УДК

ЗАНЯТТЯ № 10

Тема: Сучасний стан створення, виробництва і контролю якості капсул. Застосування капсульованих препаратів в сучасній фармакотерапії.

 

Розширення вітчизняного виробництва лікарських препаратів для лікування різноманітних захворювань вирішує гостру проблему сучасності, а саме забезпечення населення країни ефективними, доступними лікарськими препаратами. 

Однією з важливих проблем сучасної фармацевтичної технології є збільшення кількості вітчизняних лікарських препаратів на ринку за рахунок розширення асортименту лікарських форм, особливу увагу приділяючи саме твердим лікарським формам з огляду на численні їхні переваги.

На сьогоднішній день капсули займають 9–12 % від загальної номенклатури лікарських засобів.

Характеристика капсул як лікарської форми, допоміжні речовини при створенні капсул.

Капсули – тверді лікарські засоби з твердою або м`якою оболонкою різної форми та міцності, звичайно капсула містить одну дозу діючої речовини.

У відповідності до вимог ДФУ (доповнення 2), капсули класифікуються на:

·              капсули тверді (Capsulae durae operculatae);

·              капсули м`які (Capsulae molles);

·              капсули кишково-розчинні;

·              капсули з модифікованим вивільненням;

·              облатки

Капсули тверді – це капсули, які мають оболонку, що складається з двох частин циліндричної форми, один кінець кожної частини закритий та заокруглений, а другий – відкритий. Залежно від місткості тверді капсули виробляють 8 розмірів – від 000 (1,37 мл) до 5 (0,13 мл). Тверді капсули повинні витримувати випробування на розпадання (рідке середовище – вода або, в окремих випадках, 0,1 М розчин HCl чи шлунковий сік). Після 30 хв роботи приладу досліджують стан капсул. 

М’які капсули – це капсули, які мають одну, товстішу від твердих капсул, оболонку, різної форми. М’які капсули можуть бути різних розмірів, місткістю зазвичай до 1,5 мл. Важливим випробуванням для м’яких капсул є розпадання, методика проведення якого аналогічна відповідній методиці у твердих капсулах,окрім того випадку, коли проводять додаткові випробування на наступних 6  капсулах без дисків, якщо капсул прилипали до них.  

Облатка – лікарська форма з твердою оболонкою, яка містить одну дозу однієї або кількох діючих речовин. Оболонка облатки з прісного рисового тіста та складається з двох попередньо виготовлених циліндричних частин. Перед вживанням їх змочують у воді, поміщають на язик та запивають водою. На етикетці такої ЛФ обов’язково вказують спосіб застосування.    

Капсули з модифікованим вивільнення – це тверді або м’які капсули, які мають в складі вмісту або оболонки, або в тому і другому випадку спеціальні допоміжні речовини, або виготовлені спеціальним методом, що призначений для зміни швидкості та місця вивільнення діючих речовин. До капсул з модифікованим вивільненням належать капсули з відстроченим та пролонгованим вивільненням. 

Капсули кишково-розчинні – капсули з модифікованим вивільненням, які мають бути стійкими в шлунковому соку і вивільняти діючі речовини в кишечнику. Вони виготовляються шляхом покриття твердих або м’яких капсул кислотно-стійкою оболонкою або частинок або гранок відповідною плівкою. Випробування на розпадання для таких капсул проводять із певними змінами – як рідке середовище використовують 0,1 М р-н HCl, прилад вмикають на 2 години без дисків та досліджують стан таблеток. Час стійкості капсул в кислому середовищі має бути не менше 1 години, при цьому жодна з капсул не має виявляти ознак розпадання або розривів. Кислоту замінюють на фосфатний буферний розчин з рН 6,8 (якщо зазначено, то можна додавати панкреатин) та вносять диск у кожну із скляних трубок. Прилад вмикають на 60 хв та досліджують стан капсул. Якщо капсули не витримали випробування внаслідок прилипання до дисків, то повторюють випробування на наступних 6 капсулах без дисків.

Деякі види капсул мають самостійні назви.

Тубатини — це спеціальна дитяча лікарська форма, що являє собою м’які желатинові капсули з «подовженою шийкою», призначені для маленьких дітей, які не вміють ковтати таблетки. При надкушуванні шийки дитина всмоктує вміст капсул.

Спансула — це тверда желатинова капсула для внутрішнього застосування, що містить суміш мікрокапсул (мікродраже) із жировою оболонкою і неоднаковим часом вивільнення лікарських речовин.

Медула — тверда желатинова капсула, яка містить мікрокапсули з плівковою оболонкою.

У спансули і медули можна поміщати три, чотири і навіть понад п’ять типів мікрокапсул з різною оболонкою і часом вивільнення ядра, а значить пролонгувати дію лікарських речовин. Спансули і медули належать до капсул із модифікованим вивільненням діючих речовин.

 Існує класифікація капсул, згідно якої капсули поділяються за такими ознаками:

Ø за матеріалом виготовлення оболонки (желатинові, крохмальні, гідроксипропілцелюлозні капсули);

Ø за технологією одержання (капсули тверді, м`які, кишково-розчинні, покриті, з модифікованим вивільненням, мікрокапсули);

Ø за шляхом введення (пероральні, вагінальні, ректальні, підшкірні капсули).

Згідно вимог ДФУ (доповн. 2), тверді капсули виготовляють 8 розмірів (від 000 до 5). Номери капсул та відповідні їм місткості (у мл) наведені у даній табл. 1.

Таблиця 1.

Розмір та місткість капсул

 Крім цього, за границею широко поширені інші типи капсул із своїми типорозмірами (від А до Е та від 0 до 4).

Унікальна можливість інкапсулювання речовин з різноманітними фізико-хімічними властивостями зумовила розширення асортименту лікарських препаратів у кожній фармакологічній групі.

Значна зацікавленість капсулою як лікарською формою зумовлена чітко вираженими їхніми перевагами перед іншими лікарськими формами, а саме:

–    висока біодоступність – капсули розпадаються значно швидше в порівнянні з таблетками, а інкапсульований вміст адсорбовується легше;

–    точність дозування – сучасний процес виготовлення капсульованих препаратів  повністю механізований та автоматизований з мінімальними втратами;

–    висока стійкість та стабільність – желатинова оболонка капсул забезпечує ізоляцію інкапсульованих компонентів від впливу факторів зовнішнього середовища (зокрема, створення капсульної лікарської форми для фітопрепаратів на основі рослинних екстрактів та ефірних олій запобігає поглинанню вологи екстрактами, унеможливлює проходження гідролітичних, окиснювальних процесів БАР цих екстрактів, зберігає вміст ефірних олій);

–    маскуюча здатність – багато речовин мають неприємний смак та запах (антибіотики, НПЗЗ, рослинні екстракти тощо), тому з метою маскування цих неприємних органолептичних властивостей доцільно застосовувати капсульовану форму. Наприклад, при створенні м`яких капсул для жування з діючими компонентами, що мають неприємний смак, саму капсулу покривають рослинними оліями, моно-, ди- або тригліцеридами жирних кислот, восками, тощо. В склад оболонки вводять також коригенти смаку, барвники, гідрофільні чи ліпофільні ПАР, крохмаль та його похідні, желатин та інш.

–    технологія введення діючих речовин – технологія та процес інкапсулювання діючих компонентів залежить від фізико-хімічних властивостей цих речовин, а саме якщо діючі речовини проявляють задовільні технологічні властивості, то введення допоміжних речовин до складу капсульної маси зовсім не потрібне, в іншому випадку для покращення відповідних фармако-технологічних показників якості порошкової маси вводять представники із різних груп допоміжних речовин. При розробці складу та технології капсул з обніжжям бджолиним і препаратом прополісу, кислотою янтарною, ліпофільним комплексом коренів валеріани використовували різноманітні допоміжні речовини. Встановлено, що попередня грануляція та нанесення плівкового покриття на діючі компоненти покращують плинність капсульної маси;

–    можливість поліпшувати терапевтичну активність діючих речовин у капсульованій формі (забезпечення розчинення у певному відділі ШКТ – створення кишково-розчинних капсул, пролонгування дії діючих речовин – створення капсул-ретард). Зокрема, розроблено склад та технологію капсул «Диклофенак-ретард», пролонгована дія яких підвищує ефективність та забезпечує зручність лікування відповідних захворювань із зниженням побічної дії;

–    зменшення ймовірності виникнення промислових помилок – нанесення написів та маркування капсул запобігає виникненню виробничих помилок, а саме при виробництві препарату «Габастадин» використовують суміш для маркування наступного складу: шелак, оксид заліза чорний (Е172), н-бутиловий спирт, соєвий лецетин, піногасник DC 1510. Для нанесення написів на капсули «Ребетол» використовують такий склад чорнил: шелак, етанол безводний, ізопропанол, н-бутанол, пропіленгліколь, амонію гідроксид, FD&C блакитний №2 алюмінієвий лак (Е132).

Зазвичай капсульні лікарські форми є дорожчими в порівнянні з таблетованими, проте економічна доцільність виробництва капсул повинна оцінюватися індивідуально. Цим недоліком нехтується в ситуаціях, коли таблетки потрібно покривати оболонкою, або ж коли є можливість використати інкапсуляцію замість таблетування  з попередньою вологою грануляцією.

Патент на першу капсулу, виготовлену із желатину, було одержано в Франції у 1834 р. Франсуа Моте та Жозефом Дюбланком. Згодом у 1846р. Жюль Леубі одержав патент  на «метод виготовлення лікарських оболонок», оскільки вперше він виготовив двохсекційну капсулу.

У 1873 році фармацевт Хьюбел із Детройта сконструював апарат для одержання капсул методом занурення, а згодом він запропонував систему нумерації двохсекційних капсул, яка детально описана у німецькій «Энциклопедии общей фармации» (1904 р.).

При виробництві капсул використовують різні допоміжні речовини, класифікація яких наведена на рис. 1.

З метою отримання оболонок капсул використовують плівкоутворюючі високомолекулярні сполуки, що утворюють міцні, еластичні плівки (метил- та етилцелюлоза, парафін, зеїн, полівінілхлорид, поліетилен тощо). Проте найбільш поширеним формоутворюючим матеріалом являється желатин. Желатин є нетоксичним матеріалом, добре засвоюється при порушенні діяльності ШКТ.

В результаті часткового гідролізу колагену утворюється желатин, в основі молекули якого лежить поліпептидний ланцюг, утворений 19 амінокислотами. Фізико-хімічні властивості желатину зумовлені видом колагену та способом вилучення. Відомі 2 види желатину, а саме желатин А – одержаний в результаті кислотного гідролізу головним чином із свинячої шкіри та желатин В (лужний) – одержаний із кісток тварин. В фармацевтичній промисловості використовують суміш обох видів желатину, оскільки желатин А надає оболонці твердості, а желатин В – пластичності.

Рис. 1. Класифікація допоміжних речовин при створенні капсул

Капсулам на основі ГПМЦ можна надавати перевагу перед желатиновими у випадку введення водонестабільних речовин та речовин, що вступають в хімічну реакцію із желатином. При вивченні кінетики вивільнення ібупрофену із капсул, виготовлених із гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ) та желатину встановлено, що при пероральному застосуванні обидві капсули є біоеквівалентними та альтернативними.

Крохмальні капсули призначені для перорального використання негігроскопічних лікарських речовин. Зокрема, у США запатентовані капсули з ароматизованого рослинного крохмалю, які призначені для інкапсулювання риб`ячого жиру.

На сьогоднішній день запатентований спосіб одержання твердих та м`яких капсул, оболонки яких утворені природними, напівсинтетичними та синтетичними полімерами, наприклад, похідними целюлози, поліметилакрилатами, полівінілпіролідоном, полівініловим спиртом, карбомерами, рослинними камедями – трагакантом, агаром, ксантановою чи гваяковою камедями. Інкапсульованими компонентами можуть бути жиро- та водорозчинні вітаміни, рослинні екстракти, жирні кислоти, пробіотики.

З метою забезпечення еластичності, збільшення міцності оболонки до її складу вводять пластифікатори (гліцерин, поліетиленгліколь, поліпропілен та інш.). Для одержання м`яких капсул до складу желатинової маси вводять значну кількість пластифікаторів (20-45 %), а для твердих – їх відсотковий вміст значно менший (0,3 – 1 %). Як пластифікатори використовують фірми-виробники різні типи макроголу, що відрізняються за фізико-хімічними властивостями, зокрема, при виробництві капсульованих препаратів «Ультоп» (“KRKA d.d., Novo mesto”, Словенія), «Ноотропіл» (“UCB Pharma Sector”, Бельгія) використовують макрогол-6000; макрогол-400 – «Фарматекс» (“Laboratoires Innotech Internacional” на заводі “Innothera Shuzy”, Франція); поліетиленгліколь 600 NF та пропіленгліколь 1000 NF – у складі «Грипмакс» (“Unipharm Inc.”, США).

Для запобігання можливості мікробного забруднення капсульної оболонки до її  складу вводять речовини із групи консервантів (найчастіше використовують суміш метил- та етилпарабену (ніпагін та ніпазол)). Суміш метил-, етил- та пропілпарабену входить до складу капсульної оболонки препарату «Сикод» (“Banner Pharmacaps (I) Pvt.Ltd” для “UNIVERSAL MEDICARE PVT.LTD.”, Індія). При виробництві «Ферон Форте», «Мікостоп»  (“Genom Biotech Pvt.Ltd.”, Індія) використовують як консерванти натрію метилпарабен, натрію пропілпарабен. Інколи використовують лише один компонент, зокрема метилпарабен у «Фебіхол» (“Noventis s.r.o.”, Чеська Республіка).

Для забарвлення оболонок капсул використовують різноманітні барвники, як широковживані, так і цілком унікальні (табл 2).

Таблиця 2.

Використання барвників

 

 З-поміж пігментних барвників використовують феруму оксид жовтий, червоний та чорний (Е 172), титану оксид (Е 171), при цьому їх кількість в одній капсулі повинна не перевищувати 0,05 г. Для виробництва капсульних оболонок для препаратів «Простакур» (“R.P. Scherer GmbH”, Німеччина), «Доксібене»( “Merckle GmbH” для “Ratiopharm GmbH”, Німеччина) використовують натрієву сіль мідних комплексів хлорофілів (Е 141).

В результаті досліджень, проведених американськими фармакологами, встановлено, що забарвлення капсульної оболонки має асоціативний характер з певним захворювання, а саме білий колір пов`язують із знеболюючим ефектом, жовто-червоні кольори – із антидепресивною дією.

Водопоглинаючі компоненти (наприклад, аеросил, крохмаль та його похідні) додають до складу капсульної оболонки з метою запобігання поглинанню вологи інкапсульованою гігроскопічною масою із оболонки.

Важливими компонентами капсульної оболонки являються смакові добавки, які покращують смак т а запах, зменшують неприємні відчуття. З цією метою вводять глюкозу, сахарозу, цукровий сироп, ванілін, етил ванілін.

З метою надання діючим компонентам капсул відповідних технологічних характеристик до складу капсульної маси вводять допоміжні речовини.

Для вивчення впливу груп допоміжних речовин на фармако-технологічні властивості порошкових мас проводять математичне планування експерименту.

Основною групою допоміжних речовин капсульної маси являються наповнювачі. При виробництві капсульованих препаратів найчастіше використовується лактоза (лактоза безводна та лактоза моногідрат) та її похідні різної модифікації. Для виробництва капсул «Трамадол», (ЗАТ “Фармацевтична фірма “Дарниця”, Україна) використовують Tablettose 80 (агломерати лактози).

Практичне значення також мають комбіновані форми лактози із крохмалем, похідними целюлози тощо, а саме при одержані капсул «Анданте» (“Richter Gedeon Ltd”, Угорщина) одним із наповнювачів являється комбінація із 85 % лактози та 15 % кукурудзяного крохмалю під назвою StarLac.

Для покращення стабільності, плинності порошкової маси вводять до складу капсул вводять похідні мікрокристалічної целюлози (МКЦ 101, 102 та інш.), окрім цього, широко використовують силікатовану мікрокристалічну целюлозу під різними торговими назвами (Prosolv HD 90, Prosolv SMCC 50, Emocel HD 90).

Поширеними наповнювачами є крохмалі (картопляний, кукурудзяний), особливо модифіковані (прежелатинізований та частково прежелатинізований). Наприклад, складовими компонентами капсульної маси препаратів «Таміфлю (“F.Hoffmann-La Roche Ltd”, Швейцарія), «Терафлекс Адванс» (“Sagmel Inc.”, США) являється прежелатинізований крохмаль.

Дезінтегранти – це група допоміжних речовин, яку додають з метою деагрегації капсульної маси та вводять до складу оболонки для збереження показника розпадання капсул при тривалому зберіганні (модифікований крохмаль, аеросил, натрію крохмальгліколят, тальк, кроскармелоза, твіни тощо) [1,8,9,12]. Одним із представників цієї групи є аеросил, який випускається під різними марками, окрім цього належить також до групи ковзких речовин. До складу препарату «Ноотропіл» (“UCB Pharma Sector”, Бельгія) входить аеросил R 972 (гідрофільний високодисперсний SiO_2, оброблений сполукою силану), до «Трамадол» (ЗАТ “Фармацевтична фірма “Дарниця”, Україна) – аеросил А300, до «Піроксикам В» (“Sopharma” JSC, Болгарія) – аеросил 200.

З метою покращення плинності порошкової маси до її складу вводять ковзкі речовини, кількість яких зазвичай складає 0,5-2,0 % від всієї маси. Представниками цієї групи допоміжних речовин являються кальцію чи магнію або алюмінію стеарат, кислота стеаринова, кислота винна (сферична та порошкоподібна) («Агренокс» “Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG”, Німеччина), гранули нон-парель («Фенюльс», “Ranbaxy Laboratories Limited”, Індія). Суміш сахарози та кукурудзяного крохмалю має різні найменування: нейтральні мікропелети («Омепразид», “NOBEL ILAC SANAYII VE TICARET A.S.”, Туреччина), нейтральні гранули Т20 («Ніцеріум 30 Уно», “Salutas Pharma GmbH” підприємство компанії “Hexal AG”, Німеччина), цукрові кульки ( «Омеп» “Hexal AG” та “Ilsan Ilac Sanay ve Ticzaret” A.S. підприємство компанії “Hexal AG”, Туреччина/Німеччина).

Тиксотропи – компоненти, що забезпечують необхідну плинність капсульних мас (зменшують в`язкість пастоподібних та збільшують в`язкість легкотекучих мас). Для цього вводять спирт етиловий, поліетиленгліколі, соєвий лецитин, воски. Наприклад, до складу капсул «Прегнавіт» (“Merckle GmbH”/”Ratiopharm International GmbH”, Німеччина) вводять лецетин Е 322, віск жовтий.

Зв`язуючі компоненти вводять в склад капсульної маси для покращення плинності, для перетворення порошкоподібного матеріалу в більш укрупнений. З цією метою використовують крохмальний клейстер, воду очищену, полівініловий спирт, ПВП, розчини КМЦ, ОПМЦ та інші.

Шлунково-резистентні компоненти додають з метою одержання кишково-розчинних капсул. Найбільш поширеними способами  одержання кишково-розчинних капсул в сучасній фармацевтичній промисловості є покриття капсул кислотостійкою оболонкою або попередня обробка мікрокапсул, пеллет та гранул кишковорозчинним покриттям (етилцелюлоза, ацетилцелюлоза, ацетофталат, фталат декстрину, шелак, природні воски, комерційні покриття, тощо).

При виробництві багатьох препаратів у вигляді кишково-розчинних капсул («Атрикан 250» “Laboratoires Innotech Internacional”, Франція, «Геломиртол» “G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG”, Німеччина, тощо) використовують гіпромелози фталат (гідроксипропілметилцелюлози фталат, HPMCP), розчин якого відіграє роль кишково-розчинної оболонки, при чому її модифікації проявляють  різні властивості, наприклад, гіпромелози фталат HP-50 розчиняється при більш низьких значеннях рН.

Широкого застосування в технології кишково-розчинних капсул набули плівкові покриття Kollicoat (BASF), Eudragit. Зокрема, Коllicoat  MAE 30 DP (сополімер метакрилової кислоти з етакрилатом (1:1), дисперсія 30 %) використовується при виробництві «Лансопрол»(“NOBEL ILAC SANAYII VE TICARET A.S” Туреччина), «Ранопрост» (“Ranbaxy Laboratories Limited”, Індія), «Фокусин» (“Zentiva” a.s., Чеська Республіка) та інших ЛЗ; Коllicoat  MAE 100 P (сополімер метакрилової кислоти з етакрилатом, порошок)- «Ультоп» (“KRKA d.d., Novo mesto”, Словенія).

Капсули з модифікованим вивільненням – тверді або м`які капсули, що містять відповідні допоміжні речовини, або виготовлені спеціальними методами, в результаті чого змінюється швидкість чи місце вивільнення діючих речовин (різні марки Eudragit, ОПМЦ, зразки мікрокристалічної целюлози).

На сьогоднішній день відомі випадки, коли тверді капсули заповнюють рідкими компонентами, при цьому з метою запобігання втрати введеного продукту використовують певні механізми герметизації капсули, а саме механічне термічне чи ультразвукове зварювання корпуса та кришечки капсул, нанесення плівкового покриття, накладання бандажу. 

 

Виробництво капсул

Виробництво желатинових капсул — складний технологічний процес, що проходить такі стадії:

— приготування желатинової маси;

— формування желатинових оболонок;

— наповнення капсул;

— їх обробка;

— контроль якості (стандартизація).

У процесі виготовлення капсул стадії можуть поєднуватися. У виробництві желатинових капсул велика увага приділяється якості і технології приготування желатинової маси — основи для одержання капсул. Вона повинна мати певні фізико-хімічні властивості, які залежать від якості желатину, складу капсульної основи і способу її приготування.

На сьогодні існують два методи виготовлення капсульної основи: із процесом набухання і без процесу набухання желатину. За першим методом желатин у реакторі заливають холодною водою з температурою 15—18 °С для набухання протягом 1,5-2 год. Набухлий желатин розплавляють при температурі 45-75 °С залежно від його концентрації при працюючій мішалці протягом 1 год. Реактор має бути обладнаний водяним кожухом з автотерморегулюванням. Після розчинення желатину додають консерванти, пластифікатори та інші допоміжні речовини, продовжуючи перемішування протягом 0,5 год. Після відключення мішалки й обігріву желатинову масу залишають у реакторі протягом 1,5-2 год з підключенням вакууму для видалення з маси бульбашок повітря.

Приготовлену масу передають для стабілізації в термостатувальну ємкість із контрольованою температурою і витримують при температурі 45-60 °С (залежно від концентрації желатину) протягом 2,5-3 год. Перед початком капсулювання контролюють величину в’язкості.

Така технологія пов’язана з високою концентрацією желатину і звичайно застосовується для одержання капсул методом пресування.

 Для приготування желатинової маси без процесу набухання в закритий реактор, обладнаний водяною оболонкою, автоматичним регулятором температур і лопатевою мішалкою, вносять розрахований об’єм води очищеної і нагрівають до 70—75 °С. У нагрітій воді послідовно розчиняють консерванти, пластифікатори та інші допоміжні речовини, після чого завантажують желатин при включеній мішалці. Перемішують до його повного розчинення. Далі роблять так само, як при одержанні маси з процесом набухання желатину, контролюють тимчасові параметри розчинення желатину, роботи мішалки і стабілізації желатинової маси.

Процес капсулування проходить в умовах термостатування желатинової маси при сталій температурі 40-45 °С.

М’які желатинові капсули можуть мати сферичну, овальну, видовжену або циліндричну форму з напівсферичними кінцями, із швом і без нього. Капсули можуть бути різних розмірів, місткістю від 0,1 до 1,5 мл. Зшивні м’які капсули можуть уміщати до 7,5 мл суміші (ароматизатори для ванн).

Рис. 2. Види м’яких желатинових капсул

У них інкапсулюють в’язкі рідини, масляні розчини, пастоподібні лікарські речовини, текучі суспензії, що не вступають у взаємодію з желатином. Вміст капсул може складати одну або більше лікарських речовин із можливим уведенням різних допоміжних речовин, дозволених до медичного застосування.

Виготовлення м’яких желатинових капсул у заводських умовах здійснюється двома методами: крапельним і пресуванням.

Крапельний метод. Крапельний метод одержання м’яких желатинових капсул у промисловому виробництві уперше запропонований фірмою «Globex»

(«Глобекс»). Цей метод базується на явищі утворення желатинової краплі з одночасним включенням у неї рідкої лікарської речовини, що досягається застосуванням двох концентричних форсунок (рис. 3).

Рис. 3. Процес одержання капсул крапельним методом

Розплавлена желатинова маса 3 надходить по трубопроводу, який обігрівається, в жиклерний вузол 4, що являє собою конічну трубчасту форсунку, з якої виштовхується одночасно з подачею через дозувальний пристрій 1 лікарського засобу 2, що заповнює капсулу завдяки двофазному концентричному потоку. За допомогою пульсатора 5 краплі відриваються і надходять в охолоджувач 6, що являє собою циркуляційну систему для формування, охолодження і перемішування капсул.

Сформовані капсули потрапляють в охолоджене вазелінове масло (14 °С), зазнаючи кругової пульсації, і набувають чіткої кулястої форми 7.

Капсули відокремлюють від масла, промивають і сушать у спеціальних камерах (швидкість повітряного потоку 3 м/с), що дозволяє швидко видаляти вологу з оболонки капсули. Метод повністю автоматизований, характеризується високою продуктивністю (28-100 тис. капсул/год), точністю дозування лікарської речовини (±3 %), гігієнічністю й економічністю витрати желатину. Незважаючи на багато переваг, цей метод не може бути універсальним. Його використання обмежується як розмірами капсул – від 300 мг до мікрокапсул, так і вмістом (густина і в’язкість вмісту мають бути наближеними до масла).

Крапельний метод є дуже зручним для капсулування жиророзчинних вітамінів A, E, D, K і розчинів нітрогліцерину, валідолу та ін. Капсули, одержані крапельним методом, легко відрізняються за відсутністю на них шва.

Метод пресування. Принцип методу полягає в одержанні желатинових стрічок, з яких штампують капсули. Отримані таким способом капсули мають горизонтальний шов.

Існує декілька типів ліній для виготовлення м’яких капсул методом пресування: «KS-4» (Німеччина), «Scherer» (США), «Accogel Lederle» (Великобританія).

Перші конструкції складалися з матриць, на яких штампували половину капсули. Готову желатинову стрічку поміщали на нагріту матрицю. Стрічка трохи підплавлялась і вистилала поглиблення матриці, в яке надходила лікарська речовина. Зверху поміщали другу желатинову стрічку і накривали верхньою матрицею.

Обидві матриці з’єднували і поміщали під прес, де формувалися капсули із швом по периметру (рис. 4). Однак такі машини мали багато вад і були малопродуктивними.

Рис. 4. Процес одержання капсул методом пресування

Американський інженер Роберт Шерер запропонував горизонтальний прес замінити двома протилежно обертовими барабанами, з матрицями (рис.5).

Рис. 5. Принцип одержання капсул на машинах із обертовими барабанами

Дві неперервні желатинові стрічки, отримані шляхом пропускання через систему охолоджених роликів (валів), подаються на обертові барабани з протилежних сторін. На поверхні барабанів є матриці, на яких утворюється половина форми одержуваних капсул. Стрічки з желатину точно повторюють форму матриці, і в міру того, як протилежні форми матриці з’єднуються через отвори в клиноподібному пристрої, здійснюється дозування вмісту капсул.

Машини такого типу відзначаються високою точністю дозування (±1 %) і великою продуктивністю. Розроблений метод дістав назву ротаційно-матричного.

Автомати для наповнення капсул. Наповнення м’яких желатинових капсул відбувається за допомогою поршневих вакуумних автоматів, які відзначаються великою точністю дозування (±2—3 %) і високою продуктивністю.

Для наповнення твердих желатинових капсул використовують автомати різних фірм, які відрізняються продуктивністю (від 20 до 150 тис. шт./год) і точністю дозування (±2—5 %) і будовою дозатора. Залежно від сипкості і ступеня дисперсності (зернистості) лікарської речовини, що фасується, автомати працюють із шнековими, вакуумними або вібраційними дозаторами.

Наповнення твердих желатинових капсул здійснюється в п’ять операцій (рис. 6):

1) орієнтування порожніх капсул;

2) роз’єднання (розкриття) порожніх капсул;

3) наповнення корпусу капсули;

4) з’єднання і закриття тіла і кришечки капсули;

5) викидання наповнених капсул.

Рис. 6. Стадії процесу наповнення твердих желатинових капсул

Наповнення корпусу капсул — найбільш відповідальна операція. Відтворення і точність дозування залежить від характеристики наповнювача, методу наповнення і типу машини, що наповняє.

Активні речовини для інкапсулування у тверді желатинові капсули мають

відповідати таким вимогам:

1. Вміст має вивільнятися з капсули, забезпечуючи високу біодоступність.

2. При використанні автоматичних наповнювальних машин речовини повинні мати певні фізико-хімічні і технологічні властивості, такі як:

— відповідний розмір і форму частинок;

— однорідність;

— гомогеність змішування;

— сипкість (плинність);

— вміст вологи;

— здатність до компактного формування під тиском.

Для надання активним компонентам необхідних технологічних властивостей до них додають допоміжні речовини. Якщо необхідно поліпшити сипкі властивості наповнювача, то додають ковзкі допоміжні речовини. Наприклад, уведення 0,1-0,3 % аеросилу або магнію стеарату разом із 0,5-1,0 % тальку може бути достатнім.

Установлено, що втрамбовані порошки в капсулах розпадаються вдвічі довше, ніж вільно заповнені, але відмінність стає незначною при введенні дезінтегрантів – речовин, що сприяють деагрегації інкапсулованої порошкової маси. Як дезінтегранти застосовують аеросил, карбонат кальцію, тальк.

При інкапсулуванні пастоподібних мас виникає необхідність уведення тиксотропів – речовин, що додають необхідну плинність. Вони можуть змінювати в’язкість легкотекучих мас для заповнення капсул. З цією метою вводяться поліетиленгліколі, воски, соєвий лецитин тощо.

Здебільшого активні речовини інкапсулують у формі порошків або гранул. Однак мікрокапсули, мікродраже, таблетки, маленькі желатинові капсули, пасти і рідини з високою в’язкістю окремо або в різних комбінаціях можуть заповнюватися без особливих труднощів (рис. 7).

Рис. 7. Комбінація наповнювачів для твердих желатинових капсул

(а – порошок; б – гранули; в – мікродраже; г – мікрокапсули з рідким або газоподібним ядром; ґ – комбінація мікрокапсул; д – паста; е – таблетки; є – комбінація порошку і таблетки; ж – комбінація порошку і мікрокапсул; з – комбінація мікрокапсул і таблетки; и – комбінація мікрокапсул і желатинової капсули; і – комбінація мікрокапсул, порошку і желатинової капсули)

Наповнення капсул сферичними гранулами (пеллетами), мікродраже і мікрокапсулами з жировою і плівковою оболонкою, що мають гарні сипкі властивості, дозволяє використовувати менший об’єм, ніж у порошкованих формах. Крім того, наявність желатинових оболонок дає можливість захищати матеріал від несприятливих чинників і контролювати вивільнення активних речовин як за швидкістю, так і за локалізацією дії. Ще однією перевагою твердих желатинових капсул є можливість комбінації (поєднання) декількох несумісних речовин в одній м’якій капсулі.

Методи інкапсулювання. На сьогодні у світовій практиці використовують декілька методів ручного наповнення, на напівавтоматичних машинах і на високошвидкісних автоматах із продуктивністю близько 150 тис. капсул за годину.

Наповнення вдавленням. Цей метод застосовується при ручному наповненні капсул або при використанні найпростіших напівавтоматичних машин. Відваженою кількістю порошку або гранул заповнюють корпус капсул, а наповнювач, що залишився, вдавлюється спеціальними пуансонами в необхідну кількість капсул (рис. 8).

Рис. 8. Принципова схема методу наповнення вдавленням

Цей метод використовується для наповнення контрольних зразків капсул у дослідницьких проектах і невеликих партіях препаратів.

Дисковий метод дозування. Дозувальний диск із шістьма групами отворів утворює основу вмістилища. Наповнювач, розподілений через ці отвори, пресується п’ятьма окремо відрегульованими ущільнювальними пристроями (станціями). Шоста станція служить для переміщення утрамбованого порошку в корпус капсули.

Принцип роботи таких машин наведений на рис. 9.

 

Рис. 9. Процес наповнення капсул дисковим методом

Метод дозволяє коригувати дозування, якщо порошок має погану сипкість і тенденцію до формування грудок. Маса наповнювача може регулюватися зміною тиску і підвищенням або зниженням рівня наповнювача. Це дозволяє вміщати в капсули дуже малі дози препаратів.

Поршневі методи дозування. Методи ґрунтуються на об’ємному дозуванні при використанні дозувальних блоків різної конструкції.

При поршневому ковзному методі наповнювач передається із завантажувального бункера в дозувальний блок, що складається із збірника і дванадцяти паралельних дозувальних циліндрів, відділених від збірника прокладкою (рис. 10).

Рис. 10. Наповнення поршневим ковзним методом

Під час руху прокладки наповнювач проходить через отвори в ній і надходить у циліндри, що мають поршні. Подальший рух прокладки перекриває подачу наповнювача зі збірника, після цього поршні опускаються, відкриваючи отвори в циліндрах. Через ці отвори відбувається подача наповнювача в корпус капсули.

Поршневий метод дозування заснований на об’ємному дозуванні за допомогою спеціального дозувального циліндра. Наповнювач надходить із бункера в дозувальний блок, розташований разом із дозувальними циліндрами. При наповненні циліндри переміщаються нагору через збірник наповнювача, після чого піднімається поршень до верхньої точки циліндра, сприяючи переміщенню наповнювача через спеціальні канали в корпус капсули (рис. 11).

Рис. 11. Принцип роботи наповню вального блоку при поршневому методі дозування

Трубковий метод дозування. Застосовуючи цей метод, використовують трубки спеціальної форми (дозатор і поршень), що заглиблюються в порошкоподібний або гранульований наповнювач. Після видалення трубки з наповнювача дозувальний блок повертається на 180°, і спресований порошок виштовхується дозувальним поршнем у корпус капсули.

Стиск порошку може регулюватися таким чином, що створюється необхідна висота і форма наповнювача (рис. 12).

Рис. 12. Принцип дії трубкового дозувального наповнення

Метод подвійного ковзання ґрунтується на принципі об’ємного дозування. Наповнювач дозують у спеціальні відділення, з яких він згодом надходить у корпус капсули. Метод дозволяє частково заповнювати капсули.

Це важливо, коли капсула повинна бути наповнена інгредієнтами декількох типів (наприклад, мікрокапсули) (рис. 13).

Рис. 13. Наповнення методом подвійного ковзання

Метод дозувальних циліндрів призначений для дозування двох наповнювачів в одну капсулу.

Наповнювачі надходять із бункерів у дозувальні пристрої, прикріплені до плоскої пластини з овальними отворами для дозування наповнювачів. Базова пластина прилягає до рухомих дозувальних циліндрів, які мають бокові канали і поршні.

Після наповнення першим порошком циліндр пересувається до другого дозувального пристрою, де відбувається подальше заповнення циліндра іншим наповнювачем. Потім поршень зісковзує вниз, відкриваючи боковий канал, через який суміш наповнювачів потрапляє в корпус капсули (рис. 14).

Рис. 14. Принцип роботи дозувального пристрою

Метод дозувальних трубок. Ще один об’ємний метод, при якому наповнювач переноситься в капсулу за допомогою вакууму. Вакуум підведений до дозувальних трубок, які послідовно занурюються всередину обертового дозувального жолоба. Об’єм дозувальної камери усередині трубки контролюється поршнем (рис. 15).

Рис. 15. Принципова схема методу дозувальних трубок

Метод наповнення капсул твердими формами (метод формування котків). Особливістю цього методу є наповнювачі, які можуть бути представлені таблетками, ядрами, таблетками з оболонками, драже, капсулами чітко визначених розмірів.

Наповнювачі сферичної форми більш прийнятні завдяки своїм значним показникам сипкості, центрування, дозування і викидання з дозувальних каналів. Оболонки м’яких желатинових капсул мають бути якомога твердішими і містити менше вологи, крім того, міцними настільки, щоб не зруйнуватися під час процесу наповнення швидкісними машинами.

Наповнювачі з бункера надходять у дозувальний канал, а за рахунок зсуву спеціальної пластини і роботи напрямного стержня потрапляють у корпус капсули. Фрагмент роботи машини поданий на рис. 16.

Залежно від конструктивних особливостей наповню вальних машин можуть використовуватися й інші методи наповнення твердих і м’яких желатинових капсул.

Рис. 16. Принцип роботи дозувального методу формування котків

 

Контроль якості капсул

Капсули звичайно контролюють за такими показниками: опис, ідентифікація, однорідність дозованих одиниць або однорідність маси/однорідність вмісту, супровідні домішки, розпадання або розчинення, втрата в масі при висушуванні або вода, мікробіологічна чистота, кількісне визначення.

Капсули мають витримувати випробування на однорідність дозованих одиниць або в обґрунтованих і дозволених випадках, на однорідність вмісту і/або однорідність маси. Не визначають однорідність дозованих одиниць у ЛЗ рослинного походження. Препарати, які містять менше 2 мг або менше 2 % діючої речовини від маси капсул, то досліджуються на однорідність вмісту діючої речовини в одиниці дозованого ЛЗ за критерієм В, крім цього, при наявності більше діючих речовин, то вимоги випробування поширюються лише на ті, вміст яких відповідає зазначеним вимогам.

Визначення однорідності маси в одиниці дозованого ЛЗ можна не проводити, якщо визначали однорідність вмісту ля усіх діючих речовин.

Для доведення відповідного вивільнення діючих речовин, проводять тест «Розчинення», при цьому визначення розпадання капсул не є обов’язковим. 

Для кількісного визначення використовують вміст 20 капсул. При відсутності окремих вказівок, то відхилення у вмісті діючих речовин мають складати при дозуванні менше 1 мг – 15 %, від 1 мг  до 10 мг – 10 %, від 10 мг до 100 мг – 7,5 %, від 100 мг і вище – 5 %.

Капсули тверді

ВИЗНАЧЕННЯ

Капсули тверді мають оболонку, що складається з двох попередньо виготовлених частин циліндричної форми, один кінець кожної частини заокруглений і закритий, а інший кінець відкритий.

ВИРОБНИЦТВО

Діючу речовину або речовини звичайно у твердому стані ( у вигляді порошку або гранул) засипають в одну з частин оболонки, яку щільно закривають другою частиною. Надійність закриття капсули може бути посилена відповідними засобами.

ВИПРОБУВАННЯ

Розпадання. Тверді капсули мають витримувати випробування на розпадання таблеток або капсул. Як рідке середовище використовують воду Р. Якщо зазначено в окремій статті, як рідке середовище може бути 0,1 М р-н HCl або штучний шлунковий сік . Якщо капсула спливає на поверхню води, треба використовувати диск. Прилад вмикають на 30 хв, якщо немає інших зазначень в окремій статті , і досліджують стан капсул.

Капсули м’які

ВИЗНАЧЕННЯ

Капсули м’які звичайно мають більш товсту оболонку , ніж тверді капсули. Оболонка складається з одніє частини і має різні форми.

ВИРОБНИЦТВО

М’які капсули звичайно виготовляють, заповнюють і запечатують в одній технологічній стадії , але для екстемпорального застосування оболонка може бути виготовлена заздалегідь. Матеріал оболонки може містити діючу речовину.

Рідини можуть бути поміщеними в капсулу безпосередньо; тверді речовини звичайно розчиняють або диспергують у підхожому розчиннику для утворення розчину або суспензії майже пастоподібної консистенції.

Можлива часткова міграція складових компонентів вмісту капсули до оболонки і навпаки, зумовлена природою контактуючих матеріалів і поверхонь.

ВИПРОБУВАННЯ

Розпадання. М’які капсули мають витримувати випробування на розпадання таблеток або капсул. Як рідке середовище використовують воду Р . Якщо зазначено в окремій статті, як рідке середовище може бути використаний 0,1 М р-н хлористоводневої кислоти або шлунковий сік. У кожну трубку поміщають диск. Рідкі лікарські речовини, розподілені у м’якій капсулі, можуть обволікати диск; у такому раз і або, якщо зазначено в окремій статті, використання дисків виключають. Прилад вмикають на 30 хв, якщо немає інших зазначень в окремій статті, і досліджують стан капсул. Якщо капсули не витримали випробування внаслідок прилипання до дисків, випробування повторюють на наступних шести капсулах без дисків.

Капсули з модифікованим вивільненням

ВИЗНАЧЕННЯ

Капсули з модифікованим вивільненням – тверді або м’які капсули, які мають у складі вмісту або оболонки, або в тому і другому одночасно спеціальні допоміжні речовини, або виготовлені спеціальними методами, що призначені для зміни швидкості або місця вивільнення діючої речовини або речовин. До капсул з модифікованим вивільненням належать капсули з пролонгованим і відстроченим вивільненням.

ВИРОБНИЦТВО

Проводять підхоже випробування, яке підтверджує відповідне вивільнення діючої речовини або речовин.

 

Капсули кишково-розчинні

Капсули кишково-розчинні — капсули з модифікованим вивільненням, які мають бути стійкими у шлунковому соку і вивільнювати діючу речовину або речовини у кишковому соку. Вони можуть бути виготовлені шляхом покриття твердих або м’яких капсул кислотостійкою оболонкою (кишково-розчинні капсули) або шляхом заповнення капсул гранулами або частками, вкритими кислотостійкою оболонкою.

ВИРОБНИЦТВО

Для капсул, заповнених гранулами або частками з кислотостійкою оболонкою, проводять випробування, яке підтверджує відповідне вивільнення діючої речовини або речовин.

ВИПРОБУВАННЯ

Розпадання. Для капсул з кишково-розчинною оболонкою проводять визначення розпадання з такими змінами. Як рідке середовище використовують 0,1 М р-н HCl ( і вмикають прилад на 2 год, якщо немає інших зазначень в окремій статті, без дисків. Досліджують стан капсул. Час стійкості у кислому середовищі коливається у залежності ві д складу випробовуваних капсул. Звичайно він складає ві д 2 до 3 год, але у будь-якому разі, ві н має бути не менше 1 год. Жодна з капсул не має виявляти ознак розпаду або розривів, через які можливий вихід вмісту.

Кислоти замінюють фосфатним буферним розчином рН 6,8 Р. Якщо зазначено в окремій статті, може бути використаний буферний розчин рН 6. 8 з додаванням порошку панкреатину (наприклад, 0.35 г порошку панкреатину Р на 100 мл буферного розчину). У кожну трубку поміщають диск. Прилад вмикають на 60 хв і досліджують стан капсул. Якщо капсули не витримали випробування внаслідок прилипання до дисків, випробування повторюють на наступних шести капсулах, без дисків.

Розчинення. Для капсул, приготованих і з гранул або часток, заздалегідь вкритих кишково-розчинною оболонкою, проводять підхоже випробування, яке підтверджує необхідне вивільнення діючої речовини або речовин, наприклад, одним і з методів, зазначених у статті  Тест «Розчинення для твердих дозованих форм»

 

Облатка

Облатка — лікарська форма і з твердою оболонкою, що містить дозу однієї або більше діючих речовин. Оболонка облатки, приготована і з прісного тіста, звичайно з рисового борошна, складається і з двох попередньо виготовлених циліндричних плоских частин. Перед застосуванням ї х змочують у воді протягом декількох секунд, поміщають на язик і запивають водою.

МАРКУВАННЯ

На етикетці зазначають спосіб застосування

Відповідно до національних вимог до капсул, вони повинні мати гладку поверхню без пошкоджень і видимих повітряних і механічних включень.

 

Фармако-технологічні випробування

Розпадання таблеток та капсул

Випробування на розпадання дозволяє визначити, чи розпадаються таблетки або капсули в межах визначенoгo часу, якщо вони поміщені в рідке середовище в експериментальних умовах, зазначених нижче.

Вважають, що зразки розпалися, якщо на сітці:

а) нeмає залишку;

в) є залишок, який складається з м’якої маси, що не має відчутного твердого ядра, яке не змочується;

с) є лише фрагменти покриття (таблетки), або лише фрагменти оболонки на сітці, або, якщо були використані диски, фрагменти оболонки, які прилипли до нижньої поверхні диска (капсули).

Якщо довжина таблеток та капсул не більше 18 мм, використовують обладнання А, для більших таблеток та капсул використовують обладнання В.

Тест А:

Обладнання. головна частина обладнання складається з жорсткого кошика із сітчастим дном-підставкою (кошик), яка підтримує шість циліндричних прозорих трубочок завдовжки (77,5 ± 2,5) мм з внутрішнім діаметром 21,5 мм і стінкою завтовшки близько 2 мм. Кожна трубка має циліндричний диск діаметром (20,7±0,15) мм і завтовшки (9,5 ±0,15) мм, виготовлений з прозорої пластмаси з відносною густиною від 1,18 до 1,20 або масою (3,0±0,2) г. У кожному диску просвердлені п’ять отворів діаметром 2 мм, один з них розташований в центрі диска, інші чотири – рівномірно по колу радіусом 6 мм від центра диска. На бічній поверхні диска вирізані чотири рівновіддалені одна від одної виїмки так, що на верхній поверхні диска вони мають ширину 9,5 мм і глибину 2,55 мм, по нижній поверхні мають форму квадрата зі стороною 1,6 мм. Трубки  втримуються вертикально зверху і знизу двома накладними жорсткими пластмасовими пластинами діаметром 90 мм, завтовшки 6 мм із шістьма отворами. Отвори рівновіддалені від центра пластини і знаходяться на рівній відстані один від одного. До нижньої поверхні нижньої пластини прикріплено сітку з нержавіючого сталевого дроту діаметром 0,635 мм, з розміром отворів 2,00 мм. Пластини утримуються жорстко на відстані 77,5 мм одна відносно іншої вертикальними металевими стрижнями по колу. Ще один металевий стрижень прикріплений до центра верхньої пластини, що дозволяє прикріпити кошик до механічного пристрою, який може піднімати та опускати його плавно із постійною частотою в межах 29-32 цикли за хвилину на відстань від 50 мм до 60 мм.

Кошик поміщають у рідину, зазначену у відповідних загальних та окремих статтях, у підхожій посудині, переважно в склянці місткістю 1 л. Об’єм рідини має бути таким, що коли кошик знаходиться в крайньому верхньому положенні, сітка має бути як мінімум на 15 мм нижче поверхні рідини; коли ж кошик знаходиться в найнижчому положенні, сітка має бути на 25 мм вище дна посудини, а верхні відкриті кінці скляних трубок – над поверхнею рідини. Температуру рідини від 35 ºС до 39 ºС підтримують за допомогою підхожого пристрою.

Конструкція кошика може змінюватися за умови дoдержання зазначених вище вимог для трубок та дротяної сітки.

Рис. 17. Обладнання А для визначення розпадання

Методика. У кожну з шести трубок поміщають одну таблетку або капсулу і, якщо зазначено, поміщають диск; опускають кошик у посудину з рідиною, зазначеною в загальних та окремих статтях. Вмикають прилад, по закінченні зазначеного часу кошик виймають і досліджують стан таблеток або капсул. Лікарський засіб витримав випробування, якщо всі таблетки або капсули розпалися.

Тест В:

Обладнання. головна частина обладнання складається з жорсткого кошика із сітчастим дном-підставкою (кошик), яка підтримує три циліндричних прозорих трубочки завдовжки (77,5±2,5) мм з внутрішнім діаметром (33±0,5) мм і стінкою завтовшки близько (2,5±0,5) мм. Кожна трубка має циліндричний диск діаметром (31,4±0,13) мм і завтовшки (15,3±0,15) мм, виготовлений із прозорої пластмаси з відносною гyстиною від 1,18 до 1,20 або масою (13±0.2) г. У кожному диску просвердлені сім отворів діаметром (3,15±0,1) мм, один з них розташований в центрі диска, інші шість рівномірно по колу радіусом 4,2 мм від центра диска. Трубки втримуються вертикально зверху і знизу двома накладними жорсткими пластмасовими пластинами діаметром 97 мм, завтовшки 9 мм з трьома отворами. Отвори рівновіддалені від центра пластини і знаходяться на рівній відстані один від одного. До нижньої поверхні нижньої пластини прикріплено сітку з нержавіючого сталевого дроту діаметром (0,63±0,03) мм, з розміром отворів (2,0±0,2) мм. Пластини утримуються жорстко на відстані 7.5 мм одна відносно іншої вертикальними металевими стрижнями по колу. Ще один металевий стрижень прикріплений до центра верхньої пластини, що дозволяє прикріпити кошик до механічного пристрою, який може піднімати та опускати його плавно із постійною частотою в межах 29-32 циклу за хвилину на відстань від (55±2) мм. Кошик поміщають у рідину, зазначену у відповідних загальних та окремих статтях, у підхожій посудині, переважно в склянці місткістю 1 л. Об’єм рідини має бути таким, що коли кошик знаходиться в крайньому верхньому положенні, сітка має бути як мінімум на  15 мм нижче поверхні рідини; коли ж кошик знаходиться в найнижчому положенні, сітка має бути на 25 мм вище дна посудини, а верхні відкриті кінці скляних трубок – над поверхнею рідини. Температуру рідини від 35°С до 39 ºС підтримують за допомогою підхожого пристрою. Конструкція кошика може змінюватися за умови дoдержання зазначених вище вимог для трубок та дротяної сітки.

Рис. 18. Обладнання В для визначення розпадання

Методика. Випробовують шість таблеток або капсул, використовуючи два паралельних кошика, або повторною процедурою. У кожну з трьох трубок поміщають одну таблетку або капсулу і, якщо зазначено, поміщають диск; опускають кошик у посудину з рідиною, зазначеною в загальних та окремих статтях. Вмикають прилад, по закінченні зазначеного часу кошик виймають і досліджують стан таблеток або капсул. Лікарський засіб витримав випробування, якщо всі шість таблеток або капсул розпалися.

 

Тест “Розчинення” для твердих дозованих лікарських форм

Даний тест використовується для визначення ступеня розчинення діючих речовин твердих дозованих форм (наприклад, таблетки, капсули і супозиторії). Для проведення тесту можливе використання приладу з лопаттю-мішалкою, кошиком або, в спеціальних випадках, із проточною кюветою, якщо немає інших зазначень в окремій статті. У кожному конкретному випадку застосування тесту “Розчинення” має бути зазначене таке:

·                   використовуваний прилад, у тих випадках, коли застосовується прилад із проточною кюветою, має бути зазначений також тип проточної кювети;

·                   склад, об’єм і температура середовища розчинення;

·                   швидкість обертання або швидкість протікання середовища розчинення;

·                   час, метод і об’єм випробовуваного розчин, що відбирається, або умови для неперервного контролю;

·                   метод аналізу;

·                   кількість або кількості діючих речовин, які мають розчинитися протягом зазначеного часу.

Обладнання. Вибір використовуваного приладу залежить від фізико-хімічних характеристик дозованої форми. Усі частини приладу, що можуть вступати в контакт із препаратом або середовищем розчинення, мають бути хімічно інертними, не адсорбувати, не реагувати або якимось іншим чином спотворювати результати тесту. Усі металеві частини приладу, які можуть вступати в контакт із препаратом або середовищем розчинення, мають бути виготовлені з відповідної нержавіючої сталі або вкриті відповідним матеріалом для тoгo, щоб ці частини не взаємодіяли чи якимось іншим чином не спотворювали результати тесту. Прилад має бути сконструйований так, щоб звести до мінімуму будь-які коливання і вібрацію, зумовлені проточною системою або елементом, що плавно обертається.

Прилад із лопаттю включає:

§    циліндричну посудину з боросилікатного скла або іншого підхожого прозорого матеріалу з напівсферичним дном і номінальним об’ємом 1000 мл;  кришку, яка уповільнює випаровування; у кришці мaє бути центральний отвір для осі мішалки й інші отвори для термометра та пристроїв, які використовують для вибирання рідини;

§    мішалку, що складається з вертикального вала, на кінець якого прикріплена лопать у формі частини кpyгa, відрізаного двома паралельними хордами; лопать має проходити крізь діаметр вала таким чином, щоб нижня частина лопаті знаходилася врівень з нижньою частиною вала; вал має розташовуватися так, щоб його вісь була на відстані не більше 2 мм від осі посудини, а нижня частина лопаті була на висоті (25±2) мм від внутрішньої поверхні дна посудини; верхня частина вала має приєднуватися до мотора, спорядженого регулятором швидкості; мішалка має обертатися плавно, без помітних коливань;

§    водяну баню, що підтримує постійну температуру середовища розчинення (37,0±0,5) ºС.

Рис. 19. Перемішуючий елемент – лопать

Прилад із кошиком включає:

·     посудину, ідентичну описаній вище посудині для приладу з лопаттю;

·     мішалку, що складається з вертикального вала, до нижньої частини якого прикріплений циліндричний кошик, що складається з двох частин: верхня частина з отвором діаметром 2 мм має бути привареною до вала і спорядженою трьома пружними затискачами або іншим підхожим пристосуванням, що дозволяє видаляти нижню частину кошика для введення випробовуваного препарату і міцно утримувати нижню частину концентрично з віссю посудини під час обертання; нижня частина кошика являє собою зварену у вигляді циліндра оболонку з вузьким обідком листового металу зверху і знизу; якщо немає інших зазначень в окремій статті, сітка складається з дроту діаметром 0,254 мм і квадратними отворами зі стороною 0,381 мм; кошик із золотим покриттям завтовшки 2,5 мкм можна використовувати для проведення випробувань у розведеному кислотному середовищі; дно кошика має бути на висоті (25±2) мм від внутрішньої поверхні дна посудини; верхня частина вала має приєднуватися до мотора, спорядженого регулятором швидкості; мішалка мaє обертатися плавно, без помітних коливань;

·     водяну баню, що підтримує постійну температуру середовища розчинення (37,0±0,5) ºС.

Проточний прилад включає:

§ резервуар для середовища розчинення;

§ насос, який прокачує середовище розчинення вгopy через проточну кювету;

§ проточну кювету з прозорого матеріалу; установлену вертикально, із фільтруючою системою, що запобігає втраті часток, які не розчинилися.

Рис. 20. Перемішуючий елемент – кошик

 

Визначення розчинення твердих дозованих форм з традиційним, пролонгованим та відстроченим вивільнення проводять у всіх приладах використовуючи різні методики.

Методика визначення розчинення твердих дозованих форм із традиційним вивільненням у приладах 1 та 2 полягає в наступному: визначений об’єм середовища розчинення поміщають в посудину, збирають прилад, нагрівають середовище розчинення до 37 ºС, 1 таблетку або капсулу поміщають в посудину, приводять в рух перемішуючий елемент. Відбір проб здійснюють з області посередині між поверхнею середовища розчинення і верхньою частиною кошика, що обертається або лопаті на відстані не ближче 1 см від стінки посудини в визначений час або через певні інтервали часу. Відібрану аліквоту компенсують рівним об’ємом свіжого середовища або ж при розрахунках вносять коригування в об’ємі. У приладі 3 для визначення розчинення твердих дозованих форм із традиційним вивільненням в кожну посудину поміщають зазначений об’єм середовища та нагрівають його до 37 ºС. По 1 таблетці або капсулі поміщають в кожний циліндр та приводять прилад в рух. Через деякий інтервал часу підіймають циліндри та відбирають порцію проби з області посередині між поверхнею середовища розчинення та дном кожної посудини, відібрані проби аналізують відповідним методом кількісного визначення. Всі інші кроки при визначенні розчинення в даному приладі аналогічні тим, що здійснюються при експлуатації приладів 1 та 2. Визначення розчинення капсул, таблеток із традиційним вивільненням у приладі 4 проходить таким чином: скляні кульки поміщають в кювету, зверху на які поміщають одиницю дозованої форми, збирають та фіксують частини приладу. Крізь нижню частину кювети насосом прокачують середовище розчинення (37 ºС). Елюат збирають фракціями в зазначений час та аналізують відповідним методом, випробування повторюють із додатковими дозованими одиницями.

Визначення розчинення твердих дозованих форм з пролонгованим вивільненням в усіх типах приладів аналогічне тому, що проводиться при дослідженні капсул та таблеток із традиційним вивільненням.

Більш деталізована методика визначення описана у відповідній статті ДФУ (доповнення 2).

Визначення розчинення твердих дозованих форм із відстроченою дією у приладах 1, 2, 3 та 4 проводиться за методом А чи В використовуючи кислотну та буферну стадію відповідну до методики ДФУ.

 

Однорідність маси для одиниці дозованого лікарського засобу

Відповідно до вимог ДФУ, доповнення 1, для визначення однорідності маси для одиниці дозованого лікарського засобу відбирають 20 одиниць засобу або вміст кожного із 20 контейнерів, змажуть кожну окремо та розраховують середню масу. Лікарський засіб витримав випробування, якщо не більше двох індивідуальних мас відхиляються від середньої маси на величину, що перевищує значення, зазначене у відповідній таблиці При цьому жодна індивідуальна маса не має відхилятися від середньої маси на величину, що в 2 рази перевищує значення, зазначене в таблиці.

Методика визначення однорідності маси для капсул: зважують не розпаковану капсулу, потім розпаковують капсулу, видаляючи повністю її вміст, зважують оболонку та розраховують масу вмісту капсул. Якщо капсули з м’якою оболонкою, то оболонку промивають певним розчинником та висушують її на повітрі. Аналогічну процедуру повторюють ще з 19 капсулами.

Методика для визначення однорідності маси для одиниці дозованого ЛЗ (порошки для приготування парентеральних ЛЗ): видаляють паперову етикетку з поверхні контейнера, його миють та сушать, потім розкривають та відразу зважують. Звільняють контейнер від вмісту, обполіскують контейнер водою Р і потім 96 % спиртом Р і сушать при температурі 100-105 ºС протягом 1 доби, або ж при нижчій температурі до постійної маси при необхідності.. Після цього охолоджують в ексикаторі та зважують і за різницею розраховують масу вмісту контейнера. Аналогічну процедуру повторюють із іншими 19 контейнерами.

Національні доповнення до даної фармако-технологічної характеристики рекомендують не застосовувати дане випробування для ЛЗ, якщо ж для всіх діючих речовин дозованого ЛЗ проводиться випробування “Однорідність вмісту діючої речовини в одиниці дозованого ЛЗ”.

Таблиця 3

Припустиме відхилення середньої маси від одиниці дозованої лікарської форми

 

Однорідність вмісту в одиниці дозованого лікарського засобу

Дане випробування полягає в кількісному визначенні місту в індивідуальних однодозових одиницях ЛЗ (в кожній з 10 дозованих одиниць) з метою з’ясування , чи знаходиться цей вміст в межах, які визначенні щодо середнього вмісту в досліджуваному зразку.

Якщо немає конкретних зазначень, таке випробування не поширюються на ЛЗ, що містять полівітаміни та мікроелементи.

Для подання результатів використовують критерії 3 тестів: тест А – таблетки, порошки для приготування парентеральних ЛЗ, очні вставки, суспензії для ін’єкцій; тест В – капсули, порошки не для парентерального застосування, гранули, супозиторії, пес арії; тест С – трансдермальні пластирі. Критеріальні вимоги для кожної з групи препаратів описані у відповідній статті ДФУ (доповнення 1). Наведемо лише конкретний приклад, наприклад, стосовно тесту В – лікарський засіб витримує випробування, якщо вміст не більше як в 1 одиниці виходить за межі 85-115 % і в жодній одиниці не виходить за межі 75-125 % від середнього вмісту даного препарату. ЛЗ не витримує випробування, якщо вміст більш як в 3 одиницях виходить за межі 85-115 % або хоча б в 1 одиниці виходить за межі 75-125 % від середнього вмісту.

Якщо ж вміст в 2 або 3 одиницях ЛЗ виходить за межі 85-115 %, але знаходиться в межах 75-125 %, то визначають вміст  додатково в кожній з 20 одиницях ЛЗ. ЛЗ витримує дане дослідження, якщо середній вміст не більш як в 3 з проаналізованих 30 одиниць виходить за межі 85-115 % і в жодній одиниці не виходить за межі 75-125 % від середнього вмісту.

Якщо ЛЗ виробляється в умовах, що відповідають GMP, то до однорідності вмісту висуваються інші, національні вимоги. Для визначення однорідності вміст в одиниці дозованого ЛЗ використовують один з двох методів: метод прямого визначення та розрахунково-ваговий метод.

Дослідження даної фармако-технологічної характеристики за методом прямого визначення є обов’язковим при аналізі таблеток, вкритих оболонкою, окрім плівкого покриття; таблеток, вкритих плівковою оболонкою, твердих та м’яких капсул, які містять діючу речовину 50 мг і менше; супозиторіїв та песарїів а також дозованих трансдермальних пластирів. Розрахунково-ваговий метод слід використовувати при дослідженні м’яких капсул з рідким вмістом, ліофілізованих ЛЗ, гранул, порошків та стерильних розсипок в однодозових контейнерах, які не містять інших діючих або допоміжних речовин. Відповідно до методики методу прямого визначення кількісне визначення проводять в кожній з 10 одиницях ЛЗ, які вибрані за статистичною схемою із 30 одиниць.

Методологія розрахунково-вагового методу полягає в наступному: точно зважують кожну із 10 одиниць ЛЗ (відбирають із 30 одиниць). Видаляють вміст, точно зважують оболонку та розраховують масу вмісту. За результатами кількісного визначення розраховують вміст діючої речовини в кожній з капсул, вважаючи розподіл діючої речовини за масою однорідним. Для подавання результатів дослідження визначають відносне стандартне відхилення та застосовують критерії, ретельно описані в 1 доповненні до ДФУ.

Однорідність дозованих одиниць

Для забезпечення однорідності дозованих одиниць (ОДО) вміст діючої речовини в кожній дозованій одиниці в серії має знаходитися у вузьких межах від номінального вмісту (тобто зазначеного в розділі «Склад»).

Дозованими одиницями називають дозовані форми, щ о містять одиницю дози або частину дози діючої речовини в кожній одиниці дозованого лікарського засобу. Характеристика ОДО не призначена для застосування до суспензій, емульсій або гелів в однодозових контейнерах для зовнішнього застосування.

Термін «Однорідність дозованих одиниць» визначається як ступінь однорідності розподілу діючої речовини серед дозованих одиниць. Отже, якщо немає інших зазначень у Фармакопеї, вимоги даної статті поширюються на кожну діючу речовину, щ о входить до складу дозованих одиниць лікарського засобу, щ о містить одну або більше діючих речовин.

Для визначення ОДО можна використовувати один із двох методов: метод прямого визначення однорідності вмісту та розрахунково-ваговий метод.

Метод прямого визначення заснований на кількісному визначенні вмісту діючої речовини в кожній і з декількох одиниць дозованого лікарського засобу з метою встановлення, чи знаходяться вони усередині встановлених меж. Метод прямого визначення застосовний у всіх випадках.

Розрахунково-ваговий метод застосовний для таких дозованих лікарських форм:

1) розчинів в однодозових контейнерах і м’яких капсулах;

2) твердих лікарських форм (зокрема порошків, гранул і стерильних розсипів) в однодозових контейнерах, щ о не містять інших діючих і допоміжних речовин;

3) твердих лікарських форм (зокрема стерильних розсипів) в однодозових контейнерах, що містять або не містять інших діючих і допоміжних речовин, приготованих і з справжніх розчинів і ліофілізованих у кінцевому контейнері, маркованих і з зазначенням методу приготування;

4) твердих капсул, таблеток, не вкритих оболонкою або вкритих плівковою оболонкою, які містять 25 мг або більше діючої речовини, щ о становить 25 % або більше маси дозованої одиниці або вмісту твердої капсули – окрім тих випадків, коли однорідність вмісту інших присутніх діючих речовин, щ о знаходяться в менших пропорціях, контролюється методом прямого визначення.

Метод прямого визначення ОДО є обов’язковим для всіх дозованих форм, що не відповідають наведеним вище умовам застосування розрахунково-вагового методу. Крім того, для препаратів, які не задовольняють вимог порогової межі 25 мг/25 %, випробування на ОДО за допомогою розрахунково-вагового методу замість методу прямого визначення може бути і з дозволу уповноваженого органу застосовано також у тому разі, коли відносне стандартне відхилення (RSD) концентрацій діючої речовини в кінцевих дозованих одиницях не перевищує 2 %, щ о підтверджується результатами валідації процесу виробництва і фармацевтичної розробки лікарського засобу.

 

Таблиця 4

Застосування методу прямого визначення (МПВ) та розрахуново-вагового методу (РВМ) випробування ОДО для одиниці дозованого ЛЗ

Метод прямого визначення. Відбирають не менше 30 одиниць лікарського засобу проводять визначення, як зазначено для даної дозованої форми. Там, де використовують різні методики для кількісного визначення лікарського засобу і випробування однорідності вмісту, для результатів останнього тесту може знадобитися застосування коригуючого коефіцієнта.

Тверді дозовані форми. У кожній і з 10 відібраних одиниць визначають кількісний вміст діючої речовини, використовуючи підхожий аналітичний метод. Розраховують приймальне число.

Рідкі дозовані форми. У кожній і з 10 відібраних одиниць визначають кількісний вміст діючої речовини, використовуючи відповідний аналітичний метод.

Кількісне визначення проводять для добре перемішаного матеріалу, витягнутого з індивідуального контейнера в умовах звичайного застосування. Результати виражають як витягнуту дозу. Розраховують приймальне число.

 

Розрахунково-ваговий метод. Кількісне визначення діючої речовини або речовин проводять на репрезентативному зразку серії, використовуючи підхожий аналітичний метод. Отримують значення А, виражене у відсотках від номінального вмісту (див. «Розрахунок приймального числа»). Припускають, щ о концентрація (маса діючої речовини на масу дозованої одиниці) однакова для всіх дозованих одиниць. Відбирають не менше 30 дозованих одиниць і проводять випробування, як зазначено для кожної дозованої лікарської форми.

Таблетки, не вкриті оболонкою, або вкриті плівковою оболонкою. Точно зважують кожну з 10 відібраних таблеток. Розраховують вміст діючої речовини в кожній таблетці у відсотках від номінального вмісту, виходячи з індивідуальної маси таблетки та результату кількісного визначення. Розраховують приймальне число.

Тверді капсули. Точно зважують кожну з 10 відібраних капсул, ретельно стежачи за їх цілісністю. Витягують вміст кожної капсули підхожим способом. Точно зважують кожну з і спорожнених оболонок і розраховують для кожної капсули чисту масу вмісту, віднімаючи масу оболонки від відповідної загальної маси. Розраховують вміст діючої речовини в кожній капсулі, виходячи з витягнутої з капсули індивідуальної маси і результату кількісного визначення. Розраховують приймальне число.

М’які капсули. Точно зважують кожну з 10 відібраних неушкоджених капсул для одержання їх брутто-мас, ретельно стежачи за їхньою цілісністю. Розрізають капсули за допомогою підхожого сухого і чистого інструмента, що ріже, наприклад, ножиць або скальпеля, і вимивають вміст підхожим розчинником. Дають можливість розчиннику випаритися при кімнатній температурі з поверхні оболонок протягом 30 хв, уникаючи поглинання або втрати вологи. Кожну оболонку окремо зважують і розраховують масу вмісту в кожній капсулі (нетто-масу). Розраховують вміст діючої речовини в кожній капсулі, виходячи з витягнутої з капсули індивідуальної маси та результату кількісного визначення. Розраховують приймальне число.

Інші тверді дозовані форми, відмінні від таблеток і капсул. Випробування проводять так само, як для твердих капсул, обробляючи кожну одиницю, як зазначено в даному розділі. Розраховують приймальне число.

Рідкі дозовані форми. Точно зважують кількість рідини, витягнуту з кожного з 10 відібраного індивідуального контейнера в умовах нормального застосування.

Якщо необхідно, розраховують еквівалентний об’єм після визначення густини. Розраховують вміст діючої речовини в кожному контейнері, виходячи з витягнутої з контейнера індивідуальної маси та результатів кількісного визначення. Розраховують приймальне число.

 

Насипна густина та густина після усадки порошків

Насипна густина порошків — співвідношення маси неущільненого зразка до його об’єму, включаючи внесок міжчасткового вільного об’єму. Отже, насипна густина залежить як від густини частинок порошку, так і просторового розташування частинок у шарі порошку. Насипну густину виражають у грамах на мілілітр, хоча Міжнародна Одиниця виражається у кілограмах на метр кубічний  (1 г/мл=1000 кг/м³), оскільки вимірювання проводять із використанням циліндра. Насипну густину можна також виражати в грамах на сантиметр кубічний.

Здатність порошків до збільшення об’єму залежить від приготування, обробки, зберігання, а також від поводження з пробою. Частинки можуть бути упаковані по діапазону насипної густини і більше того, щонайменше порушення порошкового шару може привести до зміни насипної густини. Тому насипну густину порошків часто дуже важко виміряти з хорошою відтворюваністю і при представленні результатів важливо зазначити умови проведення випробування.

Насипну густину порошків визначають або вимірюванням об’єму певної маси проби порошку, просіяного крізь сито в градуйований циліндр (Метод 1), або вимірюванням маси певного об’єму порошку, що пройшов через прилад для вимірювання об’єму (волюметр) у чашку (Метод 2), або введенням у вимірювальну посудину (Метод 3).

Найбільш переважні Метод 1 або 3.

Метод 1. Вимірювання в градуйованому циліндрі

Методика. Кількість порошку, достатню для проведення випробування, просівають крізь сито з розміром отворів більше або що дорівнюють 1.0 мм, якщо необхідно, подрібнюють утворені при зберіганні агломерати; роблять це обережно, щоб уникнути змін у матеріалі. У сухий градуйований циліндр, місткістю  250 мл (із ціною поділки  2 мл) обережно, без ущільнення насипають близько  100 г (m) випробовуваного зразка, зваженого з точністю до 0.1 %. Якщо необхідно, обережно, без ущільнення вирівнюють поверхню і записують насипний об’єм до усадки  (V₀)  з точністю до найближчої позначки.

Насипну густину розраховують за формулою  m/V₀ в грамах на мілілітр. Зазвичайно бажано проводити повторні визначення цього показника. Якщо густина порошку дуже низька або дуже велика, тобто насипний об’єм до усадки більше 250 мл або менше  150 мл, то неможливо використовувати 100 г проби порошку. У такому разі підбирають іншу кількість випробовуваного порошку, з тим щоб насипний об’єм до усадки знаходився у межах 150 – 250 мл (насипний об’єм має бути більшим або дорівнювати  60 % загального об’єму циліндра); масу випробовуваної проби зазначають при представленні результатів.

Для випробовуваних проб із насипним об’ємом від 50 мл до  100 мл можна використовувати циліндр місткістю 100 мл із ціною поділки 1 мл; об’єм циліндра зазначають при представленні результатів.

Метод 2: Вимірювання у волюметрі

Обладнання. Прилад складається із: верхньої лійки, забезпеченої ситом із отворами 1.0 мм, встановлений над екранним коробом, який містить 4 скляних екрани, по яких при проходженні порошок ковзає і відскакує. На дні екранного короба знаходиться лійка, в яку збирається порошок і потім висипається у встановлену прямо під нею чашу. Чаша може бути циліндричною (місткістю (25.00±0.05) мл з внутрішнім діаметром (30.00±2.00) мм) або квадратною (місткістю  (16.39+2.00)  мл і внутрішніми розмірами (25.4±0.076) мм).

Методика. Дають надлишку порошку пройти через прилад і заповнити чашу прийому випробовуваного зразка; використовують не менше 25 см³ порошку у разі квадратної чаші і не менше  35 см³ – циліндричної чаші. З верхньої частини чаші обережно зіскрібають надлишок порошку рівномірним рухом леза шпателя перпендикулярно краю і стикаючись із верхньою частиною чаші, стежачи за тим, щоб тримати шпатель перпендикулярно, щоб уникнути усадки або видалення порошку з чаші. Очищають бічні поверхні чаші і визначають масу (М) порошку з точністю до 0.1 %. Розраховують насипну густину в грамах на мілілітр, використовуючи формулу М/V₀(де V₀ – об’єм чаші) і записують середнє значення

З визначень, використовуючи  3 різних зразки порошку.

Рис. 21. Волюметр

Метод 3: Вимірювання у посудині

Обладнання. Прилад складається із циліндричної посудини місткістю  100 мл із неіржавіючої сталі, розміри якої зазначені на наступному рисунку:

Рис. 22. Вимірювальна посудина (ліва), кришка (права)

Методика. Кількість порошку, достатню для проведення випробування, просівають крізь сито з розміром отворів 1.0 мм, якщо необхідно, подрібнюють грудки, які можуть утворюватися у процесі зберігання, і дають отриманому зразку вільно стекти у вимірювальну посудину до її заповнення. Обережно зіскрібають надлишок порошку з верхньої частини посудини, як описано в Методі 2. Визначають масу (М₀) порошку з точністю до 0.1 %, віднімаючи заздалегідь певну масу порожньої вимірювальної посудини. Розраховують насипну густину в грамах на мілілітр, використовуючи формулу М₀/100 записують середнє значення 3 визначень, використовуючи 3 різних зразки порошку.

Густина після усадки

Густина після усадки –  збільшена насипна густина, яка досягається механічним струшуванням зразка порошку в резервуарі. Насипну густину після усадки одержують механічним струшуванням градуйованого мірного циліндра або посудини, що містить зразок порошку. Після визначення початкового об’єму або маси порошку, в мірному циліндрі або посудині проводять механічне струшування до отримання стійкого об’єму або маси. Механічна усадка досягається або підняттям циліндра або посудини із подальшим падінням під власною вагою із певної відстані або одним із 3 методів, наведених нижче.

Слід мінімізувати можливі втрати порошку в пристроях, що обертають циліндр або посудину в ході усадки.

МЕТОД 1

Обладнання. Прилад складається

із таких частин:

— градуйований циліндр місткістю 250 мл (ціна поділки — 2 мл); маса циліндра — (220±44) г.

— струшуючий пристрій, що забезпечує (250±15) зіскоків циліндра на хвилину з висоти (3±0.2) мм, або номінально  (300±15)  зіскоків із висоти (14±2) мм; підставка для градуйованого циліндра, забезпечена утримувачем, має масу (450±10) г.

Методика. Чинять так, як зазначено вище для визначення насипного об’єму (V₀). Закріплюють циліндр на підставці. На одному зразку порошку проводять 10, 500 і 1250 зіскоків циліндра і фіксують об’єми  V₁₀, V₅₀₀, V₁₂₅₀ з точністю до найближчої позначки. Якщо різниця між V₅₀₀ i V₁₂₅₀ менша 2 мл, отриманий V₁₂₅₀ є насипним об’ємом після усадки. Якщо різниця між V₅₀₀ і V₁₂₅₀ перевершує  2 мл, випробування повторюють, наприклад, проводячи ще  1250 зіскоків циліндра, поки різниця вимірювань не складе менше 2 мл. Для деяких порошків може потрібно менше зіскоків, якщо проведена валідація.

Розраховують насипну густину в грамах на мілілітр, використовуючи формулу m/V_f (де V_f – кінцевий об’єм після усадки). Зазвичай при дослідженні даного показника бажані повторні випробування. У результатах слід зазначити висоту падіння циліндра.

Якщо неможливо використовувати  100 г випробовуваного зразка, рекомендується використовувати градуйований циліндр місткістю  100 мл (із ціною поділки  1 мл) з масою (130±16) г, встановлений на підставку вагою  (240±12) г. У результатах слід зазначити модифіковані умови проведення випробування.

МЕТОД 2

Методика. Випробування проводять, як описано в Методі  1  за винятком того, що механічний прилад забезпечує падіння з висоти (3+0.2) мм із номінальною швидкістю 250 зіскоків на хвилину.

МЕТОД З

Методика. Випробування проводять, як описано в Методі 3 для вимірювання насипної густини, використовуючи вимірювальну посудину, забезпечену кришкою, наведеною на відповідному рисунку. Вимірювальну посудину з кришкою піднімають  50-60 разів на хвилину, використовуючи підхожий прилад визначення насипної густини після усадки. Проводять  200 зіскоків, кришку обережно знімають, зіскрібають надмірний порошок із верхньої частини вимірювальної посудини, як описано в Методі 3 для вимірювання насипної густини. Процедуру повторять, провівши ще 400 зіскоків. Якщо різниця між 2 масами, одержаними після 200 і 400 зіскоків, перевищує  2 %, випробування повторюють. Проводять ще 200 зіскоків, поки різниця між кожним подальшим вимірюванням не складе менше  2 %. Розраховують насипну густину в грамах на мілілітр, використовуючи формулу M_f/100  (де M_f – маса порошку у вимірювальній посудині). Записують середній результат 3 визначень, використовуючи 3 різних зразки порошку.

Рис. 22. Струшуючий пристрій для порошкових зразків

Здрібненість порошків

Розподіл за розміром частинок визначають аналітичним просіюванням (2.9.38) або іншим підхожим методом. У цієй статті наведена проста наочна класифікація здрібненості порошків. Для практичних цілей звичайно використовують сита для вимірювання здрібненості порошків. Просіювання найбільш прийнятний метод, якщо розмір більшості частинок більше 75 мкм, хоча застосовується і для порошків із меншими розмірами частинок, якщо можна валідувати метод. Для вимірювання розміру частинок із широким діапазоном також застосовують метод світлової дифракції.

Якщо сумарний розподіл був визначений аналітичним просіюванням або був використаний інший метод, розмір частинок може характеризуватися таким чином:

х₉₀ — розмір частинок, відповідний 90 % сумарного розподілу частинок, із розміром нижче номі­нального.

х₅₀ — середній розмір частинок (тобто 50 % частинок із маленьким розміром і 50 % частинок із великим розміром);

х₁₀ — розмір частинок, відповідний  10% сумарного розподілу частинок, із розміром нижче номінального.

Ці значення також прийнято позначати символом d, тому можуть застосовуватися символи d₉₀, d₅₀, d₁₀.

На основі сумарного розподілу можуть бути визначені такі параметри:

Q_r(x) — сумарний розподіл частинок розміром менше або що дорівнюють х, де приписаний  г відображає тип розподілу.

Альтернативним, але менш інформативним методом класифікації здрібненості порошків можуть служити описові терміни, наведені в даній таблиці.

Таблиця 5

Класифікація порошків за здрібненістю

 

Плинність порошків

Широке застосування порошків у фармацевтичній промисловості привело до накопичення різних методів, що характеризують плинність порошку. Не дивовижна поява у фармацевтичній літературі безлічі рекомендацій, що намагаються співвіднести різні способи вимірювання плинності порошку з їх виробничими властивостями. Розробка такої різноманітності методів випробувань доцільна, оскільки поведінка порошків різноманітна і, отже, ускладнює спроби характеризувати плинність порошку.

Метою даної статті є огляд методів, що найчастіше з’являються у фармацевтичній літературі і характеризують плинність порошку. Крім того, хоча зрозуміло, що жоден метод простого випробування не може адекватно характеризувати плинність фармацевтичних порошків, ця стаття пропонує стандартизацію методів випробувань, що може бути цінним при фармацевтичній розробці. Для випробування плинності порошку найчастіше використовуються нижче наведені 4 методи:

—  кут природного укосу;

— показник стисливості або коефіцієнт Гауснера;

— швидкість течії через насадку;

—  зсувної комірки.

Крім того, можливе застосування різних варіацій цих базових методів. Буде корисним представлення певного числа методів випробувань і їх варіацій, де можливо, стандартизація методології випробувань.

З цією метою нижче обговорюються найбільш часто використовувані методи. Ідентифіковані важливі експериментальні закономірності та наведені рекомендації щодо стандартизації цих методів. Загалом, будь-який метод вимірювання плинності порошку має бути практичним, корисним, відтворним, чутливим та має давати результати, що інтерпретуються. Незайве повторити, що немає простого методу визначення плинності порошку, який би адекватно і повністю характеризував широку різноманітність властивостей плинності, вживаних у фармацевтичній промисловості. Підхожою стратегією може бути використання низки стандартизованих методів випробувань для опису різних аспектів плинності порошку залежно від потреб вчених фармацевтів.

Кут природного укосу

Кут природного укосу застосовується у різних галузях науки для опису властивостей плинності твердих частинок. Кут природного укосу показник, який пов’язаний з міжчастковим тертям або опором руху між частинками. Відомо, що результати випробування кута природного укосу сильно залежать від використовуваного методу. Виникають експериментальні складнощі розподілу матеріалу, ущільнення або аерації порошку при формуванні конуса.

Незважаючи на труднощі, метод продовжують використовувати у фармацевтичній промисловості та в літературі, з’являється безліч прикладів, що демонструють його значущість у прогнозуванні проблем виробництва.

Кут природного укосу — це постійний трьохмірний кут (відносно до горизонтальної поверхні), який утворюється при формуванні конусоподібного стовпчика матеріалу будь-яким із безлічі методів, коротко описаних нижче.

Основні методи визначення кута природного укосу у літературі описані різні методи визначення кута природного укосу. Найбільш загальні методи визначення статичного кута природного укосу можуть бути класифіковані на основі 2 важливих експериментальних змінних:

— висота «лійки», через яку проходить порошок, може бути зафіксована відносно основи, або висота може варіювати при утворенні стовпчика;

— діаметр основи, на якій утворюється стовпчик, може бути зафіксований, або допускаються зміни діаметра конуса порошку при утворенні стовпчика.

Варіації методів визначення кута природного укосу у фармацевтичній літературі дня конкретних випадків використовують також варіації вище наведених методів:

— дренажний кут укосу: визначають, дозволяючи розташуватися поверх фіксованого діаметра підстави зайвої кількості матеріалу для «дренажу» з контейнера. Утворення конуса порошку на фіксованому діаметрі підстави дозволяє визначити дренований кут укосу;

— динамічний кут укосу: визначають, заповнюючи циліндр (із прозорою, плоскою кришкою із одного боку), і його обертанням із певною швидкістю.

Динамічний кут укосу — це кут (щодо горизонтальної площини), що утворюється течією порошку. Внутрішній кут кінетичного тертя визначається як площина, що розділяє ковзаючі вниз із верху порошку частинки і тих частинок, які обертаються барабаном (валом) (із шорсткою поверхнею).

Загальна шкала плинності для кута укосу

Не зважаючи на деякі варіації в описі якості плинності порошку із застосуванням кута укосу, в більшості фармацевтичної літератури спостерігається відповідність із класифікацією Карра, яка наведена у наступній таблиці. У літературі є приклади готових лікарських засобів із кутом укосу в діапазоні 40-50 градусів, що є прийнятним для виробництва. Коли кут укосу перевищує  50 градусів, плинність рідко прийнятна у виробничих цілях.

 

Створення капсул  на основі фітоекстрактів та ефірних олій

Cтворення капсульної ЛФ для фітопрепаратів на основі рослинних екстрактів та ефірних олій запобігає поглинанню вологи екстрактами, унеможливлює проходження гідролітичних, окиснювальних процесів БАР цих екстрактів, зберігає вміст ефірних олій.

Авторами Дем’яненком Д. В., Єгоровим І. А. запропонована капсула, як оптимальна лікарська форма, для отримання ЛЗ на основі ліпофільного комплексу з коренями валеріани. Актуальність даної розробки визначається значною лабільністю валепотріатів у водних та спиртових розчинах, при підвищеній температурі, вологості та на світлі.

Співробітниками лабораторії таблетованих ЛЗ і лабораторії оптимізації біофармацевтичних властивостей таблетованих ЛП Державного підприємства “Державний науковий центр ЛЗ” (ДП “ДНЦЛЗ”) проведено заходи зі створення нових оригінальних препаратів різної фармакологічної дії на основі сировини рослинного та тваринного походження, амінокислот, синтетичних субстанцій; створення та впровадження у виробництво в Україні та Росії препаратів-генериків у вигляді таблеток, капсул; а також препаратів-генериків пролонгованої дії (ретардні форми) і підсиленої дії (форте).

Особлива увага науковців зосереджена на вивченні процесів створення твердих ЛФ рослинного походження. Так, дослідженнями, проведеними Дихтяревим С. І., Литвиненком В. І.,  Кузнецовим А. В., Воскобойниковою І. В., Авакяном С. Б., Сокольскою Т. А. і інш., Казаріновим М. О., Штейнгартом М. В., Пашнєвою Р. О. розглянуто процеси створення твердих ЛЗ на основі екстрактів та ефірних олій, приведено методи вибору допоміжних речовин для створення твердих ЛФ. 

Співробітниками лабораторії хімії та технології фенольних сполук під керівництвом проф. Литвиненка В. І. створено ряд фітопрепаратів у капсульованій формі.

Науковцями ДП “ДНЦЛЗ” розроблено склад та технологію твердих ЛФ седативної дії у вигляді капсул на основі сухих екстрактів валеріани лікарської, м’яти перцевої та меліси (“Релаксил”), гідрофільного комплексу валеріани лікарської (“Валевігран”), ліпофільних комплексів валеріани лікарської та м’яти перцевої (“Меновален”), подрібнених коренів та кореневищ шоломниці байкальської (“Скутелла”), коренів валеріани лікарської (“Валерика”).

Технологія та процес заповнення твердих желатинових капсул діючими компонентами залежить від фізико-хімічних властивостей цих речовин, зокрема, доведено, що якщо діючі речовини проявляють задовільні технологічні властивості, то введення допоміжних речовин (ДР) до складу капсульної маси зовсім не потрібне. Таким чином заповнюють капсули порошковими сумішами антибіотиків, нестероїдних протизапальних засобів тощо. В іншому випадку, для покращення відповідних фармако-технологічних показників якості порошкової маси, вводять ДР з різних груп. Зокрема, капсульовані ЛП рослинного походження на основі рослинних екстрактів (“Фітосед”, “Персен”, “Флорисед” тощо) містять різноманітні ДР, які надають інкапсульованому вмісту належних фармако-технологічних характеристик. У роботах по розробці складу та технології капсул з обніжжям бджолиним і препаратом прополісу, кислотою янтарною, ліпофільним комплексом коренів валеріани науковцями обґрунтована доцільність введення ексципієнтів з різних груп ДР.

Ковалевською І. В. встановлено, що при розробці капсульованого комбінованого препарату кардіотонічної дії на основі компонентів синтетичного та рослинного походження (тіотриазолін, дипіридамол, сухі екстракти глоду та меліси) з  метою покращення фізико-хімічних та технологічних властивостей порошків необхідно вводити ДР з групи наповнювачів і ковзних речовин, оскільки порошкова маса є гігроскопічною і жоден компонент, окрім тіотриазоліну, не має достатньої плинності.

Великі перспективи у сфері лікарської терапії зараз пов’язують із спрямованою доставкою лікарських речовин (С-1) до органу, тканини або клітин.

Серед цих систем добре зарекомендували себе мікрокапсуловані лікарські засоби (мікрокапсули, мікросфери, нанокапсули), призначені для внутрішньосудинного введення поблизу певного органу або тканини.

Перспективними напрямами застосування мікрокапсулованих лікарських засобів вважається лікування ферментної недостатності, цілеспрямована доставка лікарських речовин в орган-мішень, радіоімуноаналіз. Мікрокапсулування лікарських речовин дозволяє пролонгувати дію гормонів, антигенів, пептидів, ферментів та інших лікарських речовин, які вивільняються з мікрокапсул за допомогою дифузії через пори полімерної оболонки, а також часткового її розчинення або руйнування.

Дослідження у сфері мікрокапсулування привели до створення нових груп носіїв лікарських речовин: нанокапсул та мікросфер. Розміри нанокапсул складають від 10 до декількох сотень нанометрів. Один із способів їх отримання полягає в полімеризації мономерів, солюбілізованих деякими поверхнево-активними речовинами (ПАР), під дією гама-опромінювання у водних або неводних середовищах. Лікарські речовини вводять в нанокапсули перед полімеризацією або в пори після полімеризації.

Викликають інтерес дослідження, направлені на створення мікрокапсулованої форми інсуліну. Як носій лікарських речовин використали еритроцити бичачої крові. Удалося отримати мікрокапсули з вмістом інсуліну 4,8 %, активність якого залишалась сталою за рахунок добавок толбутаміду. Крім того, вивчена можливість мікрокапсулування кортизолу, метотриксату, циклофосфаміду і α-1-антитрипсину інтактними еритроцитами. Помічення еритроцитів ізотіоціанатом флюоресцеїну показало, що клітини добре виживали після введення їх тваринам (щурам, кроликам, морським свинкам). Уведення мікрокапсул з кортизолом і метотриксатом дозволило значно підвищити терапевтичні концент705 рації лікарських речовин у плазмі крові тварин порівняно з концентраціями лікарських речовин, створюваними після введення субстанцій. Електричний заряд мембрани еритроцитів не змінювався в процесі мікрокапсулування.

Розроблена нова мікрокапсулована лікарська форма з теофіліном. Кожну мікрокапсулу можна назвати автономною системою вивільнення лікарської речовини, що діє рівномірно і забезпечує контрольоване вивільнення лікарської речовини протягом 12 год. Особливістю розробленої технології мікрокапсул з теофіліном вважається непостійний розмір пор напівпроникної мембрани. Діаметр пор мембрани збільшується упродовж часу, що дозволяє підтримувати постійну швидкість дифузії.

Метод мікрокапсулування може бути використаний для отримання лікарської форми, що має кращу розчинність і біодоступність. Так, запропонований новий метод мікрокапсулування, який заключається в адсорбції мікронізованої ЛР на поверхні носія — великих частинок інертного матеріалу (декстрози, лактози) з наступним нанесенням на них розпилення плівкового покриття.

Однак технологія виробництва мікрокапсул не завжди дозволя є отримати стандартний, високоякісний продукт у результаті руйнування покриття капсулованої речовини, недостатньо рівномірної товщини покриття, занадто малої або дуже високої проникності полімерної мембрани, незадовільної репродукції і високої вартості мікрокапсулованих препаратів.

Різновидністю мікрокапсулованих препаратів, що забезпечують цілеспрямовану доставку лікарських речовин в орган-мішень, слід назвати ліпосоми, що легко проникають крізь клітинні мембрани і тим самим забезпечують більш ефективне транспортування вміщених в них лікарських речовин всередину клітини, ніж при застосуванні традиційних лікарських форм — таблеток, капсул, ін’єкцій.

Ліпосоми — це штучно отримані, замкнуті сферичні частинки, утворені біомолекулярними ліпідними шарами, найчастіше фосфоліпідами, в порожинах між якими міститься сфера формування (рис. 7).

Сухі фосфоліпіди при контакті з водою зазнають низку молекулярних перегрупувань, у результаті чого утворюються смектичн і мезофази — послідовності концентрично замкнутих мембран, кожна з яких являє собою безперервний біомолекулярний ліпідний шар і відокремлена від іншого шару водною фазою.

Нині ліпосоми перетворились із предмета лабораторних досліджень в перспективний об’єкт практичного використання. Зараз можна отримати стабільні, стандартні за розміром і стерильні ліпосоми, які перетворюються в порошок (шляхом ліофілізації) і за необхідністю повертаються у вихідний стан.

Можна отримувати також «порожні» ліпосоми і завантажувати їх лікарськими речовинами безпосередньо перед використанням.

Розроблено методи, які дозволяють контролювати розмір ліпосом і отримувати стандартні партії стерильних ліпосомальних препаратів

Ліпосоми поділяють:

o  на мультиламелярні з діаметром 500—600 нм;

o  моноламелярні з діаметром 200—1000 нм;

o  малі моноламелярні з діаметром 25—50 нм;

o  ліпосоми, одержані шляхом диспергування водної фази в органічному розчині фосфоліпідів. При випаренні органічного розчинника отримують моно- і оліноламелярні ліпосоми.

При обробці ультразвуком великі частинки розпадаються на малі, переважно двошарові. У процесі набухання водорозчинні діючі речовини накопичуються між двома шарами, у той час як жиророзчинні речовини локалізуються в ліпідному шарі ліпосом.

Можна отримати й одношарові ліпосоми, наприклад, озвучуванням

багатошарових ліпосом ультразвуком.

Таким чином, в залежності від застосованих технологічних прийомів можливе отримання багатошарових або одношарових ліпосом. При цьому механізм доставки лікарських речовин в організм неоднаковий. Так, багатошарові ліпосоми проникають усередину клітини в незмінному вигляді і поглинаються лізосомами, в яких під дією ліпаз проходить руйнування ліпосом і вивільнення інкапсулованих у них лікарських речовин. Одношарові ліпосоми зливаються з плазматичними мембранами клітини і вивільняють

лікарські речовини в цитоплазму.

Ліпосоми зберігають інтактність інкапсулованих в них ЛР, оберігаючи їх від зв’язування білками плазми, руйнування ферментами, а також знижують можливість виникнення імунних та інших системних реакцій організму на введені з ліпосомами речовини, тому що вони не проникають через зовнішній ліпідний шар ліпосом у кров. При цьому дія лікарських речовин, замкнутих у ліпосоми, значно пролонгується внаслідок повільного їх вивільнення.

Для введення ліпосом в організм можуть бути використані різні шляхи: внутрішньовенний, внутрішньочеревний, підшкірний, пероральний, внутрішньотрахеальний, внутрішньосуглобний, нашкірний.

Ліпосоми — зручна система для доставки лікарських речовин до макрофагів печінки, селезінки, шкіри та легенів. У зв’язку з цим відкриваються більші можливості використання ліпосомальних препаратів для лікування ряду інфекційних захворювань, а також для активації макрофагів при лікуванні раку. Ліпосоми, уведені внутрішньовенно, як правило, зв’язуються з органами ретикулоендотеліальної системи, головним чином з печінкою і селезінкою.