Фармакология веществ, которые влияют на систему крови
БИОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА В ОРГАНИЗМЕ
(ВТОРОЙ ТАШКЕНТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ)
МЕДИЦИНСКИЕ АСПЕКТЫ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА В ОРГАНИЗМЕ
Распространенность железа на земном шаре
Железо по своей распространенности на Земле и, вероятно, во Вселенной стоит на одном из первых мест среди других элементов. Напомним, что железо – элемент VIII группы периодической системы Д.И.Менделеева. Будучи широко распространенным в природе Земле и во Вселенной, железо является поистине драгоценным металлом для живых существ, входит в состав дыхательных пигментов, в том числе гемоглобина, участвует в процессе связывания и переноса кислорода к тканям в организме животных и человека, стимулирует функцию кроветворных органов, участвует в клеточном дыхании и жизнедеятельности всех органов и тканей. Железо встречается всюду, как на Земле, особенно в ее ядре, так и в метеоритах (в последних – от 20 до 90%). Железо входит в состав многих минералов в форме оксида железа, обнаруживается в морской воде, в грунтовых водах и водах различных водоемов.
Биологическая роль железа
Железо участвует в функционировании всех биологических систем. Суточная потребность железа в организме составляет для мужчин 10 мг, для женщин 18 мг. В период беременности потребность организм в железе возрастает до 38 мг, а при лактации – до 33 мг. Организм взрослого человека содержит 4-
В клетках слизистой оболочки тонкого кишечника, во время процесса всасывания, закисное железо (Fe(II)) превращается в окисное железо (Fe(III)) для того, чтобы быть включенным в состав трансферрина и транспортироваться по всему организму. Трансферрин синтезируется печенью. Он отвечает за транспортировку не только всосавшегося в кишечнике железа, но и железа, поступающего из разрушенных эритроцитов для повторного использования. В физиологических условиях заняты не более, чем 30% железосвязывающих рецепторов трансферрина плазмы. Это определяет общую железосвязывающую способность плазмы как 100-150 мкг/100 мл. Молекулярный вес железотрансферринового комплекса слишком велик для того, чтобы выделяться почками, поэтому он остается в кровеносном русле.
Дефицит железа в организме развивается, когда потери его превышают 2 мг/сут.. К этому могут привести:
1. Снижение поступления железа в организм вследствие: общего голодания; значительного уменьшения в рационе продуктов питания, содержащих железо; нарушение всасывания железа в желудочно-кишечном тракте.
2. Увеличение потерь железа при хронических, повторных кровопотерях (желудочные, кишечные, маточные, носовые, почечные и др.), а также массированных кровоизлияниях.
3. Возрастания расходования железа организмом при беременности и последующем вскармливании ребенка. В этот период теряется в общей сложности более 800 мг железа. Особенно это развивается на фоне еще не проявившегося клинического дефицита железа. В общем, могут быть выделены две стадии недостатка железа:
Латентный дефицит железа: Уменьшение запасов железа: уровень железа ферритина снижен; увеличена концентрация эритроцитарного протопорфирина; насыщение трансферрина уменьшено; уровень гемоглобина в норме.
Железодефицитная анемия (клинически выраженный дефицит железа): После истощения запасов железа, синтез гемоглобина и других железосодержащих соединений, необходимых для метаболизма, ограничен: уменьшается количество ферритина; концентрация эритроцитарного протопорфирина растет; насыщение трансферрина падает; уровень гемоглобина снижается. Развивается железодефицитная анемия (клинически выраженный дефицит железа). На рис. 4 представлен патогенез железодефицитных состояний.
Латентный дефицит железа и умственные нарушения
Такие симптомы как слабость, упадок сил, рассеянное внимание, пониженная работоспособность, трудности с подбором правильных слов и забывчивость, часто ассоциируются с анемией. Принято объяснять эти клинические проявления исключительно сниженной способностью эритроцитов переносить кислород. Вместе с тем, железо само по себе оказывает влияние на мозг и, следовательно, на умственные процессы. Поэтому такие симптомы могут встречаться и у лиц, имеющих лишь дефицит железа при отсутствии анемии (латентный дефицит железа).
Влияние железа на функции головного мозга
В исследовании, включавшем 69 студентов – правшей, Tucker с соавторами (1984) исследовали уровень сывороточного железа и ферритина, а также активность головного мозга, как в покое, так и в состоянии напряжения, пытаясь выявить возможные корреляции между гематологическими параметрами и активностью мозга, а также умственными способностями. Полученные результаты были неожиданными. От уровня железа в организме зависели и активность левого полушария, и умственные способности. Было установлено, что, чем ниже уровень ферритина, тем слабее активность не только левого полушария, но и затылочной доли обоих полушарий.
Это означает, что, если уровень ферритина сыворотки низкий, доминантное полушарие в целом, и зоны центров оптической памяти обоих полушарий, менее активны. А поскольку эти центры, а также область визуальной речи и область сенсорной речи левого полушария являются основными в функции памяти, становится очевидным, что состояние дефицита железа может привести к ослаблению памяти.
Одновременно результаты этого исследования показали корреляцию между уровнем железа и познавательной активностью. В частности, беглость речи (измеряемая способностью человека придумывать слова, начинающиеся и заканчивающиеся определенными буквами) была снижена при уменьшенных запасах железа. Это не удивительно, так как области речи доминантного полушария менее активны, при низком уровне железа.
Суммируя приведенные результаты, можно сказать, что и активность мозга, и познавательные способности зависят от уровня железа в организме (рис.5). В этой связи, встает вопрос о том, какой механизм лежит в основе латерализации активности мозга. Ранее предполагалось, что типичные симптомы недостатка железа, такие как слабость, плохая концентрация внимания и т.д., обусловлены только низким уровнем гемоглобина. Однако, маловероятно, чтобы низкий уровень гемоглобина смог уменьшить активность только определенных областей мозга. Это исследование, также как и ряд других, показали, что познавательные способности были снижены у больных с латентным дефицитом железа.
Существует два различных пути влияния дефицита железа на функциональную активность мозга: во-первых, железо играет важную роль в дофаминергических системах; во-вторых, уровень железа оказывает влияние на миелинизацию нервных волокон.
Обмен железа в головном мозге находится на очень низком уровне, а способность мозга запасать железо значительно менее выражена, чем у печени. Однако, в отличие от печени, головной мозг в большей степени удерживает железо и препятствует истощению его запасов. Уменьшение запасов железа, вызванное его нехваткой, происходит быстрее в печени, чем в головном мозге. С другой стороны, после восполнения запасов железа, его уровень возрастает намного быстрее в печени, чем в мозге, и, кроме того, уровень железа в печени также выше, чем в мозге.
Единственным объяснением более медленного изменения уровня железа в головном мозге является то, что процесс, благодаря которому железо проходит гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), отличается от процессов всасывания железа в кишечнике и хранения его в печени. ГЭБ пропускает дополнительное количество железа только в том случае, когда имеется дефицит железа.
Физиология нервных синапсов
В результате генерации электрического импульса происходит высвобождение дофамина. Дофамин связывается как постсинаптически, т.е. последующей нервной клеткой, так и пресинаптически, т.е. данной клеткой. Если он был захвачен последующей нервной клеткой, то он фиксируется дофамин-2-рецептором (Д-2-рецептор) и стимулирует нервную клетку, т.е. импульс переходит с одной клетки на другую. Если дофамин захватывается выделившей его клеткой, он связывается с дофамин-1-рецептором и посылает обратный сигнал, который прекращает дальнейший синтез дофамина. В случае недостатка железа, количество или чувствительность Д-2 рецепторов снижается (рис.6). В результате, стимулирующий эффект дофамина на следующую клетку уменьшается, и количество проходящих импульсов сокращается.
Было описано три возможных железо-зависимых механизма, которые могут привести к уменьшению количества и чувствительности дофамин-2-рецепторов: железо может входить в состав участка дофаминового рецептора, к которому прикрепляются нейротрансмиттеры; железо является компонентом двойного мембранно-липидного слоя, в который включены рецепторы; железо вовлечено в синтез дофамин-2-рецепторов.
Влияние Д 2 рецепторов на процесс обучения. Области мозга, в которых, как известно, концентрация железа наиболее высокая, также имеют самую густую сеть нейронов, специфически реагирующих на опиатные пептиды (энкефалины, эндорфины и т.д.). Они вовлечены в процессы памяти и обучения, так как введение таких пептидов вызывает амнезию и забывчивость. У крыс с недостатком железа имеется очевидное увеличение опиатных пептидов. Лежащий в основе этого механизм изучен недостаточно полно, однако считается, что дофамин является ингибитором опиатов, т.е. опиаты уменьшают способность к обучению, а дофамин является ингибитором опиатов. Чем меньше Д2-рецепторов, тем менее выражен эффект дофамина, что влечет за собой увеличение содержания опиатов (рис. 7).
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИХ НА ФУНКЦИИ КРОВИ
Лекарственные препараты, влияющие на эритропоэз.
Из стимуляторов эритропоэза, применяемых при гипохромных анемиях, основную роль играют препараты железа.
Основой развития гипохромных анемий является недостаточная продукция гемоглобина эритробластами костного мозга в связи с дефицитом железа или с нарушениями его метаболизма.
Железо содержится в организме в количестве 2 –
Из желудочно-кишечного тракта всасывается только ионизированное железо, причём лучше всего в виде двухвалентного иона. В связи с этим наличие хлористоводородной кислоты (переводит молекулярное железо в ионизированную форму) и аскорбиновой кислоты (восстанавливает трёхвалентное железо в двухвалентное) способствует всасыванию железа из пищеварительного тракта. Всасывание происходит главным образом в тонкой кишке (особенно в двенадцатиперстной) за счёт активного транспорта и, возможно, путём диффузии. Содержащийся в слизистой оболочке кишечника белок апоферритин связывает часть всасывающегося железа, образуя с ним комплекс – ферритин. После прохождения кишечного барьера железо в сыворотке крови вступает в связь с бэта1-глобулином – трансферрином. В виде комплекса с трансферрином железо поступает к различным тканям, где вновь освобождается. В костном мозге оно включается в построение гемоглобина. Что касается тканевых депо, то в них железо находится в связанном состоянии (в виде ферритина или гемосидерина). Интенсивность всасывания железа в значительной степени зависит от степени насыщения им белков, участвующих в его транспорте и депонировании (апоферритина слизистой оболочки кишечника, трансферрина плазмы крови, апоферритина тканевых депо). Выводится железо пищеварительным трактом, почками и потовыми железами. Применяются препараты железа при железодефицитных гипохромных анемиях. Внутрь назначаются железа закисного сульфат (FeSO4∙7H2O), железа закисного лактат [(CH3∙CHOHCOO)2Fe∙3H2O]. Принимаются эти лекарственные препараты в таком виде, чтобы избежать контакта с полостью рта (например, в капсулах, драже с соответствующим покрытием). Последнее обусловлено тем, что при взаимодействии железа с сероводородом (образуется при кариесе зубов и других заболеваниях полости рта) выделяется сульфид железа, который окрашивает зубы в чёрный цвет. Применяются также комбинированные препараты железа, например, драже “ферроплекс” (содержит железа закисного сульфат и кислоту аскорбиновую), ферамид (комплексное соединение железа с никотинамидом). Создан также препарат пролонгированного действия ферро-градумент (таблетки, покрытые оболочкой и содержащие железа закисного сульфат в полимерной губкообразной массе – градументе; последняя обеспечивает постепенное всасывание железа).
Лекарственные препараты железа могут приводить к развитию запоров. Объясняется это связыванием сероводорода кишечника, который является физиологическим стимулятором его моторики. Если всасывание железа из пищеварительного тракта нарушено, то используются препараты для парентерального введения, например, ферковен (содержит железа сахарат, кобальта глюконат и раствор углеводов), феррум лек (комплекс железа с мальтозой для внутримышечного введения и железа сахарат для внутривенного введения) и другие. При передозировке ферковена появляется гиперемия кожи лица, шеи, болевые ощущения в пояснице, чувство сжатия в области груди. Введение анальгетиков и атропина сульфата устраняет эти проявления.
При гипохромных анемиях применяются также некоторые препараты кобальта. Одним из них является коамин. Химически представляет собой комплексное соединение кобальта с амидоном никотиновой кислоты. Кобальт стимулирует эритропоэз и способствует усвоению железа для образования гемоглобина. Вводится подкожно. За последние годы арсенал противоанемических лекарственных препаратов пополнился человеческим рекомбинантным эритропоэтином, являющимся фактором роста, регулирующим эритропоэз. Соответствующий лекарственный препарат выпускается под названием эпоэтин альфа (эпоген, эпрекс, рекормон). По химической структуре – это гликопротеин. В организме в основном образуется в перитубулярных интерстициальных клетках почек (90%) и в печени (10%). Стимулирует пролиферацию и дифференцировку красных кровяных клеток.
Применяется при анемиях, связанных с хронической недостаточностью почек, с ревматоидным артритом, злокачественными опухолями, СПИДом, при анемии у недоношенных детей.
Эффект развивается через 1 – 2 недели, нормализация кроветворения – через 8 – 12 недель. Если имеется дефицит железа, эпоэтин следует применять с препаратами железа. Препарат вводится внутривенно и подкожно. Переносится хорошо. Из побочных эффектов возможны головная боль, артралгия, гиперкалиемия. При гиперхромных анемиях применяется цианокобаламин и кислоту фолиевую, участвующие в синтезе нуклеиновых кислот.Цианокобаламин (витамин В12) назначается при злокачественной (пернициозной) анемии. Возникновение пернициозной анемии связано с нарушением всасывания цианокобаламина, так как у таких пациентов отсутствует внутренний фактор Касла (химически представляет собой гликопротеин). В обычных условиях он вырабатывается слизистой оболочкой желудка и обеспечивает всасывание цианокобаламина в тонкой кишке. Цианокобаламин при злокачественном малокровии нормализует картину крови, а также устраняет, а также устраняет или ослабляет неврологические нарушения и поражения слизистой оболочки языка. Ахлоргидрия сохраняеся. Кислота фолиевая (витамин Вс) назначается при макроцитарной анемии. При дефиците фолиевой кислоты образуются макроциты. В организме кислота фолиевая превращается в фолиниевую, которая и обладает физиологической активностью.
Кислота фолиевая применяется при алиментарных и медикаментозных макроцитарных анемиях, спру (хроническое заболевание, проявляющееся поносом, глосситом, анемией, общим истощением и гипофункцией эндокринных желёз), анемии беременных. Для лечения злокачественного малокровия кислота фолиевая отдельно не назначается, так как она не только не устраняет патологических изменений со стороны нервной системы, но даже усиливает их. Нормализуется лишь картина крови. В связи с этим при злокачественном малокровии кислота фолиевая комбинируется с цианокобаламином.
Лекарственные препараты, угнетающие эритропоэз, используются при полицитемии (эритремии). Одним из таких препаратов является раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32 (Na2H32PO4). Применение его приводит к снижению числа эритроцитов, тромбоцитов. Вводится препарат внутрь или внутривенно. Дозируется в милликюри.
Лекарственные препараты, влияющие на лейкопоэз. При лейкопении и агранулоцитозе (при агранулярной ангине, алиментарно-токсической алейкии, при отравлении рядом токсических веществ, при лучевой болезни) применяются лекарственные препараты, стимулирующие лейкопоэз. С этой целью используются натрия нуклеинат, пентоксил. Однако, они эффективны только при лёгкой степени лейкопении. Натрия нуклеинат – это натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемой из дрожжей. Применяется для стимуляции образования костным мозгом лейкоцитов. Вводится внутрь и внутримышечно. Пентоксил относится к синтетическим лекарственным препаратам. Стимулирует лейкопоэз, ускоряет заживление ран, обладает противовоспалительным действием. Принимается внутрь. Может вызвать диспепсические нарушения. Аналогичными свойствами обладает метилурацил, но в отличие от пентоксила раздражающего действия у него нет. Иногда используется лейкоген, батилол, этаден и другие. При лейкопениях применяются также факторы роста, регулирующие лейкопоэз. Путём генной инженерии в последнее время удалось создать соответствующие лекарственные препараты. Одним из них является рекомбинантный человеческий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Выпускается лекарственный препарат молграмостим (лейкомакс). Является гликопротеином. Образуется в Т-лимфоцитах, эндотелиальных клетках, фибробластах, макрофагах. Стимулирует пролиферацию, дифференцировку и функцию гранулоцитов и моноцитов/макрофагов. Гранулоциты и моноциты/макрофаги образуют одну из важнейших систем защиты организма. Они осуществляют фагоцитоз, секретируют биологически активные соединения, стимулируют иммунные процессы, регулируют продукцию цитокинов. Благодаря отмеченным механизмам эта система защищает организм от бактерий, грибов, паразитов, опухолевых поражений. Молграмостим в небольшой степени стимулирует пролиферацию эозинофилов и является кофактором эритропоэтина в регуляции эритропоэза. Применяется при угнетении лейкопоэза, связанном с химиотерапией опухолей, при миелодиспластическом синдроме, при апластической анемии, при пересадке костного мозга, при лейкопении, вызванной различными инфекциями, в комплексной терапии СПИДа. Вводится внутривенно. Возможные побочные эффекты: тошнота, рвота, анорексия, понос, гипертермия, кожные высыпания и другие аллергические реакции, мышечно-скелетные боли и прочие. Создан и рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Препарат известен под названием филграстим (нейпоген). Является полипептидом. Продуцируется моноцитами, фибробластами и клетками эндотелия. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку гранулоцитов и активность (хемотаксическую и фагоцитарную) зрелых гранулоцитов (нейтрофилов). Показания к применению аналогичны тем, которые были отмечены для милограмостима. Вводится внутривенно и подкожно. Побочные эффекты наблюдаются редко. Возможны “костные” боли, иногда – аллергические реакции, нарушения функции печени, дизурия. Лекарственные препараты, угнетающие лейкопоэз, применяются при лейкозах и лимфогранулематозе.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ, СВЁРТЫВАНИЕ КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗ.
Лекарственные препараты, применяемые для профилактики и лечения тромбоза. Данная группа лекарственных препаратов имеет широкое применение в медицинской практике. Она используется для лечения тромбофлебитов, в комплексной терапии инфаркта миокарда, для профилактики тромбоэмболии, при нарушениях микроциркуляции и так далее. Лекарственные препараты, препятствующие тромбообразованию, могут действовать на различных этапах этого процесса. Так, они могут влиять на агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, на образование нитей фибрина, на процесс фибринолиза. Кроме того, действие их может быть направлено на гемодинамику, морфофункциональное состояние сосудистой стенки, химический состав плазмы крови.
Лекарственные препараты, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты).
Агрегация тромбоцитов в значительной степени регулируется системой тромбоксана-простациклина. Оба соединения образуются из циклических эндопероксидов, являющихся продуктами превращения в организме арахидоновой кислоты и действуют соответственно на тромбоксановые и простациклиновые рецепторы.
Тромбоксан А2 (ТХА2) повышает агрегацию тромбоцитов и вызывает выраженную вазоконстрикцию. Синтезируется он в тромбоцитах. Механизм стимулирующего действия тромбоксана на агрегацию тромбоцитов, очевидно, связан с тем, что, действуя на тромбоксановые рецепторы , он стимулирует фосфолипазу С, что увеличивает образование инозитол 1,4,5-трифосфата и диацилглицерола и таким путём повышает содержание в тромбоцитах Са2+. Тромбоксан – соединение очень нестойкое. Наряду с тромбоксаном к числу стимуляторов агрегации тромбоцитов относятся также коллаген сосудистой стенки, тромбин, аденозиндифосфат (АДФ), серотонин, простагландин Е2, катехоламины.
Кислота ацетилсалициловая является ингибитором циклооксигеназы. Это приводит к нарушению синтеза циклических эндопероксидов и их метаболитов – тромбоксана и простациклина. Однако циклооксигеназа тромбоцитов более чувствительна, чем аналогичный фермент сосудистой стенки. Поэтому синтез тромбоксана подавляется в большей степени, чем простациклина. Это различие эффекта особенно чётко проявляется при использовании препарата в небольших дозах. В результате преобладает антиагрегантный эффект, который может сохраняться несколько дней. Такая длительность объясняется необратимостью ингибирующего действия кислоты ацетилсалициловой на циклооксигеназу тромбоцитов. Заново циклооксигеназу тромбоциты не синтезируют. Она восполняется только в процессе образования новых тромбоцитов (продолжительность “жизни” тромбоцитов составляет 7 – 10 дней).
Дазоксибен избирательно блокирует тромбоксансинтетазу. Небольшая эффективность препарата связана с накоплением на фоне его действия проагрегирующих веществ, образующихся в циклооксигеназном пути превращения арахидоновой кислоты, которые стимулируют тромбоксановые рецепторы. В практической медицине дазоксибен применяется в сочетании с кислотой ацетилсалициловой. Более перспективны блокаторы тромбоксановых рецепторов тромбоцитов и особенно лекарственные препараты, сочетающие такое действие с ингибированием тромбоксансинтетазы (ридогрел).
Простациклин является малоустойчивым и короткодействующим лекарственным препаратом. В медицинской практике большее распространение получил препарат простациклина эпопростенол. Используется при проведении гемодиализа (вместо гепарина), так как он уменьшает адгезию тромбоцитов на диализной мембране и не вызывает кровотечений. Препарат применяется также при гемосорбции и экстракорпоральном кровообращении. Карбахолин вводится внутривенно капельно и сохраняет антиагрегантную активность во время инфузии и в течение 10 минут после неё.
Дипиридамол (курантил, персантил) известен в качестве коронарорасширяющего лекарственного препарата. Вместе с тем он обладает некоторой антиагрегантной активностью. Механизм его действия недостаточно изучен. Известно, что он угнетает фосфодиэстеразу и значительно повышает содержание в тромбоцитах циклического аденозинмонофосфата. Кроме того, он потенцирует действие аденозина, который тормозит агрегацию. Тромбоцитов и обладает сосудорасширяющей активностью. Последний эффект связан с тем, что дипиридамол угнетает захват и метаболизм аденозина эритроцитами и эндотелиальными клетками. Кроме того, дипиридамол потенцирует действие простациклина. Из побочных эффектов чаще всего возникают головные боли, диспепсические нарушения, кожные сыпи. Обычно дипиридамол применяется в сочетании с антикоагулянтами непрямого действия или с кислотой ацетилсалициловой.
Антуран (сульфинпиразол) является противоподагрическим лекарственным препаратом. Наряду с этим он подавляет адгезию тромбоцитов и обладает антиагрегантной активностью. Возможно, что последнее связано с угнетением циклооксигеназы и (или) с его действием на мембрану тромбоцитов и снижением освобождения аденозиндифосфорной кислоты и серотонина, способствующих агрегации тромбоцитов. Эффективность небольшая.
Тиклопидин (тиклин) угнетает агрегацию тромбоцитов, вызванную аденозиндифосфорной кислотой. Обладает выраженной антиагрегантной активностью. Снижает риск развития инфаркта миокарда при нестабильной стенокардии, уменьшает частоту инсультов, снижает процент тромботических осложнений после операций на сердце и сосудах и так далее. Эффективен при энтеральном введении.
Лекарственные препараты, понижающие свёртывание крови (антикоагулянты).
Механизм действия гепарина
Антикоагулянты могут влиять на разные этапы свёртывания крови. По направленности действия они относятся к двум основным группам: Антикоагулянты прямого действия (вещества, влияющие на факторы свёртывания непосредственно в крови) – гепарин; Антикоагулянты непрямого действия (вещества, угнетающие синтез факторов свёртывания крови – протромбина и других – в печени) – неодикумарин, фенилин, синкумар. К антикоагулянтам прямого действия относится гепарин – естественное противосвёртывающее вещество, образующееся в организме тучными клетками. Особенно большие количества гепарина содержатся в печени и лёгких. Гепарин является кофактором антитромбина 3.
Фибринолитические (тромболитические) лекарственные препараты. Принцип действия данной группы лекарственных препаратов заключается в активации системы фибринолиза. Применяются обычно для растворения тромбов в коронарных сосудах при инфаркте миокарда, при тромбоэмболии лёгочной артерии, при тромбозе^Џлубоких вен, остро возникающих тромбах в артериях разной локализации.
Одним из наиболее широко применяемых фибринолитических лекарственных препаратов является соединение белковой структуры стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза). Стрептокиназа взаимодействует с профибринолизином, и образующийся комплекс приобретает фибринолитическую активность и стимулирует переход профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин) как в тромбе, так и в плазме крови. Фибринолизин, являясь протеолитическим ферментом, растворяет фибрин. Стрептокиназа эффективна при свежих тромбах (примерно до 3-х суток). Чем раньше начинается лечение, тем благоприятней результат. Так, при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных артерий, лучший результат даёт применение препарата в первые 1 – 3 часа. Венозные тромбы лизируются лучше, чем артериальные. Особенно хорошо рассасываются тромбы, содержащие большое количество профибринолизина. Дозируется в единицах действия, вводится внутривенно капельно. Побочные эффекты – кровотечения, гипотензия, пирогенная и аллергическая реакции. Стрептодеказа – препарат стрептокиназы пролонгированного действия. После однократного введения фибринолитический эффект сохраняется 48 – 72 часа. При её повторном применении высока вероятность аллергических реакций. Поэтому препарат вводится с интервалом не менее 6-ти месяцев. Это относится и к стрептокиназе.
Анистреплаза (эминаза) – нековалентный комплекс стрептокиназы с модифицированным профибринолизином (лизин-профибринолизин). Является пролекарством. В организме происходит его деацетилирование, что и сопровождается активацией содержащегося в препарате профибринолизина. Препарат может вызывать кровотечения, аллергические реакции и преходящую гипотензию.
Эффективным фибринолитиком прямого действия является урокиназа – фермент, находящийся в почках. По направленности действия аналогична стрептокиназе, но редко вызывает аллергические реакции. Принципиально новым типом фибринолитиков является тканевой активатор профибринолизина. Соответствующий лекарственный препарат называется алтеплаза (активаза). Действие его направлено преимущественно на фибринолизин, связанный с фибрином тромба, и поэтому образование фибринолизина и его действие в основном ограничивается тромбом. При этом системную активацию профибринолизина препарат вызывает в меньшей степени, чем стрептокиназа и урокиназа. Вводится внутривенно. Дозируется в единицах действия (ЕД). антигенной активностью не обладает. Лекарственные препараты, способствующие остановке кровотечений (гемостатики).
Лекарственные препараты, повышающие свёртывание крови.
Лекарственные препараты этой группы применяются для остановки кровотечений, местно или для резорбтивного действия. Местно для остановки кровотечений используется тромбин (препарат естественного тромбина), губки гемостатические.
К лекарственным препаратам резорбтивного действия относятся витамины К1, К3 и синтетический заменитель витамина К3 – викасол. Указанные витамины необходимы для синтеза в печени протромбина и ряда других факторов свёртывания крови. Применяются данные лекарственные препараты при гипопротромбинемии. Для гемостатического действия также используются желатин, фибриноген и другие.
Антифибринолитические лекарственные препараты.
При определённых состояниях активность системы фибринолиза повышается в значительной степени и может быть причиной кровотечений. Это отмечается иногда после травм, хирургических вмешательств, при циррозе печени, маточных кровотечениях, передозировке фибринолитических лекарственных препаратов. В этих случаях необходимо применять антифибринолитические лекарственные препараты. Наиболее широко используется синтетический лекарственный препарат – кислота аминокапроновая (эпсилон-аминокапроновая кислота). Она тормозит превращение профибринолизина в фибринолизин (по-видимому за счёт угнетения активатора этого процесса), а также оказывает прямое угнетающее влияние на фибринолизин. Вводится как внутрь и внутривенно. Токсичность низкая. Возможны побочные эффекты: головокружение, тошнота, понос.
Кислота транексамовая (циклокапрон) угнетает активацию профибринолизина. Эффективнее кислоты аминокапроновой и действует более продолжительно. Вводится энтерально и внутривенно. Амбен (памба) обладает аналогичным с кислотой аминокапроновой механизмом действия и свойствами. Контрикал ингибирует непосредственно фибринолизин.
