Home » Тема 1: Вступ

Тема 1: Вступ

25 Червня, 2024

Тема 1: Вступ. Характеристика фармакокінетичних параметрів. Транспорт лікарських засобів через біологічні мембрани. Особливості всмоктування лікарських засобів в організмі людини за різних шляхів введення.

Предмет і завдання фармакокінетики

Фармакокінетика вивчає процеси всмоктування, розподілу, зв’язування з білками, метаболізму і виведення лікарських речовин з організму.

При вивченні фармакокінетики лікарських препаратів виділяють кілька етапів проходження ліків у живому організмі. До них відносять біодоступність, тобто швидкість і масу надходження в кровоносне русло лікарського препарату чи фармакологічної речовини, що вводиться, яка включає в себе час звільнення активного начала з лікарської форми, всмоктування препарату шляхом пасивного проходження через водяні канальці і мембрани, або шляхом розчинення його в ліпідних фрагментах мембран чи фільтрацію, що полягає в проникненні лікарського препарату через пори в результаті різниці гідростатичного чи осмотичного тиску по обидві сторони мембрани, а також шляхом активного транспорту в клітину за допомогою переносників лікарських речовин.

Знання основних принципів фармакокінетики, уміння ними користатися на практиці має важливе значення у випадках, коли не зрозумілі причини неефективності проведеної фармакотерапії чи поганої переносимості лікарського препарату при лікуванні хворих із захворюваннями печінки і нирок, при призначенні декількох лікарських препаратів тощо.

Фармакокінетичні параметри

Процеси, що відбуваються в організмі, можуть бути описані за допомогою наступних фармакокінетичних параметрів.

– константи швидкості елімінації (Kel), абсорбції (всмоктування) (Ка) і екскреції (виведення) (Кех) – характеризують відповідно швидкість зникнення лікарського препарату з організму шляхом метаболізму і виведення, швидкість надходження його з місця введення в кров і швидкість екскреції з сечею, калом, слиною й ін.,

– період напіввиведення (Т_1/2) – час, необхідний для зменшення вдвічі концентрації препарату в кровоносному руслі; залежить від швидкості елімінації (Т_1/2 = 0,693/Kel);

– період напівабсорбції (T_1/2a) – час, необхідний для всмоктування половини дози лікарського препарату з місця введення в системний кровоплин; пропорційний швидкості абсорбції (Т_1/2а⁼ 0,693/Ка),

– період напіврозподілу (Т_1/2а) – час, необхідний для досягнення концентрації препарату в крові, рівної 50% від рівноважної; тобто при наявності рівноваги між кров’ю і тканинами,

– удавана початкова концентрація (С₀) – концентрація препарату, що була б у плазмі крові при внутрішньовенному шляху введення і миттєвому розподілі по органах і тканинах;

– рівноважна концентрація (C_ss) – концентрація препарату, що встановлюється в плазмі крові при надходженні препарату в організм із постійною швидкістю. При переривчастому введенні (прийомі) препарату через однакові проміжки часу в однакових дозах виділяють максимальну (С_mах) і мінімальну (С_min) рівноважні концентрації;

– об’єм розподілу препарату (V_d) – (уявний гіпотетичний об’єм розподілу лікарської речовини, V_d=D/C₀). Це – умовний об’єм рідини, потрібний для рівномірного розподілу введеної дози лікарського препарату до концентрації, що дорівнює удаваній початковій концентрації С₀. Показник характеризує ступінь захоплення лікарського засобу тканинами з плазми (сироватки) крові,

– загальний кліренс препарату (Сl) характеризує швидкість “очищення” організму від лікарського препарату; виділяють нирковий (Сl нирк.) і позанирковий (Сl печ.) кліренси, що відображають виведення лікарської речовини із сечею й іншими шляхами (насамперед з жовчю). Загальний кліренс є сумою ниркового і позаниркового кліренсів: Сзаг.=Снирк.+Спеч. Кліренс – важливий фармакокінетичний показник, що дозволяє розробити раціональний режим дозування лікарських препаратів;

– площа під кривою “концентрація – час” (AUC) – площа фігури, обмеженим фармакологічною кривою й осями координат (AUC= С₀/Kel); площа під кривою залежить від об’єму розподілу і загального кліренсу;

– абсолютна біодоступність (f) – частина дози препарату (у % ), що досягла системного кровоплину після позасудинного введення; дорівнює відношенню (AUC) після введення досліджуваним методом (усередину, внутрішньом’язово й ін.) до (AUC) після введення досліджуваним методом;

– відносна біодоступність яку визначають для порівняння біодоступності двох лікарських форм для позасудинного введення; відносна біодоступність дорівнює відношенню (AUC/AUC) (Д/Д) після введення двох порівнюваних форм;

– загальна біодоступність – частина прийнятої усередину дози препарату, що досягла системного кровоплину в незмінному виді й у виді метаболітів, що утворилися в процесі всмоктування в результаті пресистемного метаболізму, чи ефекту первинного проходження.

Будова і функції клітини і біологічних мембран.

Клітина (cytus) – основна структурно-функціональнальна одиниця, що визначає будову, життєдіяльність, розвиток і розмноження тваринних і рослинних організмів за винятком вірусів. Клітини можуть існувати як самостійні організми (бактерії, одноклітинні водорості, гриби, найпростіші) чи утворюють тканини багатоклітинних організмів.

Наука про клітину – цитологія – вивчає питання цитоморфології, цитофізіології і цитопатології. У залежності від рівня клітинної організації розрізняють два типи клітин: доядерні (прокаріоти) і ядерні (еукаріоти). Синьо-зелені водорості і бактерії складаються з прокаріотичних клітин, а рослинні і тваринні організми складаються з еукаріотичних клітин.

Рис. 1. Будова еукаріотичної клітини.

Еукаріотична клітина складається з трьох основних компонентів: плазматична мембрана, ядро і цитоплазма. Плазматична мембрана (плазмолема) оболонка покриваюча клітину і являє собою комплекс ліпідних і білкових молекул. Ліпідні молекули утворять безупинний подвійний шар товщиною 6-10 нм (ліпідний бішар), у який занурені молекули структурних, транспортних, рецепторних і інших білків. Ліпідний шар визначає структурні особливості мембрани, а білки – більшість її функцій.

З плазматичною мембраною подібні по будівлі внутрішні мембрани клітини – піотомембрани, що розділяють внутрішній простір клітини вищих організмів на відсіки компоненти, що організують процеси обміну і забезпечують можливість одночасного перебігу в одній клітині багатьох хімічних реакцій, часом несумісних один з одним. Дані відсіки називають мембранними органоїдами.

Органоїди (органели) цитоплазми являють собою постійні структури клітини, що виконують визначені функції. До них відносяться ендоплазматичний ретикулум, комплекс Гольджі, мітохондрії, рибосоми й ін.

Ендоплазматичний ретикулум (ендоплазматична мережа) являє собою систему цистерн, канальців і вакуолей, обмежених цитомембраною.

Комплекс Гольджі – система сплощених цистерн і пухирців, оточених мембранною і звичайно знаходиться неподалік від ядра. Від структур апарату Гольджі відокремлюються пухирці, що зливаючи, формують секреторні гранули.

Мітохондрії оточені подвійною оболонкою, що складається з зовнішньої і внутрішньої мембран, їхній розмір 0,2-2,0 мкм і видні у світловий мікроскоп. Головна функція мітохондрій – участь в енергетичному обміні.

Лізосоми – оточені одинарною мембраною тільця розміром 0,2-0,4 мкм. У лізосомах є ферменти (гідролази), що здійснюють розщеплення макромолекул і речовин захоплених клітиною ззовні, так і тих, що завершили цикл існування в клітині. Первинні лізосоми розвиваються в комплексі Гольджі. Зливаючи з фагосомами первинні лізосоми утворять вторинні лізосоми, у яких відбувається переварювання і засвоєння захоплених речовин. Частина лізосом (аутолізосоми, цитолізосоми) переварюють структури самої клітини, що відмирає. Лізосоми з залишками неперетравлених речовин називають телолізосомами.

Рибосоми – немембранні органоїди, що містяться у всіх живих клітинах, це універсальний апарат синтезу білкових молекул. Вони складаються з білка і РНК і мають розміри 25 х 20 х 20 нм.

Мікротільця – загальна назва оточених мембраною пухирців діаметром 0,1-1,5 мкм. У них знаходяться ферменти, що каталізують різні окисні реакції. Так, ферменти пероксисом каталізують утворення і руйнування H₂О₂, що використовується в ряді метаболічних циклів.

Клітинний центр (центросома) складається з пари центріолей (диплосома), оточених тонковолокнистою зоною (центросфера). Кожна центріоль має форму циліндра розміром 0,3-0,5  1,5 мкм. Це органоїд – центр організації мікротрубочок цитоплазми і зв’язаний з розвитком рісничок і джгутиків, утворенням веретена розподілу з координацією руху клітини.

У м’язових і нервових клітинах крім вищевказаних органоїдів, є спеціальні органоїди (міофібрили, синаптичні пухирці) пов’язані з виконанням клітиною її специфічних функцій.

Цитоплазма може містити включення – відносно непостійні компоненти, що утворяться і зникають у ході клітинного метаболізму.

Уся розмаїтість клітин тваринного організму виникає шляхом розвитку з однієї заплідненої яйцеклітини. У результаті процесу диференціювання в людини утвориться близько 10 клітин, що прийнято поєднувати в 4 типи тканин: епітеліальні, сполучнотканинні, м’язові і нервові. Розміри клітини коливаються від 4-6 мкм (малі лімфоцити людини) до декількох сантиметрів (яйцеклітини птахів), а довжина відростків нервових клітин досягає 1,5 м.

Таким чином, ядро і цитоплазма складають нерозривне ціле. Кожний з даних компонентів окремо може жити лише обмежений час і будь-який прояв життєдіяльності клітини є результатом взаємодії її взаємозалежних компонентів. Процеси біосинтезу йдуть з поглинанням енергії, основним постачальником якої є мітохондрії. Енергія, що вивільняється в ході окисних реакцій, накопичуються у виді молекул АТФ і в міру потреби ці молекули, розщеплюючи, звільняють необхідну енергію.

Важливе значення для організації функціонування клітин мають біологічні мембрани, які складаються з суцільного шару молекул. Біологічні мембрани, що входять до складу кожного клітинного компонента і багатьох органел мають принципово подібну молекулярну організацію. Будь-яку клітину зовні обмежує цитоплазматична мембрана.

Біологічні мембрани (оболонка, перетинка) – функціонально активні поверхневі структури, що обмежують цитоплазму і більшість органел клітин, а також утворюють єдину внутрішньоклітинну систему канальців, складок, замкнутих областей.

Біологічні мембрани виконують наступні функції:

– бар’єрна;

– транспорт речовин;

– генерація біоелектричних потенціалів;

– процеси трансформації і запасання енергії;

– метаболічні функції

– клітинна рецепція і міжклітинні взаємодії.

Рис 2. Біологічна мембрана

Основними структурами еукаріотичної клітини є ядро, занурене в цитоплазму, мембранна система, органоїди, а також спеціалізовані структури. Ядро складається з каріоплазми (нуклеоплазми), одного чи декількох ядерець і ядерної оболонки, більшість еукаріотичних клітин мають лише одне ядро, але існують і дво- і багатоядерні клітини. Каріоплазма містить усю хромосомну ДНК клітини, що з білками утворить нитки хроматину – нуклеосоми. У каріоплазмі між нитками хроматину знаходяться кислі білки, багато хто з який беруть участь у регуляції матричної діяльності ділянок ДНК (генів), гранули рибонуклеопротеїнів (РНП), різні ферменти й ін. Ядро оточене ядерною оболонкою, що бере участь в обміні речовин між ядром і цитоплазмою.

У цитоплазмі розрізняють гіалоплазму, мембранну систему, органоїди і різні включення. Гіалоплазма – складна біоколоїдна система, що поєднує всі структури клітини і служить середовищем для їхньої взаємодії. Важливу роль у цих процесах відіграють розчинені в цитоплазмі ферменти й АТФ. Крім того, гіалоплазма має тривимірну мережу білкових волоконець. Ряд допоміжних білків зв’язує ці волоконця в каркас – цитоскелет. Зміни в цитоскелеті впливають на в’язкість цитоплазми. Цитоскелет бере участь також у внутрішньоклітинному транспорті речовин і в просторовій організації ферментних систем клітини.

Молекулярні основи транспорту лікарських речовин через біологічні мембрани

Клінічні прояви фармакотерапевтичного ефекту лікарських засобів є результатом складних, взаємозалежних процесів їхньої взаємодії з біологічними системами живого організму. З моменту надходження лікарського препарату в організм до розвитку відповідного фармакотерапевтичного ефекту можна умовно виділити три фази чи стадії:

– розпад лікарської форми і розчинення активного начала;

– фармакокінетична фаза (абсорбція, розподіл, метаболізм, виведення);

– фармакодинамічна фаза (взаємодія з рецепторами тканини-мішені).

На кожній стадії лікарський препарат зазнає певних змін, спрямованих на можливість його включення в наступну фазу. Відомо, що in vitro багато препаратів активно взаємодіють з рецепторами, однак in vivo, у зв’язку з поганим всмоктуванням, швидким руйнуванням, інтенсивним виведенням чи іншими причинами, кількість препарату. що потрапляє до рецептора стає мінімальною, і клінічний ефект не розвивається. Отже, особливості фармакокінетики лікарських засобів багато в чому визначають як позитивний, так і небажаний, негативний кінцевий ефекти.

Фармакокінетика дозволяє оцінити динаміку зміни концентрації лікарського препарату в живому організмі.

Транспорт лікарських речовин через біологічні мембрани

Усі фармакокінетичні процеси (усмоктування, розподіл, біотрансформація і екскреція) пов’язані з проходженням лікарських речовин через біологічні мембрани

Рис.3

Ліпідні бішарові мембрани належать до числа основних структур, що беруть участь в утворенні різних клітинних органел. Вони не тільки формують різні поверхні, але і служать структурною основою численних клітинних комппнентів. В основі структури мембран лежить ліпідний бішар, у якому гідрофільні голівки фосфоліпідних молекул звернені назовні, а ліофільні хвости спрямовані усередину, до центра бішару. Відповідно до найбільше популярної моделі в мембранний матрикс включені мозаїчно розташовані глобулярні білки, у тому числі і рецептори ліків.

Всмоктування

Реабсорбція

Рис. 4. Схема можливих шляхів всмоктування, розподілу, зв’язування з білками, біотрансформації і виведення лікарських засобів

Розчинені речовини розподілені між цитоплазмою і зовнішнім середовищем нерівномірно, і під дією виникаючих унаслідок цього осмотичних сил вода надходить у клітину. Осмотичний тиск дорівнює гідростатичному тиску, необхідному для зрівноважування осмотичного потоку (переносу води через напівпроникну мембрану) по градієнту концентрації до встановлення рівноваги. Поняття про тонічності охоплює осмотичні ефекти, що виникають при взаємодії розчину і конкретної тканини.

Розчинені речовини проникають через мембрани або самі, без переносників, або за допомогою переносників.

Рис.5

Неполярні і малополярні молекули (прості і складні ефіри, вищі спирти, жирні кислоти) легко дифундують крізь ліпідну фазу мембрани, а вода і деякі інші дрібні полярні молекули – через тимчасові водяні канали, що утворяться в результаті теплового руху.

Отримано достовірні дані про існування стаціонарних каналів, більш-менш специфічних для визначення іонів і молекул. Перенос речовин без носіїв завжди протікає в напрямку градієнта, константи дифузії температури і/чи значення коефіцієнта розподілу. Однак більшість речовин проникають через біологічні мембрани за допомогою специфічних транспортних систем, так званих переносників. Цей термін відноситься до специфічних мембранних білків чи функціональних комплексів ліпопротеїнів, що здатні зв’язувати молекули субстратів на одній стороні мембрани, переносити їх через мембрану і звільняти на іншу сторону мембрани. Найпростішим процесом транспорту за допомогою переносника є так називана полегшена, тобто опосередкована дифузія. У цьому процесі носій полегшує перенос речовини через мембрану в напрямку градієнта концентрацій без витрати енергії. У тих випадках, коли переносник полегшує перенос якої-небудь речовини в одному напрямку й одночасно іншого – у протилежному без витрати енергії, процес називається обмінною дифузією (рис.3).

Для здійснення процесу активного транспорту, що дає можливість переносити речовини від місць з низькою концентрацією в місця з високою концентрацією, потрібно не тільки носій, але і джерело енергії, яким звичайно є АТФ. Активний транспорт може служити для переносу однієї речовини в одному напрямку або для переносу двох речовин у протилежних (чи в тих же самих) напрямках. В останньому випадку він називається сполученим активним транспортом.

Рис.6

Важливим транспортним процесом, особливо при переносі макромолекул через мембрани, є піноцитоз. Він включає випинання клітинної мембрани усередину, відділення вакуолі, що утвориться таким чином, що містить макромолекулу, і її перенос усередину клітини. Вакуолі звичайно зв’язані з лізосомами, утворюють так називані травні вакуолі, що є місцем дії гідролаз. Вважають, що екзоцитоз (процес, зворотний піноцитозу) лежить в основі молекулярних механізмів виділення високомолекулярних речовин із клітин живого організму.

Аналогічний процес переносу твердих часток відомий за назвою фагоцитозу.

В основі трансепітеліального транспорту лежить розходження мукозної (зовнішньої) і серозної (внутрішньої) поверхонь мембрани епітеліальних клітин по проникності й активності іонних насосів. Через серозну частину мембрани іони (чи речовини) активно транспортуються проти електрохімічного градієнта, а через мукозну проходять шляхом простої чи полегшеної дифузії.

АТФ Екзоцитоз

АТФ

Рис. 7. Перенос речовини через біологічні мембрани

Зворотна дифузія іонів через епітелій утруднена, оскільки щілина між клітинами перекривається областю щільних контактів. Вода проходить через деякі епітеліальні тканини під дією осмотичного тиску, створюваного завдяки активному транспорту солей з епітеліальної клітини в міжклітинну. Ніяких даних про наявність щирого активного транспорту води немає.

Транспорт речовин за участю переносників має три характерні риси, що можуть бути визначені при зміні кінетики переносу лікарських препаратів (ЛП).

Транспорт ЛП в організмі залежить від концентрації субстрату. Він характеризується субстратною специфічністю (переноситься тільки одне чи група подібних речовин) і може інгібуватися як конкурентно, так і неконкурентно.

Швидкість хімічної реакції – це зміна концентрації реагуючих речовин у часі. Вона визначається або по збитку концентрації вихідної речовини (d/dt), або по зростанню концентрації продуктів реакції (d/dt) за визначений період часу. Швидкість реакції пропорційна добутку концентрації реагентів і константі швидкості реакції. Ця константа чисельно дорівнює швидкості реакції при молярних концентраціях, рівних одиниці:

реакція нульового порядку

реакція першого порядку

[А]

Рис 8. Залежність швидкості хімічної реакції від концентрації субстрату

v=K1[A]^a[B]^b,

a[A]+b[B] P,

де v – швидкість реакції, ДО₁ – константа швидкості,

[А]^а, [B]^b – концентрації вихідних речовин А и В.

Число молекул, що беруть участь в елементарному акті реакції визначає порядок реакції.

Реакція нульового порядку – це така реакція, швидкість якої не залежить від концентрації реагентів (мал. 4.).

Реакція першого порядку протікає зі швидкістю, прямо пропорційної концентрації реагуючого речовини в кожен даний момент часу (мал. 4.).

Реакції високих порядків мають швидкості, пропорційні високим ступеням концентрації реагентів.

Транспорт речовин, у тому числі і ліків, за участю переносників залежить від концентрації субстрату (тобто кількості препарату). Подібно звичайним ферментам, мембранні транспортні системи можуть насичуватися субстратом. При низьких концентраціях субстрату перенос протікає як реакція першого порядку, але в міру насичення субстратом кінетика здобуває нульовий порядок по субстраті (мал. 6)

Швидкість проникнення

транспорт з допомогою переносника

безпосередній транспорт фізичною дифузією

_________________________________________________________

Концентрація________________

Рис 9. Залежність транспорту за допомогою переносника від концентрації субстрату

Швидкість реакції при даній концентрації ферменту (білка-переносника) залежить від концентрації субстрату (препарату, що транспортується). Графічно залежність швидкості від концентрації субстрату описується гіперболою; при низьких концентраціях субстрату реакція має перший порядок, при високих – нульовий.

V₀

Vmax

______________________________________________________

Рис 10. Графік залежності швидкості реакції S + Е = SE від концентрації субстрату.

Цей факт був використаний Міхаелісом і Ментен для створення в 1913 році фундаментальної теорії ферментативної кінетики. В основі її лежить припущення про те, що в процесі ферментативної реакції утвориться фермент-субстратний комплекс, що піддається хімічної реакції і руйнується потім до вільного ферменту і продуктів реакції (рівняння 2):

[Е₁] + [S] -> [ES]

де [S] і [Е] – концентрації субстрату і ферменту. Концентрація вільного ферменту після утворення комплексу дорівнює [Б] = [E_t] – [ES]. Загальна швидкість реакції залежить від швидкостей утворення і розпаду комплексу ES. Здатність ферменту утворювати комплекс із продуктами реакції звичайно незначна. Рівняння Міхаеліса-Ментен дає вираження для початкової швидкості Vo односубстратной реакції:

де Vmax – швидкість реакції при надлишку субстрату, (мал. 5)

Км – константа Міхаеліса.

Таким чином, константа Міхаеліса чисельно дорівнює концентрації ліків, при якій початкова швидкість реакції складає половину швидкості, що досягається при насиченні ферменту (білка-переносника) субстратом (ліками).

Величина Км залежить від типу субстрату, рН реакційної суміші, температури. Якщо фермент каталізує перетворення декількох близьких субстратів, кожному буде відповідати власна величина Км.

Якщо рівняння I поділити на рівняння 3, одержимо рівняння 8, що описує прямолінійну залежність у = ах+Ь

де , – відрізок, що відтинається прямої на осі ординат, – нахил прямої, .

Конкурентне інгібування викликається сполуками з меншою, ніж у субстрату, специфічністю до зв’язувального ферменту, у результаті чого вони можуть зв’язуватися, але не обов’язково піддаватися хімічному перетворенню. Швидкість реакції залежить від співвідношення концентрацій інгібітору і субстрату і їхньої відносної спорідненості до ферменту. Удавана величина Км у присутності конкурентного інгібітора збільшується (мал. 7).

Конкурентне інгібування оборотне й активність ферменту може бути відновлена додаванням високих концентрацій субстрату.

Неконкурентне інгібування не може блокуватись надлишком субстрату. Інгібітор зв’язується в іншому місці, ніж субстрат і структурно відрізняється від субстрату. Швидкість реакції залежить від концентрації інгібітора і від константи інгібування К.

Як уже указувалося вище, характерною рисою полегшеної дифузії є інгібування транспорту деякими хімічними аналогами субстрату. У присутності цих аналогів знижується швидкість транспорту субстрату через мембрану при заданій концентрації субстрату. Дві криві в координатах Лайнуивера-Берка перетинають вісь ординат в одній і тій же точці при нескінченній концентрації (тобто коли 1/0), що вказує на конкурентний характер інгібування, а не на необоротне ушкодження транспортної системи.

(S) , молекули якого проходять через мембрану

Дані про перенос лікарських речовин через клітинні мембрани за допомогою різних механізмів приведені в табл. 1.

Таблиця 1. Транспорт деяких лікарських засобів через клітинну мембрану

№

Вид транспорту

Лікарські засоби

Пасивна дифузія

Слабкі органічні кислоти: ацетилсаліцилова, бензойна, діакарб, тіопентал-натрій, барбітал.

Слабкі органічні основи: антипірин, амідопірин, рнзнрпін, аміназин, хінін.

Органічні неелектроліти: етиловий спирт, сечовина

Полегшена дифузія

Глюкоза і інші моносахариди, гліцерин, амінокислоти, пуринові основи, вітаміни.

Активний транспорт

Низькомолекулярні катіони (Na⁺, K⁺, Ca²⁺), глюкоза, амінокислоти, сильні органічні кислоти і основи, серцеві глікозиди, піримідинові основи, тіамін і інші вітаміни групи В, кортикостероїди,

Ендоцитоз

Білки і нуклеїнові кислоти, жирні кислоти. жиророзчинні вітаміни.

Всмоктування лікарських речовин у межах одного органа може здійснюватися за допомогою різних механізмів. Так, у ротовій порожнині і шлунку діє пасивна дифузія, у тонкому кишечнику – усі види транспорту, у товстому кишечнику і прямій кишці – пасивна дифузія і ендоцитоз. Варто вказати, що пасивна дифузія є основним механізмом усмоктування лікарських засобів через шкіру

Тема 2: ВСМОКТУВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН В ОРГАНІЗМІ ЛЮДИНИ

Всмоктування ліків при різних шляхах уведення.

Предметом вивчення фармакокінетики є дослідження закономірностей процесів, що відбуваються з введеним в організм фармакологічної речовини чи лікарського препарату. До фармакокінетичних процесів відносяться:

– вивільнення діючої речовини з лікарської форми;

– абсорбція лікарської речовини – проникнення через клітинні мембрани в судинне русло і далі в тканини до специфічного клітинного рецептора;

– розподіл лікарської речовини в біологічних рідинах, органах і тканинах організму людини;

– біотрансформація лікарської речовини, що включає біохімічні процеси перетворення (метаболізму) ліків зі зміною їхніх фармакологічних властивостей і утворенням метаболітів, що можуть виводитися з організму;

– екскреція лікарської речовини, що включає фізіологічні і біохімічні процеси, спрямовані на виведення ліків і/чи їхніх метаболітів через різні анатомо-фізіологічні системи виділення.

Перші три етапи є періодом надходження, чи інвазії, ліків в організм, що завершується проявом певного фармакотерапевтичного ефекту.

Після звільнення з лікарської форми препарат у виді діючої молекулярної субстанції вступає в біофазу. При всіх шляхах уведення лікарської речовини вона повинна проникнути через різноманітні біологічні мембрани епітеліальних або ендотеліальних клітин, або клітин-мішеней шляхом пасивної дифузії, опосередкованої переносником транспорту, чи ендоцитозу. Незважаючи на загальні закономірності цих процесів, існує ряд особливостей, характерних для всмоктування ліків у кров при ентеральному (пероральному, сублінгвальному, ректальному) і парентеральному, позасудинному (внутрішньом’язовому, підшкірному, інгаляційному, місцевому (в сечовий чи міхур у порожнину матки) способах уведення лікарських речовин.

При ентеральному способі введення всмоктування відбувається головним чином у тонкому кишечнику, спеціально пристосованому для виконання цієї функції. При всмоктуванні відбувається як пасивний, так і активний, енергозалежний, транспорт. Для переносу речовин у шлунково-кишковому тракті особливе значення мають велика площа поверхні кишечника і вплив постійного кровотоку на градієнти концентрації між просвітом кишечника і кров’ю. Шляхом дифузії й осмосу через слизову оболонку кишечника переносяться вода, аскорбінова кислота, піридоксин, рибофлавін. Оскільки клітинні мембрани містять велику кількість ліпідів, для дифузії через клітинні мембрани лікарські речовини повинні бути в певній мірі жиророзчинними. Відповідно до теорії неіонної дифузії, таким шляхом переносяться головним чином солі слабких кислот чи слабких основ. Це необхідно враховувати при призначені ліків, велика частина яких всмоктується шляхом дифузії.

Фактори, що впливають на процеси всмоктування ліків, вкрай різноманітні: розчинність речовин у ліпідах, ступінь іонізації молекули (чим менше іонізована молекула, тим краще вона всмоктується), перистальтика кишечника, характер і кількість харчової маси, особливості регіонарного кровотоку, стан сполучної тканини, агрегатний стан речовин, поєднання лікарських речовин. Як правило, ці фактори взаємозалежні, а також обумовлені індивідуальними і віковими особливостями хворого, специфікою перебігу патологічного процесу.

При ентеральному шляху введення всмоктування лікарських речовин починається вже в порожнині рота, де є умови для абсорбції багатьох лікарських сполук. Ця здатність слизової оболонки порожнини рота береться до уваги при призначенні ліків, що розкладаються в шлунку і кишечнику.

Рис11.

Ліки, що всмокталися в порожнині рота чи в прямій кишці, поступають через капілярні мережі безпосередньо у велике коло кровообігу, що дозволяє усунути пресистемний метаболізм у печінці. При сублінгвальному уведенні препарат проникає в системний кровотік через вени голови, що впадають у яремну вену. Той же препарат, уведений перорально, буде піддаватися інтенсивному метаболізму, а при всмоктуванні в порожнині рота чи в прямій кишці в більш повному об’ємі надходить у системний кровотік. Типовим прикладом такого роду всмоктування можуть бути органічні нітрати: (нітроглицерин), що швидко і повно абсорбуються у порожнині рота і дають більший ефект, ніж при прийомі всередину.

Інші відділи ШКТ відрізняються один від одного значенням рН секрету, властивостями поверхневого епітелію, типами ферментних соків і в результаті – здатністю всмоктувати різні лікарські засоби. Так, ацетилсаліцилова кислота при рН секрету шлунка 2,0 не іонізована і внаслідок цього (за рахунок гарної розчинності в ліпідах) практично цілком всмоктується. Але кисле середовище шлунка може викликати хімічне руйнування лікарських речовин, наприклад, бензилпеніцилін інактивується в шлунку, а феноксиметилпеніцилін більш стабільний у кислому середовищі і тому всмоктується при прийомі усередину; еритроміцин також руйнується в кислому середовищі, однак деякі його метаболіту забезпечують задовільне проникнення.

Після порожнини рота і шлунка всмоктування продовжується в кишечнику. Велика частина лікарських засобів абсорбується в проксимальному відділі тонкої кишки в зв’язку зі значним обсягом внутрішньої поверхні. Всмоктування речовин у здухвинній і товстій кишці звичайно менш ефективне.

Серед факторів, що впливають на всмоктування лікарських речовин, одним з основних є прийом їжі.

Їжа містить різноманітні в хімічному відношенні речовини, що можуть впливати на абсорбцію ліків із ШКТ у кров і метаболізм, змінюючи їхній фармакотерапевгичний ефект. Крім цього, основні складові частини їжі вступають у взаємодію з ліками, прийнятими усередину, у результаті чого вони не потрапляють у кровотік і не дають необхідного лікувального ефекту (табл.2).

При внутрішньом’язовому уведенні

Рис12.

водних розчинів гідрофільних препаратів спостерігається їхнє швидке всмоктування в кров. Лікарські речовини проникають через перимізій, епімізій, плазмолему ендотеліальних клітин капілярів і поширюються по кровоносних судинах ендомізію сусідніх м’язових волокон, м’язових пучків і цілих м’язів за допомогою загальновідомих механізмів транспорту.

Таблиця 2. Вплив їжі на всмоктування лікарських речовин

Всмоктування

Лікарські препарати

Зниження

Ацетилсаліцилова кислота, бензилпеніцилін, ізоніазид, леводопа, рифампіцин, тетрацикліни, цефалоксин

Підвищення

Анаприлін, апресин, дихлотіазид, карбамазепін, нітрофурантоїн, спіронолактон, хлорохін

Уповільнення

Дигоксин, ізосорбіду мононітрат, парацетамол, сульфазин, фенобарбітал, фенацетин, фуросемід, еритроміцин

Без змін

Метронідазол, нітрозепам, оксазепам, преднізолон, теофілін,феноксиметилпеніцилін, хлорпропамід

Примітка. “Уповільнення” – результуюча оцінка всмоктування за підсумками елімінації препарату (тимчасова характеристика); “зниження” – всмоктування по оцінці біодоступності препарату (кількісна характеристика).

При внутрішньовеному введенні абсорбція залежить від рН і розчинності лікарської речовини у воді.

Рис.13

Добре розчинні у фізіологічному розчині речовини швидко потрапляють у міжклітинну рідину і потім у кров. Швидкість надходження також залежить від місцевого кровообігу, що визначається станом системи кровообігу і функціональним станом скелетних м’язів (наприклад, уповільнення всмоктування морфіну при інфаркті міокарда). Відзначається також залежність швидкості всмоктування від місця ін’єкції препарату. Наприклад, лідокаїн швидше абсорбується після введення в дельтоподібний м’яз, ніж у сідничний. Варто враховувати, що лікарські речовини, добре розчинні у фізіологічному розчині, швидко потрапляють у міжклітинну рідину і потім у кров, а лікарські речовини, погано розчинні у воді (діазепам) чи розчинні при нефізіологічному рН (дифенін, хлордіазепоксид), мають низьку біодоступність. Так, абсорбція дифеніну, дигоксину, діазепаму чи хлордіазепоксиду при внутрішньом’язовому введенні дуже повільна і дуже варіабельна. Тому внутрішньовенне чи пероральное введення цих препаратів дає більш швидку і повну відповідь.

Підшкірне введення

Рис14.

сприяє швидкому досягненню концентрації в крові водорозчинних речовин. Олійні розчини всмоктуються повільніше.

При інгаляційному введенні

Рис15.

ліки, що поступають в легені абсорбуються пасивно і швидко спричиняють місцеву і системну дію. Цей спосіб дозволяє вводити різні газоподібні речовини (головним чином інгаляційні анестетики), а також рідкі і тверді речовини у виді аерозолів

Рис16.

(β-адреноміметики, атропіноподібні речовини, гормони). При цьому величина часток аерозолю повинна бути не більше 20 мікрон, тому що в противному випадку вони осідають у великих бронхах і з кашлем виділяються назовні. У дозованих інгаляторах величина часток аерозолю складає близько 2 мікронів, що дозволяє їм надходити в кров у незмінному виді.

Аплікації лікарських речовин застосовуються нашкірно, на слизові, кон’юнктивально. Нанесені на шкіру препарати проявляють у першу чергу місцеву дію, але, всмоктуючись, особливо при ураженнях шкіри, можуть давати і системні ефекти. У практичній кардіології одержало поширення застосування мазі нітрогліцерину для лікування нападів стенокардії. Широко відоме застосування різних мазей для лікування захворювань вен.

Кон’юнктивальне введення ліків застосовується для місцевої фармакотерапії захворювань ока. Кон’юнктива є спеціалізованою поверхнею, що добре абсорбує препарати. Прикладом може служити використання різних лікарських засобів для лікування глаукоми чи офтальмологічних інфекцій.

Інші способи парентерального введення (внутрішньоартеріальний, внутрішньопорожнинний, внутрішньокістковий, субарахноїдальний і ін.) використовуються значно рідше.

Більшість лікарських засобів розподіляється в організмі нерівномірно. Одні ліки проходять через ендотелій капілярів і не здатні проникати через інші біологічні мембрани, а тому розподіляються тільки в міжклітинній рідині; інші вільно проходять через мембрани і розподіляються по всьому організмові.

Результатом процесів розподілу, є доставка лікарського засобу в місце його дії, де він зв’язується зі специфічними клітинними рецепторами, відповідальними за здійснення специфічного ефекту препарату.

Невеликі молекули лікарських засобів вступають у взаємодію з водою навколишнього середовища. Для більш великих молекул основною умовою абсорбції і розподілу в тканинах є розчинність у жирах.

Рис17.

Нерозчинні в жирах і у воді молекули лікарських препаратів можуть бути засвоєні лише тоді, коли вони здатні проходити усередину клітки через пори клітинних мембран чи за допомогою транспортних систем.

Вміст лікарського засобу в тій чи іншій тканині в довільний момент часу визначається алгебраїчною сумою потоків речовин із крові в тканину і з тканини в кров. Потік препарату з крові в тканину може складати будь-яку частину від загальної його кількості, яка міститься в артеріальній крові, у залежності від співвідношення швидкостей надходження речовини з кров’ю і його дифузії в клітини тканин. Якщо препарат не проникає в тканини, то відповідна частка загального потоку речовини, що надходить у клітини, дорівнює нулю. Якщо ж потенційно можлива швидкість надходження препарату в клітину вища за швидкість потоку крові через дану тканину, то реальне поступлення препарату в тканину буде дорівнювати швидкості потоку крові через неї.

Розподіл буде залежати від того, що є лімітуючою стадією – транспорт в клітини чи приток препарату з кров’ю. У першому випадку залежність величини розподілу від фракції незв’язаного препарату в крові безсумнівна. В другому випадку, у принципі, залежність та ж, але швидкість надходження вільної речовини настільки висока, що зв’язана в плазмі речовина повинна постійно дисоціювати для відновлення рівноваги між вільними і зв’язаними формами.

Надходження препаратів у тканини лімітується їхньою доставкою з кров’ю, зв’язування з білками може прискорити розподіл, а для препаратів, що повільно дифундують у тканину, збільшення зв’язування з плазменими білками призведе до зниження швидкості надходження.

У місці дії молекули лікарської речовини можуть включатися в різні кінетичні процеси:

– зв’язуватися її специфічними рецепторами, що і визначає фармакотерапевтичний ефект даного препарату;

– зв’язуватися з неспецифічними, неактивними ділянками, звичайно білками тканин;

– залишатися у вільній розчиненій формі;

– повертатися в плазму крові в незмінному виді;

– піддаватися реакції біотрансформації;

– екскретуватись в незмінному виді.

Фактори, що збільшують градієнт концентрації між внутрі- і позаклітинним середовищем, будуть прискорювати зниження внутрішньоклітинного рівня речовини, а фактори, що знижують цей градієнт, – приводити до нагромадження препарату в клітинах. Отже, якщо процес розподілу лімітований по мембранному транспорту, то зв’язування з внутрішньоклітинними компонентами збільшує концентрацію. Якщо ж розподіл лімітований по потоку крові, то концентрація препарату в крові буде близька до його кількості в крові і змінюватися синхронним чином.

У будь-якому випадку зменшення концентрації вільної форми лікарського засобу в плазмі крові нижче рівня препарату в тканині призводить до зміни напрямку процесу розподілу препарату, тобто з тканин – у кров.

Таким чином, стан гемодинаміки є визначальним чинником у розподілі лікарських засобів. Порушення геодинаміки можуть істотно змінювати кінетику розподілу лікарських препаратів. Так, при геморагічному шоку чи застійній серцевій недостатності перфузія більшості органів зменшується. Перфузія головного мозку і міокарда знижується в меншій мірі. Крім того, порушення швидкості гломерулярної фільтрації і ниркового кровотоку ведуть до зниження відповідно ниркового і печінкового кліренсу. У результаті концентрація лікарських засобів у плазмі крові, особливо після внутрішньовенного введення, буде зростати. При цьому, якщо ефект даного препарату залежить від його концентрації, то інтенсивність і тривалість його дії також будуть збільшуватися. Наприклад, тривалість дії тіопентал-натрію при шокові зростає.

3.2. Зв’язок лікарських засобів з білками

Білки плазми крові мають специфічну структуру і своїми активними групами можуть зв’язуватися з різними хімічними сполуками. Швидкість, ступінь і міцність зв’язування залежать від конформації і комплементарності /відповідності/ цих центрів і характеру виникаючих при взаємодії хімічних зв’язків. По ступені “міцності” останні можна розташувати в наступній послідовності: ковалентна, іонна, воднева, вандервальсова; можливі також іон-дипольні, диполь-дипольні й інші форми зв’язку.

Надзвичайно рідко зв’язування лікарської речовини з біологічними макромолекулами відбувається тільки за рахунок утворень одного типу зв’язків. У більшості випадків неспецифічної взаємодії існують два і більш механізми хімічних зв’язків. Так гідрофобне зв’язування стабілізує іонний зв’язок і робить її більш міцним і довговічним; катіони первинних, вторинних і третинних амінів утворять з аніонами карбонових кислот також і водневі зв’язки; при взаємодії ароматичних груп білка і ліганда, у даному випадку ліків, гідрофобна взаємодія доповнюється комплексоутворенням з переносом заряду і т.д. Міцність комплексу, утвореного взаємодією декількох комплементарно розташованих центрів білка і лікарського засобу, очевидно, тим вища, чим просто сума окремих зв’язків, які беруть участь у комплексоутворенні, що обумовлено їхнім взаємовпливом. Природно, що повна комплементарність усіх потенційних центрів зв’язування лікарських препаратів з біомакромолекулою визначається максимальною їхньою специфічністю. Прикладом цього є взаємодія антитіл з антигенами чи з їхніми окремими компонентами – гаптенами. Встановлено, наприклад, що антитіло несе електричний заряд, протилежний за знаком і близький по величині заряду гаптенової групи. Виражена специфічність антитіл обумовлена наявністю в них ділянки, структура якої строго комплементарна, відповідає структурі антигену і розміру усього гаптена з точністю до 0,1 нм, що менше діаметра атома. Зв’язувальна ділянка антитіла має тверду конформацію, що не підганяється до структури гаптена.

Взаємодія між ліками і білком є оборотним процесом і підкоряється закону дії мас. Час цієї реакції дуже короткотривалий і період T_1/2 складає близько 20 мілісекунд і не може бути лімітуючим фактором при видаленні речовини з плазми крові. Тільки незв’язані речовини можуть дифундувати в тканини, оскільки комплекс білок+ліки не здатен пройти через мембрану клітини. Рівновага між фазами лікарського засобу наступає при його розподілі тоді, коли кількість препарату, що вводиться, еквівалентна його виведенню. Проходячи через легені, печінку, нирки, мозок, лікарська речовина може зв’язуватися з їхніми білками. Ступінь дисоціації в цьому випадку не завжди буває рівною комплексу альбумін+ліки. Тому спостерігається нагромадження ряду препаратів у тканинах і навпаки. Так апренолол, пропранолол, гідралазин метаболізуються в печінці при першому її проходженні в якій би фазі вони не знаходилися. У цьому випадку, чим міцніший зв’язок з білком, тим менше ліків надходить у тканини і швидше вони метаболізуються у печінці. І природно, чим більший об’єм розподілу препарату, тим менше його концентрація в плазмі.

У більшості випадків білок відіграє роль депо, що регулює баланс між зв’язаним препаратом і його вільною біологічно активною формою. Оборотність взаємодії ліків з білком призводить до того, що кожна вилучена з циркуляції молекула активного препарату відшкодовується за рахунок дисоціації білкового комплексу. Найбільш часте видалення активного комплексу відбувається за рахунок зв’язку з білками органів. Так, наприклад, тіопентал-натрій зв’язаний з білками плазми на 75% і вище, але, потрапляючи в головний мозок чи жирову тканину, препарат активніше зв’язується з жировою тканиною і його активна форма заповнюється за рахунок дисоціації з білками плазми. Тому може наступити період, коли в плазмі препарату немає і вся його кількість знаходиться в головному мозку чи жировій тканині.

Лікарські препарати можуть зв’язуватися з різними білками плазми (табл.4), що мають кілька ділянок зв’язування. Наприклад, альбуміни мають не менш 10 таких точок.

При насиченні ділянки зв’язування надлишок препарату зв’язується з іншими неспецифічними ділянками білків плазми.

Таким чином, як зв’язувальні речовини можуть виступати практично усі білки, а також формені елементи крові. Набір зв’язувальних компонентів у тканинах, очевидно, ще більший, але і менш вивчений.

Ряд тканинних структур здатні активно зв’язувати певні хімічні речовини. Наприклад, тканина щитовидної залози накопичує сполуки міді, кісткова тканина – тетрацикліни і т.д.

З рецепторами взаємодіють тільки незв’язані лікарські засоби, тому швидкість і ступінь взаємодії визначається не загальною концентрацією препаратів у біофазі, а тільки їх вільних незв’язаних форм. Оскільки рівень незв’язаних ліків у біофазі й у плазмі крові вважається однаковим, велике значення надається зв’язку ліків з білками і клітинними елементами. Наприклад, зниження зв’язаної з білками частини препарату з 98% до 96% означає збільшення концентрації вільної його фракції в крові у 2 рази, що пояснює різку зміну фармакологічного ефекту. Якщо зв’язок з білком лікарського засобу менший 80%, то зміна цього зв’язку не може вірогідно впливати на рівень концентрації активної його форми, а отже і на фармакологічний ефект /табл.5/.

Таблиця 5. Залежність між ступенем зв’язування з білками плазми крові і загальною кількістю лікарського засобу в плазмі крові

Зв’язування лікарського засобу з білками плазми крові в %

Кількість лікарського засобу в плазмі у % від загального вмісту в організмі

6,7

100

Ступінь зв’язування білків з ліками залежить від наступних факторів:

 кількість різних типів звязуючих макромолекул;

 концентрація макромолекул кожного типу;

 зв’язувальною здатністю чи спорідненістю” активного центру білка і лікарського препарату;

 наявності конкуруючих хімічних сполуки екзогенного чи ендогенного характеру;

 фізико-хімічних станів крові: рН, температури, іонного складу, в’язкості. осмотичного тиску тощо.

Зменшення кількості білків плазми крові, що зв’язують ліки на 10-15% спостерігається при старінні. Характерно, що ці зміни, поряд зі зниженням швидкості кровотоку через органи, що елімінують ліки, і з погіршенням функції останніх, приводять до сповільнення виведення речовин, особливо для тих лікарських засобів, для яких лімітуючим фактором є кровотік через орган. Це сприяє збільшенню концентрації в плазмі крові лікарських речовин у людей похилого віку при стандартній дозі і розвитку побічних ефектів.

Таблиця 6. Деякі патологічні стани, при яких змінюється вміст білків у плазмі крові

Зміни вмісту білка

Патологічні стани

Гіпоальбумінемія

Опіки, пухлини, серцева недостатність, захворювання печінки, нефротичний синдром, сепсис, травма, тривала имобілізація, а також у літніх хворих

Гіперліпопротеїнемія /вторинна/

Гіпотиреоз, обструктивні захворювання легень, алкоголізм

Підвищення змісту α₁-кислого глікопротеїну

Інфаркт міокарда, пересадка нирок, післяопераційний період, пухлини, хвороба Крона, виразковий коліт

Гівпергамаглобулінемія

Захворювання сполучної тканини, хронічні захворювання печінки, хронічні інфекції, множинна мієлома

Порушення зв’язування лікарських засобів з білками крові при деяких захворюваннях, обумовлене головним чином змінами їхньої концентрації, представлене в табл.6.

Цікаво, що порушення зв’язування лікарських засобів з білками плазми крові при захворюваннях спрямовані як у бік зниження, так і підвищення. Наприклад, зв’язування хінідину при стійкій серцевій недостатності знижується з 86 до 82 % і піідвищується при хронічній дихальній недостатності з 84 до 93 % чи в післяопераційному періоді з 78,5 до 87,5 %. Останнє обумовлене очевидно, конформаційними змінами білків, при яких великі кількості ділянок зв’язування стає доступним для хінідину.

Особливо часто і в значній мірі зв’язування лікарських засобів із білком порушується при захворюваннях печінки і нирок (табл.7).

Так, у хворих зі зниженою функцією нирок відсоток зв’язування з альбуміном кислих лікарських засобів, таких як дифенін, бугадіон, барбітурати, саліцилати, сульфаніламіди, менший, ніж у здорових людей.

У результаті зниження зв’язування лікарських засобів з білками плазми крові при захворюваннях печінки і нирок, концентрація незв’язаної форми препарату може збільшуватися, у зв’язку з чим іноді приходиться зменшувати дозування чи збільшувати інтервал між введеннями ліків. Істотне значення в ступені звязування мають конкурентна дія ендогенних субстратів, що накопичуються при різних захворюваннях – вільних жирних кислот, білірубіну тощо. Доказом цього є відновлення зв’язувальної здатності плазми хворих після гемосорбції, наприклад, від ліпофільних ендогенних інгібіторів.

Порушення зв’язування деяких лікарських засобів /у %/ з білками плазми крові при захворюваннях печінки і нирок

Лікарський засіб

Контроль

Захворювання нирок

Ниркова недостатність

Морфін

Діазепам

98,5

Пропранолол

85 (гемодіаліз)

74 перитонеальний діаліз

Тріамтерен

Хінідин

–

Рис18. Види фізіологічних рецепторів

Ефект більшості лікарських препаратів є результатом їх взаємодії з макромолекурярними компонентами клітинних мембран. Ця взаємодія викликає біохімічні та фізіологічні зміни, що характеризують ефект препарату.

Термін рецептор застосовується до клітинної макромолекули, з якою препарат зв’язується для досягнення його ефекту. Протеїни відіграють найважливішу роль у формуванні рецепторів. Найбільш важливою групою рецепторів для ліків є протеїни, що фізіологічно працюють як рецептори ендогенних регуляторних лігандів (наприклад, рецептори гормонів, нейротрансмітерів). Багато ліків діють на такі рецептори і часто є високоселективними завдяки специфічності фізіологічних рецепторів.

Регуляторна активність рецептора може проявлятися як наслідок прямої дії на клітинні мішені, ефекторні протеїни, або через проміжні клітинні сигнальні молекули (трансдуктори). Взаємодію рецептора, клітинної мішені та проміжних молекул розглядають як рецептор-ефекторну систему.

В теперішній час відкриті фундаментальні структурні характеристики та біохімічні механізми фізіологічних рецепторів. Завдяки молекулярному клонуванню було ідентифіковано нові рецептори та їх регуляторні ліганди, а також велику кількість ізоформ вже відомих рецепторів. Рецептори для фізіологічних регуляторних молекул можуть бути класифіковані відносно їх молекулярної структури та механізму їх дії.

Рецептори пов’язані з G–протеїном. Велике сімейство рецепторів для багатьох існуючих ліків (біогенні аміни, ейкозаноїди, пептидні гормони, опіоїди, амінокислоти) включає гетеротримерні регуляторні протеїни, що пов’язані з гуанінтрифосфатом (G–протеїни) (рис. 3.1). G–протеїни є сигнальними трансдукторами, що передають інформацію від рецептора ефекторним протеїнам, таким як аденілатциклаза, фосфоліпаза С, фосфодіестерази, Са²⁺– та К⁺-іонні канали мембрани.

Рецептори для ферментів. Велика група рецепторів з внутрішньою ферментною активністю включає протеїнкінази клітинної поверхні, що розповсюджують регуляторні сигнали через ефекторні протеїни на внутрішній поверхні клітинної мембрани. Фосфорилування протеїнів може змінювати біохімічну активність ефектора, або його взаємодію з іншими протеїнами. Більшість рецепторів, що є протеїнкіназами, фосфорилюють тирозин в субстраті. Ця група включає рецептори до інсуліну, факторів росту (рис. 3.2). Деякі рецепторні протеїнкінази фосфорилують серин і треонін.

Для рецепторів, що зв’язують передсердні натрійуретичні пептиди, гуанілін та урогуанілін, внутріклітинною структурою є гуанилілциклаза, а не протеїнкіназа. Гуанилілциклаза бере участь в секреції вторинного месенжера циклічного гуанозинмонофосфату (ГМФ), який активує циклічну ГМФ-залежну протеїнкіназу і активує декілька нуклеотідних фосфодіестераз.

Іонні канали. Рецептори для деяких нейротрансмітерів формують селективні іонні канали. Ця група включає нікотинові холінергічні рецептори, рецептори ГАМК, рецептори для глутамату, аспартату та гліцину (рис. 3.3).

Всі ці рецептори включають декілька субодиниць. Симетричне розміщення субодиниць дозволяє формувати стінку каналу і сумісно контролювати його відкривання та закривання.

Рецептори що регулюють транскрипцію. Рецептори для стероїдних та тироїдних гормонів, вітаміну D, ретиноїдів – це розчинні протеїни, що зв’язуються з ДНК та регулюють транскрипцію специфічних генів (рис. 3.4).

Більшість рецепторів в структурі мають протеїни, їх агрегати і комплекси з нуклеїновими кислотами та низькомолекулярними сполуками.

Сигналізація за участю поверхневих рецепторів клітин

і вторинних посередників

Водорозчинні сигнальні молекули, зокрема всі відомі нейрорегулятори, пептидні гормони і багато інших ліків приєднуються до специфічних білкових рецепторів на поверхні клітин-мішеней. Поверхневі рецептори зв’язують сигнальну молекулу (ліганд), проявляючи велику спорідненість до неї, і ця позаклітинна подія породжує позаклітинний сигнал, що змінює поведінку клітини. Оскільки вказані рецептори є нерозчинними інтегральними мембранними білками і складають зазвичай менше 1% загальної маси білків плазматичної мембрани, їх важко виділити і вивчити.

Спроби використовувати радіоактивні ліганди для виявлення рецепторів на поверхні клітин-мішеней розпочалися в 50-х роках ХХ століття, проте відразу виникли певні труднощі: введення ізотопу (зазвичай радіоактивного йоду або тритію) в сигнальну молекулу сильно ослаблює її функціональну активність, велика частина ліганду зв’язувалася з поверхнею клітини-мішені неспецифічно, і лише мала частка приєднувалася до рецепторів. Подолання вказаних труднощів дозволило в 1970 р. прямо продемонструвати наявність специфічних рецепторів на поверхні інтактних клітин і на ізольованих мембранах.

Використовуючи ліганди, мічені радіоактивними атомами, флуоресцентними барвниками або електронощільними молекулами (наприклад, феритином), можна вивчати кількість, розташування і властивості поверхневих рецепторів, а також відстежувати долю комплексу рецептора з лігандом.

Число рецепторів конкретного ліганда може варіювати в межах від 500 до 100000 і більше на клітину; відразу після зв’язування ліганда рецептори можуть розташовуватися на плазматичній мембрані випадковим чином або скупчуватися в певних її ділянках.

Багато білкових сигнальних молекул потрапляє всередину клітин-мішеней шляхом ендоцитозу, опосередкованого рецепторами (рис. 3.1). Наприклад, інсулін зв’язується з рецепторами, дифузно розподіленими на поверхні фібробластів. За лічені хвилини інсулін-рецепторні комплекси концентруються в облямованих клітинах і переходять в цитоплазму в ендоцитозних бульбашках (ендосомах). Слід пам’ятати, що опосередкований рецепторами ендоцитоз приводить до перенесення позаклітинних молекул в лізосоми. Для того, щоб гідрофільні молекули, що нас цікавлять, могли потрапити в цитозоль, їм був би потрібний спеціальний механізм виходу з ендоцитозної бульбашки або лізосоми.

Деякі сигнальні молекули можуть впливати на клітини, не проникаючи в них. Наприклад, ефект інсуліну можна в точності відтворити за допомогою специфічних антитіл, що приєднуються до інсулінових рецепторів на поверхні клітин-мішеней. Тому хоча інсулін в нормі і ендоциту є, проте він не може сам по собі служити внутрішньоклітинним сигналом. Ці спостереження показують, що інсулін не повинен неодмінно проникати всередину клітини, щоб впливати на неї. Не виключається, що внутрішньоклітинними сигналами служать самі поверхневі рецептори даного гормону, оскільки рецептори зазвичай ендоцитують в комплексі з гормоном і в комплексі з антитілом.

Реакція на переважну більшість гідрофільних сигнальних молекул наступає занадто швидко, щоб їх дію можна було пояснити ендоцитозом за участю рецепторів. Мастоцити секретують гістамін вже через декілька секунд після зв’язування ліганда з поверхневими рецепторами, а реакція на деякі нейромедіатори продовжується мілісекунди. У цих випадках рецептори повинні передавати дію через мембрану і створити новий внутрішньоклітинний сигнал. Переважна більшість поверхневих рецепторів для гідрофільних сигнальних молекул, зв’язавши ліганд на зовнішній стороні мембрани, зазнає конформаційних змін. Такі зміни створюють внутрішньоклітинний сигнал, який змінює поведінку клітини-мішені. Внутрішньоклітинні сигнальні молекули часто називають вторинними посередниками, вважаючи «первинним посередником» позаклітинний сигнал.

Відомо два загальні способи створення внутрішньоклітинного сигналу поверхневими рецепторами. Один з них полягає в активації або інактивації ферменту, пов’язаного з плазматичною мембраною. В деяких випадках вказаний фермент каталізує утворення розчинного внутрішньоклітинного медіатора, зміна концентрації якого служить сигналом. Важливе місце серед таких ферментів займає аденілатциклаза, що каталізує синтез цAMФ із АТФ на внутрішній стороні цитоплазматичної мембрани. В інших випадках фермент, що активується внутрішньоклітинним лігандом, прямо фосфорилує клітинні білки: Другий спосіб дії рецепторів полягає в тому, що вони відкривають або закривають регульовані іонні канали плазматичної мембрани. Тут можливі два механізми створення сигналу:

1) зміна в каналах породжує невеликий і нетривалий потік іонів, що приводить до короткочасної зміни мембранного потенціалу;

2) відкриття каналів приводить до значного притоку іонів в цитозоль, що викликає внутрішньоклітинну реакцію.

Перший механізм працює головним чином в електрично активних клітинах, наприклад в нейронах і м’язових волокнах.

Більшість нейромедіаторів регулює мембранний потенціал постсинаптичної клітини, відкриваючи або закриваючи іонні канали її плазматичної мембрани: падіння мембранного потенціалу нижче певного порогового рівня викликає вибухову деполяризацію мембрани (потенціал дії), який швидко розповсюджується по всій мембрані постсинаптичної клітини. Зміни мембранного потенціалу не супроводжуються помітними змінами концентрацій іонів в цитозолі, так що початковий сигнал, отриманий постсинаптичною мембраною, не перетворюється на дійсний внутрішньоклітинний сигнал до тих пір, поки потенціал дії, що розповсюджується, не дійде до нервового закінчення. Плазматична мембрана нервового закінчення містить потенціалзалежні канали для Са²⁺. Викликана потенціалом дії тимчасова деполяризація мембрани відкриває ці канали, і іони кальцію спрямовуються всередину закінчення «вниз» по своєму електрохімічному градієнту, виконуючи роль вторинного посередника, що запускає секрецію нейромедіаторів.Багато тваринних клітин, що не володіють електричною активністю, мають поверхневі рецептори, функціонально пов’язані з Са²⁺-каналами плазматичної мембрани. Приєднання ліганда активує ці рецептори, канали відкриваються, що дозволяє іонам Са²⁺ потрапити в цитозоль, де вони виконують роль вторинних посередників.

Фармакокінетика (грец. pharmakon -лікарський засіб отриманий із зілля і kinetikos -те, що стосується руху) – розділ фармакології, який вивчає надходження (шляхи введення); транспорт (абсорбція, всмоктування); розподіл, перетворення (біотранс-формація) лікарських речовин в організмі; виведення (екскреція, елімінація) їх з організму, а також ефективність і переносність препаратів залежно від цих процесів. Розрізняють клінічну й експериментальну фармакокінетику. Клінічна фармакокінетика досліджує процеси надходження, розподілу, біотрансформації та екскреції лікарських речовин, а також виявлення зв’язків між концентрацією лікарської речовини і (чи) її метаболітів у біологічних рідинах і тканинах та фармакологічним ефектом. Клінічна фармакокінетика визначає таке дозування лікарських речовин, яке забезпечує їх необхідну концентрацію в середовищах організму для досягнення оптимального лікувального ефекту. Головне завдання експериментальної фармакокінетики – вивчення трансформації лікарських засобів в організмі тварин у нормі і при моделюванні різних захворювань.
Фармакокінетика розвинулась значною мірою за останні чотири десятиріччя, широко використовуючи фізико-хімічні, біохімічні, математичні, статистичні, радіоімунні, ферментохімічні, спектрофотометричні, хроматографічні, полярографічні методи дослідження для встановлення загальних закономірностей взаємодії лікарської речовини і тканинних мішеней.
Для визначення фармакокінетичних показників організм людини чи експериментальної тварини розглядається як особливе біологічне середовище, де відбувається розподіл лікарських засобів в органах, тканинах, клітинах, субклітинних структурах, біотрансформація, а також взаємодія лікарських речовин з тканинними рецепторами. Одним з основних показників, що визначають ефективність лікарських засобів, є концентрація лікарської речовини в ділянці рецептора або тканини, де відбувається їх взаємодія. Визначити концентрацію лікарських речовин в організмі людини, в окремому органі чи тканині практично неможливо. Для визначення фармакокінетичних параметрів реєструють кількість лікарської речовини в крові, оскільки здебільшого існує залежність між концентрацією речовини в крові і в ділянці рецептора. Ґрунтуючись на отриманих даних, будують графік – фармакокінетичну криву. На осі ординат зазначають концентрацію речовини у плазмі крові, а на осі абсцис – термін дослідження.

Камера – умовне поняття в фармакокінетиці, під яким розуміють простір, що має певний об’єм і концентрацію лікарської речовини в цьому просторі. Це не є анатомічний простір. Це одиниця формалізованої фармакокінетичної системи для математичного моделювання процесів взаємодії лікарської речовини з організмом.
Розрізняють центральну камеру -кров і органи, що мають інтенсивне кровопостачання (серце, нирки, легені, ендокринні залози, печінка, кишки), і периферичну – органи з менш інтенсивним кровопостачанням (шкіра, підшкірна клітковина, м’язи, жирова тканина та ін.). Умовно взаємодія лікарської речовини з організмом відбувається за однокамерною або багатокамерною моделлю і характеризується концентрацією лікарської речовини (Сл) та об’ємом розподілу (Vd). Концентрація лікарської речовини (Сл) – це її кількість у певному об’ємі крові в конкретний момент після введення в організм. Концентрацію лікарської речовини визначають спектрофотометричним, хроматографічним, ферментативним, радіоімунним та іншими методами і виражають у міліграмах на 1 л, у мікрограмах на 1 мл або у відсотках.
Динаміка концентрації лікарської речовини в організмі залежить від шляхів уведення, дози, фізико-хімічних властивостей, тривалості дії тощо. Найпростішою фармакокінетичною моделлю є однокамерна, коли організм вважається єдиною гомогенною камерою. Однокамерну модель застосовують для визначення концентрації лікарських речовин у крові, плазмі та сироватці крові, а також у сечі. Фармакокінетичні процеси найбільшою мірою відповідають процесам у цілому організмі за дво- чи трикамерною моделлю.
Об’єм розподілу (V()) – (уявний гіпотетичний об’єм розподілу лікарської речовини) – це умовний об’єм рідини, потрібний для рівномірного розподілу введеної дози лікарської речовини до концентрації, що визначається у крові в момент дослідження (літрів на 1кг маси тіла – л/кг).
Об’єм розподілу лікарської речовини певною мірою визначає ступінь проникнення її з крові й позаклітинної рідини у тканини, а також створення її депо в органах. Наприклад, для антибіотиків-аміноглікозидів, які мало розчинні в ліпідах, об’єм розподілу близький до об’єму позаклітинної рідини, а для добре розчинних у ліпідах тетрациклінів – він є значно вищим.
Об’єм розподілу залежить від шляху введення, дози, фізико-хімічних властивостей лікарської речовини (розчинність у ліпідах і воді, ступінь йонізації й полярності, молекулярна маса), а також віку, статі хворого, кількості рідини в організмі, патологічного стану (захворювання печінки, нирок, серцево-судинної системи, кишок). Однокамерну модель можна використовувати для визначення концентрації лікарської речовини у таких середовищах організму, як кров (або ЇЇ сироватка, плазма) і сеча. Сечу досліджують щодо речовин, здатних швидко розподілятися в різних середовищах (рідини, тканини) організму. Суть цієї моделі полягає в тому, що вона передбачає однотипну динаміку змін концентрації речовини у плазмі крові й тканинах, а також швидше встановлення рівноваги між процесами надходження і виведення її з організму.
Достовірніші результати отримують вивченням фармакокінетичних процесів за дво- чи трикамерною моделлю. При цьому плазму крові, а також печінку, нирки, легені, серце та інші органи з інтенсивним кровопостачанням вважають центральною, або меншою, камерою, а шкіру, жирову і м’язову тканини, рівень кровопостачання яких менший, – периферичною, або більшою. Стверджують, що речовини в меншій камері розподіляються швидко, а у великій – повільно. У міру виведення речовини з організму її концентрація знижується. Цей період позначають як фазу перерозподілу (а-фаза). У подальшому виведення лікарської речовини прискорюється, відбувається міграція її з великої камери до меншої, що позначають як фазу виведення (р-фаза). Між а- і Р- фазами у певному часовому інтервалі настає стан рівноваги.
Площа під фармакокінетичною кривою (AUC- area under curve) концентрація -час у разі лінійної залежності є пропорційною кількості лікарської речовини, що міститься у крові. Біодоступність (F) визначають відносною кількістю лікарської речовини, що надходить до загального кола кровообігу і взаємодіє з тканинними рецепторами. Біодоступність виражають у відсотках.
Біодоступність залежить від хімічної будови речовини, технології виготовлення лікарської форми, ступеня абсорбції її у кров з травного каналу при ентеральному введенні, біотрансформації при першому пасажі крізь печінку, швидкості транспорту при парентеральному введенні. Біодоступність лікарської речовини виражають у відсотках і при введенні безпосередньо в кров приймають за 100 %. Біоеквівалентність (порівняльна біодоступність) – це співвідношення кількості лікарської речовини, що надходить у кров при введенні її в різних лікарських формах (або лікарських препаратів різних фірм). Вивчення біоеквівалентиості дає змогу порівнювати ефективність різних лікарських препаратів. Біофаза – ділянка безпосередньої взаємодії лікарської речовини з рецептором або тканинною структурою, в тому числі клітинною оболонкою, мітохондрійною, ендоплазматичною, лізосомною, рибосом-ною мембранами.
Загальний кліренс (СІ) – це умовний об’єм крові чи її плазми, що звільняється (очищається) від лікарської речовини за одиницю часу. Виражають у літрах чи мілілітрах за 1 хв. Розрізняють нирковий кліренс – швидкість виведення лікарської речовини з сечею, печінковий – швидкість її інактивації в печінці, і жовчний – швидкість виведення лікарської речовини з жовчю.
Нирковий кліренс (С1г) відбиває елімінацію лікарської речовини з організму і є співвідношенням кількості лікарської речовини, що екскретується з сечею, і концентрації її у плазмі крові: де Си – концентрація лікарської речовини в сечі, мг/мл; Ср – концентрація лікарської речовини у плазмі крові, мг/мл; V -швидкість виділення сечі, мл/хв. Для визначення кліренсу застосовують лікарську речовину, яка не метаболізується і повністю виводиться з організму в незміненому вигляді. У таких випадках значення кліренсу відбиває функціональну активність органів виділення. За нормальної функції органів виділення, зокрема в дослідженнях на експериментальних тваринах, рівень кліренсу незміненої лікарської речовини свідчить про ступінь його метаболічних перетворень в організмі. Період напіввиведення – (період на-півелімінації, Т1/2) – це фармакокінетичний показник часу, протягом якого кількість лікарської речовини в камері або його концентрація в крові зменшується на 50%. За певних умов (зменшення кровотоку в органах, особливо в нирках, недостатнє проникнення крізь мембрани) можливе зменшення розподілу кліренсу лікарської речовини, внаслідок чого Т1/2 суттєво не змінюється, і це може призвести до накопичення в крові токсичних концентрацій призначеної лікарської речовини. Константа елімінації (Кс ) – відсоток зменшення концентрації лікарської речовини в крові за одиницю часу. Чим більша Ке , тим швидше лікарська речовина видаляється з крові. Якщо, наприклад, Ке] двох лікарських речовин становлять 0,2 год-1 і 0,025 год-1, це означає, що щогодини концентрація в крові цих речовин зменшується відповідно на 25 і 2,5 % одноразової початкової концентрації.
Фармакокінетичний процес можна уявити у вигляді таких взаємопов’язаних етапів: ,
1. Введення лікарської речовини в організм.
2. Вивільнення лікарської речовини з лікарської форми.
3. Абсорбція лікарської речовини – проникнення крізь біологічні мембрани в судинне русло і тканини до специфічного клітинного рецептора.
4. Розподіл лікарської речовини в біологічних рідинах, органах і тканинах.
5. Біотрансформація (перетворення) лікарської речовини – біохімічне перетворення (метаболізм) із зміною фармакологічних властивостей і утворенням метаболітів, які виводяться з організму.
6. Виведення (екскреція, елімінація) лікарської речовини або її метаболітів з організму.

Шляхи введення лікарської речовини

Лікарські речовини можна вводити природним шляхом (інгаляційним, ентеральним, нашкірним) і за допомогою різних технічних засобів. У першому випадку транспорт їх до внутрішніх середовищ організму забезпечується фізіологічною транспортною здатністю слизової оболонки і шкіри, у другому – відбувається інвазивно.

Шляхи введення лікарських речовин поділяють на ентеральний, парентеральний, інгаляційний.

Ентеральний шлях (усередину) передбачає введення лікарської речовини через різні ділянки травного каналу. У разі приймання під язик (сублінгвально) і защічно (суббукально) абсорбція (транспорт, всмоктування) починається досить швидко, речовини діють, обминаючи печінковий бар’єр, не вступають у контакт з хлороводневою кислотою шлунка і ферментами травного каналу. Сублінгвально і суббукально призначають швидкодіючі речовини з високою активністю (наприклад, нітрогліцерин), доза яких є досить низькою, а також речовини, що погано абсорбуються з травного каналу або руйнуються в ньому. Препарат має перебувати в порожнині рота до повного розсмоктування. Проковтування його зі слиною знижує переваги цього шляху введення. Часте застосування лікарських засобів сублінгвально може призвести до подразнення слизової оболонки порожнини рота. Введення лікарських препаратів через рот (per os, перорально) передбачає проковтування лікарської речовини з подальшим пересуванням її травним каналом. Цей шлях є найпростішим і найзручнішим для хворого, не потребує умов стерильності. Однак лише незначна частина лікарської речовини починає абсорбуватися (всмоктуватися) вже у шлунку. Для більшості лікарських речовин найсприятливішим для абсорбції є слаболужне середовище тонкої кишки, тому при пероральному введенні фармакологічний ефект настає тільки через 35-45 хв. Прийнята всередину лікарська речовина зазнає впливу травних соків і може втрачати свою активність. Прикладом може бути руйнування протеолітичними ферментами інсуліну та інших речовин білкової природи. Деякі речовини зазнають впливу хлороводневої кислоти шлунка і лужного вмісту кишок. Крім того, речовини, що транспортуються із шлунка й кишок, потрапляють через систему ворітної вени в печінку, де починають інактивуватися ферментами. Цей процес отримав назву ефекту первинного проходження. Саме тому, а не внаслідок недостатньої абсорбції, дози деяких препаратів (аміназин, наркотичні анальгетики, антагоністи кальцію) при застосуванні їх усередину мають бути значно більшими, ніж при введенні парентерально. Біотрансформацію речовини при первинному проходженні через печінку називають досистемним метаболізмом. Інтенсивність його залежить від швидкості кровообігу в печінці. Всередину потрібно приймати лікарські засоби натще – за ЗО хв до їди. Всередину вводять лікарські речовини у формі розчинів, порошків, таблеток, капсул, гранул тощо. Щоб запобігти руйнуванню деяких лікарських речовин у кислому середовищі шлунка, використовують таблетки, вкриті оболонкою і стійкою до впливу шлункового соку, але розчинною у лужному середовищі кишок. Існують лікарські форми (таблетки з багатошаровим покриттям, капсули тощо), які забезпечують поступовий транспорт діючої речовини, що дає змогу подовжувати терапевтичну дію препарату. У хворих (особливо похилого віку) з порушеною перистальтикою стравоходу або у тих, які довго перебувають у горизонтальному положенні, таблетки й капсули можуть затримуватися у стравоході, утворюючи в ньому виразки. Для профілактики цього ускладнення потрібно таблетки й капсули запивати значною кількістю води. Зменшення подразнювальної дії лікарських засобів на слизову оболонку шлунка можна досягти виготовленням їх у вигляді мікстур з додаванням слизу. В разі значного подразнювального (або ульцерогенного) ефекту препарати, особливо ті, що потребують тривалого курсового застосування (наприклад, диклофенак натрій), доцільно приймати після їди. Введення лікарських засобів через рот неможливе або утруднене під час блювання, судом, у стані непритомності.
Інколи лікарські речовини вводять дуоденально (через зонд у дванадцятипалу кишку), що дає можливість швидко створити високу концентрацію лікарської речовини в кишці. Так вводять, наприклад, магнію сульфат (щоб досягти жовчогінного ефекту або з діагностичною метою). У пряму кишку (ректально) лікарські речовини вводять у вигляді супозиторіїв (свічок) або клізм (дорослим об’ємом не більше 50-100 мл). Ректальне введення дає змогу уникати подразнювальної дії речовин на слизову оболонку шлунка, а також дає можливість застосовувати їх у тих випадках, коли утруднене або неможливе застосування через рот (нудота, блювання, спазм або непрохідність стравоходу). Транспортуючись із прямої кишки, лікарська речовина надходить у кров не через ворітну вену, а системою нижньої порожнистої вени, минаючи печінку. Тому сила фармакологічної дії лікарських речовин і точність дозування у разі ректального способу введення є вищими, ніж у разі перорального, що дає змогу вводити лікарські речовини не тільки місцевої дії (місцевоанестезуючі, протизапальні, дезінфікуючі), а й загальної (снодійні, анальгетики, антибіотики, серцеві глікозиди тощо) дії.
Інгаляційний шлях є також фізіологічним природним шляхом введення лікарських речовин. У вигляді аерозолів речовини призначають переважно для отримання місцевого ефекту (при бронхіальній астмі, запальних процесах дихальних шляхів), хоча більшість речовин (адреналін, ізадрин, антибіотики), введених таким шляхом, абсорбуються і чинять також резорбтивну (загальну) дію. Вдихання газоподібних або дрібнодиспергованих твердих і рідких лікарських речовин (аерозолів) забезпечує майже таке саме швидке надходження їх у кров, як і введення у вену, не є інвазивним, що важливо стосовно дітей, осіб похилого віку і виснажених хворих. Ефектом легко керувати, змінюючи концентрацію речовини у вдихуваному повітрі. Швидкість транспорту залежить від об’єму дихання, площі активної поверхні альвеол, проникності їх стінки, розчинності речовин у ліпідах, йонізації молекул лікарської речовини, інтенсивності течії крові тощо.
Щоб полегшити інгаляційне застосування нелетких розчинів, використовують спеціальні розпилювачі (інгалятори), а введення і дозування газоподібних речовин (наприклад, динітрогену, або діазоту, оксид; заст.: закис азоту) і летких рідин (ефір для наркозу, фторотан) здійснюють за допомогою апаратів (наркозних, штучної вентиляції легень). Парентеральний шлях (минаючи травний канал) переслідує одну мету – швидше і без втрат доставити лікарську речовину до внутрішнього середовища організму або безпосередньо в патологічне вогнище. Нашкірний шлях широко використовується в дерматології для безпосереднього впливу на патологічний процес. Деякі речовини мають високу ліпофільність, можуть частково проникати крізь шкіру, надходити у кров і чинити загальну дію. Втирання у шкіру мазей і лініментів сприяє глибшому проникненню лікарських речовин і надходженню їх у кров. З мазевих основ ланолін, спермацет і свинячий жир забезпечують глибше проникнення лікарських речовин у шкіру, ніж вазелін, оскільки вони ближчі за складом до ліпідів організму. Останнім часом розроблено спеціальні фармакотерапевтичні системи для надходження лікарської речовини крізь шкіру (наприклад, нітрогліцерину) у кров. Це особливі лікарські форми, які фіксуються клейкою речовиною на шкірі і забезпечують повільне транспортування лікарської речовини, за рахунок чого подовжується її ефект.
Введення лікарських речовин у кон’юнктивальний мішок, зовнішній слуховий прохід, у порожнину носа

Рис23.

і на слизову оболонку ротової порожнини найчастіше передбачає місцевий вплив на патологічний процес у відповідних органах (кон’юнктивіт, отит, риніт, стоматит). Деякі речовини для місцевого застосування мають резорбтивну дію (наприклад, холіноблокуючі та антихолінестеразні засоби при глаукомі). Для отримання резорбтивного антидіуретичного ефекту хворим на нецукровий діабет призначають вдихання через ніс гормонального препарату адіурекрину. Введення лікарських речовин у порожнини застосовують нечасто. У черевну порожнину вводять, як правило, антибіотики під час хірургічних операцій. Введення в порожнини суглобів, плеври є доцільним для ліквідації запальних процесів (артрит, плеврит).
Серед парентеральних шляхів введення лікарських речовин найпоширенішим є ін’єкційний: у шкіру, під шкіру, у м’яз, вену, в артерію, субарахноїдальний, субдуральний, субокципітальний, внутрішньо-кістковий тощо.
Введення у шкіру використовують переважно з діагностичною метою (наприклад, проба на підвищену індивідуальну чутливість до антибіотиків і місцево-анестезуючих, діагностика туберкульозу), а також при вакцинації.
Часто лікарські речовини вводять під шкіру і внутрішньом’язово. Ці шляхи використовують за неможливості введення речовин через рот або у вену, а також для подовження фармакотерапевтичного ефекту. Повільна абсорбція лікарської речовини (особливо олійних розчинів) дає змогу створювати у підшкірній клітковині або м’язах депо, з якого вона поступово надходить у кров і міститься там у потрібній концентрації. Під шкіру і внутрішньом’язово не слід вводити речовини, які мають значну місцевоподразнювальну дію, оскільки це може спричинити запальні реакції, утворення інфільтратів, некрозу.
Введення у вену прискорює транспортування лікарських речовин, дає можливість швидко створювати в організмі максимальну концентрацію їх і отримувати чіткий лікувальний ефект, що є дуже важливим у випадках надання невідкладної допомоги. Внутрішньовенно вводять тільки водні стерильні розчини лікарських речовин. Категорично заборонено вводити суспензії та олійні розчини (щоб запобігти емболії судин життєво важливих органів), а також речовини, що викликають інтенсивне згущення крові й гемоліз.
Лікарські речовини можна вводити у вену швидко, повільно струминно і повільно крапельно. Найчастіше їх вводять повільно (особливо дітям), оскільки велика кількість лікарських речовин має здатність викликати ефект надто швидко (строфантин, гангліоблокатори, плазмозамінні рідини та ін.), що не завжди бажано і може бути небезпечним для життя. Найраціональнішим є крапельне введення розчинів. Починають звичайно з 10-15 крапель за 1 хв, поступово збільшуючи швидкість; максимальна швидкість введення – 80-100 крапель за 1 хв. Речовину, що вводять у вену, розчиняють в ізотонічному розчині натрію хлору або глюкози (5 % розчин). Розведення в гіпертонічних розчинах (наприклад, у 20 або 40 % розчині глюкози), крім окремих випадків, є недоцільним внаслідок можливого ушкодження ендотелію судин.
Останнім часом використовують швидке (протягом 3-5 хв) внутрішньовенне введення лікарських засобів – у вигляді болюса (грец. bolos – грудка). Дозу визначають у міліграмах препарату або в мілілітрах певної концентрації лікарської речовини в розчині. Введення в артерію дає змогу створювати в ділянці кровопостачання цієї судини високу концентрацію лікарської речовини. Таким шляхом інколи вводять протипухлинні засоби. Для зменшення їх загальної токсичної дії течію крові можна штучно сповільнювати (стискання вен). В артерію вводять також рентгеноконтрастні речовини для уточнення локалізації пухлини, тромбу, аневризми тощо. Лікарські речовини, які погано проникають крізь гематоенцефалічний бар’єр, вводять під оболонки мозку – субараноїдально, субдурально, субокципітально. Так, наприклад, застосовують деякі антибіотики у випадках інфекційного ураження тканин і оболонок головного мозку. Внутрішньокісткові ін’єкції застосовують, якщо технічно неможливе введення у вену (дітям, особам похилого віку), а також іноді для введення великої кількостіІ плазмозамінних рідин (в губчасту речовину п’яткової кістки).

Переваги парентерального шляху введення лікарських засобів:
1. Швидкий розвиток фармакологічного ефекту (наприклад, магнію сульфат знижує артеріальний тиск у випадках гіпертензивного кризу). 2. Висока точність дозування. 3. Можливість введення лікарських засобів, що руйнуються при введенні ентеральним шляхом (інсулін, гепарин, акти-лізе).
4. Можливість введення лікарських засобів хворим у непритомному стані.
Недоліки парентерального шляху введення лікарських засобів:
1. Потреба стерильності лікарських засобів.
2. Потреба в устаткуванні, підготовленості медичного персоналу.
3. Небезпека інфікування. 4. Введення лікарських засобів часто супроводжується болем. Електрофорез часто називають безкровною ін’єкцією. Аніони й катіони йонізованої лікарської речовини здатні під впливом електричного поля проникати в організм крізь неушкоджену шкіру (протоками потових і сальних залоз) і слизову оболонку. Частково вони затримуються у тканинах, зв’язуються з білками клітин і міжклітинної рідини, а частково проходять у кров.

Вивільнення лікарської речовини

Вивільнення лікарської речовини з лікарської форми може коливатись значною мірою, що зумовлено різними інгредієнтами, з яких складається лікарська форма. Залежно від лікарської форми препарати мають різну біодоступність.
Після вивільнення з лікарської форми лікарська речовина в діючій (активній) формі надходить у біофазу. Попередньо відбувається її розчинення в біологічній рідині: це шлунковий чи кишковий сік при ентеральному шляху введення, плазма крові при парентеральному введенні, ліпіди (піт) при нанесенні на шкіру. Розчинена діюча речовина дифундує до мембран епітеліальних клітин слизової оболонки шлунка, ротової порожнини, альвеолоцитів, епітелію носа, глотки, кон’юнктиви і т. д., де відбувається абсорбція лікарської речовини. Після вивільнення лікарської речовини
з лікарської форми утворюються аніони й катіони слабких кислот і лугів, які суттєво впливають на фармакокінетику цієї речовини.

Абсорбція (транспорт, всмоктування) лікарської речовини.

Абсорбція (транспорт, всмоктування) лікарської речовини – проникнення крізь біологічні мембрани в кров і тканини до специфічного клітинного рецептора. Незалежно від шляху введення лікарська речовина має проникнути крізь різні біологічні мембрани. Процес надходження лікарської речовини до рецептора залежить від способу транспортування (проникнення) їх з місця введення у внутрішнє середовище організму, яке відокремлене бар’єрами мембран.
Незважаючи на різноманітність цих біологічних структур, принцип проникнення крізь них є однаковим. В основі його лежать такі механізми: пасивна дифузія, полегшена дифузія, фільтрація, активний транспорт, піноцитоз.
Пасивна дифузія відбувається без витрат енергії і можлива у двох протилежних напрямках – усередину клітини і з клітини назовні. Напрямок і швидкість пасивної дифузії визначають різницею концентрацій речовини по обидва боки клітинної мембрани. Пасивна дифузія відбувається у напрямку від вищої до нижчої концентрації лікарської речовини (за градієнтом концентрації) і триває до повного вирівнювання концентрації по обидва боки клітинної мембрани, тобто до досягнення термодинамічної рівноваги. Таким шляхом транспортуються ліпофільні (головним чином неполярні) речовини. Чим вища ліпофільність речовини, тим легше вона проникає крізь клітинну мембрану. Проте значна кількість лікарських речовин є або слабкими лугами, або слабкими кислотами, схильними до йонізації.
Шляхом пасивної дифузії проникають електроліти (калій, натрій), слабкі органічні кислоти (наприклад, бензойна), органічні неелектроліти (наприклад, спирт етиловий). Нейтральні молекули внаслідок більшої ліпофільності легше дифундують крізь мембрану, ніж йони і полярні молекули. Співвідношення між йонізованою і нейонізованою формами молекул лікарської речовини (слабкої кислоти) визначається за допомогою рівняння Хендерсона –Хассельбаха.
Зміна рН середовища на 1 (одиницю) призводить, таким чином, до зміщення ступеня дисоціації розчинених у ньому молекул у десять разів, на порядок. Зниження рН (підкислення середовища), якщо лікарська речовина є слабкою кислотою, зумовлює підвищення концентрації нейонізованої форми НА і прискорює процес транспортування. Навпаки, підвищення рН шлункового соку (підлужнення) після прийому натрію гідрогенкарбонату перешкоджає транспортуванню, наприклад, кислоти ацетилсаліцилової з шлунка. З іншого боку, лікарські речовини – слабкі основи (наприклад, анальгін) у кислому середовищі майже повністю дисоційовані і не можуть абсорбуватися з шлунка на висоті травлення. Менша кислотність шлункового соку у дітей раннього віку (рН близько 5) також істотно впливає на транспортування лікарських речовин, що можуть дисоціювати у шлунку, прискорюючи, порівняно з дорослими, транспорт органічних основ і сповільнюючи – органічних кислот.
Полегшена дифузія – це транспорт лікарських речовин крізь біологічні мембрани за участю молекул — специфічних носіїв. Як і при пасивній дифузії, перенесення речовин відбувається за градієнтом концентрації і не пов’язане з затратами енергії, проте швидкість його є значно вищою.
Прикладом надходження речовин за механізмом полегшеної дифузії може бути надходження всередину клітини пуринових і піримідинових основ нуклеїнових кислот, деяких біологічно активних лікарських речовин (глюкози, гліцерину, амінокислот, вітамінів тощо). Класичним прикладом полегшеної дифузії є абсорбція на поверхні епітелію тонкої кишки ціанокобаламіну (віт. В12) за участю спеціального транспортного білка – гострому копротеїду (внутрішній фактор Касла). Фільтрація. Речовини, не розчинні в ліпідах, погано дифундують через біологічні мембрани і можуть частково проникати всередину клітини шляхом фільтрації через пори клітинної оболонки. Діаметр пор у мембранах епітеліоцитів кишок не перевищує 0,4 нм*, тому через них проникає тільки вода, деякі йони (Na+, Са2+), а також дрібні гідрофільні молекули (наприклад, сечовина). Інтенсивність фільтрації залежить від гідростатичного і осмотичного тиску. У біологічних мембранах є спеціальні ферменти-носії, що забезпечують активний транспорт. Полярна молекула (або йон) лікарської речовини, що наблизилась до мембрани, утворює пухкий комплекс з носієм. Швидкість утворення комплексів залежить від структури молекул речовини.
Для активного транспорту властиві структурна специфічність (тобто структурна, або конформаційна, відповідність молекул речовини, що переноситься, молекулам носіїв), насичуваність системи транспорту, а також можливість конкурентного гальмування її. Наприклад, спорідненість з носіями кислоти амінобензойної у 1600 разів більша, ніж у її структурного аналога – стрептоциду. Тому лікарські речовини, ефект яких ґрунтується на принципі конкурентного антагонізму, призначають у високих, постійно підтримуваних дозах. Проте можливості транспортної системи обмежені кількістю молекул носіїв. Саме тому підвищення дози не завжди зумовлює посилення терапевтичного ефекту. У таких випадках надлишок лікарської речовини виводиться з організму в незміненому вигляді. Суттю активного транспорту є циклічне перетворення носія: висока спорідненість з лікарською речовиною на зовнішній поверхні мембрани і низька – на внутрішній, де утворений комплекс знову розпадається. Лікарська речовина надходить усередину клітини, а носій повертається до зовнішньої поверхні мембрани і т. д. Цей механізм отримав назву біологічного насоса. Активний транспорт проти градієнта концентрації зумовлює у тканинах нерівномірний розподіл речовин: при перенесенні, наприклад, йоду всередину фолікулів щитоподібної залози з плазми крові градієнт концентрації у тканинах становить від 50 до 500. Таке значне збільшення хімічного потенціалу речовини, що транспортується, здійснюється за рахунок енергії оксидного фосфорування або гідролізу АТФ спеціальними транспортними АТФ-азами. Пригнічення АТФ-аз при різних патологічних станах, а також під впливом метаболічних токсинів може істотно порушувати абсорбцію і внутрішньоклітинний розподіл лікарських речовин.
За допомогою активного транспорту здійснюється абсорбція у травному каналі низькомолекулярних катіонів Na+, K+, Са2+, амінокислот, сильних органічних кислот і основ, серцевих глікозидів, піриміди-нових основ, тіаміну та інших вітамінів групи В, кортикостероїдів тощо. Піноцитоз (грец. ріпо – пити, поглинати і cytus – клітина) – це корпускулярна абсорбція, або персорбція, яка здійснюється шляхом втягування (інвагінації) поверхні мембрани з наступним утворенням пухирця (везикули, вакуолі) навколо речовини, що транспортується, як при фагоцитозі. Пухирець мігрує через товщу мембрани, і настає екструкція (звільнення) його вмісту в цитоплазму або у зовнішній простір. Шляхом піноцитозу клітини можуть захоплювати макромолекули (білки і нуклеїнові кислоти з діаметром частинок до 750 нм), а також жирні кислоти, жиророзчинні вітаміни. Викликає інтерес можливість надходження всередину клітин ліпосом – нової перспективної лікарської форми у вигляді фосфоліпідних міхурців з уміщеними в них лікарськими й іншими біологічно активними речовинами. Ліпосоми захищають ці речовини від руйнування ферментами організму, що значно подовжує їх дію.

Внаслідок транспортування (абсорбції) речовини потрапляють у кров, а потім до різних органів і тканин. Вміст вільної (незв’язаної) речовини у плазмі крові через певний проміжок часу після її введення відносно початкової дози називають біологічною доступністю лікарської речовини. Подальший розподіл лікарської речовини в біологічних рідинах, органах і тканинах здорової і хворої людини значною мірою залежить від властивостей біологічних мембран тканин, клітин, концентрації речовини в крові та інших чинників. Розглянемо деякі з них. Зв’язування лікарської речовини з білками крові і тканин. Лікарська речовина після надходження у кров може перебувати у вільній і зв’язаній формах (фракціях). Вільна фракція – це та частина речовини, яка розчинена у водній фазі плазми крові. З цієї фракції речовина здатна проникати крізь стінку судин у тканини. Зв’язана фракція – це та частина речовини, яка перебуває в комплексах з білками плазми і клітинами крові. Ця фракція не здатна надходити до тканин і не має специфічної активності. Вона є своєрідним внутрішньосудинним депо, з якого речовина поступово вивільнюється і переходить у вільну фракцію. Вільна і зв’язана фракції лікарської речовини перебувають у стані динамічної рівноваги. У крові лікарська речовина зв’язується переважно з альбумінами, рідше з а- і ще рідше з (3- і у-глобулінами. Переважне зв’язування з альбумінами зумовлене їх високою конформаційною лабільністю і великою площею поверхні. До структури альбумінів входять кислотні (карбоксильні, гідроксильні, сульфгідрильні) і основні (імідазольні, гуанідинові, амінні) групи. Вони зв’язують не тільки йони за допомогою водневих і Ван-дер-Ваальса зв’язків. Вітаміни, гормони, деякі неорганічні речовини зв’язуються в крові зі специфічними білками-посіями (йони заліза – з трансферином, йони міді – з церулоплазміном). Існує зворотна залежність між абсорбцією деяких лікарських речовин у кишках і ступенем насиченості ними відповідних білків. Так, чим більше насичений залізом трансферин (специфічний білок, що транспортує залізо), тим менша кількість елемента транспортується з кишок. Клінічне значення мають випадки, коли з білками крові зв’язується понад 90 % лікарської речовини (наприклад, дигітоксин, аміназин, бутадіон, пропранолол, фуросемід та ін.). Зв’язана лікарська речовина не здатна взаємодіяти з рецепторами і не має фармакологічного ефекту. Тому зниження концентрації білка в крові – гіпопротеїнемія може сприяти підвищенню специфічної активності й токсичності лікарської речовини внаслідок збільшення її ефективної концентрації в організмі (тяжкі форми вірусного і токсичного гепатиту з порушенням біосинтезу альбумінів у гепатоцитах, захворювання нирок, повне або білкове голодування, різні форми гіпотрофії у дітей). А навіть таке незначне зниження рівня альбумінів -до ЗО г/л (у нормі 33-35 г/л) може викликати суттєве підвищення вільної фракції дифеніну. Клінічно значуще збільшення вільної фракції фуросеміду (і, як наслідок, підвищення діуретичного ефекту) відбувається при зниженні кількості альбуміну до 20 г/л.
У деяких випадках вплив лікарської речовини на альбуміни сироватки крові, що завантажені будь-яким фізіологічно активним лігандом, може бути одним із прямих механізмів фармакологічної дії. Це стосується нестероїдних протизапальних засобів, які, впливаючи на транспортні властивості альбумінів, суттєво підвищують рівень вільних ендогенних стероїдів і тироксину в плазмі крові. Вплив лікарської речовини на альбумін слід розглядати як один з первинних етапів фармакодинаміки, що є в деяких випадках пусковим механізмом каскаду реакцій організму на фізіологічно активну речовину. З іншого боку, альбуміни є природною фізіологічною моделлю, за допомогою якої організм «оцінює» потенційну небезпеку ксенобіотиків.
Лікарські речовини конкурують між собою за зв’язування з білками плазми крові: одна з них може витісняти із зв’язаної фракції іншу. Наприклад, протимікробні сульфаніламіди здатні витісняти протидіабетичні похідні сульфонілсечовини (бутамід, хлорпропамід), посилюючи цим їхню ефективність. Лікарська речовина може зв’язуватися також з еритроцитами й іншими клітинами крові. З крові лікарська речовина надходить до органів і тканин. Концентрація речовини в органах з високим рівнем кровопостачання, за інших однакових умов, є вищою, ніж в органах з низьким рівнем кровопостачання. Розподіл лікарської речовини в організмі може бути рівномірним (наприклад, пентоксифілін) і нерівномірним (наприклад, тетрациклін).
Розчинність (полярність) лікарських речовин. Істотне значення в розподілі лікарських речовин має їхня здатність розчинятися в ліпідах, що дає змогу створювати значні їх депо у тканинах. Поряд з речовинами, що відносно рівномірно розподіляються у тканинах (спирт етиловий, сечовина, диметилсульфоксид), є такі, що вибірково накопичуються в жировій тканині, наприклад, похідні барбітурової кислоти, зокрема тіопентал-натрій. Здатність лікарської речовини накопичуватися в жировій тканині визначається коефіцієнтом її розподілу в системі ліпіди – вода.
Якщо в організмі людини надзвичайно велика кількість нейтрального жиру (ожиріння з перевищенням маси тіла до 50 %), важливим фармакологічним чинником є депонування лікарських речовин у ліпоцитах.
Об’єм розподілу в межах 0,05 л/кг означає, що лікарська речовина майже повністю міститься у плазмі крові. Вищі значення свідчать про розподіл лікарської речовини в додаткових просторах (компартментах) – позаклітинному і внутрішньоклітинному, або про вибіркове накопичення її у певних тканинах чи зв’язування з еритроцитами. Лікарські речовини можуть накопичуватися у сполучній тканині (окремі полярні. Умовний об’єм рідини, потрібний для розчинення всієї дози введеної речовини до концентрації, що визначається в крові у момент дослідження. Так, у людини після одноразового прийому акрихіну вміст його в печінці у 2 000, а в м’язах – у 200 разів вищий, ніж у плазмі крові. Головні фармакологічні ефекти вітамінів, гормонів, міорелаксантів виражені з боку тих тканин, в яких вони особливо інтенсивно накопичуються. Проте переважне накопичення речовини у тій чи іншій тканині не завжди свідчить про місце реалізації дії цієї речовини (тетрациклін накопичується в печінці, а побічна токсична дія виявляється значною мірою відносно кісткової тканини і тканин зуба). Місце накопичення речовини і фармакологічна дія не збігаються. Так, аміназин переважно накопичується в легенях, а діє головним чином на центральну нервову систему, де його вміст є значно меншим. Серцеві глікозиди накопичуються у надниркових залозах, а основний ефект їх полягає в стимуляції міокарда. В аорті, деяких тканинах (кісткова, хрящова) і органах (печінка, нирки, сечовий міхур, слинні залози, підшлункова залоза) лікарські речовини накопичуються зазвичай у високих концентраціях, хоча фармакологічної дії на ці органи, як правило, не чинять. Це пояснюється тим, що дія речовини залежить не просто від накопичення в тканинах, а від її специфічної взаємодії з рецепторами.
Фармакокінетика (грец. рharmаkоn — ліки + kinetikos — рух) є одним із основних розділів фармакології, яка вивчає закономірності всмоктування, розподілу, метаболізму і виділення (екскреції) ЛП. Препарат надходить в організм людини різними шляхами. Шляхи введення ліків (див. Шляхи введення ліків) в організм поділяються на ентеральні (через ШКТ) і парентеральні (поза шкт). Ентеральні шляхи введення ліків — сублінгвальний (під’язиковий), пероральний (через рот), ректальний (через пряму кишку). Сублінгвальний — ЛП (таблетка або декілька крапель розчину, нанесених на грудочку цукру) тримають під язиком або за щокою до повного розсмоктування. Ефект настає швидко (через 1–3 хв), тому що з ротової порожнини деякі ліки добре всмоктуються через сітку капілярів і потрапляють безпосередньо в загальне коло кровообігу, не проходячи крізь шлунок, кишечник і печінку. Цей шлях уведення важливий для лікарських речовин, які руйнуються соляною кислотою, ферментами травних соків або швидко метаболізуються в печінці. Сублінгвально застосовують препарати при нападі стенокардії (нітрогліцерин), гіпертензивному кризі (клонідин, ніфедипін), при порушеннях серцевої провідності (ізадрин), при недостатності кори надниркових залоз (дезоксикортикостерону ацетат), при стенокардії (валідол). Пероральним способом приймають близько 75% ліків, які всмоктуються протягом 1–3 год: їх найкраще ковтати стоячи і запивати рідиною у кількості не менше 75 мл. Це дозволяє запобігати затримці ліків у стравоході (що буває, якщо їх приймати лежачи) та прискорити їх усмоктування. Дотримання цих правил особливо важливе у разі застосування ліків із значною подразнювальною дією.

При пероральному прийомі ліків на всмоктування впливає багато факторів: застосування після прийому їжі гальмує всмоктування деяких ліків (препаратів кальцію, тетрациклінів); перетравлювання в шкт інактивує дію (гепарин, інсулін); захворювання печінки та жовчовивідних шляхів призводять до затримки всмоктування (вітаміни А, D, К, Е). Спосіб уведення непридатний у гострих ситуаціях, коли допомогу необхідно надавати якомога швидше. Не використовується він у маленьких дітей, у психічно хворих, якщо пацієнт знаходиться у несвідомому стані, при блюванні, порушенні ковтання, застійних явищах у великому колі кровообігу тощо. Ректальний шлях використовується для введення ЛП у формі супозиторіїв або клізм. Об’єм останніх становить у дорослих не більше 50–100 мл. При цьому шляху введення ліки всмоктуються через нижні й середні гемороїдальні вени і надходять у загальне коло кровообігу, не проходячи через печінку. Ефект настає через 15 хв, що для багатьох ліків відповідає швидкості при в/м введенні. ЛП для ректального введення доцільно вводити маленьким дітям, хворим у непритомному стані, при блюванні, патології шлунка, кишечнику.

До парентеральних шляхів уведення ліків належать нашкірний, ін’єкційні, інстиляційний, інгаляційний. Нашкірний шлях введення ЛП передбачає тривале перебування їх на місці нанесення (мазі, гелі, креми, пластирі, розтирання, примочки, компреси). Для місцевої дії при лікуванні шкірних захворювань застосовують ЛП у формі мазей (глюкокортикоїди, антибіотики, сульфаніламіди), для попередження нападів стенокардії — у формі мазі, пластиру (нітрогліцерин). Неушкоджений епідерміс шкіри є майже непрохідним бар’єром для речовин, розчинних лише у воді. Добре всмоктуються речовини, що розчиняються в жирах (наркозні, фенол, гірчичне масло). Через поранену поверхню ліки значно краще всмоктуються, ніж через неушкоджену. Через шкіру можна вводити ліки також за допомогою постійного струму (іонофорезу).

Рис 24. Іонофорез

Ін’єкційні шляхи введення ліків такі: внутрішньошкірний, підшкірний, в/м, в/в, внутрішньоартеріальний, внутрішньосуглобовий, інтратекальний, внутрішньогрудинний, внутрішньоплевральний, внутрішньоочеревний. Внутрішньошкірний спосіб уведення ліків застосовують рідко (для проведення діагностичної проби на наявність алергії до прокаїну, пеніциліну тощо). Підшкірно здебільшого вводять водні та олійні розчини ЛП (олійний розчин камфори), зрідка суспензії (пролонговані форми інсуліну). При цьому в підшкірній клітковині утворюється депо препарату, звідки він поступово всмоктується у кров. Терапевтична дія при підшкірному введенні розпочинається швидше, ніж при пероральному застосуванні, але повільніше, ніж при введенні у м’яз (у середньому через 10–30 хв). Деякі депо-препарати підшиваються під шкіру і діють протягом декількох місяців або навіть декількох років: для лікування при алкоголізмі (дисульфірам пролонгованої дії), протизаплідний препарат (Норплант). Слід враховувати, що при шокових, колаптоїдних станах усмоктування ліків із підшкірної клітковини може різко сповільнюватися. В/м спосіб уведення ЛП забезпечує швидке надходження речовини у загальне коло кровообігу (через 10–15 хв). Величина фармакологічного ефекту в такому разі більша, а тривалість менша, ніж при пероральному введенні. Об’єм однієї в/м ін’єкції не повинен перевищувати 10 мл. Під шкіру і в м’яз не вводять ЛП, що можуть викликати некроз навколишніх тканин (норепінефрин, кальцію хлорид) або чинять значну подразнювальну дію. В/в шлях введення ЛП застосовують у невідкладних станах, коли необхідно, щоб вони подіяли якомога швидше. При цьому ЛП з кров’ю надходять у праве передсердя і шлуночок серця, в судини легень, у ліве передсердя і шлуночок, а звідти — до всіх органів і тканин. Таким способом ніколи не вводять олійні розчини і суспензії, щоб не виникла емболія судин життєво важливих органів (легень, серця, мозку та ін). У вену ліки можна вводити із різною швидкістю. При болюсному методі швидко вводять усю кількість ЛП. Часто препарати попередньо розчиняють у 10–20 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або глюкози, а потім уводять у вену струменем повільно (протягом 3–5 хв), напр., строфантин, корглікон, дигоксин при серцевій недостатності. При крапельному в/в ЛП спочатку розчиняють у 200–500 мл і більше ізотонічного розчину: для стимуляції пологів — окситоцин, для керованої гіпотонії — гангліоблокатори та ін. Інколи використовують уведення ЛП внутрішньоартеріально, що забезпечує швидке накопичення їх у певному органі (рентгеноконтрастні речовини, антибіотики). Дуже рідко застовують ЛП внутрішньосерцево при зупинці серця (епінефрин). Інтратекально (під мозкові оболонки) іноді вводять місцевоанестезувальні речовини, деякі антибіотики. Шляхом інстиляцій вводять очні краплі, краплі для носу. У деяких випадках ліки доцільно вводити в організм інгаляційно (шляхом вдихання). При цьому вони впливають в основному на бронхи: при бронхоспазмі — ізадрин, при хронічному бронхіті — трипсин кристалічний. Інгаляційно вводять також речовини, які добре всмоктуються через альвеоли і проявляють системну дію — препарати для інгаляційного наркозу (ізофлуран, азоту закис).

Для того щоб будь-який ЛП проявив фармакологічну активність, необхідно, щоб він із місця введення проник в органи і тканини. Зокрема, при ентеральному призначенні ЛП він повинен пройти через бар’єри клітин слизової оболонки шкт та ендотеліальних клітин судинної стінки. При введенні у кровоносну судину він долає шар клітин ендотелію. При введенні перорально ЛП проникають крізь епітелій слизової оболонки. Біологічні мембрани клітин сполучної тканини побудовані з молекул фосфоліпідів та білків. Гідрофобні ділянки молекул фосфоліпідів обернені всередину мембрани, а гідрофільні — назовні. Всмоктування лікарських речовин через оболонки клітин здійснюється за допомогою простої дифузії, полегшеної дифузії, фільтрації, активного транспорту та піноцитозу. Простою дифузією ЛП долають напівпроникну мембрану в напрямку градієнта концентрації — із зони з вищою до зони з нижчою концентрацією. Цей процес не потребує витрат енергії й відбувається до моменту, доки концентрація сполуки з обох боків мембрани не стане однаковою (кислота ацетилсаліцилова, хлорпромазин, хінін, етиловий спирт тощо). Полегшена дифузія ЛП відбувається за допомогою білків-переносників. Таким способом усмоктуються глюкоза, амінокислоти, вітаміни. Для абсорбції вітаміну В₁₂ у тонкій кишці необхідний специфічний гастромукопротеїн, який синтезується в шлунку. Фільтрація ліків здійснюється через пори в мембрані. Залежно від властивостей і місця розташування останньої розмір пор може становити від 0,35 до 0,8 нм. Через пори проникають сполуки, що мають невелику молекулярну масу, вода, сечовина тощо. Заряджені часточки (катіони, аніони) через пори практично не проникають, тому що заважає заряд, який існує на мембрані клітин. Активний транспорт забезпечується специфічними транспортними системами клітин і відбувається з витратою енергії, проти градієнта концентрації (серцеві глікозиди, глюкокортикостероїди, препарати, які містять йод). Піноцитоз забезпечується за рахунок того, що в місці дотику молекули ЛП до біомембрани відбувається її інвагінація, поверхня мембрани охоплює молекулу з утворенням пухирця, який занурюється всередину клітини великих молекул або їх агрегатів (білки, нуклеїнові кислоти, жиророзчинні вітаміни).

Наведені механізми проходження речовин через мебрани — універсальні. Вони відіграють роль у всмоктуванні ліків з різних відділів шкт, розподілі по органах і тканинах, біотрансформації та виведенні з організму. Після того як лікарська речовина всмокталася і надійшла в загальний кровообіг, її подальша доля залежить, перш за все, від її властивостей — розмірів молекули та ступеня розчинності в ліпідах. Високомолекулярні сполуки (гепарин, маніт або сполуки, що міцно зв’язані з білками плазми крові) не проникають через ендотелій, тому залишаються в судинному руслі. Низькомолекулярні водорозчинні речовини можуть проходити через пори в стінках капілярів і потрапляти в міжклітинні простори. Жиророзчинні сполуки долають мембрани клітин, гематоенцефалічний (ГЕБ), плацентарний та інші бар’єри, надходять у всі органи і тканини. Процес розподілу ліків пов’язаний також з інтенсивністю кровообігу в органах і тканинах. Так, наркозні засоби (тіопентал і гексенал) після в/в спочатку проникають у м’язову тканину, яка добре постачається кров’ю. Для його отримання ЛП необхідно вводити повторно. Розподіл і фармакологічні ефекти ЛП можуть зменшуватися при погіршенні кровопостачання внутрішніх органів. Це трапляється при шокових станах, застійних явищах у великому колі кровообігу на ґрунті серцевої недостатності. ЛП циркулює в судинному руслі у вільній і/чи у зв’язаній з білками формі. Крім альбуміну, ліпопротеїнів, кислого глікопротеїну та глобулінів, у плазмі крові цю функцію виконують специфічні білки-носії (транспортною формою глюкокортикостероїдів є білок транскортин, вітаміну В — транскобаламін, іонів заліза — трансферин, іонів міді — церулоплазмін). Обидві форми ЛП (вільна і зв’язана з білками) знаходяться в стані динамічної рівноваги. Препарат, зв’язаний з білками плазми крові, є фармакологічно неактивним. Для прояву своєї специфічної дії він повинен вивільнитися. При деяких патологічних станах (захворювання печінки, опікова хвороба, білкове голодування), у похилому та старечому віці кількість білків плазми крові зменшується, розвивається гіпоальбумінемія. За таких умов збільшується вільна фракція лікарських речовин, їх фармакологічна дія зростає, можуть розвиватися токсичні ефекти. Особливого значення це набуває при призначенні ліків, в яких ступінь зв’язування з білками крові є високим (діазепаму, бутаміду, фенітоїну, індометацину, фуросеміду, хінідину). Препарати можуть конкурувати між собою за зв’язок з білками плазми крові (натрію вальпроат витісняє з цього зв’язку фенітоїн). У деяких випадках високий ступінь зв’язування лікарських речовин з білками крові зумовлює подовження їх дії (напр. сульфадиметоксин, сульфапіридазин). Ряд сполук, насамперед жиророзчинних, значною мірою розподіляються в тканинах. При цьому ЛП може створювати депо в жировій тканині, поступово з нього вивільнятися і довше діяти: після наркозної депресії, яка супроводжується сонливістю, в’ялістю, загальмованістю (наркозні препарати); депонуються в еритроцитах (етамбутол); депонуються в кістковій тканині (тетрацикліни); накопичуються в нирках (ампіцилін, ко-тримоксазол, нітроксолін, налідиксова кислота). Вибірковий розподіл ліків у деяких тканинах зумовлює їх фармакодинаміку: у щитоподібній залозі розподіляється йод, у кератині епідермісу — гризеофульвін, ціанокобаламін надходить у кістковий мозок. Однак вибірковий розподіл деяких препаратів у певних тканинах з подальшим їх накопиченням може спричинити токсичні ефекти: в ендолімфі внутрішнього вуха він призводить до розвитку ототоксичності (фуросемід, етакринова кислота), в клітинах епітелію ниркових канальців — нефротоксичності (цефалоридин). Розподіл ЛП залежить також від їх здатності проникати крізь біологічні бар’єри, зокрема ГЕБ. Добре проникають крізь ГЕБ наркозні препарати, ліки, що впливають на психіку, деякі антибактеріальні препарати (хлорамфенікол, метронідазол). У практичному відношенні важливо знати об’єм розподілу ЛП. Це уявний об’єм, в якому розподіляється препарат в організмі. Якщо ЛП переважно залишається в плазмі крові, його об’єм розподілу невеликий і приблизно дорівнює об’єму плазми крові.

Шляхи проникнення лікарських засобів через біологічні мембрани

Перш ніж досягти місця своєї дії, ліки проходять в організмі ряд тканинних бар`єрів. Існує 5 основних механізмів транспорту речовин через біологічні мембрани (бар`єри).

Рис 25. Пасивна дифузія через мембрани клітин.

Це найбільш важливий механізм проникнення ліків, який визначається градієнтом концентрації речовин. Цим шляхом проникають ліпофільні речовини. Ліпофільність препарату залежить від величини заряду його молекул. Чим більший заряд, тим гірше речовина розчиняється в жирах, і навпаки. Ступінь іонізації препарату залежить від рН оточуючого середовища. Якщо препарат є слабкою кислотою, то в кислому середовищі він буде погано іонізований і його молекули будуть краще проникати через біологічні мембрани шляхом дифузії. Такий препарат призначають відразу після їжі, коли вміст шлунка має максимально низьку величину рН. Навпаки, препарат, який є слабкою основою, краще призначати всередину до їжі або через 1,5-2 години після їжі, коли кислотність мінімальна. Крім того, ліки, які є слабкими кислотами, краще запивати кислими розчинами, а ліки – слабкі основи – лужними розчинами (наприклад, мінеральними водами, молоком).

Рівень рН плазми крові дорівнює 7,4, а от в різних середовищах організму він може мати інші величини. Так, рН сечі дорослих вранці дорівнює 4,8, а ввечері – 7,4. Через це слабкі кислоти (наприклад, аспірин, потрапивши в ранкову сечу, буде краще реабсорбуватися, що сприяє його затримці в організмі).

2. Фільтрація через пори мембрани є другорядним шляхом проникнення засобів через біологічні бар`єри. Діаметр пор невеликий (близько 4 Е), що унеможливлює проникнення молекул більшого розміру. Шляхом фільтрації через мембрани проникають вода та невеликі за розміром незаряджені водорозчинні молекули (сечовина, цукри). Напрям руху залежить від різниці концентрацій речовин з обох боків мембрани, а також від швидкості току рідини через мембрани.

Лікарські засоби з вираженою полярністю, які є досить сильними кислотами або основами, легко іонізуються і мають великий заряд, не проникають ні через пори, ні через ліпопротеїдний шар мембран (наприклад, гепарин, міорелаксанти). Такі препарати не всмоктуються у шлунково-кишковому тракті і не проникають через гематоенцефалічний бар`єр та плаценту. Через це такі препарати вводять за допомогою ін`єкцій.

3. Полегшений транспорт через мембрану можливий для деяких речовин (глюкоза, амінокислоти та ін.). Даний вид транспорту здійснюється за допомогою каналів зі спеціальними білками-переносниками (пермеазами). Пермеази строго вибірково з`єднуються з певними сполуками і транспортують їх всередину клітини. Даний процес може відбуватися проти концентраційного градієнта.

4. Активний транспорт характеризується вибірковістю до певних сполук. Від полегшеного транспорту він відрізняється тим, що в даному випадку білки-переносники використовують для своєї роботи енергію, яка утворюється при гідролізі АТФ. Активний транспорт може відбуватися проти концентраційного та електрохімічного градієнтів. Шляхом активного транспорту через мембрани проникають деякі амінокислоти, азотисті сполуки та їх похідні.

5. Піноцитоз – це поглинання позаклітинних речовин з утворенням везикул. При цьому речовина контактує з ділянкою мембрани, яка прогинається всередину. Прогнуті краї мембрани змикаються і утворюється везикула, в середині якої перебуває речовина. Дана везикула відокремлюється від зовнішньої поверхні мембрани і переноситься всередину клітини. За допомогою піноцитозу всередину клітини проникають білки, пептидні гормони.

Ректальний (через пряму кишку)

Рис 26.

шлях використовується у випадках, коли пероральне приймання засобу неможливе або коли потрібний вплив на слизову оболонку прямої кишки. Даний шлях введення забезпечує досить швидкий розвиток ефекту препарату. Приблизно 50% дози, введеної ректальним шляхом, надходить у нижню порожнисту вену, а потім у печінку. Інша половина дози надходить у загальний кровотік, минаючи печінку. Це причина того, що при ректальному введенні ефект препарату, як правило, на 25-33% вище, ніж при прийманні всередину. Об`єм лікувальної клізми складає приблизно 25-100 мл. У випадках, коли вводять препарат, що подразнює слизову оболонку прямої кишки, до розчину препарату додають слиз крохмалю (30-50% загального об`єму). Для впливу на слизову оболонку прямої кишки (при геморої, тріщинах прямої кишки та ін) препарати вводять у вигляді ректальних супозиторіїв, що забезпечує більш тривалий місцевий ефект.

Парентеральні шляхи введення препаратів використовуються як для досягнення резорбтивних ефектів (підшкірно, внутрішньом`язово, внутрішньовенно та ін.), так і для місцевої дії (введення всередину порожнин). Парентеральне введення препаратів має ряд переваг, серед яких точність дозування, швидкий розвиток ефекту, менша доза препарату порівняно з ентеральним введенням. Але поряд з цим введення ін`єкційних форм препаратів може супроводжуватися інфікуванням (необхідно дотримання стерильності), можливістю передозування, розвитком ускладнень на місці введення (тромбози, пошкодження ендотелію судин та ін.).

Внутрішньовенний шлях забезпечує швидкий ефект та швидку появу високих концентрацій препарату в серці та центральній нервовій системі (хоча в подальшому відбувається перерозподіл препарату в організмі). Як правило, внутрішньовенно засоби вводять повільно. Можливі однократне, крапельне введення та інфузія. Не можна вводити внутрішньовенно нерозчинні сполуки, олійні розчини (через можливість емболій), засоби з вираженою подразливою дією, препарати, які спричиняють зсідання крові або гемоліз.

Внутрішньоартеріальний шлях введення забезпечує високу концентрацію препарату в ділянці, кровопостачання якої відбувається за допомогою даної артерії. Даний шлях використовують при лікуванні обморожень, ендоартериїтів, при рентгенологічному дослідженні та ін.

Внутрішньокістковий шлях введення за швидкістю розвитку ефекту наближається до внутрішньовенного. Даний шлях введення ліків застосовують у травматології для регіонарного знеболювання кінцівок, при введенні плазмозамінників (і навіть крові) при масивних опіках, в тому числі у дітей (введення в п`яткову кістку).

Внутрішньосерцевий шлях використовується практично лише в одному випадку – при зупиненні серця. Мета при цьому – відновити роботу синоатріального вузла. Ін`єкцію поєднують з масажем серця.

Субарахноїдальний шлях використовують для введення у спинномозковий канал (з проколюванням оболонок мозку) місцевих анестетиків, морфіну, деяких антибіотиків (при менінгітах). Ін`єкцію робить досвідчений анестезіолог або хірург.

Епідуральний шлях забезпечує введення препаратів у спинномозковий канал (але тверда оболонка мозку не проколюється). Даний шлях як різновид місцевої анестезії часто використовується для знеболювання органів і ділянок тіла, які розміщені нижче рівня ін`єкції.

Внутрішньоочеревинний шлях застосовують рідко. Таким шляхом можуть вводити антибіотики під час операцій на органах черевної порожнини.

При внутрішньом`язовому введенні найчастіше роблять ін`єкцію в зовнішній верхній квадрант сідничного м`яза. При введенні олійних розчинів або суспензій необхідно попередньо переконатися, що голка не потрапила в судину. Всмоктування ліків можна прискорити, використовуючи зігрівання, або уповільнити, використовуючи міхур з льодом.

Підшкірний шлях широко застосовується для введення багатьох лікарських засобів, вакцин, інсуліну. Підшкірні ін`єкції болючі. Ліки, введені під шкіру, всмоктуються повільніше, ніж введені у м`яз. Найшвидше всмоктуються ліки, введені під шкіру живота, плеча або шиї. Якщо неможливо ввести лікарські засоби внутрішньовенно (при обширних опіках та ін.), підшкірне введення використовують для боротьби із зневодненням, порушеннями електролітного балансу та кислотно-лужної рівноваги, для парентерального харчування хворого. За добу цим шляхом можна ввести близько 1,5-2 л рідини. Розчини обов`язково повинні бути ізотонічними.

Ендолімфатичний шлях передбачає введення ліків в лімфатичну систему. Як правило, препарати вводять у лімфатичні судини тильної сторони стопи, катетеризація яких проводиться за допомогою мікрохірургічної техніки. Препарат вводять спеціальним дозатором зі швидкістю 0,3 мл/хв. Всі розчини повинні бути теплими. Даний спосіб введення застосовують при захворюваннях, які характеризуються активною участю в патологічному процесі лімфатичної системи (бактеріальні інфекції, перед операціями з метою профілактики гнійних ускладнень).

Інгаляційний шлях використовують для впливу на мускулатуру бронхів при астмі, для лікування гнійних інфекцій бронхів і легенів, при запаленні трахеї, глотки, для проведення кисневої терапії та інгаляційного наркозу. З потоком повітря за допомогою спеціальної апаратури (інгалятори, спрей-балончики та ін.) лікарські засоби надходять у дихальні шляхи у вигляді газів, парів або аерозолів. Тісний контакт повітря, що вдихається, з кров`ю забезпечує швидку абсорбцію ліків. Сила ефекту змінюється при зміні концентрації речовини у повітрі, яке вдихає пацієнт.

Нашкірний спосіб введення, як правило, використовують для забезпечення резорбтивної дії речовин з вираженими ліпофільними властивостями. Швидкість всмоктування препаратів пропорційна їх розчинності у жирах. Пошкодження шкіри (мацерація, тріщини та ін.) збільшують швидкість всмоктування. Проникаюча здатність значно залежить від характеру мазевої основи, на якій виготовлений препарат. Препарати добре всмоктуються, якщо виготовлені на ланоліні, свинячому жирі, спермацеті, диметилсульфоксиді. Останній одночасно проявляє протизапальну, протиалергічну і антимікробну дії. Активне втирання препаратів сприяє проникненню їх в глибокі шари шкіри і всмоктуванню. Трансдермальні форми препаратів набувають все більшого поширення, оскільки дають змогу тривалий час підтримувати постійну концентрацію засобів у плазмі крові.

Інтраназальний і кон`юнктивальний шляхи введення. Слизова оболонка носа має значне кровопостачання і забезпечує високий ступінь всмоктування ліків. Інтраназально ліки вводять у вигляді крапель, мазей, емульсій. Як правило, інтраназальний спосіб введення використовується при лікуванні нежитю. Введення ліків у кон`юнктивальний мішок у вигляді розчинів, мазей, очних плівок використовують лише для місцевої терапії при глаукомі, початковій стадії катаракти, кон`юнктивітах, трахомі та ін.

Залишити відповідь Скасувати коментар

Вторинні форми туберкульозу легень

М’язові тканини

Фізіологія сенсорних систем

Анатомія серця: розташування і будова серця, анатомія камер серця. Велике і мале кола кровообігу. Будова стінки серця, кровопостачання серця. Перикард. Проекція серця на передню стінку грудної порожнини. Грудний відділ аорти: топографія, пристінкові та нутряні гілки. Система верхньої порожнистої вени.

Тубулоінтерстиціальний нефрит та амілоїдоз нирок

Чоловіча статева система. Жіноча статева система: Яєчник.

Приєднуйся до нас!

Підписатись на новини:

Наші соц мережі