Гемобластози. Класифікація. Діагностичні критерії.

Доцент Зоря Л.В.

 

 

Лейкемії – злоякісні пухлини кровотворної тканини з первинною локалізацією в кістковому мозку з наступною дисемінацією в периферичну кров, селезінку, лімфовузли і інші тканини.

 

Етіологія: у більшості хворих причину виникнення лейкемій встановити не можна. В теперішній час обговорюються наступні етіологічні фактори:

1.                 Роль іонізуючого випромінювання, під впливом якого проходять хромосомні аномалії в бластних клітинах, що і призводить до виникнення лейкемій.

2.                 Дія хімічних речовин: бензолу, пестицидів, гербицидів, цитостатиків.

3.                 Вірусна інфекція.

4.                 Генетичні і спадкові фактори.

 

Патогенез

Оснона роль належить клоновій теорії виникнення гемобластозів. Мутація родоначальної кровотворної клітини проходить під дією етіологічних чинників, внаслідок чого пошкоджуються ДНК і генетичний апарат. Велику роль відіграють також хромосомні аномалії, які приводять до зміни структури клітини. Така клітина схильна до гіперпроліферації і втрачає здатність до диференціації. Перший етап формування лейкемій є утворення клону кровотворних клітин. На початках первинний лейкозний клон співіснує з нормальними клітинами, а пізніше витісняє їх.

В патогенезі лейкемій важливе значення має порушення апоптозу, внаслідок чого формується пухлинний клон клітин і їх метастазування.

 

 

 

 

Класифікація гемобластозів.

Гостра лейкемія

(Класифікація FAB -франко-американсько-британська, 1976-1982)

1. гостра Лімфобластна лейкемія (ГЛЛ)

• L₁ – з малими розмірами бластів

• L₂ – з великими розмірами бластів

• L₃ – з бластними клітинами типу клітин при лімфомі Беркита

2. гостра Мієлобластна лейкемія (ГМЛ)

• гостра мієлоїдна лейемія з мінімальними ознаками диференціювання (недиференційований) – М0

• гостра мієлоїдна лейемія без ознак визрівання – М1

• гостра мієлоїдна лейемія з ознаками визрівання – М2

• гостра промієлоцитрана лейемія – М3

• гостра мієломоноцитарна лейкемія – М4

• гостра моноцитарна лейкемія – М5

• еритролейкемія – Me

• гостра мегакаріобластна лейкемія – М7

 

3. Мієлодиспластичний синдром (МДС)

• рефракторна анемія (РА)

• рефракторна анемія з надлишком кільцевих сидеробластів чи сидеробластна анемія з ринг-формами (СА)

• рефракторна анемія з надлишком бластів (РАНБ)

• рефракторна анемія з надлишком бластів і бластною трансформацією (РАНБ-трансф.)

• хронічний мієломоноцитарний лейкоз (ХММЛ)

 

Стадії гостроЇ лейкемії

1. Перша атака захворювання (І стадія)

2. Ремісія (II стадія)

3. Рецидив захворювання (III стадія)

4. Ремісія, що перевішує 5 років – видужання (IV стадія)

5. Термінальна (V стадія)

 

Діагностичні критерії гострої лейкемії (ГЛ).

Клінічна картина ГЛ може бути різна, яка залежить від пригнічення нормального кровотворення .

В протіканні хвороби розрізняють три стадії протікання :

1) Початкова –може діагностуватись ретроспективно.

2) Стадія розгорнутої клінічної картини.

3)Термінальна стадія.

Розрізняють декілька варіантів початкової стадії :

Гострий початок захворювання спостерігається у половини хворих і характеризується високою t тіла ( іноді з ознаками), інтоксикацією, запальною слабкістю,болями в суглобах,болями в животі, болями при ковтанні. Початок захворювання може трактуватися, як грип, ангіна, ревматизм, ГРЗ, гострий апендицит. Інколи хворі помилково поступають у інфекційне відділення.

–                     Початок захворювання з вираженими клінічними проявами спостерігаються у 10% і характеризуються профузними кровотечами (носові Ш К Т ) і ін.

–                     Повільний початок – проявляється загальною слабкістю, втомлюваністю, нездужанням, незначними геморогіями у вигляді синяків та незначним збільшення л/вузлів.

–                     Скритий період протікання –спостерігається у 5 % пацієнтів, захворювання виявляється випадково (при дослідженні периферичної крові під час профілактиктичних оглядів).

Для ГЛ характерно фази протікання хвороби

1.Алейкемічна (без виходу бластних клітин у кров).

2. Лейкемічна ( з виходом бластних клітин у кров).

 

Стадія розгорнутої клінічної картини включає  основні синдроми.

1)                Гіперпластичний.

2)                Геморагічний.

3)                Синдром пухлинної інтоксикації.

4)                Анемічний синдром.

5)                Імуннодефіцитний .

6)                Нейролейкемія

7)                Виразково-некротичних змін

-гіперпластичний синром :

характеризується збільшенням лімфатичних вузлів, болями в кістках, важкістю і болями в лівому і правому підреберях, гепатоспленомегалія, розвитком виразково- некротичного синдрому. Можуть проявитись і інші симптоми; такі як головний біль, задишка, кашель, радикуліт та ін.

-анемічний синдром: характерно головокружінням, мерехтінням мушок перед очима, задишка при фізичному навантажені, серцебиття, шум у голові і вухах – симптоми, які характерні при анемії )

-геморагічний синдром:

Характерно: шкірні геморрагії, кровоточивість десен, носові кровотечі (наприклад, такі симптоми, як і при тромбоцитопеніях, геморогічному васкуліті). В анамнезі можуть бути перенесені інфекції – грип, контакти із хімічними препаратами, отрутохімікатами .

-синдром пухлинної інтоксикації:

Характерно підвищення температури тіла, слабкість, мінливість, відсутність апетиту, оссалгії, Такі симптоми дають можливість запідозрити інфекційні захворювання (туберкульоз, сепсис і ін. )

-Іммунодефіцитний синдром характеризується приєднанням важких пневмоній, які дуже часто призводять до смерті хворих. Тобто, спостерігається порушення клітинного і гуморального імунітету .

Для гострого лейкозу характерно розвиток проявів інших органів і систем.

1)                Нейролейкемія: характеризується розвитком лейкозної інфільтрації в оболонках і речовині головного та спинного мозку. Є декілька форм нейролейкемії:

1.1.          менінгіальна

1.2.          енцефалічна

1.3.          менінгоенцефалічна

1.4.          діенцефальна

1.5.          полірадикулоневротична

1.6.          менінгоміелічна.

Окрім цього може зустрітися лейкозна інфільтрація мозку, простати, сечового міхура, пораження шлунково-кишкового тракту, стравоходу шлунка, печінки нирок, серця. Діагностичним критеріями ГЛ є дослідження периферичної крові і пунктату кісткового мозку. Основним критерім гострої лейкемії є наявність більше 30%  бластних клітин у кістковому мозку (бластемія )  Кількість їх може становити  і до 80-90%). В алейкемічній фазі ГЛ бласти в крові можуть бути відсутні. В таких випадках діагноз виставляють по результатах дослідження кісткового мозку.

 

Цитохімічна діагностика гострих лейкозів

Форму гострого лейкозу визначають за допомогою цитохімічного дослідження.  Позитивна реакція на пероксидазу свідчить про наявність нелімфобластного лейкозу, негативна– про гострий лімфолейкоз або гострий недиференційований лейкоз.

Цитохімічні реакції дозволяють визначити речовини, що беруть участь в клітинному метаболізмі. Оцінку цитохімічних реакцій проводять на основі підрахунку 100 клітин з урахуванням інтенсивності забарвлення цитоплазми за чотирьохбальною системою:

 (+++)- інтенсивне забарвлення відповідає високому вмісту;

(++)- середньому;  

(+)- помірному,   незначному вмісту речовини в клітині.

Негативна реакція означається як 0 .

При проведенні цитохімічної диференціації визначається процент позитивно реагуючих клітин і середній гістохімічний коефіцієнт (СГК), який обчислюють по формулі:

 

Сгк =( ЗА+2Б+1В+ОГ): 100

 

де: цифри 3,2,1,0-   міра інтенсивності забарвлення (від +++ до 0), букви-  число клітин з тією або іншою інтенсивністю реакції. Цифра 100-   число підрахованих клітин.

• Діагностику окремих форм гострого лейкозу проводять з використанням визначення активності в бластних клітинах мієлопероксидази (МПО), альфа-нафтилацетатестерази з інгібітором натрію фториду, вмісту ліпідів і глікогену (ШІК-реакція).

• Диференціальну діагностику мієлопроліферативних захворювань (МПЗ) і лейкемоїдних реакцій мієлоїдного типу проводять з урахуванням активності лужної фосфтази (ЛФ).

 

Цитохімічна характеристика форм лейкозів

Варіант лейкозу	Пероксидаза	Ліпіди	ШІк-реакція	Неспецифічна естераза	Хлорацетатестераза	Кисла фосфатаза
Лімфобластний	Позитивна	Позитивна	Позитивна дифузна	Слабо позитивна	Позитивна	Позитивна
Мієломонобластний: мієлобласти Монобласти	Позитивна Слабо попозитивна	Позитивна	Позитивна дифузна	Слабо позитивна	Позитивна	Позитивна
	Слабо позитивна	Слабо позитивна	Позитивна дрібногранулярна	Виражена позитивна	Відємна	Виражена позитивна
Монобластний	Слабо позитивна або від¢ємна	Слабо позитивна або від¢ємна	Позитивна дрібногранулярна	Виражена позитивна	Відємна	Виражена позитивна
Промієлоцитарний	Виражена позитивна	Виражена позитивна	Виражена позитивна, дифузна	Виражена позитивна	Виражена позитивна	Виражена позитивна
Еритромієлоз: бластні клітини Еритронормобласти	Позитивна     Від¢ємна	Позитивна     Від¢ємна	Позитивна дифузна   Позитивна дифузна	Слабо Позитивна   Позитивна	Позитивна     Відємна	Позитивна     Позитивна
Недиференційований	Від¢ємна	Від¢ємна	Від¢ємна	Від¢ємна	Відємна	Відємна

 

 

Для лімфобластів характерно гранулярне відкладання, для мієлобластів –дифузне.

 

Якщо діагноз ГЛ не можна поставити при допомозі вище перерахованих методів, то проводиться трепанобіопсія здухвинної кістки, при якій зноходяться недиференційовані бластні клітини.

Із інструментальних методів дослідження використовують слідуючі томографію або рентгенографію грудної клітки, ЕКГ, УЗД, ФГДС, при яких знаходять зміни, характерні для лейкозної інфільтрації відповідних органів і тканин.

Критерії діагностики ГЛЛ:

Клінічні:  ГЛЛ характеризується наявністю, непластичного синдрому (лімфопроліферативний)- збільшенних периферичних лімфатичних вузлів, печінки та селезінки, виразково-некротичного синдрому, анемічного, геморагічного та інтоксикаційного синдромів,  наявністю осалгій, стерналгій, артралгій, імунодефіциту, септичних ускладнень, нейролейкозу.

Лабораторні:

1.    Цитоморфологічні:

Критерієм постановки діагнозу гострої лейкемії є наявність у кістковому мозку більше 30 % бластів^А.

2.     Цитохімічні реакції в бластах при ГЛЛ:

– на пероксидазу у (МПО)- від‘ємна;

–         на глікоген (РАS)- позитивна у формі зерен або гранул;

–         на ліпіди (СЧБ)- від‘ємна;

–         на неспецифічну естеразу (НАЕ)- від‘ємна;

–         на хлорацетатестеразу (ХАЕ)- від‘ємна;

• на кислу фосфатазу (КФ) позитивна при Т-клітинному варіанті.

3. Імунологічні:

• експресія на поверхні бластів В- або Т-лінійних маркерів.

 

Лікування гострих лейкозів (принципи лікування, етапність, лікування різних варіантів, ускладнення терапії, симптоматичне лікування).

Тактика та програмне лікування гострих лейкозів

Лікувальна програма при гострому лейкозі включає: І) патогенетичну терапію і ІІ) симптоматичну терапію.

1.      Лікувальний режим

2.      Цитостатична терапія.

3.      Дезінтоксикаційна терапія.

4.      Попередження синдрому бластного кризу.

5.      Імунотерапія.

6.      Трансплантація кісткового мозку.

7.      Лікування інфекційних ускладнень.

8.      Лікування анемій.

9.      Лікування геморагічного синдрому.

10. Лікування цитостатичної хвороби.

Лікувальний режим передбачає перебування хворого в гематологічному відділенні, де проводиться верифікація діагнозу і програмне стаціонарне лікування. В залежності від загального стану хворого йому може призначатись ліжковий режим, який поступово розширюється в залежності від вираженості тих чи інших симпомів. Важливо те, що хворі повинні перебувати в асептичній палаті з метою попередження виникнення інфекційних ускладнень.

Харчування повинно бути висококалорійним, містити в достатній кількості мікроелементи та вітаміни.

Патогенетична терапія.

При проведенні хіміотерапії потрібно дотримуватись  принципів:

1.      Комбінація фазово- і циклоспецифічних препаратів.

2.      Застосування хіміопрепаратів зумовлює відповідну динаміку лейкемічного процесу, яку необхідно враховувати під час призначення тих чи інших препаратів.

3.      а) індукція ремісії –

–          при першій атаці гострого лейкозу і рецидивах призначають різні комбінації з препаратів протягом 4-6 днів;

–          б) консолідація (закріплення) ремісії – 2-3 курси лікування тими препаратами, які викликали ремісію;

–          в) протирецидивна терапія (терапія підтримання ремісії)

–          проводиться протягом всього періоду ремісії

4.      Профілактика нейролейкемій.

5.      Під час протирецидивної терапії необхідно проводити систематичний контроль за показниками крові:

–          загальний аналіз крові;

–          кількість тромбоцитів;

–          пункція кісткового мозку 1 раз в 3 місяці.

6.      Комбінацію препаратів складають в залежності від форми гострого лейкозу і віку хворого.

 

Лікування гострих лімфобластних і недиференційованих лейкозів.

І. Індукцію ремісії: використовують 8 – тижневу двохфазну програму, або 4-6 тижневу.

А. Індукцію по 8 – тижневій двохфазній програмі.

Перша 4- тижнева фаза включає 4 препарати:

–          вінкрістін – в/в 1.5 мг/м² 1 р. на тиждень протягом 4 тижнів в 1-, 8-, 15-,22 – ий дні;

–          преднізолон – 40 мг/кг ваги per /os протягом 28 днів;

–          рубоміцин – в/в 25 мг/м² 1 р. в тиждень,

–          L – аспарагіназа – в/в 6000 ОД/м² з 15 по 28 день – тобто 14 днів підряд.

Друга 4 – тижнева фаза індукції ремісії починається з введення:

–          циклофосфаміду – в/в 650 мг/м² на 29 день програми, пізніше вводиться на 43 –ій і 57- ий дні індукції;

–          цитозар – в дозі 75 мг/м² в/в або п/ш (якщо досягнута ремісія після першої фази і немає агранулоцитозу і тромбоцитопенії) протягом 4 днів кожної із 4- ьох тижнів: в 31 – 34 –ий, 38-41 –ий, 45-48 –ий,52-55 –ий дні.

–          6 – меркаптопурин – 60 мг/м² per /os щоденно, починаючи з 29-го по 57-ий день (28 днів).

Терапія в стадії ремісії для дорослих по цій же програмі включає як етап консолідації так і підтримуючу терапію.

 

Лікування гострого лімфобластного лейкозу

 

Враховуючи, що в Україні у більшості гематологічних віділень відсутні умови для проведення високодозової терапії, хворим із супутньою патологією та особам старшого віку проводиться стандартне лікування за протоколом Hoelzer.

Для лікування застосовують схеми поліхіміотерапії (ПХТ), у які входять цитостатичні засоби з урахуванням вибіркової дії їх на фази клітинного циклу та гістогенез пухлинних клітин.

Основними препаратами, що використовують при ГЛЛ є вінкристин, L-аспарагіназа, даунорубіцин, циклофосфан, цитозар, етопозид ,6-меркаптопурин, тіогуанін, метотрексат,. Доза препаратів підбирається за шкалою в залежності від росту і маси тіла хворого

 

Група “стандартного ризику”^А

Протокол ПХТ(В.Ноеlzег еt аl., 1988р.)

 

Профілактика нейролейкемії

Всім хворим проводиться діагностична люмбальна пункція з введенням 15 мг метотрексату.

Як альтернативою при непереносимості люмбальних пункцій та у хворих після 50 років для профілактики нейролейкемії є опромінення голови в дозі 24 Гр. за 15-18 сеансів (по 1,5 Гр. за сеанс) з обох латеральних сторін.

А. Програма “7+3”.

І. Індукція ремісії.

Використовують цитозар 100 мг/м² в/в інфузійно 7 днів, або кожні 12 год, шприцом.

Рубоміцин 45 мг/м² для осіб молодше 60 років або 30 мг/м² для осіб старших 60 років в/в протягом 3 днів.

Після досягнення позитивного ефекту курс індукції ремісії повторяють.

Якщо ж ремісія відсутня після 2 –ох курсів індукції хворого переводять на іншу схему лікування.

ІІ. За курсом індукції проводять курс консолідації ремісії, яка проводиться по тій же схемі, що і індукція “7+3”.

В. ІІІ. Підтримуюча терапія проводиться по програмі ”7+3” або “10+3” з неперивним введенням рубоміцину. Ця прграма включає 7 або 10 денні введення цитозару в дозі 50 мг/м²/ добу в 1 ий – 2 ий – 3 ий дні.

Для досягнення ремісії курс повторюють двічі. При відсутності ремісії проводять терапію індукції по програмі ТЛД₉ або по іншій схемі, які рекомендуються для резистентних форм і рецидивів ГНЛ, програма ТАД₉ включає тіуганін, алексан (цитозар) і дауноміцин (рубоміцин).

Симптоматична терапія.

Трансплантація кісткового мозку (ТКМ).

Існує 2 види ТКМ: 1)аллогенна і 2) аутологічна.

Покази до проведення ТКМ.

1)     у хворих з неблагоприємними факторами прогнозу:

–        резистентні форми,

–        рецидиви,

–        мієлодисплазія,

–        гострий монобластний лейкоз,

–        гострий еритромієлоз.

–        з філадельфійською хромосомою,

–        з гіперлейкоцитозом,

–        0-варіант.

2)     Після першої ремісії.

3)     Увіці до 40 років, які мають добрий соматичний статус.

 

Лікування інфекційних ускладнень.

Програмна цитостатична терапія значно знижує кількість гранулоцитів і сприяє розвитку інфекційних ускладнень.

При приєднанні пневмонії призначають антибіотики: аміноглікозиди+цефалоспорини, напівсинтетичні пеніциліни+цефалоспорини і ін. Якщо ефект не наступає призначають протигрибкові препарати (амфотирецин, діфлюкан).

У випадку приєднання герпетичної інфекції використовують антивірусні препарати – ацикловір (зовіракс), відарабін. Лікування місцеве (р-ин брил’янтового зеленого, Люголя).

Лікування анемій.

З метою лікування анемічного синдрому проводять гемотрансфузію: переливання еритроцитарної маси.

Показами є кількість еритроцитів менше 25 млн. в 1 мм³ і гемоглобіну нижче 80 г/л, а також поява задишки і тахікардії.

Лікування геморагічного синдрому включає переливання тромбоцитарної маси, якщо кількість тромбоцитів нижча 20 ·10⁹/л. Вводиться так званий тромбоцитаферезний концентрат (тромбоцити від одного донора).

Лікування цитостатичної хвороби (ЦТХ)

Основними клінічними проявами ЦТХ є: 1) Гранулоцитопенія і як наслідок, виникнення ангін, пневмоній. 2) Тромбоцитопенія – геморагічний синдром.3) Висока температура тіла, септицемія, інтоксикація з проливними потами без місцевих вогнищ запалення. 4) некротична ентеропатія.

Лікування призначають відповідно до того чи іншого ускладнення.

В 1985 році був відкритий гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (ГМ -_МСФ лейкомакс). Він продукується Т-лімфоцитами, моноцитами, нейтрофілами ГМ – прискорює проліферацію, індиференціацію клітин попередників гемопоезу, що приводить до утворення гранулоцитів, еозинофілів, макрофагів, посилює фагоцитоз.

Він використовується для лікування нейтропенії при цій хворобі. Вводиться п/ш або в/в в дозі 5 мкг/кг маси тіла протягом 7-10 днів.

Критерії якості лікування.

Позитивним результатом лікування у хворих ГЛЛ є повна ремісія, яка оцінюється після 1-ої фази індукції ремісії. Часто незважаючи на лікування у хворих на ГЛЛ можлива поява клінічних та/або цитоморфологічних проявів лейкемії (наявність бластів у кістковому мозку ), що розцінюється як рецидив захворювання.

Критерії ремісії (після 4-х тижнів 1-ої фази індукції ремісії):

 Відсутність клінічної симптоматики хвороби, симптомів  інтоксикації та нормалізація показників крові та кісткового мозку:

·                  гемоглобін > 120 г/л у чоловіків і > 110 г/л у жінок;

·                  тромбоцити > 100Г/л;

·                  відсутність бластів у периферичній крові;

·                  бласти у кістковому мозку < 5 %;

·                  клітинність кісткового мозку > 20 %.

 

 

Диспансерне спостереження, МСЕК при гострих лейкозах

Диспансерне спостереження. Хворі на ГЛ підлягають диспансерному спостереженню. Їм необхідно 1 раз в 2-3 тижні в залежності від стану пацієнта з обов’язковою здачею аналізу крові звертатись в поліклініку до гематолога. Працездатність хворих залежить від форми, періоду хвороби і характеру цитостатичної терапії. Під час ремісії хворі можуть працювати (якщо цього прагнуть). Робота повинна бути без переохолодження, інсоляції і великого фізичного навантаження. При погіршенні загальгного стану здоров’я, яке проявляється в появі бластних форм в периферії, наростання анемії, наявності геморагічних проявів, підвищення температури тіла хворого необхідно госпіталізувати на стаціонарне лікування в гематологічне відділення.

Всі хворі мають право на отримання І або ІІ групи інвалідності.