09 Средства, которые влияют на функцию органов пищеварения

СРЕДСТВА, КОТОРЫЕ ВЛИЯЮТ НА ФУНКЦИЮ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ – 1 (настойка полыни, трава золототысячника, фепранон, мазиндол, пентагастрин, пепсин, кислота хлороводнева разбавленная, атропина сульфат, магнию окисел, алюминия гидроксид, альмагель, натрию гидрокабонат, ранитидин, фамотидин, гастроцепин (пирензепин), омепразол, сукралфат, висмута дицитрат, мизопростол).

СРЕДСТВА, КОТОРЫЕ ВЛИЯЮТ НА ФУНКЦИЮ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ – 2 (панкреатин, мезим форте, фестал, контрикал, кислота аминокапронова, алохол, холосас, холензим, цветы бессмертника песчаного, кукурузные маточки, плоды шиповника, магния сульфат, натрия сульфат, препараты корня ревеня, кори крушины, листья сени, гуталакс, бисакодил, регулакс, кафиол).

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (фуросемид, гидрохлортиазид, клопамид, кислота этакринова, спиронолактон, триамтерен, манит, трава полевого  хвоща, листья ортосифону, леспенефрил). средства, которые влияют на тонус и сократительную активность миометрия (динопрост, ергометрина малеат, окситоцин, питуитрин, естрон, естрадиолу дипропионат, прозерин, касторовое масло, токоферола ацетат, прогестерон, атропина сульфат, партусистен (фенотерол). противоподагрические средства (аллопуринол, етамид, уродан, уролесан).

Нарушения секреторной и двигательной активности пищеварительного тракта отмечаются при многих заболеваниях и патологических состояниях. Для нормализации функций желудочно-кишечного тракта используют большой арсенал лекарственных средств. В основном он включает вещества, непосредственно влияющие на секреторную и моторную функции желудка и кишечника, а также экскреторную активность поджелудочной железы и печени. Вместе с тем в их числе рассматриваются средства, регулирующие аппетит, а также рвотные и противорвотные средства.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АППЕТИТ

Как известно, аппетит контролируется центром голода (латеральные ядра гипоталамуса) и центром насыщения (вентромедиальные ядра гипоталамуса). В значительной степени аппетит зависит от функционального состояния лимбической системы и коры головного мозга (особенно лобных долей). Что касается медиаторных механизмов, то основное значение в регуляции ап­петита имеют норадренергическая, дофаминергическая и серотонинергическая системы. Кроме того, из плазмы крови выделен α₁-гликопротеин, подав­ляющий ощущение голода и названный сатиетином.

При пониженном аппетите назначают средства, стимулирующие аппетит. С этой целью могут быть использованы горечи, например на­стойка полыни, получаемая из растения полынь горькая (Artemisia absinthium). Настойка полыни содержит гликозид абсинтин, а также эфирное масло, состоящее из терпенов и изомера камфоры—абсентола. Механизм их действия заключается в том, что они возбуждают рецепторы слизистой оболочки полости рта и рефлекторно повышают возбудимость центра голода. При последующем приеме пищи усиливается первая (сложнорефлекторная) фаза секреции желудка. Сами горечи не увеличивают отделения желудочного сока.

К средствам, стимулирующим аппетит, относится также инсулин, который вызывает чувство голода в связи с пониже­нием содержания в крови глюкозы. Высказывается предположение, что в цен­тре насыщения имеются специальные «гликорецепторы», реагирующие на артериовенозную разницу в концентрации глюкозы. Глюкагон, вызывающий гипергликемию, действует на аппетит противоположно инсулину.

Стимулирующим влиянием на аппетит отличаются также некоторые пси­хотропные средства (аминазин, амитриптилин, лития карбонат), нейротропные гипотензивные средства (клофелин), анаболические стероиды.

Имеются также специальные средства, снижающие аппетит (анорексигенные средства). Они находят применение при лечении алиментарного ожирения, которое отягощает течение многих заболеваний, приводит к нарушению обмена веществ, расстройствам со стороны сердечно­сосудистой системы.

Наиболее целесообразный путь лечения ожирения заключается в ограни­чении количества принимаемой пищи. Однако в данном случае лимитиру­ющим моментом является тягостное ощущение голода. Для того чтобы его устранить, иногда и применяют средства, подавляющие аппетит.

Класификация

I.    Средства, влияющие на катехоламинергическую систему (стимулирующие ЦНС)

1. Производные фенилалкиламина Фепранон    Дезопимон

2.  Производные изоиндола     Мазиндол

II.   Средства, влияющие на серотонинергическую системуугнетающие ЦНС)      Производные фенилалкиламина Фенфлурамин

К эффективным анорексигенным средствам относится фенамин — вещество из группы фенилалкиламинов с центральными и периферическими адреномиметическими свойствами. Меха­низм его действия заключается главным образом в том, что он усиливает высвобождение из нервных окончаний норадреналина и дофамина и угнетает их обратный захват. Фенамин стимулирует центр насыщения, что приводит к угнетению центра голода. Кроме того, фенамин оказывает стимулирующее влияние на кору головного мозга и, возможно, опосредованно затормаживает центр голода. Однако анорексигенное действие — это не единственный эффект фенамина. В связи с тем что это вещество относится к активным психостимулирующим средствам и обладает выраженными периферическими адреномиметическими свойствами, при его примене­нии возникают беспокойство, бессонница, тахикардия, повышение артериального давления. Пред­ставляет опасность возможность развития лекарственной зависимости, что существенно ограничивает его применение.

Был синтезирован ряд аналогов фенамина (производные фенилалкиламина) с более избирательным анорексигенным действием, например фепранон (амфепрамон) и дезопимон (хлорфентермина гидрохлорид). Фармакологически они сходны с фенамином, но уступают ему по способности уменьшать аппетит. Механизм их анорексигенного эффекта аналогичен таковому фенамина. По сравнению с последним отмеченные препараты в меньшей степенистимулируют ЦНС. Кроме того, у них не столь резко выражены периферические адреномиметические эффекты.

Назначение препаратов, подавляющих аппетит, сочетают с уменьшением приема пищи. Вводят фепранон внутрь обычно за 30—60 мин до еды, а дезопимон во время еды. Во избежание нарушения сна вещества принимают только в первой половине дня. Лечение необходимо проводить под наблюде­нием врача.

При использовании фепранона и дезопимона возможны побочные эффек­ты со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия, повышение артери­ального давления, аритмии) и ЦНС (беспокойство, нарушение сна). Для всей группы этих веществ характерно развитие привыкания и лекарственной зави­симости.

Противопоказаны препараты при выраженной артериальной гипертензии, коронарной недостаточности, нарушениях мозгового кровообращения, при глаукоме, тиреотоксикозе, нервных заболеваниях, сопровождающихся повы­шением возбудимости ЦНС и судорогами.

К производным изоиндола относится мазиндол (теронак, санорекс). Он сходен с фенамином по стимулирующему влиянию на ЦНС. По анорексигенной активности превосходит фенамин в 5—10 раз. Основной механизм действия—усиление высвобождения норадреналина и дофамина и блок их нейронального захвата. Имеются данные, что некоторую роль в действии мазиндола играет серотонин, так как антагонист последнего метисергид несколько снижает анорексигенный эффект мазиндола. Мазиндол подавляет всасывание триглицеридов в желудке, угнетает их синтез, снижает уровень холестерина. Положительно влияет на толерантность к глюкозе.

Возможность развития лекарственной зависимости невелика. Принимают мазиндол после еды в первой половине дня. Побочные эффекты: нервозность, расстройство сна, сухость во рту, тошнота, запор, аллергические реакции.

Фенфлурамин (пондимин) отличается тем, что он обладает седативным действием и не повышает артериального давления. Центральные эффекты связаны с влиянием фенфлурамина на серотонинергическую систему. Фенфлурамин вызывает высвобождение серотонина. Одновременно подавляется обратный захват серотонина и повышается обмен его в тканях мозга. Все это приводит к тому, что содержание серотонина в головном мозге снижается. Имеются данные, что препарат угнетает также дофаминовые рецепторы.

Помимо анорексигенного действия, фенфлурамин влияет и непосредственно на обменные процессы. Он повышает усвоение глюкозы периферическими тканями. Подавляет всасывание триглицеридов из пищеварительного тракта, тормозит синтез триглицеридов. Мобилизует жиры из депо и усиливает их обмен.

Из побочных эффектов наблюдаются сонливость, депрессия, раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. При применении в боль­ших дозах возможна эйфория. Иногда возникает лекарственная зависимость.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИЮ СЛЮННЫХ ЖЕЛЕЗ

Фармакологическая регуляция слюнных желез осуществляется в основном путем влияния на их иннервацию. Как известно, возбуждение холинергических нервов вызывает обильное выделение жидкой слюны, поэтому вещества, обладающие м-холиномиметической активностью (пилокарпина гидрохлорид, карбахолин, прозерин и др.), усиливают слюноотделение. Наоборот, м-холиноблокаторы (группа атропина) понижают секрецию слюнных желез. Прак­тическое значение имеет последняя группа препаратов. Их применяют при гиперсаливации, возникающей при паркинсонизме, глистных инвазиях, отрав­лениях солями тяжелых металлов.

При других показаниях к применению атропиноподобных веществ (при язвенной болезни, спастических явлениях со стороны гладкомышечных ор­ганов) уменьшение секреции слюнных желез, проявляющееся сухостью в поло­сти рта, является побочным эффектом.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИЯХ ФУНКЦИИ ЖЕЛЕЗ ЖЕЛУДКА

Секреция желез желудка находится под контролем блуждающего нерва, а также ряда гормонов желудочно-кишечного тракта и других эндогенных веществ. Так, например, известно, что повышение тонуса блуждающего нерва, а также высвобождение гастрина и гистамина повышают секреторную актив­ность желудка. Вместе с тем устранение холинергических влияний или дейст­вия гистамина и гастрина снижает секрецию желудочного сока. Имеется ряд веществ, образующихся в организме, которые угнетают секрецию желез же­лудка. К ним относятся секретин, холецистокинин, простагландины (например, простагландин Е₂), вазоактивный пептид кишечника (VIP), пептид, угнетающий секрецию желудка (GIP) и др.

 Эффекты некоторых гормонов желудочно-кишечного тракта

Обозначения: (+)—стимулирующий эффект; (—)—угнетающий эффект.

Исходя из знаний особенностей секреторной функции желудка и ее нейрогуморальной регуляции, строится фармакотерапия соответствующих патологических состояний.

Фармакологическое воздействие на железы желудка нередко требуется для обеспечения необходимой переваривающей активности желудочного сока. При недостаточности желез желудка применяют вещества, стимулирующие их секрецию, или средства заместительной терапии. Вместе с тем при некоторых

заболеваниях и патологических состояниях может возникнуть необходимость в снижении секреторной активности желудка. Так, например, при язвенной болезни желудка и гиперацидном гастрите подавление отделения желудочного сока и уменьшение его кислотности оказывают благоприятное влияние на течение патологического процесса.

СРЕДСТВА, УСИЛИВАЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ ЖЕЛЕЗ ЖЕЛУДКА. СРЕДСТВА ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

К этим группам относятся диагностические и лечебные средства, включая средства заместительной терапии.

С диагностической целью назначают гастрин, гистамин, экстрактив­ные вещества. Если причиной пониженной секреции желудка являются функ­циональные нарушения, указанные вещества существенно увеличивают от­деление желудочного сока. При органических поражениях слизистой оболочки желудка этого не происходит.

В данном случае лучшим диагностическим средством является гастрин. Он образуется в антральной части желудка (при приеме пищи), затем всасыва­ется в кровь и поступает к железам фундальной части желудка, усиливая их секрецию. По активности он во много раз превосходит гистамин и действует избирательно на железы желудка. Гастрин состоит из двух полипептидов (гастрин 1 и гастрин 2), каждый из которых включает 17 аминокислот.

Гастрин, как и гистамин, увеличивает выделение хлористоводородной кислоты и пепсиногена. Кроме того, гастрин повышает продукцию внутрен­него фактора Касла. Гастрин стимулирует также секрецию поджелудочной железы и желчеобразование.

В медицинской практике используют синтетический фрагмент гастрина, состоящий из остатков 5 аминокислот и получивший название пентага-стрин.

Гистамин, стимулируя гистаминовые Н₂-рецепторы желез желудка, зна­чительно повышает количество желудочного сока и его кислотность. Следует, однако, учитывать, что спектр действия гистамина достаточно широк. Гиста­мин снижает артериальное давление, увеличивает проницаемость капилляров, тонизирует мышцы бронхов, кишечника и т. д. Для того чтобы эти влияния не возникали, предварительно вводят один из противогистаминных препаратов, блокирующих гистаминовые Н, -рецепторы (димедрол, дипразин, диазолин; см. главу 25). Они устраняют все эффекты гистамина, за исключением его стимулирующего влияния на желудочную секрецию (в небольшой степени сохраняется и гипотензивное действие гистамина) ².

К лечебным средствам, повышающим секрецию желудоч­ного сока, относятся углекислые минеральные воды.

Нередко при недостаточности желез желудка прибегают к средствам заместительной терапии. С этой целью назначают натуральный или искусственный желудочный сок, пепсин и кислоту хлористоводородную разведенную.

ПЕПСИН (Pepsinum).

Препарат, содержащий протеолитический фермент. Получают из слизистой оболочки желудка свиней и смешивают с сахарной пудрой. Белый или слегка желтоватый поро­шок сладкого вкуса со слабым своеоб­разным запахом. Растворим в воде и в 20 ^о/_а спирте.

Применяют (обычно в сочетании с разведенной соляной кислотой) при расстройствах пищеварения (ахилии, гипои анацидных гастритах, диспепсии и т. п.).

Назначают внутрь по 0,2—0,5 г (детям от 0.05 до 0,3 г) на прием 2—3 раза в лень перед едой или во время еды в порошках или в 1–3 % растворе раз­веденной соляной кислоты.

Форма, выпуска: порошок.

Хранение: в хорошо укупоренных бан­ках в прохладном от +2 до +15 ⁰С, защищенном от света месте.

Rp.: Pepsini 2,0

Acidi hydrochloridi diluti 5 ml

Aq. destill. 200 ml

M.D.S. По 1 2 столовые ложки 2 3 раза в день во время еды.

Rp : Pepsini 1,0

Acidi hydrochloridi diluti I ml

Aq. destill. ad 100 ml

M.D.S. По 1 чайной ложке З раза в день

во время еды ребенку 1 года.

СОК ЖЕЛУДОЧНЫЙ НАТУРАЛЬНЫЙ (Succus gastricus naturalis).

Натуральный желудочный сок. Получают от здоровых собак через фистулу желудка при мнимом кормлении (по методу, предложенному И. П. Павловым).

Прозрачная бесцветная или слегка опалесцирующая жидкость кислого вкуса со слабым специфическим запахом. Консер­вируется салициловой кислотой (0,03 -0,04%).

Содержит все ферменты желудочного сока; содержание свободной кислоты составляет 0,45-0,51%; рН 0,8-1,2.

Применяют внутрь при недостаточной функции желудочных желез; ахилии, гипо- и анацидных гастритах, диспепсии.

Хранение: в хорошо укупоренных флакоиах в защищенном от света месте при температуре от +2 до +10 “С. При хранении в теплом месте быстро теряет активность.

Сок желудочный натуральный, соответствующий по действию желудочному соку, получаемому от собак, может быть также.получен от других животных (ло­шадей).

Сок желудочный натуральный («Эквив») практически не отличается по дей­ствию от сока желудочного натурального (получаемого от собак); применя­ется в таких же дозах.

Форма выпуска: флаконы по 100 мл.

ПЛАНТАГЛЮЦИД (Plantaglucidum).

Суммарный препарат, получаемый из листьев подорожника большого и содержащий смесь полисахаридов.

Порошок серого цвета, горьковатого вкуса. Растворим в воде с образованием слизистого раствора, нерастворим в органических растворителях.

Предложен для лечения больных гипоациидными гастритами, а также язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, в случаях с нормальной или пожженной кислотностью. Применяют в период обострения и для профилактики рецедивов.

Препарат оказывает при приеме внутрь спазмолитическое и противовоспалительное действие. Данные о влиянии на секреторную функцию желудка разноречивы.

Назначают внутрь в виде гранул по 0,5—1 г (по 1/2 чайной ложке) 2—3 раза в день за 20—30 мин до еды; перед приемом разводят препарат в 1/4 стакана теплой воды. Продолжительность лече­ния в период обострения составляет 3—4 нед. Для профилактики рецидивов при­нимают по I г 1—2 раза в день в те­чение I — 2 мес.

Продолжительность лече­ния в период обострения составляет 3—4 нед. Для профилактики рецидивов при­нимают по I г 1–2 раза в день в те­чение I — 2 мес.

Хранение: в сухом месте.

Rp.: Plantaglucid   50,0

D.S. По I чайной ложке 2—3 раза в лень до еды, развеет в ‘/₄ стакана теплой воды

СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ ЖЕЛЕЗ ЖЕЛУДКА

В данном случае наиболее часто используют холиноблокирующие средст­ва, так как блуждающий нерв оказывает стимулирующее влияние на железы желудка, а также вещества, устраняющие стимулирующее влияние гистамина на железы желудка. Эти средства применяют при язвенной болезни и гаст­ритах, сопровождающихся повышенной кислотностью желудочного сока.

Основные вещества, угнетающие освобождение хлористоводородной кис­лоты желудка, могут быть представлены следующими группами. Регуляция выделения соляной кислоты, точки приложения средств, понижающихзжелудочною секрецию

    1. Средства, блокирующие холинорецепторы

а) М-холиноблокаторы неизбирательного действияАтропина сульфат

б) Средства, блокирующие преимущественно м,-холинорецепторы Пирензепин

в) Ганглиоблокаторы    Пирилен         Бензогексоний

II. Средства, блокирующие гистаминовые Н₂-рецепторы
Ранитидин                                     Циметидин

III. Ингибиторы протонового насоса

                Омепразол

IV.Простагландины и  их синтетические производные

                                        Мизопростол

Кроме того, весьма перспективны блокаторы гастриновых рецепторов. Уже получены первые вещества такого типа (например, проглумид), но прак­тического применения они еще не получили.

Большой интерес представляет пирензепин (гастроцепин)—препарат, который блокирует преимущественно м₁-холинорецепторы. Это трициклическое соединение, являющееся производным бензодиазепина. Все эффекты, наблюдаемые при действии пирензепина, имеют периферическое происхождение, так как через гематоэнцефалический барьер он практически не проходит.

Механизм и локализация действия пирензепина недостаточно ясны. Ря­дом авторов показано, что он блокирует м₁-холинорецепторы парасимпати­ческих ганглиев желудка.

Эффект действия пирензепина проявляется в угнетении базальной и вы­званной специфическими раздражителями секреции хлористоводородной кис­лоты и пепсиногена. Пирензепин вызывает также снижение освобождения гастрина в ответ на пищевое раздражение.

Имеются данные, что пирензепин в определенной степени повышает устойчивость клеток слизистой оболочки желудка к повреждению. Это так называемое гастропротективное действие, которое не связано со снижением секреции желудочного сока. Аналогичным образом действуют простаглан­дины (например, простагландин Е₂ при локальном или парентеральном введе­нии). Однако в гастропротективном действии пирензепина простагландины не принимают участия.

В небольшой степени пирензепин снижает секрецию слюнных желез.

Из желудочно-кишечного тракта пирензепин всасывается неполно (при­мерно 1/2—1/3 дозы). Максимальная концентрация в плазме накапливается через 3—4 ч. Около 10% связывается с белками плазмы крови. Вещество в незначительной степени метаболизируется. Снижение содержания его в плаз­ме на 50% происходит через 8—20 ч. Через гематоэнцефалический барьер и плаценту пирензепин не проходит. Всосавшаяся часть препарата выделяется почками, а также с желчью в неизмененном виде.

В качестве блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов в настоящее время используют ранитидин и циметидин, которые обладают выраженной актив­ностью и достаточной безопасностью для пациентов.

В химическом отношении блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов можно рассматривать как производные гистамина. Имидазольная часть молекулы у них сохранена; основные модификации касаются структуры боковой цепи.

Средства, угнетающие секрецию хлористоводородной кислоты.

Гистаминовые Н₂-рецепторы связаны с аденилатциклазой. Это проявляет­ся в том, что при возбуждении гистамином Н,-рецепторов происходит повы­шение содержания внутриклеточного цАМФ. В париетальных клегках слизис­той оболочки желудка последнее сопровождается повышением их секреторной активности. Кроме того, повышение содержания цАМФ при стимуляции гистамином Н₂-рецепторов установлено в тучных клетках, базофилах, Т-лимфоцитах, клетках миокарда, жировой ткани, в некоторых отделах ЦНС.

Блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов являются конкурентными ан­тагонистами гистамина. Наиболее выраженный эффект блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов связан с их влиянием на секрецию желез слизис­той оболочки желудка. Действуют они на гистаминовые Н₂-рецепторы пари­етальных клеток и значительно уменьшают секрецию хлористоводородной кислоты, которая повышается под влиянием гистамина, пентагастрина, пищи, инсулина, кофеина, а также при растяжении желудка. Снижается и базальная секреция хлористоводородной кислоты. В меньшей степени угнетается вызван­ная секреция пепсина и, возможно, внутреннего фактора Касла. Объем желу­дочного сока уменьшается.

В экспериментах на животных было показано, что блокаторы гистамино­вых Н₂-рецепгоров устраняют или уменьшают другие эффекты, связанные с возбуждением гистаминовых Н₂-рецепторов (положительный хронотропный эффект, угнетение сократимости миометрия и пр.). Однако практическая зна­чимость влияния блокаторов на гистаминовые Н₂-реценторы разной локали­зации не выяснена.

Блокаторы гистаминовых Н,-рецепторов обладают низкой липофильностью и поэтому в ЦНС проникают плохо. Выделяются преимущественно в неизмененном виде, в основном почками. Остальная часть выводится кишечником, куда они попадают с желчью.

Применяют блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов при язве двенадца­типерстной кишки и желудка, при гипергастринемии, пептическом (рефлюкс) эзофагите, эрозивном гастрите, дуодените.

Из лекарственных препаратов этой группы наиболее ценным является ранитидин, который   отличается   высокой   блокирующей   активностью и избирательностью действия в отношении гистаминовых Н₂-рецепторов в сочетании с низкой токсичностью.

Ингибирующее действие метаболитов омепразола на протоновый насос (Н⁺,К⁺-АТФазу) париетальных клеток желудка.

(—)—ингибирующее действие.

Ранитидин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (биодоступность—около 50%), выделяется почками (примерно 55%; 4—8% в виде метаболитов) и кишечником (45%). Хорошо проходит через плацентарный барьер; при назначении внутрь обнаруживается в небольших количествах в спинномозговой жидкости. Длительность действия—8—12 ч. Препарат эффективен при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и в меньшей степени – желудка.

Ранитидин хорошо переносится больными и серьезных побочных эффек­тов не вызывает. У части больных отмечаются головная боль, утомляемость, возможны кожные сыпи, понос или запор.

Циметидин (цинамет, тагамет, беломет) уступает ранитидину по активности (в 5 – 10 раз), избирательности и продолжительности действия. Обладает антиандрогенной активностью (блоки­рует рецепторы андрогенных гормонов), в связи с чем может вызывать у мужчин нарушение половой функции и гинекомастию (увеличение грудных желез). Оказывает угнетающее влияние на систему микросомальных энзимов печени (связывается с рецепторами цитохрома Р-450, который относится к оксидазам смешанных функций) и поэтому может потенцировать действие ряда лекарственных средств (сибазон, анаприлин, теофиллин и др.). При длительном применении циметидина следует контролировать состав периферической крови, так как он может вызывать лейкопению.

Большим достижением в деле создания веществ, снижающих кислотность желудочного сока, является синтез производного замещенного бензимидазола — омепразол

 Это представитель принципиально нового типа проти­воязвенных препаратов, угнетающих функцию протонового насоса (Н ⁺,К⁺–АТФазы) париетальных клеток желудка . Сам омепразол, являющийся слабым основанием, при нейтральной рН неэффективен. Однако в кислой среде канальцев париетальных клеток он превращается в активный метаболит сульфенамид, который необратимо ингибирует мембранную Н⁺,К⁺–АТФазу, соединяясь с ней за счет дисульфидного мостика. Этим объясняется высокая избирательность действия омепразола именно на париетальные клет­ки, где имеется необходимая среда для образования сульфенамида. Превраще­ние омепразола в сульфенамид происходит быстро (через 2—4 мин). Кроме того, сульфенамид является катионом и не подвергается абсорбции.

Омепразол эффективно подавляет базальную и вызванную любым раз­дражителем секрецию хлористоводородной кислоты. Снижает общий объем желудочной секреции и угнетает выделение пепсина. Кроме того, у омепразола обнаружена гастропротективная активность, механизм которой неясен. Про­дукцию внутреннего фактора Касла не изменяет. На скорость перехода пище­вой массы из желудка в двенадцатиперстную кишку не влияет.

Всасывается омепразол быстро. Биодоступность 50—55%. Действует продолжительно (назначают 1 раз в сутки). 95—96% препарата связывается с белками плазмы. Подвергается быстрой биотрансформации. Следует учиты­вать, что концентрации омепразола в плазме не коррелируют со степенью и продолжительностью подавления секреции хлористоводородной кислоты желудка.

Обладает высокой эффективностью при язвенной болезни двенадца­типерстной кишки, желудка, при язвенном пептическом эзофагите, при синд­роме Золлингера—Эллисона. Назначают внутрь.

Препарат хорошо переносится. Возможны диарея, тошнота, кишечные колики, слабость, головная боль и другие побочные эффекты, однако они выражены в небольшой степени и наблюдаются лишь у части пациентов. Обычно отмечается компенсаторная гипергастринемия.

АНТАЦИДНЫЕ СРЕДСТВА

Нередко для снижения избыточной кислотности желудочного сока прибе­гают к антацидным средствам. Они представляют собой основания, которые вступают в химическую реакцию с хлористоводородной кислотой желудочного сока и нейтрализуют ее. К антацидным средствам относятся натрия гидрокарбонат, магния окись, магния трисиликат, алюминия гидроокись и кальция карбонат.

Приведенные препараты отличаются рядом свойств: скоростью развития действия, эффективностью, всасываемостью из кишечника и способностью оказывать резорбтивное действие, образованием в желудке СО₂ .

К быстродействующим антацидным средствам относится натрия гид­рокарбонат (NaHCO₃). Однако он вызывает образование в желудке СО₂.

Это приводит к растяжению желудка и, кроме того, может быть причиной вторичного повышения отделения хлористоводородной кислоты. Действует препарат кратковременно. Натрия гидрокарбонат хорошо растворим в воде, легко абсорбируется и может быть причиной системного алкалоза.

К препаратам магния относятся магния окись (MgO) и магния трисиликат [2MgO-3SiO2-(H₂O)_n]. Действие их развивается медленнее, чем натрия гидрокарбоната. Магния окись в 3—4 раза более активна по сравне­нию с натрия гидрокарбонатом. СО₂ при применении препаратов магния не образуется.

MgO+2HCl=MgCl₂+H₂O.

Соединения магния растворимы плохо. Лишь очень небольшая часть их всасывается из кишечника. Системного действия они обычно не оказывают. Однако при патологии почек возможна гипермагниемия. При приеме в боль­ших количествах соединения магния вызывают послабляющее действие. Маг­ния трисиликат обладает также адсорбирующими свойствами.

Алюминия гидроокись—А1(ОН)з—является антацидным и адсор­бирующим средством. При взаимодействии с хлористоводородной кислотой желудка СО₂ не образуется.

Системного алкалоза при ее применении не возникает. Может вызывать запоры.

³По нейтрализующей активности рассмотренные антацидные средства можно расположить в следующий ряд:  магния окись   >   алюминия  гидроокись   >   кальция карбонат   >   магния трисиликат > натрия гидрокарбонат (активность определяется по способности нейтрализовать определенные количества хлористоводородной кислоты).

При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидных гастритах и других воспалительных процессах пищеварительного тракта применяют препарат альмагель, в состав которого входят гель алюминия гидроокиси, магния окись и D-сорбит. Алмагель-А, кроме указанных ингредиентов, содержит местный анестетик анестезин.

                    Сравнительная характеристика антацндных средств

Препарат	Антацидныи эффект			Допол­нительные эффекты	Образова­ние в же­лудке СО2	Возмож­ность раз­вития сис­темного алкалоза	Побочне эффекты
	выражен­ность	скорость развития	продолжи­тельность
Натрия гидро­карбонат (NaHCO3)	Высокая	Быстрая	Кратко­времен­ная		+	+	Возможна задерж­ка в тканях ионов натрия и воды (отеки)
Кальция карбо­нат осажден­ный (СаСО3)	Высокая	Быстрая	Длитель­ная		+	Возмо­жен при приеме больших доз	Гиперкалыдиемия, гиперкалыдиурия. Возможно запи­рающее действие
Магния окись (MgO)	Высокая	Медлен­ная	Длитель­ная				Выраженноепос­лабляющее дейст­вие. Гипермагние-мия’
Магния триси-ликат (2MgO-3Si02)	Умерен­ная	Медлен­ная	Длитель­ная	Адсорби­рующее действие			Возможна   гипер-магниемия (мень­ше, чем у MgO). Маловыраженное послабляющее действие
Алюминия гид­роокись [А1(ОН)з]	Низкая	Медлен­ная	Длитель­ная	Адсорби­рующее и вяжу­щее дей­ствие			Запирающее дей­ствие. Связывание в кишечнике фос­фатов (гипофос-фатурия)

Антацидной активностью обладает также кальция карбонат осаж­денный (СаСО₃, мел осажденный). Взаимодействие его с хлористоводород­ной кислотой желудочного сока приводит к образованию углекислоты.

Действие развивается быстро. Из пищеварительного тракта кальция кар­бонат всасывается незначительно и поэтому обычно системного действия не оказывает. Однако в больших дозах может вызывать гиперкальциемию и си­стемный алкалоз. Кальция карбонат аналогично препаратам алюминия ино­гда является причиной запоров.

ГАСТРОПРОТЕКТОРЫ

Гастропротекторы включают группы средств, действующих непосредст­венно на слизистую оболочку желудка и снижающих или препятствующих повреждающему воздействию на нее химических или физических факторов (кислот, щелочей, ферментов и прочих). Используют гастропротекторы для сохранения структуры и основных функций слизистой оболочки и ее компонен­тов (особенно эндотелия сосудов, обеспечивающих микроциркуляцию в сли­зистой оболочке). В основном такие препараты предназначены для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Издавна для защиты слизистой оболочки желудка применяли вяжущие средства, слизи, адсорбирующие вещества. Однако за последние годы появились более совершенные лекарственные средства подобного типа, которые частично бу­дут представлены в настоящем разделе.

Гастропротекторы могут быть представлены двумя основными группами:

1.      Препараты, создающие механическкую защиту
слизистой оболочки (язвенной поверхности)

Сукралфат       Висмута цитрат основной

2.       Препараты, повышающие защитную функцию

слизистого барьера и устойчивость слизистой оболочки к действию повреждающих факторов

Карбеноксолон         Мизопростол

Сукралфат (антепсин) представляет собой вязкий желто-белый гель, состоящий из сульфатированного сахарида сукрозы и полиалюминиевого оксида. При рН ниже 4, т. е. в кислой среде, происходит его полимеризация. Образуется клейкое вещество, которое особенно интенсивно покрывает язвен­ную поверхность. Сукралфат сохраняет вязкость и клейкость и в двенадца­типерстной кишке. С нормальной слизистой оболочкой препарат взаимодей­ствует в значительно меньшей степени. Язвенную поверхность в желудке и двенадцатиперстной кишке гель прочно покрывает примерно на 6 ч. В гастропротективном действии сукралфата принимают также участие простагландины и SH-содержащие вещества .

Структура и механизм действия сукралфата

Принимают препарат перед едой и перед сном. Учитывая, что кислота является активатором полимеризации сукралфата, нельзя комбинировать по­следний с антацидными средствами и блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов. Сукралфат не всасывается и системным действием не обладает. Из побочных эффектов возможны запоры, сухость в ротовой полости.

К этой же подгруппе относится висмута цитрат основной (де-нол, висмута субцитрат, трикалий дицитратовисмутат). Химически—это [Bi(OH)₃(C₆H₅O7)2]n. Представляет собой коллоидную суспензию, которая под влиянием хлористоводородной кислоты желудка образует белый осадок, об­ладающий высоким сродством к гликопротеинам слизистой оболочки, особен­но некротических тканей язвенной поверхности. В итоге язва покрывается защитным белым слоем полимергликопротеинового комплекса. Побочные эффекты препарат практически не вызывает.

К числу веществ, усиливающих барьерную функцию слизи, продуциру­емой клетками слизистой оболочки желудка, относится карбеноксолон натрий (биогастрон). Является циклическим тритерпеном, получаемым из корней солодки (Glycyrrhiza). Под влиянием карбеноксолона секреция слизи усиливается и она становится более вязкой, образуя достаточно прочный защитный барьер. Кроме того, имеются данные, что карбеноксолон ингибирует ферменты, принимающие участие в инактивации простагландинов. В ряде работ показано также, что одновременно угнетается активация пепсиногена и переход его в пепсин.

Всасывается препарат из желудка. Около 90% связывается с белками плазмы. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Выделяется в ос­новном кишечником (около 1 % — почками).

Дает более благоприятный эффект при язвенной болезни желудка, чем при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

Побочные эффекты обусловлены тем, что карбеноксолон имеет стероидоподобную структуру и обладает отчетливой минералокортикоидной активностью. Последняя проявляется в задержке в организме воды, ионов натрия, возникают отеки, гипертензия, гипокалиемия. Спиронолактон устраняет эти эффекты, но нивелирует и терапевтический эффект. Диуретики из группы тиазидов препятствуют задержке в тканях воды, не влияя на гастропротективный эффект карбеноксолона.

Как известно, в слизистой оболочке желудка в основном синтезируются простагландины Е₂ и 1₂, которые повышают устойчивость клеток слизистой оболочки желудка к повреждающим воздействиям. Кроме того, они угнетают секрецию хлористоводородной кислоты и повышают продукцию слизи. В прин­ципе такие препараты можно использовать в качестве гастропротекторов. Однако у большого числа пациентов они вызывают диарею, что существенно ограничивает их применение. В настоящее время из группы простагландинов в качестве противоязвенного препарата применяют мизопростол (синтети­ческое производное ПГЕ,), эффективный при энтеральном введении.

К гастропротекторам может быть также отнесен соматостатин, ис­пользуемый для остановки кровотечений из пептических язв.

Таким образом, действие гастропротекторов направлено на обеспечение более благоприятных условий для заживления язв желудка и двенадцатиперст­ной кишки за счет предохранения их от действия повреждающих воздействий. Вместе с тем имеются и специальные препараты, которые непосредственно стимулируют процесс регенерации язв желудка и двенадцатиперстной кишки. К ним относятся оксиферрискорбон натрия, солкосерил, метилурацил, витамин U, анаболические стероиды.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МОТОРИКУ ЖЕЛУДКА

Основными двигательными нервами желудка являются блуждающие нер­вы. Исходя из этого, средства, усиливающие моторику желудка, включают холиномиметические вещества (например, ацеклидин, прозерин), а угнетающие моторику – холиноблокаторы (атропиноподобные и ганглиоблокирующие вещества и средства, сочетающие оба типа действия, например бускопан и пробантин).

Холиномиметики назначают при гипотонии и атонии желудка, холино­блокаторы и спазмолитики миотропного действия—при повышенном тонусе и спазмах мышц желудка.

РВОТНЫЕ И ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА

РВОТНЫЕ СРЕДСТВА

Рвота—это сложнорефлекторный акт, в осуществлении которого прини­мают участие многие группы мышц (желудка, тонкого кишечника, диафраг­мы, брюшной стенки и др.). Она возникает при активации центра рвоты самыми разнообразными стимулами. Это могут быть вызывающие отвраще­ние зрительные, обонятельные или вкусовые ощущения. Раздражение вестибу­лярного аппарата и интероцепторов различной локализации также может быть причиной рвоты. Кроме того, установлено, что с центром рвоты связана специальная хеморецепторная зона, получившая название пусковой зоны (trigger zone).

Расположена она на дне IV желудочка. Стимуляция хеморецепторов пусковой зоны приводит к возбуждению центра рвоты. Установлено, что на нейронах пусковой зоны находятся дофаминовые D₂-рецепторы.

Химические вещества, вызывающие рвоту, действуют на хеморецепторы пусковой зоны или возбуждают рвотный центр рефлекторно. К веществам, которые оказывают возбуждающее влияние на дофаминовые рецепторы пу­сковой зоны, относится апоморфина гидрохлорид. Центральное дейст­вие апоморфина доказывается тем, что рвота наступает тотчас после его нанесения на пусковую зону в незначительных количествах. Кроме того, показано, что рвотные движения возникают при парентеральном введении апоморфина даже при полном удалении желудочно-кишечного тракта.

Возбуждающее влияние на пусковую зону оказывают также препараты наперстянки, некоторые противобластомные средства (хлорэтиламины и др.), морфин.

К веществам, возбуждающим рвотный центр рефлекторно, относятся препараты термопсиса и ипекакуаны, однако для вызывания рвоты их не применяют. При энтеральном введении они стимули­руют рецепторы желудка и в больших дозах рефлекторно вызывают рвоту. При всасывании действующих веществ этих препаратов (термопсина, эметина) они оказывают и непосредственное возбуждающее влияние на хеморецепторы пусковой зоны.

Только периферическим действием обладают меди сульфат и цинка сульфат, раздражающие слизистую оболочку желудка. Рвота при их эн­теральном введении имеет рефлекторный характер и не устраняется при разрушении пусковой зоны.

Своеобразно действуют алкалоиды вератрума. Они вызывают рво­ту вследствие стимулирующего влияния на узловатые ганглии (g. nodosum) афферентных волокон блуждающих нервов.

Рвотные средства имеют очень ограниченное применение. Иногда при острых отравлениях, если промывание желудка по каким-либо причинам трудноосуществимо, назначают апоморфин (вводят его под кожу). Кроме того, апоморфин находит применение при лечении алкоголизма для выработ­ки отрицательного условного рефлекса на этиловый спирт.

Апоморфин противопоказан при ожогах желудка крепкими кислотами и щелочами, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при заболеваниях легких с возможным легочным кровотечением, при тяже­лых формах заболевания сердца. При отравлении веществами, угнетающи­ми рвотный центр (например, средствами для наркоза), апоморфин неэффек­тивен.

Основная направленность действия ряда рвотных и противорвотных средств.

ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА

В зависимости от происхождения рвоты следует назначать те или иные противорвотные средства(механизм действия). Так, при морской и воздушной болезни рвота связана с чрезмерным возбуждением вестибулярного аппарата, откуда импульсы при участии мозжечка поступают к центру рвоты. Лицам с повышенной возбудимостью вестибулярного аппарата рекомендуется профилактический прием лекарственных средств, содержащих скополамин. Одним из наиболее распространенных средств против «укачивания» являются таблетки «Аэрон» (в состав таблеток «Аэрон» входят м-холиноблокаторы — скополамин и гиосциамин камфорнокислый.). Их назначают за 30—60 мин до начала пути (на самолете, пароходе). Длительность действия около 6 ч.

При морской болезни эффективны также противогистаминные средства — дипразин и димедрол, которые обладают седативным и холиноблокирующим свойствами. Не исключено, что в механизме противорвотного действия м-холиноблокаторов и противогистаминных средств важную роль играет их прямое влияние на центр рвоты.

Побочными эффектами этих двух групп веществ являются сонливость, сухость в полости рта, нарушения аккомодации.

                      Основное применение некоторых средств, обладающих противорвотной активностью

 При рвоте, вызванной веществами группы морфина, применяют димедрол. Антипсихотические средства в данном случае противопоказаны, так как они потенцируют угветающее влияние этих препаратов на ЦНС.

Активным противорвотным средством, угнетающим пусковую зону, яв­ляется производное бензамида метоклопрамид (реглан, церукал).

Его центральные эффекты, включая противорвотный, связаны с тем, что он блокирует дофаминовые D₂-рецепторы. Метоклопрамид значительно активнее аминазина и действует более избирательно. Это проявляется в том, что его противорвотный эффект не сопровождается общей заторможенностью. Метоклопрамид применяют также при язвенной болезни желудка и двенадца­типерстной кишки, при метеоризме, дискинезии пищеварительного тракта. В этих случаях имеется в виду способность метоклопрамида усиливать моторику желудка и тонкого кишечника и ускорять опорожнение желудка. Тонус пищевода препарат снижает. Тонус нижнего сфинктера пищевода повышает. На толстый кишечник он не влияет.

По спектру противорвотного действия метоклопрамид аналогичен анти­психотическим средствам. Применяют метоклопрамид в основном при рвоте и тошноте, связанной с раздражением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (при язвенной болезни, гастрите, колите, раке желудочно-кишеч­ного тракта), при лучевой болезни, уремии и др. , а также при задержке эвакуации пищи из желудка и рефлюкс-эзофагите. При морской болезни он неэффективен.

Из побочных эффектов возможны сонливость, шум в ушах, сухость во рту. В больших дозах он вызывает явления паркинсонизма. Препарат вводят внутрь, внутривенно и внутримышечно.

Из производных фенотиазина используют высокоактивный противорвотный препарат тиэтилперазин (торекан). Имеются данные, что, помимо блока дофаминовых рецепторов хеморецепторной зоны, тиэтилперазин оказы­вает угнетающее действие непосредственно на рвотный центр. Поэтому он является более универсальным противорвотным средством. Выраженный седативный эффект и экстрапирамидные расстройства не вызывает. Переносится хорошо. Иногда возникает сухость во рту, сонливость, тахикардия, гипотония, при длительном применении—паркинсонизм.

Выраженной противорвотной активностью обладают антипсихотические средства группы фенотиазина—этаперазин, трифтазин и др., —ибутирофенона—галоперидол, блокирующие дофаминовые рецепторы пусковой зоны рвотного центра. Они эффективны при рвоте, вызванной веществами, действие которых направлено на пусковую зону (препараты наперстянки, апоморфин и др.). Эти препараты устраняют также рвоту, возникающую в послеоперационном периоде, при лучевой болезни, при токсикозе беременности. При морской болезни они неэффективны.

ЖЕЛЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА

Желчь содержит желчные кислоты, которые эмульгируют в кишечнике жиры и способствуют их всасыванию, так же как и жирорастворимых витами­нов. Недостаток желчи может быть связан с нарушением ее образования в клетках печени или с затруднением выхода в двенадцатиперстную кишку из желчных протоков. В связи с этим для медицинской практики представляют интерес два рода желчегонных средств.

I.    Средства, стимулирующие образование желчи (холесекретики).

II.   Средства, способствующие выведению желчи (холекинетики).

Средства, стимулирующие образование желчи, представле­ны разными группами препаратов. К ним относятся:

1. Желчные кислоты и их соли

Кислота дегидрохолевая (хологон, дегидрохолин)

2. Препараты желчи

Таблетки «Холензим»

3. Препараты растительного происхождения

Холосас

 4.Синтетические препараты

 Оксафенамид (осалмид)

Все приведенные желчегонные средства повышают продукцию желчи печеночными клетками. Особенно сильными стимуляторами секреции желчи считают желчные кислоты. У дегидрохолевой кислоты и холензима (содержит сухую желчь) с этим сочетаются также функции средств заместительной терапии.

Оксафенамид способствует не только образованию, но и отделению жел­чи (обладает спазмолитическим действием). При длительном применении вызывает послабляющий эффект.

В качестве желчегонных средств используют также циквалон, никодин, препараты цветков бессмертника песчаного, кукурузные рыльца и др.

К средствам, способствующим выделению желчи, относятся спазмолитические вещества, расслабляющие сфинктер Одди (сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы)—м-холиноблокаторы, спазмолитики миотропного действия. Активным желчегонным средством является гормон двенадца­типерстной кишки холецистокинин (панкреозимин). Является пептидом, состоящим из остатков 33 аминокислот. Его получают из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки свиней. Используют также синтетический кон­цевой фрагмент холецистокинина (октапептид). Холецистокинин и синтетичес­кий октапептид вызывают сокращение желчного пузыря. Кроме того, они стимулируют секрецию поджелудочной железы и угнетают освобождение хлористоводородной кислоты желудка. Применяют их с диа­гностической целью для суждения о сократительных свойствах и содержимом желчного пузыря.

Магния сульфат, который вводят через зонд в двенадцатиперстную кишку, вызывает рефлекторное сокращение желчного пузыря и расслабление сфинктера Одди.

Применяют желчегонные средства при хроническом гепатите, холангите, хроническом холецистите. Вводят их внутрь, кроме холецистокинина, который предназначен для внутривенных инъекций.

ТАБЛЕТКИ «АЛЛОХОЛ» (Таbulettae «Allocholum»).

Таблетки, покрытые оболочкой. С­держат: желчи сгущенной в пересчете на сухое вещество 0,08 г, экстракта чеснока густого в пересчете на сухое вещество 0,04 г, экстракта крапивы густого в пересчете на сухое вещество 0,005 г, угля активированного 0,025 г, вспомогательных веществ до общей массы 0,21 г (без оболочки).

Применяют при хронических гепатитах, холангитах, холециститах и при­вычном запоре обусловленном атонией кишечника.

Действие препарата обусловлено усилением секреторной функции печени, усилением секреторной и двигательной активности желудочно-кишечного трак­та, уменьшением процессов гниения и брожения в кишечнике.

Принимают внутрь после еды. Взрослым назначают по 1—2 таблетки 3 — 4 раза в день. Курс лечения 3—4 нед.

Детям назначают в специальной лекарственной форме — таблетки «Аллохол», покрытые оболочкой, для детей (Tabulettae «Allocholum» obductae pro infantibus), содержащие указанные выше ингредиенты в половинном количестве; общая масса таблетки 0,105 г (без обо­лочки) и 0,21 г (с оболочкой).Дают детям в возрасте до 7 лет по 1 таблетке, старше 7 лет — по 2 таб­летки 3 раза в день (после еды) в те­чение 3—4 нед.

Курсы лечения аллохолом можно повторять 2 — 3 раза с перерывами 3 мес.

При применении препарата у отдельных больных возможны аллергические реакции и понос; в этих случаях пре­парат отменяют.

Препарат противопоказан при острых гепатитах, острых и подострых дис­трофиях печени, обтурационной желтухе.

Форма выпуска: а) таблетки, покры­тые оболочкой (светло-желтого цвета), для взрослых во флаконах по 50 таб­леток и в контурной ячейковой упаковке по 10 и 50 таблеток; б) таблетки, покрытые оболочкой (светло-желтого цвета), для детей в контурной ячейковой упаковке по 10 и 50 таблеток.

Хранение: в сухом, прохладном месте.

Rp.: Tab. «Allocholum» obductae N. 50

 D.S. По   2   таблетки   3   раза   в день (после еды)

Rp.: Tab.  «Allocholum» obductae pro infantibus N. 5O

D.S. По 1 —2 таблетки З раза в день (после еды)

ХОЛОСАС (Cholosasum).

Сироп, приготовленный из сгущенно­го водного экстракта плодов шиповни­ка и сахара. Сиропообразная жидкость темнокоричневого цвета, кисло-сладко­го вкуса, своеобразного запахаПринимают внутрь при холецистите, гепатите.

Назначают детям по1/4-1/2 чайной ложки, взрослым — по 1 чайной ложке 2—3 раза в день.

Форма выпуска: флаконы по 300 г.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИЯХ

ЭКСКРЕТОРНОЙ ФУНКЦИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Секрецию поджелудочной железы стимулируют гормоны кишечника секретин (пептид, состоящий из остатков 27 аминокислот) и в меньшей степени холецистокинин. Секретин (так же как холецистокинин) получают из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки свиней и синтетическим путем. Применяют с диагностической целью. Вводят внутривенно.

При недостаточности функции поджелудочной железы для замести­тельной терапии можно воспользоваться панкреатином (представля­ет собой порошок из высушенных поджелудочных желез убойного скота). Является ферментным препаратом, содержащим преимущественно трипсин и амилазу. Применяют панкреатин при хронических панкреатитах, энтероко­литах. Назначают его перед едой внутрь (препарат целесообразно запивать щелочной водой — боржом и т. д.) .

При недостаточности пищеварительной функции желудка и кишечника применяют также комплексные препараты: панзинорм (содержит экстракт слизистой оболочки желудка, экстракт желчи, панкреатин, аминокислоты), фестал (содержит липазу, амилазу, протеазу. компоненты желчи), дигестал (содержит панкреатин, экстракт желчи, гемицеллюлозу) и др.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ПАНКРЕАТИН (Pancreaiinum).

Ферментный препарат из поджелудоч­ных желез убойного скота. Аморфный мелкий порошок желтоватого цвета с характерным запахом. Мало растворим в воде.

Содержит главным образом трипсин и амилазу. Стандартизуется биологичес­ким путем; в 1 г — 25 ЕД. Трипсин в тонкой кишке расщепляет белки, а ами­лаза гидролизует крахмал.

Применяют при ахилии, хронических панкреатитах с недостаточной функцией поджелудочной железы, при расстройствах пищеварения, связанных с заболеваниями печени и поджелудочной железы, анацидном и гипацидном гастрите при хронических энтероколитах.

Назначают 3—6 раз в день перед приемом пиши; запивают боржомом или водой с натрия гидрокарбонатом. Взрослым назначают по 0,5—1 г на прием Детям в возрасте до 1 года — по 0,1-0,15 г, 2 лет-0,2 г, 3-4 лет-0,25 г 5-6 лет-0,3 г, 7-9 лет – 0,4 г, 10-14 лет — 0,5 г иа прием.

Форма выпуска: порошок и таблетки по 0,5 г. Хранение: в стеклянных бан­ках нли хорошо закрытых коробках в сухом, прохладном месте.

ПАНЗИНОРМ (форте) (Panzynorm)

Комплексный ферментный препарат, содержащий экстракт слизистой оболоч­ки желудка, экстракт желчи, панкреатин, аминокислоты.

Выпускается в виде двухслойных таб­леток (драже). Наружный слой, растворя­ющийся в желудке, содержит экстракт слизистой оболочки желудка и амино­кислоты, а кислотоустойчивое ядро, рас­падающееся в кишечнике, содержит панкреатин и экстракт желчи крупного ро­гатого скота. Ферментная активность одной таблетки соответствует- 6000 ME липазы, 450 ME трипсина, 1500 ME химотрипсина и 7500 ME амилазы, что обеспечивает хорошую перевариваемость жиров, белков и углеводов. Экстракт желчи действует желчегонно, ускоряет переваривание жиров, возбуждает выделение панкреатической липазы. Амино­кислоты стимулируют выделение желудочного сока и ферментов кишечника и поджелудочной железы. Применяют паизинорм при недостаточной секреторной и переваривающей способности желудка и кишечника (при хронических гастритах, энтероколитах и др.), при недостаточной функции поджелудочной железы (при хронических панкреатитах), при гепатитах, холециститах, после операций на желудке, кишечиике, поджелудочной железе и печени, при расстройствах пищеварения, связанных с нарушениями диеты,   и т. п.  Принимают по 1 драже во время еды 3 раза в день (с небольшим количеством жидкости). При недостаточной эффективности назначают по 2 драже 3 раза в день.

Форма выпуска: таблетки, покрытые оболочкой (зеленого цвета), в упаковке по 30 таблеток.

Хранение: в сухом, защищенном от света месте.

 При некоторых состояниях используют средства, угнетающие сек­рецию поджелудочной железы, например при остром панкреатите.

В обычных условиях в поджелудочной железе образуется неактивный трипсиноген, который только после попадания в двенадцатиперстную кишку активируется энтерокиназой и превращается в трипсин. При остром панкреатите переход трипсиногена в трипсин происходит в самой железе (под влиянием цитокиназы и других факторов). Образование трипсина переводит в активную форму и другие протеолитические ферменты поджелудочной железы. Активация протеолитических ферментов вызывает некроз поврежден­ной ткани поджелудочной железы. Происходит ее «самопереваривание». Кро­ме того, наблюдаются сосудистые нарушения, связанные с образованием брадикинина, который вызывает выраженную гипотензию.

Основные принципы лечения острого панкреатита заключаются в умень­шении секреции поджелудочной железы и инактивации протеолитических фер­ментов – трипсина и калликреина. Так как секреция поджелудочной железы стимулируется блуждающим нервом, она может быть подавлена с помощью м-холиноблокаторов (атропином и подобными ему средствами). Если этого недостаточно, то используют ингибиторы протеолитических ферментов. Наиболее широко используют препарат контрикал, получаемый из ткани легких убойного скота. Дозируют контрикал в единицах действия (ЕД), вводят внутривенно. Принцип его действия схематически представ­лен на рис.

Основная направленность действия контрикала при остром панкреатите.

Аналогичными свойствами обладает инипрол (получают из поджелу­дочной железы) и трасилол (получают из околоушной железы).

Лечение острого панкреатита включает также применение антибиотиков, антацидных средств, плазмозаменителей, электролитов и другие лечебные мероприятия.

ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ

Функциональное состояние печени в патологии меняется неспецифично и сопровождается развитием таких клинико-лабораторных синдромов, как холестаз, цитолиз и воспаление.

 Сложность патогенеза, разный уровень и разновременность включения отдельных патологических факторов при развитии того или иного клинико-лабораторного синдрома заболевания затрудняют диагностику основного звена патогенеза и адекватную фармакологическую коррекцию. Щадящий режим, сбалансированное питание не всегда приводят к восстановлению нарушенного функционального состояния печени. Сделаны попытки использовать лекарственные средства с узко направленным действием на печеночные клетки.

Липоевая кислота (липамид) является коферментом, участвующим в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и α-кетакислот, играет важную роль в биоэнергетике клеток печени, участвует в регулировании углеводного, белкового, липидного обменов, оказывает липотропный эффект. Назначается по 2 мл 0,5% раствора натриевой соли 2 раза в сутки внутримышечно в течение 8 -10 дней и в последующем внутрь по 200 мг в сутки. Курс лечения 3 -4 нед. Показания: жировой гепатоз, алкогольные поражения печени.

Витамин E (α -токоферол) обладает антиоксидантным свойством, уменьшает перекисное окисление липидов, предупреждая повреждение мембран гепатоцитов. Усиливает метаболизм холестерина и липопротеидов. Применяют по 100 мг (2 мл 5% масляного раствора) в сутки внутримышечно, курс лечения 10 инъекций. Показания: хронические гепатиты и циррозы с синдромом холестаза, жировой гепатоз любого генеза.

Витамины группы B (B2, B6, B12), кокарбоксилаза, фолиевая кислота, аскорбиновая кислота участвуют в обменных процессах в качестве катализаторов различных ферментных систем.

Тиоктан – одна таблетка содержит тиоктамида 2,5 мг, никотинамида — 30 мг, тиаминмононитрата — 5 мг, витамина B2 — 2 мг, витамина B6 — 2,5 мг, витамина B12 — 12,5 мкг, витамина C — 60 мг, витамина E — 2,5 мг. Регулирует липидный обмен, оказывает липотропный эффект и детоксицирующее действие, улучшает функцию печени. Основным принципом витаминотерапии является ее комплексность, так как дефицит или избыток одного из витаминов ведет к нарушению ферментных систем и тканевого метаболизма.

Эссенциале содержит эссенциальные фосфолипиды и группу витаминов. Препарат стабилизирует клеточные мембраны, способствует улучшению метаболизма гепатоцитов и их регенерации.Одна капсула эссенциале форте содержит: эссенциальные фосфолипиды 300 мг, тиамина моно-нитрат – 6 мг, рибофлавин – 6 мг, никотинамид – 30 мг, α -токоферолацетат – 6 мг, цианкобаламин – 6 мкг, пиридоксин хлорид – 6 мг.

Одна ампула эссенциале (5 мл) содержит: эссенциальные фосфолипиды 250 мг, пиридоксина гидрохлорид 2,5 мг, цианкобаламин 10 мкг, натрия-D-пантотенат 1,5 мг, никотинамид 26 мг. В ампулированном виде применяют при острой и подострой желтой дистрофии печени.

Показания: жировая дегенерация печени различной этиологии, в первую очередь алкогольная, цирроз печени, радиационный синдром, токсемия во время беременности, отравления, профилактика преждевременного старения. Противопоказания неизвестны.

Побочные явления: у некоторых больных могут появиться быстро проходящие диспептические расстройства.

В начале лечения рекомендуется комбинировать парентеральное введение с приемом внутрь. В зависимости от степени улучшения состояния можно перейти к приему только капсул. Эссенциале применяют по 2-4 ампулы медленно внутривенно в течение суток (5-10 мл в течение 6-8 минут). В течение суток назначают по 2-3 вливания.

Эссенциале форте назначают по 3 капсулы 2-3 раза в день во время еды, проглатывают не разжевывая с небольшим количеством жидкости, курс лечения 3 месяца, при необходимости можно повторить.

Силибинин (легалон) является полусинтетическим производным флавоноидов растительного происхождения. Силибинин в случаях воздействия гепатотоксического агента защищает мембраны печеночных клеток и препятствует их деструкции, что подтверждено электронномикроскопическими исследованиями. Силибинин улучшает клеточный обмен, вследствие которого увеличивается митотическая активность клеток, стимулирует образование рибосомной РНК — основного источника биосинтеза белка, необходимого для репаративных реакций в печени. Указывается на влияние Силибинина на нарушение обмена жиров, конечным результатом которого является уменьшение ожирения печени и восстановление липидов в крови. Имеются сведения относительно того, что Силибинин индуцирует многие обменные восстановительные процессы в клетке, являясь сильным антиоксидантом, увеличивает митотическую активность в печеночных клетках после резекции печени.

Легалон быстро всасывается, максимальная концентрация в крови наступает через 0,5-1 ч после приема препарата; 80% введенного препарата выделяется с желчью, элиминация с желчью происходит в основном неизмененного препарата. В небольшом количестве (5%) легалон выделяется с мочой.

Препарат оказывает как терапевтическое, так и профилактическое гепатозащитное действие. Показания: острый гепатит, токсические и метаболические поражения печени, защита клеток печени при введении обременяющих печень веществ.

В драже содержится 35 мг препарата, в жидкой лекарственной форме – 450 мл препарата во флаконе.

При тяжелых формах применяют по 4 драже после еды 3 раза в день, для поддерживающего лечения и при среднетяжелых и легких формах дозы могут быть меньше. Жидкая форма препарата (для детей и пожилых пациентов) рекомендуется следующим образом: при тяжелых формах 4 раза в день по 1 мерной ложке (400 мг Силибинина) после еды. Для поддерживающего лечения и при среднетяжелых случаях 3 раза в день по 1 мерной ложке (300 мг Силибинина); в более легких случаях 3 раза в день по 1/2 м.л. (150 мг Силибинина). Для детей в тяжелых случаях 3 раза в день по 1 мерной ложке, в острых случаях — 1/2 л 3 раза.

Хофитол. Одна ампула содержит 0,1 г очищенного экстракта листьев артишока в изотоническом растворе. Влияет на функциональную активность печеночных клеток, стимулирует выработку ферментов; этим объясняется влияние препарата на липидный, жировой обмен, повышение антитоксической функции печени.

Применяют при токсических гепатитах, циррозе печени. Побочные явления не отмечены, не токсичен.

Назначают внутривенно (медленно) или глубоко внутримышечно по 1-2 амп в день в течение 8-15 дней, в острых случаях в виде перфузии по 2-5 амп. Детям – 1/4-1/2-1 амп в зависимости от возраста.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МОТОРИКУ КИШЕЧНИКА

При спастических состояниях кишечника для понижения его тону­са и двигательной активности применяют холиноблокирующие веще­ства—м-холиноблокаторы (группа атропина) и ганглиоблокаторы (пирилен, бензогексоний), а также спазмолитики миотропного действия (например, па­паверина гидрохлорид).

Угнетение моторики кишечника наблюдается также при введении адреномиметиков.

Стимулирующее влияние на кишеиник оказывают средства, дей­ствующие на эфферентную и афферентную иннервацию, а также непосредст­венно на гладкие мышцы.

Как известно, моторика кишечника усиливается при повышении тонуса холинергических нервов. В связи с этим при гипотонии или атонии кишечника рекомендуют препараты с холиномиметической активностью (ацеклидин, прозерин). Кроме того, эффективен вазопрессин, обладающий стимулирующим миотропным действием.

К веществам, усиливающим сократительную активность кишечника, от­носятся также слабительные средства.

СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Классификация слабительных средств может быть представлена следующим образом.

I.                                                                 Неорганические вещества

Солевые слабительные

Магния сульфат Натрия сульфат

II. Органические средства

1.           Растительного происхождения

а)  Растительные масла

Масло касторовое

б)  Препараты, содержащие антрагликозиды

Экстракт крушины жидкий (сухой)

Таблетки ревеня Настой листьев сенны

2.            Синтетические средства Фенолфталеин  Изафенин

 Солевые слабительные—магния сульфат и натрия сульфат—в желудочно-кишечном тракте диссоциируют с образованием ионов, которые плохо всасываются (Mg²⁺, SC₊₄). Происходит повышение осмотического давления в просвете кишечника, что препятствует абсорбции жидкой части химуса и пищеварительных соков. Объем содержимого кишечника увеличивается, что приводит к возбуждению механорецепторов. При этом перистальтика кишечника усиливается. Действуют солевые слабительные на протяжении всего кишечника.

Применяют солевые слабительные при остро наступающих запорах, а также при отравлениях химическими веществами (солевые слабительные задерживают их всасывание). Послабляющее действие наступает через 4—6 ч. Для ускорения эффекта солевые слабительные запивают 1 —2 стаканами воды.

На протяжении всего кишечника действует и масло касторовое, получаемое из семян растения клещевина (Ricinus communis). В двенадца­типерстной кишке под влиянием липазы из масла касторового образуется

рициноловая кислота. Последняя раздражает рецепторы кишечника и, по-видимому, нарушает транспорт ионов, задерживает всасывание воды. Это ведет к повышению моторики кишечника и ускоряет его опорожнение. Эффект проявляется через 2—6 ч. Применяют масло касторовое при остро возника­ющих запорах. Противопоказано его использование при отравлении жиро­растворимыми соединениями.

Большое практическое значение имеют слабительные, действующие преимущественно на толстый кишечник (препараты, содержащие антрагликозиды, фенолфталеин, изафенин). Основное показание к применению таких препаратов—хронические запоры. Нередко их назначают длительное время, иногда многие годы. Поэтому использовать для этих целей слабительные, действующие на протяжении всего кишечника, нельзя, так как они нарушают пищеварение и всасывание питательных веществ.

Механизм действия антрагликозидов

Из препаратов растительного происхождения, содержащих антрагликозиды (состоят из сахаров и производных антрацена, например эмодина, хризофановой кислоты), применяют препараты коры крушины (из коры крушины ольховидной), корня ревеня (из корня и кор­невища ревеня тангутского—Rheum palmatum), листьев сенны (folium Sennae), полученных из растений Cassia acutifolia Del. и Cassia angustifolia Vahl.

Действующие начала этих препаратов частично всасываются в тонком кишеч­нике и выделяются в толстом, а частично освобождаются непосредственно в толстом кишечнике под влиянием бактериальной флоры. Стимулируя рецепторные образования толстого кишечника, производные антрацена усиливают его перистальтику. Послабляющее действие наступает через 8—12 ч. Обычно такие препараты дают перед сном; эффект наступает на следующий день.

При хронических запорах применяют также синтетические средства—фе­нолфталеин в виде таблеток (пурген) и изафенин (эулаксин, фенизан).

Фенолфталеин всасывается в тонком кишечнике и затем выделяется в толстом кишечнике, где оказывает раздражающее действие на рецепторные образования. Послабляющий эффект развивается через 6—8 ч. Фенолфталеин хорошо переносится. Однако при длительном применении препарата следует учитывать, что он кумулирует и может неблагоприятно влиять на почки. Возможны аллергические реакции. В щелочной среде фенолфталеин окрашивает мочу и экскременты в красный цвет.

Слабительный эффект изафенина связан с освобождением в кишечнике диоксифенилизатина. Изафенин аналогичен по характеру действия фенолфталеину, но еще менее токсичен.

При длительном применении слабительных средств к ним может раз­виваться привыкание. В этом случае приходится чередовать различные пре­параты.

Послабляющим влиянием обладают также химически инертные жидкие масла, например масло вазелиновое (относится к так называемым мягчительным средствам). С этой же целью используют свечи глицериновые.

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ДИУРЕТИКИ)

Мочегонные средства предназначены в основном для выведения из ор­ганизма избыточных количеств воды и устранения отеков различного проис­хождения. Их применяют также для снижения артериального давления. Кроме того, отдельные препараты используют при лечении отравлений химическими веществами для ускорения их элиминации из организма.

Повышение мочегонными средствами диуреза связано с их воздействием на мочеобразование. Как известно, последнее включает три процесса: фильтрацию, реабсорбцию и секрецию.

Начинается мочеобразование с фильтрации плазмы крови через мемб­раны капилляров сосудистого клубочка и его капсулы. Через поры этих мембран проходит почти вся плазма, за исключением белков с большой относительной молекулярной массой и веществ, с ними связанных, а также липидов. В сутки у взрослого человека фильтруется порядка 170 л воды, из которых выделяется с мочой только 1,5 л. Клубочковая фильтрация зависит от гидростатического давления крови в капиллярах почки, онкотического давления недиффундированной части плазмы и от количества функциониру­ющих клубочков.

Процессы реабсорбции и секреции происходят на протяжении нефрона: в проксимальных канальцах, петле нефрона (петля Генле), дистальных канальцах и собирательных трубках.

В проксимальных канальцах осуществляется активная реабсорбция ионов натрия. Одновременно пассивно реабсорбируются ионы хлора и вода. При участии фермента карбоангидразы происходит реабсорбция гидрокарбоната. Практически полностью реабсорбируются ионы калия. В целом в проксимальных канальцах подвергается реабсорбции около 70— 80% фильтрата. В результате всех этих процессов внутриканальцевая жидкость остается изоосмотичной (по сравнению с плазмой и интерстициальной жидкостью).

В нисходящей части петли нефрона реабсорбция натрия прак­тически не происходит, но вода свободно диффундирует из канальцев. Внутри­канальцевая жидкость становится гиперосмотичной и в таком виде попадает в тонкую часть восходящей петли нефрона.

В толстом участке восходящей части петли нефрона происходит активная реабсорбция ионов хлора и ионов натрия. Для воды этот участок нефрона малопроницаем. Поэтому внутриканальцевая жидкость ста­новится сначала изоосмотичной, а затем по мере продвижения по восходящей петле нефрона – все более гипотоничной. Вместе с тем интерстициальная жидкость в мозговом слое становится гипертоничной. Последнее имеет важное значение для реабсорбции воды из нисходящей части петли нефрона и из собирательной трубки.

В дистальных канальцахвих начальной части происходит реабсорб­ция ионов натрия (и хлора) без реабсорбции воды. Это еще больше увеличи­вает гипотоничность жидкости. Однако в конечной части канальцев реабсорбируется и вода (очевидно, регулируется вазопрессином). В последней трети дистальных канальцев жидкость становится изотоничной (до собирательных трубок). Характерна для дистальных канальцев пассивная секреция ионов калия, а также ионов водорода. Секретируемые ионы калия являются источником тех ионов калия, которые обнаруживаются в моче.

Завершается мочеобразование в собирательных трубках. Здесь (и в дистальных канальцах) происходит зависимая от минералокортикоида альдостерона реабсорбция ионов натрия и секреция ионов калия. Кроме того, активная реабсорбция ионов натрия осуществляется и независимо от альдостерона. Важным этапом является пассивная реабсорбция воды, регулируемая гормоном задней доли гипофиза – вазопрессином (антидиуретический гормон). Наряду с этим происходит секреция ионов калия и водорода. Обычно по мере реабсорбции достаточных количеств воды в собирательных трубках моча постепенно становится гипертоничной. Однако осмотические свойства окончательной мочи в зависимости от состояния организма и выделительной систе­мы могут варьировать в широких пределах (от гипер- до гипоосмотичности).

Процесс мочеобразования находится под контролем нейрогуморальных факторов. Большую роль играют гормональные влияния. Как уже отмечалось, антидиуретический гормон задней доли гипофиза (вазопрессин) регулирует реабсорбцию воды. Гормоны коры надпочечника, особенно минералокортикоиды (например, альдостерон), влияют на выведение электролитов. Кроме того, из кардиоцитов предсердий выделен так называемый предсердный натрийуретический фактор, вызывающий выраженный натрийурез и соответственно повышающий диурез. Установлена структура этого фактора (является пептидом) и получены его синтетические аналоги (названы атриопептином, аурикулином, кардионатрином). По диуретической активности этот пептид примерно в 20 раз превосходит фуросемид; действует кратковременно (10—20 мин).

Исходя из принципов функционирования всей системы, участвующей в образовании мочи, могут быть выделены две основные группы мочегонных средств: 1) влияющие непосредственно на мочеобразовательную функцию почки, 2) влияющие на гормональную регуляцию мочеобразования.

В случае воздействия веществ на почку выраженное повышение диуреза достигается только при уменьшении процесса реабсорбции (ионов натрия и изоосмотических количеств воды). Действительно, если увеличивать процесс фильтрации, диурез повысится незначительно, так как 99 % первичной мочи подвергается обратному всасыванию. Вместе с тем при небольшом угнетении реабсорбции диурез значительно возрастает.

Значение изменения фильтрации и реабсорбции для повышения диуреза. Схема иллюстрирует основную роль уменьшения реабсорбции для увеличения диуреза. Показано изменение диуреза при одинаковом (на 10%) увеличении фильтрации и уменьшении реабсорбции.

 

 

 

 

 

 

 

 

Уменьшить реабсорбцию можно либо путем угнетения функции эпителия канальцев (так действует большинство эффективных мочегонных средств), либо путем повышения осмотического давления в просвете канальцев.

Для создания новых мочегонных средств, влияющих на гуморальную регуляцию мочеобразования, оказалась плодотворной идея получения антагонистов ряда гормонов, участвующих в регуляции этого процесса. Один из таких препаратов спиронолактон, являющийся антагонистом альдостерона, широко применяется в медицинской практике. Положительно решена и вторая возможность – получение антагонистов вазопрессина. Однако активных и малотоксичных препаратов подобного типа действия, пригодных для медицинской практики, до сих пор нет.

Мочегонные средства могут быть представлены следующими группами.. Диуретики, оказывающие прямое влияние на функцию эпителия почечных канальцев

1. Вещества, содержащие сульфаниламидную группировку

а)Тиазиды Дихлотиазид  Циклометиазид

б) Соединения разной («нетиазидной») структуры  Фуросемид Клопамид  Оксодолин

2. Производные дихлорфеноксиуксусной кислоты Кислота этакриновая

3. Ксантины  Эуфиллин

4. Производные птеридина  Триамтерен

5. Производные пиразиноилгуанидина  Амилорид

II. Антагонисты альдостерона Спиронолактон

III. Осмотически активные диуретики Маннит  Мочевина

ДИУРЕТИКИ, ОКАЗЫВАЮЩИЕ ПРЯМОЕ ВЛИЯНИЕ НА ФУНКЦИЮ ЭПИТЕЛИЯ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ

Основной принцип действия данной группы препаратов заключается в их угнетающем влиянии на функцию эпителия почечных канальцев. Это проявля­ется главным образом в уменьшении реабсорбции ионов натрия, хлора и соот­ветствующих количеств воды .

Механизм снижения отеков при приеме диуретиков

Одним из широко применяемых эффективных мочегонных средств является дихлотиазид (гидрохлортиазид, гипотиазид, уназид, уродиазин, нефрикс, дисалунил). Химически он относится к производным бензотиадиазина. Угнетает реабсорбцию ионов натрия и хлора в основном в начальной части дистальных канальцев. Дихлотиазид оказывает также некоторое влияние на проксимальные канальцы. В небольшой степени ингибирует карбоангидразу, что проявляется в некотором снижении реабсорбции гидрокарбоната. Увеличивается секреция ионов калия. Нарушается экскреция ионов магния. Все это приводит к повыше­нию выведения с мочой ионов натрия, хлора, а также калия, магния и НСО₃ Следует иметь в виду, что дихлотиазид при длительном применении задержива­ет экскрецию почками ионов кальция. Это может оказать благопри­ятный эффект при наличии почечных камней, содержащих соли кальция.

Процессы, участвующие в мочеобразовании, и локализация действия диуретиков.

Кроме того, дихлотиазид уменьшает выведение (секрецию) мочевой кис­лоты и может вызвать гиперурикемию. Это относится к побочным эффектам препарата и может усугублять течение подагры. Препарат сохраняет актив­ность при ацидозе и алкалозе. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Действие развивается через 30—60 мин и достигает максимума ко 2-му часу. Общая продолжительность эффекта—8—12 ч. Частично связыва­ется с белками плазмы (60%). Выделяется почками. Привыкания практически не возникает. Помимо мочегонного действия, у дихлотиазида имеются гипо­тензивные свойства .

Применяют дихлотиазид в качестве диуретика, как гипотензивное средство, при глаукоме, а также при несахарном мочеизнурении, при котором он уменьшает диурез (механизм действия неясен). Основной побочный эффект — развитие гипокалиемии. Ее профилактика и лечение заключаются в даче калия хлорида, таблеток «Аспаркам», панангина. Возможен также гипохлоремический алкалоз. Иногда отмечаются тошнота, рвота, понос, слабость, гипер­гликемия, различные аллергические реакции.

Аналогичными свойствами обладает циклометиазид (циклопентиазид, салимид). По химическому строению сходен с дихлотиазидом. Судя по дозам, он примерно в 50 раз активнее дихлотиазида.

Длительным диуретическим действием отличаются клопамид (бринальдикс) и особенно оксодолин (хлорталидон, гигротон). Клопамид харак­теризуется высокой активностью. Продолжительность действия его достигает одних суток и более (в среднем 8—18 ч). Эффект оксодолина развивается через 2—4 ч и сохраняется до 3 сут. Повышение диуреза под влиянием этих веществ в основном связано с угнетением реабсорбции ионов натрия в дистальных канальцах и частично—в проксимальных. Оба препарата снижают артериаль­ное давление. Из желудочно-кишечного тракта всасываются хорошо. Выделя­ются почками и кишечником. Показания к применению и побочные эффекты аналогичны таковым для дихлотиазида.

Сравнительная характеристика некоторых мочегонных средств

Особенно активным, быстро- и короткодействующим препаратом являет­ся фуросемид (лазикс, фурантил, фурантрал). В основном он угнетает активную реабсорбцию ионов хлора и натрия в толстом сегменте восходящей части петли нефрона.

Механизм действия некоторых диуретиков

Фуросемид понижает также реабсорбцию ионов натрия в проксимальных канальцах, но это имеет второстепенное значение. Повыша­ется выведение ионов калия и магния. Кроме того, фуросемид усиливает почечный кровоток. Совокупность этих влияний приводит к значительному увеличению диуреза. На активность карбоангидразы не влияет. Задерживает в организме мочевую кислоту. Повышает выведение ионов кальция, чем можно воспользоваться при гиперкалыдиемии (при передозировке эргокальциферола или гиперпаратиреоидизме). Эффективность фуросемида не зависит от колебаний кислотно-основного состояния. Сам фуросемид ни ацидоза, ни алкалоза не вызывает. При внутривенном введении действие препарата раз­вивается через 3—4 мин и длится 1—2 ч. При введении внутрь повышение диуреза отмечается через 20—30 мин и сохраняется до 3—4 ч. Около 95% препарата связывается с белками плазмы, 60—70% выделяется почками, остальная часть—кишечником. Фуросемид обладает умеренной гипотензив­ной активностью.

Применяют его как мочегонное средство, для снижения артериального давления при артериальных гипертензиях (в сочетании с другими гипотензив­ными средствами), при отеке легких, отеке мозга, для форсированного диуреза

при острых отравлениях химическими веществами. При назначении фуросеми-да возможно развитие гипокалиемии, гипомагниемии, гипокалиемического ме­таболического алкалоза, диспепсических расстройств. У некоторых больных возникают головные боли, головокружение.

Несколько уступает фуросемиду по диуретической активности кислота этакриновая (урегит). Локализация действия этакриновой кислоты ана­логична таковой для фуросемида. Происходит угнетение активной реабсорбции ионов хлора (с ионами натрия) на всем протяжении толстого сегмента восходящей части петли нефрона. Соответственно нарушается реабсорбция ионов натрия. Кроме того, кислота этакриновая подавляет реабсорбцию ионов натрия в проксимальных канальцах. Она способствует также выведению ионов магния. В небольшой степени увеличивает выведение ионов калия. На карбоангидразу не влияет. Может вызывать метаболический алкалоз. При нарушениях кислотно-основного состояния активность кислоты этакриновой сохраняется.

При внутривенном введении кислоты этакриновой эффект наступает через 15 мин и длится 3—4 ч. При введении внутрь препарат начинает действовать через 60—90 мин; продолжительность действия до 8 ч. Связывается с белками плазмы. В виде конъюгатов выделяется почками (²/₃) и в меньшей степени (7з) кишечником. Обладает умеренной гипотензивной активностью.

Показания к применению такие же, как у фуросемида. Возможны побоч­ные эффекты: гипокалиемия, гипомагниемия, алкалоз, слабость, головокруже­ние, понос, снижение слуха.

Относительно малоэффективны в качестве диуретиков производные ксантина, например эуфиллин. Он нарушает реабсорбцию ионов натрия и хлора в проксимальных и дистальных канальцах. Незначительно увеличивает выведение ионов калия. Кислотно-основного состояния не изменяет. Препарат влияет на сердечно-сосудистую систему (подобно кофеину, который по химическому строению также относится к группе ксантинов). В отличие от кофеина у него более выражено сосудорасширяющее действие. Он повышает почечный кровоток и усиливает клубочковую фильтрацию.

Триамтерен (птерофен)—производное птеридина. Относится к моче­гонным средствам, задерживающим в организме ионы калия и магния. Диуретическая активность триамтерена невысокая.

Механизм действия триамтерена

Диурез увеличивается за счет угнетения реабсорбции ионов натрия. Одно­временно выводятся ионы хлора. Основная локализация действия—собира­тельные трубки и дистальные канальцы. В небольшой степени повышается элиминация мочевой кислоты.

Из кишечника триамтерен всасывается быстро. Около 50% его связывает­ся с белками плазмы. Максимальный эффект развивается примерно через 2 ч. Продолжительность действия — 6—8 ч. Выделяется почками в основном в виде метаболитов. Применяют триамтерен обычно в сочетании с мочегонными препаратами, вызывающими гипокалиемию (например, с дихлотиазидом). Побочные эффекты: диспепсические явления, головная боль, возможны гиперкалиемия, азотемия.

К калий- и магнийсберегающим диуретикам относится также амило­рид. Химически является пиразиноилгуанидином. Локализация его действия аналогична таковой триамтерена. По эффективности уступает дихлотиазиду.

Назначается внутрь. Всасывается около 50%. В плазме не связывается. Действие развивается через 2 ч и продолжается до 24 ч. Биотрансформации не подвергается. Выделяется почками. Обычно применяется с другими мочегон­ными средствами, которые вызывают гипокалиемию. Аналогично триамтерену несколько повышает выведение мочевой кислоты и уменьшает экскрецию ионов кальция.

Из побочных эффектов возможны гиперкалиемия, тошнота, рвота, голов­ные боли.

АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Создано два рода антагонистов минералокортикоида альдостерона. Одни угнетают его синтез, другие устраняют влияние альдостерона на функцию почечных канальцев. Вторая группа веществ действует более избирательно и представляет интерес для практической медицины. Один из таких препара­тов, получивший название спиронолактон (альдактон, верошпирон), ши­роко используется в качестве мочегонного средства.

Как известно, альдостерон уменьшает выделение ионов натрия (увеличи­вая их обратное всасывание) и повышает секрецию ионов калия. Происходит это в собирательных трубках и в дистальных почечных канальцах. Спиронолак­тон действует на те же отделы нефрона, но в противоположном направлении: он блокирует рецепторы, с которыми взаимодействует альдостерон, и повы­шает выведение с мочой ионов натрия, хлора и соответствующих количеств воды. Секрецию ионов калия он понижает, и их концентрация в крови нараста­ет. В этом отношении спиронолактон действует аналогично триамтерену, но существенно отличается от большинства других мочегонных средств, которые вызывают более или менее выраженную гипокалиемию. Механизм «калийзадерживающего» («калийсберегающего») эффекта у спиронолактона и триамтерена различен. Спиронолактон обладает также «магнийсберегающим» дей­ствием. Кислотно-основное состояние спиронолактон не нарушает. Эффек­тивен при ацидозе и алкалозе. Накопления в организме мочевой кислоты обычно не вызывает.

Спиронолактон относительно малоактивный диуретик. Наиболее эффек­тивен он при отеках, связанных с повышенной продукцией альдостерона. Действие его развивается медленно—в течение 2—5 дней. Спиронолактон нередко назначают в комбинации с другими мочегонными средствами, особен­но с теми, которые вызывают гипокалиемию. Препарат обладает также гипотензивными свойствами. Принимают его внутрь.

Из побочных эффектов иногда наблюдаются головокружение, сонли­вость, кожные высыпания, может возникать гиперкалиемия, гинекомастия. Противопоказан спиронолактон при почечных заболеваниях.

ОСМОТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА

Принцип действия таких диуретиков (к ним относятся маннит и мочевина) заключается в том, что при попадании в просвет почечных канальцев они создают высокое осмотическое давление (маннит подвергается обратному всасыванию в незначительной степени, а мочевина—на 50%). При этом значительно снижается реабсорбция воды и в некоторой степени—ионов натрия. Действуют они в основном в проксимальных канальцах, хотя эффект сохраняется в какой-то степени на протяжении всех канальцев (в нисходящей петле нефрона, в собирательных трубках). На кислотно-основное состояние не влияют. Выведение ионов калия могут незначительно повышать.

В практической медицине в основном применяют маннит.

Маннит (маннитол) в отличие от мочевины (карбамид) не проникает через клеточные мембраны и тканевые барьеры (например, гематоэнцефали-ческий барьер); не повышает содержания остаточного азота в крови, что может иметь место при применении мочевины (особенно при нарушенной функции почек).

Маннит используется как мочегонное и дегидратирующее средство (при отеке мозга, отеке легких), при острых отравлениях химическими веществами, мочевина—главным образом как дегидратирующее средство (иногда для снижения внутриглазного давления при глаукоме ).

Мочевину вводят внутривенно и иногда внутрь, маннит—только внутри­венно.

Препараты противопоказаны при нарушении выделительной функции почек. Мочевину не рекомендуется также назначать при выраженной печеноч­ной и сердечно-сосудистой недостаточности.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МИОМЕТРИЙ

Секреторная активность и тонус миометрия регулируются нейрогуморальными механизмами. В миометрии находятся м-холинорецепторы, а также α- и β₂-адренорецепторы. Стимуляция м-холинорецепторов и α-адренорецепторов вызывает стимулирующий эффект, а β₂-адренорецепторов – угнетающий. Кроме того, существенное влияние на сократительную активность оказывают половые гормоны (особенно эстрогены), гормон задней доли гипофиза – окситоцин, а также простагландины. Фармакологическая регуляция сократительной функции миометрия в значительной степени базируется на использовании отмеченных эндогенных веществ или препаратов, видоизменяющих нерогенные или гуморальные влияния на матку.

Вещества, влияющие на сократительную активность и тонус матки, подразделяют на следующие группы.

I. Средства, влияющие преимущественно на ократительную активность миометрия

                     Усиливающие сократительную активность

Биогенные вещества Окситоцин Динопрост (простагландин F_2a)

Динопростон (простагландин Е₂)

Ослабляющие  сократительную  активность

 (токолитические средства)

 Вещества, стимулирующие преимущественно р₂-адренорецепторы
                                                Фенотерол       Салбутамол

Средства для наркоза

 Натрия оксибутират

Разные средства

Магния сульфат

                   II. Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия

Препараты растительного происхождения (алкалоиды и препараты спорыньи)

                                    Эргометрина малеат   Экстракт спорыньи густой

                Эрготамина гидротартрат    Эрготал

Синтетические средства

 Котарнина хлорид

III. Средства, понижающие тонус шейки матки

                  Атропина сульфат Динопрост Динопростон

Из средств, усиливающих преимущественно сократительную активность миометрия, наибольший интерес представляют эндогенные вещества. Одним из них является гормон задней доли гипофиза окситоцин. Химически это октапептид. Окситоцин получен синтетически. Вызывает усиление сократительной активности миометрия. Беременная матка более чувствительна к окситоцину, чем небеременная. Эффект окситоцина возрастает с увеличением срока беременности и достигает максимума во время родов. Высокая чувствительность к окситоцину сохраняется несколько дней после родов. Под влиянием окситоцина амплитуда и частота сокращений миометрия увеличиваются. Одновременно возрастает и тонус миометрия, особенно при назначении окситоцина в больших дозах.

Окситоцин способствует также секреции молока (повышается высвобож­дение лактогенного гормона передней доли гипофиза) и его выделению (за счет возбуждения миоэпителиальных элементов молочной железы).

Основное назначение окситоцина—вызывание и стимуляция родов. Кро­ме того, его используют при кровотечениях и атонии матки в послеродовом периоде. Вводят окситоцин внутривенно капельно в растворе глюкозы. До­зируют в единицах действия (ЕД).

Имеется синтетический аналог окситоцина с дезаминированным цистеином, получивший название дезаминоокситоцин (демокситоцин, сандопарт). Он обладает большей активностью, чем окситоцин. Таблетки его при­меняют трансбуккально (за щеку) или под язык. Он хорошо всасывается со слизистой оболочки полости рта. Его используют для ускорения инволюции матки и для стимуляции лактации.

Окситоцин содержится также в питуитрине. Последний является вод­ным экстрактом задней доли гипофиза убойного скота. Помимо окситоцина, питуитрин содержит вазопрессин (антидиуретический гормон). Вследствие наличия вазопрессина он повышает артериальное давление. Вместе с тем имеется препарат задней доли гипофиза—гифотоцин (питуитрин М), в ко­тором в основном содержится окситоцин. Дозируют оба препарата в единицах действия (ЕД). В акушерско-гинекологической практике их используют по тем же показаниям, что и окситоцин. Вводят подкожно и внутримышечно.

За последние годы большое внимание привлекли простагландины. Это активные   биогенные   соединения,   обнаруженные   во   многих   тканях и органах. Химически они относятся к производным ненасыщенных жирных кислот, содержащих в молекуле циклопентановую структуру. В организме простагландины синтезируются из арахидоновой кислоты.

НЕКОТОРЫЕ МЕТАБОЛИТЫ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ОСНОВНЫЕ                  ЭФФЕКТЫ.    

В настоящее время известно большое число простагландинов. Обозначают их обычно буквенными индексами (Е, F, А, В). Многие из простагландинов оказывают выраженное стимулирующее действие на миометрий, которое проявляется в отношении беременной матки во все сроки беременности, а для некоторых простагландинов и в отношении небеременной матки.

В качестве препаратов для искусственных абортов и родоускорения ис­пользуют препараты простагландинов F_2a и Е₂.

Динопрост (простагландин F_2a, энзапрост, энзапрост F) обладает вы­раженным стимулирующим влиянием на миометрий. Он вызывает ритмичес­кие сокращения и повышение тонуса беременной и небеременной матки наря­ду с расширением шейки матки. Однако спектр действия динопроста не ограничивается миометрием. Динопрост отчетливо повышает тонус бронхи­альных мышц. Последний эффект особенно выражен у больных бронхиальной астмой. Этот препарат увеличивает сердечный выброс, учащает ритм сердца. В дозах, применяемых в акушерско-гинекологической практике, динопрост на системное артериальное давление практически не влияет, в больших дозах несколько повышает его. Суживает легочные сосуды. Моторику желудочно-кишечного тракта повышает.

Под влиянием динопроста увеличивается проницаемость сосудов. Типич­на для действия этого вещества дегенерация желтого тела (лютеолиз).

Более выраженное и продолжительное действие на миометрий оказывает метилдинопрост (15-метил-простагландин—F_2a).

Динопростон (простагландин Е₂, энзапрост Е) также вызывает выра­женное повышение ритмических сокращений миометрия беременной матки и нарастание ее тонуса. Шейку матки расслабляет. Артериальное давление снижает (общее периферическое сопротивление падает). Вызывает компен­саторную тахикардию. Легочные сосуды и бронхи в отличие от динопроста расширяет. Проницаемость капилляров увеличивает.

Сосудистые эффекты простагландинов связывают с их модулирующим влиянием на адренергическую иннервацию. Простагландины, усиливающие адренергические влияния, суживают сосуды, ослабляющие — расширяют их. В первом случае наблюдается накопление цАМФ, во втором—уменьшение его содержания.

Моторику кишечника динопростон увеличивает (за счет стимуляции про­дольных мышц), секрецию желез желудка подавляет. Обладает лютеолитическим действием.

Динопрост и динопростон применяют для проведения медицинских абор­тов (внутривенно, внутримышечно, интравагинально, экстра- и интраамниально) и иногда с целью ускорения родов (вводят внутривенно, внутрь).

При введении простагландинов внутрь могут возникать рвота, тошнота, понос, при внутривенном введении—флебиты.

К средствам, которые в некоторых случаях способствуют родоразрешению, относятся также средства, понижающие тонус шейки матки (группа атропина). Аналогичное влияние на шейку матки оказывают простагландины.

К средствам, ослабляющим сократительную активность миометрия (так называемые токолитические средства ), относятся препа­раты, стимулирующие р₂-адренорецепторы матки,—фенотерол (партусистен), салбутамол. Их назначают главным образом для задержки преждев­ременно наступающих родов. Эффективность их достаточно высока. Однако они не обладают избирательностью действия в отношении миометрия. Одно­временно с расслаблением мускулатуры матки наблюдаются побочные эффек­ты, связанные с возбуждением р₂-адренорецепторов разной локализации, и не­которая стимуляция р_гадренорецепторов (правда, значительно менее выра­женная, чем для изадрина).

Фенотерол при энтеральном введении действует быстрее, но кратковременнее, чем салбутамол. Снижение содержания фенотерола в плазме на 50% происходит примерно через 7 ч. Основное количество его выделяется почками (в виде конъюгатов с сульфатами), около 15%—пищеварительным трактом.

Оба препарата вызывают некоторую тахикардию как у матери, так и у плода. У плода развивается также гипергликемия.

При чрезмерно сильных родовых схватках для их ослабления иногда применяют отдельные средства для наркоза, например натрия оксибутират.

Сократительная активность миометрия ослабляется также при парен­теральном введении магния сульфата. Очевидно, это связано с тем, что магния сульфат нарушает проникновение в клетки миометрия ионов кальция, которые необходимы для его сокращений. Считают, что магния сульфат оказывает и прямое угнетающее влияние на миометрий.

В настоящее время исследуется возможность использования с этими целями других, более избирательно действующих блокаторов кальциевых каналов (например, фенигидина).

Средства, повышающие преимущественно тонус миомет­рия, используют главным образом для остановки маточных кровотечений. Принцип их действия заключается в стойком повышении тонуса миометрия и вследствие этого механическом сжатии мелких сосудов. С этой целью широко применяют алкалоиды спорыньи, ее галеновы и новогаленовы препа­раты и некоторые синтетические средства.

Спорынья (маточные рожки — Secale cornutum) представляет собой поко­ящуюся стадию гриба Claviceps purpurea, паразитирующего на ржи. Содержит алкалоиды, являющиеся производными лизергиновой кислоты. Выделяют три группы алкалоидов.

Группа эрготамина Эрготамин Эргозин Эрготаминин     Эргозинин

Группа эрготоксина Эргокристин Эргокорнин Эргокристинин Эргокорнинин Эргокриптин Эргокриптинин

Группа эргометрина Эргометрин Эргометринин

Таблица Сравнительная характеристика алкалоидов спорыньи

Алкалоиды	Повышение тонуса миометрия	α-Адреноблокирующие свойства	Спазм периферических сосудов (повреждение эндотелия)
Эргометрин	Высокая активность; быстрое развитие действия; эффективен при введении внутрь	Отсутствуют	Низкая активность
Эрготамин Эргозин Эргокриптин Эргокорнин	Высокая активность (осо­бенно у эрготамина); зна­чительный латентный пе­риод; при введении внутрь неэффективны	Выражены	Высокая     активность (особенно у эрготами­на)

Примечание. Эргометрин менее токсичен, чем эрготамин.

Алкалоиды первых двух групп нерастворимы в воде, последней—рас­творимы.

Алкалоиды спорыньи повышают тонус миометрия, а также гладких мышц внутренних органов и сосудов. Кроме того, у алкалоидов группы эрготамина и эрготоксина имеются α-адреноблокирующие свойства.

Особенно выражено тонизирующее влияние на мышцу матки у эргомет­рина, а также у эрготамина. После введения препаратов этих алкалоидов наступает длительное тоническое сокращение миометрия. Эргометрин выгод­но отличается от других алкалоидов эффективностью при приеме внутрь и отсутствием а-адреноблокирующей активности.

При длительном применении или введении в больших дозах алкалоиды спорыньи вызывают спазм сосудов и повреждение эндотелия. Спазм сосудов связан с наличием α-адреномиметических свойств и, возможно, с прямым миотропным действием этих алкалоидов. У эргометрина это отрицательное свойство выражено в меньшей степени, чем у эрготоксина и эрготамина.

Алкалоиды спорыньи оказывают определенное влияние и на ЦНС. Это проявляется успокаивающим эффектом, угнетением сосудодвигательного цен­тра, подавлением сосудосуживающих рефлексов, стимуляцией центров блуждающих нервов и пусковой зоны рвотного центра.

Как уже отмечалось, препараты индивидуальных алкалоидов спорыньи — эргометрина малеат, метилэргометрин, эрготамина гидротартрат, галеновы и новогаленовы препараты спорыньи, например экстракт спорыньи густой, смесь алкалоидов—эрготал, применяют для устране­ния маточных кровотечений. Кроме того, их назначают для ускорения обрат­ного развития (инволюции) матки в послеродовом периоде. Эрготамин эффек­тивен при мигрени (уменьшает пульсовые колебания мозговых сосудов).

Нельзя использовать алкалоиды спорыньи для ускорения родоразрешения, так как они не усиливают физиологических сокращений миометрия, а резко повышают его тонус и могут быть причиной асфиксии плода.

Применение препаратов спорыньи может вызывать побочные эффекты— тошноту, рвоту, понос, головные боли.

При остром отравлении препаратами спорыньи (чаще всего связано с по­пыткой вызвать аборт) возникают двигательное возбуждение, судороги, тошнота, рвота, понос, боли в эпигастральной области, тахикардия, расстройство чувствительности.

Длительное применение этих препаратов может приводить к хроническому отравлению (эрготизму). Раньше отравления нередко возникали в связи с упот­реблением в пищу муки, изготовленной из зерна, не очищенного от спорыньи.

Проявляется эрготизм в двух формах. Одна из них, получившая название гангренозной («антонов огонь»), связана со спазмом периферических сосудов и повреждением их эндотелия, приводящими к некрозу тканей (особенно конечностей). Вторая форма эрготизма—судорожная, или конвульсивная («злая корча»). Она обусловлена влиянием препаратов на ЦНС.

К синтетическим средствам, применяемым для повышения тонуса миометрия, относится котарнина хлорид (стиптицин). По структуре он является производным дигидроизохинолина. Применяют при маточных кровотечениях. Назначают внутрь и парентерально.

1.        http://www.youtube.com/watch?v=Q–n_Q0qKXzg&feature=channel

2.        http://www.youtube.com/watch?v=HA8iL7hs5YY&feature=fvw

3.        http://www.youtube.com/watch?v=rsrOoIeGnjA&feature=related

4.        http://www.youtube.com/watch?v=9r7Yw-8H68M&feature=related

5.        http://www.youtube.com/watch?v=cWhLXdopQYo&feature=related

6.        http://www.youtube.com/watch?v=q3986Yfl5cU&feature=related

7.        http://www.youtube.com/watch?v=Z7xKYNz9AS0&feature=related

8.        http://www.youtube.com/watch?v=_EtTWXQ5BiA&feature=related

9.        http://www.youtube.com/watch?v=XxvRbxhqoZk&feature=related

10.   http://www.youtube.com/watch?v=QtDgQjOGPJM&feature=related