АНТИВИРУСНЫЕ, ПРОТИВОСПИРОХЕТОЗНЫЕ, ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ, ПРОТИВОЛЯМБЛИОЗНЫЕ, ПРОТИВОТРИХОМОНИАЗНЫЕ СРЕДСТВА

(ремантадин, интерферон, ацикловир, идоксуридин, лаферон, азидотимидин, бийохинол, метронидазол, эметина гидрохлорид, хингамин, хиниофон, тинидазол, фуразолидон, аминохинол).

ПРОТИВОГЕЛЬМИНТНЫЕ СРЕДСТВА

(левамизол (декарис), пирантел, пиперазину адипинат, нафтамон, пирвинию памоат, мебендазол (вермокс), фенасал, дитразин, хлоксил, антимонил-натрия тартрат, празиквантель).

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

(допан, сарколизин, хлорбутин, циклофосфан, миєлосан, циклофосфамид, метотрексат, фторурацил, меркаптопурин, винкристин, винбластин, колхамин, доксорубицина гидрохлорид, дактиномицин, фосфестрол, преднизолон, тамоксифен, пропес, аспарагиназа).

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ ЛЕКАРСТВАМИ И ЯДАМИ. РАДИОПРОТЕКТОРЫ И СРЕДСТВА, КОТОРЫЕ СОДЕЙСТВУЮТ ВЫВЕДЕНИЮ РАДИОНУКЛИДОВ ИЗ ОРГАНИЗМА

(унитиол, ацетилцистеин, тетацин-кальций, пенициламин, дефероксамин, цистамина гидрохлорид, ентеросгель).

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ.

АНТИВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

Создание противовирусных средств является одной из наиболее сложных задач химиотерапии инфекций. Связано это с тем, что РНК- и ДНК-содержащие вирусы являются облигатными внутриклеточными паразитами. В про­цессе размножения вирусы в основном используют аппарат биосинтеза клеток макроорганизма, определенным образом модифицируя его. В связи с этим крайне трудно находить избирательно действующие средства, которые пора­жали бы вирусы, не повреждая клетки «хозяина». Тем не менее за последние годы появились отдельные противовирусные препараты, которые обладают определенной избирательностью действия в отношении зараженных вирусом клеток и подавляют репликативный цикл вируса. В этом отношении привлека­ют внимание некоторые аналоги нуклеозидов, обладающие относительно избирательным действием на вирусы. Такая возможность основана на том, что некоторые вирусы (например, вирус простого герпеса, вирус опоясывающего лишая) после проникновения в клетки индуцируют образование своих фермен­тов, которые могут отличаться по распознаванию субстрата по сравнению с аналогичными ферментами самой клетки. К числу таких ферментов относят­ся, например, дезокситимидинкиназа и ДНК-полимераза. Так, например, ациклогуанозин (ацикловир), проникая в клетку, фосфорилируется вирусной дезокситимидинкиназой и в виде трифосфата угнетает ДНК-полимеразу вируса простого герпеса (в большей степени, чем ДНК-полимеразу клетки). Кроме того, это соединение встраивается в ДНК вируса. Рибавирин действует по иному принципу: в виде 5-трифосфата он специфически угнетает РНК-полимеразу вируса гриппа. Для азидотимидина показано, что он ингибирует обрат­ную транскриптазу ДНК вирусов.

Полученные данные весьма перспективны для создания новых избира­тельно действующих противовирусных средств.

Структура и механизм действия антивирусных препаратов

Синтетические средства

Производные адамантана—мидантан, ремантадин

Аналоги нуклеозидов—зидовудин, ацикловир, видарабин, идоксуридин

Производные тиосемикарбазона—метисазон

    Биологические вещества, продуцируемые клетками макроорганизма –Интерфероны

Одни препараты предназначены для лечебных целей, другие — преимуще­ственно для профилактики вирусных инфекций.

Мидантан (адамантанамина гидрохлорид, амантадин, вирегит, симметрел) влияет на миксовирусы, которые относятся к РНК-содержащим вирусам. Считают, что мидантан затрудняет прохождение вируса в клетку «хозяина», а также ингибирует процесс высвобождения в клетке вирусного генома. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выделяется в основном почками.

Схема действия мидантана

   Основное применение мидантана—профилактика гриппа типа А₂. В ка­честве лечебного средства он неэффективен.

Мидантан может оказывать отрицательное влияние на ЦНС (повышенная возбудимость, сонливость, тремор, атаксия). Возможны диспепсические нару­шения, кожные поражения.

Аналогичными свойствами и показаниями к применению обладает ре­мантадин (римантадина гидрохлорид), сходный по химической структуре с мидантаном.

Римантадин (Rimantadine)

альфа-Метилтрицикло/3.3.1.1\3,7/декан-1-метанамин (в виде гидрохлорида)

 Характеристика: Белый кристаллический порошок, горький на вкус. Растворим в спирте, трудно — в воде.

Фармакология: Фармакологическое действие – противовирусное. Блокирует включение вируса в клетку-хозяина, ингибирует высвобождение вирусного генома в клетке. Быстро и достаточно полно всасывается в ЖКТ. Метаболизируется в печени. Выделяется главным образом почками. Оказывает профилактическое действие в отношении гриппозной инфекции, вызванной вирусами, относящимися к РНК-содержащим (вирус гриппа А), оказывает антитоксическое действие при гриппе, вызванном вирусом гриппа B. Не эффективен при других ОРВИ.

Применение: Грипп (профилактика в период эпидемий, лечение на ранних этапах).

Противопоказания: Заболевания печени, почек, тиреотоксикоз, беременность.

Ограничения к применению: Эпилепсия, церебральный атеросклероз.

Побочные действия: Диспепсия, боли в желудке, депрессии, сонливость, тремор, повышенная возбудимость, кожная сыпь.

Взаимодействие: Усиливает возбуждающий эффект кофеина.

Способ применения и дозы: Внутрь, после еды, запивая водой, по следующей схеме: взрослым в 1 день болезни — по 100 мг 3 раза; во 2-3 дни — по 100 мг 2 раза; в 4 день — 100 мг 1 раз. В 1 день заболевания можно принять однократно в дозе 300 мг. Детям 7-10 лет — по 50 мг 2 раза в день; 11-14 лет — по 50 мг 3 раза в день. Принимают в течение 5 дней. Для профилактики гриппа назначают по 50 мг 1 раз ежедневно в течение 10-15 дней. При почечной недостаточности необходимо снижение дозы.

Глобальной проблемой является лечение синдрома приобретенного им­мунодефицита (СПИДВидеоматериал). Вызывается он специальным ретровирусом. Терапия СПИДа требует применения противоретровирусной, иммуномодулирующей, а также симптоматической терапии. Из противовирусных препаратов приме­няется азидотимидин (З-азидо-3-дезокситимидин). Коммерческий пре­парат азидотимидина получил название зидовудин (азидотимидин, ретровир). Принцип действия зидовудина заключается в том, что он, фосфорилируясь в клетках, ингибирует обратную транскриптазу ДНК вирусов.

Механизм действия азидотимидина

     Препарат хорошо всасывается. Биодоступность примерно 65%. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, t 1/2 примерно 1 ч. Около 75% препарата метаболизируется в печени (образуется глюкуронидазидотимиди­на). Часть зидовудина выделяется в неизмененном виде почками (по ряду данных 16—18%).

Применение зидовудина следует начинать возможно раньше. Терапев­тический эффект его проявляется в основном в первые 6—8 мес от начала лечения. К сожалению, зидовудин не излечивает больных, а лишь задерживает развитие заболевания. Кроме того, к нему развивается лекарственная устой­чивость ретровируса.  В настоящее время ведутся широкие поиски новыхлекарственных препаратов и вакцин, которые остро необходимы для измене­ния крайне неблагоприятной эпидемиологической ситуации со СПИДом.

Из побочных эффектов зидовудина на первое место выступают гематоло­гические нарушения: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, панцитемия. Возможны головная боль, бессонница, миалгия, угнетение функции почек.

Значительным достижением является создание высокоэффективного противогерпетического средства ацикловира (зовиракс).

Химически является производным гуанина. В клетках ацикловир фосфорилируется. В инфициро­ванных клетках ацикловира трифосфат оказывает ингибирующее влияние на ДНК-полимеразу вируса. Как уже отмечалось, последняя значительно чувст­вительнее аналогичного фермента клеток макроорганизма.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается около 1/5 введенного вещест­ва. Максимальная концентрация накапливается через 1—2 ч. Биодоступность около 20%. С белками плазмы связывается 12—15% вещества. Вполне удов­летворительно проходит через гематоэнцефалический барьер.

Назначают в основном при простом герпесе (herpes simplex), при пораже­нии глаз, гениталий и герпетических поражениях другой локализации, а также иногда при опоясывающем лишае (herpes zoster). Вводят ацикловир внутрь, внутривенно (в виде натриевой соли) и местно. При местном применении может отмечаться небольшой раздражающий эффект. При внутривенном введении ацикловира иногда возникают нарушение функции почек, тошнота, рвота, гипотензия.

Эффективным противовирусным препаратом является также видарабин (аденин, арабинозид). Проникнув в клетку, видарабин фосфорилируется.    Угнетает вирусную ДНК-полимеразу. При этом подавляется репликация крупных ДНК-содержащих вирусов. В организме частично превращается в менее активный в отношении вирусов гипоксантина арабинозид.

С успехом применяется при герпетическом энцефалите (вводят путем внутривенной инфузии), снижая летальность при этом заболевании на 30-35% Иногда используют при осложненном опоясывающем лишае. Эффективен при герпетическом кератоконъюнктивите (назначают местно в мазях), последнем случае в меньшей степени вызывает раздражение и меньше угнетает заживление роговицы, чем идоксуридин. Легче проникает в более глубокие слои ткани (при лечении герпетического кератита).

Из побочных эффектов возможны диспепсические явления (тошнота, рво­та, понос), кожные сыпи, нарушения со стороны центральной нервной системы (галлюцинации, психозы, тремор и др.), тромбофлебит на месте введения.

Идоксуридин (керецид, идуридин,), являющийся аналогом тимидина, встраивается в молекулу ДНК. В связи с этим он подавляет репликацию отдельных ДНК-содержащих вирусов.

Применяют идоксуридин местно при герпетической инфекции глаз (кератитах). Может вызывать раз­дражение, отек век. Для резорбтивного действия мало пригоден, так как токсичность у препарата значительная (подавляет лейкопоэз).

Выраженной противовирусной активностью обладает метисазон (марборан). Он эффективен в отношении вируса оспы. Механизм действия, по-видимому, связан с тем, что метисазон нарушает процесс сборки вирионов, угнетая синтез вирусного структурного белка.

Применяют препарат для профилактики оспы, а также для уменьшения осложнений при противооспенной вакцинации. Назначают метисазон внутрь. В настоящее время почти не используют, так как заболевания оспой встреча­ются редко.

Из побочных эффектов чаще всего возникают диспепсические явления (тошнота, рвота). Противопоказаниями к применению метисазона являются тяжелые заболевания печени, почек, желудочно-кишечного тракта.

Препарат оксолин обладает умеренной эффективностью при аденови­русном кератоконъюнктивите, герпетическом кератите, некоторых вирусных заболеваниях кожи (при пузырьковом простом лишае, опоясывающем лишае), ринитах вирусной этиологии, а также в профилактике гриппа. Применяют его местно. Оксолин может вызывать раздражающее действие, ощущение жжения. Для профилактики вирусных инфекций используют также интерфероны. Это группа биогенных веществ, относящихся к низкомолекулярным гликопротеинам, вырабатываемым клетками организма при воздействии на них вирусов. Они вызывают устойчивость клеток к поражению их вирусами. Образуются интерфероны в самом начале вирусной инфекции. Характеризуются широким противовирусным спектром (специфичностью действия в отношении отдельных вирусов не обладают). Однако они имеют выраженную видовую специфичность в отношении клеток макроорганизма. Интерфероны иногда называют противо­вирусными антибиотиками широкого спектра действия. Резистентности к интерферонам у вирусов не возникает. Через несколько недель после выздоровления интерфероны в крови не обнаруживаются. Для организма практически безвред­ны. Сенсибилизации, по имеющимся данным, как правило, не вызывают.

Интерфероны проникают в клетку и прочно с ней связываются. Механизм их противовирусного действия, по-видимому, обусловлен тем, что они вызы­вают образование рибосомами клеток макроорганизма ряда ферментов, которые ингибируют и РНК и ее трансляцию в вирусный белок. Это приводит к угнетению репродукции вирусов.

Для интерферонов человека t 1/2 при внутривенном введении составляет —4 ч. Через гематоэнцефалический барьер интерфероны практически не проходят.

ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ СРЕДСТВА

Для лечения заболеваний, вызываемых патогенными простейшими, пред­ложено значительное число противопротозойных препаратов. Основные пред­ставители этой группы химиотерапевтических средств отмечены в приводимой классификации.

1. Средства, применяемые для профилактики и лечения малярии

Хингамин             Примахин

                Хлоридин          Хинин

Сульфаниламиды и сульфоны

2. Средства, применяемые при лечении амебиаза

Метронидазол                       Хингамин

Эметина гидрохлорид           Тетрациклины

Хиниофон

3. Средства, применяемые при лечении лямблиоза
Метронидазол        Фуразолидон         Акрихин

4. Средства, применяемые при лечении трихомонадоза

Метронидазол        Трихомонацид         Фуразолидон

5.  Средства, применяемые при лечении токсоплазмоза

Хлоридин             Сульфадимезин

6. Средства, применяемые при лечении балантидиаза

Тетрациклины        Мономицин         Хиниофон

7. Средства, применяемые при лечении лейшманиозов

Солюсурьмин             Мономицин

 

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АМЕБИАЗА

Возбудителем амебиаза, имеющего очень широкое распространение в странах с жарким климатом, является Entamoeba histolytica. Амебиаз чаще всего поражает толстый кишечник (амебная дизентерия). При этом амебы находятся как в просвете кишечника, так и в его стенке. Однако возможен и системный амебиаз с внекишечными очагами поражения. Распространяясь из кишечника по системе воротной вены, амебы могут вызывать гепатит и абсцессы печени. Иногда отмечаются абсцессы легких и других органов.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЛЯМБЛИОЗА

Возбудителем лямблиоза является Lamblia intestinalis. При наличии лямб­лий в кишечнике наблюдается его дисфункция (дуоденит, энтерит). Для лече­ния лямблиоза применяют метронидазол, аминохинол и фуразолидон .

Аминохинол является производным хинолина. Эффективен при лямблиозе, токсоплазмозе, а также при некоторых коллагенозах. В большинстве случаев переносится хорошо. Может вызывать диспепсические нарушения, головную боль, шум в ушах, аллергические реакции.

Фуразолидон (Furazolidone)

3-//(5-Нитро-2-фуранил)метилен/амино/-2-оксазолидинон

Характеристика: Желтый или зеленовато-желтый порошок без запаха, слабо горький на вкус. Нерастворим в воде, мало растворим в спирте.

Фармакология: Фармакологическое действие – противомикробное, антибактериальное (бактериостатическое). Нарушает активность некоторых ферментных систем бактерий. Быстро всасывается в ЖКТ, распределяется по тканям (включая ЦНС), в печени превращается в аминопроизводное. Экскретируется почками (65%) и кишечником. Спектр действия: грамположительные кокки (стрептококки, стафилококки), грамотрицательные палочки (эшерихия, сальмонеллы, шигеллы, протей, клебсиелла, энтеробактер), простейшие (лямблии, трихомонады). Из возбудителей кишечных инфекций наиболее чувствительны возбудители дизентерии, брюшного тифа и паратифов. Слабо влияет на возбудителей гнойной и анаэробной инфекций. Устойчивость развивается медленно.

Применение: Дизентерия, паратифы, пищевые токсикоинфекции, трихомонадные кольпиты, уретриты, лямблиоз. Инфицированные раны и ожоги.

Противопоказания: Гиперчувствительность, терминальная стадия хронической почечной недостаточности, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, возраст менее 1 мес.

Ограничения к применению: Хроническая почечная недостаточность, заболевания нервной системы.

Взаимодействие: Средства, защелачивающие мочу, снижают эффект (ускоряют выведение с мочой), закисляющие — повышают. Аминогликозиды и тетрациклин усиливают противомикробные свойства. Увеличивает угнетение кроветворения на фоне хлорамфеникола и ристомицина.

Передозировка: Острый токсический гепатит, гематотоксичность, нейротоксичность (полиневрит).

Способ применения и дозы: Внутрь, после еды, запивая большим количеством жидкости. Взрослым — по 0,1-0,15 г 4 раза в сутки в течение 7-10 дней (не более), детям дозы уменьшают в соответствии с возрастом. Рекомендуется проводить лечение циклами по 3-6 дней с интервалом в 3-4 дня в тех же дозах. При трихомонадных кольпитах лечение комбинированное, внутрь — по 0,1 г 3-4 раза в день 3-4 дня, одновременно во влагалище вводят 5-6 г порошка, содержащего фуразолидон с молочным сахаром в соотношении 1:400-1:500, а в прямую кишку — суппозитории. Лечение проводится ежедневно в течение 7-14 дней. Раствор фуразолидона 1:25000 применяется для лечения ожогов и ран.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТРИХОМОНАДОЗА

При трихомонадозе, вызываемом Trichomonas vaginalis (проявляется кольпитом и вульвовагинитом у женщин, уретритом у мужчин), препаратом выбора является метронидазол.

Метронидазол (флагил, клион, трихопол, вагимид) является произ­водным нитроимидазола. Он оказывает губительное влияние не только на трихомонад, но также на амеб и лямблий. Кроме того, мет­ронидазол эффективен в отношении неспорообразующих анаэробов.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо. В организме в зна­чительной степени подвергается химическим превращениям. Выводятся мет­ронидазол, его метаболиты и конъюгаты в основном почками. Небольшие количества препарата выделяются слюнными железами, кишечником, а в пе­риод лактации—молочными железами.

Назначают метронидазол внутрь и местно (интравагинально). Переносит­ся препарат обычно хорошо. Из побочных эффектов чаще всего отмечаются диспепсические явления (нарушение аппетита, металлический привкус во рту, тошнота, диарея). Описаны нарушения со стороны ЦНС (тремор, нарушение координации), при появлении которых препарат отменяют. Возможны пора­жения кожи, слизистых оболочек.

К группе нитроимидазолов, помимо метронидазола, относится также тинидазол (фазижин). Он обладает высокой эффективностью при трихомо­надозе, амебиазе и лямблиозе. Кроме того, оказывает бактерицидное действие в отношении ряда облигатных анаэробов. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. При применении тинидазола в плазме создаются более высокие концентрации, чем для метронидазола. Действует продолжительнее последнего.

К препаратам, применяемым при трихомонадозе, относится и трихо­монацид. Является производным аминохинолина. Применяют его внутрь и местно. Обладает раздражающим действием на слизистые оболочки.

При трихомонадозе эффективны также нитазол и фуразолидон.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТОКСОПЛАЗМОЗА

Возбудителем токсоплазмоза является Toxoplasma gondii. Имеются раз­ные формы заболевания, которые сопровождаются поражением лимфатичес­ких узлов, кишечника, легких и других внутренних органов, глаз, ЦНС. Заражение токсоплазмами может быть причиной преждевременных родов, самопроизвольных абортов, уродств.

Острый и хронический ретинит.

Абсцес печени (УЗД)

            Цисты и вегетативные формы амеб

Основными препаратами, которые при­меняют при этом заболевании, являются хлоридин и сульфаниламиды

Следует учитывать, что хлоридин, угнетающий переход дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, не следует назначать в первой половине беременности (оказывает отрицательное влияние на плод). В этом случае с целью предупреждения инфицирования плода используют сульфаниламиды.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БАЛАНТИДИАЗА

Возбудителем балантидиаза является инфузория Balantidium coli, поража­ющая толстый кишечник.

Лечение балантидиаза осуществляется в основном с помощью мономицина, тетрациклинов, хиниофона .

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЛЕЙШМАНИОЗОВ

Различают кожный лейшманиоз (один из возбудителей — Leishmania tropica) и висцеральный лейшманиоз (возбудитель—Leishmania donovani).

Местное лечение при кожном лейшманиозе заключается в пропитывании инфильтратов раствором акрихина. С целью резорбтивного действия ис­пользуют антибиотик группы аминогликозидов мономицин, обладающий высокой противолейшманиозной активностью. Наряду с эффективностью при кожном лейшманиозе он характеризуется довольно широким спектром ан­тибактериального действия. Оказывает отрицательное влияние на почки, ино­гда вызывает неврит слухового нерва. Менее токсичен, чем неомицин.

При лечении висцерального лейшманиоза (калаазар) в нашей стране наибо­лее широко применяют препарат пятивалентной сурьмы—солюсурьмин.

Вводят препарат парентерально. Большинство больных переносят препа­рат хорошо. Из побочных эффектов возможны тошнота, головные боли, кожные высыпания, редко—агранулоцитоз. При передозировке солюсурьмина в качестве его антагониста может быть использован унитиол.

 

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Патогенные и условнопатогенные грибы вызывают заболевания (мико­зы), имеющие широкое распространение. В зависимости от возбудителя назначают препараты с соответствующим противогрибковым спектром. Кро­ме того, большое значение при выборе препаратов имеют особенности их фармакокинетики и токсичность.

Противогрибковые (противомикозные) средства могут быть классифици­рованы, исходя из спектра их действия.

I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными

грибами.

1.При системных  или глубоких  микозах (кокцидиоидозе, гистоплазмозе, криптококкозе, бластомикозах).

Антибиотики—амфотерицин В, микогептин

Производные имидазола—миконазол

2.При эпидермомикозах (дерматомикозах)
Антибиотики—гризеофульвин

Производные нитрофенола—нитрофунгин

Препараты йода—раствор йода спиртовой, калия йодид

II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-пато­генными грибами (например, при кандидамикозе)

Антибиотики—нистатин, леворин, амфотерицин В

Производные имидазола—миконазол

Бисчетвертичные аммониевые соли—декамин

При системных микозах (гистоплазмозе, криптококкозе, бластомикозе, кокцидиоидозе) одним из основных лечебных препаратов является амфотери­цин В (амфостат, фунгизон). Он является полиеновым антибиотиком, продуцируемым Streptomyces nodosum. На бактерии, риккетсии и вирусы не влияет. Обладает преимущественно фунгистатическим действием, которое связано с нарушением проницаемости цитоплазматической мембраны грибов. Устойчи­вость к амфотерицину В развивается медленно.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается плохо, поэтому его назнача­ют внутривенно. Через гематоэнцефалический барьер амфотерицин В не про­никает, в связи с чем при необходимости его инъецируют под оболочки мозга. Кроме того, его вводят в полости тела, ингаляционно и используют местно. Из организма выделяется почками. Выведение препарата происходит очень медленно (за неделю 20—40%).

Амфотерицин В обладает высокой токсичностью. Последнее усугубляется тем, что он кумулирует. Побочные эффекты наблюдаются часто и многие из них довольно серьезны. При применении амфотерицина В наблюдаются диспепсические явления, лихорадка, снижение артериального давления, нефротоксические эффекты, анемия, гипокалиемия, нейротоксические нарушения, тром­бофлебиты, разнообразные аллергические реакции.

Лечение амфотерицином В следует проводить в стационаре при регуляр­ном контроле функции печени, почек, состава крови и содержания ионов калия в крови. При заболеваниях печени и почек амфотерицин В противопоказан.

Близким к амфотерицину В по химической структуре и противогриб­ковому спектру является антибиотик микогептин. Продуцируется он актиномицетом Streptoverticillium mycoheptinicum. Назначают его внутрь и на­ружно.

К производным имидазола относится миконазол. Противогрибковая активность его связана с нарушением проницаемости цитоплазматической мембраны. Парентерально миконазол используют при кокцидиоидозе, криптококкозе, паракокцидиомикозе, бластомикозе, а также при диссеминированном кандидамикозе. Миконазол применяют также местно при поражениях слизистой оболочки влагалища кандидами, при дерматомикозах. Вызывает многие побочные эффекты: тромбофлебит, тошноту, анемию, редко—лей­копению, аллергические реакции и др. Менее токсичен, чем амфотерицин В.

Препараты, применяемые для лечения дерматомикозов, включают ан­тибиотик гризеофульвин и группу синтетических препаратов.

Гризеофульвин (грицин, грифульвин) продуцирует Penicillium griseofulvinum. По химическому строению отличается от других противогрибковых антибиотиков. Фунгистатическое действие гризеофульвина, по-видимому, связано с угнетением синтеза нуклеиновых кислот. На Candida актиномицеты и другие грибы, вызывающие системные микозы, бактерии, риккетсии и вирусы не влияет. При лечении дерматомикозов гризеофульвином устойчивости к нему не раз­вивается.

Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается хорошо. Через 4—5 ч в крови обнаруживаются максимальные концентрации вещества. Гризеофульвин накапливается в значительных количествах в клетках, формирующих кератин. Поэтому образующийся роговой слой кожи, волосы и ногти приобретают устой­чивость по отношению к грибамдерматомицетам. Выделяется гризеофульвин из организма медленно. Снижение его концентрации в плазме крови на 50% проис­ходит примерно через 20 ч. В организме большая часть препарата метаболизируется (в печени). Образовавшиеся при этом соединения и неизмененный гризеофульвин выводятся почками и кишечником.

Назначают препарат внутрь для резорбтивного действия при дерматомикозах. Место применяют в мази в сочетании с диметилсульфоксидом (ДМСО). В про­цессе лечения при поражении волос целесообразно их периодически сбривать, при поражении ногтей—удалять их, а при поражении кожи—отслаивать ее роговой слой. Рационально комбинировать лечение гризеофульвином с местным примене­нием других противогрибковых средств .

Побочные эффекты обычно проявляются в виде головных болей, диспепсичес­ких нарушений и кожных высыпаний аллергической природы. Следует учитывать, что гризеофульвин может вызывать некоторую дезориентацию, головокружение, поэтому его нужно с осторожностью назначать лицам, профессия которых требует повышенного внимания (например, водителям транспорта). Редко отмечается лейкопения, угнетение функции почек, печени.

Местно при лечении грибковых заболеваний кожи используют ряд лекарствен­ных средств: миконазол, клотримазол, амиказол; препараты ундециленовой кислоты и ее солей (например, мази «Цинкундан», «Ундецин», микосептин); нитрофунгин, препараты йода и др.

Для лечения кандидамикозов особенно часто применяют антибиотик ни­статин (фунгистатин, микостатин). Продуцентом его является Streptomyces noursei. Нистатин так же, как и амфотерицин В, относится к антибиотикам полиеновой структуры. Фунгистатическое и фунгицидное действие нистатина связано с нарушением проницаемости цитоплазматической мембраны грибов типа Candida. Резистентность к нистатину при лечении кандидамикозов обыч­но не развивается. На бактерии действует только в очень высоких концент­рациях, что не имеет практического значения.

При поражении кандидамикозом желудочно-кишечного тракта ниста­тин назначают энтерально. Из кишечника нистатин всасывается плохо. При­меняют его также местно. При септической форме нистатин эффективен при приеме внутрь лишь в очень высоких дозах, позволяющих создать в крови фунгистатические концентрации. В случае недостаточной эффек­тивности нистатина при генерализованном кандидамикозе его заменяют амфотерицином В.

Переносится нистатин хорошо. Токсичность у него низкая. Из побочных эффектов иногда отмечаются диспепсические явления (тошнота, диарея).

При лечении кандидамикозов используют также леворин или его натри­евую соль. Леворин относится к антибиотикам полиеновой группы. Продуцируется Streptomyces levoris. Более токсичен, чем нистатин. Чаще вызывает побочные эффекты. В некоторых случаях оказывает лечебное действие при неэффективности нистатина.

К этой же группе противогрибковых препаратов может быть отнесен клотримазол, который так же, как миконазол, является производным имидазола. Применяется в основном местно при кандидамикозе, устойчивом к полиеновым антибиотикам. Токсичность препарата высокая. Поэтому вво­дить его другими путями не следует.

При лечении кандидамикозов иногда назначают местно бисчетвертичное соединение—декамин. Он обладает антибактериальным и фунгистатическим действием. Переносится декамин хорошо.

ПРОТИВОГЛИСТНЫЕ (АНТИГЕЛЬМИНТНЫЕ) СРЕДСТВА

Частота заражения людей паразитическими червями—глистами (гель­минтами) ‘ очень велика. Возникающие при этом заболевания (гельминтозы) в зависимости от биологических особенностей и локализации возбудителя

в одних случаях протекают без выраженной симптоматики, в других являются причиной анемии, поражения печени, легких, глаз, кровеносных сосудов.

 Основные препараты, применяемые при некоторых гельминтозах

По основной локализации гельминтов в организме человека различают кишечные и внекишечные гельминтозы, в качестве возбудителей которых могут быть круглые черви (нематоды), плоские черви, к которым относятся ленточные черви (цестоды), и сосальщики (трематоды).

По механизму действия противоглистные средства подразделяют на ряд групп:

1)         клеточные яды—четыреххлористый этилен;

2)    средства, нарушающие функцию нервно-мышечной системы у круглых
червей,— пиперазин и его соли, дитразин, левамизол, нафтамон;

3)    средства, парализующие нервно-мышечную систему преимущественно
у плоских червей и разрушающие их покровные ткани,— препараты мужского
папоротника, фенасал, битионол;

4)    средства, действующие преимущественно на энергетические процессы
гельминтов,— аминоакрихин, пирвиния памоат, левамизол, кислород.

 

Лечение гельминтозов заключается в освобождении организма от гельмин­тов (так называемая дегельминтизация). Учитывая, что каждое из противоглист­ных средств активно в отношении определенных гельминтов, лечению гельминтоза должно предшествовать точное установление возбудителя заболевания.

 

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ КИШЕЧНЫХ ГЕЛЬМИНТОЗОВ

При нематодозе кишечника—аскаридозе—препаратом выбора является левамизол (декарис). Дегельминтизация обусловлена тем, что левамизол парализует гельминтов. Связано это с деполяризацией их мышц. Кроме того, левамизол угнетает фумарат-редуктазу и таким путем нарушает метаболизм гельминтов. Выводятся гельминты пассивно. Однократное введе­ние левамизола приводит к дегельминтизации у 90—100% пациентов независимо от степени их инфицирования. Специальной диеты и применения слаби­тельных не требуется. В применяемых дозах левамизол практически не вызы­вает побочных эффектов.

Менее эффективен левамизол при анкилостомидозе и стронгилоидозе. Анкилостомы выделяются в частично переваренном виде. Положительный эффект описан также для таких внекишечных гельминтозов, как филяриатоз (вызванный Wucherichia Bancrofti и Brugia malayi). Однако в последнем случае левамизол заметно уступает дитразину.

При аскаридозе и энтеробиозе широко применяют пиперазин и его соли (адипинат, гексагидрат). Чаще всего используют пиперазина адипинат (нематоктон, энтацил).

На нематод пиперазин оказывает парализующее действие. Последнее препятствует активному продвижению их по кишечнику, а также проникнове­нию в желчные ходы. Кроме того, при этом создаются благоприятные условия для выведения гельминтов из кишечника. Выделяются они в живом состоянии.

Всасывается пиперазин из кишечника хорошо. Препарат и продукты его превращения выделяются преимущественно почками.

Основное показание к применению—аскаридоз. Эффективность препара­та при этой разновидности нематодозов очень велика и дегельминтизация достигает 90—100% (незначительно уступает левамизолу). Кроме того, пипе­разин с успехом применяют при лечении энтеробиоза (инвазия острицами). Какой-либо диеты и назначения слабительных при использовании пиперазина не требуется. Слабительные показаны только в случае запоров.

Пиперазин является малотоксичным препаратом. Он хорошо переносится больными. Побочные эффекты (диспепсические явления, головная боль) на­блюдаются относительно редко и носят скоропреходящий характер.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ВНЕКИШЕЧНЫХ ГЕЛЬМИНТОВ

Из внекишечных нематодозов  наиболее распространенными являются разные филяриатозы (включая онхоцеркоз, при котором поражают­ся глаза, часто вплоть до слепоты).

К препаратам, губительно действующим на микрофилярии, относится дитразин (диэтилкарбамазина цитрат, локсуран). Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация его в плазме кро­ви накапливается через 3 ч. Выделяется почками в виде метаболитов и частич­но в неизмененном виде в течение первых 2 сут.

Применяют внутрь при ряде филяриатозов разной локализации. Побоч­ные эффекты (головные боли, слабость, тошнота, рвота) довольно часты, но быстро проходят. Возможно, что часть из них связана с разрушением филярий и действием продуктов их распада.

В отношении возбудителя трихинеллеза (Trichinella spiralis), поражающего мышцы и кишечник, достаточно эффективных средств не имеется. Однако внедренные недавно в практику производные бензимидазола (мебендазол) дают некоторый положительный эффект при лечении трихинеллеза.Внекишечные трематодозы вызывают многие гельминты. Наиболее часто встречаются шистосомозы (бильгарциозы), при которых поражаются крове­носные сосуды и нарушаются функции и структуры различных органов — пече­ни, селезенки, кишечника, мочеполового тракта и др. Основным средством лечения шистосомозов является препарат сурьмы — антимонила-натрия тартрат (винносурьмянонатриевая соль). Вводят его внутривенно (медлен­но). Препарат токсичен и часто вызывает побочные эффекты. Наиболее серьез­ны нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, стойкая рвота, арт­риты, анафилактическая реакция. Антимонила-натрия тартрат противопока­зан при заболеваниях печени, недостаточности сердца, беременности.

При отравлении препаратом в качестве его антагониста используют унитиол. Кроме того, при лечении шистосомозов применяют ниридазол, вво­димый внутрь.

При трематодозах печени эффективен хлоксил. Его назначают внутрь (после еды) при фасциолезе, описторхозе и клонорхозе, вызываемыми разными видами двуусток. За 1 —2 дня до лечения и в период применения хлоксила (2 дня) ограничивают прием жиров и исключают алкогольные напитки. Перено­сится хлоксил, как правило, хорошо. Может возникать головокружение, чувство легкого опьянения, сонливость, боли в области печени (последнее устраняется применением спазмолитических и желчегонных средств). Аллергические реак­ции, по-видимому, связаны с действием продуктов распада гельминтов. Проти­вопоказан при заболеваниях печени, декомпенсации сердца, беременности.

При лечении фасциолеза наибольшей эффективностью обладает эмети­на гидрохлорид (вводят подкожно).

В случае парагонимоза препаратом выбора является битионол (прини­мают внутрь). Из побочных эффектов иногда наблюдается понос.

В отношении цестодозов, имеющих внекишечную локализацию, достаточ­но эффективных и малотоксичных препаратов нет. В отдельных случаях эхинококкоза может быть эффективен мебендазол.

 

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ (ПРОТИВОБЛАСТОМНЫЕ) СРЕДСТВА

Лекарственные средства занимают важное место в лечении злокачествен­ных новообразований. В медицинскую практику вошли многие препараты, которые эффективны не только при заболеваниях крови (гемобластозах), но и при истинных опухолях. К сожалению, имеющиеся противоопухолевые средства недостаточно совершенны. Как правило, они обеспечивают лишь ремиссию. Однако при некоторых опухолевых заболеваниях (например, при хорионэпителиоме матки, остром лимфолейкозе у детей, лимфогранулемато­зе, злокачественных опухолях яичка, раке кожи без метастазов) путем приме­нения ряда препаратов можно добиться полного излечения.

Одним из лимитирующих моментов в лекарственном лечении злокачест­венных новообразований является привыкание опухолевых клеток к препара­там. Процесс привыкания можно до известной степени замедлить путем комбинированного применения препаратов с разной структурой и неодинако­вым механизмом действия.

Кроме того, существенным недостатком современных препаратов являет­ся малая избирательность действия в отношении опухолевых клеток. Обычно применение противоопухолевых средств сопровождается серьезными побочными и токсическими эффектами. При этом особенно сильно страдают актив­но пролиферирующие ткани (костный мозг, слизистая оболочка кишечника). Угнетающе влияют многие препараты и на половые железы (могут вызывать стерильность). Ряд антибиотиков с противоопухолевой активностью обладает кардиотоксическим действием. Однако при использовании препаратов в тера­певтических дозах побочные эффекты обычно обратимы.

Противобластомные средства обладают также иммунодепрессивным, му­тагенным и тератогенным действием.

В ряде случаев для уменьшения токсического действия и повышения эффективности препаратов их вводят внутриартериально непосредственно к опухоли. При этом целесообразно уменьшить венозный отток от поражен­ных тканей, что повышает длительность контакта веществ с опухолевыми клетками и снижает выраженность неблагоприятных влияний, связанных с резорбтивным действием веществ. Из этих же соображений иногда прибегают к перфузии растворами противобластомных препаратов той области, где локализована опухоль.

Противопоказанием к применению большинства противоопухолевых средств является угнетение кроветворения, острые инфекции, выраженное нарушение функции печени и почек.

За последние годы в качестве одного из компонентов комбинированной химиотерапии опухолевых заболеваний стали включать иммуностимулиру­ющие (иммуномодулирующие) средства (интерфероны и др.). В ряде случаев это дает благоприятный эффект. Однако значимость иммуностимуляторов для лечения опухолевых заболеваний требует уточнения.

Естественно, что противоопухолевые препараты назначают в тех случаях, когда этот метод лечения может дать лучший эффект, чем другие. Современ­ная химиотерапия опухолевых заболеваний основана на комбинированном применении (одновременном или последовательном) противоопухолевых средств из разных химических групп. При этом химиотерапию сочетают с хирургическим удалением опухоли и лучевой терапией.

В настоящее время используют следующие группы веществ, обладающих противоопухолевой активностью:

алкилирующие средства,

антиметаболиты,

разные синтетические средства,

антибиотики,

вещества растительного происхождения,

гормоны и их антагонисты,

ферменты,

радиоактивные изотопы.

Все перечисленные группы препаратов, кроме гормонов и ферментов, нередко называют цитостатическими, если иметь в виду механизм их уг­нетающего действия на опухолевые клетки.

 

АЛКИЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

К алкилирующим средствам относятся препараты разных групп химичес­ких соединений :

1.     ХлорэтиламиныДопан

Сарколизин (рацемельфалан) Циклофосфан (циклофосфамид, эндоксан) Хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран)

2. Этиленимины

Тиофосфамид (ТиоТЭФ, тиотэп) Тиодипин

3.  Производные нитрозомочевины
Нитрозометилмочевина

4.  Производные метансульфоновой кислоты
Миелосан (бусульфан, милеран)

Относительно механизмов взаимодействия алкилирующих средств с кле­точными структурами существует следующая точка зрения. На примере хлорэтиламинов  показано, что в растворах и биологических жидкостях они отщепляют ионы хлора. При этом образуется электрофильный карбониевый ион, который переходит в этилениманин Последний также образует функционально активный карбониевый ион , взаимодействующий,   по   имеющимся   представлениям,   с  нуклеофильным структурами ДНК (с гуанином, фосфатными, аминосульфгидрильными груп­пами и др.). Таким образом, происходит алкилирование субстрата (отсюда и термин «алкилирующие средства»). По аналогичному принципу, очевид­но, действуют и другие представители этой группы противобластомных средств.

Взаимодействие алкилирующих веществ с ДНК, в том числе поперечное связывание молекул ДНК, нарушает ее стабильность, вязкость и впоследст­вии— целостность. Все это приводит к резкому угнетению жизнедеятельности клеток. Их способность к делению подавляется, многие клетки гибнут. Алкилирующие средства действуют на клетки в интерфазе. Особенно вы­ражено их цитостатическое влияние в отношении быстро пролиферирующих клеток.

Хотя основной мишенью для действия алкилирующих средств считают ДНК, они, по-видимому, угнетают также ряд важных для клеточного деления ферментов.

Поводом к синтезу хлорэтиламинов послужили данные о способ­ности иприта (д) вызывать выраженную лейкопению. Для медицинской прак­тики были получены менее токсичные производные азотистого иприта (е), которые представляют собой бис-(2-хлорэтил)амины, называемые сокращенно хлорэтиламииами. Отличаются хлорэтиламины значением R (е).

Первым препаратом был эмбихин . Однако вскоре появился менее токсичный новэмбихин (К = НзССНС1СН₂ —). Затем были синтезированы препараты, в которых хлорэтиламинные группировки связаны с биогенными веществами. Так, например, допан в качестве R содержит 4-метилурацил, сарколизин—остаток аминокислоты фенилаланина. Биоген­ные вещества в данном случае рассматриваются в качестве «носителей» ток­сических хлорэтиламинных группировок. Предполагается, что таким путем можно повысить противоопухолевую избирательность действия алкилирую­щих средств.

Большая часть хлорэтиламинов применяется в основном при гемобластозах (хронической лейкемии, лимфогранулематозе, лимфо- и ретикулосаркомах. Сарколизин, активный при миеломной болезни, лим­фо- и ретикулосаркомах, отличается своей эффективностью при ряде истин­ных опухолей (семиноме, костной опухоли Юинга). При семиноме яич­ка сарколизин дает положительный результат даже при наличии мета­стазов.

Эффективным препаратом является циклофосфан. В результате химичес­ких превращений (в печени, в опухоли) он активируется и приобретает цитостатические свойства. Препарат вызывает более или менее длительные ремис­сии при гемобластозах (в том числе при остром лимфолейкозе, множествен­ной миеломе). Кроме того, его применяют при раке яичника, раке молочной железы, мелкоклеточном раке легкого. Допан и хлорбутин вводят внутрь; циклофосфан и сарколизин—парентерально и энтерально.

Этиленимины представлены значительным числом препаратов (тиофосфамид, дипин, тиодипин, бензотэф, имифос и др.). Синтез этих препара­тов был основан на приведенных ранее данных о превращении хлорэтил­аминов в этиленимоний. Из этилениминов в медицинской практике наиболее широко используется тиофосфамид. Его применяют при истинных опу­холях (рак яичника, рак молочной железы) и при гемобластозах (хрони­ческий лейкоз, лимфогранулематоз, лимфосаркоматоз и ретикулосаркоматоз).

Другие этиленимины обладают аналогичными противоопухолевыми свойствами. Их назначают при недостаточной активности тиофосфамида или его непереносимости. Тиодипин отличается тем, что его применяют внутрь (другие этиленимины вводят парентерально — внутривенно, внутримы­шечно).

Из производных нитрозомочевины выраженными цитостатическими свойствами обладает нитрозометилмочевина. Этот препарат эффективен при мелкоклеточном раке легких и лимфогранулематозе. Из побочных явле­ний отмечаются тошнота, рвота, флебиты, угнетение кроветворения. К этой группе относятся также кармустин (BCNU) и ломустин (CCNU). Они эффек­тивны при опухолях мозга, опухолях толстого кишечника и опухолях прямой кишки, болезни Ходжкина и других лимфомах.

Производное метансулъфоновой кислоты миелосан применя­ется при обострениях хронического миелолейкоза. Вводят его внутрь. Анало­гичным по применению препаратом является миелобромол (дибромманнит). Химически существенно отличается от миелосана. Активен при устойчивости к миелосану.

Применение алкилирующих средств лимитирует вызываемое ими угнете­ние кроветворения. Возникает лейкопения, тромбоцитопения, а также анемия. В зависимости от степени этих изменений приходится уменьшать дозу препа­ратов или прекращать их введение. В случае необходимости прибегают к пе­реливанию крови, введению эритроцитарной, лейкоцитарной или тромбоцитарной массы. Назначают вещества, стимулирующие кроветворение, витами­ны. Для предупреждения возможных инфекций, связанных с подавлением иммунитета, используют антибиотики. Эти мероприятия проводят при анало­гичных осложнениях, связанных с использованием и других противобластом-ных средств.

При внутривенном введении препаратов иногда может возникать тром­бофлебит, связанный с их раздражающим действием.

Применение хлорэтиламинов часто сопровождается тошнотой, иногда рвотой. Реже наблюдается понос. В качестве противорвотных средств в дан­ном случае могут быть рекомендованы производные фенотиазина (этаперазин и др.).

Возможны развитие аменореи, снижение половой потенции. У ряда лиц отмечается выпадение волос.

Циклофосфамид (Cyclophosphamide)

N,N-бис(2-Хлорэтил)тетрагидро-2H-1,3,2-оксазафосфорин-2-амин-2-оксид

 Фарм.группа: Алкилирующие средства.

Характеристика: Белый кристаллический порошок. Растворим в воде: 40 г/л, мало растворим в спирте, бензоле, этиленгликоле, четыреххлористом углероде, диоксане; трудно растворим в эфире и ацетоне. Молекулярная масса – 279,10.

Фармакология: Фармакологическое действие – противоопухолевое (цитостатическое), алкилирующее, иммунодепрессивное. Биотрансформируется в печени с образованием активных метаболитов, оказывающих алкилирующее действие. Алкилирующие метаболиты атакуют нуклеофильные центры белковых молекул, образуют поперечные сшивки между нитями ДНК и блокируют митоз опухолевых клеток. Обладает широким спектром противоопухолевой активности. Иммунодепрессивное действие проявляется в подавлении пролиферации лимфоцитарных клонов (преимущественно B-лимфоцитов), участвующих в иммунном ответе. При длительном применении (в течение нескольких лет) возможно развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект): миело- и лимфопролиферативные заболевания, рак мочевого пузыря (особенно у больных с геморрагическим циститом), рак почечной лоханки (отмечен у больного, находившегося на лечении по поводу церебрального васкулита).

  Имеются многочисленные сообщения об угнетении функции половых желез у больных, применяющих циклофосфамид (зависит от дозы, продолжительности введения и сочетания с другими противоопухолевыми средствами); у некоторых больных бесплодие может быть необратимым. При назначении в препубертатном возрасте вторичные половые признаки у девочек и мальчиков обычно развиваются нормально, менструальные циклы у девочек проходят регулярно и впоследствии наступает беременность, но у мальчиков возможна олигоспермия или азооспермия, повышение секреции гонадотропина, атрофия яичек. Имеются сообщения о том, что у девочек отмечалось развитие фиброза яичников и полное исчезновение половых клеток после длительного лечения в позднем препубертатном возрасте. Введение мужчинам до зачатия ребенка приводило к появлению пороков развития сердца и конечностей у детей. Применение во время беременности у женщин приводило как к рождению здоровых детей, так и детей с пороками развития (отсутствие пальцев рук и/или ног, пороки развития сердца, грыжи), а также к уменьшению массы тела новорожденных.

  Проявляет канцерогенные свойства при введении экспериментальным животным. Использование циклофосфамида во время беременности у животных (мыши, крысы, кролики, обезьяны) в дозах, соответственно составляющих 0,02; 0,08; 0,5 и 0,07 дозы, рекомендуемой для человека, выявило наличие тератогенных свойств.

  Хорошо всасывается после приема внутрь (биодоступность 75%). Мало связывается с белками (12-14%), но для некоторых активных производных связывание составляет 60% и более. Биотрансформируется в печени (включая начальную активацию и последующее превращение) с образованием активных метаболитов. Проходит через плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. Т_1/2 циклофосфамида — 3-12 ч. После в/в введения время достижения C_max в плазме (для метаболитов) составляет 2-3 ч. Экскретируется в основном с мочой в виде метаболитов (хлоруксусная кислота, акролеин и др.) и в неизмененном виде (5-25%); удаляется при проведении диализа. На фоне почечной недостаточности усиление выраженности токсических эффектов не наблюдалось.

  Имеются данные о применении циклофосфамида при гломерулонефрите, системной красной волчанке, неспецифическом аортоартериите, дерматомиозите, рассеянном склерозе, гранулематозе Вегенера.

Применение: Мелкоклеточный рак легкого, рак яичников, шейки и тела матки, молочной железы, мочевого пузыря, предстательной железы, семинома яичка; нейробластома, ретинобластома, ангиосаркома, ретикулосаркома, лимфосаркома, хронический лимфо- и миелолейкоз, острый лимфобластный, миелобластный, монобластный лейкоз, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, миеломная болезнь, опухоль Вильмса, опухоль Юинга, саркома мягких тканей, остеогенная саркома, герминогенные опухоли, грибовидный микоз; аутоиммунные заболевания, включая системные заболевания соединительной ткани, в т.ч. ревматоидный артрит, псориатический артрит, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром, подавление реакции отторжения трансплантата.

Противопоказания: Гиперчувствительность, тяжелые нарушения функции почек, гипоплазия костного мозга, лейкопения (число лейкоцитов менее 3,5·10^9/л) и/или тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 120·10^9/л), выраженная анемия, выраженная кахексия, терминальные стадии онкологических заболеваний, беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению: Оценка соотношения риск-польза необходима при необходимости назначения в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий герпес и другие системные инфекции, нарушение функции почек (мочекаменная болезнь, подагра и др.), печени, тяжелые заболевания сердца, угнетение функции костного мозга, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, гиперурикемия, цистит, адреналэктомия, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия, пожилой и детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия: Со стороны органов ЖКТ: анорексия, стоматит, сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, боль в желудке, желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический колит, токсический гепатит, желтуха.

  Со стороны нервной системы и органов чувств: астения, головокружение, головная боль, спутанность сознания, нарушение зрения.

  Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, кровотечения и кровоизлияния, прилив крови к лицу, кардиотоксичность, сердечная недостаточность, сердцебиение, геморрагический миоперикардит, перикардит.

  Со стороны респираторной системы: одышка, пневмонит, интерстициальный пневмосклероз.

  Со стороны мочеполовой системы: геморрагический цистит, уретрит, фиброз мочевого пузыря, атипия клеток мочевого пузыря, гематурия, учащенное, болезненное или затрудненное мочеиспускание, гиперурикемия, нефропатия, отеки нижних конечностей, гиперурикозурия, некроз почечных канальцев, аменорея, угнетение функции яичников, азооспермия.

  Со стороны кожных покровов: алопеция, гиперпигментация (ногтей на пальцах рук, ладоней), в/к кровоизлияния, покраснение лица, сыпь, крапивница, зуд, гиперемия, отечность, боль в месте инъекции.

  Прочие: анафилактоидные реакции, болевой синдром (боль в спине, боку, костях, суставах), лихорадочный синдром, озноб, развитие инфекций, синдром неадекватной секреции АДГ, микседема (отечность губ), гипергликемия, повышение активности трансаминаз в крови.

Взаимодействие: Эффект усиливают хлорпромазин, трициклические антидепрессанты, барбитураты, теофиллин, гормоны щитовидной железы, индукторы микросомальных ферментов печени (повышают образование алкилирующих метаболитов), ослабляют (в т.ч. токсическое действие) — глюкокортикоиды и хлорамфеникол. Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия, аллопуринол могут потенцировать угнетение функции костного мозга. Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Может повышать (в результате угнетения синтеза факторов свертывания крови в печени и нарушения образования тромбоцитов) или понижать активность антикоагулянтов непрямого действия. Ослабляет эффект (повышает концентрацию мочевой кислоты) противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних). Увеличивает кардиотоксичность цитарабина, доксорубицина, усиливает блокаду нервно-мышечной передачи, вызванную сукцинилхолином. Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии, иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикоиды, циклоспорин, меркаптопурин) — риск развития вторичных опухолей и инфекций. На фоне ловастатина у больных после трансплантации сердца повышается риск острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Передозировка: Симптомы: тошнота, рвота, выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, синдромом дилатационной кардиомиопатии, полиорганной недостаточности, геморрагический цистит и др.

  Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия, в т.ч. назначение противорвотных средств; при необходимости — переливание компонентов крови; введение стимуляторов кроветворения, антибиотиков широкого спектра действия, витаминотерапия (пиридоксин в/м 0,05 г и др.).

Способ применения и дозы: Внутрь, в/в, в/м, в полости (внутрибрюшинно или внутриплеврально). Выбор пути введения, режима дозирования осуществляется в соответствии с показаниями и схемой химиотерапии. Дозу подбирают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта, степени выраженности токсического действия. Курсовая доза составляет 8-14 г, далее переходят на поддерживающее лечение — 0,1-0,2 г 2 раза в неделю. В качестве иммунодепрессивного средства назначают из расчета 0,05-0,1 г/сут (1-1,5 мг/кг/сут), при хорошей переносимости — 3-4 мг/кг.

Меры предосторожности: Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Следует строго соблюдать режим дозирования, в т.ч. в определенное время суток (особенно при комбинированной терапии) и не удваивать последующую дозу, если предыдущая пропущена. Для приготовления препаратов с целью применения у новорожденных не рекомендуется использовать разбавители, содержащие бензиловый спирт, т.к. возможно развитие смертельного токсического синдрома: метаболический ацидоз, угнетение ЦНС, нарушение дыхания, почечная недостаточность, гипотензия, судороги, внутричерепное кровоизлияние.

  До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, числа лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, азота мочевины, билирубина, креатинина, концентрации мочевой кислоты, активности АЛТ, АСТ, ЛДГ, измерение диуреза, удельной плотности мочи, выявление микрогематурии. Выраженная лейкопения с наиболее низким числом лейкоцитов развивается через 7-12 дней после введения препарата. Уровень форменных элементов восстанавливается спустя 17-21 день. При уменьшении числа лейкоцитов менее 2,5·10^9/л и/или тромбоцитов — менее 100·10^9/л лечение необходимо прекратить до устранения симптомов гематотоксичности. Кардиотоксическое действие наиболее выражено (при дозах 180-270 мг/кг) в течение 4-6 дней.

  В течение всего курса лечения рекомендуется переливать кровь (100-125 мл 1 раз в неделю). С целью профилактики гиперурикемии и нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (часто возникают в начальный период лечения), перед терапией циклофосфамидом и в течение 72 ч после его применения рекомендуется адекватное потребление жидкости (до 3 л в сутки), назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, подщелачивающих мочу. Для профилактики геморрагического цистита (может развиться в течение нескольких часов или спустя несколько недель после введения) следует принимать утром (основная часть метаболитов выводится до сна), как можно чаще опорожнять мочевой пузырь и применять Уромитексан. При появлении первых признаков геморрагического цистита лечение прекращается до устранения симптомов заболевания.

  С целью ослабления диспептических явлений возможен прием циклофосфамида в малых дозах в течение 1 сут. Частичная или полная алопеция, наблюдаемая во время лечения, обратима и после завершения курса лечения нормальный рост волос восстанавливается (структура и цвет могут быть изменены). При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечения или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале следует немедленно проконсультироваться с врачом.

  Возникновение тромбоцитопении обусловливает необходимость крайней осторожности при выполнении инвазивных процедур и стоматологических вмешательств, регулярного осмотра мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничения частоты венопункций и отказа от в/м инъекций, контроля содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, осуществлять профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Следует отсрочить график вакцинации (проводить по прошествии 3-12 мес после завершения последнего курса химиотерапии) больному и проживающим с ним членам семьи (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Рекомендуется исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики инфекций (защитная маска и т.п.). Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

Особые указания: При выполнении диагностических тестов (кожная проба на кандидоз, эпидемический паротит, трихофитию, туберкулиновая проба) возможно: подавление положительной реакции, а при проведении метода Папаниколау — получение ложноположительных результатов. Раствор для инъекций с использованием нелиофиолизированного или лиофилизированного порошка готовят путем добавления воды для инъекций (стерильной или бактериостатической, с использованием в качестве консерванта только парабена) во флаконы (концентрация циклофосфамида составляет 20 мг/мл). Приготовленный раствор устойчив при комнатной температуре в течение 24 ч, в холодильнике — 6 дней. Для введения путем в/в инфузии добавляют в растворы для парентерального введения. Если раствор приготовлен не на бактериостатической воде, следует его использовать в течение 6 ч. При химиотерапии у новорожденных детей в качестве разбавителя исключается использование бензилового спирта.

АНТИБИОТИКИ С ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ
АКТИВНОСТЬЮ

Ряд антибиотиков наряду с антимикробной активностью обладает выра­женными цитостатическими свойствами, обусловленными угнетением синтеза и функции нуклеиновых кислот. К их числу относятся дактиномицин (актиномицин D), продуцируемый некоторыми видами Streptomyces.

Применяют дактиномицин при хорионэпителиоме матки, опухоли Вильмса у детей, при лимфогранулематозе .

Вводят препарат внутривенно, а также в полости тела (при наличии в них экссудата).

Противобластомным действием обладает также антибиотик оливоми-цин, продуцируемый Actinomyces olivoreticuli. В медицинской практике ис­пользуют его натриевую соль. Препарат вызывает некоторое улучшение при опухолях яичка—семиноме, эмбриональном раке, тератобластоме, лимфо-эпителиоме, ретикулосаркоме, меланоме. Вводят препарат внутривенно. Кро­ме того, при изъязвлении поверхностно расположенных опухолей оливомицин применяют местно в виде мазей.

Активный при ряде опухолей антибиотик рубомицин продуцируется Actinomyces coeruleorubidus. Применяется он в виде гидрохлорида. Рубомицина гидрохлорид (дауномицин, рубидомицин) вызывает ремиссии при хори­онэпителиоме матки, остром лейкозе, ретикулосаркоме. Вводят препарат внутривенно.

При применении указанных антибиотиков наблюдается нарушение ап­петита, стоматит, тошнота, рвота, поносы. Возможно поражение слизистых оболочек дрожжеподобными грибами. Угнетается кроветворение. Нередко происходит выпадение волос. Имеются у них и раздражающие свойства. Следует учитывать, что вещества обладают выраженным иммунодепрессивным действием

Антибиотик блеомицин (бленоксан), продуцируемый Streptomyces verticillus, и близкий к нему отечественный препарат блеомицетин оказа­лись активными при плоскоклеточном раке кожи, лимфогранулематозе, при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей яичка и ряде дру­гих опухолевых заболеваний. Применение блеомицина ограничивают его ток­сическое действие на легкие, кожные поражения, диспепсические явления. На кроветворение блеомицин влияет в относительно небольшой степени.

Антибиотики группы антрациклинов—адриамицин (образуется Streptomyces peucetius var.) и карминомицин (продуцент Actinomadura carminata sp. nov.)—привлекают внимание в связи с их эффективностью при саркомах мезенхимального происхождения. Так, адриамицин используют при лечении остеогенных сарком, рака молочной железы и других опухолевых заболеваниях. Из побочных эффектов при применении этих антибиотиков наблюдаются тошнота, рвота, кардиотоксическое действие, угнетение крове­творения.

К антибиотикам с противоопухолевой активностью относятся также брунеомицин (стрептонигрин), митомицин С.

Доксорубицин (Doxorubicin)

(8S-цис)-10-/(3-Амино-2,3,6-тридезокси-альфа-L-ликсогексо-пиранозил)окси/-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-8-(гидроксиацетил)-1-метокси-5,12-нафтацендион (в виде гидрохлорида)

Характеристика: Антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peuceticus var. caesius. Молекулярная масса 579,99. Красный кристаллический порошок или пористая масса. Умеренно растворим в воде, нерастворим в спирте. Нестабилен в растворах со значением рН менее 3 и более 7.

Фармакология: Фармакологическое действие – противоопухолевое. Подавляет синтез ДНК и РНК: интеркалирует в двойную спираль ДНК между парами азотистых оснований (нарушается матрица и изменяется пространственная структура) и вызывает расщепление ДНК вследствие образования свободных радикалов. Помимо этого противоопухолевое действие возможно обусловлено изменением клеточных функций в результате связывания с липидами клеточных мембран и взаимодействием с топоизомеразой II.

  Обладает высокой противоопухолевой и противолейкозной активностью при низкой избирательности действия. Помимо зарегистрированных показаний к применению, отмечена эффективность при других с`oлидных опухолях, таких как рак эндометрия и шейки матки, предстательной железы, желудка, печени, поджелудочной железы, яичка. Угнетает кроветворение, оказывает иммуносупрессивное и кардиотоксическое действие. Может вызывать отдаленные эффекты в виде развития вторичных злокачественных опухолей (риск повышается при длительном применении). Оказывает канцерогенное действие у животных и потенциально канцерогенен для человека. Влияет на половую функцию, но у человека это действие слабее, чем действие, выявляемое в опытах на мышах. В экспериментах на животных проявляет эмбриотоксический и тератогенный эффект, вызывает выкидыши.

  После в/в введения быстро распределяется в плазме и тканях, обнаруживаясь в печени, легких, сердце и почках через 30 с. Обьем распределения (при стабильной концентрации) — более 20-30 л/кг, Т_1/2 фазы распределения — около 5 мин. С_max в крови уменьшается на 50% в первые 30 мин после инъекции, но значимый уровень сохраняется до 20 ч. Уменьшение концентрации доксорубицина в плазме имеет трехфазный характер: начальный Т_1/2 — 10 мин, Т_1/2 второй фазы — 1-3 ч, окончательный Т_1/2 — 30-40 ч. Не проникает через ГЭБ и не достигает измеряемых концентраций в ЦНС; может проходить через плаценту у человека. Быстро (в течение 1 ч) биотрансформируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола. Частичное восстановление ферментами печени сопровождается формированием свободных радикалов, способствующих кардиотоксичности. Экскретируется в неизмененном виде и в виде метаболитов с желчью (40-50%) и мочой (5-12%) в течение 5 дней. Т_1/2 фазы выведения — 20-48 ч. Нарушение функции печени приводит к замедлению выведения и кумуляции в плазме и тканях.

Применение: Острый лимфобластный и миелобластный лейкоз; злокачественная лимфома ходжкинского и неходжкинского типа; рак молочной железы, легкого (особенно мелкоклеточный), мочевого пузыря, щитовидной железы, яичников; остеогенная саркома; саркома мягких тканей; саркома Юинга; нейробластома; опухоль Вильмса.

Противопоказания: Гиперчувствительность к гидроксибензоатам, выраженное угнетение функции костного мозга вследствие приема других химиотерапевтических препаратов или лучевой терапии, предшествующее лечение антрациклинами в предельных суммарных дозах, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, тяжелые нарушения функции печени и почек, острый гепатит, билирубинемия, тяжелые заболевания сердца (миокардит, выраженные нарушения ритма, острая фаза инфаркта миокарда), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение, туберкулез, цистит (внутрипузырное введение), беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению: Возраст до 2 и после 70 лет (возможно повышение частоты кардиотоксического действия), органические поражения сердца (риск развития кардиотоксического действия при низких дозах).

Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия: Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): <=10% (при общей суммарной дозе более 550 мг/м^2) — застойная сердечная недостаточность, проявляющаяся одышкой, отечностью стоп и лодыжек, учащенным или неритмичным сердцебиением и требующая немедленного прекращения лечения, т.к. возможно развитие необратимой и в конечном счете летальной кардиомиопатии (в зависимости от дозы или продолжительности лечения она может развиться и через несколько недель после отмены препарата); острая предсердная и желудочковая аритмия (преимущественно в первые часы после введения); редко, в течение нескольких дней или недель после введения — токсический миокардит или синдром перикардита-миокардита (тахикардия, сердечная недостаточность, перикардит); тромбоцитопения, лейкопения, достигающая пика через 10-15 дней после начала лечения (картина крови восстанавливается обычно на 21 день после прекращения введения); флебосклероз (при введении в малые вены или повторном введении в одну и ту же вену), прилив крови к лицу и гиперемия по ходу вены (при слишком быстром введении).

  Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, стоматит или эзофагит (могут возникнуть через 5-10 дней, в особенности при введении в течение 3 последовательных дней, и привести к развитию тяжелых инфекций), изъязвление в ЖКТ; редко — анорексия, диарея.

  Со стороны мочеполовой системы: гиперурикемия, нефропатия (связана с повышенным образованием мочевой кислоты), красноватая окраска мочи (исчезает в течение 48 ч). При внутрипузырном введении — жжение в мочевом пузыре и уретре, расстройство мочеиспускания (болезненность, затрудненность и т.д.), гематурия.

  Со стороны кожных покровов: алопеция (полная и обратимая), потемнение подошв, ладоней и ногтей, рецидив лучевой эритемы.

  Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, повышенная температура тела, озноб, анафилаксия.

  Прочие: экстравазат, целлюлит, некроз (при попадании в окружающие ткани), редко — конъюнктивит, слезотечение.

Взаимодействие: Фармацевтически несовместим с растворами гепарина, дексаметазона, фторурацила, гидрокортизона натрия сукцината, аминофиллина, цефалотина (возможно образование осадка). Стрептозоцин увеличивает Т_1/2 доксорубицина. Усиливает токсическое действие других противоопухолевых средств (обострение геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, повышение гепатотоксического действия 6-меркаптопурина и др.) и лучевой терапии (на функцию костного мозга, миокард, слизистые оболочки, кожу и печень). Ослабляет действие инактивированных и живых вирусных вакцин. Может усиливать побочные эффекты живых вирусных вакцин.

Передозировка: Симптомы: усиление токсических эффектов (воспаление слизистых оболочек, лейкопения, тромбоцитопения).

  Лечение: терапия антибиотиками, переливание гранулоцитарной массы, симптоматическое лечение воспаления слизистых оболочек.

Способ применения и дозы: В/в медленно (в течение не менее 2-5 мин), в изотоническом растворе натрия хлорида или воды для инъекций (концентрация 2 мг/мл), 60-75 мг/м^2 1 раз в 3-4 нед или 20-30 мг/м^2 в течение 3 дней каждые 3-4 нед, или 30 мг/м^2 поверхности тела 1 раз в 1, 8 и 15 дни курса. Перерыв между курсами — 3-4 нед. Внутрипузырно — 30-50 мг 1 раз в неделю с интервалом от 1 нед до 1 мес. При комбинированной терапии — 25-50 мг /м^2 каждые 3-4 нед. Курсовая доза не должна превышать 500-550 мг/м^2. При числе лейкоцитов менее 3,3-3,5·10^9/л и тромбоцитов менее 100-149·10^9/л дозу уменьшают на 50 и 75% соответственно. При уровне билирубина 12-30 мг/мл и выше 30 мг/л дозу уменьшают на 50 и 75% соответственно.

Меры предосторожности: Во время лечения необходим строгий контроль показателей крови (не реже 2 раз в неделю), деятельности сердца и печени (угнетение костномозгового кроветворения и кардиотоксичность являются дозолимитирующими факторами). Повторный курс можно начинать только после полной ликвидации признаков гематотоксичности.

  С осторожностью применяют у больных с недостаточным резервом костного мозга, обусловленным возрастом, предшествующим применением цитотоксических средств или лучевой терапии.

  Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен).

  При малейших признаках попадания под кожу вливание следует немедленно прекратить и выбрать для инъекции другую вену.

Специфические антидоты

Популярное мнение, что существуют противо­ядия для каждого яда, ошибочно. Истина заключа­ется в обратном — лишь для немногих классов токсинов имеются в распоряжении относительно селективные антидоты. Основные антидоты и их характеристики перечислены в таблице

Методы усиления элиминации токсинов

После соответствующей диагностики и проце­дур обеззараживания и назначения антидотов очень важно рассмотреть меры усиления элиминации: форсированный диурез, диализ или обменные про­цедуры. Если организм пациента способен быстро выводить токсин, сокращается период комы, уда­ляются метаболиты и уменьшается степень пора­жения органов. Вот почему важно обладать знани­ями о токсикокинетике яда.

В случаях массивных передозировок пути эли­минации с ограниченной емкостью часто насыща­ются. Препаратами, демонстрирующими концентрационнозависимую токсикокинетику при пере­дозировке, являются этанол, салицилаты, фенитоин, хлоралгидрат, этхлорвинол, некоторые барби­тураты, теофиллин и ацетаминофен. В случае от­равления этими средствами методы усиления эли­минации, содействующие общему очищению орга­низма, могут значительно улучшить клинический исход.

А. Методы, имеющиеся в распоряжении

     1. Теоретически использование процедуры диа­лиза, включая перитонеальный диализ, гемодиализ и гемоперфузию, необходимо для удаления токсинов, выводимых метаболическими механизмами, которые нельзя усилить.

2. Почечную элиминацию немногих токсинов можно усилить изменением рН мочи. Подщелачи-вание мочи полезно в случаях передозировки сали-цилатов или фенобарбитала. Форсированный диу­рез с введением чрезмерных объемов жидкости по­вышает риск водно-электролитного дисбаланса и ухудшения функции легких.

Б. Диализ

1.Перитонеальный диализ. Это относительно простой и доступный метод. Однако он неэффек­тивен для удаления большинства препаратов.

2.Гемодиализ. Гемодиализ более эффективен, чем перитонеальный диализ, и хорошо изучен. Он содействует коррекции водно-электролитного дис­баланса, а также может усиливать удаление ток­сических метаболитов, например формиатов в слу­чае отравления метанолом. Эффективность перитонеального и гемодиализа зависит от молеку­лярной массы, водорастворимости, степени связы­вания с белками, эндогенного клиренса и распре­деления в организме выводимого токсина. Удале­ние препаратов этими методами может быть акти­вировано путем увеличения времени диализа илиизменения диализирующего средства для связы­вания токсина. Однако при увеличении продолжи­тельности времени диализа повышается также риск осложнений от этих процедур. Гемодиализ особенно полезен в случаях передозировок с вод­ным и электролитным дисбалансом или когда ток­сические побочные продукты удалимы.

В. Гемоперфузия. В последние 5 лет для лече­ния лекарственной передозировки все шире исполь­зуется гемоперфузия. Кровь откачивается от паци­ента по венозному катетеру через колонку адсор­бирующего материала и затем возвращается к боль­ному. Для предотвращения свертывания крови в картридже необходима системная антикоагуляция гепарином. Гемоперфузия не восстанавливает вод­но-электролитный баланс и не удаляет всех токсичных продуктов. Тем не менее она может удалить многие высокомолекулярные токсины, слабора­створимые в воде, поскольку перфузионный карт­ридж имеет большую площадь адсорбирующей по­верхности, которая прямо перфузируется кровью и не задерживается мембранами. Факторами, лими­тирующими скорость удаления токсина при гемоперфузии, являются аффинитет адсорбирующей смолы к препарату, скорость тока крови через картридж и скорость выравнивания содержания пре­парата в периферических тканях и крови. В насто­ящее время изучаются возможности использования различных картриджей при отравлениях.

Хотя в этом отношении исследовано относитель­но немного токсинов, показано, что гемоперфузия может обеспечить полное очищение организма от салицилатов, фенитоина, этхлорвинола, фенобар­битала, теофиллина и карбамазепина. Такие ослож­нения, как эмболизацйя адсорбентом, убывание клеток крови, удаление белков, растворов и стеро­идов, постепенно минимизируются по мере приоб­ретения клинического опыта.

Г. Выбор используемого метода. Препараты или токсины с чрезмерно высоким объемом распре­деления, в частности трициклические антидепрес­санты и дигоксин, слабо удаляются гемодиализом или гемоперфузией. Поэтому до проведения диа­лизных процедур требуется критический анализ кинетических параметров и возможностей диали­за.. В токсикологической лаборатории долж­ны измеряться уровни метанола, этиленгликоля, са­лицилатов, теофиллина, фенобарбитала, параквата и лития в крови в ходе диализа.

Проблемы усиления элиминации хорошо иллю­стрируются при интоксикации фенциклидином. Исследования на лабораторных животных подтвер­дили ограниченность почечного клиренса и малый эффект от изменения рН крови для распределения этого препарата. Тем не менее было показано, что закисление мочи увеличивает его почечный кли­ренс. Отсасывание из желудка повышает диффузию из плазмы фенциклидина в содержимое желудка На основании этих предварительных данных боль­шое число пациентов получило лечение закислением мочи и отсасыванием из желудка, но с малыми доказательствами эффективности этого метода. Так как интоксикация фенциклидином имеет волнообразную клиническую картину, трудно оценить улучшение состояния больного. Поскольку отрав­ление фенциклидином сопровождается мышечной деструкцией и экскрецией миоглобина с мочой, не­соответствующее закисление мочи может увели­чить вероятность преципитации миоглобина в по­чечных канальцах, повышая тем самым вероятность развития почечной недостаточности.

Отравление тяжелыми металлами

Медь и ее соединения

Медь и ее соединения (окись меди, медный купорос, бордосская жидкость, карбонат меди и др.) Смертельная доза медного купороса 10 мл.

Симптомы. Медный вкус во рту, рвота сине-зелеными массами, кровавый понос, сильная жажда, резкие боли в животе. Головная боль, слабость, головокружение, затруднение дыхания, судороги, коллапс. Уменьшение мочи, она черного цвета, много белка. Острая почечная недостаточность (анурия, уремия). Часты явления гипохромной анемии. Осложнения: нефрит, энтероколит. При попадании соединений меди в верхние дыхательные пути развиваются явления “острой литейной лихорадки”: озноб, сухой кашель, температура до 40ЬС, головная боль, слабость, одышка, аллергические явления – мелкая красная сыпь на коже и зуд.

Первая помощь. При попадании в желудок вызывают рвоту, затем проводят повторные промывания желудка, лучше 0,1 % раствором желтой кровяной соли, этот же раствор дается внутрь по 1-3 столовых ложки каждые 15 минут. Назначают 1 столовую ложку активированного угля на стакан теплой воды, солевое слабительное, обильное питье, белковую воду, яичные белки. Нельзя давать жиров (масла, молока, касторового масла). При болях в животе – тепло (грелку) и инъекции 0,1 % раствора атропина сульфата подкожно. Внутрь – комплексоны типа унитиола, динатриевая соль ЭДТАБАЛ. При “медной лихорадке” – обильное питье, потогонные и мочегонные средства, а также жаропонижающие и бромиды. Антибиотики, витаминотерапия, лечение почечной недостаточности и др. симптоматическое лечение.

Ртуть и ее соединения

Ртуть и ее соединения (сулема, каломель, киноварь и т.д.). Металлическая ртуть при попадании внутрь мало токсична. Смертельная доза сулемы, которая является наиболее токсичной из неорганических солей ртути, при приеме внутрь – 0,5 г, из органических – новурит, промеран, меркузал.

Симптомы. При поступлении яда в желудочно-кишечный тракт он оказывает прижигающее действие на ткани: резкие боли в животе по ходу пищевода, рвота, через несколько часов жидкий стул с кровью. Медно-красная окраска слизистой оболочки рта и глотки. Набухание лимфатических узлов, металлический вкус во рту, слюнотечение, кровоточивость десен, позже темная кайма сернистой ртути на деснах и губах. Со 2-3 дня появляются симптомы поражения центральной нервной системы – возбудимость, судороги икроножных мышц, эпилептиформные припадки, помрачение сознания. Характерен язвенный колит. В этот период возникают шоковые состояния и коллапс.

Свинец и его соединения

Свинец и его соединения. Используют для изготовления пластин для аккумуляторов, оболочек электрических кабелей, защиты от гамма-излучений, как компонент типографских и антифрикционных сплавов, полупроводниковых материалов, красок. Смертельная доза свинцовых белил: 50 г.

Симптомы: Для острой интоксикации характерны серое прокрашивание слизистой оболочки десен, металлический привкус во рту. Отмечаются диспепсические расстройства. Характерны резкие схваткообразпые боли в животе, запоры. Повышение артериального давления. Отмечаются упорные головные боли, бессонница, в особо тяжелых случаях – эпилептиформные судороги, острая сердечно-сосудистая недостаточность. Чаще наблюдается хроническое течение заболевания. Возникают явления токсического гепатита, сопровождающиеся выраженным нарушением функций печени.

Первая помощь: промывание желудка 0,5-1% раствором глауберовой или английской соли. Внутрь – английскую соль как слабительное. Обильное питье белковой воды, молока, слизистых отваров. При свинцовой колике теплые ванны, грелка на живот, горячее питье, горячие клизмы с сульфатом магния (английская соль). Подкожно – 1 мл 0,1 % раствора атропина, внутривенно – раствор глюкозы с аскорбиновой кислотой, 10 % раствор бромида натрия по 10 мл с 0,5% раствором новокаина. Специфическое средство лечения – ЭДТА, тетацин-кальций, комплексоны. Унитиол неэффективен.

Цинк и его соединения

Цинк и его соединения (окись, хлорид, сульфат и др.). Находят широкое применение в гальванопластике, полиграфии, медицине и т. д. Проникают в организм через дыхательную систему, пищеварительный тракт, редко через кожу.

Симптомы. При воздействии на органы дыхания паров или частиц цинка возникает “литейная” лихорадка: сладковатый вкус во рту, жажда, усталость, разбитость, тошнота и рвота, боли в груди, покраснение конъюнктивы и зева, сухой кашель. Через 2-3 часа сильный озноб, температура поднимается до 38-40ЬС, через несколько часов резко падает, сопровождаясь проливным потом. В тяжелых случаях могут развиться пневмония и отек легких. При попадании цинковых соединений через рот – ожог слизистой оболочки рта и пищеварительного тракта: резкая боль в животе, упорная рвота с примесью крови, судороги икроножных мышц, признаки почечной недостаточности. Коллапс.

Первая помощь. При “литейной” лихорадке – щелочные ингаляции, обильное питье, покой, тепло и кислород. Внутривенно 20 мл 40% раствора глюкозы с аскорбиновой кислотой (5 мл 5% раствора), препарат ЭДТА. При отравлении через рот – промывание желудка, внутрь – 1 % раствор гидрокарбоната натрия (соды), активированный уголь, солевое слабительное, молоко, слизистые отвары. Внутривенно – глюкоза с аскорбиновой кислотой, внутримышечно – унитиол.

Бром

Бром. Острые отравленя парами брома возможны в химической, фото-, кино- и кожевенной промышленности, в производстве ряда красителей и др.

Симптомы: при вдыхании паров брома возникают насморк, слезотечение, слюнотечение, конъюнктивит. Характерна коричневая окраска языка, слизистой оболочки рта и конъюнктив. Иногда появляются значительные носовые кровотечения и аллергические явления (сыпь, крапивница и др.). Острый бронхит и пневмония, возможен отек легких.

Первая помощь. Вынести пострадавшего из отравленной зоны. Снять одежду, обмыть пораженные участки кожи спиртом. Вдыхание кислорода. Ингаляции щелочные и с 2 % раствором тиосульфата натрия. Пить теплое молоко с боржомом или с содой. Внутрь с пищей 10-20 г в сутки хлорида натрия (поваренная соль). Внутривенно 10 мл 10% хлорида кальция. Внутрь – димедрол, пипольфен – по 0,025 г. Сердечные средства.

Сернистый газ

Сернистый газ. Острые отравления возможны в производстве серной кислоты, в металлургической промышленности, пищевой, нефтеперерабатывающей и др.

Симптомы: насморк, кашель, охриплость, першение в горле. При вдыхании сернистого газа более высокой концентрации – удушье, расстройство речи, затруднение глотания, рвота, возможен острый отек легких.

Первая помощь – Должна проводиться в состоянии полного покоя больного по описанным выше принципам (покой, тепло, непрерывное вдыхание кислорода). Для уменьшения мучительного кашля – кодеин или дионин. Внутривенно – 1 мл 10% раствора глюконата кальция. Банки на спину.

 

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

В общей фармакологии приводятся общие закономерности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств. Фармакокинетика — это раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, метабо­лизме и выведении веществ. Основное содержание фармакодинамики—это биологические эффекты веществ, а также локализация и ме­ханизм их действия.

Фармакокинетика лекарственных средств (схема).

Эффекты лекарственных средств являются результатом их взаимодейст­вия с организмом. В связи с этим специально рассматриваются не только основные свойства веществ, определяющие их физиологическую активность, но также зависимость эффекта от условий их применения и состояния организ­ма, на который направлено действие вещества.

Кроме того, обсуждаются наиболее важные виды фармакотерапии, а так­же общие закономерности побочного и токсического влияния лекарственных средств.

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ВСАСЫВАНИЕ

Применение лекарственных средств с лечебными или профилактическими целями начинается с их введения в организм или нанесения на поверхность тела. От путей введения зависят скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность. В отдельных случаях путь введения определяет харак­тер действия веществ. Существующие пути введения обычно подразделяют на энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт).

К энтеральным путям относятся: введение через рот, под язык, в двенадцатиперстную кишку, в прямую кишку (ректально).

Самый распространенный путь введения—через рот (per os).

 Это наибо­лее удобный и простой путь введения. Стерильности препаратов в этом случае не требуется. Всасывание (абсорбция) ряда веществ (например, кислоты ацетилсалициловой, барбитуратов и других слабых электролитов, имеющих кислый характер) происходит частично из желудка. Однако подав­ляющее большинство лекарственных средств всасывается главным образом в тонкой кишке. Этому благоприятствуют значительная всасывающая поверх­ность слизистой оболочки кишечника (примерно 200 м²) и ее интенсивное кровоснабжение

Известны следующие основные механизмы всасывания .

1. Пассивная диффузия через мембрану клеток. Определяется градиентом
концентрации веществ.  Таким путем всасываются липофильные (главным образом неполярные) вещества. Чем выше липофильность веществ, тем легче они проникают через клеточную мембрану.

2. Фильтрация через поры мембран. Зависит она от гидростатического и осмотического давления. Диаметр пор в мембране эпителия кишечниканевелик (примерно 0,4 нм \ или 4 А), поэтому через них проникают вода, некоторые ионы, а также мелкие гидрофильные молекулы (например, мо­чевина).

3. Активный транспорт (в этом процессе участвуют транспортные систе­мы клеточных мембран) характеризуется избирательностью к определенным соединениям, возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный
механизм, насыщаемостью (при высоких концентрациях вещества), возмож­ностью транспорта против градиента концентрации и затратой энергии (мета­болические яды угнетают активный транспорт). Активный транспорт обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических
ионов, Сахаров, аминокислот, пиримидинов.

4. При пиноцитозе происходит инвагинация клеточной мембраны с по­следующим образованием пузырька (вакуоли). Последний заполнен жидко­стью с захваченными крупными молекулами веществ. Пузырек мигрирует по
цитоплазме к противоположной стороне клетки, где путем экзоцитоза содер­жимое пузырька выводится наружу.

Приведенные механизмы прохождения веществ через мембрану носят универсальный характер и имеют значение не только для всасывания веществ, но и для их распределения в организме и выделения.

Основные пути всасывания веществ (схема).

Основным механизмом всасывания лекарственных средств в трнком ки­шечнике является пассивная диффузия. Незначительную роль играет активный транспорт. Фильтрация через поры клеточных мембран практически не имеет значения. Всасывание некоторых белков и комплекса цианокобаламина (вита­мин В₁₂) с внутренним фактором Касла осуществляется, по-видимому, путем пиноцитоза.

Всасывание из тонкой кишки происходит относительно медленно. Оно зависит от функционального состояния слизистой оболочки кишечника, его моторики и рН среды, количественной и качественной характеристики содержимого кишечника. Важно иметь в виду, что из тонкой кишки вещества попадают в печень (где часть их инактивируется) и лишь затем в общий кровоток. Следует учитывать, что некоторые вещества неэффективны при назначении внутрь, так как разрушаются под влиянием ферментов желудочно-кишечного тракта (например, инсулин), а также при определенной реакции среды (особенно в кислой среде желудка, например бензил пенициллин).

Если препарат разрушается желудочным соком или оказывает раздража­ющее действие на слизистую оболочку желудка, то его назначают в специаль­ных капсулах, которые растворяются только в тонкой кишке. Для пролонгирования действия лекарственных средств применяют капсулы, наполненные микрокапсулами с разной толщиной оболочек, из которых происходит посто­янное выделение вещества.

В связи с тем что системное действие вещества развивается только после его попадания в кровоток, откуда оно поступает в ткани, предложен термин «биодоступность». Он отражает количество неизмененного вещества в плазме крови относительно исходной дозы препарата. В данном случае при энтеральном введении величина биодоступности определяется потерями вещества при его всасывании из пищеварительного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер. Для суждения о биодоступности обычно определяют максимальную концентрацию вещества в плазме крови и время, необходимое для ее достижения. Измеряют также площадь под кривой, отражающей зависимость между концентрацией вещества в плазме крови и временем. Биодоступность вещества при внутривенном введении принимают за 100%. О биодоступности можно также судить по выделению препарата с мочой при условии, если он не подвергается био­трансформации. В отдельных случаях критерием биодоступности может служить величина фармакологического эффекта, если он может быть точно измерен количественно.

Определение биодоступности вещества при его энтеральном введении(Т- время, необходимое для накопления максимальной концентрации вещества)

При введении вещества под язык — сублингвально (в таблетках, гранулах, каплях) всасывание начинается довольно быстро. В этом случае препараты оказывают общее действие, минуя печеночный барьер и не контактируя с фер­ментами и средой желудочно-кишечного тракта. Сублингвально назначают некоторые вещества с высокой активностью (отдельные гормональные средст­ва, нитроглицерин), доза которых невелика.

Иногда препараты вводят через зонд в двенадцатиперстную кишку (на­пример, магния сульфат в качестве желчегонного), что дает возможность быстро создать в кишечнике высокую концентрацию соединения.

При введении в прямую кишку (per rectum) значительная часть вещества (около 50%) поступает в кровоток, минуя печень. Кроме того, при таком пути введения вещество не подвергается воздействию ферментов пищеварительного тракта. Всасывание из прямой кишки происходит путем простой диффузии. Ректально лекарственные средства назначают в суппозиториях или в лекарст­венных клизмах (объем 50 мл). Если вещества оказывают раздражающее влияние, их комбинируют со слизями.

Лекарственные вещества, имеющие структуру белков, жиров и полисаха­ридов, в толстом кишечнике не всасываются.

Ректально применяют вещества и для местного воздействия.

К парентеральным путям введения относят подкожный, внутримы­шечный, внутривенный, внутриартериальный, интрастернальный, внутрибрюшинный, ингаляционный, субарахноидальный, субокципитальный и некото­рые другие.

Из парентеральных путей наиболее распространенными являются введе­ние веществ под кожу, в мышцу и в вену. Особенно быстро наступает эффект при внутривенном введении, несколько медленнее при внутримышечном и подкожном введении. Для пролонгирования фармакотерапевтического эф­фекта лекарственные вещества вводят в мышцу в малорастворимом виде (взвесь) в масле или других основах, задерживающих всасывание веществ из места введения.

Внутримышечно и подкожно не следует вводить вещества, обладающие выраженным раздражающим действием, так как это может быть причиной воспалительных реакций, инфильтратов и даже некроза.

Внутривенно лекарственные средства вводят обычно медленно. Возможно однократное, дробное, капельное введение и инфузия. Внутривенно нельзя вводить нерастворимые соединения, масляные растворы (возможность эм­болии), средства с выраженным раздражающим действием (могут привести к развитию тромбоза, тромбофлебита), препараты, вызывающие свертывание крови или гемолиз.

Отрицательными чертами указанных трех путей введения являются их относительная сложность, а также болезненность, необходимость стериль­ности препаратов, участия медицинского персонала.

Внутриартериальное введение позволяет создать в области, которая кровоснабжается данной артерией, высокие концентрации вещества. Таким путем иногда вводят противоопухолевые средства. Для уменьшения их общего токсического действия отток крови может быть искусственно затруднен (путем пережатия вен). Внутриартериально вводят также рентгеноконтрастные препа­раты, что позволяет точно определить локализацию опухоли, тромба, сужения сосудов, аневризмы.

Интрастернальный путь введения (в грудину) обычно используют при технической невозможности внутривенного введения (у детей, лиц старческого возраста).

Внутрибрюшинно препараты вводят редко (например, антибиотики во время брюшнополостных операций).

Иногда лекарственные средства назначают интраплеврально (в плевраль­ную полость).

    РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ. ДЕПОНИРОВАНИЕ

После абсорбции вещества попадают в кровь, а затем в разные органы и ткани. Большинство лекарственных средств распределяется неравномерно и лишь незначительная часть—относительно равномерно (например, некото­рые ингаляционные средства для наркоза). Существенное влияние на характер распределения веществ оказывают биологические барьеры, которые встреча­ются на пути их распространения. К ним относятся стенка капилляров, клеточные (плазматические) мембраны, гематоэнцефалический и плацентар­ный барьеры.

Через стенку капилляров, имеющую характер пористой мембраны (вели­чина пор у человека в среднем составляет 2 нм), большинство лекарственных средств проходит довольно легко. Исключение составляют белки плазмы и их комплексы с препаратами. Гидрофильные соединения, хорошо растворимые в воде, проходят через поры стенки капилляров и попадают в интерстициальное пространство. Через белково-фосфолипидные мембраны клеток они не диффундируют (внутрь клеток могут попадать лишь при участии транспорт­ных систем). Липофильные соединения хорошо проникают через эндотелий капилляров и клеточные мембраны.

Затруднено прохождение многих веществ через гематоэнцефалический барьер. Это связано с особенностями строения капилляров мозга .

Прежде всего их эндотелий не имеет пор, через которые в обычных капиллярах проходят многие вещества. В капиллярах мозга практически отсутствует пиноцитоз. Определенное значение имеют и глиальные элементы (астроглия), выстилающие наружную поверхность эндотелия и, очевидно, играющие роль дополнительной липидной мембраны. Через гематоэнцефалический барьер плохо проходят полярные соединения. Липофильные молекулы проникают в ткани мозга легко. В основном вещества проходят через гематоэнцефаличес­кий барьер путем диффузии и за счет активного транспорта. Имеются отдель­ные небольшие участки головного мозга, в которых гематоэнцефалический барьер практически неэффективен (область эпифиза, задней доли гипофиза и др.). Следует также иметь в виду, что при некоторых патологических состояниях (например, при воспалении мозговых оболочек) проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается.

Сложным биологическим барьером является плацентарный барьер. Через него также проходят липофильные соединения (путем диффузии). Ионизиро­ванные полярные вещества (например, четвертичные аммониевые соли) через плаценту практически не проникают.

В некоторой степени распределение зависит от сродства препаратов к тем или иным тканям. Определенное значение имеет также интенсивность крово­снабжения органа или ткани. Следует учитывать, что значительные количества вещества могут накапливаться на путях их выведения. Лекарственные средст­ва, циркулирующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточ­ные и клеточные депо. К экстрацеллюлярным депо могут быть отнесены белки плазмы (особенно альбумины). Так, ненаркотический анальгетик бутадион связывается с белками плазмы более чем на 90% (антипирин практически не связывается).

Вещества могут накапливаться в соединительной ткани (некоторые поляр­ные соединения, в том числе четвертичные аммониевые соли), в костной ткани (тетрациклин).

Некоторые препараты (в частности, акрихин) в особенно больших количе­ствах обнаруживаются в клеточных депо. Связывание их в клетках возможно за счет белков, нуклеопротеидов и фосфолипидов.

Жировые депо представляют особый интерес, так как в них могут задерживаться липофильные соединения (например, некоторые средства для наркоза).

Депонируются лекарственные средства, как правило, за счет обратимых связей. Продолжительность их нахождения в тканевых депо варьирует в широ­ких пределах. Так, некоторые сульфаниламиды (сульфадиметоксин и др.) образуют стойкие комплексы с белками плазмы, с чем частично связана значительная продолжительность их действия. Очень длительно задерживают­ся в организме ионы тяжелых металлов.

Следует учитывать, что распределение веществ, как правило, не харак­теризует направленность их действия. Последняя зависит от чувствительности к ним тканей, т. е. от сродства лекарственных средств к тем биологическим субстратам, которые определяют специфичность их действия.

ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ (БИОТРАНСФОРМАЦИЯ, МЕТАБОЛИЗМ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ

Большинство лекарственных средств подвергается в организме биотранс­формации. В неизмененном виде выделяются главным образом высокогид­рофильные ионизированные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть кото­рых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся легкими в том же виде, в каком были введены. В биотрансформации лекарственных средств принимают участие многие ферменты, из которых важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени (находятся в эндоплазматической сети). Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения (разной структуры), превращая их в более гидрофильные. Суб­стратной специфичности у них нет. Существенное значение имеют и немикросомальные ферменты разной локализации (печени, кишечника и других тканей, а также плазмы), особенно в случае инактивации гидрофильных ве­ществ.

Выделяют два основных вида превращения лекарственных препаратов: 1) метаболическую трансформацию и 2) конъюгацию. Метаболическая транс­формация—это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Так, например, окислению подвергаются имизин, эфедрин, ами­назин, гистамин, фенацетин, кодеин. Окисление происходит преимущественно за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450. Восстановлению подвергаются отдельные ле­карственные вещества (хлоралгидрат, левомицетин, нитразепам и др.). Проис­ходит это под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и других ферментов. Сложные эфиры (новокаин, атропин, ацетилхолин, дитилин, кислота ацетил­салициловая) и амиды (новокаинамид, салициламид) гидролизуются при уча­стии эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфатаз и др. Для иллюстрации можно воспользоваться следующими примерами.

Конъюгация—это биосинтетический процесс, сопровождающийся присо­единением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений. Так, например, могут происходить метилирование веществ (гистамин, катехоламины) или их ацетилирование (сульфаниламиды), взаимодействие с глюкуроновой кислотой (мор­фин, оксазепам), сульфатами (левомицетин, фенол), глутатионом (парацета­мол) и т. д.

В процессах конъюгации участвуют многие ферменты: глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза, трансацилаза, метилтрансферазы, глутатионил-S-трансферазы и др.

Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ, либо она следует за предшествующей ей метаболической трансформацией .

При метаболической трансформации и конъюгации вещества переходят в более полярные и более водорастворимые метаболиты и конъюгаты. Это благоприятствует их дальнейшим химическим превращениям, если они необ­ходимы, а также способствует их выведению из организма. Известно, что почками выводятся гидрофильные соединения, тогда как липофильные в зна­чительной степени подвергаются в почечных канальцах обратному всасыва­нию (реабсорбции).

В результате метаболической трансформации и конъюгации лекарствен­ные средства обычно теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти процессы лимитируют во времени действие веществ. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных фермен­тов,  продолжительность  действия  ряда  веществ  увеличивается.   Известны и ингибиторы различных ферментов, как микросомальных (левомицетин, бутадион), так и немикросомальных (антихолинэстеразные средства, ингиби­торы МАО и др.). Они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются этими ферментами. Вместе с тем имеются соединения (например, фенобарбитал), которые повышают (индуцируют) скорость синтеза микросо­мальных ферментов.

В отдельных случаях химические превращения лекарственных средств в организме могут приводить к повышению активности образующихся соеди­нений (имизин<дезипрамин), повышению токсичности (фенацетин < фенетидин), изменению характера их действия (одним из метаболитов антидепрес­санта ипразида является изониазид, обладающий противотуберкулезной ак­тивностью), а также к превращению одного активного соединения в другое (кодеин частично превращается в морфин).

ПУТИ ВЫВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА

Лекарственные средства, их метаболиты и конъюгаты в основном выво­дятся с мочой и желчью.

В почках низкомолекулярные соединения, растворенные в плазме (не связанные с белками), фильтруются через мембраны капилляров клубочков и капсул. Кроме того, существенную роль играет активная секреция веществ в проксимальных канальцах с участием транспортных си­стем. Этим путем выделяются сильные органические кислоты и основания, пенициллин, салицилаты, сульфаниламиды, хинин, гистамин, тиазиды и др. Некоторые липофильные соединения могут проникать из крови в просвет канальцев (проксимальных и дистальных) путем простой диффузии через их стенки.

Выведение веществ в значительной степени зависит от процесса их реабсорбции (обратное всасывание) в почечных канальцах. Лекарственные средст­ва реабсорбируются главным образом путем простой диффузии. Это касается в основном липофильных неполярных соединений, хорошо проникающих через биологические мембраны. Полярные соединения плохо реабсорбируют­ся из почечных канальцев. В связи с этим для выведения слабых кислот и оснований важное значение имеет рН мочи. Так, при щелочной реакции мочи повышается выведение кислых соединений (например, кислоты салициловой, фенобарбитала), а при кислой—повышается выведение оснований (фенамина, имизина и др.). Обусловлено это тем, что в указанных условиях соединения ионизированы и практически не реабсорбируются из почечных канальцев.

Кроме того, в реабсорбции ряда эндогенных веществ (аминокислоты, глюкоза, мочевая кислота) принимает участие активный транспорт.

Для количественной характеристики скорости выведения веществ почками используют почечный клиренс. Он отражает скорость очищения от веще­ства определенного объема плазмы (крови) в единицу времени.

Ряд препаратов (тетрациклины, пенициллин, дифенин, колхицин и др.) и особенно продукты их превращения в значительном количестве выделяются с желчью в кишечник, откуда частично выводятся с экскрементами, а также могут повторно всасываться и в последующем вновь выделяться в кишечник и т. д. (так называемая кишечно-печеночная циркуляция, или печеночная реци­ркуляция).

Газообразные и многие летучие вещества (например, средства для ин­галяционного наркоза) выделяются в основном легкими.

Отдельные препараты выделяются слюнными железами (йодиды), пото­выми железами (противолепрозное средство дитофал), железами желудка (хинин, никотин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными желе­зами (рифампицин).

Следует также учитывать, что в период лактации молочными железами выделяются многие вещества, которые получает кормящая мать (снотворные, болеутоляющие средства, спирт этиловый, никотин и др.). В связи с этим требуется особая осторожность в назначении матери лекарственных средств, так как с молоком они могут попасть в организм ребенка и оказать на него неблагоприятное влияние.

Одним из распространенных фармакокинетических параметров является так называемый период полужизни (t^l/₂)- Он отражает время, в течение которого содержание вещества в плазме крови снижается на 50%. Однако следует учитывать, что в этом процессе играют роль не только выведение вещества из организма, но также его биотрансформация и депонирование в тканях. Знание (t^l/₂) облегчает правильное дозирование веществ для обес­печения их стабильной концентрации в плазме крови.

Действие вещества, возникающее на месте его приложения, называют местным. Например, обволакивающие средства покрывают слизистую обо­лочку, препятствуя раздражению окончаний афферентных нервов. При поверхностной анестезии нанесение анестетика на слизистую оболочку ведет к блоку окончаний чувствительных нервов только в месте нанесения препарата. Одна­ко истинно местное действие наблюдается крайне редко, так как ве­щества могут либо частично всасываться, либо оказывать рефлекторное влияние.

Действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани, называют резорбтивным. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственных средств и их способ­ности проникать через биологические барьеры.

При местном и резорбтивном действии лекарственные средства оказыва­ют либо прямое, либо рефлекторное влияние. Первое реализуется на месте непосредственного контакта вещества с тканью. При рефлекторном воздействии вещества влияют на экстеро- или интероцепторы и эффект прояв­ляется изменением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания рефлекторно улучшает их трофику (эфирное горчичное мас­ло стимулирует экстероцепторы кожи). Препарат лобелии, вводимый внутри­венно, оказывает возбуждающее влияние на хеморецепторы каротидного клу­бочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и часто­ту дыхания.

Основные вопросы фармакодинамики—где и каким образом действуют лекарственные средства, вызывая те или иные эффекты,— благодаря усовер­шенствованию методических приемов решаются не только на системном и органном, но и на клеточном, субклеточном, молекулярном и субмолекуляр­ном уровнях. Так, например, для нейротропных средств устанавливают те структуры нервной системы, синаптические образования которых обладают наиболее высокой чувствительностью к данным соединениям. Для метаболи­ческих ядов выясняется локализация ферментов в разных тканях, клетках и субклеточных образованиях, активность которых изменяется особенно существенно.

Во всех случаях речь идет о тех биологических субстратах, с которыми взаимодействует лекарственное вещество. Активные группировки макромоле­кул субстратов, с которыми взаимодействует вещество, получили название рецепторов. Рецепторы, обеспечивающие основное действие веществ, назы­ваются специфическими. Так, в субсинаптических мембранах у окончаний холинергических волокон находятся холинорецепторы. Они взаимодействуют с медиатором ацетилхолином и веществами, действующими подобно ацетил-холину (с так называемыми холиномиметиками), а также с антагонистами ацетилхолина (холиноблокаторами). Установлено, что холинорецепторы име­ют белковую природу.

Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комп­лекса, обозначается термином аффинитет . Способность вещества при взаимодействии с рецептором вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью.

Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, называ­ют агонистами (они и обладают внутренней активностью). Чаще всего это стимулирующее влияние, реже—угнетающее. Если агонист, взаимодей­ствуя с рецепторами, вызывает максимальный эффект, его называют полным агонистом. В отличие от последнего частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецепторами не вызывают максимального эффекта.

Возможно связывание двух агонистов с разными участками макромолеку­лы рецептора. Это так называемое аллостерическое взаимодейст­вие . При этом одно вещество может повышать или снижать аффинитет второго вещества к рецептору. Так, например, анксиолитик сибазон аллостерически повышает аффинитет ГАМК к соответствующим рецепторам.

Вещества, не вызывающие эффекта при взаимодействии с рецепторами, но уменьшающие или устраняющие эффекты агонистов, называют анта­гонистами (их внутренняя активность равна 0). Если они занимают те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты, то речь идет о конкурентных антагонистах, если другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то — о неконкурентных антагонистах. Если одно и то же соединение обладает одновременно свойствами агониста и антагониста (т. е. вызывает эффект, но устраняет действие другого агониста), то его обозначают агонистом-антагонистом.

Вместе с тем существуют и так называемые неспецифические рецепторы, не связанные функционально со специфическими. К ним можно отнести белки плазмы крови, мукополисахариды соединительной ткани и др., с которыми вещества связываются, не вызывая никаких эффектов. Такие ре­цепторы иногда называют «молчащими» или обозначают как «места по­тери» веществ. Однако рецепторами целесообразно называть только спе­цифические рецепторы; неспецифические рецепторы удобнее обозначать как «места неспецифического связывания». Взаимодействие «вещество — рецептор» осушествляется за счет межмолекулярных связей. Один из на­иболее прочных видов связи—ковалентная связь. Она известна для не­большого числа препаратов (пенициллин, некоторые противобластомные вещества). Менее стойкой является пространственная ионная связь, осу­ществляемая за счет электростатического взаимодействия веществ с ре­цепторами. Последняя типична для ганглиоблокаторов, курареподобных средств, ацетилхолина. Важную роль играют вандерваальсовы силы, со­ставляющие основу гидрофобных взаимодействий, а также водородные связи.

Типы взаимодействия веществ с рецепторами

В зависимости от прочности связи «вещество—рецептор» различают обратимое действие (характерное для большинства веществ) и необ­ратимое (как правило, в случае ковалентной связи).

Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, то действие такого вещества считают избирательным. Так, некоторые курареподобные средства довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. В миопаралитических дозах на другие рецепторы они влияют мало.

Основой избирательности действия является аффинитет вещества к рецеп­тору. Это обусловлено наличием  а также общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данными рецепторами, т. е. их комплементарностью. Нере­дко термин «избирательное действие» с полным основанием заменяют на «преимущественное действие», так как абсолютной избирательности действия веществ практически не существует.

Взаимодействие агонистов с рецепторами сопровождается разнообраз­ными эффектами. Они могут быть связаны с изменением ионной проница­емости, включением так называемых вторичных передатчиков или изменением транскрипции ДНК .

К вторичным передатчикам относят все промежуточные соединения, ко­торые участвуют в интрацеллюлярных процессах, происходящих от момента активации рецептора до ответной реакции клетки. Это цАМФ, цГМФ, инозитола трифосфат, диацилглицерол, Са²⁺, Са²⁺-кальмодулин и др. Нередко в каскаде этих внутриклеточных процессов принимает участие ряд «вторичных передатчиков». Так, м-холиномиметики стимулируют м-холинорецепторы со­судов, что приводит к высвобождению эндотелиального релаксирующего фактора (ЭРФ). Последний, стимулируя цитозольную гуанилатциклазу, повы­шает содержание цГМФ. Таким образом, в этой цепи участвуют «вторичные передатчики» ЭРФ и цГМФ.

Очевидно, что фармакологическая регуляция клеточных функций может осуществляться через вторичные передатчики. Чаще всего это связано с первич­ным влиянием веществ на рецепторы. Например, так действуют β-адреномиметики, повышающие содержание в клетке цАМФ. Вместе с тем можно непосред­ственно воздействовать на внутриклеточные ферменты, которые регулируют содержание того или иного вторичного передатчика. Так, метилксантины угнетают фосфодиэстеразу, гидролизующую цАМФ. Нитроглицерин действует на цитозольную гуанилатциклазу и повышает концентрацию цГМФ. Мишенью для действия веществ могут быть также С-белки (белки, связывающие гуаниновые нуклеотиды). Однако лекарственных средств такого типа нет.

ЗАВИСИМОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ОТ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И УСЛОВИЙ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

А) ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Свойства лекарственных средств в значительной степени обусловлены их химическим строением, наличием функционально активных группировок, фор­мой и размером их молекул. Для эффективного взаимодействия вещества с рецептором необходимы такая структура лекарственного средства, которая обеспечивает наиболее тесный контакт его с рецептором. От степени сближе­ния вещества с рецептором зависит прочность межмолекулярных связей. Так, известно, что при ионной связи электростатические силы притяжения двух разноименных зарядов обратно пропорциональны квадрату расстояния между ними, а ван-дер-ваальсовы силы—обратно пропорциональны 6—7-й степени расстояния .

Для взаимодействия вещества с рецептором особенно важно их простран­ственное соответствие, т. е. комплементарность. Это подтверждается различи­ями в активности стереоизомеров. Так, по влиянию на артериальное давление D(+)-адреналин значительно уступает по активности L(—)-адреналину. От­личаются эти соединения пространственным расположением структурных эле­ментов молекулы, что имеет решающее значение для их взаимодействия с адренорецепторами.

Если вещество имеет несколько функционально активных группировок, то необходимо учитывать расстояние между ними. Так, в ряду бис-четвертичных аммониевых соединений (CH₃)₃N ⁺ — (CH₂)_n—N⁺(CH₃)₃-2X- для ганглиоблокирующего действия оптимально п = 6, а для блока нервно-мышечной пе­редачи— п = 10 и 18. Это свидетельствует об определенном расстоянии между анионными структурами н-холинорецепторов, с которыми происходит ионная связь четвертичных атомов азота. Для таких соединений имеют также боль­шое значение радикалы, «экранирующие» катионные центры, величина поло­жительно заряженного атома и концентрация заряда, а также характер моле­кулы, соединяющей катионные группировки.

Выяснение зависимости между химической структурой веществ и их био­логической активностью является одним из наиболее важных направлений в создании новых препаратов. Кроме того, сопоставление оптимальных струк­тур для разных групп соединений с одинаковым типом действия позволяет составить определенное представление об организации тех рецепторов, с кото­рыми взаимодействуют данные лекарственные средства.

Многие количественные и качественные характеристики действия веществ зависят также от таких физико-химических и физических свойств, как раствори­мость в воде или липидах, для порошкообразных соединений—от степени их измельчения, для летучих веществ—от степени летучести и т. д. Важным моментом является степень диссоциации. Например, миорелаксанты, относящие­ся по структуре к вторичным и третичным аминам, менее ионизированы и менее активны, чем полностью ионизированные четвертичные аммониевые соединения.

Б) ДОЗЫ И КОНЦЕНТРАЦИИ

Действие лекарственных средств в очень большой степени определяется их дозой. В зависимости от дозы (концентрации) меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, иногда характер. Обычно с повышением дозы (концентрации) уменьшается латентный период и увели­чиваются выраженность и длительность эффекта.

Дозой называют количество вещества на один прием (обычно обозначает­ся как разовая доза).

Необходимо быть ориентированным не только в дозе, рассчитанной на однократный прием (pro dosi), но и в суточной дозе (pro die).

Обозначают дозу в граммах или в долях грамма. Для более точной дозировки препаратов рассчитывают их количество на 1 кг массы тела (напри­мер, 1 мг/кг; 1 мкг/кг). В отдельных случаях предпочитают дозировать вещест­ва, исходя из величины поверхности тела (на 1 м²).

Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают на­чальный биологический эффект, называют пороговыми или минималь­ными действующими дозами. В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых препараты у подавляющего большинства больных оказывают необходимое фармакоте-рапевтическое действие. Если при их назначении эффект недостаточно выра­жен, то дозу повышают до высшей терапевтической. Кроме того, выделяют ток­сические дозы, в которых вещества вызывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы .

Дозы, фармакотерапевтические и неблагоприятные эффекты лекарственных средств (в качестве примера даны основные, побочные и токсические эффекты морфина).

В некоторых случаях указывается доза препарата на курс лечения (кур­совая доза). Это особенно важно при применении противомикробных химиотерапевтических средств.

Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.

Для веществ, вводимых ингаляционно (например, газообразные и летучие наркотики), основное значение имеет их концентрация во вдыхаемом воздухе (обозначается в объемных процентах).

В) ПОВТОРНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

При повторном применении лекарственных средств действие их может изменяться в сторону как нарастания эффекта, так и его уменьшения.

Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуля­ции. Под материальной кумуляцией имеют в виду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих препара­тов, которые медленно выделяются или стойко связываются в организме (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при его повторных назначениях может быть причиной токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата.

Известны примеры и так называемой функциональной кумуляции, при которой «накапливается» эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нара­стающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горяч­ки. В данном случае вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь его нейротропные эффекты. Функци­ональная кумуляция происходит также при применении ингибиторов МАО.

Снижение эффективности веществ при их повторном применении—при­выкание (толерантность) наблюдается при использовании разнообразных препаратов (анальгетики, гипотензивные, слабительные средства и др.). Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скоро­сти его инактивации и повышением интенсивности выведения. Возможно, что в отношении ряда веществ происходит снижение чувствительности к ним рецепторных образований.

В случае привыкания для получения исходного эффекта дозу препарата необходимо повышать или одно вещество заменять другим. При последнем варианте следует учитывать, что существует перекрестное привыкание к веще­ствам, взаимодействующим с теми же рецепторами (субстратами).

Особым видом привыкания является тахифилаксия —привыкание, воз­никающее очень быстро, иногда после первого введения вещества. Так, напри­мер, эфедрин при повторном применении с интервалом в 10—20 мин вызыва­ет меньший подъем артериального давления, чем при первой инъекции.

К некоторым веществам (обычно к нейротропным) при повторном введе­нии развивается лекарственная зависимость. Она проявля­ется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повы­шения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных пережи­ваний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызыва­ющих лекарственную зависимость. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. В случае психической лекарственной зависимости прекращение введения препаратов (например, кокаина, галлюциногенов) вы­зывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается физическая лекарственная зависимость. Это более выраженная степень зависимости. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными и часто серьезными соматическими нарушени­ями, связанными с расстройством функций многих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции, или явления лишения.

Профилактика и лечение лекарственной зависимости является серьезной медицинской и социальной проблемой.

Г) ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В медицинской практике часто используют несколько лекарственных средств одновременно. При этом они могут взаимодействовать друг с другом, изменяя выраженность и характер основного эффекта, его продолжитель­ность, а также усиливая или ослабляя побочные и токсические влияния.

Взаимодействие лекарственных средств можно классифицировать следу­ющим образом.

I. Фармакологическое взаимодействие:

1)  основанное на изменении фармакокинетики лекарственных средств;

2)  основанное на изменении фармакодинамики лекарственных средств;

3)  основанное на химическом и физико-химическом взаимодействии лекар­
ственных средств в средах организма.

II. Фармацевтическое взаимодействие.

Комбинации различных лекарственных средств нередко используют для усиления или сочетания эффектов, полезных для медицинской практики. На­пример, применяя некоторые психотропные средства совместно с наркотическими анальгетиками, можно резко повысить обезболивающее действие по­следних. Имеются препараты, содержащие антибактериальные или проти­вогрибковые средства со стероидными противовоспалительными веществами, что также относится к числу целесообразных комбинаций. Таких примеров немало. Вместе с тем при сочетании веществ может возникать и неблагопри­ятное взаимодействие, которое обозначается как несовместимость лекарст­венных средств. Проявляется несовместимость ослаблением, полной утратой или изменением характера фармакотерапевтического эффекта либо усилением побочного или токсического действия. Это может происходить при совмест­ном применении двух и более лекарственных средств (так называемая фар­макологическая несовместимость). Например, несовместимость лекарствен­ных средств может быть причиной кровотечений, гипогликемической комы, судорог, гипертензивного криза, панцитопении и др. Несовместимость воз­можна также при изготовлении и хранении комбинированных препаратов (фармацевтическая несовместимость).

Фармакологическое взаимодействие

Фармакологическое взаимодействие связано с тем, что одно вещество изменяет фармакокинетику или (и) фармакодинамику другого компонента смеси. Фармакокинетический тип взаимодействия может быть связан с нару­шением всасывания, биотрансформации, транспорта, депонирования и выве­дения одного из веществ. Фармакодинамический тип взаимодействия является результатом прямого или косвенного взаимодействия веществ на уровне рецепторов, клеток, ферментов, органов или физиологических систем. При этом основной эффект может изменяться количественно (усиливать­ся, ослабляться) или качественно. Кроме того, возможно химическое и физико-химическое взаимодействие веществ при их совместном применении .

Примеры фармакокннетическои несовметимости лекарственных средств

Фармакокинетический тип взаимодействия может проявлять­ся уже на этапе всасывания веществ, которое может изменяться по разным причинам. Так, в пищеварительном тракте возможны связывание веществ адсорбирующими средствами (активированным углем, белой глиной) или анионообменными смолами (например, гиполипидемическим средством холестирамином), образование неактивных хелатных соединений или комплексонов (в частности, по такому принципу взаимодействуют антибиотики груп­пы тетрациклина с ионами железа, кальция, магния). Все эти варианты вза­имодействия препятствуют всасыванию лекарственных средств и соответст­венно уменьшают их фармакотерапевтические эффекты. Для всасывания ряда веществ из пищеварительного тракта существенное значение имеет величина рН среды. Так, изменяя реакцию пищеварительных соков, можно существенно повлиять на скорость и полноту абсорбции слабокислых и сла­бощелочных соединений. Ранее было отмечено, что при снижении степени ионизации таких веществ повышается их липофильность, что способствует их всасыванию.

Изменение перистальтики пищеварительного тракта также сказывается на всасывании веществ. Так, повышение холиномиметиками перистальтики ки­шечника снижает всасывание сердечного гликозида дигоксина, тогда как холиноблокатор атропин, уменьшающий перистальтику, благоприятствует абсорб­ции дигоксина. Кроме того, известны примеры взаимодействия веществ на уровне их транспорта через слизистую оболочку кишечника (например, барбитураты уменьшают всасывание противогрибкового средства гризеофуль-вина).

Угнетение активности ферментов также может влиять на всасывание. Так, противоэпилептический препарат дифенин ингибирует фолатдеконъюгазу и нарушает всасывание фолиевой кислоты из пищевых продуктов. В резуль­тате развивается недостаточность фолиевой кислоты.

Некоторые вещества (алмагель, вазелиновое масло) образуют слой на поверхности слизистой оболочки пищеварительного тракта, что может неско­лько затруднять всасывание лекарственных средств.

Взаимодействие веществ возможно и на этапе их транспорта белками крови. В этом случае одно вещество вытесняет другое из тех же мест связыва­ния с альбуминами плазмы крови. Так, например, противовоспалительные препараты индометацин и бутадион высвобождают из комплекса с белками плазмы крови антикоагулянты непрямого действия (группы кумарина). Это повышает концентрацию «свободных» антикоагулянтов и может привести к кровотечению. По аналогичному принципу бутадион и салицилаты увеличи­вают концентрацию в крови «свободных» гипогликемических средств (типа бутамида) и могут вызвать гипогликемическую кому.

Лекарственные средства могут взаимодействовать и на уровне биотранс­формации веществ. Имеются препараты, которые повышают (индуцируют) активность микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, дифенин, гри-зеофульвин и др.). На фоне действия последних биотрансформация многих веществ протекает более интенсивно, и это снижает выраженность и продол­жительность их эффекта (так же, как и самих индукторов ферментов). Однако в клинических условиях это проявляется достаточно отчетливо только при применении индукторов ферментов в больших дозах и достаточно длительное время.

Возможно также взаимодействие лекарственных средств, связанное с ингибирующим влиянием на микросомальные и немикросомальные ферменты. Так, известен ингибитор ксантиноксидазы—противоподагрический препарат аллопуринол, который повышает токсичность противоопухолевого средства меркаптопурина (усиливается его угнетающее действие на кроветворение). Тетурам, применяемый при лечении алкоголизма, угнетает альдегиддегид-рогеназу и, нарушая метаболизм спирта этилового, повышает его токсические эффекты.

Выведение лекарственных средств также может существенно изменяться при комбинированном применении веществ. Ранее уже было отмечено, что реабсорбция в почечных канальцах слабокислых и слабощелочных соединений зависит от значений рН первичной мочи. Изменяя ее реакцию, можно повы­сить или понизить степень ионизации вещества. Чем меньше степень иониза­ции вещества, тем выше его липофильность и тем интенсивнее протекает его реабсорбция в почечных канальцах. Естественно, что более ионизированные вещества плохо реабсорбируются и в большей степени выделяются с мочой. Для «подщелачивают» мочи используют натрия гидрокарбонат, а для «под-кисления»—аммония хлорид (имеются и другие препараты с таким действи­ем). При комбинированном применении лекарственных средств может нару­шаться их секреция в почечных канальцах. Так, пробенецид угнетает секрецию пенициллинов в почечных канальцах и тем самым пролонгирует их антибак­териальное действие.

Следует иметь в виду, что при взаимодействии веществ их фармакокинетика может изменяться на нескольких этапах одновременно (например, бар­битураты влияют на всасывание, транспорт и биотрансформацию неодикумарина) .

Фармакодинамический тип взаимодействия отражает такое взаимодействие веществ, которое основано на особенностях их фармакодинамики. Если взаимодействие осуществляется на уровне рецепторов, то оно в основном касается агонистов и антагонистов различных типов рецепторов (см. выше). При этом одно соединение может усиливать или ослаблять действие другого. В случае синергизма взаимодействие веществ сопровожда­ется усилением конечного эффекта. Синергизм лекарственных средств может проявляться простым суммированием или потенцированием эффектов. Сум­мированный (аддитивный) эффект наблюдается при простом сложении эф­фектов каждого из компонентов (например, так взаимодействуют средства для наркоза). Если при введении двух веществ общий эффект превышает (иногда значительно) сумму эффектов обоих веществ, то это свидетельствует о потенцировании (например, нейролептики потенцируют действие средств для наркоза).

Синергизм может быть прямой (если оба соединения действуют на один субстрат) или косвенный (при разной локализации их действия).

Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют антагонизмом. По аналогии с синергизмом выделяют прямой или косвенный антагонизм (о характере взаимодействия на уровне рецепторов см. выше).

Кроме того, выделяют так называемый синергоантагонизм, при котором одни эффекты комбинируемых веществ усиливаются, а другие ослабляются. Так, на фоне действия а-адреноблокаторов стимулирующее действие адрена­лина на а-адренорецепторы сосудов уменьшается, а на β-адренорецепторы становится более выраженным.

Химическое и физико-химическое взаимодействие ве­ществ в средах организма чаще всего используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средствами. Так, уже была упомянута способность адсорбирующих средств затруднять всасывание веществ из пище­варительного тракта. При передозировке антикоагулянта гепарина назначают его антидот—протамина сульфат, который инактивирует гепарин за счет электростатического взаимодействия с ним. Это примеры физико-химического взаимодействия.

Иллюстрацией химического взаимодействия является образование комплексонов. Так, ионы кальция связывает динатриевая соль этилендиаминтетра-уксусной кислоты; ионы свинца, ртути, кадмия, кобаль­та, урана—тетацин-кальций ; ионы меди, ртути, свинца, железа, кальция — пеницилламин.

Таким образом, возможности фармакологического взаимодействия ве­ществ весьма разнообразны

Фармацевтическое взаимодействие

Возможны случаи фармацевтической несовместимости, при которой в процессе изготовления препаратов и (или) их хранения, а также при смешива­нии в одном шприце происходит взаимодействие компонентов смеси и насту­пают такие изменения, в результате которых препарат становится непригод­ным для практического пользования. При этом имевшаяся ранее у исходных компонентов фармакотерапевтическая активность снижается или исчезает. В некоторых случаях появляются новые, иногда неблагоприятные (токсичес­кие), свойства.

Фармацевтическая несовместимость может быть связана с химическими, физическими и физико-химическими свойствами веществ. Так, например, несо­вместимость может быть обусловлена недостаточной или полной нерастворимостью веществ в растворителе, коагуляцией лекарственных форм, рас­слоением эмульсии, отсыреванием и расплавлением порошков в связи с их гигроскопичностью, возможна нежелательная адсорбция активных веществ. При неправильных прописях в рецептах в результате химического взаимодей­ствия веществ иногда образуется осадок или изменяется цвет, вкус, запах и консистенция лекарственной формы.

 ЗНАЧЕНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ОРГАНИЗМА И ЕГО СОСТОЯНИЯ ДЛЯ ПРОЯВЛЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

А) ВОЗРАСТ

Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. В связи с этим выделилась так называемая «перинатальная» фармако­логия, исследующая особенности влияния лекарственных средств на плод от 24 нед до родов и на новорожденного (до 4 нед). По чувствительности к лекарствен­ным веществам плод в последний триместр и новорожденные в первый месяц жизни существенно отличаются от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, функции почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Рецепторы в этот период жизни также обладают иной чувствительностью к лекарственным средствам. Напри­мер, новорожденные более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин, который может вызвать даже смертельный исход. Это объясняется тем, что в печени у новорожденных нет необходимых ферментов для его детоксикации. Детям младшего возраста не следует назначать вещества, усиливающие секре­цию желез (бронхиальных, слизистой оболочки носа и др.), так как это может нарушить процесс дыхания и явиться причиной патологии органов дыхания.

Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм, называется педиатрической фармакологией.

В пожилом и старческом возрасте замедлено всасывание лекарственных веществ, менее эффективно протекает их метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом и старческом возрасте повышена, в связи с чем доза их должна быть снижена. При этом ассортимент препаратов следует ограничивать минимально токсичными средствами.

Выяснение особенностей действия и применения лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста (так называемая гериатрическая фармакология) приобретает все большее значение, так как удельный вес лиц этих возрастных групп среди общего числа населения значительно возрос.

Б) ПОЛ

В эксперименте на животных было показано, что к ряду веществ (никотин, стрихнин) мужские особи менее чувствительны, чем женские. Были отмечены также различия в метаболизме ряда веществ. Однако клинически проблема зависимости действия от пола исследована крайне недостаточно.

В) ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена генетически. Это проявляется как количественно, так и качественно. Напри­мер, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6—8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5—7 мин).

Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулезного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с быстрой и медлен­ной метаболизирующей активностью. Считают, что в случае медленной инак­тивации изониазида у таких лиц отсутствуют гены, регулирующие синтез фермента, обеспечивающего ацетилирование этого препарата.

Известны примеры атипичных реакций на вещества (идиосинкразия). На­пример, противомалярийные средства из группы 8-аминохинолина (примахин и др.) у лиц с генетической энзимопатией могут вызывать гемолиз (дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы приводит к образованию хинона, который и обладает гемолитическим действием). Известны и другие вещества с потенциальным гемолитическим действием. К ним относят аминохинолины (примахин, хлорохин); сульфоны (дапсон); сульфаниламиды (стрептоцид, сульфацил-натрий, сульфапиридазин); нитрофураны (фуразолидон, фурадонин); ненаркотические анальгетики (кислота ацетилсалициловая, фенацетин); разные вещества (кислота налидиксовая, хинин, хинидин, левомицетин).

Выяснение роли генетических факторов в чувствительности организма к лекарственным веществам является основной задачей специальной области фармакологии—фармакогенетики.

Г) СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА

Действие препаратов может зависеть от состояния организма, в частности патологии, на фоне которой их назначают. Так, жаропонижающие средства снижают температуру тела только при лихорадке (при нормотермии они не действуют). Действие сердечных гликозидов на кровообращение проявляется только на фоне сердечной недостаточности. Гипотензивное действие ганглиоблокаторов тем больше, чем выше тонус симпатической иннервации. При гипертиреоидизме повышается чувствительность миокарда к адреналину.

Д) ЗНАЧЕНИЕ СУТОЧНЫХ РИТМОВ

Суточные ритмы имеют важное значение для физиологических функций. Общеизвестно, что чередование бодрствования и сна сказывается существен­ным образом на активности нервной системы и эндокринных желез и соответ­ственно на состоянии других органов и систем. В свою очередь это отражается на чувствительности организма к различным веществам. Исследование зави­симости фармакологического эффекта от суточного периодизма является од­ной из основных задач нового направления, названного хронофармакологией. Последняя включает как хронофармакодинамику, так и хронофармакокинетику.

В зависимости от времени суток действие веществ может изменяться не только количественно, но иногда и качественно. В большинстве случаев наибо­лее выраженный эффект веществ отмечается в период максимальной активности (у людей—в дневное время, у ночных животных—в темное время суток). Так, у человека болеутоляющее средство морфин более активен в нача­ле второй половины дня, чем ранним утром или ночью. Обнаружены суточные

колебания и в продукции эндогенных пептидов с анальгетической активностью (энкефалинов и эндорфинов). При стенокардии нитроглицерин более эффек­тивен утром, чем во второй половине дня.

В зависимости от суточного периодизма существенно меняется и токсич­ность веществ. Так, в экспериментах на животных в разное время суток летальный эффект фенобарбитала в токсической дозе колеблется от 0 до 100%.

Фармакокинетические параметры также зависят от суточных ритмов. В частности, наибольшее всасывание противогрибкового препарата гризеофульвина у человека приходится примерно в 12 ч дня. В течение суток меняется интенсивность метаболизма веществ (например, гексобарбитала). Существенно изменяются в зависимости от времени суток функция почек и их способность элиминировать фармакологические средства. Для фенамина по­казано, что у человека особенно большие количества его выделяются почками ранним утром (что, по-видимому, связано с колебаниями рН мочи). Препара­ты лития при введении внутрь выделяются в меньших количествах ночью, чем в дневное время.

Таким образом, фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят от суточного периодизма. К этому следует добавить, что сами лекарственные средства могут влиять на фазы и амплитуду суточного ритма. Следует также учитывать, что результат их взаимодействия с организмом в разное время суток может изменяться при различных патологических состояниях и заболе­ваниях.

Хотя объем сведений в области хронофармакологии весьма ограничен, значимость этих данных для рационального дозирования препаратов в зави­симости от времени их приема не вызывает сомнений. Известно, что для физиологических функций определенное значение имеют также сезонные рит­мы, что, очевидно, сказывается и на эффектах фармакологических веществ.

ОСНОВНЫЕ ВИДЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

Профилактическое применение лекарственных средств имеет в виду предупреждение определенных заболеваний. С этой целью используют дезинфицирующие, химиотерапевтические вещества и др.

Этиотропная  (каузальная ) терапия направлена на устранение причины заболевания (так, антибиотики действуют на бактерий, противома­лярийные средства—на плазмодия малярии).

Главной задачей симптоматической терапии является устранение нежелательных симптомов (например, боли), что оказывает существенное влияние и на течение основного патологического процесса. В связи с этим во многих случаях симптоматическая терапия играет роль патогенетической терапии.

Заместительная терапия используется при дефиците естественных биогенных веществ. Так, при недостаточности желез внутренней секреции (при сахарном диабете, микседеме) вводят соответствующие гормональные препа­раты. Длительность такой терапии измеряется месяцами и годами.

ОСНОВНОЕ И ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ. АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ
РЕАКЦИИ. ИДИОСИНКРАЗИЯ. ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Лекарственные средства назначают для получения определенного фармакотерапевтического эффекта: анальгетики с целью обезболивания, гипотен­зивные средства для снижения артериального давления и т. д. Все это — проявления основного действия препаратов, ради которого их применя­ют в практической медицине. Однако наряду с желательными эффектами практически все вещества оказывают неблагоприятное действие, к которому относятся: отрицательное побочное действие неаллергической природы, ал­лергические реакции, токсические и другие эффекты.

К проявлениям побочного действия неаллергического про­исхождения относят только те эффекты, которые возникают при примене­нии веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологичес­кого действия. Так, фенобарбитал при использовании в качестве противоэпилептического средства может быть причиной сонливости. Обез­боливающий препарат морфин в терапевтических дозах вызывает эйфорию, повышение тонуса сфинктеров желудочно-кишечного тракта.

Побочное действие может быть первичным и вторичным. Первичное действие возникает как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат (например, тошнота, рвота при раздражающем дейст­вии веществ на слизистую оболочку желудка). Вторичное побочное действие относится к косвенно возникающим неблагоприятным влияниям (например, гиповитаминоз при подавлении кишечной флоры антибиотиками).

Неблагоприятные эффекты веществ весьма разнообразны по своему харак­теру, имеют неодинаковую выраженность и разную продолжительность. По­бочное действие может быть направлено на нервную систему, кровь и кровет­ворение, органы кровообращения, дыхание, пищеварение, почки, эндокринные железы и т. д. Одни побочные эффекты переносятся относительно легко (умеренная тошнота, головная боль и др.), другие могут быть тяжелыми и даже угрожающими жизни (поражение печени, лейкопения, апластическая анемия).

К отрицательным влияниям, оказываемым лекарственными веществами, относятся также аллергические  реакции, частота которых довольно велика. Возникают они независимо от дозы вводимого вещества. В их форми­ровании участвуют иммунные процессы. Различают аллергические реакции немедленного и замедленного типов .

Клиническая картина аллергических реакций очень разнообразна. Могут возникать крапивница и другие кожные сыпи, ангионевротический отек, сыво­роточная болезнь, бронхиальная астма, нарушение кроветворения, лихорадка, гепатит, холестатическая желтуха, анафилактический шок и др.

Идиосинкразия  также может быть одной из причин небла­гоприятных реакций на вещества.

В дозах, превышающих терапевтические, вещества вызывают токси­ческие эффекты. Последние обычно проявляются в виде тех или иных серьезных нарушений функций органов и систем (снижение слуха, вестибуляр­ные расстройства, слепота в результате поражения зрительного нерва, выра­женное нарушение проведения возбуждения по миокарду, поражение печени, кроветворения, угнетение жизненно важных центров продолговатого мозга).

Основной причиной токсических эффектов является передозировка—слу­чайное или сознательное превышение максимально переносимых доз. Кроме того, возможно накопление токсических концентраций веществ в организме в результате нарушения их метаболизма (например, при патологии печени) или при замедленном их выведении (при некоторых заболеваниях почек).

Лекарственные средства, назначаемые во время беременности, могут ока­зывать отрицательные влияния на эмбрион и плод. К таким влияниям от­носится тератогенное действие веществ, которое приводит к рожде­нию детей с различными аномалиями.

Внимание к возможному тератогенному действию лекарственных средств привлекла трагедия, связанная с использованием в ряде стран талидомида. Этот препарат был введен в медицинскую практику в качестве успокаивающе­го и снотворного средства. Однако, как выяснилось, талидомид обладает выраженными тератогенными свойствами. В период его применения родились несколько тысяч детей с различными аномалиями (фокомелия, амелия, гемангиомы на лице, аномалии со стороны желудочно-кишечного тракта и др.). Эти события заставили особенно настороженно относиться не только к новым, но и к уже известным препаратам.

Для изучения тератогенного действия веществ была сделана попытка создать адекватную модель на животных. Однако эти исследования не увен­чались успехом. До настоящего времени нет достаточно доказательных экспериментальных методов для выяснения потенциальной тератогенности ве­ществ при их внедрении в клиническую практику. Дело в том, что аномалии развития у животных вызывают многие вещества, в том числе и препараты, широко применяемые в медицине, которые, по имеющимся данным, не об­ладают тератогенным действием на эмбрион человека. Таким образом, на достоверность могут претендовать только отрицательные результаты. Если вещество не вызывает аномалий развития у животных, есть основания рас­считывать, что их не будет и у человека. Если же соединение оказывает тератогенное действие на животных, это еще не значит, что действие проявит­ся и в отношении человека. Тем не менее к таким препаратам следует от­носиться с учетом возможной тератогенности. Принимая во внимание подоб­ную неопределенность прогнозов, женщинам в первые 2—3 мес беремен­ности, когда у эмбриона формируются основные органы, рекомендуется воз­держиваться от приема лекарственных средств без абсолютных к тому показа­ний. Наиболее опасным в отношении тератогенного действия считают первый триместр (особенно период 3—8 нед беременности), т. е. период органогенеза. В эти сроки особенно легко вызвать тяжелую аномалию развития эмбриона.

Вместе с тем следует учитывать, что лекарственные вещества могут оказывать на эмбрион и плод неблагоприятное воздействие, не связанное с нарушением органогенеза, что не относится к тератогенному действию. Его можно расценивать как побочное или токсическое действие лекарственных средств. Оно может проявляться в разные стадии беременности. Если такие эффекты возникают до 12 нед беременности, их называют эмбриотоксическими, в более поздние сроки—фетотоксическими.

При назначении препаратов беременным следует учитывать, что в случае прохождения веществ через плаценту они могут оказывать неблагоприятное влияние на плод. Так, например, стрептомицин, назначаемый беременной женщине, способен вызвать глухоту плода (повреждается VIII пара черепных нервов). Тетрациклины отрицательно влияют на развитие костей у плода. У матери, страдающей морфинизмом, новорожденный также может обладать физической зависимостью к морфину. Если перед родами роженице дают антикоагулянты, возможно возникновение кровотечений у новорожденного. Таких примеров много. Они свидетельствуют о том, что через плаценту проходят различные химические соединения (липофильные). В связи с этим беременным следует проводить фармакотерапию только по строгим показа­ниям. При этом необходимо особенно тщательно выбирать наименее токсич­ные и заведомо хорошо апробированные лекарственные средства.

Вместе с тем следует учитывать возможность попадания лекарственных веществ новорожденным с молоком матери, что может оказывать на них неблагоприятное влияние. Так, например, пенициллин может вызывать аллер­гические реакции, сульфаниламидные препараты—гемолитическую анемию, антикоагулянты — кровоточивость.

При создании новых лекарственных средств следует также иметь в виду потенциальную возможность таких серьезных отрицательных эффектов, как химическая мутагенность и канцерогенность. Мутагенность — это способность веществ вызывать стойкое повреждение зародышевой клетки и ее генетичес­кого аппарата, что проявляется в изменении генотипа потомства. Канцероген­ность⁴—это способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей.

Неблагоприятные эффекты веществ могут возникать также при их неудач­ном сочетании—при лекарственной несовместимости .

1. http://health-ua.org/video/?video=375

2. http://www.youtube.com/watch?v=sqwpxqCBm50

3. http://www.youtube.com/watch?v=1UgKNpz3PAA

4. http://www.youtube.com/watch?v=_ya7Mwf5cHg

Англ.

1. http://www.medicinethroughtime.co.uk/Medicine_worksheets/videos.htm

2. http://www.youtube.com/watch?v=Btqlf6Rs_Ek&feature=related

3. http://www.youtube.com/watch?v=Lt0BjNwF6IU&feature=related

4. http://www.youtube.com/watch?v=07Tr__R_koE&feature=related

5. http://www.youtube.com/watch?v=8zYIEiXvSZY&feature=related

6. http://www.youtube.com/watch?v=2uehdqZzKEM&feature=related

7. http://www.youtube.com/watch?v=0qGNuAUy-Dc&feature=related

8. http://www.youtube.com/watch?v=xiuWdJYyIKs

9. http://www.apchute.com/moa.htm