04 Н-холиномиметики

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НИКОТИНА. КУРЕНИЕ КАК МЕДИЦИНСКАЯ И СОЦИАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА. СРЕДСТВА, КОТОРЫЕ ИСПОЛЬЗУЮТСЯ ДЛЯ БОРЬБЫ С КУРЕНИЕМ ТАБАКА (никоретте).

Н-ХОЛИНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

(бензогексоний, пирилен, гигроний, пентамин, тубокурарина хлорид, пипекуронию бромид, дитилин, меликтин).

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

Никотиночувствительные холинорецепторы (н-холинорецепторы) имеют разнообразную локализацию. Они принимают участие в передаче эфферент­ных импульсов в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, нервно-мышечных синапсах, в хеморецепции и генерации афферентных им­пульсов в каротидном клубочке, а также в межнейронной передаче воз­буждения в ЦНС.

Чувствительность н-холинорецепторов разной локализации к химическим соединениям неодинакова, что, по-видимому, обусловлено различиями в их структурной организации. На этом основана возможность получения веществ с преимущественным влиянием на вегетативные ганглии, холинорецепторы нервно-мышечных синапсов, ЦНС.

Вещества, стимулирующие н-холинорецепторы, называют н-холиномиметиками (никотиномиметиками), а блокирующие—н-холиноблокаторами (никотиноблокаторами).

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

(Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ)

К этой группе относятся алкалоиды никотин, лобелии и цитизин. Они обладают двухфазным действием на н-холинорецепторы (первая стадия—возбуждение—сменяется угнетающим эффектом).

Никотин—алкалоид листьев табака (Nicotiana tabacum и Nicotiana rustica); химически представляет собой пиридинметилпирролидин.

Терапевтической ценности не представляет. Он используется в эксперимен­тальной фармакологии для анализа действия веществ. Кроме того, в связи с широким распространением курения табака знание фармакодинамики и фармакокинетики никотина имеет значение в токсикологическом отношении.

Никотин влияет как на периферические, так и на центральные н-холинорецепторы. Особенно чувствительны к нему н-холинорецепторы вегетатив­ных ганглиев, на которые он оказывает двухфазное действие. Первая фаза (возбуждение) характеризуется деполяризацией мембран ганглионарных ней­ронов, вторая (угнетение) обусловлена конкурентным антагонизмом с ацетилхолином. На синтез, высвобождение и гидролиз ацетилхолина никотин не влияет. Никотин оказывает выраженное стимулирующее влияние на хеморецепторы синокаротидной зоны, что сопровождается рефлекторным возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центров. Фаза угнетения наблюдается при накоплении в крови высоких концентраций никотина.

В малых дозах никотин возбуждает н-холинорецепторы хромаффинных клеток надпочечников и в связи с этим увеличивает выделение адреналина. В больших дозах никотин вызывает противоположный эффект.

В дозах, значительно превышающих те, которые необходимы для воздей­ствия на вегетативные ганглии, никотин сначала облегчает, а затем угнетает нервно-мышечную передачу.

Значительное влияние никотин оказывает и на ЦНС. При этом также наблюдается двухфазность действия: при применении вещества в малых дозах преобладает фаза возбуждения, а в больших—торможение. В результате воздействия никотина на кору головного мозга заметно изменяется субъекти­вное состояние. Никотин сильно возбуждает центр дыхания (в больших дозах угнетает его). В больших дозах никотин вызывает судороги.

Антидиуретическое действие никотина также связывают с его централь­ным воздействием. По-видимому, увеличивается выделение антидиуретичес­кого гормона задней долей гипофиза.

Влияние никотина на различные органы и системы зависит как от перифе­рического, так и от центрального действия.

Частота сердечных сокращений сначала замедляется (возбуждение центра блуждающего нерва и интрамуральных парасимпатических ганглиев), затем учащается (стимулирующее действие вещества на симпатические ганглии и вы­деление из мозгового слоя надпочечника адреналина).

 

При низких дозах никотина артериальное давление повышается (обуслов­лено возбуждением симпатических ганглиев и сосудодвигательного центра, повышением выделения адреналина и прямым сосудосуживающим миотроп-ным влиянием).

Действие никотина часто проявляется тошнотой (центрального происхож­дения); возможна рвота. Моторика кишечника повышена. В больших дозах никотин снижает тонус кишечника.

Секреторная функция слюнных и бронхиальных желез сначала повышена, затем следует фаза угнетения. К никотину постепенно развивается при­выкание.

Эффекты никотина

Никотин хорошо всасывается со слизистых оболочек и кожных покровов. Большая часть его обезвреживается в организме, в основном в печени, а также в почках и легких. Никотин, а также продукты его превращения выделяются с мочой в первые 10—15 ч. В период лактации никотин часто выделяется молочными железами.

При остром отравлении никотином отмечаются гиперсаливация, тош­нота, рвота, понос. Брадикардия сменяется тахикардией. Артериальное да­ление повышено, одышка переходит в угнетение дыхания. Зрачки сначала сужены, затем расширены. Бывают расстройства зрения, слуха, а также судороги. Помощь в основном направлена на поддержание дыхания, так как смерть наступает от паралича центра дыхания. Наиболее целесообразно обе­спечить искусственное дыхание на срок, необходимый для детоксикации никотина.

Хроническое отравление никотином, как правило, связано с курением табака. Однако следует учитывать, что табачный дым содержит и другие токсические вещества. Симптоматика хронического отравления довольно раз­нообразна. Типичны воспалительные процессы слизистых оболочек дыхатель­ных путей. Наблюдается гиперсаливация. Кислотность желудочного сока может снижаться. Моторика толстого кишечника повышается.

Со стороны кровообращения, помимо повышения артериального давления и учащения ритма сердечных сокращений, могут быть экстрасистолы, пароксизмальная тахикардия. Нередко никотин способствует развитию приступов стенокардии, иногда ослабляет зрение. Серьезные изменения наблюдаются со стороны функций высших отделов ЦНС.

Курение табака наносит большой вред здоровью. Оно способствует раз­витию ишемической болезни сердца, рака легкого, хронического бронхита, эмфиземы легких и др. Повышается преждевременная смертность и инвалидность лиц, злоупотребляющих курением табака.

Из числа н-холиномиметиков в качестве лекарственных средств иногда используют лобелии и цититон, являющиеся стимуляторами дыхания рефлекторного действия.

Лобелии—алкалоид, содержащийся в растении Lobelia inflata. По химическому строению относится к третичным аминам. Оказывает холиномиметическое действие на рецепторы каротидных клубочков и рефлекторно возбуждает центр дыхания (и ряд других центров продолговатого мозга). Сначала кратковременно снижает артериальное давление (активируются центры и ганглии блуждающих нервов), а затем повышает (в основном за счет стимулирующего влияния на симпатические ганглии и мозговой слой надпочечников).

Более выраженное возбуждение дыхания наблюдается при назначении цитизина—алкалоида, содержащегося в растениях ракитник (Cytisus laburnum) и термопсис (Thermopsis lanceolata).

Химически относится ко вторичным аминам. По основным видам действия, связанным со стимуляцией н-холинорецепторов, цитизин аналогичен лобелину. В высоких концентрациях эти алкалоиды угнетают н- холинорецепторы. 0,15% рас­твор цитизина выпускается под названи­ем цититон.

Оба препарата иногда применяют для стимуляции дыхания (если рефлекрная возбудимость центра дыхания сохранена). Вводят внутривенно. Действие их очень кратковременно.

Кроме того, оба алкалоида используют в качестве основных компонентов  ряда препаратов,     облегчающих отвыкание   от курения   табака,   содержится   в   таблетках   «Табекс»,  лобелии—в  таблетках «Лобесил»).

Влияние никотина на организм

Человечество курит с незапамятных времен. История табака в мире насчитывает уже три тысячи лет, а в России табак впервые появился только при Иване Грозном. Борьба же с этим «сладким» зельем на международном уровне активно началась только в прошлом веке, и пока нет очевидных доказательств, что пресловутый «здоровый образ жизни» одерживает победу. Огромная армия курильщиков обеспечивает гарантированные прибыли табачным компаниям мира, поскольку, несмотря на все меры, принимаемые организациями здравоохранения в подавляющем большинстве стран, табак пока остается самым доступным и распространенным наркотиком.

Впервые из табака никотин был выделен только в 1809 г. Вокленом, а позднее (в 1828) Поссельт и Рейманн впервые дали описание чистого алкалоида никотина, который представляет собой маслянистую прозрачную жидкость острого, жгучего вкуса щелочной реакции. Никотин кипит при температуре 140-145 0С, растворяется в воде, эфире и алкоголе и является весьма сильным ядом.

Сила действия никотина не одинакова для всех животных. Было доказано, что степень выносливости животных к никотину обратно пропорциональна развитию их нервной системы, т.е. животные с более развитой нервной системой хуже переносят никотин. Соответственно, все млекопитающие, к которым также относится и человек, очень чувствительны к никотину. В этом отношении исключение составляют бараны и козы, особенно последние, которые могут поедать значительные количества табачных листьев без вреда для себя.

Что при этом происходит?

К никотину организм привыкает, что известно из жизни: то количество никотина, которое потребляет средний курильщик, несомненно, у непривычного вызвало бы отравление. Сигара весом 6 г содержит 0,3 г никотина. Если такую сигару проглотит взрослый человек, то он может погибнуть; 20 сигар или 100 папирос в день могут при выкуривании также повлечь за собой смерть. Интересен факт, что пиявка, поставленная много курящему, в скором времени в судорогах отваливается и погибает от высосанной человеческой крови, содержащей никотин.

Парадокс в том, что при курении от никотина не умирают, поскольку доза, получаемая курильщиком слишком для этого мала. Многочисленные смертельные болезни вызывают другие более вредные вещества: их в дыме около четырех тысяч. Никотин заставляет человека курить. Некоторые эксперты в области зависимости считают табак наиболее сильным вызывающим зависимость наркотиком, который находится в одной группе с героином и кокаином. Никотин действует через рецепторы в местах соединения нервных клеток в мозгу и мышечной ткани. Эти рецепторы мгновенно распознают его, как только он поступает в организм. В результате искажается работа нервного импульса, который управляет состоянием сосудов, мышечной ткани, желез внешней и внутренней секреции. Когда рецепторы сигнализируют о присутствии никотина, кровяное давление возрастает, а периферическое кровообращение замедляется. Волны в мозгу изменяются и дается толчок целому ряду эндокринных и метаболических эффектов.

Психическое и физическое состояние курильщика, а также ситуация, в которой происходит курение, могут вызывать ощущения как расслабленности, так и бодрости. В стрессовых ситуациях сигарета действует успокаивающе, а в ситуации расслабленности как стимулятор. Как только организм привыкнет к определенному уровню никотина в крови, он будет стремиться поддерживать его, и человек вновь потянется к сигарете.

По своему действию никотин — стимулятор дыхания. Еще никотин обладает свойством вызывать так называемый синдром отмены. При длительном употреблении, как это происходит у курильщика, никотин перестает стимулировать дыхание, а с прекращением приема вызывает его угнетение. С этим связан дискомфорт, который испытывает человек при отказе от курения. Это состояние развивается в течение первых суток и может продолжаться одну-две недели.

К сожалению, курение вредит не только человеку, который пристрастился к табаку, но и тем, кто его окружает. Пассивные курильщики, по многочисленным исследованиям, всего лишь в 1,5 раза меньше страдают от последствий курения других людей, чем сами курильщики.

Диагноз

 Курящих людей можно разделить на три группы:

никотиновая зависимость отсутствует, курение обусловлено психологической зависимостью;

существует никотиновая зависимость;

сочетание обоих типов зависимости — психологической и физической (никотиновой).

 Для быстрого определения зависимости можно задать человеку три вопроса, на которые он должен отвечать «да» или «нет»:

Выкуриваете ли Вы более 20 сигарет в день?

Курите ли Вы в течение первого получаса после пробуждения?

Испытывали ли Вы сильную тягу к курению или наблюдали симптомы отмены во время попытки бросить курить?

Если на все вопросы был дан положительный ответ, то это говорит о высокой степени зависимости от никотина. При желании можно рассчитать индекс курящего человека, предложенного Европейским респираторным обществом. Количество сигарет, выкуриваемых им за сутки, умножают на 12. Если индекс превышает 200, значит, степень зависимости от никотина высокая.

Кроме того, в настоящее время разработаны различные методы диагностики никотиновой зависимости. К объективным тестам относят определение маркеров табачного дыма: уровня окиси углерода (СО) в выдыхаемом воздухе, концентрации тиоционата, никотина, котинина или других метаболитов в крови, моче или слюне.

Лечение

Как и любая зависимость, привычка к курению лечится крайне тяжело. Заставить пациента бросить курить нельзя. Только путем убеждения можно сформировать у него личную мотивацию к отказу от курения.

В случаях сформировавшейся никотиновой зависимости и возникновения абстинентного синдрома нужно рекомендовать индивидуальную дифференцированную и, следовательно, эффективную терапию.

НИКОТИН

Фармакологическое действие

Н-холиномиметик. Алкалоид, содержащийся в листьях табака (Nicotiana tabacum и Nicotiana rustica), а также в некоторых других растениях. Влияет на периферические и центральные н-холинорецепторы. Наиболее чувствительны к никотину н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, на которые никотин оказывает двухфазное действие. В фазу возбуждения происходит деполяризация мембран ганглионарных нейронов, фаза угнетения обусловлена конкурентным антагонизмом с ацетилхолином.

Никотин стимулирует хеморецепторы синокаротидной зоны, что сопровождается рефлекторным возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центров. Фаза угнетения наблюдается при накоплении в крови значительного количества никотина.

В низких дозах никотин возбуждает н-холинорецепторы хромаффинных клеток надпочечников и потому увеличивает выделение в кровь адреналина. В высоких дозах никотин вызывает противоположный эффект.

В дозах, значительно превышающих те, которые необходимы для воздействия на вегетативные ганглии, никотин сначала облегчает, а затем угнетает нервно-мышечную передачу.

При действии никотина на синаптическую передачу в ЦНС также наблюдается двухфазность: в низких дозах вещество вызывает возбуждающий эффект, в больших – тормозный.

ЧСС после введения никотина сначала замедляется (возбуждение центра блуждающих нервов и интрамуральных парасимпатических ганглиев), затем учащается (стимуляция симпатических ганглиев и увеличение адреналина хромаффинными клетками).

Никотин в низких дозах повышает АД, что обусловлено возбуждением симпатических ганглиев и сосудодвигательного центра, повышением выделения адреналина мозговым слоем надпочечников и прямым миотропным сосудосуживающим влиянием.

Действие никотина часто проявляется тошнотой (центрального происхождения), иногда рвотой. Моторику кишечника никотин повышает. Секреция слюнных и бронхиальных желез сначала повышена, затем следует угнетение.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается со слизистых оболочек (биодоступность зависит от уровня рН). T1/2 из плазмы – 2 ч. Выводится почками в первые 10-15 ч (в виде продуктов метаболизма и небольшого количества алкалоидов и в неизмененном виде). Проникает в грудное молоко, может создавать в нем высокие концентрации, достаточные для развития интоксикации, в т.ч. остановки дыхания у ребенка. При применении жевательной резинки через 20-30 мин высвобождается около 90% никотина, который легко абсорбируется в кровь через слизистую оболочку полости рта (всасывание увеличивает входящий в состав щелочной гидрокарбонатный буфер, увеличивающий рН слюны до 8.5). Биодоступность составляет 50%. Концентрация никотина в крови повышается медленнее и не достигает значений, определяемых во время курения: через 30 мин она составляет 1/3-2/3 уровня, который наблюдается при выкуривании 1 сигареты. При многократном применении резинки обеспечивается привычное содержание никотина в крови.

Дозировка

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от степени зависимости от табака и применяемой лекарственной формы.

Беременность и лактация

Никотин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Хорошо проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Побочные действия

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, тревожные состояния.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боли в животе, раздражение слизистой оболочки полости рта, икота, метеоризм, болезненность или раздражение языка; при использовании жевательных резинок – боли в жевательных мышцах, стоматит, повреждение эмали зубов при прилипании к ним жевательной резинки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии; редко – тахикардия, гиперемия кожи.

Дерматологические реакции: при применении трансдермальных терапевтических систем – зуд, эритема, дерматит, пузыри на коже, крапивница.

Прочие: аллергические реакции, фарингит.

Показания

Для облегчения явлений абстиненции (синдрома отмены), связанных с прекращением курения табака.

Противопоказания

Нестабильная стенокардия, тяжелые аритмии, недавно перенесенное нарушение мозгового кровообращения, эрозивно-язвенные нарушения ЖКТ в фазе обострения, беременность, лактация.

Особые указания

Никотин хорошо всасывается со слизистых оболочек и кожных покровов, проникает через ГЭБ.

Никотин применяется в экспериментальной фармакологии для анализа действия веществ. В связи с широким распространением курения табака никотин представляет значительный интерес в токсикологическом отношении. В медицинской практике применение ограничивается использованием для облегчения отвыкания от курения.

Препараты, содержащие НИКОТИН (NICOTINE)

 • НИКОРЕТТЕ® (NICORETTE®) ◊ жевательная резинка мятная 4 мг: 30 шт.

• НИКОРЕТТЕ® (NICORETTE®) ◊ пластырь трансдермальный 25 мг/16 ч: саше 7, 14 или 28 шт.

• НИКОРЕТТЕ® (NICORETTE®) ◊ резинки жевательные Морозная мята 4 мг: 30 шт.

• НИКВИТИН МИНИ (NIQUITIN MINI) ◊ таб. д/рассасывания 1.5 мг: 20 или 60 шт.

• НИКОРЕТТЕ® (NICORETTE®) ◊ резинки жевательные Свежие фрукты 2 мг: 15, 30 или 105 шт.

• НИКОРЕТТЕ® (NICORETTE®) ◊ жевательные резинки Свежая мята 2 мг: 6, 15, 30 или 105 шт.

• НИКОРЕТТЕ® (NICORETTE®) ◊ жевательная резинка 4 мг: 15, 30 или 105 шт.

• НИКОТИН УСП (NICOTINE USP) субстанция-жидкость: барабаны или мешки

• НИКОТИНЕЛЛ (NICOTINELL) ◊ трансдермальная терапевтическая система (ТТС) 7 мг/24 ч: 7 шт.

• НИКВИТИН® (NIQUITIN) ◊ трансдермальная терапевтическая система (ТТС) 14 мг/24 ч: 7 или 14 шт.

• НИКВИТИН® (NIQUITIN) ◊ трансдермальная терапевтическая система (ТТС) 7 мг/24 ч: 7 или 14 шт.

• НИКОРЕТТЕ® (NICORETTE®) ◊ резинки жевательные Морозная мята 2 мг: 30 шт.

• НИКВИТИН® (NIQUITIN) ◊ трансдермальная терапевтическая система (ТТС) 21 мг/24 ч: 7 или 14 шт.

• НИКОРЕТТЕ® (NICORETTE) ◊ р-р д/ингал. 10 мг/1 картридж: 18 шт. (запасная упаковка)

• НИКОРЕТТЕ® (NICORETTE®) ◊ резинки жевательные Свежие фрукты 4 мг: 15, 30 или 105 шт.

• НИКВИТИН МИНИ (NIQUITIN MINI) ◊ таб. д/рассасывания 4 мг: 20 или 60 шт.

• НИКОРЕТТЕ® (NICORETTE®) ◊ резинки жевательные Пряная мята 4 мг: 15, 30 или 105 шт.

• НИКОРЕТТЕ® (NICORETTE®) ◊ р-р д/ингал. (абсорбированный) 10 мг/1 ингалятор: 6 или 18 шт. в комплекте с мундштуком

• НИКОРЕТТЕ® (NICORETTE®) ◊ трансдермальная терапевтическая система (ТТС) 10 мг/16 ч: саше 7 или 14 шт.

• НИКОРЕТТЕ® (NICORETTE®) ◊ жевательные резинки Свежая мята 4 мг: 6, 15, 30 или 105 шт.

• НИКОТИНЕЛЛ (NICOTINELL) ◊ трансдермальная терапевтическая система (ТТС) 21 мг/24 ч: 7 шт.

• НИКОРЕТТЕ® (NICORETTE®) ◊ жевательная резинка 2 мг: 15, 30 или 105 шт.

• НИКОРЕТТЕ® (NICORETTE®) ◊ резинки жевательные Пряная мята 2 мг: 15, 30 или 105 шт.

• НИКОРЕТТЕ® (NICORETTE®) ◊ пластырь трансдермальный 15 мг/16 ч: саше 7, 14 или 28 шт.

• НИКОРЕТТЕ® (NICORETTE®) ◊ трансдермальная терапевтическая система (ТТС) 15 мг/16 ч: саше 7 или 14 шт.

• НИКОРЕТТЕ® (NICORETTE®) ◊ пластырь трансдермальный 10 мг/16 ч: саше 7, 14 или 28 шт.

• НИКОРЕТТЕ® (NICORETTE®) ◊ трансдермальная терапевтическая система (ТТС) 5 мг/16 ч: саше 7 или 14 шт.

• НИКОРЕТТЕ® (NICORETTE®) таб. подъязычные лимонные 2 мг: 20, 30, 90 или 100 шт.

• НИКОРЕТТЕ® (NICORETTE®) ◊ таб. подъязычные 2 мг: 20 шт.

• НИКОТИНЕЛЛ (NICOTINELL) ◊ трансдермальная терапевтическая система (ТТС) 14 мг/24 ч: 7 шт.

• НИКОРЕТТЕ® (NICORETTE®) ◊ жевательная резинка мятная 2 мг: 15, 30, 105 и 210 шт.

НИКОРЕТТЕ

Резинки жевательные Пряная мята в виде квадратной подушечки, покрытой оболочкой светло-желтого с коричневатым или зеленоватым оттенком цвета, размером приблизительно 15×15×6 мм; допускается наличие небольших неровностей по бокам.         1 шт.

никотин-полимерный комплекс*   22 мг,

с содержанием никотина**   4 мг

Вспомогательные вещества:  основа жевательной резинки (смесь различных типов воска, смолы и других углеводородов (около 60%) и карбоната кальция (до 40%)), ксилитол, масло мяты перечной, натрия карбонат, натрия гидрокарбонат, калия ацесульфам, левоментол, магния оксид, хинолин желтый (Е104).

Состав внутренней оболочки: ароматизатор “Жгучая Пряная мята” SN679712, гипромеллоза, сукралоза, полисорбат 80.

Состав наружной оболочки: ксилитол, акации камедь (гуммиарабик), титана диоксид, ароматизатор “Жгучая Пряная мята” SN679712, воск карнаубский, хинолиновый желтый (Е104).

* – никотина резинат, содержащий 20% никотина.

** – содержание никотина 4.4 мг, включая 10% избыток.

15 шт. – блистеры (1) – пачки картонные.

15 шт. – блистеры (2) – пачки картонные.

15 шт. – блистеры (7) – пачки картонные.

Фармакологическое действие

После резкого отказа от курения у пациентов, ежедневно использовавших табакосодержащие продукты в течение длительного времени, возможно развитие синдрома отмены, который включает в себя: дисфорию, бессонницу, повышенную раздражительность, тревогу, нарушение концентрации внимания, снижение частоты сердечных сокращений, увеличение аппетита или прибавку в весе. Важным симптомом синдрома отмены является также желание курить.

При лечении табачной зависимости заместительная терапия никотином снижает потребность в числе выкуриваемых сигарет, снижает выраженность симптомов отмены, возникающих при полном отказе от курения у тех, кто решил бросить курить, облегчает временное воздержание от курения, а также способствует уменьшению количества выкуриваемых сигарет у тех, кто не может или не хочет полностью отказаться от курения.

Фармакокинетика

Никотин, поступающий из жевательной резинки, быстро всасывается через слизистую оболочку полости рта и обнаруживается в крови через 5-7 мин. Cmax никотина достигается через 30 мин. после начала жевания. Vd никотина при в/в введении равняется около 2-3 л/кг, а T1/2 – примерно 2 ч.

Никотин в основном выводится печенью, его средний плазменный клиренс составляет около 70 л/ч. Никотин метаболизируется также в почках и легких. Идентифицировано более 20 метаболитов никотина, которые уступают ему по активности.

Связь никотина с белками плазмы составляет менее 5%. В связи с этим нарушения связывания никотина при одновременном применении других препаратов или изменения концентрации белков плазмы при различных заболеваниях не должны оказывать существенного влияния на кинетику никотина.

Первичный метаболит никотина в плазме – котинин – обладает периодом полувыведения 15-20 ч., а его концентрация превышает таковую никотина в 10 раз. С мочой выводятся в основном котинин (15% дозы) и транс-3-гидрокси-котинин (45% дозы). От 10% до 30% дозы никотина выводится с мочой в неизмененном виде. Прогрессирующее ухудшение функции почек сопровождается снижением общего клиренса никотина. Его фармакокинетика не меняется у больных циррозом печени с незначительно выраженными нарушениями функции печени (балл 5 по шкале Чайлд-Пью) и снижается у больных циррозом печени с умеренным нарушением функции печени (балл 7 по шкале Чайлд-Пью). У курильщиков с сопутствующей хронической почечной недостаточностью, получавших лечение гемодиализом, отмечали повышение концентрации никотина в плазме крови.

У пожилых пациентов отмечается небольшое снижение общего клиренса никотина, что не требует коррекции дозы.

Дозировка

Доза подбирается индивидуально в зависимости от интенсивности курения. Как правило:

— жевательной резинкой Никоретте 2 мг следует воспользоваться, если Вы выкуриваете менее 20 сигарет в день или выкуриваете первую сигарету через 30 мин после пробуждения;

— жевательной резинкой Никоретте4мг следует пользоваться, если Вы выкуриваете более 20 сигарет в день.

Как применять жевательную резинку Никоретте

Жевательную резинку Никоретте следует применять во всех случаях, когда возникает непреодолимое желание курить, в соответствии со следующей схемой:

— медленно разжевывайте жевательную резинку до появления резкого вкуса никотина;

— прекратите жевать и оставьте резинку между внутренней стороной щеки и десной;

— когда вкус исчезнет, начните жевать жевательную резинку снова.

Полный отказ от курения

За один прием следует жевать только одну жевательную резинку, прекратив курение. При полном отказе от курения количество жевательных резинок в день определяется степенью зависимости от никотина и обычно составляет 8-12 штук в день, но не должна превышать 15 штук в день. Применять жевательную резинку в указанном количестве следует до 3 месяцев, после чего ежедневное число резинок надо постепенно снижать до полной отмены. Препарат прекращают применять, когда суточная доза составляет 1-2 штуки в день.

Регулярное использование жевательной резинки более 12 месяцев обычно не рекомендуется, однако некоторым людям требуется более длительная терапия, чтобы не возобновить курение.

Сокращение количества выкуриваемых сигарет

Жевательную резинку Никоретте следует применять при возникновении желания курить, постепенно сокращая количество выкуриваемых сигарет в день.

Если в течение 6 недель не удалось добиться снижения суточного потребления сигарет, следует обратиться за помощью к специалисту.

Попытку полностью отказаться от сигарет следует предпринять, как только Вы почувствуете, что готовы к этому, но не позднее, чем через 6 месяцев после начала терапии. Если Вы не смогли предпринять серьезной попытки отказаться от курения в течение 9 месяцев после начала терапии, следует обратиться к специалисту. Регулярное применение жевательной резинки более 12 месяцев обычно не рекомендуется, однако некоторым людям требуется более длительная терапия, чтобы не возобновить курение или не вернуться к прежнему уровню потребления табака. Медицинское консультирование и обеспечение психологической поддержки одновременно с терапией жевательной резинкой Никоретте обычно повышают эффективность терапии.

Временный отказ от курения. Жевательную резинку можно применять в периоды, когда необходимо воздержаться от курения, например, при нахождении в местах, где запрещено курить, или в других ситуациях, когда нужно воздержаться от курения (авиаперелеты, нахождение в стационаре и т.д.).

В комбинации с пластырем (трансдермальной терапевтической системой)

Жевательная резинка Никоретте дозировкой 2 мг также может применяться совместно с пластырем в тех ситуациях, когда на фоне применения пластыря человек продолжает периодически испытывать непреодолимые позывы к курению, или, если не удалось бросить курить с применением только жевательных резинок или только пластыря. В комплексе с пластырем жевательная резинка Никоретте дозировкой 2 мг позволяет быстро снять сильные позывы к курению тогда, когда это необходимо.

Начальная терапия:

Лечение следует начинать с пластыря дозировкой 15 мг/16 ч (1 этап) в комбинации с жевательной резинкой 2 мг. Пластырь 15 мг/16 ч применяют в течение 6-12 недель, нанося его каждое утро на чистый, неповрежденный, свободный от волосяного покрова участок кожи плеча или бедра и снимая перед сном. При этом применяют как минимум 4 жевательные резинки по 2 мг в сут.; обычно бывает достаточно 5-6 жевательных резинок. Количество жевательных резинок не должно превышать 15 штук в сут.

Отмена комбинированной терапии:

Отменять комбинированную терапию можно двумя способами.

Способ 1: в течение последующих 3-6 недель необходимо перейти с пластыря дозировкой 15 мг/16 ч (1 этап) на пластырь дозировкой 10 мг/16 ч (2 этап), а затем в течение последующих 3-6 недель на пластырь дозировкой 5 мг/16 ч (3 этап), сохраняя при этом количество применяемых жевательных резинок 2 мг, как и при Начальной терапии. Далее постепенно снижают количество жевательных резинок до полной отмены в течение времени, которое необходимо человеку в зависимости от его потребностей, но не позднее, чем через 9 месяцев после начала применения комбинированной терапии.

Способ 2: заключается в полной отмене пластыря сразу после окончания этапа Начальной терапии. Далее постепенно снижают количество жевательных резинок 2 мг до полной отмены в течение времени, которое необходимо человеку в зависимости от его потребностей, но не позднее, чем через 9 месяцев после начала применения комбинированной терапии.

Рекомендуемая доза:Начальная терапия

Период времени Пластырь  Жевательная резинка 2 мг

Первые 6-12 недель     1 пластырь 15 мг/16 ч (1 этап) ежедневно       При необходимости.

Рекомендуется 5-6 жевательных резинок 2 мг в сут

Отмена – способ 1

Следующие 3-6 недель         1 пластырь 10 мг/16 ч (2 этап) ежедневно         Продолжать применять жевательные резинки 2 мг по необходимости

Следующие 3-6 недель         1 пластырь 5 мг/16 ч (3 этап) ежедневно         Продолжать принимать жевательные резинки 2 мг по необходимости

До 9 месяцев после начала применения комбинированной терапии  

——————       Постепенная отмена жевательной резинки 2 мг

Отмена – способ 2

До 9 месяцев после начала применения комбинированной терапии            Постепенная отмена жевательной резинки 2 мг

В возрасте до 18 лет жевательная резинка может применяться только по рекомендации врача! Не превышайте указанную дозу!

Носите жевательную резинку с собой, чтобы воспользоваться ею, если Вам неожиданно захочется курить.

Передозировка

Чрезмерное поступление никотина при заместительной терапии и/или курении может вызвать появление симптомов передозировки. Риск отравления в результате проглатывания жевательной резинки мал, так как всасывание происходит медленно и частично.

Симптомы передозировкисходны с таковыми при остром отравлении никотином и включают в себя тошноту, слюноотделение, боль в животе, диарею, потливость, головную боль, головокружение, нарушение слуха и выраженную слабость. При применении высоких доз никотина может отмечаться снижение артериального давления, слабый и нерегулярный пульс, затрудненное дыхание, циркуляторный коллапс и генерализованные судороги.

Никотин в переносимых взрослыми курильщиками дозах может вызвать у маленьких детей выраженные симптомы интоксикации, в том числе со смертельным исходом.

Лечение передозировки:следует немедленно прекратить применение никотина и назначить симптоматическое лечение. Активированный уголь снижает всасывание никотина в желудочно-кишечном тракте. При необходимости проводят искусственную вентиляцию легких и назначают кислород.

Лекарственное взаимодействие

Курение (но не никотин) вызывает повышение активности изофермента CYP1A2. После прекращения курения может наблюдаться снижение клиренса субстратов этого фермента. Это может привести к повышению концентраций некоторых лекарственных средств в плазме крови, что имеет потенциальное клиническое значение при применении препаратов, характеризующихся малой широтой терапевтического действия, таких как теофиллин, такрин, клозапин и ропинирол.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что курение может индуцировать метаболизм флекаинида и пентазоцина.

Беременность и лактация

Никотин проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком, в связи с чем его применение может представлять опасность для плода или ребенка. Пациенток следует проинформировать о необходимости предпринять попытку отказа от курения без никотин-заместительной терапии. В случае безуспешности таких попыток решение о проведении терапии принимается после сопоставления возможного положительного эффекта для матери и потенциального вреда для плода. Никотин в незначительном количестве попадает в грудное молоко даже при приеме в терапевтических дозах, что может негативно сказаться на здоровье ребенка при приеме препарата кормящей матерью. С целью уменьшения отрицательного влияния никотина на ребенка жевательную резинку Никоретте следует применять сразу же после кормления и не позднее, чем за 2 ч до очередного кормления.

Побочные действия

В рекомендуемой дозе жевательная резинка Никоретте не вызывает серьезных неблагоприятных эффектов. В начале лечения содержащийся в жевательной резинке никотин может иногда вызывать слабое раздражение горла и усиленное слюноотделение. При проглатывании чрезмерного количества растворенного никотина в начале лечения возможна икота.

Чрезмерное потребление жевательной резинки Никоретте лицами, не имеющими привычки к вдыханию табачного дыма, может привести к тошноте, слабости или головным болям (аналогично симптомам, возникающим у таких пациентов при вдыхании табачного дыма).

Классификация нежелательных реакции по частоте: Очень частые (>1/10), частые (>1/100, 1/10), менее частые (>1/1000, <1/100), редкие (>1/10 000, <1/1000), очень редкие (<10 0000), включая единичные случаи.Органы и системы органов  Степень встречаемости симптома      Симптом

Центральная нервная система       Очень часто встречающиеся:

Часто встречающиеся: Головная боль

Головокружение

Сердечно-сосудистая система        Нечасто встречающиеся:

Очень редкие:     Учащенное сердцебиение

Предсердные нарушения ритма

Желудочно-кишечный тракт         Очень часто встречающиеся:

Часто встречающиеся: Желудочно-кишечный дискомфорт, икота, тошнота

Рвота

Кожа Нечасто встречающиеся:      Эритема, крапивница

Другие       Очень часто встречающиеся:

Редкие:       Боль в горле или во рту, боль в жевательных мышцах

Аллергические реакции, включая ангионевротический отек

Некоторые симптомы, такие как головокружение, головная боль и нарушение сна, могут быть связаны с симптомами синдрома отмены, возникающими при воздержании от курения. После отказа от курения у пациентов могут с повышенной частотой возникать афтозные язвы.

У лиц с предрасположенностью к расстройству пищеварения в начале лечения жевательной резинкой Никоретте 4 мг возможны незначительные расстройства пищеварения или изжога; обычно эта проблема устраняется при более медленном жевании резинки и использовании резинки, содержащей 2 мг никотина (при необходимости, с меньшими интервалами).

Условия и сроки хранения

Препарат хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности – 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Показания

Лечение табачной зависимости путем снижения потребности в никотине в следующих случаях:

— уменьшение симптомов отмены, возникающих при полном отказе от курения у пациентов, решивших бросить курить;

— при временном отказе от курения;

— уменьшение количества выкуриваемых сигарет у тех, кто не может или не хочет полностью отказаться от курения.

Противопоказания

Гиперчувствительность к никотину или другим компонентам жевательной резинки.

С осторожностью. Жевательную резинку Никоретте следует применять только после консультации с врачом пациентам с нарушениями сердечно-сосудистой системы, в частности перенесшим серьезные сердечно-сосудистые заболевания в течение 1 месяца перед началом применения (такие как инсульт, нестабильная стенокардия, аритмия, инфаркт миокарда, шунтирование или ангиопластику) или с неконтролируемой артериальной гипертензией.

Жевательную резинку Никоретте следует назначать с осторожностью больным с умеренным или выраженным нарушением функции печени, тяжелой почечной недостаточностью, обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка.

Никотин, поступающий в организм человека при заместительной терапии или курении, вызывает высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников. В связи с этим жевательную резинку Никоретте необходимо применять с осторожностью больным с неконтролируемым гипертиреозом, феохромоцитомой, а также с сахарным диабетом.

Применение жевательной резинки Никоретте сопровождается меньшим риском, чем курение.

Особые указания

Больным сахарным диабетом после прекращения курения может потребоваться снижение доз инсулина.

Негативное влияние на способность к вождению автомобиля и работы с механизмами не установлено.

Лицам с нарушением жевательной функции рекомендуется применять другие лекарственные формы.

Применение жевательной резинки Никоретте сопровождается меньшим риском, чем курение.

Если лекарственное средство пришло в негодность или истек срок годности – не выбрасывайте его в сточные воды или на улицу! Поместите лекарственное средство в пакет и положите в мусорный контейнер. Эти меры помогут защитить окружающую среду!

Применение при нарушении функции почек

Жевательную резинку Никоретте следует назначать с осторожностью больным с тяжелой почечной недостаточностью.

Применение при нарушении функции печени

Жевательную резинку Никоретте следует назначать с осторожностью больным с умеренным или выраженным нарушением функции печени.

Условия отпуска из аптек

Препарат разрешен к применению в качестве средства безрецептурного отпуска.

 

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ ИЛИ/И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ ИОННЫЕ КАНАЛЫ

К этой группе относятся ганглиоблокирующие средства, блокаторы нервно-мышечных синапсов и некоторые цент­ральные холиноблокаторыа) Средства, блокирующие передачу возбуждения в вегетативных ганглиях (ганглиоблокаторы)

Ганглиоблокирующие средства блокируют симпатические и парасимпати­ческие ганглии, а также н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников и каротидного клубочка .

Химически основные ганглиоблокаторы могут быть представлены следу­ющими группами .

1. Бисчетвертичные аммониевые соединения

       Бензогексоний          Пентамин         Гигроний

2. Третичные амины

Пирилен    Пахикарпина гидройодид

Бензогексоний

Общая характеристика

международное и химическое названия: 1,6-Бис-(N-триметил-аммоний)-гексана дибензолсульфонат;

основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор;

состав: 1 мл содержит бензогексония 25 мг;

вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Форма выпуска. Раствор для инъекций.

Фармакотерапевтическая группа

Ганглиоблокаторы. Код АТС С02В С02**.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Бисчетвертичное аммониевое соединение, обладающее ганглиоблокирующим эффектом продолжительного действия.

 Механизм действия обусловлен блокированием вегетативных (симпатических и парасимпатических) ганглиев, что приводит к торможению передачи нервного возбуждения с преганглионарных на постганглионарные волокна, дилатации артериальных и венозных сосудов, уменьшению общего периферического сопротивления сосудов и очень быстрому резкому снижению артериального давления. Гемодинамический (вазодилатирующий) эффект сопровождается уменьшением давления в легочной артерии, депонированием крови в расширенных венах брюшной полости и конечностей, уменьшением венозного возврата к сердцу.

 Влияет на каротидные клубочки и хромаффинную ткань надпочечников, что способствует ослаблению рефлекторных прессорных влияний. Прерывая проведение нервных импульсов через вегетативные нервные узлы, изменяет функции органов, снабженных вегетативной иннервацией. Вызывает снижение артериального давления, моторики желудочно-кишечного тракта, тонуса мочевого пузыря, секреции экзокринных желез, нарушает аккомодацию, расширяет бронхи, увеличивает частоту сердечных сокращений.

 Гипотензивный эффект начинается через 5–15 мин после введения, достигает максимума к 30-й мин и сохраняется в течение 3–4 ч.

Фармакокинетика. После внутривенного введения или местной инъекции поступает во внеклеточную жидкость. Плохо проникает сквозь тканевые барьеры (в т. ч. сквозь гематоэнцефалический и плацентарный). Выводится в неизменном виде через почки; в течение 24 ч выводится до 90% препарата. Скорость экскреции максимальная в первые часы после инъекций.

 При почечной недостаточности может наблюдаться кумуляция.

Фармакокинетика изучена не полностью.

Показания к применению

 Спазмы периферических сосудов (эндартериит, перемежающаяся хромота), гипертонический криз (в т. ч. осложненный левожелудочковой недостаточностью), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхоспазм; для контролируемой артериальной гипотензии.

Способ применения и дозы

 Назначают внутримышечно, внутривенно или подкожно. Режим дозирования индивидуальный в связи с большой индивидуальной вариабельностью реакций больных.

 Контролируемая гипотензия: вводят внутривенно 1–1,5 мл (25–37,5 мг) в течение 2 мин.

 Гипертонический криз. Для купирования вводят внутримышечно или подкожно по 0,5–1 мл (12,5–25 мг). При необходимости можно проводить повторные инъекции (3–4 раза в день).

 Спазмы периферических сосудов, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки: вводят внутримышечно или подкожно по 0,25–0,5 мл (6,25–12,5 мг) за 1 ч до еды 2–4 раза в день. Лечение проводят курсами по 2–4–6 нед с перерывами в 1–3 нед.

 Максимальные дозы для взрослых при внутримышечном и подкожном введении: разовая – 3 мл (75 мг), суточная – 12 мл (300 мг).

 Поскольку эффект бензогексония при повторных введениях постепенно снижается, лечение начинают с наименьших доз, а потом дозы постепенно повышают.

 Детям в неотложной педиатрии вводят внутримышечно или внутривенно. Внутривенно вводят медленно (в течение 6–8 мин), разведя в 10–20 мл изотонического раствора натрия хлорида или глюкозы. Однократные дозы для детей: до 2 лет – 0,04–0,08 мл/кг (1–2 мг/кг), 2–4 года – 0,02–0,08 мл/кг (0,5–2 мг/кг), старше 5 лет – 0,02 мл/кг (0,5 мг/кг).

Побочное действие

 Со стороны центральной нервной системы: слабость, головокружение, расширение зрачков, кратковременное снижение памяти, дизартрия, угнетение дыхания. Со стороны сердечно-сосудистой системы: учащение пульса, ортостатическая гипотензия (вплоть до развития коллапса), тахикардия, боли в области сердца, инъекция сосудов склер. Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, дисфагия, запор; при длительном применении – атония кишечника и парез желчного пузыря. Со стороны мочевыделительной системы: при длительном применении – атония мочевого пузыря, нарушение мочеиспускания с застоем мочи, способствующее развитию цистита.

Противопоказания

 Повышенная чувствительность к препарату, артериальная гипотензия, гиповолемия и шок, феохромоцитома, инфаркт миокарда в острой стадии, ишемический инсульт (до 2 мес.), тромбозы (в т. ч. мозговых артерий), закрытоугольная глаукома, печеночная и/или почечная недостаточность, дегенеративные изменения центральной нервной системы.

Передозировка

 При передозировке может развиться ортостатический коллапс.

Лечение: больному придают положение с опущенной головой и приподнятыми ногами, введение мезатона, фетанола или эфедрина в небольших дозах, кордиамина, кофеина.

Особенности применения

 Ограничениями к медицинскому применению являются предрасположенность к тромбообразованию, пожилой возраст (повышен риск побочных эффектов), период беременности (риск гипоксии плода), период лактации (данные о применении препарата в период кормления грудью отсутствуют).

 Лечение следует проводить под тщательным медицинским контролем; при внутривенном введении постоянно контролируют артериальное давление.

 Во избежание развития коллапса пациент до введения и в течение 2–2,5 ч после него должен находиться в горизонтальном положении.

 При развитии атонии кишечника или мочевого пузыря целесообразно введение прозерина, галантамина или других холиномиметических или антихолинэстеразных препаратов.

 Перед началом терапии необходимо провести тест на индивидуальную чувствительность, для чего вводят ½ средней дозы и контролируют состояние больного.

 К бензогексонию относительно быстро развивается привыкание, что требует повышения дозы.

 Во время лечения следует воздерживаться от управления транспортными средствами и выполнения потенциально опасных видов деятельности из-за возможности развития побочных эффектов со стороны центральной и сердечно-сосудистой систем.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

 Препарат усиливает эффективность адреномиметиков (норадреналин, мезатон, изадрин и др.) и холиномиметиков (пилокарпин, карбохолин и др.). Взаимно усиливает действие венозных вазодилататоров, противогистаминных, наркотических, снотворных средств, нейролептиков, трициклических антидепрессантов, местных анестетиков, антигипертензивных препаратов. При совместном применении с ингибиторами МАО возможно развитие коллапса. Повышает чувствительность больных сахарным диабетом к инсулину. Эффективность препарата снижают рвотные, антихолинэстеразные лекарственные средства и Н-холиностимуляторы.

ПЕНТАМИН (PENTAMIN)

Состав и форма выпуска

 Пентамин – раствор для инъекций 5%:

 1 ампула содержит азаметония бромид 100 мг; 5 и 10 шт в упаковке.

Фармакологическое действие

 Ганглиоблокатор, бисчетвертичное аммониевое соединение. Пентамин оказывает гипотензивное, артерио- и венодилатирующее действие. Блокирует н-холинорецепторы вегетативных ганглиев и в связи с этим тормозит передачу нервного возбуждения с преганглионарных на постганглионарные волокна вегетативных нервов. Вегетативные ганглии становятся также малочувствительными к возбуждающему действию ряда холинергических раздражителей (в т.ч. ацетилхолина, никотина, лобелина, цитизина). Прерывая проведение нервных импульсов через вегетативные ганглии, ганглиоблокаторы изменяют функции органов, снабженных вегетативной иннервацией. При этом происходит понижение АД, что связано преимущественно с уменьшением поступления сосудосуживающих импульсов к кровеносным сосудам и расширением периферического сосудистого русла (в первую очередь артериол). Торможение проведения импульсов по холинергическим нервным волокнам приводит к нарушению аккомодации, расширению бронхов, уменьшению моторики органов ЖКТ, угнетению секреции желез, повышению ЧСС, понижению тонуса мочевого пузыря. Угнетение н-холинорецепторов хромаффинной ткани надпочечников приводит к уменьшению выделения адренергических веществ и ослаблению рефлекторных прессорных реакций.

 В высоких дозах может блокировать н-холинорецепторы скелетных мышц и ЦНС.

 Азаметония бромид несколько уступает бензогексонию по активности и продолжительности действия.

Показания

 Заболевания и состояния, обусловленные спазмами периферических сосудов (в т.ч. эндартериит, перемежающаяся хромота).

 В составе комбинированной терапии при гипертоническом кризе, отеке легких, отеке мозга.

 В анестезиологической практике для управляемой артериальной гипотензии.

 В урологической практике при цистоскопии у мужчин для облегчения прохождения цистоскопа через уретру.         

Способ применения и дозы

 Пентамин применяют в/м или в/в. Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от показаний и конкретной клинической ситуации.

 Максимальные дозы: при в/м введении разовая доза – 150 мг, суточная доза – 450 мг.

Побочное действие

 Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны учащение пульса, ортостатический коллапс (в связи с угнетением рефлекторных механизмов, поддерживающих постоянный уровень АД).

 Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту; при применении в течение длительного времени в повышенных дозах возможна атония кишечника (вплоть до паралитической непроходимости кишечника).

 Со стороны ЦНС: возможны общая слабость, головокружение.

 Со стороны органа зрения: мидриаз, парез аккомодации, инъекция сосудов склер.

 Со стороны мочевыделительной системы: при применении в течение длительного времени в повышенных дозах возможна атония мочевого пузыря с анурией.

Противопоказания

 Закрытоугольная глаукома, острая фаза инфаркта миокарда, выраженная артериальная гипотензия, шок, нарушения функции печени и/или почек, феохромоцитома, дегенеративные заболевания ЦНС, повышенная чувствительность к азаметония бромиду.

Применение при беременности и кормлении грудью

 Данные о безопасности применения Пентамина при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) отсутствуют.

Особые указания

 С осторожностью применяют Пентамин при бронхиальной астме с затрудненным отделением мокроты, атонии кишечника и мочевого пузыря различной этиологии, при тромбозах, тромбофлебите, дегенеративных заболеваниях ЦНС, бронхиальной астме (с затруднением отхождения мокроты), у пациентов пожилого возраста.

Условия хранения и срок годности

 В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C. Срок годности — 3 года.

Возможные названия товара:

Пентамин 5% р-р д/ин. 1мл амп. х10 б

Пентамин р-р д/ин. 5% амп. 1мл №10

Пентамин 5% 1мл n10 амп р-р д/ин

Условия и срок хранения. Хранить в защищенном от света месте при температуре от 8°С до 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

 Срок годности – 4 года.

Условия отпуска. По рецепту.

Упаковка. По 10 ампул по 1 мл в пачке.

Гигроний

Международное название: Трепирия йодид (Trepirium iodide)

Группа: Ганглиоблокатор (15)

Действующие вещества: Трепирия йодид

Лекарственная форма: порошок для приготовления раствора для инъекций

Фармакологическое действие: Ганглиоблокирующее средство кратковременного действия для управляемой гипотензии. Действие наступает через 2-3 мин, исходное АД восстанавливается через 10-15 мин. При одномоментном или дробном введении гипотензивный эффект сохраняется 10-15 мин.

Показания: Управляемая гипотензия в анестезиологии, нефропатия беременных, эклампсия, гипертонический криз (купирование).

Противопоказанния: Гиперчувствительность, острая стадия инфаркта миокарда, тромбозы, артериальная гипотензия, шок, печеночная и/или почечная недостаточность, дегенеративные изменения ЦНС, закрытоугольная глаукома.C осторожностью. Пожилой возраст, повышенный риск тромбообразования.

Побочные действия: Ортостатический коллапс (для профилактики которого больные должны находиться в горизонтальном положении в течение 2-2.5 ч после введения). При развитии коллапса приподнять больному ноги, ввести фенилэфрин, этафедрин, эфедрин в небольших дозах, кордиамин, кофеин. Слабость, головокружение, тахикардия, сухость во рту, расширение зрачков, инъецирование склер. Атония мочевого пузыря, анурия; атония кишечника, паралитическая кишечная непроходимость. Лечение: введение галантамина, прозерина.

Способ применения и дозы: В/в капельно, в виде 0.1% раствора в 0.9% растворе NaCl. Начинают с 70-100 кап/мин, после достижения гипотензивного эффекта уменьшают количество капель до 30-40 в мин. Для купирования гипертонических кризов – в/в медленно, в течение 7-10 мин вводят 40-80 мг в 15-20 мл 0.9% раствора NaCl.

ПИРИЛЕН

Pirilenum

 

Пирилен — ганглиоблокатор, хорошо всасывается при приёме внутрь и оказывает быстро наступающее ганглиоблокирующее и гипотензивное действие.

Показания к применению

Пирилен применяется для лечения гипертонической болезни I, II и III степени, гипертонической энцефалопатия, гипертонических кризах, спазмах периферических сосудов (эндартериите и др.), язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астме, эклампсии и токсикозе беременных.

Правила применения

Пирилен принимают внутрь, начиная с 0,0025 г 2–3–5 раз в сутки (через равные промежутки времени). При хорошей переносимости препарата разовая доза может быть увеличена до 0,005 г.

Лечение проводится курсами в течение 2–10 недель. Проведение повторных курсов возможно после 2–3-недельного перерыва.

При гипертонической болезни возможна комбинация Пирилена с Резерпином, Дихлотиазидом и др.

При гипертензии на почве поздних токсикозов беременности Пирилен назначают в разовых дозах 0,010 г (две таблетки).

Следует соблюдать осторожность при лечении гипертонии Пириленом у лиц старше 60 лет — у них дозы уменьшают до 0,005-0,010 г в сутки, увеличение дозы возможно только при хорошей переносимости препарата.

Высшая доза Пирилена внутрь: разовая — 0,01 г, суточная — 0,03 г.

Побочные явления

При лечении Пириленом могут наблюдаться побочные явления: общая слабость, головокружение, сухость во рту, запоры, вздутие кишечника, расширение зрачков, нарушение аккомодации. Эти явления быстро проходят при уменьшении дозы или отмене препарата.

Противопоказания

Противопоказанием к применению препарата являются: выраженный атеросклероз, гипотония, коронарная недостаточность, поражение миокарда, недостаточность функций печени и почек, атония желудка и кишечника, глаукома.

Беременность и лактация

Пирилен применяется при токсикозах беременных.

Особые указания

После приёма Пирилена больной должен 1–2 часа находиться в горизонтальном положении (во избежание ортостатической гипотонии).

Необходимо установить минимальную действующую дозу препарата для каждого больного, наблюдая за его самочувствием и уровнем артериального давления.

После установления индивидуальной дозы препарата его можно назначать в амбулаторных условиях под врачебным наблюдением.

Во избежание запоров рекомендуется одновременно с Пириленом принимать слабительные (пурген, сульфат магния).

Состав и форма выпуска

Пирилен — таблетки по 0,005 г, в упаковке по 20 таблеток.

Рецепт на Пирилен

Rp.:   Pirileni        0,005

         D. t. d. N 20 in tabul.

         S.

Срок годности и условия хранения

Хранить в сухом, защищённом от света месте. Срок годности препарата — 5 лет.

Свойства

Пирилен — 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидина паратолуолсульфонат — белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде и этиловом спирте.

Стоек при хранении, хорошо стерилизуется кипячением, в водных растворах сохраняется длительное время.

Ганглиоблокирующее вещество, содержащее третичный атом азота. По сравнению с другими ганглиолитиками, производными четвертичного азота (Бензогексоний и др.), Пирилен хорошо всасывается при приёме внутрь и оказывает быстро наступающее ганглиоблокирующее и гипотензивное действие. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер.

Ганглиоблокирующее действие Пирилена заключается в блокировании Н-холинореактивных систем вегетативных ганглиев (симпатических и парасимпатических), хромаффинной ткани надпочечников, каротидных клубочков и центральной нервной системы.

Синонимы

Губернал. Губеридин. Пемпидин. Пемпидина тозилат. Перолизен. Синаплег. Тенормал.

ПАХИКАРПИНА ГИДРОЙОДИД

Пахикарпина гидройодид — йодистоводородная соль алкалоида пахикарпина, содержащегося в растениях софоре толстоплодной и термопсисе.

Лечебные свойства

Пахикарпина гидройодид по механизму своего фармакологического действия относится к группе ганглиолитических средств; в терапевтических дозах он, как ганглиоблокатор, понижает возбудимость ганглиев вегетативного отдела нервной системы и тормозит проведение в них нервных импульсов.

Пахикарпин повышает тонус и усиливает сокращения мускулатуры матки; улучшает функцию скелетных мышц при миопатии; оказывает благоприятное действие при ганглионитах.

Показания к применению

Пахикарпина гидройодид применяется при гипертонических кризах, спазмах периферических сосудов, облитерирующем эндартериите, ганглионитах и миопатиях, а также для стимуляции родовой деятельности и уменьшения кровопотери в послеродовом периоде.

Для стимуляции родовой деятельности пахикарпин может назначаться вместо питуитрина (после приёма касторового масла и хинина или введения эстрогенных препаратов).

Пахикарпин по сравнению с питуитрином обладает тем преимуществом, что не вызывает повышения кровяного давления и может применяться у рожениц, страдающих гипертонической болезнью.

Правила применения

Пахикарпина гидройодид назначается внутрь по 0,05–0,10 г 2–3 раза в день и вводят подкожно и внутримышечно по 3–5 мл 3% раствора.

При облитерирующем эндартериите и ганглионитах пахикарпин дают внутрь по 0,05–0,10 г 2–3 раза в день в течение 3–6 недель, при миопатиях — по 0,10 г 2 раза в день 40–50 дней. Возможно проведение повторных курсов лечения через 2–3 месяца.

Для стимуляции родовой деятельности препарат чаще вводят внутримышечно или подкожно по 3–5 мл 3% раствора пахикарпина, а затем в случае необходимости — спустя 1–2 часа; реже — внутрь по 0,10–0,15 г.

При послеродовой субинволюции матки пахикарпин назначают внутрь по 0,1 г 2–3 раза в день.

Высшие дозы пахикарпина гидройодида: внутрь разовая — 0,2 г, суточная — 0,6 г; подкожно разовая — 0,15 г (5 мл 3% раствора), суточная — 0,45 г (15 мл 3% раствора).

Противопоказания

Гипотония, выраженный атеросклероз, стенокардия, заболевания с нарушением функций печени и почек, беременность.

Беременность и лактация

Применение пахикарпина гидройодид при беременности противопоказано.

Состав и форма выпускаРецепт на пахикарпина гидройодид

Rp.:   Pachycarpini hydroiodidi       0,1

         D. t. d. N 12 in tabul.

         S. По 1 таблетке 2 раза в день.

 

Rp.:   Sol. Pachycarpini hydroiodidi 3%   5,0

         D. t. d. N 10 in amp.

         S. По 3–5 мл внутримышечно или подкожно.

Выпускают:

Порошок пахикарпина гидройодида (1 г);

Таблетки по 0,1 г, в упаковке 12 таблеток;

3% раствор пахикарпина в ампулах по 2 мл и 5 мл, в упаковках по 10 и 100 ампул, стерилизованных при температуре 100º С в течение 30 минут.

Срок годности и условия хранения

Хранить с предосторожностью (список Б) в сухом, защищённом от света месте, порошок — в стеклянных банках с притёртыми пробками.

Срок годности пахикарпина гидройодида: таблетки — 4 года, ампулы — 3 года.

Свойства

Пахикарпина гидройодид

Пахикарпина гидройодид (Pachycarpini hydroiodidum, Pachycapinum hydroiodicum) — d-спартеина гидройодид — белый кристаллический порошок, растворимый в воде 1:30.

По механизму действия ганглиоблокаторы, применяемые в медицинской практике, относятся к антидеполяризующим веществам. Имеются данные, что ряд ганглиоблокаторов (гексоний, пирилен) блокирует открытые ионные каналы, а не н-холинорецепторы (так называемые распознающие участки холинорецептора). Вместе с тем отдельные ганглиоблокаторы (например, арфонад) блокируют н-холинорецепторы .

 

К основным эффектам, наблюдаемым при резорбтивном действии ганглиоблокаторов и имеющим фармакотерапевтическое значение, относятся следующие. В результате угнетения симпатических ганглиев расширяются кровеносные сосуды (артериальные и венозные), снижается артериальное и венозное давление. Расширение периферических сосудов (например, сосудов нижних конечностей) ведет к улучшению кровообращения в соответствующих областях. Нарушение передачи импульсов в парасимпатических ганглиях проявляется угнетением сек­реции слюнных желез, желез желудка, торможением моторики пищеварительного тракта. Блокирующее влияние ганглиоблокаторов на вегетативные ганглии явля­ется причиной угнетения рефлекторных реакций на внутренние органы.

                              Основная локализация действия холиноблокаторов.

                  Приведены только постсинаптические рецепторы и н-холинорецепторы синокаротидной зоны Следует учитывать, что выраженность ганглиоблокирующего эффекта находится в прямой зависимости от исходного тонуса соответствующих цент­ров. Так, если в условиях эксперимента разрушить сосудодвигательные центры, ганглиоблокаторы не будут вызывать снижения артериального давления. Наоборот, при высоком тонусе адренергической (симпатической) иннервации эффект будет особенно хорошо выражен. Имеются две разновидности препаратов. Одни из них предназначены для длительного применения. Основные требования к таким веществам заключаются в следующем. Они должны обладать высокой активностью при различных путях введения, большой продолжительностью действия, низкой токсичностью и отсутствием серьезных побочных эффектов. Желательно, чтобы привыкание к ним развивалось возможно медленнее или совсем не возникало.

Из указанных препаратов для длительного применения более удобны третичные амины, например пирилен (пемпидина тозилат). Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, обладает выраженной актив­ностью и значительной продолжительностью действия (8 ч и более). По активности пирилен аналогичен бензогексонию, но менее токсичен. При назначении третичных аминов следует учитывать, что они в отличие от четвертичных аммониевых солей хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер. Это свойство может явиться причиной их отрицательного влияния на функции ЦНС (при использовании пирилена иногда наблюдаются скоропреходящие психические нарушения, тремор и др.)

К третичным аминам относится также ганглиоблокатор пахикарпина гидройодид. Это соль алкалоида, содержащегося в растении софора толстоплодная (Sophora pachycarpa). Характеризуется низкой ганглиоблокирующей активностью и небольшой продолжительностью действия. Пахикарпин обладает также стимулирующим влиянием на миометрий. Хорошо всасы­вается из тонкого кишечника.

Бисчетвертичная аммониевая соль—бензогексоний обладает доста­точно высокой активностью, выраженной избирательностью действия, но продолжительность эффекта невелика (3—4 ч). Кроме того, в желудочно-кишечном тракте бензогексоний всасывается плохо. В связи с этим наиболее целесообразно его парентеральное введение, что является существенным недостатком этого препарата. Аналогичными свойствами обладает пентамин (азаметония бромид, пендиомид). Он несколько уступает бензогексонию по активности и продолжительности действия.

 

.

Рассмотренные ганглиоблокирующие средства применяют при язвенной болезни, облитерирующем эндартериите, отеке легких, артериальной эмболии, редко при гипертонической болезни (в основном при гипертензивных кризах).

Для практической медицины большой интерес представляют препараты для кратковременного применения. В этом случае обычно используются ганглиоблокаторы, вызывающие кратковременный эффект (10—20 мин). К ним относятся гигроний и арфонад (триметафана камфорсульфонат, тиофаний). Как и прочие ганглиоблокаторы, они понижают артериальное давление в основном вследствие угнетения симпатических ганглиев. Арфонад способствует также высвобождению гистамина и обладает некоторым пря­мым миотропным сосудорасширяющим действием. Гигроний характеризуется более избирательным ганглиоблокирующим действием. Кроме того, он в 5—6 раз менее токсичен, чем арфонад.

Ганглиоблокаторы кратковременного действия используют для управля­емой гипотензии. Вводят их в вену капельно или дробно. После прекращения введения веществ уровень артериального давления быстро достигает исходного (через 10—15 мин). В хирургии управляемая гипотензия благоприятствует выполнению операций на сердце и сосудах и улучшает кровоснабжение периферических тканей. Снижение артериального давления и уменьшение кровотечения из сосудов операционного поля облегчают проведение таких операций, как тиреоидэктомия, мастэктомия и др. В нейрохирургии важно, что гипотензивный эффект этих веществ уменьшает возможность развития отека мозга.

Кроме того, применение ганглиоблокаторов в известной степени преду­преждает возможность отрицательных рефлексов на сердце, сосуды и дру­гие внутренние органы, что может иметь место при оперативных вмешатель­ствах.

Побочное действие, наблюдаемое при применении ганглиоблокаторов, связано главным образом с угнетением вегетативных ганглиев. Одним из типичных побочных эффектов является ортостатический коллапс. Он развивается при принятии вертикального положения тела (происходит выраженное и быстрое снижение артериального давления). В результате чрезмерной гипо­тензии может возникнуть обморок. Для предупреждения ортостатического коллапса больным рекомендуют лежать в течение 2 ч после приема препара­та. При приеме ганглиоблокаторов нередко наблюдается угнетение мотори­ки желудочно-кишечного тракта, что может приводить к запору (обстипации). Не исключена возможность паралитического илеуса. Могут быть мидриаз, нарушение аккомодации, дизартрия, дисфагия, задержка мочеиспускания.

Серьезные осложнения при применении ганглиоблокаторов встречаются редко. Смертельные случаи связаны обычно с угнетением дыхания. Помощь при передозировке ганглиоблокаторов заключается в даче кислорода, искусственном дыхании, применении аналептиков, а также введении прозерина, являющегося антагонистом указанных ганглиоблокаторов. С целью повышения артериального давления следует использовать α-адреномиметические средства. Вещества, возбуждающие м-холинорецепторы (например, карбахолин, ацеклидин), могут оказаться полезными при нарушении аккомодации, расширении зрачков, а также при угнетении моторики желудочно-кишечного тракта,

 

ЕВГЕНИЙ

ВЕНЦЕСЛАВОВИЧ

ПЕЛИКАН

(1824—1884).

Известен своими работами по изучению механизмов действия кураре и препара­тов строфанта.

При длительном применении ганглиоблокаторов к ним обычно развивается привыкание (к пирилену медленнее, чем к четвертичным аммониевым соединениям).

Ганглиоблокирующие вещества противопоказаны при гипотензии, выраженном атеросклерозе, недостаточности коронарного кровооб­ращения, глаукоме, пониженной функции почек, органических поражениях миокарда.

б) Средства, блокирующие нервно-мышечную передачу (курареподобные средства, или миорелаксанты периферического действия)

Основным эффектом этой группы фармакологических средств является расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния веществ на нервно-мышечную передачу. Первоначально такие свойства были обнаружены у кураре, поэтому вещества этой группы называют курареподобными средствами.

Кураре представляет собой экстракт, полученный из растений вида Strychnos и Chondodendron, произрастающих в Южной Америке. В течение многих столетий кураре использовали в качестве стрельного яда. В 40-х годах XX в. его стали применять в медицине. Кураре содержит значительное число различных алкалоидов; одним из основных является тубокурарин (соответствующий препарат получают из растительного сырья). Кроме того, известен ряд других курареподобных препаратов—син­тетических, полусинтетических и из растений. Все они блокируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.

По химическому строению большинство курареподобных средств отно­сится к четвертичным аммониевым соединениям. Наиболее широко применя­ют следующие препараты: тубокурарина хлорид, панкурония бромид, пипе-курония бромид, дитилин.

У четвертичных аммониевых соединений имеются два катионных центра (положительно заряженные атомы азота). Курареподобная активность зави­сит от концентрации заряда в катионных центрах, характера экранирующих их радикалов, расстояния между атомами азота, а также от строения централь­ной части молекулы. За счет катионных центров осуществляется полярное взаимодействие веществ с анионными структурами н-холинорецепторов. Кроме того, определенную роль играют неполярные связи. Считают, что рассто­яние между катионными центрами отражает удаленность друг от друга ани­онных структур н-холинорецепторов. Для большинства курареподобных средств оптимальным является расстояние между атомами азота 1,4—1,5 нм (14—15 А; примерно соответствует длине цепи из 10 углеродных атомов). Известны препараты с иным расстоянием между катионными центрами, что, возможно, объясняется неодинаковым расстоянием между анионными цент­рами холинорецепторов.

Курареподобные средства угнетают нервно-мышечную передачу на уров­не постсинаптической мембраны, взаимодействуя с н-холинорецепторами кон­цевых пластинок. Однако нервно-мышечный блок, вызываемый разными курареподобными средствами, может иметь неодинаковый генез. На этом ос­нована классификация курареподобных средств. Исходя из механизма дейст­вия, они могут быть представлены следующими основными группами .

Механизмы действия курареподобных средств .

а—антидеполяризующие средства, взаимодействуя с холинорецепторами концевой пластинки, стабилизируют постсинаптическую мембрану; нервно-мышечная передача блокируется; б—деполяризующие средства, взаимо­действуя с холинорецепторами концевой пластинки, вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны; нервно-мышечная передача блокируется.

1) Антидеполяризующие (недеполяризующие) средства

Тубокурарина хлорид          Панкурония бромид

Пипекурония бромид

2) Деполяризующие средства

Дитилин

3) Вещества смешанного типа действия

Диоксоний

Антидеполяризующие препараты блокируют н-холинорецепторы и препятствуют деполяризующему действию ацетилхолина. Блокирующее действие на ионные каналы имеет второстепенное значение. Антидеполяризу­ющие средства могут быть конкурентными и неконкурентными н-холиноблокаторами. Так, возможен истинный конкурентный антагонизм между курареподобным веществом (например, тубокурарином) и ацетилхолином по влиянию на н-холинорецепторы. Если на фоне нервно-мышечного блока, вызванного тубокурарином, в области н-холинорецепторов концевой пластинки значительно повысить концентрацию ацетилхолина, то это приведет к восстановлению нервно-мышечной передачи (конкурентно действующий ацетилхолин вытеснит связанный с холинорецепторами тубокурарин). Если при этом вновь повысить до определенных величин концентрацию тубокурарина, то снова наступит блокирующий эффект. Курареподобные средства, действующие по такому принципу, называют конкурентными. К препаратам кон­курентного типа действия относятся также панкуроний (павулон), пипекуроний (ардуан). Кроме того, имеются препараты неконкурентного типа (например, престонал). В этом случае курареподобный препарат и ацетилхолин, по-видимому, реагируют с разными, но взаимосвязанными рецепторными субстратами концевой пластинки.

Активность и продолжительность действия антидеполяризующих курареподобных средств могут изменяться под влиянием средств для наркоза. Так, эфир и в меньшей степени фторотан усиливают и пролонгируют миопаралитический эффект антидеполяризующих средств; азота закись и циклопропан не влияют на их активность. Незначительное усиление блокирующего действия антидеполяризующих препаратов возможно при их введении на фоне гексенала или тиопентал-натрия.

Деполяризующие средства (например, дитилин) возбуждают н-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Вначале развитие деполяризации проявляется мышечными подер­гиваниями—фасцикуляциями (нервно-мышечная передача кратковременно облегчается). Через небольшой промежуток времени наступает миопаралитический эффект.

Отдельные курареподобные средства обладают смешанным типом действия (может быть сочетание деполяризующих и антидеполяризующих свойств). К этой группе относится диоксоний (деполяризующе-неконкурентный препарат). Сначала он вызывает кратковременную деполяризацию, которая сменяется недеполяризующим блоком.

Как отмечалось, для курареподобных средств основным является их миопаралитическое действие. По активности (сопоставляя дозы веществ) ос­новные препараты можно расположить в следующем порядке: пипекуроний > панкуроний > тубокурарин > дитилин.

Курареподобные средства расслабляют мышцы в определенной последо­вательности. Большинство препаратов в первую очередь блокирует нервно-мышечные синапсы лица и шеи, затем конечностей и туловища. Более устойчивы к действию веществ дыхательные мышцы. В последнюю очередь пара­лизуется диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания.

Важной характеристикой является так называемая широта миопаралитического действия. Это диапазон между дозами, в которых вещества парализуют наиболее чувствительные к ним мышцы, и дозами, необходимыми для полной остановки дыхания. Применяемые препараты характеризуются малой широтой миопаралитического действия (например, тубокурарин, панкуроний, пипекуроний).

По продолжительности миопаралитического действия курареподобные средства условно можно подразделить на три группы: короткого дейст­вия (5—10 мин)—дитилин, средней продолжительности (20—50 мин) — тубокурарин, пипекуроний, панкуроний.

Выбор антагонистов курареподобных средств основывается на механизме действия миорелаксантов. Для антидеполяризующих (конкурентных) средств активными антагонистами являются антихолинэстеразные вещества (прозе-рин, галантамин).  Последние,  блокируя ацетилхолинэстеразу, значительно повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели. Как уже от­мечалось, это приводит к вытеснению курареподобных соединений, связанных с н-холинорецепторами, и восстановлению нервно-мышечной передачи. Кроме того, в качестве антагониста можно воспользоваться пимадином (4-амино-пиридин), который способствует высвобождению ацетилхолина из окончаний двигательных нервов.

Приемлемых для практики антагонистов деполяризующих средств нет. Антихолинэстеразные средства с этой целью не могут быть использованы, так как они не только не устраняют блокирующий эффект деполяризующих курареподобных средств, но обычно усиливают его. Действие наиболее широ­ко применяемого деполяризующего средства дитилина может быть прекраще­но путем введения свежей цитратной крови, содержащей холинэстеразу плазмы, которая гидролизует дитилин.

Большинство курареподобных средств обладает высокой избирательно­стью действия в отношении нервно-мышечных синапсов. Вместе с тем они могут влиять и на другие звенья рефлекторной дуги. Ряд антидеполяризующих веществ обладает умеренной ганглиоблокирующей активностью (особенно тубокурарин), одним из проявлений которой является снижение артериаль­ного давления, а также угнетающим влиянием на н-холинорецепторы синока-ротидной зоны и мозгового слоя надпочечника. Для некоторых веществ (панкуроний) отмечено выраженное м-холиноблокирующее (ваголитическое) действие в отношении сердца, что приводит к тахикардии.

Тубокурарин и некоторые другие препараты могут стимулировать высво­бождение гистамина, что сопровождается снижением артериального давления, повышением тонуса мышц бронхов.

убокурарина хлорид (Tubocurarine chloride): инструкция, применение и формула

 

Добавить в аптечку для проверки взаимодействия

Перейти:

Характеристика вещества Тубокурарина хлорид

Фармакология

Применение вещества Тубокурарина хлорид

Противопоказания

Ограничения к применению

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Особые указания

 

Тубокурарина хлорид

Латинское название вещества Тубокурарина хлорид

Tubocurarine chloride

Химическое название

7′,12′-Дигидрокси-6,6′-диметокси-2,2,2′-триметилтубокурарания хлорид гідрохлорид

Брутто-формула

C37H41ClN2O6.HCl

Фармакологическая группа вещества Тубокурарина хлорид

н-Холинолитики (миорелаксанты)

Характеристика вещества Тубокурарина хлорид

Кристаллический порошок. Нерастворим в воде.

Фармакологическое действие – миорелаксирующее.

Вызывает блокаду н-холинорецепторов скелетных мышц. После однократного в/в введения элиминация происходит в 2 или 3 фазы. T1/2 у мужчин в первую фазу — менее 5 мин, во вторую — от 7 до 40 мин, в третью — более 2 ч. Выводится в неизмененном виде с мочой (в основном) и желчью. При нарушении функции почек продолжительность нервно-мышечной блокады может удлиняться. При повторных введениях кумулирует. Мышечный паралич последовательно затрагивает следующие группы мышц: поднимающие веки, жевательные, мышцы конечностей, брюшные, гортани, межреберные мышцы и диафрагму. Действие начинается почти немедленно после в/в введения, достигает максимума в среднем через 5 мин и продолжается 25–90 мин. Нервно-мышечная блокада не предваряется фасцикуляциями мышц.

Применение вещества Тубокурарина хлорид

Необходимость миорелаксации во время ИВЛ, фармакологически или электрически индуцированные мышечные судороги, диагностика миастении.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Ограничения к применению

Миастения, тяжелая почечная недостаточность.

Побочные действия вещества Тубокурарина хлорид

Сыпь, отек, гипотония, коллапс, тахикардия, бронхоспазм. Нарушения ритма сердца, его остановка, брадикардия, гиперсаливация, аллергические реакции (либерация гистамина).

Взаимодействие

Эффект ослабляют ацетилхолин, антихолинэстеразные препараты, калий, холод (гипотермия), усиливают — ингаляционные анестетики, хинин, соли кальция и магния, триметафан, бензодиазепины, большие дозы бета-адреноблокаторов, гипокалиемия, некоторые антибиотики (неомицин, стрептомицин, канамицин), другие миорелаксанты.

Передозировка

Характеризуется длительной миорелаксацией. Лечение — ручная или аппаратная ИВЛ, поддержание проходимости дыхательных путей, введение антагонистов (неостигмин, пиридостигмин).

Способ применения и дозы

В/в — 0,25–0,5 мг/кг (полное мышечное расслабление и апноэ продолжаются 20–25 мин), при необходимости можно вводить повторно, но каждая последующая доза должна быть в 1,5–2 раза меньше предыдущей.

Особые указания

Использовать может только врач, имеющий опыт применения миорелаксантов, и в условиях подготовленности к интубации трахеи, оксигенотерапии.

Деполяризующие курареподобные средства оказывают определенное вли­яние на электролитный баланс. В результате деполяризации постсинаптичес-кой мембраны ионы калия выходят из скелетных мышц и содержание их в экстрацеллюлярной жидкости и плазме крови увеличивается. Это может быть причиной аритмий сердца.

При применении деполяризующих средств в посленаркозном периоде иногда возникают мышечные боли. Считают, что это является результатом микротравм мышц во время их фасцикуляций, связанных с действием деполя­ризующих препаратов.

Ганглиоблокирующего влияния деполяризующие средства не оказывают. В больших дозах они стимулируют н-холинорецепторы ганглиев и мозгового слоя надпочечников, повышая артериальное давление.

Деполяризующие курареподобные вещества стимулируют аннулоспиральные окончания скелетных мышц. Это приводит к усилению афферентной импульсации в проприоцептивных волокнах и может вызывать угнетение моносинаптических рефлексов.

На ЦНС большинство курареподобных средств из группы четвертичных аммониевых соединений не оказывает влияния (плохо проникают через гематоэнцефалический барьер).

Курареподобные препараты, являющиеся четвертичными аммониевыми соединениями, плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому вводят их парентерально, обычно внутривенно.

Отдельные вещества подвергаются в организме ферментативному рас­щеплению. Ранее отмечалось, что дитилин гидролизуется холинэстеразой плазмы крови, с чем связана кратковременность его действия. Выделяются курареподобные средства и их метаболиты главным образом почками.

Курареподобные препараты широко применяют в анестезиологии при проведении разнообразных хирургических вмешательств. Вызывая расслабле­ние скелетных мышц, они значительно облегчают проведение многих опера­ций на органах грудной и брюшной полостей, а также на верхних и нижних конечностях. Их применяют при интубации трахеи, бронхоскопии, вправлении вывихов и репозиции костных отломков. Кроме того, эти препараты иногда используют при лечении столбняка, при электросудорожной терапии.

В зависимости от предполагаемой длительности оперативного вмешате­льства вводят препараты с необходимой продолжительностью действия.

При необходимости повторного введения антидеполяризующих средств дозу их следует уменьшить в 2—4 раза, так как в результате кумуляции блокирующий эффект и его продолжительность при последующих инъекциях возрастают.

Побочные эффекты курареподобных средств не носят угрожающего ха­рактера. Артериальное давление может снижаться (тубокурарин) и повышать­ся (дитилин). Для ряда препаратов типична тахикардия. Иногда возникают аритмии сердца (дитилин), бронхоспазм (тубокурарин), повышение внутри­глазного давления (дитилин). Для деполяризующих веществ характерны мы­шечные боли. У лиц с генетически обусловленной недостаточностью холинэстеразы плазмы крови дитилин может вызывать длительное апноэ (до 6—8 ч и более вместо обычных 5—10 мин).

Курареподобные средства следует применять с осторожностью при забо­леваниях печени, почек, а также в старческом возрасте.

Следует помнить, что курареподобные средства угнетают или полностью выключают дыхание. Поэтому они могут быть использованы в медицинской практике только при наличии антагонистов и всех необходимых условий для проведения искусственного дыхания.

ДИТИЛИН (DITHYLINUM)

Фармакологическое действие

Деполяризующий миорелаксант короткого действия. Вызывает блокаду нервно-мышечной передачи. Взаимодействуя с н-холинорецепторами, вызывает деполяризацию концевой пластинки. Процесс распространяется на прилежащие мембраны, возникает генерализованное дезорганизованное сокращение миофибрилл (т.е. развитию блокады предшествуют мышечные подергивания – результат кратковременного облегчения нервно-мышечной передачи). Мембраны, оставаясь деполяризованными, не реагируют на дополнительные импульсы, поскольку для поддержания мышечного тонуса требуется поступление повторных импульсов, сопряженных с реполяризацией концевой пластинки, возникает спастический паралич. После в/в введения миорелаксация происходит в следующей последовательности: мышцы век, жевательная мускулатура, мышцы пальцев рук, глаз, конечностей, шеи, спины и живота, голосовых связок; затем межреберные мышцы и диафрагма.

Увеличивает мозговой кровоток и внутричерепное давление в условиях общей анестезии.

После в/м введения действие развивается через 2-4 мин; после в/в введения – через 54-60 с, через 2-3 мин релаксация мышц достигает максимума и сохраняется в полном объеме 3 мин. Продолжительность действия – 5-10 мин.

Выраженность действия зависит от величины введенной дозы: 0.1 мг/кг – расслабление скелетной мускулатуры без значительного влияния на дыхательную систему, 0.2-1 мг/кг – полное расслабление мускулатуры брюшной стенки и дыхательной мускулатуры (происходит значительное ограничение или полная остановка спонтанного дыхания). Для длительного расслабления мышц необходимо повторное введение. Быстрое наступление эффекта и последующее быстрое восстановление тонуса мышц позволяют создавать контролируемую и управляемую релаксацию мышц.

Фармакокинетика

После в/в введения распределяется в плазме и внеклеточной жидкости. Более 90% гидролизуется холинэстеразой крови до янтарной кислоты и холина. T1/2 составляет 90 с при нормальной концентрации холинэстеразы. Выводится почками. Не проникает через интактный ГЭБ. Не кумулирует.

Дозировка

Взрослые: в/в медленно, струйно или капельно (для длительной капельной инфузии используют 0.1% раствор). В зависимости от клинической ситуации при в/в введении разовая доза варьирует от 0.1 до 1.5-2 мг/кг.

В/м – 3-4 мг/кг, но не более 150 мг. В/м применяется у детей в дозах до 2.5 мг/кг, но не более 150 мг, в/в – 1-2 мг/кг.

Для проведения интубации трахеи – 0.2-0.8 мг/кг; для миорелаксации и отключения спонтанного дыхания – 0.2-1 мг/кг; для релаксации скелетной мускулатуры при вправлении вывихов и репозиции костных отломков при переломах – 0.1-0.2 мг/кг; для проведения эндоскопии и ЭЭГ – 0.2 мг/кг; для профилактики осложнений при проведении электроимпульсной терапии (судороги, отрыв мышц и сухожилий) – 0.1-1 мг/кг в/в и до 2.5 мг/кг в/м, но не более 150 мг.

Для длительного расслабления мускулатуры в течение всей операции можно вводить фракционно, через 5-7 мин, по 0.5-1 мг/кг. Повторные дозы действуют более продолжительно.

Передозировка

Симптомы: остановка дыхания.

Лечение: ИВЛ, в случае снижения в сыворотке крови холинэстеразы – переливание свежей крови.

Лекарственное взаимодействие

Усиливает эффекты сердечных гликозидов.

Снижает эффективность препаратов, улучшающих память.

Фармацевтически несовместим с донорской кровью (происходит гидролиз), консервантами крови, сывороточными консервантами, с препаратами крови, с растворами барбитуратов (образуется осадок) и щелочными растворами. Совместим с 0.9% раствором натрия хлорида, раствором Рингера, 5% раствором фруктозы и 6% раствором декстрана.

Антихолинэстеразные лекарственные средства, прокаин, прокаинамид, лидокаин, верапамил, бета-адреноблокаторы, аминогликозидные антибиотики, амфотерицин В, клиндамицин, циклопропан, пропанидид, фосфороорганические инсектициды, соли магния и лития, хинидин, хинин, хлороквин, панкуроний усиливают и удлиняют миорелаксирующее действие. Совместим с другими миорелаксантами, наркотическими анальгетиками.

Галогенсодержащие лекарственные средства для общей анестезии усиливают, а тиопентал натрия и атропин уменьшают нежелательное действие на ССС.

ЛС, обладающие потенциальной способностью снижать активность холинэстеразы крови (апротинин, дифенгидрамин, прометазин, эстрогены, окситоцин, ГКС в высоких дозах, пероральные контрацептивы), усиливают и удлиняют миорелаксирующее действие суксаметония

Беременность и лактация

Противопоказан при беременности.

Побочные действия

Аллергические реакции (анафилактический шок, бронхоспазм); гиперкалиемия, снижение АД, аритмии, брадикардия (чаще у детей, при повторном введении – у детей и взрослых), нарушение проводимости, кардиогенный шок; повышение внутриглазного давления, гиперсаливация, лихорадка; миалгия (в послеоперационном периоде); длительный паралич дыхательных мышц (связан с генетически обусловленным нарушением образования сывороточной холинэстеразы); редко – рабдомиолиз с развитием миоглобинемии и миоглобинурии.

Показания

Вмешательства, требующие миорелаксации (обычно кратковременной): отключение спонтанного дыхания (интратрахеальная интубация, бронхоскопия); полная миорелаксация (эндоскопия, вправление вывихов, репозиция переломов, гинекологические, торакальные, абдоминальные операции); профилактика судорог при электроимпульсной терапии; отравление стрихнином, столбняк (симптоматическая терапия).

Противопоказания

Гиперчувствительность, злокачественная гипертермия (в т.ч. в анамнезе), миастения, врожденная и дистрофическая миотония, мышечная дистрофия Дюшенна, закрытоугольная глаукома, острая печеночная недостаточность, отек легких, проникающие травмы глаза, бронхиальная астма, гиперкалиемия, грудной возраст (до 1 года), беременность.

С осторожностью: экстренная хирургия у больных с “полным желудком”, снижение активности сывороточной холинэстеразы (терминальная стадия печеночной недостаточности, анемия, кахексия, длительное голодание, хронические инфекции, распространенные ожоги, травмы, послеродовой период, столбняк, туберкулез, злокачественные новообразования, хроническая почечная недостаточность, микседема, коллагеновые болезни, состояния после переливания плазмы, плазмаферез, искусственное кровообращение, острая или хроническая интоксикация инсектицидами – ингибиторами холинэстеразы (при попадании внутрь) или антихолинэстеразными лекарственными средствами (неостигмин, физостигмин, дистигмин, фосфолин), одновременный прием лекарственных средств, конкурирующих с суксаметонием за холинэстеразу (например прокаин в/в).

Особые указания

При соответствующей дозе и повторном введении может использоваться и для более длительных операций, однако для продолжительного расслабления мускулатуры обычно применяют недеполяризующие миорелаксанты, которые вводят после предварительной интубации трахеи на фоне суксаметония.

Применяют только в условиях специализированного отделения при наличии аппаратуры для искусственной вентиляции легких и персонала, владеющего этой техникой, и на фоне общей анестезии.

Для предотвращения выраженной брадикардии, повышения бронхиальной секреции и др. эффектов, связанных с м-холиностимулирующим действием, перед введением суксаметония рекомендуется ввести атропин.

Пациентам с почечной недостаточностью (без признаков гиперкалиемии и невропатии) вводят однократно в средних дозах, но не применяют для многократных введений или в повышенных дозах из-за риска развития гиперкалиемии.

Затянувшаяся миорелаксация с возможным апноэ может быть вызвана несколькими причинами: “атипичной” холинэстеразой сыворотки крови, наследственной недостаточностью сывороточной холинэстеразы или временным снижением ее концентрации при тяжелых заболеваниях печени, выраженной анемии, после длительного голодания, при кахексии, дегидратации, лихорадочных состояниях, после острых отравлений или хронического воздействия инсектицидов – ингибиторов холинэстеразы (при попадании внутрь) или антихолинэстеразных ЛС (неостигмин, физостигмин, дистигмина бромид), а также при одновременном применении ЛС, конкурирующих с суксаметонием за холинэстеразу (например прокаин в/в).

При продолжительном введении в дозах 3-5 мг/кг может развиться так называемый “двойной блок” – продолжительное курареподобное действие, которое может быть устранено неостигмином.

Применение при нарушении функции почек

С осторожностью: хроническая почечная недостаточность.

Пациентам с почечной недостаточностью (без признаков гиперкалиемии и невропатии) вводят однократно в средних дозах, но не применяют для многократных введений или в повышенных дозах из-за риска развития гиперкалиемии.

Применение при нарушении функции печени

Противопоказан при острой печеночной недостаточности. С осторожностью препарат следует применять при тяжелых заболеваниях печени.

В начало

Регистрационные номера

 • р-р д/в/в и в/м введения 100 мг/5 мл: амп. 10 шт. 75/1032/8 (0000-00-00 – 0000-00-00)

• р-р д/в/в и в/м введения 100 мг/5 мл: амп. 5 или 10 шт. ЛСР-002685/07 (2014-09-07 – 0000-00-00)

• р-р д/в/в введения 2% (100 мг/5 мл): амп. 10 шт. Р №003046/01 (2024-11-03 – 2024-11-08)

• р-р д/в/в и в/м введения 100 мг/5 мл: амп. 10 шт. 75/1032/8 (0000-00-00 – 0000-00-00)

• р-р д/в/в и в/м введения 100 мг/5 мл: амп. 10 шт. 75/1032/8 (0000-00-00 – 0000-00-00)

Пипекурония бромид (Pipecuronium bromide): инструкция, применение и формула

Пипекурония бромід

Латинское название вещества Пипекурония бромид

Pipecuronium bromide

Химическое название

2бета,16бета-бис-(4,4-Диметил-1-пиперазиний)-3альфа,17бета-диацепокси-5альфа-андростана дибромид

Брутто-формула

C35H62Br2N4O4

Фармакологическая группа вещества Пипекурония бромид

н-Холинолитики (миорелаксанты)

Характеристика вещества Пипекурония бромид

Недеполяризующий миорелаксант. Синтетическое бисчетвертичное стероидное соединение, не обладающее гормональной активностью.

Кристаллический порошок почти белого цвета, растворимый в воде и спирте, слабо растворимый в жирах. Растворы прозрачны, бесцветны, pH 5,0–6,5.

Фармакология

Фармакологическое действие – н-холинолитическое, миорелаксирующее, недеполяризующее.

Конкурирует с ацетилхолином за н-холинорецепторы концевых пластинок, вызывая блокаду нервно-мышечной передачи. В средних терапевтических дозах не влияет на гемодинамику; в больших дозах обладает слабой ганглиоблокирующей активностью.

Средняя эффективная доза, вызывающая миорелаксацию на 95%, составляет 0,041 мг/кг на фоне сбалансированной анестезии. После однократного в/в введения 0,07–0,085 мг/кг интубация возможна через 2–3 мин, максимальный эффект развивается через 5 мин, продолжительность миорелаксации 50–70 мин. При введении в дозе 40–50 мкг/кг (после интубации с применением сукцинилхолина) вызывает миорелаксацию на 15–25 мин, в зависимости от индивидуальной чувствительности. У детей продолжительность действия меньше, чем у взрослых: 10–44 мин для детей в возрасте от 3 мес до 1 года, 18–52 мин для детей от 1 года до 14 лет. Дети от 1 года до 14 лет менее чувствительны к действию пипекурония, чем взрослые и дети до 1 года.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, способствуя накоплению ацетилхолина, снимают эффект пипекурония бромида.

Клиренс — 0,12 л/ч/кг, объем распределения — 0,25 л/кг, период полураспределения — 6,2 мин, T1/2 — 1,7 (0,9–2,7) ч. При нарушении функции почек клиренс — 0,08 л/кг/ч, объем распределения — 0,37 л/кг, T1/2 — 4 ч. Метаболизируется с образованием активного 3-деацетильного метаболита (40–50% активности пипекурония) и ряда неактивных дериватов. Экскретируется преимущественно почками в неизмененном виде (75%) и 15% в виде метаболитов. T1/2 удлиняется при нарушении функции почек. После введения повторных доз возможна небольшая кумуляция.

Применение вещества Пипекурония бромид

Релаксация скелетной мускулатуры и облегчение эндотрахеальной интубации при хирургических вмешательствах и диагностических процедурах в условиях ИВЛ.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к бромидам), миастения.

Ограничения к применению

Нарушение функции печени и/или почек, выраженная сердечная недостаточность, бронхогенная карцинома, отеки, дегидратация, нарушение электролитного и кислотно-щелочного баланса, гипотермия, дыхательная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано в ранние сроки беременности. В незначительной степени проходит через плаценту.

Категория действия на плод по FDA — C.

Применение при операции кесарева сечения не изменяет показатели по шкале Апгар, мышечный тонус и кардиоваскулярную адаптацию плода.

Неизвестно, проникает ли пипекурония бромид в грудное молоко.

Побочные действия вещества Пипекурония бромид

Со стороны нервной системы и органов чувств: гипестезия, угнетение ЦНС.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): брадикардия, снижение АД, цереброваскулярные нарушения, ишемия миокарда, тромбоз, фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия.

Со стороны респираторной системы: одышка, угнетение дыхания, ателектаз, апноэ (в период последействия).

Со стороны обмена веществ: увеличение уровня креатинина, гипогликемия, гиперкалиемия.

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, анафилактические реакции.

Прочие: мышечная атрофия, анурия.

Взаимодействие

Нельзя смешивать с другими инъекционными или инфузионными растворами (возможна преципитация активного вещества), исключение составляют изотонические растворы натрия хлорида и декстрозы, раствор Рингера. Усиливают и пролонгируют эффект: галотан, метоксифлуран, диэтиловый эфир, хлороформ, трихлорэтилен, изофлуран, энфлуран, барбитураты, кетамин, пропанидид, прокаин, хинидин, фентанил, метронидазол, клиндамицин, линкомицин, аминогликозиды, тетрациклины, бацитрацин, полимиксин B, диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы МАО, протамин, фенитоин, альфа-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, соли магния, лидокаин при в/в применении, массивная трансфузия цитратной крови. Опиоидные анальгетики могут потенцировать угнетение дыхания. Уменьшают действие введенные до хирургического вмешательства кортикостероиды, неостигмина метилсульфат (и другие ингибиторы холинэстеразы), норэпинефрин, теофиллин, калия хлорид, натрия хлорид, кальция хлорид. При совместном назначении с хинидином возможно развитие преходящего паралича. Деполяризующие миорелаксанты могут как усиливать, так и ослаблять эффект в зависимости от дозы, времени применения и индивидуальной чувствительности.

Передозировка

Симптомы: слабость мускулатуры, апноэ, продолжительный паралич, гипотензия.

Лечение: ИВЛ, введение неостигмина метилсульфата в дозе 1–3 мг или галантамина в дозе 10–30 мг на фоне в/в введения 1,25 мг атропина.

Способ применения и дозы

В/в. Раствор для инъекции готовят ex tempore с использованием прилагаемого растворителя. Эндотрахеальная интубация, взрослым и детям старше 14 лет: начальная доза — 70–85 мкг/кг (на фоне суксаметония — 40–50 мкг/кг), поддерживающая доза — 10–15 мкг/кг.

Детям: дозы для детей до 3 мес не определены, от 3 до 12 мес — 40 мкг/кг (обеспечивает мышечную релаксацию продолжительностью от 10 до 44 мин), от 1 года до 14 лет — 57 мкг/кг (мышечная релаксация — от 18 до 52 мин).

Меры предосторожности вещества Пипекурония бромид

Применяется только под наблюдением опытного анестезиолога, при наличии условий для проведения интубации, ИВЛ, кислородной терапии. Необходимо иметь в наличии антагонисты (ингибиторы холинэстеразы), атропин. Обязателен тщательный мониторинг во время операции и в раннем послеоперационном периоде для поддержания жизненных функций до полного восстановления адекватного мышечного тонуса.

Подбор дозы проводится с учетом возраста, массы тела, функции печени и почек (по содержанию креатинина в плазме и его клиренсу) и других факторов. Пациентам с расстройствами нервно-мышечной передачи, ожирением, почечной недостаточностью, заболеваниями печени и желчных путей, перенесенным полиомиелитом (в анамнезе) необходимо уменьшение дозы. Следует иметь в виду, что в условиях острого и хронического электролитного дисбаланса или нарушенного КЩС возможно как усиление, так и ослабление миорелаксирующего эффекта. Гипокалиемия, дигитализация, гипермагниемия, гипокальциемия, гипопротеинемия, дегидратация, гиперкапния, кахексия, гипотермия могут усиливать или пролонгировать эффект. Перед началом анестезии необходима нормализация электролитного баланса, кислотно-щелочного равновесия, устранение дегидратации. Состояния, сопровождающиеся увеличением объема распределения, например замедленное время циркуляции при сердечно-сосудистых заболеваниях, могут приводить к удлинению латентного периода.

1.                  http://www.youtube.com/watch?v=ZAUmMfUdjn4

2.                http://www.youtube.com/watch?v=bFoxvIdhwC8

3.                http://www.youtube.com/watch?v=3Pz8Muvd9tA

4.                http://www.youtube.com/watch?v=J6p3Cl89mwM

5.                http://www.youtube.com/watch?v=uFGT7vDjk4I&NR=1

6.                http://www.youtube.com/watch?v=YKsfHFA2Jus

7.                http://www.youtube.com/watch?v=yIfmYQyQB2E

8.                .http://www.youtube.com/watch?v=797WAV3kZhQ&playnext=1&list=PL83879046C561EB07&index=5

9.                .http://www.youtube.com/watch?v=fPzjU6YRsf4&feature=related

10.           http://www.youtube.com/watch?v=TaAvhG2SInM&playnext=1&list=PLE304A951086EE624&index=50

11.            http://www.apchute.com/moa.htm. http://www.youtube.com/watch?v=g_H5PWlr3lk&feature=related