05 Средства для наркоза

СРЕДСТВА ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА

(эфир для наркоза, изофлуран, азота закись). ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ НЕИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА

(кетамин, тиопентал-натрия, натрия оксибутират, пропанидид).

СПИРТ ЭТИЛОВЫЙ (спирт этиловый 95 %, 90 %, 70 %, 40 %, тетурам (дисульфирам). СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

(фенобарбитал, нитразепам, зопиклон, золпидем).

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

(дифенин, карбамазепин, этосуксимид, клоназепам, фенобарбитал, ламотриджин, вальпроат натрия).

ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

(леводопа, мидантан, циклодол, наком).

ФАРМАКОЛОГИЯ НАРКОТИЧЕСКИХ И НЕНАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ (морфина гидрохлорид, промедол, омнопон, кодеина фосфат, фентанил, пентазоцин, налорфина гидрохлорид, кодеина фосфат, трамадол, бупренорфин, налоксон, налтрексон, кислота ацетилсалициловая, анальгин, парацетамол, кислота мефенамовая, ибупрофен, диклофенак-натрия, амизон, индометацин, пироксикам, мелоксикам, целекоксиб).

СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА (ОБЩИЕ АНЕСТЕТИКИ)

       Вещества этой группы вызывают хирургический наркоз. Это состояние характеризуется обратимым угнетением ЦНС, которое проявляется выключе­нием сознания, подавлением чувствительности (в первую очередь болевой) и рефлекторных реакций, снижением тонуса скелетных мышц. Такое определе­ние, принятое в анестезиологии, включает лишь внешние признаки наркоза, который рассматривается применительно к целому организму. Все основные проявления действия средств для наркоза связаны с тем, что они угнетают межнейронную (синаптическую) передачу возбуждения в ЦНС. При этом нарушается передача афферентных импульсов, изменяются корково-подкорковые взаимоотношения, функция промежуточного мозга, среднего мозга, спинного мозга и т. д. Возникающая функциональная дезинтеграция ЦНС, связанная с нарушением синаптической передачи, и обусловливает развитие наркоза.

Отсутствие избирательности в действии средств для наркоза и большая вариабельность в их химическом строении дали основание полагать, что они, по-видимому, не взаимодействуют с какими-либо специфическими рецептора­ми. В достаточных концентрациях они оказывают однотипное угнетающее влияние на различные нейроны. Очевидно, происходит неспецифическое физи­ко-химическое связывание их с мембранами нейронов (за исключением мемб­раны аксонов, на которую в наркотических концентрациях они, по-видимому, не действуют) за счет взаимодействия с липидами и/или белками, а также, возможно, с молекулами воды, покрывающими мембраны. Это приводит к нарушению функции мембраны и, возможно, к обратимым изменениям ее ультраструктуры. Одним из проявлений взаимодействия средств для наркоза с постсинаптической нейрональной мембраной является изменение проницаемости ионных каналов (например, для ионов калия), что нарушает процесс деполяризации и следовательно межнейронную передачу импульсов.

 

В. Г. МОРТОН (в центре) (1819—1869).

Первая демонстрация наркотического действия эфира в 1846 г. Этот год считается годом открытия наркоза.

Высказывается также предположение, что ряд средств для наркоза может увеличивать внутриклеточную концентрацию ионов кальция, уменьшая их захват митохондриями. Это вызывает гиперполяризацию мембраны, повышение проницаемости для ионов калия и в целом — снижение возбудимости нейронов.

Не исключено также пресинаптическое действие этих препаратов, приво­дящее к снижению высвобождения возбуждающих медиаторов (например, ацетилхолина).

Для ряда препаратов, применяемых для неингаляционного наркоза, име­ются убедительные данные об их влиянии на определенный тип рецепторов. Так, показано, что производные барбитуровой кислоты взаимодействуют с ГАМК-бензодиазепинбарбитуратовым рецепторным комплексом и потенцируют действие ГАМК. При этом увеличивается время активированного состояния хлорного ионофора. связанного с этим рецепторным комплексом. Как уже отмечалось, для кетамина установлено, что он является антагонистом определенного типа рецепторов для возбуждающих аминокислот (так называ­емых NMDA-рецепторов).

Не следует полностью исключать возможность более специфичного дей­ствия на определенные типы рецепторов и для отдельных средств для ин­галяционного наркоза. В качестве аргумента можно воспользоваться данными о разнонаправленном действии эфира и метоксифлурана на стимулирующие эффекты ацетилхолина и L-глутамата в отношении нейронов обонятельной коры. Кроме того, в опытах на периферических рецепторах было показано, что метоксифлуран блокирует стимулирующий эффект L-глутамата и не влияет на тормозный эффект у-аминомасляной кислоты.

На основе изучения взаимодействия средств для наркоза с нейрональными мембранами и их компонентами (липидами, белками, водой) были предложены биофизические теории наркоза (адсорбционная тео­рия, теория клеточной проницаемости, липидная и белковая теории, теория гидратированных микрокристаллов и др.). Однако все они не являются универсальными, так как касаются только ограниченных рядов соединений. Кроме того, ука­занные теории основываются обы­чно на модельных опытах, что не позволяет перенести полученные закономерности на условия целого организма.

 

НИКОЛАЙ ИВАНОВИЧ ПИРОГОВ(1810—1881).

Выдающийся русский хирург. Уже в 1847 г. широко применял эфирный наркоз в хирургической практике, в том числе в военно-полевой хирур­гии. Автор ряда оригинальных методов наркотизирования.

 

 

 

 

 

Были предложены и биохими

 

 

 

 

наркоз способностью средств для наркоза угнетать обменные процессы нейронов ЦНС. Действительно, ряд препаратов снижает потребление мозговой тканью кислорода (например, тиопентал-натрий). Однако это свойство не является общим для всех средств для наркоза. Кроме того, изменения в биохимизме нейронов могут быть истолкованы как следствие наркоза, а не его причина.

Ни одна из существующих теорий не объясняет механизм угнетающего действия средств для наркоза на синаптическую передачу возбуждения на молекулярном уровне. Да и врядли может быть создана унитарная теория. Если сопоставить химическое строение средств для наркоза , то трудно допустить, чтобы взаимодействие с мембраной нейронов столь различных по структуре химических соединений (от инертных газов до стероидных соединений) было бы одинаковым. Так, известные летучие жидкости и газообразные средства для наркоза могут проявлять биологическую активность только за счет гидро­фобных (вандерваальсовых) взаимодействий. Вместе с тем связывание с мемб­ранами (рецепторами) нейронов средств для неингаляционного наркоза может дополняться водородными связями, а также за счет образования частичных зарядов. Кроме того, субстрат, с которым взаимодействуют средства для наркоза разного химического строения, может быть различным. Таким образом, вопрос о молекулярном механизме действия средств для наркоза остается открытым.

Синаптические образования разных уровней ЦНС и различной морфо-функциональной организации обладают неодинаковой чувствительностью к средствам для наркоза. Этим объясняется наличие определенных стадий в действии средств для наркоза.

Выделяют следующие стадии:

—стадия анальгезии;

—стадия возбуждения;

III—стадия хирургического наркоза;

1-й уровень (III1)—поверхностный наркоз, 2-й уровень (III2)—легкий наркоз, 3-й уровень (III4) — глубокий наркоз, 4-й уровень (Ш4) — сверхглубокий наркоз;

IV— агональная стадия.

Приведенная последовательность стадий наркоза справедлива лишь в ка­честве общей схемы, так как стадия возбуждения при применении ряда препа­ратов может практически отсутствовать, варьирует выраженность стадии анальгезии и т. д. Более подробное описание отдельных стадий наркоза дано применительно к эфиру.

Средства для наркоза относятся к различным классам химических соедине­ний. Выявить общие закономерности между их химическим строением и наркотической активностью не удалось. Установлены лишь частные зависимости для отдельных рядов соединений (углеводородов, барбитуратов).

С точки зрения практического применения средства для наркоза подраз­деляют на следующие группы.

 I. Средства для ингаляционного наркоза

 Жидкие летучие вещества

                 Фторотан Эфир для наркоза

                  Газообразные вещества

                   Азота закись

II. Средства для неингаляционного наркоза

     Пропанидид   Натрия оксибутират

     Тиопентал-натрий   Кетамин

     Гексенал

К средствам для наркоза предъявляют определенные требования. Так, наркоз при их использовании должен наступать быстро и по возможности без стадии возбуждения. Необходима достаточная глубина наркоза, обеспечивающая оптимальные условия операции. Важным моментом является хорошая управляемость глубиной наркоза в процессе использования средств для нарко­за. Побочные эффекты должны отсутствовать или быть минимальными. Же­лательно, чтобы выход из наркоза был быстрым, без последействия. Это облегчает проведение посленаркозного периода.

Существенной характеристикой средств для наркоза является наркотичес­кая широта—диапазон между концентрацией, в которой препарат вызывает наркоз, и его минимальной токсической концентрацией, при которой наступа­ет угнетение жизненно важных центров продолговатого мозга. О наркотиче­ской широте средств для ингаляционного наркоза судят по их концентрациям во вдыхаемом воздухе, а средств для неингаляционного наркоза—по вводи­мым дозам. Естественно, что чем больше наркотическая широта, тем безопас­нее препарат.

Желательно, чтобы применение средств для наркоза технически было достаточно простым. Одно из требований заключается в безопасности препа­ратов в пожарном отношении: они не должны гореть и взрываться. В насто­ящее время это требует особого внимания, так как в операционных находится большое количество разнообразной аппаратуры, малейшая неисправность которой может быть причиной воспламенения горючих средств для наркоза.

При внедрении в медицинскую практику новых препаратов следует учитывать и их стоимость. Синтез препарата должен быть экономически доступным для его выпуска в промышленных масштабах.

СРЕДСТВА ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА

Для ингаляционного наркоза применяют летучие жидкости (фторотан, эфир для наркоза и др.), легко переходящие в парообразное состояние, а также газообразные вещества (азота закись, циклопропан). Обычно используют специальные наркозные аппараты, позволяющие создавать во вдыхаемом воздухе необходимую концентрацию веществ.

При вдыхании средств для ингаляционного наркоза они путем диффузии поступают из легких в кровь. Абсорбция препарата зависит от его концент­рации во вдыхаемом воздухе, объема и частоты дыхания, поверхности и проницаемости альвеол, растворимости средств для наркоза в крови и скорости кровотока в малом круге кровообращения. Все это определяет скорость нарастания концентрации препарата в крови и тканях, от которой зависит скорость развития наркоза.

Большинство средств для ингаляционного наркоза распределяется в ор­ганизме более или менее равномерно. Некоторые различия связаны с неодина­ковым кровоснабжением органов и тканей. Выделяются эти вещества легкими, в основном в неизмененном виде. Скорость элиминации зависит от тех же факторов, что и абсорбция. Особенно быстро выделяются газообразные средства для наркоза.

ЖИДКИЕ ЛЕТУЧИЕ ВЕЩЕСТВА

К этой группе относятся фторотан, эфир для наркоза.

Относительно широкое распространение в анестезиологии получил фто­ротан (галотан, флуотан). Фторотан относится к фторсодержащим алифати­ческим соединениям. Характеризуется высокой наркотической активностью (в 3—4 раза превосходит эфир). Наркоз наступает быстро (через 3—5 мин) с очень короткой стадией возбуждения. Введение в наркоз осущест­вляется фторотаном в концентрации 4 об.% (во вдыхаемом воздухе). Для поддержания наркоза достаточно ингаляции 0,5—2,5 об.% фторотана. Наркоз фторотаном легкоуправляем. При прекращении вдыхания препарата больной просыпается через 5—10 мин. Наркотическая широта фторотана значительная (аналогична таковой эфира).

Наркоз протекает с вполне удовлетворительным мышечным расслаблени­ем. Фторотан усиливает миопаралитический эффект антидеполяризующих курареподобных средств, но в меньшей степени, чем эфир.

Для действия фторотана характерна брадикардия, связанная с повышени­ем тонуса блуждающего нерва (предупреждается путем введения атропина). Артериальное давление фторотан снижает . Происходит это в ре­зультате угнетения сосудодвигательного центра и симпатических ганглиев (фторотан заметно усиливает действие ганглиоблокирующих веществ), а также прямого миотропного влияния на сосуды. При применении фторотана возможны сердечные аритмии. Обусловлены они прямым влиянием фторотана на миокард, в том числе сенсибилизацией его к адреналину. В связи с этим на фоне фторотанового наркоза введение адреналина, норадреналина и эфедрина противопоказано. Если возникает необходимость в прессорных веществах, то следует вводить α-адреномиметики (мезатон). Фторотан угнетает секреторную активность слюнных, бронхиальных, желудочных желез. Функ­цию печени фторотан, по имеющимся данным, нарушает не чаще, чем другие средства для наркоза. Раздражающих свойств не имеет. Ацидоза не вызывает. Тошнота и рвота в посленаркозном периоде отмечаются редко.

В организме значительная часть фторотана (примерно 20%) подвергается биотрансформации.

Фторотан в отличие от эфира в пожарном отношении безопасен.

 

Эфир для наркоза по химическому строению представляет собой диэтиловый эфир. Он обладает выраженной наркотической активностью, достаточной наркотической широтой, относительно низкой ток­сичностью. Эфирный наркоз довольно легко управляем, но не настолько хорошо, как наркоз, вызываемый газообразными средствами для наркоза или фторотаном.

Концентрация эфира во вдыхаемом воздухе в зависимости от способа наркотизирования и чувствительности больного обычно варьирует от 2—4 до 10—12 об.%.

При использовании эфира отчетливо выражены стадии наркоза. Стадия анальгезии характеризуется подавлением болевой чувствительности. Связано это, по-видимому, с угнетением межнейронной передачи возбуждения в афферентных путях и понижением функциональной активности нейронов коры большого мозга. Сознание при этом сохранено, но ориентация нарушена. Типична амнезия.

Для эфирного наркоза характерна длительная стадия возбуждения (до 10—20 мин). Это существенно затрудняет введение в наркоз. Стадия возбуж­дения объясняется повышением активности подкорковых структур (в основ­ном среднего мозга). Связано это с угнетением коры большого мозга и вы­ключением субординационных механизмов, контролирующих состояние ниже­лежащих центров. Сознание утрачено. Наблюдается двигательное и речевое возбуждение. Зрачки расширены. Дыхание, как правило, учащается. Отмечает­ся тахикардия. Артериальное давление колеблется. Спинномозговые рефлексы могут повышаться. В связи с раздражающим действием эфира могут воз­никать кашель, гиперсекреция бронхиальных и слюнных желез, а при попада­нии эфира со слюной в желудок — рвота. Возможно также рефлекторное (с верхних дыхательных путей) урежение дыхания и ритма сердечных сокраще­ний вплоть до апноэ и остановки сердца. Эти эффекты предупреждаются введением атропина.

 

Примеры возможных побочных эффектов некоторых средств для наркоза

Побочные эффекты	Средства для наркоза
Угнетение миокарда и гипотензия	Фторотан, тиопентал-натрий
Аритмогенное действие	Фторотан
Рефлекторное угнетение сердечной деятельности и дыхания	Эфир для наркоза
Угнетение центра дыхания	Тиопентал-натрий, фторотан и др.
Нарушение функции печени	Фторотан и др.
[иперсекреция бронхиальных и слюнных желез	Эфир для наркоза
Повреждение эндотелия сосудов	Пропанидид
[йпокалиемия	Натрия оксибутират

 

В стадии хирургического наркоза происходит дальнейшее угнетение меж­нейронной передачи как в головном мозге, так и на уровне спинного мозга. Сознание выключено. Болевая чувствительность отсутствует. Рефлекторная активность подавлена. Вегетативные рефлексы при этом угнетены не полно­стью. Зрачки сужены. В стадии III, пульс урежается (по сравнению со II стадией), артериальное давление стабилизируется, дыхание становится регулярным. При углублении наркоза частота пульса меняется, возможны сердечные аритмии, артериальное давление может снижаться. Дыхание постепенно угнетается. Отмечается хорошая релаксация скелетных мышц, облегчающая проведение операции. Миорелаксация связана не только с влиянием эфира на центральные механизмы регуляции мышечного тонуса, но и с некоторым угнетающим действием его на нервно-мышечные синапсы. Следует также учитывать, что эфир усиливает и пролонгирует блокирующий эффект на нервно-мышечную передачу антидеполяризующих курареподобных средств.

При применении эфира активируются центральные звенья симпатико-адреналовой системы, что приводит к выделению из надпочечников адренали­на. Функции миокарда и печени, как правило, не страдают. Редко возникает быстропроходящая желтуха. Функция почек угнетается. Возможна альбумину­рия. В случае глубокого наркоза развивается ацидоз (в крови накапливаются кетоновые тела).

Пробуждение после наркоза эфиром, который выделяется легкими в неиз­мененном виде, происходит постепенно (примерно в течение 30 мин). Однако для полного восстановления функций головного мозга требуется несколько часов. Длительно сохраняется анальгезия. В посленаркозном периоде нередко возникает рвота. Раздражающее действие эфира на слизистые оболочки дыха­тельных путей может быть причиной развития в послеоперационном периоде бронхопневмонии.

При передозировке препарата наступает агональная стадия, связанная с резким угнетением дыхательного и сосудодвигательного центров продол­говатого мозга. Объем и частота дыхания прогрессивно снижаются, и развива­ется асфиксия. Возникает недостаточность сердца, артериальное давление падает. Зрачки в атональной стадии резко расширены. Если не предпринять соответствующие меры, больной погибает от паралича дыхательного центра и последующей остановки сердца.

В определении стадий наркоза существенную роль играет электроэнцефа­лография (ЭЭГ). При использовании эфира в I и II стадиях наркоза наблюда­ется десинхронизация биопотенциалов. Регистрируются частые низкоампли­тудные колебания. В стадии хирургического наркоза наступает синхронизация ЭЭГ: появляются высокоамплитудные колебания, частота которых снижается по мере углубления наркоза.  В агональной стадии амплитуда волн резко падает вплоть до полного исчезновения биоэлектрической активности.

Аналогичные изменения ЭЭГ характерны для большинства средств для наркоза. Однако следует учитывать, что для каждого препарата типичны свои особенности в динамике ЭЭГ в разные стадии наркоза.

ГАЗООБРАЗНЫЕ ВЕЩЕСТВА

К этой группе относятся азота закись, циклопропан, этилен. Наибольшее распространение в медицинской практике получил первый препарат.

Азота закись—практически нетоксичное средство, не обладает раз­дражающими свойствами. Отрицательного влияния на паренхиматозные ор­ганы не оказывает. Побочных эффектов в течение операции в используемых концентрациях не вызывает. Основной недостаток азота закиси — низкая нар­котическая активность. Азота закись вызывает наркоз лишь в концентрации 94—95% во вдыхаемом воздухе. Использовать такие концентрации невозмож­но, так как при этом наступает резкая гипоксия. В связи с этим в анестезио­логии обычно применяют смесь 80% азота закиси и 20% кислорода. При этом не развивается необходимая глубина наркоза и отсутствует достаточная рела­ксация скелетной мускулатуры. В лучшем случае эффект достигает начального уровня стадии хирургического наркоза. Исходя из этого, азота закись обычно сочетают с другими более активными препаратами (например, с фторотаном). Для получения необходимой релаксации скелетных мышц азота закись неред­ко комбинируют с курареподобными веществами. Прекращение ингаляции азота закиси приводит к быстрому пробуждению без явлений последействия. Выделяется препарат легкими в неизмененном виде.

Сила действия и выведение закиси азота Применяют азота закись не только для ингаляционного наркоза при хирургических вмешательствах, но и при инфаркте миокарда и других состоя­ниях, сопровождающихся сильными болями.

Азота закись сама не воспламеняется, но горение поддерживает.

СРЕДСТВА ДЛЯ НЕИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА

Средства для неингаляционного наркоза обычно применяют парентераль­но, реже энтерально. Из парентеральных путей их введения наибольшее распространение получил внутривенный путь. Существующие препараты для внутривенного наркоза по продолжительности действия могут быть представ­лены следующими группами:

кратковременного действия (продолжительность наркоза до 15 мин пропанидид, кетамин;

средней  продолжительности  действия  (продолжительность   наркоза 20—30 мин)—

                             тиопентал-натрий, гексенал;

длительного действия (продолжительность наркоза 60 мин и более) —
                                   натрия оксибутират.

Пропанидид представляет собой маслянистую жидкость, все остальные препараты являются порошкообразными веществами. Применяют средства для неингаляционного наркоза в растворах.

Пропанидид (эпонтол, сомбревин) отличается очень быстрым наступ­лением наркоза (через 30—40 с) без стадии возбуждения. Стадия хирургиче­ского наркоза продолжается примерно 3 мин, еще через 2—3 мин восстанав­ливается сознание. Кратковременность действия пропанидида объясняется быстрым гидролизом его холинэстеразой плазмы крови. Посленаркозного угнетения ЦНС не отмечается. Серьезных побочных эффектов пропанидид не вызывает. Перед наступлением наркоза может быть гипервентиляция с корот­ким апноэ, однако в стадии хирургического наркоза дыхание нормализуется. Возможны небольшая тахикардия, некоторая гипотензия. В начале действия препарата у ряда больных отмечаются мышечные подергивания. Пропанидид обладает умеренным раздражающим действием, что обычно проявляется гиперемией и болевыми ощущениями по ходу вены. Возможно образование тромбов. Используют пропанидид для вводного наркоза и проведения кратковременных операций. Особенно удобен он для амбулаторной практики, так как через 20—30 мин полностью восставливаются психомоторные функции.

Более продолжительный наркоз вызывают производные барбитуровой кислоты—тиопентал-натрий, гексенал.

Тиопентал-натрий (пентотал-натрий) при внутривенном введении вызывает наркоз примерно через 1 мин без стадии возбуждения. Продолжи­тельность наркоза 20—30 мин. Кратковременность эффекта связана с перерас­пределением препарата в организме, в частности с накоплением его в больших количествах в жировой ткани. Инактивация тиопентал-натрия происходит постепенно в печени.

При введении препарата могут наблюдаться судорожные подергивания мышц. У некоторых больных возникает ларингоспазм. Тиопентал-натрий следует вводить очень медленно, так как при быстром нарастании концент­рации проявляется его угнетающее действие на дыхательный и сосудодвигательный центры, а также сердце. Быстрое введение препарата может привести к апноэ и коллапсу. Тиопентал-натрию свойственно и некоторое местное раздражающее действие. Применяют его для вводного наркоза или при крат­ковременных оперативных вмешательствах.

Фармакодинамика и фармакокинетика производного барбитуровой кис­лоты гексенала (гексобарбитал-натрий, эвипан-натрий) аналогичны тако­вым для тиопентал-натрия. Однако следует учитывать, что гексенал обладает более выраженным угнетающим влиянием на сердце. Кроме того, он чаще, чем тиопентал-натрий, провоцирует судороги. Показания к применению такие же, как и для тиопентал-натрия.

Длительным действием обладает натрия оксибутират. Является синтетическим аналогом естественного метаболита, обнаруженного в цент­ральной нервной системе. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Оказывает седативное, снотворное, наркотическое и антигипоксическое действие. Анальгетический эффект выражен в небольшой степени. При сочетании с другими средствами для наркоза и анальгетиками натрия ок­сибутират повышает их активность, не влияя на токсичность. Вызывает выра­женную релаксацию скелетных мышц. Повышает устойчивость тканей мозга и сердца к гипоксии. Наркотическая активность натрия оксибутирата недоста­точна, поэтому вводят его в больших дозах. Стадия возбуждения обычно не возникает. При быстрой инфузии, однако, возможны возбуждение и судорож­ные сокращения мышц. Стадия хирургического наркоза наступает через 30— 40 мин после внутривенного введения (вводят препарат медленно). Длитель­ность наркоза 1,5—3 ч.

Натрия оксибутират вводят также через рот. Он хорошо всасывается из тонкого кишечника и через 40—60 мин вызывает наркоз, который продолжа­ется 1,5—2,5 ч.

Токсичность натрия оксибутирата низкая. Отрицательного влияния на кровообращение и дыхание в наркотических дозах не оказывает. Возможна рвота. Иногда развивается гипокалиемия. При передозировке наблюдается угнетение центра дыхания.

Применяют препарат главным образом для вводного и базисного нарко­за, для обезболивания родов, при гипоксическом отеке мозга, в качестве противошокового средства, с целью успокаивающего и снотворного действия.

Особое место занимает кетамин (кеталар, калипсол)—порошкообраз­ное вещество, применяемое в виде растворов для внутривенного и внутримы­шечного введения. Кетамин вызывает лишь общее обезболивание и легкий снотворный эффект с частичной утратой сознания (состояние типа нейролептанальгезии). Хирургический наркоз под влиянием кетамина не развивается. Подобное действие кетамина иногда обозначается термином «диссоциативная анестезия». Имеется в виду, что такие вещества, как кетамин, угнетают одни образования центральной нервной системы и не влияют на другие, т. е. имеется определенная диссоциация в их действии. При внутривенном введении эффект наступает через 30—60 с и продолжается 5—10 мин, а при внутримы­шечном введении — через 2—6 мин и продолжается 15—30 мин. Инактивируется кетамин в печени.    Скелетные мышцы на фоне действия кетамина не расслабляются; могут наблюаться непроизвольные движения конечностей. Глоточный, гортанный, кашлевой рефлексы сохранены. Артериальное давление повышается, частота пульса увеличивается. Может наблюдаться гиперсаливация. Незначительно повышается внутриглазное давление.

                

В послеоперационном периоде нередки (особенно у взрослых) яркие, но часто неприятные сновидения, психомоторные реакции, галлюцинации.

Применяют кетамин для введения в наркоз, а также при проведении кратковременных болезненных манипуляций (например, при обработке ожо­говой поверхности и т. п.).

КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ СРЕДСТВ ДЛЯ НАРКОЗА

В современной анестезиологии крайне редко ограничиваются введением одного средства для наркоза. Обычно сочетают два или три препарата. Комбинируют средства для ингаляционного наркоза с ингаляционно или неингаляционно вводимыми препаратами.

Целесообразность таких комбинаций заключается в том, что устраняется стадия возбуждения и осуществляется быстрое введение в наркоз. Так, напри­мер, наркоз часто начинают с внутривенного введения тиопентал-натрия, пропанидида, обеспечивающих очень быстрое развитие наркоза без стадии возбуждения. Особенно показано сочетание со средствами для неингаляцион­ного наркоза препаратов с выраженной стадией возбуждения (например, эфира). Из этих же соображений эфир комбинируют с азота закисью и фторотаном.

Преимущество комбинированного наркоза заключается также в том, что концентрации (дозы) компонентов смеси меньше, чем при использовании для наркоза одного средства, поэтому удается уменьшить их токсичность и сни­зить частоту побочных эффектов.

Одной из наиболее часто используемых в настоящее время комбинаций средств для наркоза является следующая: барбитурат или другой быстродей­ствующий препарат для неингаляционного наркоза + фторотан + азота закись.

Независимо от характера сочетаний важно, чтобы основные этапы опера­ции проводились на фоне действия хорошо управляемых препаратов (газооб­разные средства для наркоза, фторотан).

КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ СРЕДСТВ ДЛЯ НАРКОЗА С ПРЕПАРАТАМИ ИЗ ДРУГИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ГРУПП

Сочетание средств для наркоза с разнообразными по действию препара­тами направлено либо на усиление наркотического действия, либо на устране­ние побочных эффектов или недостатков применяемых препаратов. Для подготовки больного к операции (премедикация) используют успокаивающие средства (например, анксиолитики, антипсихотические средства) и обезболива­ющие вещества (из группы морфина). Широкое распространение получили также атропин и атропиноподобные средства, предупреждающие рефлексы на сердце и дыхание и уменьшающие секрецию бронхиальных и слюнных желез.

Средства для наркоза часто применяют с курареподобными препаратами (тубокурарина хлорид, дитилин и др.), обеспечивающими во время операции требуемую релаксацию скелетных мышц. Если необходима управляемая гипотензия на фоне наркоза, внутривенно вводят ганглиоблокаторы кратковремен­ного действия (например, гигроний). Нередко средства для наркоза сочетают с препаратами для нейролептанальгезии. Последняя достигается сочетанием активного анальгетика группы морфина с антипсихотическим средством (ней­ролептиком), например фентанил+дроперидол. Это приводит к развитию общего обезболивания, подавлению вегетативных реакций, психической затор­моженности, а в больших дозах—и к утрате сознания .

 

СПИРТ ЭТИЛОВЫЙ

Спирт этиловый является типичным веществом наркотического типа дей­ствия. Он оказывает общее угнетающее влияние на ЦНС. Кроме того, при местном применении спирт этиловый обладает выраженным антисептическим свойством.

Для медицинской практики спирт этиловый представляет ограниченный интерес. Применяют его главным образом в качестве антисептика . Значительно большее внимание привлекает спирт этиловый в социальном аспекте, так как в связи с употреблением спиртных напитков он нередко является причиной острых и хронических отравлений.

При приеме внутрь спирт этиловый быстро всасывается в основном в тонком кишечнике и около 20% — в желудке. Скорость абсорбции в значи­тельной степени зависит от характера содержимого желудочно-кишечного тракта и интенсивности перистальтики. Особенно быстро резорбтивное дейст­вие спирта этилового наступает при приеме натощак. Жиры и углеводы заметно задерживают его всасывание.

В организме 90% введенного спирта этилового метаболизируется до СО2 и воды. В печени происходит окисление спирта этилового (примерно со скоростью 10 мл/ч), что сопровождается освобождением значительного коли­чества энергии (7,1 ккал/г). При длительном применении спирта этилового может наблюдаться индукция ферментов печени, при которой скорость инак­тивации спирта этилового возрастает.

Неизмененный спирт этиловый выделяется легкими, почками и потовыми железами.Соотношение стадий действия веществ наркотического типа (схема).

Резорбтивное действие спирта этилового направлено в основном на ЦНС. Он оказывает на нее угнетающее влияние, которое нарастает с увеличением концентрации спирта этилового в крови и тканях мозга. Проявляется это в виде трех основных стадий : 1) стадии возбуждения; 2) стадии наркоза; 3) агональной стадии.

Стадия возбуждения является результатом угнетения тормозных механиз­мов мозга. Она обычно хорошо выражена и продолжительна. Возникает эйфория, повышается настроение, человек становится чрезмерно общитель­ным, говорливым. Психомоторные реакции при этом нарушены, резко страда­ют поведение человека, самоконтроль, адекватная оценка окружающей об­становки; работоспособность понижена.

При повышении в крови концентрации спирта этилового наступают анальгезия, сонливость, затем нарушается сознание. Угнетаются спинальные рефлексы. Наступает стадия наркоза, которая, однако, непродолжительна и вскоре переходит в атональную стадию. Небольшая наркотическая широта, а также выраженная стадия возбуждения не позволяют использовать спирт этиловый в качестве средства для наркоза.

Одно из проявлений центрального действия спирта этилового—его влия­ние на теплорегуляцию, проявляющееся повышением теплоотдачи (за счет расширения сосудов кожи, что является следствием угнетения сосудодвигательного центра). Вследствие этого на холоде спирт этиловый способствует переохлаждению, а не препятствует ему, как это нередко считают. Субъектив­ное ощущение тепла после приема спирта этилового, связанное с расширением кожных сосудов, не сопровождается общим повышением температуры тела. В связи с этим, для того чтобы создать ощущение тепла, прием спирта этилового может быть оправдан только после попадания с холода в теплое помещение, когда опасность замерзания исключается.

Мочегонное действие спирта этилового также имеет центральный генез (снижается продукция антидиуретического гормона задней доли гипофиза).

Спирт этиловый оказывает выраженное влияние на пищеварительную систему. Так, он усиливает секреторную активность слюнных и желудочных желез. Это является результатом его психогенного, рефлекторного, а также прямого действия на железы. Повышение секреции желез желудка при прямом воздействии спирта этилового на слизистую оболочку связано, очевидно, с освобождением гуморальных веществ (гастрин, гистамин). Следует учитывать, что спирт этиловый усиливает секрецию хлористоводородной кислоты. Активность пепсина при низких концентрациях (до 10%) спирта этилового не изменяется, а при увеличении его концентрации снижается. Начиная примерно с концентрации 20% спирт этиловый угнетает не только секрецию хлористо­водородной кислоты, но и пищеварительную активность желудочного сока, что особенно выражено при приеме спиртных напитков крепостью от 40% и выше. В ответ на раздражающее действие на слизистую оболочку высоких концентраций спирта этилового железы желудка продуцируют значительное количество слизи. Она обволакивает поверхность желудка, а также уменьшает концентрацию спирта этилового. Меняется и моторика желудка. Спирт этило­вый в достаточно высоких концентрациях вызывает спазм привратника и сни­жает моторику желудка.

На функцию кишечника спирт этиловый влияет мало. Очевидно, это объясняется тем, что в желудке он разбавляется и в кишечник поступает постепенно.

В медицинской практике резорбтивное действие спирта этилового исполь­зуется редко. Иногда его применяют как противошоковое средство (учитывая его обезболивающее действие), редко—в качестве снотворного или седативного вещества. В некоторых случаях показано назначение спирта этилового (в низких концентрациях) истощенным больным. В данном случае имеется в виду его энергетическое значение. Однако при этом следует учитывать, что спирт этиловый не является питательным веществом. Он не служит пластическим материалом для формирования тканей, не депонируется и обладает значитель­ной токсичностью.

При длительном применении спирта этилового развиваются привыкание к нему и лекарственная зависимость (психическая и физическая).

Прием спиртных напитков может привести к острому отравлению, сте­пень которого зависит от концентрации спирта этилового в крови. Опьянение наступает ориентировочно при концентрации 1—2 г/л (100—200 мг %). При 3—4 г/л (300—400 мг %) развивается выраженная интоксикация. Смертель­ные концентрации составляют от 5 до 8 г/л (500—800 мг %).

При лечении алкогольной комы прежде всего следует наладить адекват­ное дыхание. Проводят туалет ротовой полости, очищают верхние дыхатель­ные пути. Для уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез вводят атропин. Назначают кислород. При необходимости осуществляют искусствен­ную вентиляцию легких. Целесообразно также введение аналептиков (коразол, кордиамин, кофеин и др.). При гемодинамических нарушениях проводят симптоматическую терапию. Следует также промыть желудок. Кроме того, необ­ходима коррекция кислотно-основного состояния (внутривенно вводят натрия гидрокарбонат). При тяжелом состоянии пациента проводят гемодиализ.

В случае выраженной тошноты возможно применение противорвотных средств (метоклопрамид и др.). В связи с нарушением терморегуляции такие больные должны находиться в тепле.

Хроническое отравление спиртом этиловым (алкоголизм) характеризует­ся разнообразной симптоматикой. Особенно сильно страдают высшая нервная деятельность, интеллект. Снижаются умственная работоспособность, внима­ние, память. Могут возникать психические расстройства (белая горячка, корсаковский психоз). Поражается и периферическая иннервация (могут возни­кать полиневриты).

Серьезные расстройства отмечаются и со стороны внутренних органов. Так, например, алкоголизму сопутствуют хронический гастрит, цирроз печени, жировая дистрофия сердца, почек.

При алкоголизме происходит постепенная психическая и физическая де­градация личности. При употреблении алкоголя беременными, он проявляет тератогенное действие. Аномалии, которые вызывает алкоголь получили название вызывает “алкогольный синдром плода”.

Лечение алкоголизма проводят в стационарах. Основная задача заключа­ется в прекращении приема спирта этилового и в выработке к нему от­рицательного отношения. Отмена спирта этилового должна быть постепен­ной, так как резкое прекращение его применения может вызвать тяжелые явления лишения, в том числе обострение психических нарушений (например, приступ белой горячки).

Одним из препаратов, применяемых при лечении алкоголизма, является тетурам (антабус, дисульфирам).

Назначают тетурам в сочетании с приемом небольших количеств спирта этилового. Механизм действия тетурама заключается в том, что он задержи­вает окисление спирта этилового на уровне ацетальдегида (по-видимому, он угнетает альдегиддегидрогеназу). Накопление последнего в организме вызы­вает интоксикацию, которая сопровождается весьма тягостными ощущени­ями. Возникают чувство страха, боли в области сердца, головная боль, гипотензия, обильное потоотделение, тошнота, рвота. Ниже представлен ме­ханизм действия тетурама.

Курс лечения тетурамом вырабатывает у пациентов отрицательный реф­лекс на спирт этиловый. Лечение тетурамом следует проводить с осторож­ностью, под контролем врача. Пациент должен быть хорошо ориентирован в том, что даже небольшое превышение дозы спирта этилового на фоне действия тетурама может привести к смертельному исходу. Тетурам не реко­мендуется лицам старше 50 лет, а также при сердечно-сосудистых заболевани­ях, патологии печени, почек и обмена веществ.

Имеется препарат тетурама пролонгированного действия, получивший название эспераль (радотер). Таблетки эспераля имплантируют в подкож­ную клетчатку.

Иногда для выработки отрицательных условных рефлексов используют рвотное средство центрального действия — апоморфин (также сочетают с приемом спирта этилового).

Кроме того, при лечении алкоголизма широко используют различные психотропные средства.

Медикаментозное лечение алкоголизма следует обязательно сочетать с психотерапией.

Имеющиеся препараты позволяют снизить потребление спирта этилового лишь у некоторых больных и только на несколько месяцев. К сожалению, достаточно эффективных лекарственных средств, подавляющих влечение к спирту этиловому, нет.

 

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

Снотворные средства способствуют развитию и нормализации сна. Они благоприятствуют засыпанию и обеспечивают необходимую продолжитель­ность сна.

В качестве снотворных средств используют препараты из разных фар­макологических групп. Классические снотворные (барбитураты, некоторые алифатические соединения) по характеру влияния на ЦНС и отсутствию избирательного действия относятся к веществам наркотического типа. В небольших дозах они оказывают седативное (успокаивающее), в средних — снотворное, а в больших дозах — наркотическое действие. Для наркоза их не применяют из-за небольшой наркотической широты.

В настоящее время из препаратов, обладающих снотворным действием, в основном назначают анксиолитики (транквилизаторы) бензодиазепинового ряда, относящиеся к психотропным средствам .

Снотворные средства оказывают угнетающее влияние на межнейронную (синаптическую) передачу в различных образованиях ЦНС (например, в коре полушарий большого мозга, афферентных путях, лимбической системе). Для каждой группы снотворных средств характерна определенная локализация действия.

Препараты, обладающие снотворной активностью, классифицируют,

I. Анксиолитики (транквилизаторы), обладающие снотворным действием

Производные бензодиазепина
Нитразепам         Сибазон (диазепам)      Феназепам

II. Снотворные средства с наркотическим типом действия

           1. Гетероциклические соединения

           Производные барбитуровой кислоты (барбитураты)

            Фенобарбитал  Этаминал-натрий

           2. Алифатические соединения

           Хлоралгидрат   Бромизовал

При нарушении сна используют также отдельные препараты из других групп, обладающие снотворными свойствами: противогистаминные средства (димедрол), средства для наркоза, эффективные при приеме внутрь (натрия оксибутират).

Несмотря на большой объем проведенных исследований, о механизме действия снотворных средств можно говорить только предположительно. Основные затруднения связаны с тем, что неизвестны механизмы развития физиологического сна. По современным представлениям, сон—это активный процесс, при котором активность гипногенных (синхронизирующих) структур головного мозга повышена, а активирующей восходящей ретикулярной фор­мации (вызывающей десинхронизацию ЭЭГ) понижена. Очевидно, под вли­янием снотворных средств изменяется взаимодействие этих двух систем в пользу гипногенной. Действительно, многие из снотворных средств, на­пример барбитураты, оказывают угнетающее влияние на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга, что должно благоприятствовать развитию сна. Однако это лишь один из возможных, но не единственный механизм действия снотворных средств. Так, анксиолитики бензодиазепи­нового ряда, способствующие развитию сна, в отличие от барбитуратов действуют преимущественно на лимбическую систему и ее связи с функциональными системами, обеспечивающими циклическую смену бодрствования и сна.

Большое внимание привлекают вещества, образующиеся в тканях мозга и обладающие снотворной активностью (например, пептид δ-сна). Естест­венно, что выделение эндогенных соединений, обладающих гипногенными

свойствами, представляет большой интерес не только для понимания механиз­ма развития сна, но и для создания лекарственных средств нового типа.

Следует учитывать, что сон, вызываемый большинством снотворных средств, по своему течению отличается от естественного сна. Как известно, в обычных условиях в течение сна несколько раз чередуются так называемый медленный сон(ортодоксальный, переднемозговой, синхронизированны) и «быстрый» сон (парадоксальный, заднемозговой, де­синхронизированный; сон, сопровождающийся быстрыми движениями глаз). Последний составляет 20—25% от общей продолжительности сна. Длительные нарушения в течение каждой из этих фаз отражаются неблагоприятно на состоянии организма (возникают поведенческие, пси­хические расстройства). Оказалось, что большинство снотворных средств (барбитураты и др.) существенно изменяют «структуру» сна. Прежде всего это касается «быстрого» сна (увеличивается латентный период по­явления первой фазы «быстрого» сна, уменьшается общая продолжитель­ность его). Отмена снотворных может сопровождаться так называемым феноменом «отдачи», выраженность которого зависит от дозы препаратов и срока их применения. При этом продолжительность «быстрого» сна определенное время превышает обычные величины, латентный период его укорачивается, отмечаются обилие сновидений, ночные кошмары, частые пробуждения. В связи с этим особое внимание привлекают снотворные средства, не оказывающие влияния или минимально воздействующие на соотношение фаз сна и способствующие развитию сна, близкого к есте­ственному.

Не отмечено влияния на «быстрый» сон натрия оксибутирата и хлорал­гидрата или это влияние незначительно, однако оба препарата имеют ряд недостатков. Анксиолитики из группы бензодиазепинов (нитразепам, сибазон и др.) укорачивают фазу «быстрого» сна в меньшей степени, чем бар­битураты.

АНКСИОЛИТИКИ (ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ), ОБЛАДАЮЩИЕ СНОТВОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ

Многие анксиолитики, относящиеся к производным бензодиазепина, об­ладают выраженной снотворной активностью (нитразепам, сибазон, феназепам и др.). Основное действие их заключается в устранении психического напряжения. Наступающее при этом успокоение способствует развитию сна. В качестве снотворных средств применяют бензодиазепины длительного дей­ствия (сибазон) или средней продолжительности действия (нитразепам, феназепам). У некоторых препаратов снотворное действие является доминирующим, например у нитразепама, который в основном и применяют при нарушениях сна.

Нитразепам (эуноктин), аналогично другим анксиолитикам бензодиазепинового ряда , обладает снотворной, анксиолитической, седативной, противосудорожной и мышечно-расслабляющей активностью. Снотворный и анксиолитический эффекты связаны преимущественно с угнетающим влиянием нитразепама на лимбическую систему (гиппокамп) и в меньшей степени на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга и кору большого мозга. Мышечно-расслабляющее действие обуслов­ено   подавлением   полисинаптических   спинальных   рефлексов.  

противосудорожного (противоэпилептического) действия, очевидно, связан с активацией тормозных механизмов мозга.

Механизм седативного, снотворного и других видов действия нитразепама и прочих бензодиазепинов связывают с их взаимодействием со специаль­ными бензодиазепиновыми рецепторами. Последние являются частью макромолекулярного комплекса, включающего рецепторы, чувствительные к ГАМК, бензодиазепинам, барбитуратам, пикротоксину, а также ионофоры хлора. За счет аллостерического взаимодействия со специфиче­скими рецепторами бензодиазепины повышают аффинитет ГАМК к ГАМК-А рецепторам и усиливают тормозное действие ГАМК. Происходит более дли­тельное открывание ионофоров хлора (или увеличивается их число). При этом повышается поступление ионов хлора внутрь нейронов, что приводит к увели­чению тормозного постсинаптического потенциала.

                     Механизм действия нитразепама

Снотворное действие нитразепама после его введения внутрь наступает через 30—60 мин и продолжается до 8 ч. Последействие отсутствует или мало выражено. Нитразепам усиливает и пролонгирует действие средств для нарко­за, спирта этилового, снотворных наркотического типа. На сердечно-сосудис­тую систему здоровых людей практически не влияет.

Хорошо всасывается из кишечника. Биотрансформация нитразепама про­исходит в печени. Препарат кумулирует.

От барбитуратов нитразепам отличается в лучшую сторону по следу­ющим признакам: а) в меньшей степени изменяет структуру сна: б) обладает большей широтой терапевтического действия и поэтому меньше опасность острого отравления; в) менее выражена индукция микросомальных ферментов печени; г) меньше риск развития лекарственной зависимости (однако учиты­вать это необходимо).

В настоящее время нитразепам и аналогичные ему бензодиазепины счита­ются наиболее оптимальными препаратами для применения в качестве снот­ворных средств. Особенно эффективны такие средства при нарушении сна, связанном с эмоциональным напряжением, беспокойством, тревогой.

Зопиклон (Zopiclone)

6-(5-Хлор-2-пиридинил)-6,7-дигидро-7-оксо-5H-пирроло/3,4-b/пиразин-5-иловый эфир 4-метил-1-пиперазинкарбоновой кислоты

 

Фарм.группа: Снотворные средства.

Характеристика: Снотворное средство небензодиазепиновой структуры (производное циклопирролона).

Фармакология: Фармакологическое действие – снотворное, седативное. Является агонистом бензодиазепиновых рецепторов. Взаимодействует с центральными рецепторами (подтипы омега_1 и омега_2 бензодиазепиновых рецепторов) макромолекулярного ГАМК-бензодиазепин-хлорионофорного комплекса и не взаимодействует с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами. Повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору (ГАМК), что обусловливает повышение частоты открытия в цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов хлора. В результате происходит усиление тормозного влияния ГАМК и торможение межнейронной передачи в различных отделах ЦНС.

  Быстро всасывается из ЖКТ. C_max достигается через 1-1,5 ч. Связывание с белками плазмы крови — около 45%. Легко проходит через гистогематические барьеры, включая ГЭБ, и распределяется по органам и тканям, в т.ч. головного мозга. Проходит через плацентарный барьер, проникает в грудное молоко (в грудном молоке содержится в 2 раза меньших концентрациях, чем в плазме крови). Метаболизируется в печени с образованием N-оксида, обладающего незначительной фармакологической активностью, и 2-х неактивных метаболитов. T_1/2 — 3,5-6 ч, при выраженной недостаточности функции печени увеличивается до 11 ч. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов (80%), а также через кишечник (16%). Имеются сведения о выведении небольших количеств слюнными железами. Повторные приемы не сопровождаются кумуляцией зопиклона и его метаболитов.

  Укорачивает период засыпания, уменьшает количество ночных пробуждений, улучшает качество сна, не изменяет фазовую структуру сна. Эффективен при ситуационной бессоннице, связанной с психоэмоциональным напряжением, изменением привычного ритма жизни (например, при госпитализации), десинхронозом, в т.ч. при смене часовых поясов, посменном режиме работы. Сон наступает в течение 20-30 мин после приема и продолжается 6-8 ч.

  У пациентов с ночными проявлениями бронхиальной астмы в сочетании с препаратами метилксантинового ряда (теофиллин) урежает приступы астмы в ранние предутренние часы, уменьшает их интенсивность и продолжительность.

Применение: Нарушения сна (трудность засыпания, частые ночные и/или ранние утренние пробуждения), в т.ч. ситуационная, кратковременная, хроническая бессонница; вторичные нарушения сна при психических расстройствах.

Противопоказания: Гиперчувствительность, выраженная дыхательная недостаточность, беременность (особенно I и III триместр), кормление грудью, возраст до 18 лет.

Ограничения к применению: Апноэ во время сна, миастения, выраженная печеночная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано при беременности (особенно в I и III триместре). При применении зопиклона женщиной в III триместре беременности у новорожденного возможны нарушения со стороны нервной системы, возникновение синдрома отмены. В случае, если женщина по назначению врача принимала зопиклон непосредственно до начала схваток и родов, необходимо постоянное медицинское наблюдение за новорожденным. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (зопиклон проникает в грудное молоко).

Побочные действия: Со стороны нервной системы и органов чувств: сонливость, вялость, утомляемость, головная боль, головокружение, раздражительность, спутанность сознания (чаще у пожилых), подавленное настроение, мышечная слабость, нарушение координации движений, диплопия, ухудшение памяти, парадоксальные реакции (усиление бессонницы, ночные кошмары, нервозность, возбуждение, агрессивность, приступы гнева, галлюцинации).

  Прочие: горький или металлический привкус во рту, сухость во рту, тошнота, рвота, кожные аллергические реакции, изменение либидо, антероградная амнезия.

  Возможны привыкание, лекарственная зависимость, синдром отмены, в т.ч. рикошетная бессонница.

Взаимодействие: При совместном применении зопиклона с другими средствами, угнетающими ЦНС (в т.ч. нейролептики, другие снотворные средства, противоэпилептические ЛС, некоторые антигистаминные ЛС, алкоголь) возможно взаимное усиление эффектов.

  Зопиклон уменьшает концентрацию тримипрамина в плазме.

Передозировка: Симптомы: угнетение ЦНС различной степени выраженности (от сонливости до потери сознания).

  Лечение: промывание желудка, прием активированного угля; при необходимости — симптоматическая терапия. В качестве специфического антидота используют антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил (в условиях стационара). Гемодиализ неэффективен.

Способ применения и дозы: Внутрь. Доза и продолжительность лечения определяется врачом строго индивидуально. Средняя доза составляет 7,5 мг однократно, на ночь, максимальная доза — 15 мг. Пациентам старше 65 лет, больным с заболеваниями печени или хронической дыхательной недостаточностью рекомендуется половинная доза (3,75 мг). Курс лечения: от нескольких дней до 4 нед.

Меры предосторожности: В связи с возможностью развития лекарственной зависимости применение в течение длительного срока может быть назначено врачом в исключительных случаях. В случае, если бессонница не исчезает в течение 4 нед, следует проинформировать лечащего врача. Вероятность возникновения привыкания, физической или психологической зависимости возрастает при нарушении предписанной дозировки или продолжительности лечения более 4 нед.

  Отмену следует проводить постепенно, т.к. при резком прекращении лечения возможны возобновление бессонницы, частые пробуждения, головная и мышечная боль, беспокойство, возбуждение, рассеянность, раздражительность.

  Парадоксальные реакции чаще наблюдаются у пациентов пожилого возраста. При возникновении парадоксальных реакций зопиклон следует отменить.

  На следующий день после приема зопиклона следует избегать вождения автомобиля и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрой реакции. В период лечения зопиклоном следует воздержаться от употребления алкогольных напитков или лекарств, содержащих алкоголь.

 

Золпидем (Zolpidem)

N,N,6-Триметил-2-(4-метилфенил)имидазоло/1,2-a/пиридин-3-ацетамид (и в виде тартрата)

           

Фарм.группа: Снотворные средства.

Характеристика: Снотворное средство небензодиазепиновой структуры (группа имидазопиридинов).

  Золпидема тартрат — белый или почти белый кристаллический порошок, умеренно растворим в воде, спирте и пропиленгликоле. Молекулярная масса 764,88.

Фармакология: Фармакологическое действие – снотворное, седативное. Селективный агонист омега_1-подтипа бензодиазепиновых рецепторов макромолекулярного ГАМК_А-рецепторного комплекса. Взаимодействует с центральными омега_1-рецепторами, локализующимися преимущественно в мозжечке, некоторых областях коры (IV слой чувствительно-двигательных зон коры), черной субстанции, нижнем холмике, обонятельной луковице, вентральной части таламического комплекса, мосте и бледном шаре в ЦНС. Повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору (ГАМК), что приводит к повышению частоты открытия в цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов хлора, гиперполяризации синаптической мембраны, усилению тормозного влияния ГАМК и угнетению нейрональной активности в различных отделах ЦНС.

  Полагают, что селективное связывание золпидема с омега_1-рецепторами обусловливает проявление снотворного действия, тогда как противосудорожный, миорелаксирующий и анксиолитический эффекты (связанные, по-видимому, с преимущественным воздействием на омега_2- и омега_5-рецепторы) практически отсутствуют.

  При приеме в терапевтических дозах укорачивает время засыпания, уменьшает число ночных пробуждений, увеличивает продолжительность сна и улучшает его качество.

  Фармакокинетика

  После приема внутрь золпидема тартрат быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность — около 70% (подвергается пресистемному метаболизму). Среднее значение C_max у здоровых добровольцев при приеме 5 мг составляло 59 нг/мл с колебаниями 29-113 нг/мл, при приеме 10 мг — 121 нг/мл с колебаниями 58-272 нг/мл. Т_max — 0,5-2 ч (в среднем 1,6 ч). Одновременный прием пищи может снижать скорость и степень всасывания и увеличивать T_max. Связывание с белками плазмы — 92,5%. Проникает в грудное молоко (в пробах молока, взятых через 3 ч после приема внутрь 20 мг, его количество составляло 0,004-0,019% дозы). Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Т_1/2 — 1,4-4,5 ч (в среднем 2,6 ч) и 1,4-3,8 ч (в среднем 2,5 ч) после приема 5 и 10 мг соответственно. Т_1/2 удлинен у людей пожилого возраста и у больных с нарушениями функции печени и/или почек. Выводится в виде неактивных метаболитов с мочой (56%) и с фекалиями (37%). Следовые количества неизмененного золпидема выявляются в моче и фекалиях.

  В ряде исследований показано, что у пожилых пациентов показатели C_max, Т_1/2 и AUC были значительно выше по сравнению с таковыми у взрослых молодых людей.

  Не кумулирует у взрослых молодых людей (20-40 лет) после приема на ночь по 20 мг в течение 2 нед. Не кумулирует у пожилых пациентов после приема на ночь по 10 мг в течение 1 нед.

  У 8 пациентов с хронической печеночной недостаточностью после приема однократной дозы 20 мг значения C_max и AUC были в 2 и 5 раз выше по сравнению с таковыми у здоровых людей, у пациентов с циррозом печени наблюдалось также повышение Т_1/2.

  Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

  Канцерогенность. Оценка канцерогенности золпидема проводилась в двухгодичных исследованиях у лабораторных животных (мыши, крысы), получавших золпидем c пищей в дозах 4, 18 и 80 мг/кг/сут. У мышей эти дозы превышают дозу 10 мг/сут, рекомендуемую для человека, рассчитанную в мг/кг или в мг/м^2, в 26-520 раз или в 2-35 раз соответственно. У крыс эти дозы превышают дозу 10 мг/сут, рекомендуемую для человека, рассчитанную в мг/кг или в мг/м^2, в 43-876 раз или в 6-115 раз соответственно. У мышей канцерогенных свойств выявлено не было. У крыс были отмечены случаи возникновения почечных липокарцином (4/100 крыс, получавших дозу 80 мг/кг/сут) и почечной липомы (у одной крысы, получившей дозу 18 мг/кг/сут), при этом частота появления липом и липосарком на фоне золпидема была сопоставима с частотой спонтанного возникновения опухолей согласно данным литературы.

  Мутагенность. Золпидем не проявлял мутагенной активности в ряде тестов, включая тест Эймса, тест на генотоксичность в клетках лимфомы мышей in vitro, тест на хромосомные нарушения в культуре клеток лимфоцитов человека, в тесте синтеза ДНК в гепатоцитах крыс in vitro, в микроядерном тесте у мышей.

  Влияние на фертильность. В исследованиях репродукции у крыс, получавших золпидема основание внутрь в дозах 4-100 мг/кг (в 5-130 раз превышающих рекомендуемую для человека, рассчитанную в мг/м^2), не было выявлено влияния на фертильность ни у самцов, ни у самок крыс. Однако высокие дозы золпидема основания (100 мг/кг/сут) у самок крыс нарушали регулярность периодов течки и удлиняли прекоитальные интервалы.

  Беременность

  Тератогенные эффекты. Исследования по оценке влияния золпидема на репродуктивную способность и внутриутробное развитие у человека не проводили.

  Исследование тератогенности золпидема было проведено у крыс и кроликов.

  Экспериментальные данные показывают, что у крыс, которым давали дозы 20 и 100 мг/кг (в 25 и 125 раз превышающие рекомендуемую для человека, рассчитанную в мг/м^2), наблюдались следующие неблагоприятные эффекты: дозозависимые заторможенность и атаксия у самок и дозозависимая тенденция к неполному окостенению костей черепа у плода (сниженная оссификация разных костей у плода обусловлена задержкой созревания, часто наблюдающейся у потомства крыс под влиянием седативных/гипнотических ЛС).

  У кроликов были отмечены дозозависимый седативный эффект и снижение прибавки массы тела у самок (во всем диапазоне исследованных доз). У кроликов, получавших золпидем в высоких дозах (16 мг основания/кг, в 28 раз превышает рекомендуемую для человека дозу, рассчитанную в мг/м^2), наблюдались увеличение частоты постимплантационной гибели плодов и неполное окостенение сегментов грудины у жизнеспособных плодов (эти эффекты считают вторичными, связанными со снижением прибавки массы тела у самок). Явных тератогенных свойств обнаружено не было. При дозе 4 мг основания/кг (в 7 раз превышает МРДЧ, рассчитанную в мг/м^2) токсического влияния на плод выявлено не было.

  Грудное вскармливание

  Показано, что у крыс дозы золпидема более 4 мг/кг (в 6 раз превышающие рекомендуемую для человека дозу, рассчитанную в мг/кг) подавляют секрецию грудного молока.

  Использование в гериатрии

  По результатам контролируемых клинических испытаний в США, у 154 пациентов старше 60 лет, получавших золпидем в дозах <=10 мг, отмечались 3 побочных эффекта, наблюдавшиеся по меньшей мере в 3% случаев и превышавшие плацебо в 2 раза, т.е. предположительно связанные с приемом золпидема (в скобках указан % встречаемости в группе плацебо): головокружение 3% (0%), сонливость 5% (2%), диарея 3% (1%).

  Контролируемые испытания, подтверждающие безопасность и эффективностьТранзиторная инсомния

  У здоровых взрослых c транзиторной инсомнией (n=462) в двойном слепом испытании в течение одной ночи были оценены 2 дозы золпидема (7,5 и 10 мг) и плацебо. Обе дозы золпидема оказались эффективнее, чем плацебо по объективным (полисомнографическим) показателям: времени засыпания, продолжительности сна и числу пробуждений.

  У здоровых пожилых людей (средний возраст 68 лет) c транзиторной инсомнией (n=35) в двойном слепом перекрестном испытании в течение 2 ночей были оценены 4 дозы золпидема (5, 10, 15 и 20 мг) и плацебо. Все дозы золпидема оказались эффективнее, чем плацебо по 2 основным полисомнографическим показателям (время засыпания и качество сна) и всем четырем субъективным показателям (продолжительность сна, время засыпания, число пробуждений, качество сна).

  Хроническая инсомния

  Оценка эффективности золпидема при лечении пациентов с хронической инсомнией была проведена в 2 контролируемых исследованиях. В двойном слепом исследовании у взрослых амбулаторных больных c хронической инсомнией (n=75), принимавших золпидема тартрат в течение 5 нед, была оценена эффективность 2 доз (10 и 15 мг) в сравнении с плацебо. По объективным (полисомнографическим) показателям — время засыпания и качество сна, золпидем в дозе 15 мг был эффективнее плацебо на протяжении всех 5 нед; золпидем в дозе 10 мг был эффективнее плацебо по такому показателю, как время засыпания, в течение первых 4 нед и по качеству сна во 2-ю и 4-ю недели. Золпидем был сравним с плацебо по числу пробуждений при приеме в обеих исследованных дозах.

  Сравнительная оценка эффективности 2 доз золпидема (10 и 15 мг) и плацебо была также проведена в другом двойном слепом исследовании у взрослых амбулаторных больных c хронической инсомнией (n=141). Пациенты в течение 4 нед получали 2 дозы золпидема (10 и 15 мг) и плацебо. Золпидем 10 мг превосходил плацебо по субъективному показателю времени засыпания в течение всех 4 нед и по субъективным показателям общего времени сна, числа пробуждений и качества сна в 1-ю неделю лечения. Золпидем 15 мг превосходил плацебо по по субъективному показателю времени засыпания в первые 3 нед лечения, по субъективной оценке общего времени сна в 1-ю неделю и по числу пробуждений и качеству сна в первые 2 нед лечения.

  Остаточные эффекты на следующий день

  В трех исследованиях у взрослых (включая одно исследование при моделировании транзиторной инсомнии) и в одном исследовании с включением пациентов пожилого возраста было обнаружено небольшое, но статистически значимое по сравнению с плацебо, снижение одного из показателей при выполнении когнитивного теста на замещение символов цифрами (DSST, Digit Symbol Substitution Test). Исследование золпидема тартрата у непожилых пациентов с инсомнией не выявило остаточных эффектов на следующий день при оценке по DSST и в соответствии с Множественным тестом латенции ко сну (Multiple Sleep Latency Test, MSLT).

  Rebound-синдром

  В исследованиях по оценке ночного сна после окончания лечения золпидема тартратом (при приеме в рекомендуемых дозах) по объективным полисомнографическим показателям случаев возвратной инсомнии не отмечалось. Отмечались субъективные признаки нарушения сна у пожилых пациентов в первую ночь после отмены ЛС, назначавшегося в дозах, превышающих рекомендуемую для пожилых людей дозу 5 мг.

  Нарушение памяти

  В контролируемых исследованиях у взрослых с использованием объективных показателей оценки памяти не было выявлено каких-либо нарушений памяти на следующий день после приема золпидема тартрата. Однако в одном исследовании при приеме золпидема в дозах 10 и 20 мг, были отмечены случаи антероградной амнезии на фоне приема ЛС — значимое снижение активизации в памяти информации, полученной пациентом во время пика действия лекарства (90 мин после приема), на следующее утро. Имеется также сообщение об антероградной амнезии как побочном эффекте при приеме золпидема тартрата в дозах преимущественно выше 10 мг.

  Влияние на стадии сна

  В исследованиях, в которых измерялся процент времени, проведенного в каждой стадии сна, было показано, что золпидема тартрат не нарушает фаз сна. В рекомендуемых дозах он не оказывал существенного влияния на время глубокого сна (стадии 3 и 4) и стадию REM-сна (парадоксальный сон).

Применение: Нарушения сна: затрудненное засыпание, раннее и ночные пробуждения.

Противопоказания: Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, детский возраст (до 15 лет) (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

Ограничения к применению: Апноэ во время сна, острая и/или тяжелая дыхательная недостаточность, миастения, депрессия, алкоголизм, злоупотребление ЛС или лекарственная зависимость, тяжелые нарушения функции печени и/или почек, пожилой возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано при беременности (действие золпидема на беременных женщин не изучали).

  Нетератогенные эффекты. Исследования по оценке влияния золпидема на детей, чьи матери получали золпидем во время беременности, не проводили. Однако у новорожденных, чьи матери получали во время беременности другие седативно-снотворные средства, наблюдались слабость и симптомы отмены.

  Кормление грудью. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (в небольших количествах проникает в грудное молоко). По данным одного исследования у 5 кормящих матерей, после приема внутрь однократной дозы в грудное молоко проникает менее 0,02% дозы, но действие золпидема на организм грудного ребенка неизвестно.

Побочные действия: Побочные эффекты, обусловившие прекращение лечения}

  По результатам премаркетинговых клинических испытаний в США примерно 4% из 1701 пациентов, получавших золпидем в дозах от 1,25 до 90 мг, прервали лечение из-за возникновения клинически выраженных побочных эффектов, среди которых отмечались сонливость в дневное время (0,5%), головокружение (0,4%), головная боль (0,5%), тошнота (0,6%), рвота (0,5%).

  По результатам других сходных зарубежных испытаний, примерно 4% из 1959 пациентов, получавших золпидем в дозах от 1 до 50 мг, прервали лечение из-за возникновения побочных эффектов, среди которых были отмечены сонливость в дневное время (1,1%), головокружение различной степени выраженности (0,8%), амнезия (0,5%), тошнота (0,5%), головная боль (0,4%), падения (0,4%).

  По данным клинических исследований, в которых пациентам, принимавшим СИОЗС, давали золпидем (n=95), у 4 из 7 больных в период проведения двойного слепого исследования прекращение лечения золпидемом было связано с нарушением концентрации внимания, продолжающейся или усугубляющейся депрессией, манией.

  Побочные эффекты, наблюдавшиеся с частотой >=1% в в контролируемых клинических испытаниях

  Наиболее общие неблагоприятные эффекты, наблюдавшиеся в клинических испытаниях

  При кратковременном (до 10 ночей) лечении золпидема тартратом в дозах до 10 мг наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами, связанными с приемом золпидема и статистически значимо отличающимися от плацебо, были: сонливость (до 2%), головокружение (1%), диарея (1%). При длительном лечении (28-35 дней) золпидемом при дозах до 10 мг наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами, связанными с его приемом и статистически значимо отличающимися от плацебо, были: головокружение (5%) и ощущение наркотического опьянения (3%).

  В таблице 1 и таблице 2 представлены побочные эффекты, которые наблюдались, по данным проведенных в США плацебо-контролируемых испытаний, в 1% случаев и более у пациентов с инсомнией, получавших золпидема тартрат. Неблагоприятные эффекты классифицированы с использованием модифицированного терминологического словаря ВОЗ.

  Следует иметь в виду, что данные о побочных эффектах, полученные в плацебо-контролируемых исследованиях, не могут быть использованы для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике, т.к. состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех, которые превалировали в клинических испытаниях. Подобным образом приведенная в таблицах частота встречаемости побочных эффектов (в процентах) может отличаться от полученной другими клиническими исследователями, т.к. каждое испытание ЛС может проводиться с различным набором условий. Однако приведенные цифры дают врачу представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов (не связанных с ЛС), в развитие побочных эффектов при применении ЛС в популяции.

    Зависимость побочных эффектов от дозы

  При сравнительных испытаниях получены данные, свидетельствующие о дозозависимом характере многих побочных эффектов, особенно некоторых эффектов со стороны ЦНС и ЖКТ.

  Побочные явления, наблюдавшиеся в ходе всех клинических исследований

 

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НАРКОТИЧЕСКИМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ

Значительное число таких снотворных относится к производным бар­битуровой кислоты.

Показано, что барбитураты взаимодействуют с аллостерическим участ­ком барбитуратбензодиазепин-ГАМК-рецепторного комплекса и повышают аффинитет ГАМК к ГАМК-А рецепторам. Это приводит к стойкому рас­крытию в нейрональных мембранах каналов для ионов хлора и увеличению их поступления в клетку. При этом тормозный эффект ГАМК усиливается. Таким образом, и в случае барбитуратов успокаивающий и снотворный эффекты также в значительной степени обусловлены их ГАМК-миметическим действи­ем. Однако есть основания считать, что барбитураты, взаимодействуя с мемб­раной нейронов и изменяя ее физико-химические свойства, нарушают функ­цию и других ионных каналов (натриевых, калиевых, кальциевых). Обсужда­ется также значение антагонизма барбитуратов в отношении ряда возбужда­ющих медиаторов (глутамата и др.).

Продолжительность действия применяемых в практике барбитуратов со­ответствует примерно 8 ч. К этой группе относятся фенобарбитал (люми­нал, фенобарбитон), этаминал-натрий (пентобарбитал-натрий, нембутал) и другие препараты.

 

Выделение препаратов длительного действия (фенобарбитал) и средней продолжительности действия (этаминал-натрий) нецелесообразно, так как по клиническим наблюдениям применяемые снотворные из группы барбитуратов способствуют развитию сна длительностью около 8 ч.

В прекращении снотворного действия барбитуратов принимают участие разные процессы. Один из них—это энзиматическая инактивация веществ микросомальными ферментами печени. Чаще всего это окисление (происходит гидроксилирование радикалов при С5). В связи с этим при патологии печени, сопровождающейся снижением активности ее ферментных систем, длитель­ность действия барбитуратов увеличивается. Последнее, естественно, относит­ся к тем препаратам, основное количество которых подвергается биотранс­формации (этаминал-натрий). Следует учитывать, что барбитураты (особенно фенобарбитал) вызывают индукцию микросомальных ферментов. Поэтому при повторном введении барбитуратов скорость их метаболизма возраста­ет. Возможно, что последнее является одной из основных причин развития к ним привыкания. Кроме того, индукция микросомальных ферментов сказы­вается и на скорости биотрансформации соединений из других химических групп.

Продолжительность действия ряда производных барбитуровой кислоты зависит также от скорости их выведения почками. Это относится к соединени­ям, которые либо в основном (например, барбитал), либо в значительной степени (фенобарбитал) выводятся почками в неизмененном виде. При на­рушении функции почек действие таких барбитуратов заметно пролонги­руется.

Длительность снотворного эффекта зависит также от перераспределения веществ в организме. Имеется в виду главным образом снижение содержания барбитуратов в тканях мозга и их депонирование в жировой ткани в случае высокой липофильности соединений.

После применения барбитуратов, даже при их однократном введении, на следующий день после пробуждения может быть ощущение вялости, раз­битости, нарушение психомоторных реакций, внимания. Такое состояние обы­чно обозначается как последействие. Чем медленнее выводится (инактивируется) препарат, тем выраженнее последействие. Так, например, снижение содер­жания фенобарбитала в плазме крови на 50% от введенной дозы  проис­ходит примерно через 3,5 дня, и в связи с этим последействие наблюдается относительно часто. В значительно меньшей степени последействие отмечает­ся после применения этаминал-натрия (t1/2 его составляет 30—40 ч).

Для барбитуратов при их повторном применении характерна материаль­ная кумуляция. Наиболее выражена она у препаратов, медленно выделяющих­ся из организма (например, у фенобарбитала).

При применении барбитуратов в течение многих дней развивается дефи­цит фазы «быстрого» сна. Как отмечалось, при отмене препаратов возникает так называемый феномен «отдачи», который может сохраняться несколько недель.

Непрерывное длительное применение барбитуратов приводит к развитию привыкания и может быть причиной лекарственной зависимости (психической и физической). При ежедневном использовании барбитуратов привыкание к ним выявляется примерно через 2 нед после начала приема. Скорость развития лекарственной зависимости в значительной степени определяется дозой препарата. Если дозы достаточно велики, лекарственная зависимость может развиться через 1—3 мес. Отмена препарата при наличии лекарствен­ной зависимости сопровождается тяжелыми психическими и соматическими нарушениями (синдром абстиненции). Возникают беспокойство, раздражитель­ность, страх, рвота, нарушение зрения, судороги, ортостатическая гипотензия и др. В тяжелых случаях может наступить смерть.

Вводят барбитураты обычно внутрь, реже—ректально или парентераль­но (водорастворимые препараты). Они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Частично связываются с белками плазмы крови (преиму­щественно с альбуминами). Легко проникают через тканевые барьеры. Выде­ляются почками.

В основном барбитураты назначают в качестве снотворных средств (за 30—60 мин до сна). Однако за последние годы использование их резко умень­шилось (в связи с появлением анксиолитиков бензодиазепинового ряда). Ис­пользуют барбитураты и как седативные средства (1/з—l/5 и менее от снотвор­ной дозы). Фенобарбитал, кроме того, является активным противоэпилептическим препаратом.

При использовании барбитуратов в терапевтических дозах каких-либо существенных нарушений со стороны внутренних органов и их систем обычно не наблюдается. Вместе с тем возможны аллергические реакции (кожные поражения, желтуха, лихорадка и др.). Наиболее часто они возникают при назначении фенобарбитала.

БОЛЕУТОЛЯЮЩИЕ (АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ) СРЕДСТВА

Болевые ощущения сопутствуют многим патологическим состояниям. Они не только вызывают тягостные переживания, но и ухудшают течение основного заболевания. Общепризнана также ведущая роль фактора боли в этиологии и патогенезе травматического шока, который в отдельных случаях может быть причиной смерти. Все это свидетельствует о большой значимости для практической медицины болеутоляющих средств.

Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами, кото­рые получили название «ноцицепторы». Они представляют собой окончания древовидно-разветвленных афферентных волокон, расположенных в коже, мышцах, суставных капсулах, надкостнице, внутренних органах и т. п. Повре­ждающими (ноцицептивными) раздражителями могут быть механические, термические и химические воздействия. Причиной боли нередко является патологический процесс (например, воспаление). Известны эндогенные вещест­ва, которые, воздействуя на ноцицепторы, способны вызывать болевые ощу­щения (например, брадикинин, гистамин, серотонин, ионы калия и др.). Простагландины (например, группы Е2) повышают чувствительность ноцицепторов к химическому (и термическому) раздражению.

              Эффекты простогландинов

Вызванные болевым раздражением импульсы распространяются по С-и А6-волокнам и поступают в задние рога спинного мозга. Здесь происходит первое переключение с афферентных волокон на вставочные ней­роны. Отсюда возбуждение распространяется по следующим путям. Один из   них—восходящие   афферентные   тракты.   Они   проводят   возбуждение к вышележащим отделам—ретикулярной формации, таламусу, гипоталамусу, к базальным ганглиям, лимбической системе и коре большого мозга. Сочетанное взаимодействие этих структур приводит к восприятию и оценке боли с соответствующими поведенческими и вегетативными реакциями. Вто­рой путь — передача импульсов на мотонейроны спинного мозга, что про­является двигательным рефлексом. Третий путь осуществляется за счет возбуждения нейронов боковых рогов, в результате чего активируется адренергическая (симпатическая) иннервация.

Пути проведения боли.

HP—ноцероцептивное раздражение; серот.—серотонинергические волокна; норадр.— норадренергические волок­на; пепт.— пептидергические волокна; (—)—тормозный эффект; 1 — околоводопроводное серое вещество; 2 — большое ядро шва; 3—голубое пятно; 4—большеклеточное ретикулярное ядро; 5—гигантоклеточное ретику­лярное ядро; 6—парагигантоклеточное ретикулярное ядро.

Функционирование нейронов задних рогов спинного мозга регулируется супраспинальной антиноцицептивной системой. Последняя представлена комп­лексом структур , оказывающих нисходящее тормозящее влияние на передачу болевых стимулов с первичных афферентных волокон на вставочные нейроны. Так, например, показано, что электрическое раздражение околоводопроводного серого вещества или парагигантоклеточного ретикулярного ядра либо микро­инъекция в них энкефалинов вызывает снижение болевой чувствительности. Осуществляется нисходящее торможение за счет серотонинергических, норадренергических и, очевидно, пептидергических (энкефалинергических и др.) нейронов.

Выявлены разные подтипы опиатных рецепторов, отличающиеся по чувст­вительности к эндогенным и синтетическим опиоидам.

С возбуждением каждого подтипа рецепторов связывают определенные физиологические эффекты.

Подтипы рецепторов:  Предполагаемые эффекты:

μ-(мю)        Супраспинальная анальгезия, эйфория,

физическая зависимость, угнетение дыхания, брадикардия

κ-(каппа)    Спинальная анальгезия, седативный

эффект, миоз

δ-(дельта)   Анальгезия (?)

Таким образом, в организме существует сложная нейрогуморальная антиноцицептивная система. В случае ее недостаточности (при чрезмерно выра­женном или длительном повреждающем воздействии) болевые ощущения приходится подавлять с помощью болеутоляющих средств — анальгетиков. В зависимости от генеза, характера и интенсивности, а также продолжитель­ности боли используют определенные болеутоляющие средства.

Анальгетики—препараты, избирательно подавляющие болевую чувст­вительность. Они не выключают сознания и не угнетают другие виды чувст­вительности. Исходя из фармакодинамики соответствующих препаратов, их подразделяют на следующие группы.

I. Средства преимущественно центрального действия

А. Наркотические (опиоидные) анальгетики

Б. Неопиоидные препараты с анальгетической активностью

II. Средства преимущественно периферического действия

Ненаркотические анальгетики

НАРКОТИЧЕСКИЕ (ОПИОИДНЫЕ) АНАЛЬГЕТИКИ И ИХ АНТАГОНИСТЫ

Фармакологические эффекты наркотических анальгетиков и их антагонистов обусловлены взаимодействием с опиатными рецепторами, которые обнаружены как в ЦНС, так и в периферических тканях.

Исходя из принципа взаимодействия этих веществ с опиатными рецепторами, они могут быть представлены следующими группами.

Агонисты
Морфин     Промедол  Фентанил

Агонисты-антагонисты

Пентазоцин         Налорфин

Антагонисты

Налоксон

Наркотические анальгетики относятся в основном к первой группе веществ. Однако в этом качестве могут быть использованы и агонисты-антагонисты, если у них доминируют свойства агонистов (например, пентазоцин). В связи с тем что эти анальгетики взаимодействуют с опиатными рецепторами, их называют опиоидами.

Наркотические анальгетики оказывают выраженное угнетающее влияние на ЦНС. Оно проявляется анальгетическим, снотворным, противокашлевым действием. Кроме того, большинство из них изменяет настроение (возникает эйфория) и вызывает лекарственную зависимость (психическую и физическую).

К группе наркотических анальгетиков относится ряд препаратов, получа­емых как из растительного сырья, так и синтетическим путем.

Снотворный мак—Papaver somniferum L.  (содержит алкалоиды: морфин, кодеин, папаверин и др.).

Наиболее широкое распространение в медицинской практике получил алкалоид морфин. Выделяют его из опия, который является застывшим млечным соком головок снотворного мака — Papaver somniferum . В опии, предназначенном для медицинских целей, должно быть не менее 10% морфина. Всего опий содержит более 20 алкалоидов.

По химической структуре одни алкалоиды опия относятся к производным фенантрена, а другие—к производным изохинолина.

Для производных фенантрена (морфин, кодеин и др.) характерно в основном угнетающее действие на центральную нервную систему (анальгетическое, противокашлевое), а для алкалоидов изохинолинового ряда (папа­верин и др.)—прямое спазмолитическое действие на гладкие мышцы.

В настоящем разделе из алкалоидов опия будет рассмотрен только морфин как типичный представитель наркотических анальгетиков.

Основным для морфина является болеутоляющий эффект. Морфин об­ладает достаточно выраженной избирательностью болеутоляющего действия. Другие виды чувствительности (тактильную, температурную чувствительность, слух, зрение) в терапевтических дозах он не подавляет.

Механизм болеутоляющего действия морфина выяснен не полностью. Тем неменее есть все основания считать, что он складывается из двух основных компонентов: 1) угнетения процесса межнейронной передачи болевых импуль­сов в центральной части афферентного пути и 2) нарушения субъективно-эмоционального восприятия, оценки боли и реакции на нее.

Механизм болеутоляющего действия морфина обусловлен его взаимодей­ствием с опиатными рецепторами. Это проявляется активацией эндогенной антиноцицептивной системы и нарушением межнейронной передачи болевых стимулов на разных уровнях ЦНС. Важнейшим, если не основным, является действие морфина на супраспинальные ядра, участвующие в нисходящем контроле активности нейронов задних рогов спинного мозга. В эксперименте показано, что введение морфина в некоторые из этих ядер (например, в околоводопроводное серое вещество, в ретикулярные парагигантоклеточное и гигантоклеточное ядра) вызывает анальгезию. Важность нисходящей системы доказывается также тем, что разрушение большого ядра шва в значительной степени снижает анальгетическое действие морфина.

 

Механизм действия наркотических анальгетиков

Существенное значение имеет и прямое угнетающее влияние морфина на спинальные нейроны. При этом происходит нарушение межнейронной переда­чи возбуждения на уровне задних рогов спинного мозга.

Таким образом, угнетающее влияние морфина на передачу болевых им­пульсов в спинном мозге с первичных афферентных волокон на вставочные нейроны складывается из усиления нисходящих тормозных влияний и прямого угнетающего действия на синаптические образования спинного мозга. Эти виды действия локализуются как на постсинаптической мембране нейронов, так и на уровне пресинаптических окончаний. Нарушение морфином межней­ронной передачи в спинном мозге снижает интенсивность импульсации, посту­пающей в восходящие афферентные пути, а также уменьшает двигательные и вегетативные реакции.

Под влиянием морфина происходит также угнетение передачи болевых стимулов и на более высоких уровнях восходящих афферентных путей голов­ного мозга, особенно в области таламуса. При этом нарушаются функция ассоциативных и неспецифических ядер таламуса и их связи с корой большого мозга. Одновременно блокируется передача нервных импульсов с коллатералей специфических путей на ретикулярную формацию ствола головного мозга. При болевом раздражении передача нервного возбуждения по специфическим афферентным путям под влиянием морфина в терапевтических дозах практически не меняется.

Эффекты опиатов

Одним из типичных проявлений психотропного действия морфина являет­ся вызываемое им состояние эйфории. Последняя проявляется повышением настроения, ощущением душевного комфорта, положительным восприятием окружающей обстановки и жизненных перспектив независимо от реальной действительности. Особенно выражена эйфория при повторном применении  морфина. Однако у некоторых людей отмечается обратное явление: плохое самочувствие, отрицательные эмоции (дисфория).

В терапевтических дозах морфин вызывает сонливость, а при благоприят­ных условиях способствует развитию сна. Сон, вызванный морфином, обыч­но поверхностный и легко прерывается внешними раздражителями.

Одним из проявлений центрального действия морфина является снижение температуры тела, связанное с угнетением центра теплорегуляции, располо­женного в гипоталамусе. Однако отчетливая гипотермия наблюдается только при введении больших доз морфина. Вместе с тем морфин может оказывать стимулирующее влияние на определенные центры гипоталамуса. В частности, это приводит к повышению выделения антидиуретического гормона (вазопрессина) и уменьшению диурез .

Наблюдаемое при введении морфина (особенно в токсических дозах) сужение зрачков (миоз) также имеет центральный генез и связано с возбужде­нием центров глазодвигательного нерва. Последнее является, по-видимому, вторичным и возникает в результате воздействия морфина на вышележащие отделы ЦНС. Такое заключение основывается на том, что у декортицированных собак морфин не вызывает миоза.

Существенное место в фармакодинамике морфина занимает его действие на продолговатый мозг и в первую очередь на центр дыхания. Морфин (начиная с терапевтических доз) угнетает центр дыхания, снижая его воз­будимость к углекислоте и рефлекторным воздействиям. Сначала наступает урежение частоты дыханий, которое компенсируется повышением их амп­литуды. При повышении дозы до субтоксической ритм дыхания снижается еще больше, падает амплитуда одиночных дыханий и минутный объем. Нередко отмечается неправильный дыхательный ритм, возможно периодическое дыха­ние (при токсических дозах вещества). При отравлении морфином смерть наступает от паралича центра дыхания.

Морфин угнетает центральные звенья кашлевого рефлекса и обладает
выраженной противокашлевой активностью.  

На рвотный центр морфин, как правило, действует угнетающе. Однако в части случаев он может вызывать тошноту и рвоту. Связывают это с возбужда­ющим действием морфина на хеморецепторы пусковой зоны (trigger zone), расположенной на дне IV желудочка и активирующей центр рвоты .

Центр блуждающих нервов морфин возбуждает, особенно в больших дозах. Возникает брадикардия. На сосудодвигательный центр практически не влияет. Спинномозговые рефлексы при введении морфина в терапевтических дозах обычно не меняются, в больших дозах угнетаются.

      Таким образом, влияние морфина на ЦНС довольно разнообразно.

Морфин оказывает выраженное влияние на многие гладкомышечные ор­ганы, содержащие опиатные рецепторы. В отличие от алкалоидов опия изохинолинового ряда (например, папаверина) морфин стимулирует гладкие мышцы, повышая их тонус.

Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются повышение тону­са сфинктеров и кишечника, снижение перистальтики кишечника, способст­вующей продвижению его содержимого, увеличение сегментации кишечника. Кроме того, уменьшаются секреция поджелудочной железы и выделение жел­чи. Все это замедляет продвижение химуса по кишечнику. Этому способству­ют также повышенное всасывание воды из кишечника и уплотнение его содержимого. В итоге развивается запор (обстипация).

Морфин может существенно повышать тонус сфинктера Одди (сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы) и желчных протоков, что нарушает процесс поступления в кишечник желчи. Снижается и выделение панкре­атического сока.

Морфин повышает тонус и сократительную активность мочеточников. Он также тонизирует сфинктер мочевого пузыря, затрудняя мочеотделение.

Под влиянием морфина повышается тонус бронхиальных мышц, что может быть связано как с его прямым миотропным действием, так и с осво­бождением гистамина.

Непосредственно на сосуды морфин практически не влияет.

В терапевтических дозах, как правило, не изменяет уровня артериального давления. При увеличении дозировки может вызывать небольшую гипотензию, которую относят за счет незначительного угнетения сосудодвигательного центра, а также освобождения гистамина. На фоне действия морфина может развиться ортостатическая гипотензия.

Из желудочно-кишечного тракта морфин всасывается недостаточно хоро­шо. Кроме того, значительная часть его инактивируется в печени при первом прохождении через нее. В связи с этим для более быстрого и выраженного эффекта его обычно вводят парентерально (чаще всего подкожно). Длитель­ность анальгезирующего действия морфина 4—6 ч. Определяется она доволь­но быстрой биотрансформацией морфина в печени и выведением его из организма. Через гематоэнцефалический барьер морфин проникает плохо (в ткани мозга попадает порядка 1 % от введенной дозы). Морфин в неизменен­ном виде (~10%) и его конъюгаты (~90%) выделяются преимущественно почками и в небольшом количестве (7—10%) — желудочно-кишечным трак­том, куда они попадают с желчью.

В качестве одного из заменителей морфина используют омнопон (пан­топон), представляющий собой смесь гидрохлоридов пяти алкалоидов опия как фенантренового, так и изохинолинового ряда. Фармакодинамика омнопона в целом аналогична таковой морфина. Одно из отличий заключается в том, что омнопон в меньшей степени, чем морфин, повышает тонус гладких мышц.

Помимо морфина, в медицинской практике нашли применение многие синтетические и полусинтетические препараты. Структуры некоторых из них приведены ниже.

Значительный интерес представляют производные пиперидина.Одним из широко распространенных в практике препаратов этого ряда яв­ляется промедол (тримеперидина гидрохлорид). По обезболивающей ак­тивности уступает морфину в 2—4 раза.

Лечение острых отравлений наркотическими анальгетиками сводится к следующему. Прежде всего необходимо сделать промывание желудка, а так­же дать адсорбирующие средства и солевые слабительные. Это важно в случае энтерального введения веществ и их неполной абсорбции.

При развившемся токсическом действии используют антагонисты наркотических анальгетиков—налоксон (наркан) или налорфин (анторфин).

Специфическим антагонистом наркотических анальгетиков является нало­ксон. Свойствами агониста опиатных рецепторов не обладает. Налоксон устраняет не только угнетение дыхания, но и большинство других эффектов наркотических анальгетиков, в том числе и агониста-антагониста—пентазоцина. При введении внутрь налоксон всасывается, но большая часть его разрушается при прохождении через печень. Вводят налоксон внутривенно и внутримышечно. Действие наступает быстро (примерно через 1 мин) и продолжается до 2—4 ч.

Налорфин, являющийся агонистом-антагонистом, по химической струк­туре и фармакологическим свойствам сходен с морфином. Он обладает анальгезирующей активностью (уступает морфину), несколько угнетает дыхание, снижает частоту сердечных сокращений, суживает зрачки. Запора не вызывает. Лекарственная зависимость к нему не вырабатывается. Однако самостоятель­ного значения в качестве анальгетика налорфин не имеет вследствие выражен­ных побочных эффектов (угнетение высшей нервной деятельности, психозомиметическое действие, нарушение фокусировки зрения, тошнота, рвота).

Применяют налорфин в качестве активного антагониста наркотических анальгетиков (кроме пентазоцина). Налорфин устраняет вызываемые агонистами опиатных рецепторов угнетение центра дыхания, брадикардию, рвоту, спазм сфинктеров желудочно-кишечного тракта и др. У людей налорфин не влияет на гипотермический и антидиуретический эффекты анальгетиков груп­пы морфина. Продолжительность действия налорфина 1—4 ч.

При остром отравлении наркотическими анальгетиками может возник­нуть необходимость в искусственном дыхании. В связи со снижением тем­пературы тела следует таких пациентов держать в тепле. Если смерть не наступила в первые 6—12 ч, прогноз считается благоприятным, так как за это время большая часть введенного препарата в организме инактивируется.

Как уже отмечалось, при длительном применении наркотических аналь­гетиков развивается лекарственная зависимость (психическая и физическая), являющаяся обычно причиной хронического отравления этими препаратами.Возникновение лекарственной зависимости в значительной степени объяс­няется способностью наркотических анальгетиков вызывать эйфорию. При этом устраняются неприятные эмоции, усталость, появляются хорошее на­строение, уверенность в себе, частично восстанавливается работоспособность. Эйфория обычно сменяется чутким, легко прерываемым сном.

При повторных приемах наркотических анальгетиков к ним развивается привыкание. Поэтому наркоманам для достижения эйфории необходимы бо­лее высокие дозы соответствующих веществ.

 

НЕОПИОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ  ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Представители разных групп неопиоидных веществ могут обладать достаточно выраженной анальгетической активностью. Одним из таких препаратов является α-адреномиметик— клофелин . В экспериментах на животных было показано, что по анальгетической активности он превосходит морфин. Анальгетический эффект клофелина связан с его влияни­ем на сегментарном и отчасти на супрасегментарном уровнях и проявляется в основном при участии а2-адренорецепторов. Препарат угнетает реакцию на боль со стороны гемодинамики. В анальгетических дозах не оказывает гипотензивного действия. Дыхание не угнетает. Перекрестного привыкания с морфином не отмечается. Лекарственную зависимость не вызывает.

Клинические наблюдения подтвердили выраженную болеутоляющую эф­фективность клофелина (при инфаркте миокарда, в послеоперационном пери­оде, при болях, связанных с опухолями, и т. д.).

Анальгетическая активность выражена также у трициклических антидеп­рессантов амитриптилина и имизина . Очевидно механизм их анальгетического действия связан с угнетением нейронального захвата серотонина в нисходящих путях, контролирующих проведение ноцицептивных стимулов в задних рогах спинного мозга. Указанные антидепрес­санты эффективны главным образом при хронических болях. Однако в сочета­нии с некоторыми антипсихотическими средствами (например, фторфеназином) они применяются также при сильных болях, связанных с постгерпетичес­кой невралгией, и при фантомных болях.

Выраженный анальгетический эффект вызывает и фенциклидиновое про­изводное кетамин, применяемый для общего обезбо­ливания.

Ряду противогистаминных средств также присущи анальгетические свой­ства (например, димедролу). Не исключено, что гистаминергическая систе­ма принимает участие в центральной регуляции проведения и восприятия боли. Однако ряд противогистаминных средств имеет более широкий спектр и может оказывать влияние и на другие системы медиато­ров/модуляторов боли.

Болеутоляющим действием обладает ряд противоэпилептических средств—карбамазепин, натрия вальпроат и др. Применяют их при хронических болях. В частности, карбамазепин понижает болевые ощуще­ния при невралгии тройничного нерва.

Анальгетическое действие установлено и у некоторых агонистов ГAMK-рецепторов (баклофен).

Естественно, что поиски высокоэффективных неопиоидных анальгетиков центрального действия с минимальными побочными эффектами и лишенных наркогенной активности представляют особенно большой интерес для прак­тической медицины.

 

НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Большинство препаратов этой группы характеризуется тремя основными видами действия: анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижа­ющим. В отличие от наркотических анальгетиков они не обладают седативным и снотворным эффектами; эйфория, привыкание и лекарственная зависи­мость при их применении не возникают. К ненаркотическим анальгетикам относятся следующие синтетические препараты.

Препараты салициловой кислоты (салицилаты)\Кислота ацетилсалициловая          Метилсалицилат

Производные пиразолона

Амидопирин       Анальгин   Бутадион

Производные анилина

                       Фенацетин  Парацетамол

Обезболивающий эффект ненаркотических анальгетиков, по-видимому, складывается в основном из периферического и в меньшей степени из централь­ного влияния.

Сравнительная оценка наркотических и ненаркотических анальгетиков

	Наркотические	Ненаркотические
	анальгетики	анальгетики
Анальгетическое действие	Сильное	Умеренное
Преимущественная локализация анальгетического	Центральная	Периферическая
действия	нервная система	нервная система’
Снотворное действие	+	—
Жаропонижающее действие	Незначительное	Выраженное
Угнетение дыхания	+	2
Противовоспалительное действие	—	+ ‘
Привыкание	+	—
Лекарственная зависимость	+	—

1        За исключением производных анилина.

2        Только при тяжелом отравлении. Салицилаты в терапевтических дозах стимулируют дыхание.

Механизм анальгетического действия ненаркотических анальгетиков свя­зан с их угнетающим влиянием на синтез простагландинов (в результате ингибирования фермента циклооксигеназы). Как известно, простагландины вызывают гиперальгезию — повышают чувствительность ноцицепторов к химическим и механическим стимулам. Поэтому угнетение синтеза простагландинов предупреждает развитие гиперальгезии. Порог чувствительности к болевым стимулам при этом повышается.

Особенно выражен анальгетический эффект ненаркотических анальгети­ков при воспалении. В этих условиях в фокусе воспаления происходит высво­бождение и взаимодействие простагландинов и других «медиаторов воспале­ния». Как было отмечено, простагландины вызывают гиперальгезию, и на этом фоне болевая реакция на брадикинин, гистамин и другие «медиаторы воспаления» с ноцицептивной активностью значительно усиливается (так же, как и на механическое раздражение). Поэтому подавление ненаркотическими анальгетиками синтеза простагландинов приводит к болеутоляющему эффекту, что при воспалении проявляется особенно ярко.

Эффекты ненаркотических анальгетиков

Значение противовоспалительных свойств веществ в уменьшении боли обусловлено также и чисто механическими факторами. Уменьшение отека, инфильтрации тканей снижает давление на рецепторные окончания и способ­ствует ослаблению болевых ощущений.

   Центральный компонент в болеутоляющем действии ненаркотических анальгетиков не исключен. Наличие его подтверждается на примере фенацети­на и парацетамола, у которых периферический компонент (противовоспалительные свойства), отсутствуют, а болеутоляющий эффект выражен в до­статочной степени. По-видимому, ненаркотические анальгетики нарушают только проведение болевых стимулов в афферентных путях, не влияя на психический компонент боли и ее оценку. Возможно, что и в данном случае имеет значение угнетение синтеза простагландинов, которые образуются в центральной нервной системе. Отчетливого седативного эффекта у этих веществ не выявляется.

Ненаркотические анальгетики характеризуются жаропонижающим дейст­вием. По-видимому, это также связано с нарушением синтеза простагландинов и уменьшением их пирогенного действия на центр теплорегуляции, расположенный в гипоталамусе. Особенно активным пирогеном является простагландин Et.

Снижение температуры тела происходит вследствие увеличения теплоот­дачи (расширяются сосуды кожи, возрастает потоотделение). Теплообразова­ние при этом практически не изменяется. Гипотермический эффект ненаркотических анальгетиков достаточно отчетлив только при условии их приме­нения на фоне лихорадки. При нормотермии они практически не изменяют температуру тела.

Типичными представителями ненаркотических анальгетиков являются производные салициловой кислоты (салицилаты). Из них наиболее часто используют кислоту ацетилсалициловую (аспирин). Кроме того, иногда применяют салициламид, метилсалицилат.

Салицилаты оказывают обезболивающее, противовоспалительное и жа­ропонижающее действие .

Салицилаты влияют на функции многих систем и органов. Так, они стимулируют дыхание, что особенно четко проявляется при их введении в больших дозах. Объясняется это прямым возбуждением центра дыхания, а также повышенным образованием в тканях угольной кислоты. Увеличение частоты и амплитуды дыхания может приводить к респираторному алкалозу. При назначении салицилатов в терапев­тических дозах нарушение кислотно-основного равновесия ограничивается компенсированным алкалозом, так как почки быстро выделяют основные соединения (а также К+ и Na+) и рН нормализуется. Однако буферная емкость тканевых жидкостей при этом снижается. На сердечно-сосудистую систему салицилаты влияют мало. Лишь в высоких дозах они оказывают некоторое прямое сосудорасширяющее действие.

Основные эффекты и применение ненаркотических анальгетиков

Салицилаты могут влиять на печень, усиливая отделение желчи. Выделительную функцию почек салицилаты в целом не нарушают. Угнетается лишь реабсорбция уратов и фосфатов. При применении салицилатов в больших дозах происходит увеличение экскреции мочевой кислоты (за счет уменьшения ее реабсорбции), что может быть полезно при подагре. В небольших дозах салицилаты угнетают только секрецию мочевой кислоты, и это может приве­сти к повышению ее концентрации в крови.

На кроветворение в терапевтических дозах салицилаты не влияют. Воз­можна гипопротромбинемия (обычно в результате применения больших доз). Кислота ацетилсалициловая (но не натрия салицилат) препятствует агрегации тромбоцитов, что имеет важное практическое значение. Связано это с угнете­нием биосинтеза тромбоксана.

В высоких дозах салицилаты стимулируют гипоталамус и повышают выделение АКТГ и соответственно глюкокортикоидов. Однако противовос­палительное действие салицилатов этим не определяется.

Салицилаты оказывают влияние на обмен веществ. При введении салици­латов в больших дозах наблюдаются уменьшение синтеза и увеличение рас­пада аминокислот, белков и жирных кислот. При сахарном диабете салицила­ты способствуют снижению содержания сахара в крови.

При введении внутрь салицилаты всасываются уже в желудке, но в основ­ном в тонком кишечнике. Абсорбируются быстро (особенно натрия салици­лат) и полно. Метилсалицилат хорошо всасывается с кожной поверхности. Легко проникают салицилаты через тканевые барьеры. Более половины их связывается с белками крови. Химические превращения салицилатов проис­ходят главным образом в печени. Образующиеся конъюгаты и неизмененные соединения выделяются почками; 50% от введенной дозы экскретируется через 10—20 ч.

Применяют салицилаты в качестве противовоспалительных средств при лечении острых и хронических ревматических заболеваний, а также как анальгетические средства при невралгиях, миалгиях, суставных болях .

Не следует злоупотреблять жаропонижающим действием салицилатов. Как известно, лихорадка является защитной реакцией организма, и поэтому подавление ее в большинстве случаев дает не положительный, а отрицатель­ный результат. Назначение салицилатов с целью снижения температуры тела целесообразно только при очень высокой температуре, которая сказывается неблагоприятно на состоянии организма.

Побочные эффекты при назначении салицилатов проявляются преимуще­ственно диспепсическими явлениями. Так, довольно часты тошнота и рвота. Объясняются они в основном центральным влиянием веществ (на хеморецепторы пусковой зоны рвотного центра) и частично раздражением слизистой оболочки желудка.

Вследствие нарушения синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка и раздражающего действия салицилаты вызывают ее повреждение. Возникают изъязвления, геморрагии. При систематическом приеме кислоты ацетилсалициловой эти явления возникают в значительном проценте случаев.

Кроме того, у ряда больных отмечаются звон в ушах, ослабление слуха, аллергические реакции (ангионевротический отек, кожные высыпания). От­дельные лица обладают идиосинкразией к салицилатам.

Из производных пиразолона широкое применение в практической медицине получили амидопирин (аминофеназон, пирамидон), анальгин (норамидопирин, алгокалмин, метапирин) ибутадион (фенилбутазон, бутазолидин). К этой же группе относится антипирин (феназон), но применяется он редко.

 

Производные пиразолона обладают обезболивающим, противовоспали­тельным и жаропонижающим свойствами. Обезболивающее действие больше выражено у амидопирина и анальгина, противовоспалительное—у бутадиена. Последний заметно увеличивает выведение почками мочевой кислоты (за счет угнетения ее реабсорбции), в связи с чем нашел применение при подагре. У амидопирина и анальгина этот эффект выражен непостоянно и практического интереса не представляет.

Анальгин химически и фармакологически сходен с амидопирином. Основное отличие состоит в том, что анальгин легко растворяется в воде, поэтому удобен для парентерального введения.

Все производные пиразолона хорошо и достаточно полно всасываются из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация создается через 1—2 ч. Анальгин всасывается быстрее, чем амидопирин, но действует менее продолжительно. Наиболее длительный эффект дает бутадион. Снижение его концентрации в плазме на 50% происходит примерно через 72 ч. Из организма вещества выделяются почками в виде метаболитов и конъюгатов и лишь в незначительной степени в неизмененном виде.

Резорбтивный эффект бутадиона при внутримышечной инъекции развива­ется значительно медленнее, чем при введении внутрь. Объясняется это тем, что бутадион связывается с белками на месте введения.

Применяют амидопирин и анальгин в качестве анальгетиков при голов­ной, зубной боли, невралгиях, миалгиях. При непереносимости салицилатов амидопирин и анальгин могут быть в ограниченном количестве использованы при ревматической лихорадке, однако при обязательном контроле состава периферической крови. Угрожающим моментом является возможность раз­вития агранулоцитоза, который может завершиться смертельным исходом. В связи с этим применение анальгина и амидопирина во многих странах существенно сокращено.

Бутадион применяют в основном благодаря его противовоспалительной активности при неспецифическом инфекционном полиартрите, а также при острой подагре.

Неблагоприятные эффекты при употреблении бутадиона наблюдаются очень часто (примерно в 50% случаев). Бутадион может вызывать диспеп­сические нарушения (тошнота, рвота, диарея, желудочные кровотечения), оте­ки (вследствие увеличения реабсорбции в почечных канальцах ионов натрия и хлора), аллергические реакции (кожные реакции, артриты). Возможны тяже­лые осложнения со стороны кроветворения (агранулоцитоз, апластическая анемия) и печени.

Бутадион противопоказан при воспалительных и язвенных процессах в пищеварительном тракте, сердечной недостаточности, заболеваниях органов кроветворения, недостаточности печени.

Производные анилина—фенацетин (ацетофенетидин) и параце­тамол (ацетаминофен) — отличаются от первых двух групп ненаркотических анальгетиков отсутствием противовоспалительного действия. В связи с этим фенацетин и парацетамол не обладают и противоревматической активностью.

Основными для этих препаратов являются анальгетический и жаропони­жающий эффекты. По обезболивающей активности фенацетин соответствует кислоте ацетилсалициловой, а по жаропонижающему действию уступает последней. Анальгетическое действие фенацетина, по-видимому, связано с об­разованием из него в организме n-ацетаминофенола. Последний под названи­ем парацетамол используется в виде самостоятельного препарата. По фармакологическим свойствам и показаниям к применению парацетамол анало­гичен фенацетину.

Из желудочно-кишечного тракта производные анилина всасываются хо­рошо. Максимальная концентрация в плазме крови фенацетина отмечается через 1—2 ч; для парацетамола требуется еще меньше времени — 30 мин—1 ч. В крови часть веществ (1/4 —1/3 ) связывается с белками плазмы. Примерно через 5 ч фенацетин в плазме практически не обнаруживается, так как он метаболизируется в n-ацетаминофенол (парацетамол). Снижение содержания в плазме парацетамола на 50% происходит довольно быстро (в течение 2 ч). Выделяются вещества почками, главным образом в виде конъюгатов.

Применяют фенацетин и парацетамол в качестве ненаркотических аналь­гетиков при болях небольшой интенсивности. Кроме того, они могут быть использованы для снижения температуры при лихорадке.

Переносятся оба препарата хорошо. В терапевтических дозах не наруша­ют кровообращения, дыхания, функции печени, кроветворения, кислотно-ос­новного состояния, не раздражают слизистой оболочки желудка.

При длительном применении и особенно при передозировке фенацетина могут образовываться небольшие концентрации метгемоглобина и сульфгемоглобина. Считают, что при назначении парацетамола побочные эффекты возни­кают реже. Отмечена возможность отрицательного влияния фенацетина на почки (так называемый «фенацетиновый нефрит»). В связи с этим лицам с патологией почек не следует назначать фенацетин. Токсическое действие фенацетина может сопровождаться гемолитической анемией, желтухой, кожны­ми высыпаниями. При тяжелой интоксикации наблюдается сосудистый коллапс.

Сильным болепанижающим средством является кетанов.

Латинское название:  Ketanov

                        

НДВ:  Кеторолак (Ketorolac)

Состав и форма выпуска : Таблетки, покрытые оболочкой — 1 табл.

 кеторолака трометамин — 10 мг

 в блистере 10 шт.; в коробке 1 или 10 блистеров.

 Раствор для инъекций — 1 амп.

 кеторолака трометамин — 30 мг

 натрия хлорид — 4,35 мг

 алкоголь — 10% в/об

 стерильная вода для инъекций — 1 мл

 в ампулах по 1 мл; в коробке 10 шт.

Фармакологическое действие : Болеутоляющее, противовоспалительное, жаропонижающее. НПВС, обладающее анальгезирующей активностью, значительно превышающей противовоспалительный эффект. Подавляет ферментную систему циклооксигеназы и, следовательно, синтез ПГ.

Фармакокинетика : После перорального и в/м введения быстро и полностью всасывается. Прием пищи не влияет на степень абсорбции, но может несколько замедлить ее скорость. C_max в плазме достигается через 30-60 мин после перорального приема (10 мг) и через 45-60 мин после в/м введения (30 мг) и составляет 0,7-1,1 и 2,2-2,3 мкг/мл соответственно. Фармакокинетика препарата после введения разовой и повторных доз носит линейный характер, т.е. уровни в плазме приблизительно пропорциональны введенной дозе. Равновесные концентрации достигаются после введения препарата каждые 6 ч в течение суток. Связывается с белками плазмы более чем на 99%. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Более 90% дозы выводится с мочой (60% — в неизмененном виде). Среднее значение T_1/2 составляет 4-6 ч после перорального и в/м введения.

 У больных старше 65 лет скорость выведения снижается, T_1/2 увеличивается в среднем до 6,2 ч после перорального приема в дозе 10 мг и до 7 ч после в/м введения в дозе 30 мг. У больных с почечной недостаточностью выведение замедленно, о чем свидетельствует снижение общего плазменного клиренса и увеличение T_1/2 до 9,6-9,9 ч, что указывает на необходимость коррекции дозы. У больных с нарушением функции печени не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетики препарата.

Фармакодинамика : Анальгезирующее действие наступает приблизительно через 30 мин, максимальный обезболивающий эффект развивается через 1-2 ч. Продолжительность анальгезирующего действия составляет 4-6 ч и более в зависимости от дозы.

 Не оказывает седативного или анксиолитического эффекта, не влияет на опиоидные рецепторы. Не обладает угнетающим действием на дыхательный центр и не усиливает угнетение дыхания и седативный эффект, вызванные опиоидными анальгетиками. Не вызывает лекарственной зависимости. После резкого прекращения использования симптомы отмены не возникают

 Подавляет агрегацию тромбоцитов и может вызвать удлинение времени кровотечения. Восстановление функции тромбоцитов происходит через 24-48 ч после отмены препарата.

Показания : Кратковременное купирование сильных и умеренных болей: острый болевой синдром травматического происхождения (вывих, перелом, разрывы и растяжения связок, ушибы), болевой синдром в послеоперационном периоде после полостных, абдоминальных, гинекологических, ортопедических урологических и других операций, острый болевой синдром при остеоартрозе, остеохондрозе, невралгиях, онкологических заболеваниях; зубная боль, боль после стоматологических вмешательств, при перикороните, пульпите.

 Имеются сообщения об эффективности препарата при приступах мигрени.

Противопоказания : Гиперчувствительность, в т.ч. к другим НПВС, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, состояния с выраженным риском кровотечения или неполного гемостаза, пациенты с геморрагическим инсультом, проведение антикоагулянтной терапии, беременность, роды, период грудного вскармливания, почечная недостаточность средней и тяжелой степени, риск почечной недостаточности при дегидратации и гиповолемии, детский возраст до 16 лет, одновременный прием ацетилсалициловой кислоты и других НПВС, пентоксифиллина, пробенецида и солей лития.

Применение при беременности и кормлении грудью : Не было проведено контролируемых испытаний применения кеторолака у беременных и кормящих женщин, следовательно, назначение препарата данной категории пациентов показано лишь при крайней необходимости.

Побочные действия : Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту, тошнота, рвота, боли в эпигастрии, редко — диарея, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, изменение функциональных печеночных проб.

 Со стороны нервной системы: сонливость, редко — головокружение, парестезии, головная боль, депрессия.

 Со стороны мочеполовой системы: учащенное мочеиспускание, повышение уровня мочевины и креатинина, интерстициальный нефрит.

 Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — артериальная гипертензия или гипотензия, сердцебиение.

 Со стороны системы свертывания крови: ингибирование агрегации тромбоцитов и удлинение времени кровотечения.

 Аллергические реакции: зуд, редко — кожные высыпания, крайне редко — реакции повышенной чувствительности.

Взаимодействие : При назначении кеторолака с другими НПВС возможно развитие аддитивных побочных эффектов. Может снижать почечную экскрецию лития, что приводит к увеличению его концентрации в плазме. Одновременное использование с пентоксифиллином может усилить риск развития кровотечений. In vitro несколько снижает связывание варфарина с белками плазмы. Одновременное применение с пробенецидом приводит к удлинению T_1/2 кеторолака и увеличению его концентрации в плазме. С наркотическими анальгетиками нежелательных взаимодействий не отмечено.

Передозировка : Симптомы: (при однократном введении) боли в животе, тошнота, рвота, возникновение пептических язв, нарушение функции почек (указанные симптомы исчезали после отмены препарата).

 Лечение: симптоматическая терапия. Диализ не приводит к существенному удалению кеторолака из крови.

Способ применения и дозы : Внутрь. Обычно: 10 мг каждые 4-6 ч. Максимальная рекомендуемая продолжительность лечения — 7 дней.

 В/м, для купирования боли: в начальной дозе — 10 мг, далее при необходимости, — 10-30 мг каждые 4-6 ч. Максимальная суточная доза — не более 90 мг (для пациентов до 65 лет). Максимальная рекомендуемая продолжительность применения — 5 дней.

 Больным с массой тела менее 50 кг или пожилого возраста, либо с почечной дисфункцией рекомендуется не более 60 мг в сутки, курс лечения — до 2 дней.

 При переводе с парентерального на пероральное лечение суммарная суточная доза обеих лекарственных форм не должна превышать 120 мг для больных до 65 лет и 60 мг — для больных пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек. В день перехода доза для приема внутрь не должна превышать 40 мг.

Меры предосторожности : У больных, получающих НПВС, в т.ч. кеторолак, существует опасность развития побочных явлений со стороны ЖКТ: пептических язв и желудочно-кишечных кровотечений. Риск желудочно-кишечной токсичности зависит от дозы и повышается у больных старческого возраста.

 С осторожностью следует применять у больных с нарушением функции печени или почек в настоящее время или в анамнезе, бронхиальной астмой, бронхообструктивным синдромом в анамнезе, полипозом носа, ангионевротическими отеками.

 Необходим тщательный контроль при назначении препарата пациентам с нарушениями свертываемости крови.

 Не рекомендуется использовать препарат для обезболивания родов (в связи с отсутствием адекватных исследований и возможным влиянием НПВС на сократительную способность матки).

 С осторожностью следует назначать пациентам с хронической недостаточностью кровообращения в стадии декомпенсации и артериальной гипертензией (возможна задержка жидкости и развитие отеков).

Особые указания : В ходе лечения следует избегать выполнения работ, требующих повышенного внимания и быстроты реакции.

Срок годности : 3 года

Условия хранения : Список Б. В сухом, прохладном, защищенном от света месте

 

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Противоэпилептические средства применяют для предупреждения или уменьшения (по интенсивности и частоте) судорог или соответствующих им эквивалентов (потеря или нарушение сознания, поведенческие и вегетативные расстройства и др.), наблюдаемых при периодически возникающих приступах различных форм эпилепсии.

Механизм действия таких препаратов не совсем ясен, так как в большин­стве случаев неизвестна этиология эпилепсии. По-видимому, одна из возмож­ностей заключается в снижении веществами возбудимости нейронов эпилептогенного очага. Однако больше данных за то, что у основной группы противоэпилептических средств преобладает их угнетающее влияние на рас­пространение патологической импульсации.

Наиболоее вероятно, что первичные реакции, лежащие в основе противоэпилептического действия веществ, возникают на уровне нейрональных мембран. Имеются данные о том, что одни противоэпилептические средства блокируют натриевые каналы (дифенин, карбамазепин), а другие — активируют ГАМК-систему (фенобарбитал, бензодиазепины, натрия вальпроат). Каждая из этих групп характеризуется определенным спектром противоэпилептического дейст­вия. Под влиянием противоэпилептических препаратов происходит увеличение рефрактерного периода, снижение лабильности, уменьшение некоторых следовых реакций и в целом угнетение межнейронной передачи возбуждения и ограничение распространения импульсации, генерируемой эпилептогенным очагом.

Угнетение противоэпилептическими веществами межнейронной передачи возбуждения может быть связано как с угнетением процесса возбуждении нейронов, так и с усилением тормозных влияний, в том числе со стимуляцией тормозных нейронов.

Существует несколько судорожных и бессудорожных форм приступов эпилепсии, каждая из которых характеризуется своеобразной клинической картиной, и определенными изменениями на ЭЭГ (последнее имеет особенно большое диагностическое значение). Так, выделяют большие судорожные при­падки (grand mal), психомоторные припадки, малые приступы эпилепсии (petit mal) и миоклонус-эпилепсию .

Лечение каждой из форм эпилепсии проводят определенными противоэпилептическими средствами.

К противоэпилептическим средствам предъявляются особые требования. Прежде всего эти средства, применяемые в основном для профилактики приступов эпилепсии, должны обладать высокой активностью и большой продолжительностью действия. Хорошая всасываемость из желудочно-кишеч­ного тракта — одно из необходимых свойств таких препаратов. Желательно, чтобы они были эффективны при разных формах эпилепсии, что особенно важно при лечении смешанных форм эпилепсии. Седативный, снотворный и другие побочные эффекты неаллергической и аллергической природы крайне нежелательны, так как такие вещества принимают регулярно в течение многих месяцев и лет. При их использовании не должны возникать кумуляция, привыкание и лекарственная зависимость. Естественно, что для медицинской практики наиболее удобны препараты с малой токсичностью и большой широтой терапевтического действия. К сожалению, современные противоэпилептические средства отвечают лишь некоторым из этих требований.

Основными лекарственными средствами (препаратами выбора) для пре­дупреждения больших судорожных припадков эпилепсии явля­ются фенобарбитал и дифенин.

Фенобарбитал (люминал) относится к производным барбитуровой кислоты и оказывает выраженное снотворное действие. Для лечения эпилепсии его используют в субгипнотических дозах. Эффективность фенобарбитала связана, по-видимому, с его угнетающим влиянием на воз­будимость нейронов эпилептогенного очага, а также на распространение нервных импульсов. Может наблюдаться седативное, а иногда и снотворное действие препарата. Следует учитывать, что у фенобарбитала выражена спо­собность к кумуляции. Кроме того, при длительном применении фенобар­битала может развиться лекарственная зависимость.

Более избирательным противоэпилептическим свойством обладает произ­водное гидантоина дифенин (фенитоин, дифенилгидантоин, дилантин). Имеются данные о том, что дифенин способствует активному выведению из нервных клеток ионов натрия, что снижает возбудимость нейро­нов и препятствует их активации при поступлении к ним импульсов из эпилептогенного очага. Так, например, отмечена способность дифенина угнетать передачу возбуждения с пирамидных путей на мотонейроны спинного мозга. Кроме того, дифенин подавляет посттетаническое облегчение в спинном мозге. В эксперименте дифенин и фенобарбитал повышают содержание ГАМК в мозге.

Из желудочно-кишечного тракта дифенин всасывается хорошо. Биотранс­формация его происходит в печени. Вместе с тем дифенин вызывает индукцию микросомальных ферментов печени. Продукты превращения дифенина и незначительная часть его в неизмененном виде выделяются из организма почками.

Уменьшение содержания препарата в плазме на 50% происходит в течение 20—30 ч. Дифенин может кумулировать, но в значительно меньшей степени, чем фенобарбитал.

В отличие от фенобарбитала общего угнетающего действия на ЦНС дифенин не оказывает (в терапевтических дозах не вызывает сонливости, отсутствует или мало выражен седативный эффект). При применении дифенина могут наблюдаться нарушения нейрогенного происхождения (головокруже­ние, атаксия, тремор, нистагм, диплопия2и др.). Нередко отмечается гипер­пластический гингивит (разрастание слизистой оболочки десен). Вследствие раздражающего действия дифенин может вызывать тошноту и рвоту. Возмож­ны разнообразные кожные высыпания.

Вспомогательными средствами, применяемыми для лечения больших припадков, являются гексамидин, хлоракон. карбамазепин.

      Гексамидин (примидон, мизодин) является производным пиримидина. По химической структуре он сходен с фенобарбиталом .

Гексамидин менее активен, чем фенобарбитал, но менее токсичен. Может вызывать сонливость (но в меньшей степени, чем фенобарбитал), головокружение, головную боль, тошноту, атаксию, кожные поражения и другие побочные эффекты.

К группе производных β-хлорпропионамида относится хлоракон (бекламид, хибикон). Он обладает выраженной противосудорожной активностью. Угнетает передачу импульсов с пирамидных и сегментарных спинальных путей на мотонейроны спинного мозга. Переносится больными хорошо, иногда может быть причиной диспепсических расстройств, головокружений.

Хлоракон и другие рассмотренные препараты в отдельных случаях могут оказывать отрицательные влияния на печень, костный мозг, почки. В связи с этим периодический контроль их функций является обязательным.

При эпилептическом статусе (длительно не прекращающиеся большие судорожные припадки) лучший результат дает внутривенное введе­ние сибазона (диазепам) и клоназепама (антэлепсин).

Кроме того, можно воспользоваться парентеральным введением натри­евых солей дифенина, фенобарбитала, а также назначением средств для ин­галяционного и неингаляционного наркоза.

При психомоторных припадках применяют дифенин, гексамидин, хлоракон, а также фенобарбитал.

В последние годы широкое распространение при этой форме эпилепсии получил карбамазепин (стазепин, тегретол, финлепсин). По химической структуре он относится к производным дибензазепина. Преимуществом этого препарата является то, что противоэпилептический эффект сочетается у него с благоприятным психотропным действием. Последнее проявляется в том, что после приема карбамазепина у больных улучшается настроение, они становят­ся более общительными, деятельными. Все это облегчает социальную и про­фессиональную реабилитацию таких больных.

                   Механизм действия карбамазепина

Применяют карбамазепин также при больших судорожных припадках, при смешанных формах эпилепсии, иногда при малых приступах эпилепсии.

При приеме карбамазепина могут отмечаться некоторые нежелательные явления, особенно в начале лечения. К ним относятся диспепсические рас­стройства, головная боль, головокружение, сонливость, нарушение аккомода­ции и др. Препарат угнетает психомоторные реакции, в связи с чем его не рекомендуют назначать водителям транспорта и лицам подобных профессий. Переносимость спирта этилового на фоне действия карбамазепина снижается.

При появлении аллергических реакций, лейкопении или тромбоцитопении препарат отменяют. В связи с возможностью последних двух осложнений необходим систематический контроль состава периферической крови.

Для предупреждения малых приступов эпилепсии использу­ют главным образом триметин и этосуксимид.

Триметин (триметадион, тридион) является производным оксазолидина. Он угнетает полисинапические рефлексы спинного мозга, снижает лабиль­ность нейронов. На посттетаническое облегчение в сегментарных спинномоз­говых путях не действует. Не влияет на процесс активного выведения ионов натрия из нейронов, хотя и снижает его интрацеллюлярное содержание.

Таким образом, триметин по своим нейрофармакологическим свойствам существенно отличается от дифенина. Отсутствие единого механизма действия у этих двух препаратов хорошо выявляется и при их испытании на эксперимен­тальных моделях эпилепсии, а также при их клиническом применении. Так, дифенин активно устраняет у животных тоническую фазу судорог при мак­симальном электрошоке и не изменяет течения судорог, вызванных аналептиком коразолом. Триметин, напротив, мало влияет на судороги при максималь­ном электрошоке и очень активен при коразоловых судорогах. Показания к применению этих веществ также свидетельствуют о различиях в их нейротропном действии. Как отмечалось, дифенин особенно эффективен при боль­ших судорожных припадках, а триметин — при малых приступах эпилепсии, при которых дифенин не активен (фенобарбитал может даже ухудшить состо­яние больного).

Из желудочно-кишечного тракта триметин всасывается хорошо. Химиче­ские превращения его происходят преимущественно в печени. Образовавшиеся метаболиты выделяются почками.

Из побочных эффектов для триметина типичны седативное действие, гемералопия. Возможны и более тяжелые осложнения: аллергические пораже­ния кожи, нарушения кроветворения (включая апластическую анемию и агранулоцитоз). Может страдать функция печени и почек. В связи с этим при лечении триметином проводят систематический контроль состояния крове­творения, функции печени и почек.

Этосуксимид (суксилеп, асамид, ронтон, пикнолепсин), являющийся представителем группы сукцинимидов, по показаниям к применению аналоги­чен триметину, но менее токсичен. Однако при использовании этосуксимида иногда возникают те же серьезные нарушения со стороны кроветворения и функции почек, что и при применении триметина, но наблюдаются они реже. Кроме того, могут быть диспепсические расстройства, головокружение, сла­бость, утомляемость. Контроль состава крови при лечении этосуксимидом обязателен. Для профилактики малых приступов эпилепсии этосуксимид явля­ется препаратом выбора.

Миоклонус-эпилепсия довольно устойчива к медикаментозному ле­чению. Обычно в этих случаях эффективны бензодиазепины—сибазон (диазепам, седуксен), нитразепам (эуноктин) и клоназепам. Нитразепам применяют также при малых приступах эпилепсии. Следует отметить, что клоназепам активен при всех формах эпилепсии, вызывает минимальные побочные эффек­ты (возможны сонливость, редко атаксия, нарушения аппетита и др.). Эффек­тивность бензодиазепинов связывают с ГАМК-миметическим эффектом и, возможно, со стимуляцией тормозных глициновых рецепторов.

При этой форме эпилепсии может быть также использован натрия вальпроат (депакин, конвулекс, конвульсофин), который оказался также активным при больших и малых припадках. Малоэффективен он при психомо­торных припадках. Не исключено, что его противосудорожный эффект связан с накоплением в мозге ГАМК, так как натрия вальпроат тормозит ее биотранс­формацию. Побочные эффекты (тошнота, атаксия, сонливость) наблюдаются относительно редко и выражены в небольшой степени.

Имеются данные, что натрия вальпроат может усиливать побочные эф­фекты других противоэпилептических средств. Это следует иметь в виду, так как натрия вальпроат нередко применяют в качестве одного из компонентов комбинированной терапии эпилепсии.

Противоэпилептическими свойствами обладают также вещества, входя­щие в другие фармакологические группы, например ингибиторы карбоангидразы—диакарб, сультиам.

 

Препараты

 

ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Эту группу средств применяют для лечения болезни Паркинсона, а также при паркинсонизме различного происхождения.

Болезнь Паркинсона представляет собой хроническое заболевание, при котором поражаются ядра экстрапирамидной системы. Наиболее частыми проявлениями этой патологии являются ригидность (резко повышенный тонус мышц), тремор (постоянное непроизвольное дрожание), гипокинезия (скованность движений). Этиология болезни Паркинсона неизвестна. Обнару­жено, однако, что при этом заболевании в базальных ядрах, а также в черной субстанции снижается содержание дофамина, который оказывает преимущест­венно тормозящее влияние на неостриатум. Последний, как известно, участву­ет в регуляции функций спинного мозга. По современным представлениям, недостаток дофамина является наиболее вероятной причиной двигательных нарушений, которые характеризуют синдром паркинсонизма. В связи с этим один из основных путей фармакотерапии паркинсонизма заключается в устра­нении дефицита дофамина в соответствующих ядрах. Воспользоваться для этой цели самим дофамином не представляется возможным, так как он практически не проникает через гематоэнцефалический барьер и, следователь­но, не попадает при обычных путях введения в ткани мозга. Поэтому при паркинсонизме используют предшественник дофамина — L-ДОФА, который проникает через тканевые барьеры и затем в нейронах под влиянием фермента ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин. Повысить активность дофаминергической системы можно и за счет усиления выделения и/ или угнете­ния нейронального захвата дофамина нейронами черной субстанции. С этой же целью можно воспользоваться веществами, которые оказывают прямое стимулирующее влияние на дофаминовые рецепторы. Определенный интерес представляют ингибиторы МАО-В, инактивирующей в тканях мозга дофамин.

В регуляции функции ядер экстрапирамидной системы принимают уча­стие также холинергические нейроны. При недостатке дофамина преобладают стимулирующие холинергические влияния. Для устранения создавшегося при этом дисбаланса между дофаминергическими и холинергическими влияниями можно использовать центральные холиноблокаторы (например, циклодол). Препараты этой группы восстанавливают нарушенное равновесие за счет подавления холинергической передачи .

Основные принципы действия противопаркинсонических средств (условная схема).

Исходя из принципов действия противопаркинсонических веществ, они могут быть представлены двумя основными группами.

I. Вещества, активирующие дофаминергические влияния

1. Предшественник дофамина

Леводопа

2. Средства, повышающие концентрацию дофамина в синаптической щели

Мидантан

3. Средства, стимулирующие дофаминовые рецепторы (дофаминомиметики)

Бромокриптин

4. Ингибиторы моноаминоксидазы

Депренил

5. Вещества, угнетающие холинергические влияния

Циклодол

Леводопа (L-ДОФА, левопа) представляет собой левовращающий изомер диоксифенилаланина, который является предшественником дофамина. Проникает через гематоэнцефалический барьер и затем в нейроны, где леводопа превращается в дофамин. Накапливаясь в базальных ганглиях, дофамин устраняет или ослабляет проявления паркинсонизма. Особенно выражен эффект леводопы в отношении гипокинезии, менее — в отношении ригидности, еще меньше—в отношении тремора.

Имеются данные о том, что у лиц с болезнью Паркинсона в базальных ганглиях понижена активность ацетилхолинэстеразы, что также может являться дополнительной причиной усиления холинергических влияний.

Леводопа относится к наиболее эффективным средствам, применяемым при лечении болезни Паркинсона и симптоматического паркинсонизма (исключая паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, в частности нейро­лептиками). Действие препарата развивается через неделю и более и достигает максимума примерно через месяц. Дозу леводопы увеличивают постепенно. Назначают препарат только после еды. Лечение проводят длительно, так как это по существу заместительная терапия (восполняется недостаток дофамина).

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается быстро. В организ­ме в основном превращается в дофамин. Метаболиты и незначительные количества неизмененной леводопы выделяются почками.

Побочные эффекты наблюдаются довольно часто. Проявляются они в на­рушении аппетита, тошноте, рвоте, ортостатической гипотензии, психических расстройствах, сердечных аритмиях.

Все эти осложнения обратимы и могут быть нивелированы снижением дозы леводопы. Многие побочные эффекты связаны с образованием дофамина из леводопы в периферических тканях. Последнее можно уменьшить, ком­бинируя леводопу с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксилазы, не проникающими через гематоэнцефалический барьер (например, с карбидопой или бенсеразидом). Выпускают препараты, содержащие леводопу с карбидопой (синемет, наком) и леводопу с бенсеразидом (мадопар). Такие сочетания одновременно повышают количество леводопы,поступающей в ЦНС. Нередко леводопу комбинируют с центральными холиноблокаторами (после того как эффект леводопы развился).

Действие леводопы (а) и леводопы в сочетании с карбидопой (б) (схема).

ГЭБ—гематоэнцефалический барьер;  (—)—угнетающее действие.  Интенсивность  красного  цвета  условно отражает концентрацию дофамина в ЦНС и в периферических тканях.

Нельзя сочетать леводопу с неизбирательными ингибиторами МАО (по­следняя инактивирует норадреналин, дофамин; при угнетении МАО может возникнуть резкая гипертензия), а также пиридоксином (витамином В ), кото­рый снижает активность леводопы.

Препарат противопоказан при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудис­той системы, печени, почек, при психозах.

К противопаркинсоническим веществам, активирующим дофаминергические механизмы, относится также мидантан (амантадина гидрохлорид, симметрел). Механизм его действия изучен недостаточно. Считают, что он способствует высвобождению дофамина из нейронов и угнетает его нейрональный захват.

Применяют мидантан при лечении болезни Паркинсона и симптоматиче­ском паркинсонизме (постэнцефалитическом или цереброваскулярном), осо­бенно в тех случаях, когда леводопа противопоказана. Мидантан устраняет или уменьшает гипокинезию, в меньшей степени — ригидность и почти не влияет на тремор. Улучшение наступает через 1 —2 сут и более; максимальный эффект наблюдается через несколько дней, иногда недель.

Переносится мидантан в большинстве случаев хорошо. Из побочных эффектов иногда наблюдаются бессонница, галлюцинации, ортостатическая гипотензия, диспепсические расстройства, головная боль.

Препарат следует с осторожностью применять при ряде заболеваний ЦНС, сопровождающихся галлюцинациями, эпилептиформными судорогами, а также при тяжелых заболеваниях печени и почек.

К стимуляторам дофаминовых рецепторов, используемым при лечении паркинсонизма, относится бромокриптин (парлодел). По химическому строению это полусинтетическое производное алкалоида спорыньи эргокриптина (производное лизергиновой кислоты). Является агонистом дофаминовых D2-pецепторов. Обладает отчетливой противопаркинсонической активностью. К типичным эффектам бромокриптина относятся также торможение продукции пролактина и гормона роста. Принимается внутрь. Из желудочно-кишечного тракта всасывается около 30%. Значительная часть инактивируется при первом прохождении печеночного барьера. Максимальная концентрация в плазме накапливается через 1,5—3 ч; t1/ =3—6 ч. Значитель­ная часть бромокриптина подвергается биотрансформ^ции. Основной путь выведения—с желчью в кишечник.

Побочные эффекты на начальных стадиях лечения—тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия. При длительном применении возможны психи­ческие нарушения, дискинезия, непереносимость этилового спирта, запор и другие.

Как уже отмечалось, один из путей усиления дофаминергических влияний заключается в подавлении процессов инактивации дофамина. По такому принципу действуют ингибиторы МАО-В. К избирательным ингибиторам этого фермента относится депренил (селегилин). Обычно применяется в со­четании с леводопой.

Вторая группа противопаркинсонических средств представлена так назы­ваемыми центральными холиноблокаторами. Они подавляют стимулиру­ющие холинергические влияния на базальные ганглии благодаря угнетению центральных холинорецепторов. На синтез, освобождение и гидролиз ацетилхолина, по имеющимся данным, они не влияют. Из таких препаратов широкое применение получил циклодол (апаркан, артан, паркопан, ромпаркин, паркинсан, тригексифенидила гидрохлорид). Он оказывает как центральное, так и периферическое холиноблокирующее действие. Центральное действие спо­собствует уменьшению или устранению двигательных нарушений, связанных с поражением экстрапирамидной системы. Циклодол наиболее эффективно уменьшает ригидность и в меньшей степени — гипокинезию, практически не влияя на тремор.

Применяют циклодол при болезни Паркинсона, паркинсонизме и других патологических состояниях, связанных с поражением экстрапирамидной систе­мы. Циклодол эффективен также при явлениях паркинсонизма, вызванных, антипсихотическими средствами. Назначают его внутрь. Он хорошо всасыва­ется из тонкого кишечника и быстро выводится. Кумуляции не наблюдается. При длительном применении развивается привыкание.

Угнетение периферических м-холинорецепторов является причиной ряда эффектов (сухость слизистой оболочки полости рта, тахикардия, нарушение аккомодации, снижение тонуса мышц кишечника и др). Спазмолитическое действие циклодола связано как с атропиноподобным, так и с прямым миотропным (папавериноподобным) действием. При передозировке циклодола могут возникать нарушения со стороны ЦНС (возбуждение, галлюцинации).

Циклодол противопоказан или его следует применять с осторожностью при глаукоме, нарушении мочеотделения, вызванном гипертрофией простаты, при заболеваниях сердца, печени, почек.

Все перечисленные противопаркинсонические препараты не относятся к средствам этиотропной терапии. Они лишь устраняют или ослабляют синдром паркинсонизма и поэтому лечебный эффект сохраняется только во время их применения.

Препараты

 

1.     http://www.youtube.com/watch?v=oKHQJc5mG8Y&feature=related

2.     http://www.apchute.com/moa.htm

3.     http://www.youtube.com/watch?v=xuVY7wS25rc&feature=related

4.     http://www.youtube.com/watch?v=HdJ_f_EtBKI&feature=related

5.     http://www.youtube.com/watch?v=ZPnpmVWU0Hk&feature=related

6.     http://www.youtube.com/watch?v=fdyoJma-35g&feature=related