03 Средства, которые влияют на афферентную иннервацию

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ. МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

(новокаин, дикаин, тримекаин, ксикаин (лидокаин), анестезин, ультракаин, бипувакаин). вяжущие, обволакивающие, адсорбирующие, раздражающие средства (танин, висмута нитрат основной, трава зверобоя, лист шалфея, цветы ромашки, уголь активированный, карболен, энтеросгель, семена льна, слизь крахмала, раствор аммиака, ментол, горчичники, масло терепентиновое очищенное)

СРЕДСТВА, КОТОРЫЕ ДЕЙСТВУЮТ НА ПЕРЕДАЧУ ВОЗБУЖДЕНИЯ В ХОЛИНЕРГИЧНИХ СИНПСАХ. ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, КОТОРЫЕ ВЛИЯЮТ НА М-Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ. АНТИХОЛИНЕСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА

(прозерин, галантамина гидробромид, пиридостигмина бромид). РЕАКТИВАТОРЫ ХОЛИНЕСТЕРАЗЫ

(дипироксим, алоксим)

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, КОТОРЫЕ ВЫБОРОЧНО ДЕЙСТВУЮТ НА М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

(пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин, атропина сульфат, экстракт беладонны сухой, скополамина гидробромид, платифилина гидротартрат, метацин, ипратропия бромид (атровент), пирензепин (гастроцепин)

АНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА (МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ)

Анестезирующие средства вызывают местную потерю чувствительности. В первую очередь они устраняют чувство боли, в связи с чем их используют главным образом для местного обезболивания (анестезии). При углублении анестезии выключаются температурная и другие виды чувствительности, в по­следнюю очередь рецепция на прикосновение и давление.

Воздействуя на окончания чувствительных нервов и нервные волокна, анестетики препятствуют генерации и проведению возбуждения. Механизм действия анестетиков окончательно не выяснен. Считают, что они действуют на мембраны нервных волокон (очевидно, с внутренней стороны). Блок прове­дения по нервным волокнам, по-видимому, связан с тем, что анестетики снижают проницаемость их мембраны для ионов натрия, т. е. они являются блокаторами натриевых каналов. Это препятствует образованию потенциала действия и, следовательно, проведению импульсов

Блокирование проведения импульса(анимация)

Влияние анестетиков на проведение возбуждения по нервному волокну.

Имеются данные о том, что анестетики конкурируют с ионами кальция, участвующими в регуляции проницаемости мембраны нервных волокон для ионов натрия. Высказывается также предположение, что снижение ионной проницаемости мембран аксона может быть связано с повышением анестетиками поверхностного натяжения фосфолипидов, входящих в состав мембран. Это в свою очередь приводит к тому, что ионные каналы закрываются. Однако все это только гипотезы, требующие дополнительных уточнений.

Структура большинства анестетиков содержит три основных фрагмента: ароматическую структуру промежуточную цепочку аминогруппу. Ароматическая структура обладает липофильностью, аминогруппа гидрофильна. Средняя часть молекулы обычно представляет собой алифатическую цепочку, построенную по типу сложных эфиров или амидов. Судя по структуре анестетиков, можно думать, что в их взаимодействии с мембраной нервных волокон участвуют как полярные (аминогруппа), так и неполярные липофильные (ароматические) группировки.

К анестезирующим средствам предъявляют определенные требования. Прежде всего они должны иметь высокую избирательность действия, не оказывая отрицательного влияния (раздражающего и др.) ни на нервные элементы, ни на окружающие ткани. Короткий латентный период, высокая эффективность при разных видах местной анестезии, определенная продолжительность действия (удобная для проведения разнообразных манипуляций)—качества, которыми должны обладать анестезирующие средства. Желательно, чтобы они суживали кровеносные сосуды (или хотя бы не расширяли их). Это существенный момент, так как сужение сосудов усиливает анестезию, понижает кровотечение из тканей, а также уменьшает возможность токсических эффектов, задерживая всасывание анестетика. Противоположный результат наблюдается при расширении сосудов. Если анестетик не влияет на сосуды или расширяет их, то целесообразно сочетание его с сосудосуживающими веществами из группы адреномиметиков . К числу важных характеристик относятся низкая токсичность и минимальные побочные эффекты. В данном случае учитывается резорбтивное действие анестетиков, так как они могут всасываться из места введения. Препараты должны хорошо растворяться в воде и не разрушаться при хранении и стерилизации.

ВАСИЛИЙ

КОНСТАНТИНОВИЧ

АНРЕП

(1852—1918).

Впервые обнаружил анестезирующие свойства кокаина и рекомендовал ис­пользовать его в практической медицине для местного обезболивания (1879).

Анестетики используют для получения разных видов анестезии . Основными из них являются следующие:

поверхностная, или терминальная, анестезия анестетик наносят на поверхность слизистой оболочки, где он блокирует окончания чувствительных нервов; кроме того, ане­стетик может быть нанесен на ране­вую, язвенную поверхность;

инфильтрационная анестезия раствором анестетика последовательно «пропитывают» кожу и более глубокие ткани, через которые пройдет операционный разрез; при этом анестетик блокирует нервные волокна, а также окончания чувствительных нервов;

проводниковая, или регионарная (областная), анестезия—анестетик вводят по ходу нерва; возникает блок проведения возбуждения по нервным волокнам, что сопровождается утратой чувствительности иннервируемой ими области.

Разновидностями проводниковой анестезии являются спинномозговая анестезия, при которой анестетик вводят субарахноидально, и эпидуральная (перидуральная) анестезия—анестетик вводят в пространство над твердой оболочкой спинного мозга. При этих вариантах анестетик воздействует на передние и задние корешки спинного мозга.

С точки зрения практического применения анестетики подразделяют на следующие группы.

1.       Средства, применяемые для поверхностной анестезии
Кокаин         Дикаин        Анестезин        Пиромекаин

2.       Средства, применяемые преимущественно для инфильтрационной
и проводниковой анестезии

Новокаин           Тримекаин

3.       Средства, применяемые для спинномозговой анестезии

 Совкаин

Средства, применяемые для всех видов анестезии

 Лидокаин.

Применение ряда препаратов только для поверхностной анестезии объясняется тем, что они либо довольно токсичны (кокаин, дикаин), либо плохо растворимы в воде (анестезин).

Первым анестетиком, использованным в медицинской практике, был кокаин—алкалоид растения Erythroxylon coca (произрастает в Южной Америке).

Является гидрохлоридом сложного эфира бензойной кислоты и метилэкгонина. Обладает высокой анестезирующей активностью, превосходя в этом отношении новокаин. Применение кокаина ограничивается его высокой токсичностью. Даже для поверхностной анестезии кокаин следует применять с осторожностью, так как он всасывается со слизистых оболочек и может быть причиной побочных и токсических эффектов. Чаще всего кокаин используют в глазной практике, закапывая его растворы в полость конъюнктивы. Наряду с выраженной поверхностной анестезией, продолжа­ющейся около 1 ч, кокаин суживает сосуды склеры, расширяет зрачок. Внутриглазное давление обычно снижается. Однако у ряда лиц возникает острое повышение внутриглазного давления (очевидно, нарушается отток внутриглазной жидкости). Кокаин, особенно при длительном применении, оказывает также отрицательное влияние на эпителий роговицы, вызывая его слущивание и изъязвление.

При резорбтивном действии кокаин оказывает преимущественно стимулирующее влияние на ЦНС. Эффекты развиваются в нисходящем порядке. Прежде всего изменяется функциональное состояние коры головного мозга. Возникают эйфория, беспокойство, психомоторное возбуждение, уменьшается ощущение утомления, голода, возможны галлюцинации. Кокаин стимулирует и цен­тры продолговатого мозга (дыхательный, сосудодвигательный, центр рвоты), усиливает спинальные рефлексы (очевидно, за счет угнетения тормозных механизмов), возможны судороги. Если доза кокаина достаточно велика, то возбуждение ЦНС сменяется ее угнетением. Смерть наступает от угнетения жизненно важных центров продолговатого мозга (в основном центра дыхания).

Своеобразно влияние кокаина на адренергическую иннервацию. Он усиливает эффекты ее возбуждения, а также потенцирует действие ряда адреномиметических средств. Связано это с тем, что кокаин угнетает нейрональныи захват катехоламинов варикозными утолщениями адренергических волокон. Этим объясняется способность кокаина суживать сосуды и повышать артериальное давление (наряду со стимулирующим влиянием на сосудодвигательный центр), вызывать тахикардию и мидриаз (расширение зрачка).

При остром отравлении кокаином следует прежде всего уменьшить его всасывание с места введения. Если это пищеварительный тракт, то проводят промывание желудка (0,05—0.1% раствором калия перманганата), назначают адсорбирующие средства и солевые слабительные. При нанесении кокаина на слизистую оболочку его смывают изотоническим раствором натрия хлорида. Если препарат был введен в ткани, то ограничение его всасывания достигается наложе­нием жгута проксимально от места инъекции. Кроме того, непосредственно на место введения кокаина помещают пузырь со льдом. При тяжелой интоксикации необходимо быть готовым к проведению вспомогательного дыхания, а также к трахеотомии и искусственному дыханию. Для купирования возбуждения внутривенно вводят сибазон (диазепам).

При хроническом применении кокаина (вдыхание через нос, жевание листьев кока, иногда внутривенное введение) развивается лекарственная зависимость (кокаинизм). Причиной ее, по-видимому, является возникающая под влияним кокаина эйфория: повышение настроения, устране­ние неприятных эмоций и ощущений. Резкое прекращение приема кокаина вызывает тягостное психическое состояние, но такой тяжелой абстиненции, которая наблюдается при лекарственной зависимости к наркотическим анальгетикам (героину или морфину), при кокаинизме не возникает. Это объясняется тем, что к кокаину развивается психическая, а не физическая зависимость. Привыкание к кокаину не возникает или выражено в небольшой степени.

К препаратам, применяемым в основном для поверхностной анестезии, относится также дикаин (тетракаина гидрохлорид). Химически это произ­водное парааминобензойной кислоты. По активности он примерно в 10 раз превосходит кокаин, но в 2—5 раз токсичнее его.

  

При использовании дикаина для анестезии слизистой оболочки глаза на внутриглазное давление и аккомодацию он не влияет. Зрачки не расширяет. Возможно раздражение слизистой оболочки роговицы. Сосуды дикаин расширяет, по­этому при анестезии слизистых оболочек его целесообразно сочетать с ад­реналином или другими адреномиметиками. В отдельных случаях дикаин применяют для эпидуральной анестезии. При использовании дикаина для поверхностной и эпидуральной анестезии нужно быть очень осторожным в отношении дозировки. Дикаин хорошо всасывается через слизистые оболоч­ки, и небольшое превышение высших терапевтических доз может быть причи­ной тяжелых токсических эффектов, а в некоторых случаях и смертельного исхода.

Для поверхностной анестезии используют также пиромекаин, сходный по структуре с тримекаином.

В отличие от названных препаратов производное парааминобензойной кислоты анестезин плохо растворим в воде (легко растворяется в спирте, жирных маслах). В связи с этим его применяют наружно в виде присыпок, паст, мазей (на пораженную поверхность кожи), а также энтерально для воздействия на слизистую оболочку пищеварительного тракта (например, при болях в желудке) — в порошках, таблетках, суспензиях. Кроме того, анестезин назначают в суппозиториях при трещинах прямой кишки, геморрое. Во всех случаях анестезин вызывает поверхностную анестезию.

Преимущественно для инфильтрационной и проводниковой анестезии применяют новокаин и тримекаин.

Новокаин (прокаина гидрохлорид)—сложный эфир диэтиламиноэтанола и парааминобензойной кислоты. В медицинской практике используют в виде гидрохлорида. Обладает достаточно выраженной анестезирующей активностью, но уступает в этом отношении другим препаратам. Продолжительность инфильтрационной анестезии составляет 30 мин—1 ч. Большим преимуществом новокаина является низкая токсичность. Это от­носится и к его метаболитам. Через

слизистые оболочки новокаин проходит плохо, поэтому для поверхностной анестезии он применяется редко (иногда для этих целей его используют в оториноларингологии в высоких концентрациях—10% растворы). Новокаин в отличие от кокаина не суживает сосуды. Их тонус не меняется или в небольшой степени снижается, поэтому нередко в растворы новокаина добавляют адреномиметики (например, адреналин). Суживая сосуды и замедляя всасывание новокаина, адреномиметики усиливают и пролонгируют его анестезирующее действие, а также снижают его токсичность.

При резорбтивном действии новокаин оказывает преимущественно уг­нетающее влияние на нервную систему. Обладает умеренной анальгетической активностью. Устраняет нисходящие тормозные влияния ретикулярной формации ствола мозга. Угнетает висцеральные рефлексы и соматические полисинаптические спинальные рефлексы. В больших дозах может вызывать судороги. Оказывает ганглиоблокирующее действие, снижая выделение из преганглионарных волокон ацетилхолина. В больших дозах нарушает нервно-мышечную передачу, уменьшая высвобождение ацетилхолина из окончаний двигательных волокон.

Влияние новокаина на сердечно-сосудистую систему проявляется гипотен­зивным эффектом (результат угнетающего воздействия препарата на ЦНС и симпатические ганглии), а также кратковременным противоаритмическим действием (увеличиваются эффективный рефрактерный период и время прове­дения по проводящей системе сердца, снижаются возбудимость и автоматизм).

В организме новокаин довольно быстро гидролизуется эстеразами плазмы и тканей. Его основными метаболитами являются диэтиламиноэтанол и парааминобензойная кислота. Следует учитывать, что последняя является конкурентным антагонистом химиотерапевтических средств из группы сульф­аниламидов.

Продукты превращения новокаина выделяются почками.

Для инфильтрационной и проводниковой анестезии используют также тримекаин—соединение, сходное по структуре с лидокаином. Препарат в 2—3 раза активнее новокаина, но несколько токсичнее. Действует более продолжительно, чем новокаин (2—4 ч). Ткани не раздражает. Нередко при­меняется с адреналином. Для поверхностной анестезии менее эффективен (необходимы более высокие концентрации—2—5% растворы).

Тримекаин оказывает угнетающее влияние на кору головного мозга и на восходящую ретикулярную формацию ствола мозга. Обладает седативным, снотворным и противосудорожным свойствами.

При использовании тримекаина для инфильтрационной и проводниковой анестезии существенных изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, дыхания не отмечается.

Из побочных явлений иногда наблюдаются чувство жжения в области введения препарата, тошнота, рвота, при интоксикации—клонические судороги.

При системном действии обладает противоаритмической активностью. В этом случае его вводят внутривенно.

Для спинномозговой анестезии иногда применяют производное хинолина—сов­каин. Препарат в 15—20 раз активнее и во столько же раз токсичнее новокаина. Длительность его действия в 3 раза больше, чем новокаина. При субарахноидальном введении совкаин обычно снижает артериальное давление (блокирует эфферентные сосудосуживающие волокна). Для пред­упреждения гипотензии предварительно вводят эфедрин. Возможно использование совкаина для поверхностной анестезии.

Практически при всех видах анестезии эффективен лидокаин (ксикаин, ксилокаин). Он показан для поверхностной, инфильтрационной, проводниковой, перидуральной, субарахноидальной и других видов анестезии.

По анестезирующей активности превосходит новокаин в 2,5 раза и дей­ствует в 2 раза более продолжительно. Так, в комбинации с адреноми-метиками новокаин вызывает анестезию длительностью примерно 1,5—2 ч, а лидокаин—2—4 ч (0,5% раствор). Токсичность лидокаина в зависимости от концентрации соответствует токсичности новокаина или несколько пре­вышает ее.

Раздражающего действия на ткани лидокаин не оказывает. При закапыва­нии в полость конъюнктивы на величину зрачка и тонус сосудов не влияет.

Лидокаин целесообразно применять в сочетании с адреналином (умень­шается токсичность и увеличивается продолжительность анестезии).

При интоксикации лидокаином наблюдаются сонливость, нарушение зре­ния, тошнота, тремор, судороги. В тяжелых случаях наступают сердечно­сосудистые расстройства, угнетение дыхания.

В целом лидокаин оказался ценным анестетиком универсального приме­нения. Лидокаин и его метаболиты не вступают в конкурентные взаимоот­ношения с сульфаниламидами. Особенно показано применение лидокаина (или тримекаина) при непереносимости новокаина и других производных парааминобензойной кислоты. Значительный интерес представляет лидокаин в качестве эффективного противоаритмического средства .

На фоне действия средств для наркоза, снотворных, антипсихотических средств и наркотических анальгетиков действие анестезирующих веществ уси­ливается, а при сочетании со стимуляторами ЦНС (аналептиками) ослабляется.

Бупивакаин (Bupivacaine)

1-Бутил-N-(2,6-диметилфенил)-2-пиперидинкарбоксамид (и в виде гидрохлорида)

 Характеристика: Местный анестетик из группы амидов. Белый кристаллический порошок. Хорошо растворим в 95% этаноле, растворим в воде, слабо растворим в хлороформе и ацетоне.

Фармакология: Фармакологическое действие – местноанестезирующее. Блокирует возникновение и проведение нервного импульса, повышая порог возбудимости нервного волокна и уменьшая величину потенциала действия. Являясь слабым липофильным основанием, проникает через липидную оболочку нерва внутрь и, переходя в катионную форму (из-за более низкого pH), ингибирует натриевые каналы.

 Величина системной абсорбции зависит от дозы, концентрации и объема используемого раствора, от пути введения, васкуляризации места инъекции и наличия/отсутствия эпинефрина (адреналина) или др. вазоконтриктора. Связь с белками плазмы вариабельна и определяется количеством препарата, попавшего в системный кровоток: чем ниже концентрация, тем выше связь с белками. Проходит через плацентарный барьер путем пассивной диффузии. Имеет высокое сродство к протеинам крови (около 95%), плохо проходит через гистогематические барьеры (соотношение плод — материнский организм составляет 0,2-0,4). В зависимости от способов введения обнаруживается в значительных количествах в хорошо кровоснабжаемых тканях: головной мозг, миокард, печень, почки и легкие. При проведении каудальной, эпидуральной и проводниковой анестезии, C_max достигается через 30-45 мин. T_1/2 у взрослых составляет 2,7 ч, у новорожденных — 8,1 ч. Подвергается биотрансформации в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Экскретируется в основном почками, причем 6% в неизмененном виде.

 Выраженность анестезии зависит от диаметра, миелинизации и скорости проведения импульса конкретного нервного волокна. Клиническая последовательность угнетения проводимости от различных видов рецепторов выглядит следующим образом: болевая, температурная, тактильная, проприоцептивная и эфферентная нейромышечная. Попадая в системный кровоток, оказывает влияние на сердечно-сосудистую систему и ЦНС. При в/в введении больших доз наблюдается замедление проводимости и подавление автоматизма синусного узла, возникновение желудочковых аритмий и остановка водителя ритма. Происходит снижение сердечного выброса (отрицательное инотропное действие), ОПСС и АД. Воздействие на ЦНС проявляется угнетением центров продолговатого мозга, в т.ч. дыхательного (возможно угнетение дыхания и кома) или стимулирующим влиянием на кору головного мозга с развитием психомоторного возбуждения и тремора, сменяющихся генерализованными судорогами.

 Местная анестезия развивается через 2-20 мин после введения и длится до 7 ч, причем возможно ее пролонгирование добавлением в раствор адреналина (др. вазоконстрикторов) в соотношении 1:200000. После окончания анестезии наблюдается длительная фаза анальгезии.

 0,75% раствор бупивакаина не используется в акушерской практике из-за частых случаев развития остановки сердца и дыхания у пациенток. Регионарная в/в анестезия препаратом иногда сопровождается летальным исходом. При проведении ретробульбарной анестезии описаны случаи возникновения остановки дыхания.

Применение: Каудальная, эпидуральная, люмбальная и проводниковая (в стоматологии), ретробульбарная анестезии, симпатическая блокада.

Противопоказания: Гиперчувствительность к местным анестетикам, особенно группы амидов, детский (до 12 лет) возраст.

Ограничения к применению: Беременность, грудное вскармливание (необходимо прекратить), заболевания печени с нарушением ее функций.

Побочные действия: Симптомы возбуждения или угнетения ЦНС (беспокойство, тревожность, головокружение, шум в ушах, нарушение зрения, тремор конечностей, генерализованные судороги), паралич конечностей, паралич дыхательных мышц, брадикардия, нарушение функций сфинктеров, задержка мочи, парестезии и онемение конечностей, импотенция, снижение сердечного выброса, блокада синусного узла, гипотония, брадикардия, желудочковые аритмии, в т.ч. желудочковая тахикардия, остановка сердца.

Передозировка: Симптомы: гипотония (вплоть до коллапса), брадикардия (возможна остановка сердца), желудочковые аритмии, угнетение дыхания, спутанность сознания, судороги.

 Лечение: специфический антидот отсутствует. Проводится симптоматическая терапия, включающая при необходимости ряд неотложных мероприятий: интубация, вдыхание кислорода через маску, установка наружного искусственного водителя ритма.

Способ применения и дозы: Концентрация используемого раствора зависит от вида анестезии: инфильтрационная — 0,25%; проводниковая — 0,25-0,5% раствор, ретробульбарная — 0,75% раствор, симпатическая блокада — 0,25%, эпидуральная люмбальная анестезия — 0,25-0,75%, каудальная — 0,25%-0,5%, проводниковая — 0,5% (с добавлением адреналина из расчета 1:200000), а количество — подбирается индивидуально.

 

ВЯЖУЩИЕ СРЕДСТВА

Вяжущие средства относят к противовоспалительным (антифлогистическим) препаратам местного действия. Их применяют при лечении воспалительных процессов сли­зистых оболочек и кожи. На месте нанесения этих препаратов возникает уплотнение коллоидов («частичная коагуляция» белков) внеклеточной жид­кости, слизи, экссудата, поверхности клеток (клеточных мембран). Образу­ющаяся при этом пленка предохраняет окончания чувствительных нервов от раздражения, и чувство боли ослабевает. Кроме того, происходит местное сужение сосудов, понижение их проницаемости, уменьшение экссуда­ции, а также ингибирование ферментов. Все это препятствует развитию воспалительного процесса.

Основная направленность действия веществ, препятствующих возбуждению окончаний чувствительных нервов.

Вяжущие вещества подразделяют на следующие группы.

а) Органические

Танин          Отвар коры дуба

б) Неорганические

             Свинца ацетат   Цинка окись

             Висмута нитрат основной

            Цинка сульфат             Квасцы               Меди сульфат

            Серебра нитрат

Танин—галлодубильная кислота. Получают из чернильных орешков (Gallae turcicae), которые являются наростами малоазиатского дуба и некото­рых растений семейства сумаховых. Назначают в виде растворов и мазей.

В коре дуба содержится значительное количество дубильных веществ, которые и обеспечивают вяжущее действие соответствующего отвара.

Из неорганических соединений металлов наибольший интерес представля­ют препараты свинца—свинца ацетат [РЬ(СН3СОО)2-ЗН2О]; висмута— висмута нитрат основной [BiNO3(OH)2BiONO3 и ВЮОН]; алюминия— квасцы KA1(SO4)212H2O]; цинка—цинка окись (ZnO) и цинка сульфат (ZnSO4-7H2O); меди — меди сульфат (CuSO4-5H2O); серебра— серебра нитрат (AgNO3). В небольших концентрациях они обладают вяжущим действием, а в высоких—прижигающим (образуются альбуминаты, белки осаждаются). Местное действие солей металлов зависит также от осво­бождающегося аниона (кислоты). Для получения вяжущего эффекта наиболее благоприятны соли металлов, образующих плотные альбуминаты (свинец, алюминий), и слабых кислот, которые при освобождении не повреждают окружающих тканей.

Назначают вяжущие средства наружно при воспалении кожных покровов и слизистых оболочек в виде примочек, смазываний, полосканий, спринце­ваний, присыпок.  Кроме того, их назначают внутрь (препараты висмута,белковый препарат танина—танальбин) при воспалительных процессах пищеварительного тракта (энтеритах, колитах).

Танин (Tannin)

Галлодубильная (танниновая) кислота

 

Характеристика: Получают из чернильных орешков (Gallae turcicae), наростов на молодых побегах малоазиатского дуба или отечественных растений — сумаха (Rhus coriaria L.) и скумпии (Cotinus coggygria Scop., Rhus cotinus L.), сем. сумаховых (Anacardiaceae).

  Светло-желтый или буровато-желтый аморфный порошок или хлопья, или пористая масса вяжущего вкуса, со слабым своеобразным запахом. Частично темнеет на воздухе и при искусственном освещении, при 210-215 °C разлагается на пирогаллол и углекислый газ. Образует нерастворимые соединения с альбумином, крахмалом, желатином, большинством щелочных и металлических солей. Легко растворим в воде (1 г в 0,35 мл), растворим в теплом глицерине (1 г в 1 мл), хорошо растворим в спирте и ацетоне. Практически нерастворим в бензоле, хлороформе, эфире, петролейном эфире, сероуглероде, четыреххлористом углероде.

Фармакология: Фармакологическое действие – вяжущее, противовоспалительное местное, комплексообразующее, дезинтоксикационное. Вяжущее действие обусловлено способностью вызывать осаждение белков с образованием плотных альбуминатов. При нанесении на слизистые оболочки или раневую поверхность происходит частичная коагуляция белков, содержащихся в слизи или раневом экссудате, что приводит к образованию плотной белковой пленки, защищающей подлежащие ткани и расположенные в них чувствительные нервные окончания от раздражения. Вызывает местное сужение сосудов, снижает болевые ощущения и способствует уменьшению воспалительной реакции.

Применение: Воспалительные процессы в полости рта, носа, зева, гортани; ожоги, язвы, трещины, пролежни; интоксикация алкалоидами и солями тяжелых металлов.

Противопоказания: Гиперчувствительность.

Побочные действия: Аллергические реакции.

Взаимодействие: Образует нерастворимые соединения с алкалоидами и солями тяжелых металлов.

Способ применения и дозы: Наружно, в виде полосканий и смазываний. При воспалительных процессах в полости рта, носа, зева и гортани — в виде полосканий (1-2% водный или глицериновый раствор). При ожогах, язвах, трещинах и пролежнях используют 3-5-10% мази и растворы. Для промывания желудка при отравлении солями алкалоидов и тяжелых металлов используют 2 л 0,5% водного раствора.

Меры предосторожности: Внутрь танин (в качестве противодиарейного средства) не принимают, т.к. он прежде всего взаимодействует с белками слизистой оболочки желудка и в малом количестве доходит до кишечника; при приеме внутрь в больших дозах вызывает потерю аппетита и расстройство пищеварения. Не следует назначать при трещинах прямой кишки (в виде клизм), т.к. возможно образование тромбов.

  При острых отравлениях алкалоидами следует учитывать, что с некоторыми алкалоидами (морфин, кокаин, атропин, никотин, физостигмин) танин образует нестойкие соединения, поэтому при промывании их следует тщательно и по возможности быстрее удалять из желудка.

Висмута субнитрат (Bismuth subnitrate)

Характеристика: Смесь BiNO_3(OH)_2, BiONO_3 и BiOOH, представляющая собой белый аморфный или мелкокристаллический порошок. Практически нерастворим в воде и спирте, легко растворим в соляной кислоте.

Фармакология: Фармакологическое действие – вяжущее, адсорбирующее, дерматопротективное, антацидное, противомикробное, противовоспалительное. Коагулирует белки с образованием плотного альбумината. Образует на поверхности слизистой оболочки ЖКТ защитную пленку из денатурированных белков, оказывает сосудосуживающее действие, уменьшает местный воспалительный процесс, подавляет рост и развитие Helicobacter pylori. Выраженность антацидного действия невелика.

Применение: Воспалительные заболевания кожи и слизистых оболочек (дерматит, язвы, эрозии, экзема); гастродуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагит, энтерит, колит.

Ограничения к применению: Гиперчувствительность, почечная недостаточность.

Побочные действия: Головная боль, отек век и десен, везикулы и пигментация на языке, тошнота, рвота, метгемоглобинемия.

Взаимодействие: Совместим с холинолитическими, спазмолитическими средствами, часто применяемыми при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. При одновременном приеме тетрациклинов возможно образование невсасывающихся комплексов.

Способ применения и дозы: В дерматологии — наружно, в виде мази и присыпки (5-10%). При патологии ЖКТ — внутрь, за 15-30 мин до еды (запивая достаточным количеством воды), взрослым — по 0,25-0,5 г 4-6 раз в день, детям — по 0,1-0,5 г 3-4 раза в сутки.

 

ОБВОЛАКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА

Обволакивающие средства, покрывая слизистые оболочки, препятствуют раздражению окончаний чувствительных нервов. К обволакива­ющим веществам относятся слизь из крахмала, слизь из семян льна и др. Их применяют в основном при воспалительных процессах желудочно-кишечного тракта, а также с веществами, которые обладают раздражающими свойствами.

Резорбтивного действия обволакивающие средства не оказывают.

 

АДСОРБИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

Адсорбирующие средства представляют собой тонкие порошкообразные инертные вещества с большой адсорбционной поверхностью, нерастворимые в воде и не раздражающие ткани. При нанесении на кожу или слизистые оболочки они адсорбируют на своей поверхности химические соединения и тем самым предохраняют окончания чувствительных нервов от их раз­дражающего действия. Кроме того, покрывая тонким слоем кожный покров или слизистые оболочки, адсорбирующие вещества механически защищают окончания чувствительных нервов. Например, тальк (4SiO -3MgOH О) при нанесении на кожу адсорбирует выделения желез, под­сушивает кожу и предохраняет ее от механического раздражения. Очень важно применение адсорбирующих средств (например, угля активированного) при отравлениях химическими соединениями. При назначении внутрь уголь активированный адсорбирует токсические вещества, замедляет или прекраща­ет их всасывание и тем самым уменьшает возможность острого отравления. Кроме того, адсорбенты назначают при поносе (адсорбируют токсические вещества), метеоризме (поглощают сероводород).

Активированный уголь (Activated charcoal)

 Характеристика: Черный порошок без запаха и вкуса. Практически нерастворим в обычных растворителях.

Фармакология: Фармакологическое действие – адсорбирующее, дезинтоксикационное, антидиарейное. Характеризуется большой поверхностной активностью, обусловливающей способность связывать вещества, понижающие поверхностную энергию (не изменяя их химическую природу). Сорбирует газы, токсины, алкалоиды, гликозиды, соли тяжелых металлов, салицилаты, барбитураты и др. соединения, уменьшает их всасывание в ЖКТ и способствует выведению из организма с фекалиями. Активен, как сорбент, при гемоперфузии. Слабо адсорбирует кислоты и щелочи (в т.ч. соли железа, цианиды, малатион, метанол, этиленгликоль). Не раздражает слизистые оболочки. При местном применении в пластыре увеличивает скорость заживления язв. Для развития максимального эффекта рекомендуется вводить сразу после отравления или в течение первых часов. При лечении интоксикаций необходимо создать избыток угля в желудке (до его промывания) и в кишечнике (после промывания желудка). Наличие пищевых масс в ЖКТ требует введения в высоких дозах, т.к. содержимое ЖКТ сорбируется углем и его активность снижается. Уменьшение концентрации угля в среде способствует десорбции связанного вещества и его всасыванию (для предупреждения резорбции освободившегося вещества рекомендуется повторное промывание желудка и назначение угля). Если отравление вызвано веществами, участвующими в энтерогепатической циркуляции (сердечные гликозиды, индометацин, морфин и др. опиаты), необходимо применять уголь несколько дней. Особенно эффективен в качестве сорбента при гемоперфузии в случаях острых отравлений барбитуратами, глютатимидом, теофиллином.

Применение: Диспепсия, заболевания, сопровождающиеся процессами гниения и брожения в кишечнике (в т.ч. метеоризм), повышенная кислотность и гиперсекреция желудочного сока, диарея, острые отравления (в т.ч. алкалоидами, гликозидами, солями тяжелых металлов), заболевания с токсическим синдромом — пищевые токсикоинфекции, дизентерия, сальмонеллез, ожоговая болезнь в стадии токсемии и септикотоксемии, хроническая почечная недостаточность, хронический и вирусный гепатиты, цирроз печени, бронхиальная астма, атопический дерматит, подготовка к рентгенологическим исследованиям (для уменьшения газообразования).

Противопоказания: Гиперчувствительность, язвенные поражения ЖКТ, желудочные кровотечения, одновременное назначение антитоксических веществ, эффект которых развивается после всасывания (метионин и др.).

Побочные действия: Диспепсия, снижение всасывания из ЖКТ жиров, белков, витаминов, гормонов, питательных веществ и др.; запор или понос, окрашивание стула в черный цвет; при гемоперфузии через активированный уголь возможно развитие эмболии, геморрагии, гипогликемии, гипокальциемии, гипотермии, гипотензии.

Взаимодействие: Снижает всасывание и эффективность лекарственных препаратов, уменьшает активность внутрижелудочно действующих веществ (например, ипекакуаны).

Способ применения и дозы: Внутрь, в виде водной взвеси или в таблетках. Водная взвесь используется при отравлениях и интоксикациях — по 20-30 г, при повышенной кислотности и метеоризме — по 1-2 г 3-4 раза в сутки. Таблетки (0,5 или 0,25 г) — при метеоризме и диспепсии по 1-3 шт. 3-4 раза в сутки. Курс при заболеваниях, сопровождающихся процессами брожения и гниения в кишечнике, повышенной секреции желудочного сока, продолжается 1-2 нед. Взрослые используют по 10 г (содержимое одного пакетика) 3 раза в сутки в промежутках между приемами пищи; дети до 7 лет — по 5 г, 7-14 лет — по 7 г на прием. Длительность курса — 3-15 дней.

Особые указания: Рекомендуется хранить в сухом месте, отдельно от веществ, выделяющих в атмосферу газы или пары. Хранение на воздухе (особенно во влажной среде) снижает сорбционную способность.

 

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ОКОНЧАНИЯ АФФЕРЕНТНЫХ НЕРВОВ

В данной главе рассматриваются вещества, которые оказывают избира­тельное возбуждающее влияние на окончания чувствительных нервов кожи или слизистых оболочек и не повреждают окружающие ткани. Возникающие при этом рефлексы могут быть полезны при лечении ряда патологических состояний. Основные лекарственные средства такого типа относятся к следу­ющим группам.

Раздражающие средства

                                        Горчичная бумага          Ментол

                                        Масло терпентинное очищенное     Раствор аммиака

Стимуляторы дыхания рефлекторного действия

Отхаркивающие средства рефлекторного действия

Горечи, слабительные и желчегонные средства рефлекторного действия

                                               

 РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА

Препараты этой группы воздействуют стимулирующим образом на окон­чания чувствительных нервов кожи и слизистых оболочек.

Горчичная бумага (горчичник) покрыта тонким слоем обезжиренной горчицы. Раздражающее действие ее связано с горчичным эфирным маслом (является аллилизотиоцианатом;). Горчица содержит гликозид синигрин и фермент мирозин. При смачивании горчичника теплой водой (не выше 40 С) под влиянием мирозина происходит ферментативное расщепление синигрина с образованием горчичного эфирного масла, которое обладает выраженным раздражающим действием. Применяют горчичники чаще всего при заболеваниях органов дыхания, стенокардии, а также при невралгиях, миалгиях.

К эфирным маслам относится масло терпентинное очищенное, которое получают путем перегонки живицы из сосны обыкновенной. Основ­ным действующим веществом его является апинен (из группы терпенов— производных частично или полностью гидрированных ароматических углево­дородов, из которых состоят многие эфирные масла). Он обладает значитель­ной липофильностью и поэтому проникает через эпидермис, оказывая раз­дражающее действие на окончания чувствительных нервов. Препараты, содер­жащие масло терпентинное очищенное, в основном применяют местно для растираний при невралгиях, миалгиях, суставных болях.

Назначают указанные раздражающие вещества с двумя целями. Во-пер­вых, для подавления ощущений боли в области пораженного органа или ткани. Это так называемое отвлекающее действие. Во-вторых, для улучшения трофики внутренних органов (тканей), вовлеченных в патологический процесс.

Возможно, что «отвлекающее» действие объясняется взаимодействием в ЦНС двух потоков возбуждения—с патологически измененных внутренних органов и с кожной поверхности на месте действия раздражающих веществ. При этом восприятие афферентной импульсации с висцеральных органов ослабляется. Хотя такая точка зрения весьма гипотетична, возможность вза­имодействия висцеральных и соматических импульсов физиологически до­казана. Об этом свидетельствуют и клинические данные. Так, при заболевании внутренних органов нередко наблюдается повышенная чувствительность в определенных участках кожи (зоны Захарьина — Геда). Например, при стенокардии больные часто отмечают болевые ощущения в области лопатки или левой руки. Не исключено также, что при воздействии раздражающих средств в ЦНС высвобождаются вещества типа энкефалинов и эндорфинов, обладающие болеутоляющим действием .

Кроме того, как отмечалось, раздражающие средства оказывают положи­тельное трофическое влияние на внутренние органы. Это может быть связано с рядом механизмов. Так, предполагают, что трофическое влияние может осуществляться путем обычного кожно-висцерального рефлекса, а также анти­дромно по постганглионарным симпатическим волокнам (по типу аксон-реф­лекса). Возбуждение при втором варианте идет от рецепторов кожи к внутрен­ним органам, минуя ЦНС. Благоприятную роль для трофики должно также играть «отвлекающее» действие раздражающих веществ, понижающее боле­вые ощущения. Не исключено, что определенное значение имеет освобождение при раздражении кожи биологически активных веществ (гистамин и др.).

На месте приложения указанных раздражающих средств возникают по­краснение кожи и некоторая отечность. Однако эти местные эффекты никакого терапевтического значения не имеют.

Гиперемия обусловлена рефлекторным расширением артериол и капилляров. Происходит это в основном за счет аксон-рефлекса. Возбуждение с кожных рецепторов распространяется по чувствительным волокнам и затем по коллатералям (минуя ЦНС) идет к сосудам кожи. Кроме того, на месте действия раздражающих веществ выделяются биологически активные вещества, например гистамин. Он также вызывает расширение сосудов и увеличивает порозность капилляров (последнее сопровождается повышением экссудации и небольшим отеком тканей).

Некоторые раздражающие средства при воздействии на окончания чувствительных нервов кожи и слизистых оболочек наряду с отмеченными эффектами вызывают рефлекторные изменения деятельности сердца, сосудистого тонуса и дыхания. К таким препаратам относятся ментол и соединения аммиака.

Ментол—основной компонент эфирного масла мяты перечной. Является спиртом терпенового ряда. Оказывает избирательное воз­буждающее влияние на холодовые рецепторы, что вызывает ощущение холода. Раздражающее действие может сменяться незначительной анестезией. Рефлекторно ментол изменяет тонус сосудов. Это касается как поверхностных сосудов, так и сосудов более глубоко расположенных тканей и внутренних органов.

 

Применяют ментол при воспалительных заболеваниях верхних дыхатель­ных путей (в виде капель, смазывания, интратрахеальных вливаний, ингаля­ций). Он является основным ингредиентом валидола, который назначают под язык при стенокардии. Препарат рефлекторно со слизистой оболочки полости рта расширяет спазмированные сосуды сердца. Ментол используют и накожно для растирания при невралгиях, миалгиях, артралгиях. При мигрени его втирают в область висков (используют мен­толовый карандаш, содержащий 20 частей ментола и 80 частей парафина).

Выраженным раздражающим свойством обладает аммиак. Вдыхание па­ров раствора аммиака (нашатырный спирт—NH ОН) приводит к воз­буждению окончаний чувствительных нервов верхних дыхательных путей и рефлекторной стимуляции центра дыхания. Растворами аммиака пользуют­ся для ингаляции при обмороках, опьянении. В последнем случае 5—10 капель раствора аммиака можно также давать внутрь (в половине стакана воды). Кроме того, раствор аммиака, обладающий дезинфицирующими свойствами, применяют для обработки рук хирурга.

 

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ

Эфферентная иннервация включает вегетативные нервы (иннервируют внутренние органы, кровеносные сосуды, железы) и двигательные нервы скелетных мышц.

Вегетативную иннервацию в зависимости от медиатора, выделяющегося в нейроэффекторных синапсах, в основном подразделяют на холинергическую, или парасимпатическую (медиатор—ацетилхолин), и адренергическую, или симпатическую (медиатор—норадреналин), иннервацию.

Эфферентный путь вегетативных нервов состоит из двух нейронов: преганглионарного и ганглионарного. В холинергической иннервации тела преганглионарных нейронов имеют краниосакральную локализацию.

Общая схема холинергической и адренергической иннервации.

С, Th, L, S—сегменты спинного мозга.

Краниальные ядра находятся в среднем и продолговатом мозге. В данном случае холинергические волокна идут в составе черепных нервов: Ш (п. oculomotorius), VII (п. facialis), IX (п. glossopharyngeus) и X (п. vagus) пар. В сакральном отделе преганглионарные нейроны берут начало из боковых рогов серого вещества спинного мозга.

В адренергической иннервации тела преганглионарных нейронов в основ­ном расположены в боковых рогах тораколюмбального отдела (С , Th — L ) спинного мозга.

Аксоны преганглионарных нейронов холинергической и адренергической иннервации заканчиваются в вегетативных ганглиях, где они образуют синаптические контакты с ганглионарными нейронами. Симпатические ганглии расположены вне органов, а парасимпатические—чаще всего интраорганно.

Основным медиатором в симпатических и парасимпатических ганглиях явля­ется ацетилхолин.

Как уже отмечалось, вегетативная холинергическая и адренергическая иннервация состоит из двух нейронов. Исключением являются лишь эфферент­ные нервы мозгового вещества надпочечников, образованного из хромаффинных клеток. Последние эмбриогенетически родственны нейронам симпатичес­ких ганглиев. Поэтому в иннервации мозгового вещества надпочечников участвуют только «преганглионарные» (холинергические) нейроны, медиато­ром которых является ацетилхолин. Таким образом, в данном случае имеется однонейронный путь. При раздражении этих нейронов из хромаффинных клеток надпочечника высвобождается адреналин Эфекты активации симпатической  и парасимпатической НС

Кроме того, есть основания полагать, что в иннервации внутренних органов принимает участие пуринергическая система. Известно, что в окончаниях холинергических и адренергических волокон в везикулах содер­жится аденозинтрифосфат (АТФ), которому и придается роль возможного медиатора. Нервные окончания (варикозные утолщения) выделяют АТФ и продукты его распада, что оказывает угнетающее влияние на гладкие мышцы кишечника, а также, возможно, вызывает расслабление бронхиальных мышц, приводит к сокращению мочевого пузыря и расширению сосудов. Не исключено существование специальных пуринергических волокон (постганглионарных). Считают, что существует два типа пуриновых рецепторов: Р1 (более чувствительные к аденозину, чем АТФ) и Р2 (более чувствительные к АТФ, чем к аденозину). В свою очередь Р1-рецепторы подразделяют на два подтипа: А1-рецепторы (активируют аденилатциклазу) и А2-рецепторы (ингибируют аденилатциклазу).

Кроме того, имеются периферические дофаминергические и серотонинергические нейроны. Наличие вставочных дофаминергических нейронов в симпатических ганглиях известно. Вместе с тем обнаружены специальные дофаминергические нейроны, стимуляция которых вызывает положительный инотропный эффект, а также расширение почечных, коронарных, мозговых и ряда других сосудов. Имеются следующие типы до­фаминовых рецепторов: D1рецепторы (активируют аценилатциклазу и повы­шают содержание цАМФ) и D2-рецепторы (не связаны с аценилатциклазой). Кроме того, обнаружены пресинаптические дофаминовые рецепторы (D3-реце-пторы), возбуждение которых угнетает высвобождение медиаторов в ЦНС и на периферии. Периферические эффекты (положительный инотропный и со­судорасширяющий) связаны с активацией D1-рецепторов. Однако стимулиру­ющее влияние на пресинаптические дофаминовые рецепторы, проявляющееся в угнетении высвобождения из варикозных утолщений дофамина (норадреналина), также имеет существенное значение для конечного эффекта.

 Строение синапса

Определенную роль в периферической иннервации (и в ЦНС) играет серотонин. Хотя этот моноамин содержится в основном в хромаффинных клетках (около 90%), он обнаружен также и в нейронах (серотонинергические нейроны). Выделяют серотониновые рецепторы на периферических нейронах (М- или 5НТ3-рецепторы), серотониновые пресинаптические рецепторы на периферии и в ЦНС (S1 или 5НТ1рецепторы) и постсинаптические серотони­новые рецепторы (S2- или 5НТ2-рецепторы) в ЦНС и на гладких мышцах. Так, серотониновые М-рецепторы содержатся на нейронах мезентериального спле­тения. Серотонин, возбуждая эти рецепторы, способствует выделению ацетилхолина и повышает перистальтику кишечника. Возбуждение пресинаптических S1-рецепторов угнетает высвобождение серотонина (норадреналина). Влияние серотонина на S2-рецепторы гладких мышц вызывает их сокращение.

В настоящее время открыто значительное число пептидов, которые играют важную роль в регуляции функций внутренних органов, обмена веществ. Некоторые из них участвуют в передаче возбуждения в качестве медиаторов/модуляторов. Так, в роли нейропептидов могут функционировать гормоны передней и задней доли гипофиза (гормон роста, вазопрессин, окситоцин и др.), гормоны, циркулирующие в крови (ангиотензин, инсулин, глюкагон и др.), пептидные гормоны пищеварительного тракта (холецистокинин, гастрин, секретин, вазоактивный интестинальный пептид) и многие другие.

В периферических нейронах, участвующих в иннервации сердечно-сосудис­той системы, обнаружен нейропептид Y, вместе с норадреналином депониру­ющийся в больших везикулах варикозных утолщений адренергических нервов. Нейропептид Y вызывает вазоконстрикцию, которая не устраняется адреноблокаторами. Такое сосуществование двух и более медиаторов/модуляторов в одном нейроне имеет широкое распространение. Приведенный пример каса­ется адренергической иннервации. Применительно к холинергической иннер­вации известно сосуществование ацетилхолина с вазоактивным интестинальным пептидом (VIP) в нейронах, иннервирующих слюнные железы. Оба соединения выделяются из холинергических окончаний. При этом ацетилхолин стимулирует слюноотделение, a VIP вызывает вазодилатацию, необходимую для адекватного кровоснабжения слюнной железы при повышенной саливацииДвигательные нейроны, иннервирующие скелетные мышцы, являются холинергическими (нервно-мышечная передача осуществляется посред­ством ацетилхолина). Их тела располагаются в передних рогах спинного мозга, а также в ядрах отдельных черепных нервов, а аксоны идут, не прерываясь, до концевых пластинок скелетных мышц.

Химические соединения могут воздействовать на разные этапы синаптической передачи. Следует однако учитывать, что мишенью для действия веществ могут являться и различные звенья системы сопряжения рецептора с эффектором. Так, известно, что ферменты клеточной мембраны могут быть связаны с рецептором посредством специальных регуляторных белков. Например, активность аденилатциклазы зависит не только от дейст­вия агонистов на соответствующие рецепторы, но и от функционального состояния специальных G-белков (белки, связывающие гуаниновые нуклеотиды). Имеется G-белок, активирующий (Gs-) и инактивирующий (Gi-) аденилат­циклазу .

Влияние агонистов на рецепторы, сопряженные с аденилатциклазой посред­ством G-белков.

Показано, что с Gδ-белком связывается токсин холерного вибриона, а с Gi-белком—токсин возбудителя коклюша. Таким образом, установлена принципиальная возможность прямого воздействия химическими веществами на уровне G-белков. Однако лекарственных средств такого типа пока нет. Кроме того, можно непосредственно влиять на ферменты, регулиру­ющие биосинтез и биотрансформацию некоторых вторичных передатчиков. Так, обнаружено вещество, которое оказывает прямое стимулирующее дейст­вие на аденилатциклазу (минуя рецептор и G-белок). Это дитерпен раститель­ного происхождения—форсколин (применяется в экспериментальных иссле­дованиях). Известны также вещества, ингибирующие фермент фосфодиэстеразу (например, метилксантины), превращающую цАМФ в 5′-АМФ. И фор­сколин, и метилксантины повышают содержание в клетке цАМФ: форсколин за счет стимуляции образования цАМФ, а метилксантины путем угнетения его гидролиза.

В данном разделе систематика лекарственных средств, влияющих на эф­ферентную иннервацию, построена, исходя из их направленности действия на синапсы с ацетилхолиновой или норадреналиновой медиацией нервного возбуждения. Выделяют две основные группы веществ: 1) средства, влияющие на холинергические синапсы; 2) средства, влияющие на адренергические синапсы.

 

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

В холинергических синапсах передача возбуждения осуществляется по­средством ацетилхолина.

Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нейронов. Образуется он из холина и ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) при участии цитоплазматического энзима холинацетилазы (холинацетилтрансферазы). Депонируется ацетилхолин в синаптических пу­зырьках (везикулах). В каждом из них находится несколько тысяч молекул ацетилхолина. Нервные импульсы вызывают высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель, после чего он взаимодействует с холинорецепторами.

Структура холинорецепторов окончательно не установлена. По имеющимся данным, холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает пять белковых субъединиц (α2, β, γ, δ), окружающих ионный канал и проходящих через всю толщу липидной мембраны. Ацетилхолин взаимодействует с α-субъединицами. Для того чтобы вызвать возбуждение рецептора, две молеку­лы ацетилхолина должны связаться с двумя α -субъединицами .

 Локализация действия ацетилхолина на модели н-холинорецептора (по Кистлеру и Штроуду).

 

Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувстви­тельностью к фармакологическим веществам. На этом основано выделение так называемых мускариночувствительных и никотиночувствительных холинорецепторов (м-холинорецепторы и н-холинорецепторы). М-холинорецеп­торы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных ор­ганов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон, а также имеются на нейронах вегетативных ганглиев, в центральной нервной системе (в коре головного мозга, ретикулярной формации). Установ­лена гетерогенность м-холинорецепторов разной локализации, что проявляет­ся в их неодинаковой чувствительности к фармакологическим веществам. Выделяют M1-холинорецепторы (в вегетативных ганглиях и в ЦНС), м2-холинорецепторы (сердца) и м3-холинорецепторы (в гладких мышцах, большинстве экзокринных желез). Основные эффекты веществ, влияющих на м-холинорецепторы, связаны с их взаимодействием с постсинаптическими м2- и м3-холинорецепторами. Поэтому для упрощения в тексте подтипы холинорецепторов, как правило, не будут обозначаться и речь будет идти о м-холинотропных препаратах.

Принцип роботы холинергического синапса

Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатичес­ких и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаро-тидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и центральной нервной системе (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.). Чувствительность к вещест­вам разных н-холинорецепторов неодинакова. Так, например, н-холинорецеп­торы вегетативных ганглиев существенно отличаются от н-холинорецепторов скелетных мышц. Этим объясняется возможность избирательного блока ганг­лиев (ганглиоблокирующими средствами) или нервно-мышечной передачи (курареподобными препаратами).

В регуляции высвобождения ацетилхолина принимают участие пресинаптические холино- и адренорецепторы. Их возбуждение угнетает высвобожде­ние ацетилхолина.

Взаимодействуя с холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетилхолин изменяет проницаемость постсинаптической мембраны. При воз­буждающем эффекте ацетилхолина ионы натрия проникают внутрь клетки, что ведет к деполяризации постсинаптической мембраны. Первоначально это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Местное возбужде­ние, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мемб­ране клетки. При стимуляции м-холинорецепторов в передаче сигнала важную роль играют «вторичные передатчики»: цАМФ; 1,2-диацилглицерол; инозитол (1, 4, 5) трифосфат. В качестве внутриклеточного посредника участвует также циклический гуанозин 3′, 5′-монофосфат (цГМФ). В последнем случае под влиянием м-холиномиметиков содержание цГМФ увеличивается. М-холиноблокатор атропин предупреждает этот эффект.

Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро гидро-лизуется ферментом ацетилхолинэстеразой (например, в нервно-мышечных синапсах) или диффундирует из синаптической щели (в вегетативных гангли­ях). Холин, образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве (50%) захватывается пресинаптическими окончаниями, транспор­тируется в цитоплазму, где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.

  Основные этапы холинергической передачи в нервно-мышечных синапсах приведены ниже

Нервно-мышечная передача (схема).

В правой части схем в кружках отмечены электрофизиологические изменения (регистрация потенциалов концевой пластинки), характерные для каждого этапа нервно-мышечной передачи. Вертикальные линии—шка­ла амплитуды потенциалов (объяснение в тексте).

а—состояние покоя. Постсинаптическая мембрана поляризована. Происходит спонтанное выделение неболь­ших количеств ацетилхолина. Регистрируются миниатюрные потенциалы концевой пластинки Мышца не сокращается;

б—под влиянием нервного импульса происходит высвобождение значительных количеств ацетилхолина. Постсинаптическая мембрана деполяризуется. Возникает синаптический потенциал, ограниченный концевой пластинкой. Мышца не сокращается;

в—шкальный сниаптический потенциал переходит в потенциал действия мышцы. Распространяющееся возбужде­ние приводит к сокращению мышцы;

11мВ

г-мышца сокращена. Происходит реполяризация постсинаптической мембраны. Депо ацетилхолина восстановлено, синапс готов к передаче возбуждения

Вещества могут воздействовать на следующие этапы синаптической передачи: 1) синтез ацетилхолина; 2) процесс высвобождения медиатора; 3) взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами; 4) энзиматический гидролиз ацетилхолина; 5) захват пресинаптическими окончаниями холина, образующегося при гидролизе ацетилхолина.

Так, на уровне пресинаптических окончаний действует карбахолин, усиливающий выделение ацетилхолина, а также ботулиновый токсин, препятствующий высвобождению медиатора. Транспорт холина через пресинаптическую мембрану (нейрональный захват) угнетает гемихолиний, который приме­няют для анализа действия веществ в эксперименте. Непосредственное влия­ние на холинорецепторы оказывают холиномиметические (ацетилхолин, пилокарпин, цитизин) и холиноблокирующие средства (м-холиноблокаторы, ганглиоблокаторы, курареподобные средства). Для угнетения фермента аце-тилхолинэстеразы могут быть использованы антихолинэстеразные средства (прозерин и др.).

В качестве лекарственных препаратов наибольший интерес представляют вещества, влияющие на холинорецепторы и ацетилхолинэстеразу. Вещества, влияющие на холинорецепторы, могут оказывать стимулирующее (холиномиметическое) или угнетающее (холиноблокирующее) влияние. Основой классификации таких средств является направленность их действия на определенные холинорецепторы. Исходя из этого принципа, препараты, влияющие на холинергические синапсы, могут быть систематизированы следующим образом.

1. Средства, влияющие на м- и н-холинорецепторы

М-,Н-холиномиметики

Ацетилхолин       Карбахолин

М-,Н-холиноблокаторы

 Циклодол

2. Антихолинэстеразные средства

Физостигмина салицилат       Прозерин

Галантамина гидробромид     Фосфакол

3.       Средства, влияющие на М-холинорецепторы

 М-холиномиметики (мускариномиметические средства) 

Пилокарпина гидрохлорид     Ацеклидин

М-холиноблокаторы(антихолинергические, атропиноподобные средства)

Атропина сульфат  Скополамина гидробромид  Платифиллина гидротартрат            Метацин

 4.      Средства, влияющие на н-холинорецепторы Н-холиномиметики (никотиномиметические средства)       Цититон          Лобелина гидрохлорид

Блокаторы Н-холинорецепторов или связанных с ними ионных каналов

Ганглиоблокирующие средства

    Бензогексоний         Пентамин         Гигроний         Пирилен         Арфонад

 Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия)

Тубокурарина хлорид   Панкурония бромид      Дитилин    Пипекурония бромид

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МУСКАРИНО- И НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ М- И Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ)

К веществам этой группы относятся ацетилхолин и его аналоги. Ацетилхолин, являющийся медиатором в холинергических синапсах, представляет собой сложный эфир холина и уксусной кислоты и относится к моночетвертичным аммониевым соединениям. В качестве лекарственного препарата его практически не применяют, так как действует он очень кратковременно (несколько минут). Вместе с тем ацетилхолин (обычнов виде хлорида:) широко используют в экспериментальной физиологии и фармакологии.Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на м- и н-холи­норецепторы. При системном действии ацетилхолина преобладают м-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта, увеличение секреции желез бронхов, пищеварительного тракта и др. Все эти эффекты в основном аналогичны тому, что наблюдается при раздражении соответствующих холинергических (парасимпатических) нервов.

Основные эффекты наблюдаемые при раздражении холинэргических нервов

Стимулирующее влияние ацетилхолина на н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (симпатических и парасимпатических) маскируется его м-холиномиметическим действием. Н-холиномиметический эффект легко выявляется при блоке м-холинорецепторов (например, м-холиноблокатором атропином). На таком фоне ацетилхолин в значительных дозах вместо снижения артериального давления вызывает прессорный эффект за счет возбуждения н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников.

Ацетилхолин оказывает стимулирующее влияние на н-холинорецепторы скелетных мышц. В ЦНС также имеются холинорецепторы, чувствительные к ацетилхолину. Следует учитывать, что в очень высоких (нефизиологических) концентрациях ацетилхолин может вызывать угнетение холинергической передачи.

В медицинской практике иногда применяют аналог ацетилхолина карбахолин. Карбахолин отличается от ацетилхолина стойкостью. Он не гидролизуется ацетилхолинзстеразой и поэтому действует довольно продолжительно (в течение 1 — 1,5 ч). Считают, что карбахолин оказывает не только прямое холиномиметическое влияние, но стимулирует также высвобождение ацетилхолина из пресинаптических окончаний. Спектр фармакологического действия карбахолина такой же, как и ацетилхолина. Определяется он влиянием на м- и н-холинорецепторы. Применяют карбахолии иногда при повышенном внутриглазном давлении (при глаукоме).

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА

Инактивация медиатора ацетилхолина осуществляется в основном фер­ментом ацетилхолинэстеразой. Последняя локализуется в значительных количествах у мест выделения ацетилхолина, в постсинаптической мембране (у окончаний постганглионарных холинергических волокон, у окончаний двигательных нервов, в ЦНС, вегетативных ганглиях и др.). Это способствует быстрому энзиматическому гидролизу ацетилхолина с превращением его в холин и уксусную кислоту (ацетаты).

Ацетилхолинэстераза взаимодействует с ацетилхолином преимущественно  в двух участках своей молекулы в  анионном и эстеразном центрах.

С анионным центром за счет электростатических сил связывается положительно заряженный четвертичный атом азота ацетилхолина, а с эстеразным центром—углерод его карбонильной группы .

Взаимодействие ацетилхолина и антихолинэстеразных средств с ацетилхолинэстеразой (схема).

Очевидно, что холинергическая передача в значительной степени зависит от соотношений концентрации выделяющегося ацетилхолина и активности ацетилхолинэстеразы. Одна из возможностей облегчения передачи возбуждения заключается в ингибировании ацетилхолинэстеразы. С этой целью применяют так называемые антихолинэстеразные средства. Основные эффе­кты их связаны с тем, что эти средства блокируют ацетилхолинэстеразу и, следовательно, препятствуют гидролизу ацетилхолина. Это проявляетсяболее выраженным и продолжительным действием его на холинорецепторы .

. Принцип действия антихолинэстеразных средств.

Таким образом, эти препараты действуют аналогично м,н-холиномиметикам, но эффект антихолинэстеразных средств опосредован через ацетилхолин. Отдельные препараты (например, прозерин) оказывают и не­которое прямое холиномиметическое действие.

Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с ацетилхолинэстеразой, их можно подразделить на две группы:

Обратимого действия

Физостигмина салицилат         Прозерин         Галантамина гидробромид

Необратимого действия

Фосфакол

Ингибирование ацетилхолинэстеразы происходит за счет взаимодействия веществ с теми же участками фермента, с которыми связывается ацетилхолин. Одни препараты взаимодействуют с анионным и эстеразным центрами (прозерин), другие только с анионным (эдрофоний) или только с эстеразным центрами (большинство фосфорорганических соединений). Кроме того, в связывании антихолинэстеразных средств с ацетилхолинэстеразой значительную роль играет гидрофобное взаимодействие.

Препятствуя гидролизу ацетилхолина, антихолинэстеразные средства уси­ливают и пролонгируют его мускарино- и никотиноподобные эффекты. М-холиномиметическое действие проявляется в повышении тонуса и сократи­тельной активности ряда гладких мышц (круговая мышца радужки и ресничная мышца глаза, мышцы бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочеточ­ников, желчных путей и др.). В терапевтических дозах антихолинэстеразные средства обычно вызывают брадикардию, работа сердца снижается, скорость распространения возбуждения по проводящим путям сердца замедляется. Артериальное давление понижается. При введении препаратов в больших дозах может возникнуть тахикардия (влияние на частоту сокращений сердца связано не только с возбуждением его м-холинорецепторов, но также со стимуляцией холинорецепторов симпатических ганглиев, мозгового слоя надпочечников и центров продолговатого мозга).

Секрецию желез (бронхиальных, пищеварительных, потовых и др.), имеющих холинергическую иннервацию, антихолинэстеразные средства уси­ливают.

Никотиноподобные эффекты проявляются в отношении нервно-мышеч­ной передачи, вегетативных ганглиев. В малых дозах антихолинэстеразные средства облегчают передачу возбуждения на скелетные мышцы и в вегетатив­ных ганглиях, а в больших дозах оказывают угнетающее действие.

На ЦНС в малых дозах антихолинэстеразные средства оказывают стиму­лирующее влияние (возникает десинхронизация ЭЭГ, укорачивается время ряда рефлекторных реакций). В больших и особенно в токсических дозах эти вещества угнетают ЦНС.

Значительный практический интерес представляет влияние антихолинэсте­разных препаратов на некоторые функции глаза, тонус и моторику желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря, нервно-мышечную передачу и ЦНС.

Антихолинэстеразные средства влияют на глаз следующим образом :

а) вызывают сужение зрачков (миоз), что связано с опосредованным возбуждением м-холинорецепторов круговой мышцы радужки (m. sphincter pupillae) и сокращением этой мышцы

б)       снижают внутриглазное давление.  Последнее является результатом миоза. Радужка при этом становится тоньше, в большей степени раскры­ваются углы передней камеры глаза и в связи с этим улучшается отток (реабсорбция)  внутриглазной жидкости  через  фонтановы  пространства (пространства радужно-роговичного угла) в шлеммов канал (венозную пазуху склеры);

в)вызывают спазм аккомодации. В данном случае вещества опосредованно стимулируют м-холинорецепторы ресничной мышцы (m. ciliaris), имеющей только  холинергическую  иннервацию.   Сокращение  последней  расслабляет
циннову связку (ресничный поясок), и увеличивается кривизна хрусталика. Глаз устанавливается на ближнюю точку видения.

Способность антихолинэстеразных средств снижать внутриглазное давле­ние широко используется при лечении глаукомы. Действие веществ, влияющих на холинергическую иннервацию, на глаз. Стрелками обозначена интенсивность оттока внутриглазной жидкости.

На моторику желудочно-кишечного тракта антихолинэстеразные средства оказывают стимулирующее влияние (опосредованное через м- и н-холинорецепторы холинергической иннервации и ауэрбахово сплетение—межмышечное сплетение). Тонус и сократительная активность мышц мочевого пузыря также повышаются. Эти эффекты используют для устранения атонии кишечника или мочевого пузыря.

Благодаря облегчению нервно-мышечной передачи антихолинэстеразные препараты эффективны при миастении, а также в качестве антагонистов курареподобных средств антидеполяризующего (конкурентного) типа дейст­вия.

Выбор препаратов определяется их активностью, способностью про­никать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раз­дражающих свойств, токсичностью. При глаукоме используют прозерин (неостигмина метилсульфат), физостигмин, фосфакол (растворы их закапывают в конъюнктивальный мешок). Галантамин с этой целью не назначают, так как он оказывает раздражающее действие и вызывает отек конъюнктивы.

Для резорбтивного действия (при миастении, атонии кишечника и моче­вого пузыря, после полиомиелита, в качестве антагонистов антидеполяризующих курареподобных средств) обычно выбирают относительно малотоксичные средства—прозерин и галантамин, реже—физостигмин.

Через гематоэнцефалический барьер проникают галантамин (нивалин) и физостигмин (третичные амины). В связи с этим при лечении остаточных явлений после перенесенного полиомиелита используют галантамин.

Имеются данные, что в начальной стадии прогрессирующей деменции (типа болезни Альцгеймера) в пожилом и старческом возрасте физостигмин улучшает память у таких пациентов. С этой же целью может быть исполь­зован галантамин.

Физостигмин используют также при отравлении м-холиноблокаторами и центрально действующими веществами (например, некоторыми психотроп­ными средствами), имеющими в спектре своего действия выраженный м-холиноблокирующий компонент.

Для резорбтивного действия могут быть также назначены пиридостигмина бромид (калимин, местинон) и оксазил (амбенония хлорид), дей­ствующие более продолжительно, чем прозерин.

Эдрофоний (тензилон) действует очень кратковременно и используется в качестве антагониста антидеполяризующих миорелаксантов.

Возможно отравление антихолинэстеразными препаратами. Оно связано в основном с накоплением в организме высоких концентраций ацетилхолина, а также с прямым возбуждением холинорецепторов. Наиболее часто отравле­ния наблюдаются при применении фосфорорганических соединений (ФОС), которые вследствие своей выраженной липофильности быстро всасываются при любых путях введения (в том числе при накожном нанесении) и ингибируют ацетилхолинэстеразу на длительный срок. Острые отравления ФОС требуют безотлагательного вмешательства врача. Прежде всего следует удалить ФОС с мест введения. Если это кожный покров или слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть 3—5% раствором натрия гидрокарбоната. При попадании веществ в пищеварительный тракт промывают желудок, дают адсорбирующие и слабительные средства, назначают высокие сифонные клиз­мы. Эти мероприятия проводят многократно до исчезновения выраженных проявлений интоксикации. Если ФОС поступили в кровь, то следует ускорить их выведение с мочой (с помощью форсированного диуреза). Эффективными способами очищения крови от ФОС являются гемосорбция, гемодиализ и пе-ритонеальный диализ.

Важный компонент лечения острых отравлений ФОС — применение м-холиноблокаторов (атропин и атропиноподобные средства, а также так называемых реактиваторов холинэстеразы. К последним относится ряд соединений, содержащих в молекуле оксимную группу (—NOH): дипироксим (тримедоксима бромид, ТМВ-4), изонитрозин. Они взаимодействуют с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, высвобождая фермент и восстанавливая его физиологическую активность. Дипироксим, являющийся четвертичным аммониевым соединением, плохо проникает в ЦНС, а третичный амин изонитрозин—хорошо.

Следует учитывать, что реактиваторы холинэстеразы восстанавливают лишь часть ацетилхолинэстеразы и действие их развивается недостаточно быстро. В связи с этим при отравлении ФОС наиболее целесообразно ком­бинированное применение реактиваторов холинэстеразы и м-холиноблокаторов. Назначают реактиваторы холинэстеразы парентерально. При необходи­мости их вводят несколько раз.

Кроме того, следует проводить симптоматическую терапию. Необходимо постоянно следить за дыханием больного. Учитывая, что ФОС вызывают гиперсекрецию желез, следует проводить туалет полости рта и удалять секрет из трахеи и бронхов. При необходимости проводят вспомогательное или искусственное дыхание. При психомоторном возбуждении вводят аминазин, сибазон (диазепам), натрия оксибутират и другие препараты угнетающего типа действия.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МУСКАРИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ
(М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ, ИЛИ МУСКАРИНОМИМЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее влияние на м-холинорецепторы. «Эталоном» таких веществ служит алкалоид мускарин, обладающий избирательным действием в отношении м-холинорецепторов. Мускарин, содержащийся в мухоморах, может быть причиной острых отрав­лений. В качестве лекарственного средства не используется.

В медицинской практике из м-холиномиметиков наиболее широко приме­няют пилокарпин и ацеклидин, которые относятся к третичным аминам.

Пилокарпин—алкалоид, содержащийся в растении Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi. произрастающем в Южной Америке. Получен син­тетически; является производным метилимидазола. Оказывает прямое м-холиномиметическое действие. Вызывает эффекты, подобные тем, которые на­блюдаются при раздражении вегетативных холинергических нервов. Особенно сильно повышает пилокарпин секрецию желез. Пилокар­пин суживает зрачок и снижает внутриглазное давление. Кроме того, вызывает спазм аккомодации. Таким образом, указанные параметры изме­няются так же, как и при действии антихолинэстеразных средств. Основное отличие заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на м-холинорецепторы мышц глаза, а антихолинэстеразные вещества—опосредованное благодаря ингибированию ацетилхолинэстеразы. В практической медицине пилокарпин применяют местно в виде глазных капель для лечения глаукомы. Для резорбтивного действия его не используют.

Ацеклидин—синтетический м-холиномиметик прямого действия. Это сложный эфир 3-оксихинуклидина. Применяют для местного и резорбтивного действия. Назначают ацеклидин при глаукоме (может вызывать некоторое раздражение конъюнктивы), а также при атонии желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, матки.

При передозировке ацеклидина и других м-холиномиметиков в качестве физиологических антагонистов используют м-холиноблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ, ИЛИ АТРОПИНОПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА)

М-холиноблокаторы—это вещества, блокирующие м-холинорецепторы. Типичным и наиболее хорошо изученным представителем дан­ной группы является атропин. В связи с этим нередко м-холиноблокаторы называют атропиноподобными средствами. Основные эффекты м-холиноблокаторов связаны с тем, что они блокируют периферические м-холинорецеп­торы мембран эффекторных клеток (у окончаний постганглионарных холинер­гических волокон). Кроме того, они блокируют м-холинорецепторы в ЦНС (если они проникают через гематоэнцефалический барьер).

Красавка обыкновенная (белладонна)—Atropa belladonna L. (содержит ал­калоиды: атропин, гиосциамин,

скополамин и др.).

Принцип действия м-холиноблокаторов заключается в том, что, блокируя м-холинорецепторы, они препятствуют взаимодействию с ними медиатора ацетилхолина. М-холиноблокаторы уменьшают или устраняют эффекты раз­дражения холинергических (парасимпатических) нервов и действие веществ, обладающих м-холиномиметической активностью (ацетилхолина и его анало­гов, антихолинэстеразных средств, а также мускариномиметических веществ). Химически м-холиноблокаторы представляют собой третичные амины и четвертичные аммониевые соли . М-холиноблокатором с высокой избирательностью действия является атропин—алкалоид, содержа­щийся в ряде растений: красавке (Atropa belladonna), белене (Hyosciamus niger), дурмане (Datura stramonium). Получен синтетическим путем. Особенно выражены у атропина спазмолитические свойства.

Блокируя м-холинорецепторы, атропин устраняет стимулирующее влияние холинергических (парасимпатических) нервов на многие гладкомышечные ор­ганы. Так, например, снижается тонус мышц желудочно-кишечного тракта, желчных протоков и желчного пузыря, бронхов, мочевого пузыря.

Атропин влияет и на тонус мышц глаза. Следствием блока м-холинорецепторов круговой мышцы радужки является расширение зрачка (мидриаз). Отток жидкости из передней камеры глаза при этом затрудняется и внутриглазное давление может повышаться (особенно при глаукоме). Угнетение м-холинорецепторов ресничной мышцы (m. ciliaris) приводит к ее расслаблению, в результате чего натяжение цинновой связки (ресни­чного пояска) возрастает и кривизна хрусталика уменьшается. Наступает паралич аккомодации, и глаз устанавливается на дальнюю точку видения . Влияние атропина на сердечно-сосудистую систему проявляется главным образом в отношении сердца. Возникает тахикардия, которая объясняется умень­шением холинергических влияний блуждающего нерва на сердце. На этом фоне преобладает тонус адренергической (симпатической) иннервации. Одновременно устраняются или предупреждаются отрицательные рефлексы на сердце, эффе­рентной дугой которых являются блуждающие нервы. Улучшается атриовентрикулярная проводимость. На сосуды и артериальное давление атропин прак­тически не влияет, но препятствует гипотензивному действию холиномиметических веществ.

К важнейшим свойствам атропина относится подавление секреции желез. Снижается секреция бронхиальных, носоглоточных, пищеваритель­ных (особенно слюнных), потовых и слезных желез. Проявляется это сухо­стью слизистой оболочки полости рта, кожи, изменением тембра голо­са. Уменьшение потоотделения может привести к повышению температуры тела.

Помимо блока холинергической иннервации желез, атропин устраняет стимулирующее действие на них холиномиметических веществ. Стимули­рующее влияние на секрецию желез соединений с иным механизмом дей­ствия, в том числе и биогенных (например, гистамина), после введения ат­ропина существенно не изменяется. По этой же причине практически не нарушается секреторная функция молочных желез, которая регулируется гор­монами.

Атропин обладает некоторой анестезирующей активностью (выявляется при его местном применении).

Атропин препятствует проявлению эффектов эндогенного ацетилхолина и антихолинэстеразных средств, связанных с возбуждением м-холинорецеп­торов ЦНС. В связи с центральными холиноблокирующими свойствами атропин оказывает благоприятное влияние при некоторых двигательных расстройствах (при паркинсонизме), угнетая центры экстрапирамидной си­стемы .

В относительно больших дозах атропин оказывает возбуждающее влияние на кору головного мозга, вызывая двигательное и речевое возбуждение. Ему свойственно также стимулирующее влияние на центр дыхания (продолговатый мозг), а также на центр блуждающего нерва. При повышении дозировки может возникать угнетение дыхания.

Атропин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, а также со слизистых оболочек. Выводятся атропин и его метаболиты в основном почка­ми. Длительность резорбтивного действия атропина примерно 6 ч. При местном нанесении на слизистую оболочку глаза аккомодация нарушается на 3—4 дня, мидриаз сохраняется до 7 дней и более.

Применяют атропин в качестве спазмолитика при спазмах гладкомышечных органов: пищеварительного тракта, желчных протоков. Спастические явления, сопровождающиеся болями (колики), после приема атропина умень­шаются или исчезают. Эффективен атропин и при бронхоспазмах.

Способность атропина понижать секрецию желез используют при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, остром панкреатите, для устранения гиперсаливации (при паркинсонизме, отравлении солями тяже­лых металлов).

Широкое применение атропина для так называемой премедикации перед оперативными вмешательствами также связано с его способностью подавлять секрецию слюнных, носоглоточных и трахеобронхиальных желез. Кроме того, блокируя м-холинорецепторы сердца (так называемое ваголитическое дейст­вие), атропин предупреждает отрицательные рефлексы на сердце, в том числе возможность его рефлекторной остановки (например, при использовании средств для ингаляционного наркоза, раздражающих верхние дыхательные пути).

М-холиноблокирующее действие на сердце благоприятно при атриовентрикулярном блоке вагусного происхождения, в отдельных случаях при стенокардии.

В глазной практике мидриатический эффект атропина используют для диагностических целей (для исследования сетчатки, при подборе очков) и при лечении ряда заболеваний глаз (иридоциклита и др.).

Атропин показан при лечении отравлений м-холиномиметическими и антихолинэстеразными средствами.

Побочные эффекты атропина являются в основном результатом его м-холиноблокирующего действия. Чаще всего они проявляются сухостью поло­сти рта, нарушением аккомодации, тахикардией. Возможны повышение внутриглазного давления (атропин противопоказан при глаукоме), запор,  нарушение мочеотделения.

При отравлении атропином наблюдаются симптомы, связанные с подав­лением холинергических влияний и воздействием вещества на ЦНС. Отмечает­ся сухость слизистой оболочки полости рта, носоглотки, что сопровождается нарушением глотания, речи. Кожа становится сухой. Температура тела повы­шается. Зрачки широкие, типична фотофобия. Характерны двигательное и речевое возбуждение, нарушение памяти и ориентации, бывают галлюцина­ции. Протекает отравление по типу острого психоза.

Отравления атропином чаще всего бывают у детей. Возникают они при передозировке препарата или в результате поедания плодов растений, содер­жащих этот алкалоид (красавка, белена). Лечение состоит в удалении невсосавшегося атропина из желудочно-кишечного тракта (промывание желудка, та­нин, активированный уголь, солевые слабительные), ускорении выведения из организма (форсированный диурез, гемосорбция) и применении физиологических антагонистов (например, антихолинэстеразных средств, хорошо проникающих в ЦНС). При выраженном возбуждении назначают сибазон (диазепам), иногда барбитураты кратковременного действия. В случае чрезмерной тахикардии целесообразно применение β-адреноблокаторов. Снижение температуры тела достигается наружным охлаждением. При необходимости налажива­ют искусственное дыхание. Вследствие фотофобии таких больных целесообразно помещать в затемненное помещение.

Из лекарственных средств, содержащих атропин, используют также пре­параты красавки (белладонны), например экстракты красавки (густой и сухой).

К естественным атропиноподобным алкалоидам относится также скополамин (L-гиосцин). Химически представляет собой сложный эфир скопина и L-троповой кислоты. Содержится скополамин в мандрагоре (Scopolia carniolica) и в небольших количествах в тех же растениях, в которых имеется тропин. Обладает выраженными м-холиноблокирующими свойствами. Если атропин сильнее влияет на сердце, бронхи, пищеварительный тракт, то скополамин—на глаз и секрецию ряда желез. Действует скополамин менее продол­жительно, чем атропин.

По влиянию на ЦНС скополамин существенно отличается от атропина. В терапевтических дозах скополамин обычно вызывает успокоение, сонли­вость и сон. Действует угнетающе на экстрапирамидную систему и передачу возбуждения с пирамидных путей на мотонейроны.

Применяется по тем же показаниям, что и атропин, в том числе в качестве пренаркотического средства (обычно в сочетании с морфином), а также для профилактики морской и воздушной болезни (входит в состав таблеток «Аэрон»), иногда—при паркинсонизме.

Для глазной практики предложен синтетический атропиноподобный пре­парат гоматропин (сложный эфир тропина и миндальной кислоты). Он вызывает расширение зрачка и паралич аккомодации. Действует менее про­должительно, чем атропин (15—20 ч).

К группе алкалоидов, получаемых из растительного сырья, относится также платифиллин (производное метилпирролизидина). Содержится в крестовнике широколистном (Senecio platyphyllus). По м-холиноблокирующей активности уступает атропину. Оказывает умеренное ганглиоблокирующее и прямое миотропное спазмолитическое (папавериноподобное) дейст­вие. Угнетает сосудодвигательный центр.

Применяют платифиллин главным образом в качестве спазмолитического средства при спазмах желудка, кишечника, желчных протоков и желчного пузыря, мочеточников. Назначают его также с целью уменьшения патологи­чески повышенного тонуса мозговых и коронарных сосудов. Иногда плати­филлин используют в офтальмологии. Он вызывает непродолжительное рас­ширение зрачка. На аккомодацию влияет мало.

По продолжительности действия на глаз рассмотренные препараты мож­но расположить в следующем порядке: атропин > скополамин > гоматро­пин > платифиллин.

Синтетический препарат метацин является моночетвертичным аммони­евым соединением. В связи с этим он плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, и поэтому все его эффекты обусловлены в основном периферическим м-холиноблокирующим действием. На ЦНС не влияет. От атропина отличается более выраженным бронхолитическим эффектом. По влиянию на глаз значительно слабее атропина.

Применяют метацин для резорбтивного действия в качестве спазмолити­ка при бронхиальной астме, язвенной болезни, печеночных коликах, для премедикации в анестезиологии (уменьшает секрецию бронхиальных желез, блокирует передачу возбуждения с блуждающего нерва на сердце, бронхи).

 

http://www.medicalvideos.us/videos/2124/

http://www.youtube.com/watch?v=FDkVTScJXq4&feature=related

http://www.youtube.com/watch?v=Hlhol6KSvvE&feature=related

http://tv-medic.com/preview/166/140007_flv__________prichiny_bolezni_parkin

http://www.zoology.ubc.ca/~biomania/tutorial/solut/pl1fr05.htm

http://www.apchute.com/moa.htm

http://www.youtube.com/watch?v=7_frccgVAWQ&feature=related

http://www.youtube.com/watch?v=RUhn2rvt9eA&feature=related

http://www.youtube.com/watch?v=CGNpELKAqQw&feature=player_detailpage

http://www.youtube.com/watch?v=SCasruJT-DU&feature=related

http://www.youtube.com/watch?v=7tBWl4GE8rk&feature=related

http://www.youtube.com/watch?v=g_H5PWlr3lk&feature=related

http://www.youtube.com/watch?v=RUhn2rvt9eA&feature=related

http://www.youtube.com/watch?v=HXx9qlJetSU&feature=related

http://www.youtube.com/watch?v=LT3VKAr4roo&feature=related
9. http://www.youtube.com/watch?v=PhD6CEOcuno

http://www.youtube.com/watch?v=GTDhbBzigNk&feature=related

http://www.apchute.com/moa.htm

http://www.youtube.com/watch?v=HXx9qlJetSU&feature=related

http://www.youtube.com/watch?v=LT3VKAr4roo&NR=1

http://www.youtube.com/watch?v=9nUY6o-LCWY&feature=related

http://www.youtube.com/watch?v=AP2lzIaXLAk&feature=related