенні дози необхідний контроль рівня оксипуринолу в сироватці крові, який не повинен перевищувати         15 мкг/мл (100 мкмоль).

Тривалість лікування залежить від перебігу основного захворювання.

Максимальна добова доза – 800 мг.

Діти

Дітям віком від 15 років алопуринол призначають у добовій дозі 10 – 20 мг на 1 кг маси тіла. Кратність прийому – 3 рази на добу. Максимальна добова доза – 400 мг.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Лікування розпочинають з добової дози 100 мг, яку збільшують лише тоді, коли ефективність препарату недостатня. При визначенні дози препарату керуються величиною кліренсу креатиніну.

 Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі, мають застосовувати 300 – 400 мг алопуринолу після кожного сеансу  (2 – 3 рази на тиждень).

Побічні реакції.

Оцінка  небажаних  ефектів  базується  на  інформації про їх частоту:  дуже  поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100,  < 1/10), непоширені (      ≥ 1/1000, < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10 000), невстановлені (не можна оцінити із доступних даних).

На початку лікування алопуринолом можуть виникати реактивні напади подагри.

Прояви побічних реакцій найчастіші при наявності ниркової та/або печінкової недостатності або при одночасному застосуванні з ампіциліном або амоксициліном.

З боку системи крові: рідко поширені – тяжке ушкодження кісткового мозку (тромбоцитопенія, агранулоцитоз, апластична анемія) особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю; дуже рідко поширені – ангіоімунобласна лімфаденопатія (оборотна після припинення прийому алопуринолу), зміни показників крові (лейкопенія, лейкоцитоз, еозинофілія).

З боку імунної системи: рідко поширені – ексфоліація, лімфадонопатія, артралгія, синдром Стівенса-Джонсона і Лайєлла, епідермальний некроліз, васкуліт, реакції підвищеної чутливості (гарячка, шкірні висипання, озноб, біль у суглобах), порушення функції печінки (оборотне підвищення трансаміназ і лужної фосфатази), гострий холангіт і ксантинові камені; дуже рідко поширені – анафілактичний шок.

Метаболічні порушення: дуже рідко поширені – цукровий діабет, гіперліпідемія.

Психічні порушення: дуже рідко поширені – депресія.

З боку нервової системи: дуже рідко поширені – атаксія, периферичний неврит, порушення смакових відчуттів, кома, головний біль, нейропатія, параліч, запаморочення, сонливість, парестезія.

З боку органа зору: дуже рідко поширені – катаракта, дегенерація сітківки, порушення зору.

З боку серцево-судинної системи: дуже рідко поширені – артеріальна гіпотензія; невстановлені – брадикардія.

З боку дихальної системи: дуже рідко поширені – ангіна.

З боку травного тракту: дуже рідко поширені – криваве блювання, стеаторея, стоматит, нудота, блювання, діарея.

З боку печінки: рідко поширені – порушення функції печінки від асимптоматичного підвищення показників функції печінки до гепатиту (включаючи некроз печінки і грануломатозний гепатит).

З боку шкіри: дуже рідко поширені – алопеція, фурункульоз, набряк Квінке, знебарвлення волосся.

Найрозповсюдженіші шкірні реакції (приблизно 4 %) виникають у будь-який період лікування і можуть проявлятися у вигляді пурпури, макулопапульозного, скваматозного або ексфоліативного висипання.

При виникненні цих реакцій прийом алопуринолу слід негайно припинити. Після зменшення симптомів можна призначати препарат в низьких дозах (наприклад, 50 мг на добу). За необхідності цю дозу можна поступово підвищувати. При повторному прояві шкірного висипання прийом препарату необхідно припинити, оскільки можуть з’явитися тяжкі генералізовані реакції гіперчутливості.

З боку кістково-м’язової системи: дуже рідко поширені – м’язовий біль

З боку сечовивідної системи: дуже рідко поширені – гематурія, уремія.

З боку репродуктивної системи: дуже рідко поширені – гінекомастія, імпотенція, безпліддя.

Загальні порушення: дуже рідко поширені – загальне нездужання, астенія, набряки.

Передозування.

Симптоми. Після прийому одноразової дози 20 г в одного пацієнта виникли такі симптоми, як нудота, блювання, діарея і запаморочення. В іншого пацієнта доза 22,5 г алопуринолу не спричинила небажаних ефектів. Після тривалого прийому 200 – 400 мг алопуринолу на добу пацієнтами з порушеннями функції нирок описані тяжкі симптоми інтоксикації (шкірні реакції, гарячка, гепатит, еозинофілія і загострення ниркової недостатності).

Лікування. Терапія симптоматична. За необхідності – гемодіаліз. Специфічний антидот невідомий.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Немає достатніх даних щодо застосування алопуринолу у період вагітності. Оскільки алопуринол впливає на метаболізм пурину, а потенційний ризик для людини невідомий, алопуринол не рекомендується застосовувати у період вагітності.

Алопуринол виділяється у грудне молоко, тому препарат не слід приймати у період годування груддю.

Діти.

Препарат не застосовують дітям віком до 15 років.

Особливості застосування.

Препарат не рекомендується застосовувати, якщо рівні сечової кислоти нижче 506 мкмоль/л (відповідає 8,5 мг/100 мл), при дотриманні рекомендацій щодо дієти і відсутності ураження нирок. Не вживати продукти з високим вмістом пурину (наприклад, субпродукти: нирки, мозок, печінка, серце і язик;  м’ясні навари та алкоголь, особливо пиво).

При вникненні реакції підвищеної чутливості (шкірні висипання) застосування алопуринолу слід негайно припинити.

При порушенні функції нирок та печінки або раніше встановлених порушеннях гемопоезу потрібен особливо ретельний нагляд лікаря. Для пацієнтів із порушеннями функції нирок або печінки необхідно враховувати відповідні рекомендації щодо доз. Пацієнтам, які страждають на артеріальну гіпертензію або серцеву недостатність та отримують інгібітори АПФ або діуретики, слід з особливою обережністю застосовувати алопуринол.

При лікуванні подагри і сечокам’яної хвороби об’єм сечі, що виділяється, має бути не менше 2 л на добу.

Для запобігання підвищенню концентрації сечової кислоти у сироватці або сечі, що може відбуватися при радіотерапії або хіміотерапії новоутворень, а також при синдромі Леша- Нієна, крім застосування алопуринолу слід приймати велику кількість рідини для підтримання достатнього діурезу. Крім того, для покращення виведення сечової кислоти можна робити підлужування сечі, що призводить до  розчинення уратів/сечової кислоти.

Якщо уратна нефропатія або інші патологічні зміни вже спричинили порушення функції нирок, дозу слід відкоригувати згідно з показниками функції нирок.

При наявності нападів гострої подагри лікування алопуринолом не слід починати до їх повного зникнення. На початку лікування алопуринолом гострі напади подагри можуть посилюватися внаслідок мобілізації великої кількості сечової кислоти. Тому протягом перших 4 тижнів лікування  необхідне одночасне застосування аналгетиків або колхіцину.

При наявності у ниркових мисках великих каменів сечової кислоти не можна виключати, що при лікуванні алопуринолом частина каменів може розчинитися і потрапити у сечовик.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

До з’ясування індивідуальної реакції на алопуринол необхідно бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами через можливість виникнення запаморочення або сонливості.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Алопуринол уповільнює виведення пробенициду.

Ефективність алопуринолу знижується при застосуванні препаратів, що здатні виводити сечову кислоту – сульфінпіразону, пробеніциду та бензбромарону або саліцилатів.

Якщо алопуринол приймають одночасно з 6-меркаптопурином або азатіоприном, звичайні дози останніх слід знижувати до 25 %, оскільки метаболізм цих препаратів уповільнюється у зв’язку з інгібуванням ксантиноксидази, а їх ефект пролонгується.

При одночасному застосуванні алопуринолу з ампіциліном або амоксициліном є вірогідність виникнення алергічних реакцій (екзантема), тому пацієнти, які приймають алопуринол, повинні застосовувати інші антибіотики.

Одночасне застосування алопуринолу та каптоприлу може підвищити ризик шкірних реакцій особливо при хронічних захворюваннях нирок.

Може посилитися ефект антикоагулянтів (кумарину), тому потрібен  частіший контроль коагуляції крові, а також зниження дози похідних кумарину.

При порушенні функції нирок, особливо при одночасному застосуванні алопуринолу, може пролонгуватися гіпоглікемічний ефект хлорпропаміду, що потребує зниження дози.

У високих дозах алопуринол інгібує метаболізм теофіліну, тому на початку лікування алопуринолом або при підвищенні його дози необхідно контролювати рівні теофіліну в плазмі.

При застосуванні алопуринолу з цитостатиками (наприклад, циклофосфамідом, доксорубіцином, блеоміцином, прокарбазином, алкілгалогенідами) частіше відбуваються зміни складу крові, ніж при окремому введенні активних речовин, тому показники крові слід контролювати через короткі інтервали часу.

При одночасному застосуванні алопуринолу з відарабіном пролонгується період напіввиведення останнього в плазмі, тому цю комбінацію слід застосовувати з обережністю для уникнення можливого підвищення побічних реакцій.

При застосуванні алопуринолу може підвищуватися концентрація циклоспорину в плазмі – можливе збільшення  побічних реакцій на  циклоспорин.

Алопуринол може порушувати метаболізм фенітоїну в печінці; невідомо, чи мають ці дані клінічне значення.

Алопуринол може підвищувати рівень побічних ефектів окремих лікарських засобів, зокрема: при одночасному застосуванні з каптоприлом ризик появи шкірних реакцій може зростати, особливо у випадку хронічної ниркової недостатності; застосування алопуринолу з цитостатиками призводить до частіших змін показників крові, ніж у випадку окремого застосування цих лікарських засобів, тому аналіз крові слід робити через короткі інтервали; при застосуванні алопуринолу разом з ампіциліном та амоксициліном виникнення алергічних реакцій можна очікувати частіше.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Алопуринол  та його основний метаболіт оксипуринол порушують синтез сечової кислоти, мають уростатичні властивості, які базуються переважно на здатності пригнічувати фермент ксантиноксидазу, що каталізує окиснення гіпоксантину до ксантину і ксантину до сечової кислоти, що призводить до зменшення концентрації сечової кислоти і сприяє розчиненню уратів.

Фармакокінетика. Алопуринол швидко всмоктується із травного тракту. Після перорального застосування алопуринол визначається в плазмі через 30 – 60 хвилин після прийому.

Пікові концентрації алопуринолу та його метаболіту оксипуринолу досягаються в плазмі відповідно через 1,5 години та  через 3 – 5 годин після прийому. Шлункове всмоктування відсутнє, найсприятливіші умови для всмоктування у дванадцятипалій і тонкій кишках. При звичайній терапевтичній  дозі  300 мг  пікова  концентрація  алопуринолу у сироватці коливається від 1 до 2,6 мкг/мл, у середньому – 1,8 мкг/мл. Для оксипуринолу відповідні показники становлять від 5 до 11 мкг/мл, у середньому – 8,4 мкг/мл.

Через 24 години після перорального прийому одноразової дози 300 мг алопуринолу середня концентрація оксипуринолу в плазмі була 3,78 мкг/мл.

З урахуванням тривалого періоду напіввиведення оксипуринолу кумуляція мала місце на початку терапії. Баланс досягається  приблизно через тиждень. У пацієнтів з нормальною функцією нирок концентрації в плазмі не підвищуються.

Об’єм розподілу алопуринолу становить приблизно 1,6 л/кг. Алопуринол швидко (період напіввиведення – приблизно 2 години) окиснюється через ксантиноксидазу та альдегідоксидазу до оксипуринолу, який також є потужним інгібітором ксантиноксидази, однак повільніше зв’язується з ферментом.

Ані алопуринол, ані його основний метаболіт не мають вираженої спорідненості з білками плазми. Алопуринол виводиться, головним чином, нирками, причому менше 10 % препарату виводиться в незміненому стані. Приблизно 20 % введеного алопуринолу переходить в кал за 48 – 72 години. Оксипуринол виводиться з сечею в незміненому стані після тубулярної реабсорбції.

Для періоду напіввиведення оксипуринолу характерні значні індивідуальні відмінності. Він становить 18 – 43 години у здорових добровольців, а в окремих випадках (наприклад, при дієті без пурину) досягає 70 годин. Порушення функції нирок призводить до пролонгування періоду напіввиведення оксипуринолу, тому при застосуванні алопуринолу у пацієнтів з порушеннями функції нирок необхідно дотримуватися рекомендацій щодо дозування.

Абсолютна біодоступність 100 мг і 300 мг алопуринолу становить відповідно 67 % і 90 %.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 100 мг – білі або майже білі круглі двоопуклі таблетки з рискою з одного боку;

таблетки по 300 мг – білі або майже білі довгастої форми двоопуклі таблетки з рискою з обох боків.

Термін придатності.

5 років.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 5 (5 ´ 10) блістерів в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Етамід пригнічує реабсорбцію сечо­вої кислоти в ниркових канальцях. Спри­яє виведенню її з сечею. Негативні яви­ща викликає рідко, проте може затриму­вати виділення нирками пеніциліну та інших речовин. Призначають хворим на хронічну подагру, нирковокам’яну хворо­бу з кристалізацією уратів та інші захво­рювання, які супроводжуються гіперури­кемією.

До урикозуричних засобів належать також бензобромарон (нормурат, хіпурик), аломарон (комбінований препарат алопуринолу та бензобромарону), сульфінпіразон (антуран) та ін.

Уродан — легкорозчинні у воді гра­нули з виділенням вуглекислого газу. Комбінований препарат, до складу якого входять піперазину фосфат, гексаметилен-тетрамін, солі натрію та літію. Сприяє виведенню сечової кислоти завдяки під­вищенню її розчинності (солі піперазину і літію утворюють з сечовою кислотою лег­корозчинні комплекси). Певне значення мають зрушення кислотно-основної рів­новаги. Уродан призначають хворим на сечокам’яну хворобу, хронічний поліарт­рит та ін.

При подагрі та сечокам’яній хворобі застосовують також лікарські засоби, дія яких зумовлена зміщенням рН сечі в бік лужної реакції (головним чином під впли­вом цитратних йонів), що гальмує утво­рення і сприяє розчиненню камінців — маргуліт, ураліт, блемарен, солуран та ін.

GOUT ATTACK – Google Video

Відкладання солей пуринів

Завдяки спазмолітичній дії сприяють виведенню камінців із сечоводу і мають протизапальні властивості препарати лі­карських рослин — екстракт марени красильної, оліметин, леспенефрил, авісан, уролесан, трава споришу, фітолізин та ін.

Маткові засоби

 

До засобів цієї групи належать лікар­ські речовини рослинного, тваринного і синтетичного походження, що мають здат­ність змінювати тонус і скоротливу акти­вність матки. Ці засоби поділяють на ті, що стимулюють скоротливу здатність міо-метрія, й ті, що знижують його тонус і при­гнічують скорочення.

Скоротлива функція матки забезпечу­ється тонкими нервово-гуморальними механізмами регуляції. Тономоторний ефект реалізується завдяки парасимпати­чним впливам за участю м-холінорецепторів. Симпатичні впливи активізують тонотропний ефект, тобто підвищення то­нусу і готовність до скоротливої реакції. Збудження симпатичної іннервації здійс­нюється шляхом активації ос-адренорецеп-торів, у той час як р-адренорецептори викликають гальмівний ефект. Скорочен­ня матки стимулює і серотонін.

Потужними чинниками стимуляції мат­ки є гормональні засоби: гонадотропні гормони гіпофіза, естрогени, окситоцин, а також простагландини Е, F_2a. До цієї гру­пи належать також інші природні чинни­ки: солі кальцію, глюкоза, вітаміни.

Активність матки знижується під час блокади α-адренорецепторів і м-холінорецепторів, при збудженні β-адренорецепторів, під впливом гестагенів, деяких елект­ролітів і вітамінів.

 

Перша або друга група регулюючих чинників переважає залежно від терміну вагітності, фази менструального циклу, функціонального стану матки. Порушен­ня природної регуляції потребує застосу­вання лікарських речовин, більша части на котрих належить до природних мета­болітів. Введення цих речовин компенсує їх дефіцит у жінки.

Класифікація засобів, що стимулю­ють скорочення міометрія, пов’язана з ха­рактером скорочення матки, яке вони ви­кликають, і показанням до призначення.

Важливе значення має період пологової діяль­ності:

I        — період розкриття і розслаблення шийки матки;

II       — період вигнання — народження дитини, завдяки ритмічним скороченням матки, а також координованим узгодженим скороченням черев­ної стінки й тазового дна (перейми, потуги).

III      — вигнання плаценти.

Запліднення яйцеклітини

Кожна фаза у випадках патологічних зрушень потребує призначення спеціаль­них лікарських засобів.

Засоби, що стимулюють скоротливу здат­ність матки, можна розділити на дві гру­пи як за характером дії на матку, так і за використанням їх у медичній практиці.

Засоби, що впливають на біометрій

І. Засоби, що стимулюють скоротливу здатність матки.

1.Засоби, що стимулюють пологову ді­яльність (викликають ритмічні скорочен­ня матки): простагландин F_2a, простаглан­дин Е, окситоцин (2-5 ОД), естрон, вітаміни, прозерин, солі кальцію.

2.Засоби для зупинки маткової крово­течі (викликають тетанічне скорочення матки): котарніну хлорид, ергометрину малеат, ерготаміну гідротартрат, ерготал.

II. Засоби, що знижують тонус матки і пригнічують її скорочення: холінооблокатори (атропіну сульфат); β-адреноміметики (ізадрин, салбутамол, партусистен); засоби для наркозу (діазоту оксид, ефір для наркозу); транквілізатори (сибазон); гор­мональні речовини — гестагени (проге­стерон); вітаміни (токоферолу ацетат); магнію сульфат.

 

 

Менструальний цикл

ЗАСОБИ, ЩО СТИМУЛЮЮТЬ СКОРОТЛИВУ

 ЗДАТНІСТЬ МАТКИ

Це група засобів різного походження, які викликають і стимулюють ритмічні скорочення матки.

Засоби цієї групи використовують для збудження пологів (простагландини, окситоцин) і для активізації скорочень матки у випадках слабкої пологової діяль­ності.

Провідне місце в механізмі скоротли­вої функції матки належить простаглан­динам (ПГ). Це похідні ненасичених жирних кислот, що мають ланцюжок із 20 атомів вуглецю і циклопентановий ра­дикал. Вони містяться в яєчниках, міометрії, менструальній крові. У кінці вагітнос­ті рівень ПГ різко підвищується. Синтез ПГ із фосфоліпідів контролюється статевими гормонами. ПГ полегшують адренер­гічну передачу і збільшують рівень аце­тилхоліну в крові.

Фармакодинаміка. Пр-F_2a (ензопрост, динопрост) пригнічує функцію жов­того тіла і блокує синтез прогестерону, під­вищуючи цим рівень естрогенів у співвід­ношенні естрогени / прогестерон. Відбу­вається сенсибілізація міометрія до окситоцину, підвищується активність окситоцинових рецепторів.

 

рецептори окситоцину

Таким чином, ПГ, син­тез яких залежить від естрогенів, підси­люють їх ефект і сприяють утворенню пологової домінанти.

Простагландин F2 викликає стимуляцію як поздов­жнього (підвищення тонусу), так і колово­го (зростання частоти скорочень) м’язових шарів стінки матки. Перше скорочення виникає, коли настає межа еластичності м’язових волокон та їх здатності до розтя­гування. Поряд із скороченням тіла матки nr-F_2a сприяє розслабленню м’язів шийки матки, забезпечуючи їх координо­вану діяльність і народження дитини.

Простагландини групи Е викликають двофазну реакцію міометрія: у невеликій дозі — стимулюють, у надмірній — гальмують скорочення. У разі поєднаного призначення переважає сти­мулюючий ефект.

Показання: збудження і стимуля­ція пологів, переривання вагітності (в біль­ших дозах).

Побічна дія простагландинів ви­являється диспепсичними явищами (ну­дота, блювання, пронос), підвищенням про­никності стінки судин. nr-F_2a сприяє під­вищенню спазму бронхів, особливо у хво­рих на бронхіальну астму, викликає тахі­кардію, звужує судини легень. Підвище­на доза його може викликати артеріальну гіпертензію. ПГ-Е₂ (динопрост, простий Е₂) розширює бронхи і судини легень, зни­жує артеріальний тиск.

 

Виділення окситоцину

 

Активним засобом збудження і стиму­ляції пологів є окситоцин.

Фармакодинаміка. Механізм його дії полягає у взаємодії з рецепторами плаз­матичної мембрани клітин міометрія, сти­муляції аденілатциклазної системи, підви­щенні внутрішньоклітинного вмісту Na⁺, Са²⁺, виникненню і поширенню потенціалу дії. Окситоцин у помірній дозі (3-5 ОД) викликає ритмічні скорочення матки, що сприяє вигнанню плода. Проте підвищен­ня дози до 10 ОД викликає не тільки по­частішання і підвищення інтенсивності переймів, а й небажаний ефект підвищен­ня внутрішньоматкового тиску, що може призвести до порушення плацентарного кровообігу.

Окситоцин треба вводити дуже повіль­но крапельно, пильно наглядаючи за ста­ном жінки. Застосовується також таблетована форма окситоцину — дезамінокситоцин для защічного введення (150 ОД) або за внутрішній матковий зів (12,5 ОД).

ОКСИТОЦИН

(Oxytocin)

 

Загальна характеристика:

міжнародна назва: oxytocin;

основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна рідина, зі специфічних запахом;

склад: 1 мл розчину містить окситоцину синтетичного – 5 МО;

допоміжні речовини: хлорбутанолгідрат, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій

Фармакотерапевтична група. Гормони задньої долі гіпофіза. Код АТС Н01В В02.

Фармакологічні властивості. Окситоцин синтетичний має всі біологічні властивості, що й природний гормон. Препарат спричиняє сильні скорочення мускулатури матки, особливо у вагітних, що обумовлено впливом на мембрани клітин міометрія. Під впливом препарату збільшується проникність мембран для іонів калію, знижується їхній потенціал та підвищується збуджуваність. Окситоцин синтетичний стимулює секрецію молока, посилює вироблення лактогенного гормону передньої долі гіпофіза – пролактину. Крім того, препарат сприяє швидкому виділенню молока із молочної залози внаслідок дії на її скоротливі елементи. Препарат чинить слабкий антидіуретичний ефект та суттєво не впливає на артеріальний тиск. Зміна секреції цього гормону призводить до патологічного перебігу пологів та порушення діяльності молочної залози у період лактації.

Фармакокінетика. Період напіввиведення з плазми становить 3–5 хв. Цей гормон інактивується ферментом окситоциназою, що міститься у крові вагітних жінок (фермент зникає з організму через 10–14 днів після пологів), а також специфічними ферментами, які знаходяться в нирках, матці, ретроплацентарній плазмі крові. Внаслідок відсутності у препараті білків, внутрішньовенне введення його безпечне щодо можливості виникнення анафілактичного шоку та пірогенного ефекту.

Показання для застосування. Окситоцин застосовують для стимуляції пологової дяльності або її слабкості (при передчасному відходженні навколоплідних вод). Призначають також для профілактики і лікування гіпотонічних маткових кровотеч у ранньому післяпологовому періоді (в тому числі для прискорення інволюції матки), для штучної стимуляції пологової діяльності при ускладненнях вагітності, посилення скорочувальної спроможності матки при кесаревому розтині, посилення процесу лактації. Неповний або септичний аборт, гінекологічні кровотечі (після встановлення діагнозу).

Спосіб застосування та дози. Окситоцин вводять внутрішньовенно, внутрішньом’язово, а

також у шийку або стінку матки. Для збудження пологів внутрішньом’язово вводять 0,5 – 2,0 МО Окситоцину і при необхідності ін’єкції повторюють кожні 30–60 хв. При слабкій пологовій діяльності рекомендується тривале (протягом всіх пологів) внутрішньовенне краплинне введення Окситоцину в дозі 5 МО. Перед застосуванням 1 мл (5 МО) препарату розводять у 500 мл 5 % розчину глюкози. Введення починають з 5–8 крапель за 1 хв з наступним збільшенням швидкості (кожні 5–10 хвилин на 5 крапель, але не більш 40 крапель за 1 хв) до встановлення енергійної пологової діяльності. Після її встановлення кількість розчину, що вводиться, можна зменшити до мінімальної підтримуючої. Одномоментне внутрішньовенне ведення препарату в дозі 0,2 мл (1 МО) у 20 мл 40 % розчину глюкози допускається лише при повному розкритті шийки матки та наявності умов для швидкого природного розродження. Для стимуляції переймів звичайно внутрішньом’язово водять по 0,25 – 1,0 МО Окситоцину. Для профілактики гіпотонічних маткових кровотеч препарат вводять внутрішньом’язово по 3–5 МО 2–3 рази на добу щоденно протягом 2–3 днів; при кровотечах вводять по 5–8 МО 2–3 рази на день протягом 3 діб. Залежно від клінічної ситуації можна також вводити внутрішньовенно чи в шийку матки. При необхідності як для профілактики, так і для лікування введення препарату можна повторити після 5–денної перерви. При кесаревому розтині (після витягнення плода) з метою профілактики кровотечі Окситоцин вводять внутрішньовенно або в м’язи матки у дозі 3–5 МО. Для посилення лактації Окситоцин вводять внутрішньом’язово по 1–2,5 МО за 30–40 хв до годування протягом 3–5 днів.

Побічна дія. При застосуванні Окситоцину можливі нудота, блювання, екстрасистолія, брадикардія, аритмія серцевої діяльності плода. Можливі також алергічні реакції у вигляді бронхоспазму (у хворих на бронхіальну астму).

Протипоказання. Застосування Окситоцину для стимуляції пологів протипоказане при невідповідності розмірів тазу матері до голівки плода, поперечному та косому положеннях плода, наявності рубців на матці після раніше перенесеного кесаревого розтину або інших операціях на матці, при підозрі на передчасне відшарування плаценти, внутрішньоутробній гіпоксії плода, при передлежанні плаценти, при загрозливому розриві матки, вузькому тазі.

Передозування. Проявляється симптомами гіперстимуляції матки: тетанічні скорочення м’язів матки, передеклампсія, затримка сечі, підвищення артеріального тиску, а також надмірно активна пологова діяльність, що може спричинити гостру гіпоксію плода, передчасне відшарування нормально розташованої плаценти, розрив матки. При появі ознак ускладнення введення препарату необхідно припинити, зменшити введення рідини, для виведення застосувати форсований діурез та симптоматичне лікування.

Особливості застосування. Окситоцин застосовують тільки під наглядом лікаря з врахуванням індивідуальної чутливості до препарату. В окремих випадках після введення Окситоцину в дозі 1 МО можуть розвинутись різкі перейми, внаслідок чого виникає внутрішньоматкова гіпоксія плода, в інших випадках загальна доза препарату може становити 4–5 МО. Іноді з метою родозбудження Окситоцин призначають разом з простагландинами. При внутрішньовенному введенні препарату при пологах з початку краплинного введення рекомендується застосування спазмолітичних та анальгезуючих засобів (промедол, апрофен тощо). Внутрішньовенне введення препарату спричиняє посилення переймів (через 0,5 – 1 хвилину) – в’ялі перейми стають сильнішими, а при відсутності переймів (вони, як правило, швидко з’являються). Внутрішньом’язове введення виявляє менш різку дію. Окситоцин необхідно застосовувати для контролю скорочувальної діяльності матки, стану плода, артеріального тиску та загального стану жінки.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Можливе комплексне призначення у комплексній терапії зі спазмолітичними, аналігізуючими засобами та простагландинами. Обережно застосовують у комбінації з симпатоміметиками.

Умови та термін зберігання. Зберігають у захищеному від світла місці при температурі від  8 °С до 20 °С. Термін придатності – 2 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. По 1 мл в ампулах, по 10 ампул у коробках.

 

Естрон (фолікулін) та естрадіолу дипропіонат призначають під час по­логів для підвищення активності оксито­цину (гальмування окситоцинази й сен­сибілізації окситоцинових рецепторів).

Для поліпшення енергетики скорочень міометрія вводять внутрішньовенно глюкозу (40 % розчин) і стимулятор скоро­чень – кальцію хлорид (10 % розчин), що викликає інактивацію гальмівного біл­ка — тропоніну, а також сприяє взаємо­дії окситоцину з його рецепторами під час скорочення матки.

Стимуляція пологової діяльності реа­лізується також за допомогою медіаторно активних засобів прозерину, що активі­зує накопичення ацетилхоліну, окситоциновий фактор, та анаприліну, β – адрено-блокатора, який сприяє перевазі α-адренорецепторів.

Стимулювати ритмічні скорочення мат­ки можна призначенням серотоніну (20— 30 мг внутрішньовенно крапельно). Серо­тонін підвищує інтенсивність дихання мітохондрій міометрія, взаємодіє з аденозинтрифосфорною кислотою, актоміозином, кальцієм. Він полегшує проникність клітин­них мембран для Са²⁺, який сприяє елект­ричній та механічній активності міометрія.

Деякий стимулюючий ефект виклика­ється гангліоблокуючими засобами: пахікарпіну гідройодидом (алкалоїд софо­ри товстоплідної) та ізоверином (синте­тична сполука). Механізм їх дії як засо­бів, що впливають на міометрій, полягає в безпосередньому впливі на його збудли­вість, одночасно вони викликають блока­ду н-холінорецепторів автономних вузлів і зниження артеріального тиску.

Допоміжну роль у стимуляції полого­вої діяльності відіграють такі речовини, як хініну гідрохлорид та рицинова олія.

Хінін блокує окситоциназу, підсилюю­чи ефект окситоцину. Однак цей алкалоїд (протималярійний засіб) негативно впли­ває на серцеву діяльність плода, що обме­жує його застосування. Рицинова олія— послаблювальний засіб, викликає актива­цію холінергічної системи, зростання кон­центрації ацетилхоліну, що зумовлює сти­муляцію тономоторної функції матки.

Допоміжний ефект викликають віта­мінні препарати. Аскорбінова кисло­та підвищує дію естрогенів (сприяє утво­ренню естрадіолу), тіаміну бромід — аце­тилхоліну (усуває гальмування холін-ацетилази і знижує активність холінес-терази).

У сучасній медичній практиці викорис­товують комплексний підхід до стимуля­ції пологової діяльності.

Поширені різноманітні схеми введення у певній послідовності препаратів з різни­ми механізмами дії. Треба мати на увазі, що чинники хронофармакологічного характеру, дія яких грунтується на особливості біо-ритмів пологової діяльності (акрофаза ме­таболічних змін в організмі жінки), можуть значно підвищувати лікарський ефект.

ЗАСОБИ ДЛЯ ПРИПИНЕННЯ МАТКОВОЇ КРОВОТЕЧІ

Це група лікарських речовин рослин­ного , тваринного і синтетичного походжен­ня, які викликають тонічні, спастичні ско­рочення матки.

Судини матки розташовані між волок­нами міометрія, тому в разі тривалого ско­рочення його вони перетискуються і кро­вотеча зупиняється.

 

Укр.		ріжки житні пурпурові.
Англ.:		Ergot, Rye ergot.

 

 

 

 

Найефективнішими засобами цієї гру­пи є алкалоїди маткових ріжків. Це склероцій гриба Claviceps ригригеа.що па­разитує на житі. Він містить алкалоїди, похідні лізергінової кислоти:

Алкалоїди поділяють на 3 основні гру­пи: ерготаміну (ерготамін, ергозин); ерготоксину (ергокристин, ергокорнін, ергокриптин); ергометрину (ергометрин, ергометринін). Алкалоїди маткових ріжків без­посередньо діють на міометрій, виклика­ючи його скорочення.

Найефективнішим є ергометрин (у вигляді ергометрину малеату — Р-пропа-ноламіду лізергінової кислоти малеат), який

 

діє швидше й інтенсивніше, ніж інші алка­лоїди. Позитивною рисою ергометрину є також те, що він не має адреноблокуючої дії, властивої іншим двом групам. Трива­ле застосування препаратів маткових ріж­ків, особливо ерготаміну та ерготоксину, призводить до спазму судин і ушкоджен­ня ендотелію. Розвивається хронічне от­руєння — ерготизм, який виявляється у двох формах: гангренозній і судомній. Така інтоксикація може настати внаслідок вжи­вання страви, що виготовлена з борошна, яке містить гриб Claviceps purpurea.

Похідні лізергінової кислоти частко­во виділяються з організму жінки ра­зом з грудним молоком. Тому тривале їх застосування може негативно відбитись на здоров’ї дитини, яку годує жінка. Саме через це ендометрин та інші пре­парати маткових ріжків для прискорен­ня інволюції матки треба призначати обережно.

Показання: кровотеча після пологів, маткова кровотеча, не пов’язана з полога­ми (метрорагія, кровотеча після аборту), потреба прискорення інволюції матки (не­тривалої).

Протипоказання. Ні в якому разі не можна застосовувати препарати маткових ріжків для стимуляції полого­вої діяльності. Дві смертельні небезпеки можливі у такому разі. По-перше, це ас­фіксія плода у зв’язку з порушенням пла­центарного кровообігу, по-друге — розрив матки: препарати маткових ріжків підви­щують тонус шийки і дна матки, залиша­ючи розслабленим якийсь сегмент, де й може виникнути розрив.

Гостре отруєння матковими ріжками та алкалоїдами, що отримують з них, про­являється психомоторним збудженням, психічними розладами, судомами, нудотою, блюванням, проносом, тахікардією.

Допомога. Призначають протиблювальні засоби, м-холіноблокатори, антикоагулянти, судинорозширювальні засоби. Допоміжним засобом для зупинки матко­вої кровотечі є окситоцин у підвищеній дозі — близько 10 ОД, що призводить до тривалого скорочення матки, і це може сприяти утворенню тромбу.

Гормональні рецептори в тканинах

Допоміжну роль при кровотечах в після­пологовому періоді відіграє також котарніну хлорид. Його можна застосовувати і для прискорення інволюції матки.

Помірний вплив на підвищення тонусу матки мають рослинні екстракти — малі маткові засоби. Це трава чистецю, лис­тя барбарису, грицики звичайні, що містять вітаміни, в тому числі кислоту аскорбінову і філохінон, органічні кислоти, сапоніни, глікозиди, велику кількість мікроелементів.

Підвищення тонусу міометрія при їх введенні поєднується із стимулюючим впливом на гемокоагуляцію, що призво­дить до припинення незначної маткової кровотечі.

ЗАСОБИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ

ТОНУС І СКОРОТЛИВУ ЗДАТНІСТЬ

МАТКИ

Засоби цієї групи призначають для при­пинення надмірної пологової активності, а також у разі потреби оперативного втру­чання.

Дія цих засобів спрямована на ослаб­лення пологової домінанти, зниження ак­тивності м-холінорецепторів, підвищення функції гальмівних (3-адренорецепторів, активацію процесів гіперполяризації клі­тинних мембран.

Токоферол, як і прогестерон, засто­совують для профілактики передчасних пологів.

 

структура прогестерону

ПРОГЕСТЕРОН

(PROGESTERONE)

 

Склад:

діюча речовина: progesterone;

1 мл розчину містить прогестерону в перерахуванні на 100 % речовину 10 мг або 25 мг;

допоміжні речовини: 2,5 % розчин – бензилбензоат, етилолеат; 1 % розчин – етилолеат.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Гестагени. Код ATC G03D A04.

Клінічні характеристики.

Показання. Аменорея, дисфункціональні (ановуляторні) маткові кровотечі; загроза викидня, безпліддя, невиношування вагітності при недостатній функції жовтого тіла; альгодисменорея.

Протипоказання. Печінкова та нирокова недостатність, гепатит, схильність до тромбозів, нервові розлади з явищами депресії, період годування груддю.

Спосіб застосування та дози. Препарат уводять внутрішньом’язово або підшкірно. При дисфункціональних маткових кровотечах препарат призначають по 0,5 – 1,5 мл 1 % розчину щодня протягом 6 – 8 днів. Якщо попередньо проводилося вишкрібання слизової оболонки матки, починають ін’єкції через 18 – 20 днів. Якщо неможливо провести вишкрібання, вводять Прогестерон навіть під час кровотечі. При застосуванні Прогестерону під час кровотечі може спостерігатися її тимчасове (на 3 – 5 днів) посилення, через що, хворим з анемією помірного та важкого ступеня тяжкості рекомендується попередньо провести переливання крові (200 –      250 мл). При зупиненій кровотечі не варто переривати лікування раніше 6 днів. Якщо кровотеча не припинилася після 6 – 8 днів лікування, подальше введення Прогестерону недоцільне.

При гіпогонадизмі та аменореї лікування починають із застосування естрогенних препаратів з метою досягти достатньої проліферації ендометрія. Безпосередньо по закінченню застосування естрогенних препаратів призначають Прогестерон по 0,5 мл 1 % розчину щодня або по 1 мл     1% розчину через день протягом 6 – 8 днів.

При альгодисменореї лікування Прогестероном починають за 6 – 8 днів до менструації. Препарат уводять щодня по 0,5 – 1,0 мл 1 % розчину протягом 6 – 8 днів. Курс лікування можна повторити декілька разів.

Для профілактики і усунення загрози викидня вводять по 0,5 – 2,5 мл 1 % розчину Прогестерону щодня або через день до повного зникнення симптомів загрози викидня. При звичному викидні вводять препарат до IV місяця вагітності.

Вища  разова і добова доза для дорослих при внутрішньом¢язовому введенні дорівнює 25 мг.

Побічні реакції. Препарат зазвичай добре переноситься, у поодиноких випадках можливі прояви таких побічних реакцій:

з боку серцево-судинної системи: підвищення артеріального тиску;

неврологічні порушення: головний біль, запаморочення, сонливість, депресія;

з боку репродуктивної системи та молочних залоз: зниження лібідо, набухання молочних залоз, ациклічні кров’янисті виділення, олігоменорея, гірсутизм;

метаболічні та аліментарні порушення: збільшення або втрата маси тіла, набряки, альбумінурія;

з боку шкіри і м’яких тканин: алергічні прояви на шкірі, мультиформна еритема, свербіж;

загальні порушення та стан місця ін’єкції: реакції гіперчутливості, біль та припухлість у місці ін’єкції.

Передозування. При застосуванні підвищених доз препарату частіше виникають побічні ефекти, описані у відповідному розділі. При появі побічних ефектів лікування препаратом необхідно припинити, а після їх зникнення продовжити в менших дозах. У разі необхідності проводять симптоматичне лікування.

Застосування у період вагітності або годування груддю. У період вагітності препарат застосовують тільки для профілактики і лікування загрозливого викидня. В період годування груддю застосування препарату не рекомендовано.

Діти. Ефективність та безпека застосування у дітей не досліджена, тому препарат не призначають пацієнтам цієї вікової категорії.

Особливості застосування. Пацієнтам, стан яких може ускладнюватися при затримці рідини (астмі, мігрені, серцевій недостатності), Прогестерон слід застосовувати з обережністю та під ретельним контролем.

Прогестерон також слід застосовувати з обережністю хворим з психічними порушеннями в анамнезі, препарат необхідно відмінити при появі перших ознак депресії.

У хворих на цукровий діабет потрібно ретельно контролювати показники глюкози в крові.

При застосуванні Прогестерону необхідно бути уважними до ранніх ознак та симптомів тромбоемболії, а у разі їх виникнення терапію препаратом необхідно припинити.

Оскільки метаболізм стероїдних гормонів відбувається в печінці, Прогестерон не слід застосовувати  для пацієнтів з порушеннями функції печінки.

При тривалому застосуванні великих доз Прогестерону можливе припинення менструацій.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Прогестерон може спричиняти запаморочення і сонливість, у зв’язку з чим хворим, які застосовують Прогестерон, рекомендується утримуватися від керування автотранспортом та робіт з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Прогестерон послаблює дію препаратів, що стимулюють скорочення міометрія (окситоцин, пітуїтрин), анаболічних стероїдів (ретаболіл, неробол), гонадотропних гормонів гіпофіза. При взаємодії з окситоцином зменшується лактогенний ефект. Посилює дію діуретиків, гіпотензивних препаратів, імунодепресантів, бромкриптину і системних коагулянтів. Знижує ефективність антикоагулянтів.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Прогестерон є гормоном жовтого тіла. Препарат спричиняє трансформацію фази проліферації слизової оболонки матки у секреторну фазу, що необхідно для нормальної імплантації заплідненої яйцеклітини, а після запліднення сприяє її розвитку. Прогестерон також зменшує збудливість і скоротливість мускулатури матки і маткових труб, що забезпечує зберігання вагітності; стимулює розвиток молочних залоз. У малих дозах стимулює, а у великих – пригнічує секрецію гонадотропних гормонів. Гальмує дію альдостерону, що призводить до посилення секреції натрію і хлору із сечею. Чинить катаболічну та імунодепресивну дію.

Фармакокінетика. Після внутрішньом’язової або підшкірної ін’єкції швидко і добре абсорбується з місця введення. Метаболізм Прогестерону протікає в печінці, незначна частина його накопичується в підшкірній жировій клітковині. Головним продуктом перетворення Прогестерону є біологічно активний прегнандіол. Прегнандіол після кон’югації з глюкуроновою кислотою потрапляє з печінки в кров, а потім – у сечу. Менша частина Прогестерону перетворюється на прегнанолол і прегнандіон. Усі метаболіти Прогестерону, що виділяються з сечею не активні.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: масляниста рідина світло-зеленого або світло-жовтого кольору зі специфічним запахом.

Термін придатності. 2 роки. Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.    

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, захищеному від світла місці при температурі від 15 °С до 25 °С. У разі застигання препарату ампулу перед застосуванням необхідно нагріти до температури  20 °С.

Упаковка. По 1 мл в ампулі; по 5 або 10 ампул, вкладених у пачку.

Категорія відпуску. За рецептом.

Деякі засоби цієї групи (атропін, екс­тракт беладонни звичайної, но-шпа) призначають для прискорення І періоду по­логів, розслаблення шийки матки у випадку її спазму. У разі ригідності шийки матки вводять лідазу — ферментний препарат, що містить гіалуронідазу, яка викликає руйну­вання проміжної речовини — гіалуронової кислоти, що сприяє розширенню шийки мат­ки і утворенню пологового каналу.

Для розслаблення міометрія і уникнення передчасних пологів після 16 тижнів вагіт­ності застосовують (β₂-адреноміметик фенатерол (партусистен). Препарат при­значають усередину і внутрішньовенно. По­ряд зі зниженням тонусу та скоротливої ак­тивності міометрія він поліпшує матково-плацентарний кровообіг, що сприяє збіль­шенню концентрації кисню в крові плода.

 

 

фенотерол

Побічна дія: тремор, запаморочен­ня, нудота, блювання, зниження артеріаль­ного тиску, запор Протипоказання: серцево-судинні захворювання матері, тиротоксикоз, глау­кома, передчасне відшарування плаценти, порушення серцевого ритму плода, анома­лії розвитку плода.

 

1.                       http://www.youtube.com/watch?v=4X8pAizadWI&feature=related

2.                       http://theme.orthodoxy.ru/abort/silentscream_youtube.html (аборт) рос.

3.                       http://www.apchute.com/moa.htm