Аналіз якості гормональних лікарських засобів нестероїдної будови

Аналіз якості гормональних лікарських засобів нестероїдної будови. (гормони щитовидної залози, мозкового шару наднирників, підшлункової залози).

 

Гормони – біологічно активні речовини, які продукуються залозами внутрішньої секреції в малих кількостях і регулюють усі життєво важливі процеси, що протікають в організмі.

Зараз в ендокринології відомо близько 50 гормонів. Для потреб медицини гормони виділяють з ендокринних залоз (це можуть бути як індивідуальні речовини, так і сумарні біопрепарати). Застосовуються також синтетичні та напівсинтетичні аналоги гормонів.

У фармацевтичній хімії прийнято хімічну класифікацію гормонів, відповідно до якої їх можна поділити на дві групи, що їх, у свою чергу, поділяють на підгрупи за залозою-продуцентом. До першої групи відносять гормони – аміноспирти, амінокислоти, поліпептиди, білки і близькі до них за хімічною структурою сполуки (гормони мозкового шару надниркових залоз, гіпофізу, щитовидної і паращитовидних залоз, підшлункової залози).

Друга група гормонів має стероїдну структуру (гормони кори надниркових залоз, жіночі і чоловічі статеві гормони).

Гормони щитовидної залози

Щитовидна залоза – одна з найважливіших залоз внутрішньої секреції. Порушення її функцій викликає важкі розлади організму: уповільнення обміну речовин, затримку росту, розумового розвитку (кретинізм).

Щитовидна залоза продукує біологічно активні йодовані похідні тироніну:

 

 

 

У медичній практиці використовують синтетичний L-тироксин, а

також тиреоїдин, який добувають подрібненням знежирених і висушених щитовидних залоз забійної худоби.

Тиреоїдин (Thyreoidinum)

Властивості. Жовтувато-сірий порошок зі слабким запахом, характерним для висушених тваринних тканин. Не розчинний у воді та інших розчинниках. Містить гормони L-тироксин і L-3,5,3′-трийодтиронін.

Ідентифікація:

1. Білок виявляють за утворенням жовтого забарвлення після кип’ятіння тиреоїдину в розчині натрію гідроксиду. При подальшому додаванні кислоти сульфатної розведеної розчин знебарвлюється і випадає колоїдний осад.

2. Для виявлення органічно зв’язаного йоду речовину мінералізують, прожарюючи з сумішшю калію нітрату і натрію карбонату. Йодиди, що утворилися, екстрагують водою й ідентифікують за реакцією окиснення хлораміном у середовищі кислоти хлористоводневої. Йод, що виділився, забарвлює хлороформний шар у червоно-фіолетовий колір. Більш перспективним є метод спалювання тиреоїдину в колбі з киснем. Як поглинальну суміш використовують розчин крохмалю, що містить 0,2 % кислоти сульфамінової. Йод, що утворився при спалюванні, забарвлює поглинальний шар у синій колір.

Кількісне визначення. У тиреоїдині встановлюють вміст органічно зв’язаного йоду. Мінералізацію проводять водню пероксидом у присутності кислоти сульфатної концентрованої. Відбувається утворення йодидів і часткове окиснення їх до йодатів. Після охолодження йодиди окиснюють до йодатів розчином калію перманганату:

 

Надлишок калію перманганату і марганцю (IV) оксид видаляють

за допомогою натрію нітриту:

Можливий надлишок нітритів руйнують за допомогою сечовини

У розчині залишається тільки один окисник – кислота йодну вата (йодатна) в кількості, еквівалентній вмісту йоду в наважці тиреоїдину.

Додають розчин калію йодиду, і йод, що виділився, відтитровують натрію тіосульфатом:

НІО₃ + 5НІ→ ЗІ₂ + ЗН₂О

І₂ + 2Na₂S₂O₃  →2NaI + Na₂S₄O₆

Тиреоїдин має містити 0,17-0,23 % йоду. Вміст органічно зв’язаного йоду в тиреоїдині можна визначити також, використовуючи метод спалювання в колбі з киснем.

Зберігання. У добре закупорених склянках із темного скла.

Застосування. При гіпофункції щитовидної залози, що приводить до гіпотиреозу, мікседеми, кретинізму, ожиріння або ендемічного зобу.

Гормони мозкового шару надниркових залоз

та їх синтетичні аналоги

Мозковий шар надниркових залоз виробляє гормони адреналін і норадреналін.

У медичній практиці використовують адреналіну гідрохлорид, адреналіну гідротартрат, норадреналіну гідротартрат і їх синтетичні аналоги – мезатон та ізадрин.

 

 

 

 

Отриманий у результаті синтезу рацемат розділяють за допомогою винної кислоти, використовуючи різну розчинність гідротартратів у спирті.

Властивості. Адреналіну і норадреналіну гідротартрати – білі або білі з жовтуватим відтінком кристалічні речовини без запаху. Легко розчинні у воді, практично не розчинні в ефірі й хлороформі. В етанолі адреналіну і норадреналіну гідротартрати малорозчинні. Подібно до інших фенолів, ці сполуки розчиняються в розчинах лугів, здатні окиснюватись. Під дією світла та кисню повітря утворюють забарвлені продукти окиснення.

Ідентифікація: Адреналіну тартрат.

1. За фізико-хімічними константами: питоме обертання після попереднього переведення в хлористоводневу сіль, УФ- та ІЧ-спектроскопія.

2. Розрізняти адреналін і норадреналін рекомендується за реакцією окиснення 0,1 М розчином йоду в буферних розчинах, які мають рН 3,56 і 6,5. Адреналін у цих умовах утворює адренохром, котрий надає розчину темно-червоне (рН 3,56) (ДФУ) або червоно-фіолетове (рН 6,5) забарвлення:

 

 

Норадреналін утворює норадренохром (червоно-фіолетового кольору) тільки в розчинах, які мають рН 6,5:

 

3. До водного розчину субстанції додають розчин діетокситетрагідрофурану у кислоті оцтовій льодяній і нагрівають. До охолодженого розчину додають розчин диметиламінобензальдегіду у суміші кислоти хлористоводневої та кислоти оцтової льодяної. Одержаний і холостий розчини мають бути забарвлені в однаковий жовтий колір.

4. Субстанція дає характерну реакцію на тартрати.

5. Нефармакопейні реакції:

а) з розчином феруму (III) хлориду адреналін і норадреналін утворюють смарагдово-зелене забарвлення, що переходить від додавання краплі розчину аміаку в вишнево-червоне, потім в оранжево-червоне;

б) для виявлення тартрат-іона використовують реакцію з солями калію;

в) у лужному середовищі розчин адреналіну окиснюється киснем повітря з утворенням адренолютину – з’являється жовто-зелена флуоресценція:

 

г) при нагріванні з натрію або калію гідроксидом адреналін і норадреналін зазнають гідрамінового розщеплення, утворюючи 3,4-діоксиацетофенон і метиламін або амоніак:

 

Випробування на чистоту. В адреналіну гідротартраті визначають адреналон і норадреналін, а в норадреналіну гідротартраті – норадреналон.

Кількісне визначення. Ацидиметрія в неводному середовищі.

Титрують у середовищі кислоти оцтової безводної, індикатор – кристалічний фіолетовий (ДФУ) або метиловий фіолетовий, s = 1 :

 

Вміст адреналіну і норадреналіну гідротартратів у розчинах для

ін’єкцій визначають методом фотоколориметри.

 

Властивості. Білий або білий з жовтуватим відтінком кристалічний порошок без запаху. Легко розчинний у воді, 95 %-ному спирті і практично нерозчинний в ефірі.

Ідентифікація:

1. Розчин мезатону від додавання розчину феруму (III) хлориду забарвлюється у фіолетовий колір.

2. При взаємодії з розчином купруму (II) сульфату в присутності натрію гідроксиду мезатон утворює комплекс синьо-фіолетового кольору, який, на відміну від ефедрину, не розчиняється в ефірі:

3. Субстанція дає характерні реакції на хлориди.

Кількісне визначення. Броматометрія, зворотне титрування, індикатор – крохмаль, s = 1 . Паралельно проводять контрольний дослід:

КВrO₃ + 5КВг + 6НСІ→ ЗВг₂ + 6КСІ + ЗН₂О

 

Мезатон кількісно можна визначити також методом ацидиметрії в

неводному середовищі в присутності ртуті (II) ацетату або за зв’язаною кислотою хлористоводневою методами алкаліметрії, аргентометрії, меркуриметрії.

Зберігання. У захищеному від світла місці, у герметично закупореній тарі із темного скла або в запаяних ампулах. Для стабілізації ін’єкційних розчинів адреналіну і норадреналіну гідротартратів додають 0,1 % натрію метабісульфіту [натрію пентаоксодисульфіту (IV)].

Застосування. Адреналіну гідротартрат, норадреналіну гідротартрат і метазон використовують як адреноміметичні (судинозвужувальні) засоби. їх препарати призначають при колапсі, різкому зниженні артеріального тиску в результаті травм, отруєнь, при хірургічних втручаннях, для зменшення кровотеч і при втратах крові. В очній і оториноларингологічній практиці використовують 0,1%-нийрозчин адреналіну і 0,5-1 % розчини мезатону.

 

Методика виконання практичної роботи

РОЗЧИН АДРЕНАЛІНУ ГІДРОТАРТРАТУ 0,18 % ДЛЯ ІН’ЄКЦІЙ

Solutio Adrenalini hydrotartratis 0,18 % pro injectionibus

Склад:

Адреналіну гідротартрату                                       1,82 г

Натрій метабісульфіту                                             1 г

Натрій хлориду                                                        8 г

Води для ін’єкцій                                                     до 1 л

1 мл ін’єкційного розчину адреналіну гідротартрату містить не менше 0,0016 г і не більше 0,0020 г (1R)-1-(3,4-дигідроксифеніл)-2-(метиламіно)етанол гідроген (2R, 3R)-2,3-дигідроксибутандіоату, у перерахунку на суху речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Безбарвна прозора рідина.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

А. 1 мл лікарської форми змішують з 4 мл води Р, додають 1 краплю розчину ферум(III) хлориду Р1; з’являється смарагдово-зелене забарвлення, яке від додавання 1 краплі розчину амоніаку розведеного Р1 переходить у вишнево-червоне, а потім в оранжево-червоне:

В. До 1 мл лікарської форми додають 5 мл гідротартратного буферного розчину рН 3,56 і 2 мл 0,05 М розчину йоду, залишають на 5 хвилин, після чого змішують з 3 мл 0,1 М розчину натрій тіосульфату. Розчин зберігає темно-червоне забарвлення (відмінність від норадреналіну). Повторюють визначення з 10 мл буферного розчину рН 6,5 Р; утворюється червоно-фіолетове забарвлення:

С. До 1 мл лікарської форми додають 0,1 мл розчину 100 г/л калій броміду Р, 0,1 мл розчину 20 г/л резорцину Р, 3 мл кислоти сульфатної Р і нагрівають на водяному нагрівнику протягом 5 хв.; з’являється темно-синє забарвлення. Розчин охолоджують і вливають у воду Р; забарвлення розчину змінюється на червоне:

D. До 1 мл лікарської форми додають декілька кристалів калій хлориду Р, 0,5 мл 96 % спирту Р і потирають внутрішні стінки пробірки скляною паличкою; утворюється білий кристалічний осад, розчинний у розведених мінеральних кислотах і розчинах їдких лугів:

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

Алкаліметрія, пряме титрування

Близько 2 мл лікарської форми (точна наважка) розводять водою Р до 5 мл і титрують краплями 0,01 М розчином натрій гідроксиду до одержання рожевого забарвлення, використовуючи як індикатор 0,1 мл розчину фенолфталеїну Р.

E_m = М. м./2

1 мл 0,01 М розчину натрій гідроксиду відповідає 0,001667 г адреналіну гідротартрату.

ЗБЕРІГАННЯ

Список сильнодіючих речовин. У прохолодному, захищеному від світла місці.

В. р. д. (підшкірно) – 1 мл

В. д. д. (підшкірно) – 5 мл

ЗАСТОСУВАННЯ

Симпатоміметичний (судинозвужуючий, бронхорозширюючий) засіб.

 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ ГОРМОНОВ

Гормоны — биологически активные вещества, продуцируемые железами внутренней секреции в очень малых количествах. Они регулируют все жизненно важные процессы, протекающие в ор­ганизме. Только половые гормоны оказывают влияние более чем на 120 функций организма.

Процесс образования гормонов регулирует гипоталамус — область головного мозга, находящаяся под зрительными буграми. Действие различных гормонов тесно взаимосвязано между собой и управляется деятельностью центральной нервной системы, ко­торая  в свою очередь испытывает на себе ответное влияние гормо­нов. Таким образом, существует диалектическое единство, взаимо­связь, взаимообусловленность между функциями желез внутрен­ней секреции и коры головного мозга.

Сейчас эндокринологам известно около 50 гормонов. В ка­честве лекарств применяют галеновые препараты и индивидуаль­ные гормоны, получаемые из ряда эндокринных желез убойного скота, а также синтетические аналоги природных гормонов.

Исследования последних десятилетий открыли новую стра­ницу в области химии и перспектив применения гормонов. Син­тезированы гормоны гипофиза, ряд гипоталамических гормонов. Некоторые из них (рифатироин, соматостатин) рекомендованы для клинического применения. Открыты морфино-подобные гормоны (энкефалины, эндорфины), гормо­ны памяти и сна. Это один из путей создания новых анальгети­ков, не вызывающих привыкания.

Установлено, что нарушение выделения или соотношения различных гормонов в крови может стать причиной не только эндокринных заболеваний, но таких болезней, как гипертония, атеросклероз и др.

Чрезвычайно актуальными оказались исследования нейрогормонов, имеющих пептидную структуру. Разработаны методы синтеза этих гормонов и их многочисленных структурных анало­гов. Оказалось, что некоторые из них могут воздействовать на сердце, проявляя медиаторные или модуляторные функции. Это создало предпосылки применения гормонов как средств, предуп­реждающих развитие таких тяжелых сердечно-сосудистых забо­леваний, как атеросклероз и инфаркт миокарда.

Одно из крупнейших достижений в области химии гормонов — установле­ние химической структуры и осуществление синтеза инсулина. Эти исследования выполнены в ряде лабораторий мира, в том числе и в СССР. Они имеют пока лишь теоретический интерес, так как выход конечного продукта очень мал, а затраты на выполнение синтеза огромны. Поэтому более перспективен путь преобразо­вания структуры свиного инсулина, отличающегося от человеческого инсулина лишь одной аминокислотой. Но даже такое небольшое различие в химическом строении приводит при длительном применении к постепенному снижению ак­тивности препаратов, получаемых из поджелудочных желез свиней. Решение проблемы полусинтеза веществ, идентичных инсулину человека, позволит зна­чительно повысить эффективность существующих препаратов.

В фармацевтической химии принята химическая классификация гормонов, в соответствии с которой их можна разделить на две группы. К первой из них относят гормоны, представляющие собой аминокислоты, полипептиды, белки и близкие к ним по химической структуре соединения (гормоны гипофиза, щитовид­ной железы, околощитовидных желез, поджелудочной железы). Вторая группа гормонов имеет стероидную структуру (гормоны коры надпочечников, женские и мужские половые гормоны).

Из многочисленных препаратов гормонов и их синтетических аналогов будут рассмотрены следующие группы.

I.    Гормоны, имеющие структуру аминокислот, аминоспиртов и их производных

1.Гормоны щитовидной железы и их синтетические аналоги.

2.  Гормоны мозгового слоя надпочечных желез и их синтетические аналоги.

II.    Гормоны, имеющие стероидную структуру

1.Гормоны коркового слоя надпочечных желез (кортикостероиды) и их полусинтетическиё аналоги.

2.  Гестагенные (лутоидные) гормоны и их полусинтетические аналоги.

3.  Андрогенные гормоны и полусинтетические анаболические препараты.

4.         Эстрогенные гормоны и их синтетические аналоги нестероидного строения.

Препараты гормонов щитовидной железы, мозгового слоя надпочечных же­лез и их синтетические аналоги представляют собой производные ароматического ряда. Они содержат в молекуле ядро одноатомного или двухатомного фенола и остаток аминокислоты (гормоны щитовидной железы и их аналоги) или аминоспирта (гормоны мозгового слоя надпочечных желез и их аналоги).

Структурной основой стероидных гормонов является гидрированный ске­лет углеводорода циклопентанофенантрена. Общая формула стероидных гормо­нов может быть представлена следующим образом:

Метильные группы, присоединенные к стероидному циклу в положении 10 и 13, носят название ангулярных. Радикал R и атомы водорода (в положе­нии 8, 9, 14) ориентированы в пространстве в цис– или транс-положении. Услов­но принято считать, что ангулярные метальные группы расположены над плос­костью чертежа (это обозначают сплошной линией). Если другие заместители находятся в цuc-положении, т. е. в одной плоскости с ангулярными группами (β-конфигурация), то их также обозначают сплошной линией, а если в транс-положении (α-конфигурация), то пунктирной линией.

Нумерация атомов углерода в формуле стероидных гормонов проводится в такой последовательности: вначале нумеруют атомы углерода, расположенные в цикле, затем в положениях 10, 13, и 17. Заместители Х_г и Х₂ представляют собой либо кетогруппы, либо спиртовые гидроксилы. Радикал R у андрогенных и эстрогенных гормонов — кето- или оксигруппа, у гестагенных гормонов — ацетиль­ная, а у кортикостероидов — оксиацетильная группа.

Цикл А у эстрогенных гормонов ароматический, ангулярная метильная груп­па в положении 10 отсутствует. У остальных стероидных гормонов в цикле А име­ется двойная связь в положении 4—5. Некоторые стероидные гормоны и их ана­логи могут иметь двойные связи в положениях 1—2 и 5—6.

ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ИХ СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ

 

Биологической активностью в щитовидной железе обладают производные тиронина:

В 1919 г. Кендалл выделил из щитовидных желез скота тетраиодпроизводное тиронина (его химическая структура была установлена в 1927 г.). Это вещество названо тироксином (3,5,3′,5′-тетраиодтиронин):

Наличие асимметрического атома углерода обусловливает существование двух оптических изомеров, из которых /-тироксин в 10 раз активнее d-изомера.

Последующие исследования, проведенные в 1952—1955 гг., показали, что гормональной активностью в щитовидной железе обладает не только тироксин, но и другие иодпроизводные тиронина. Наиболее активными оказались 3,5, 3′-трииодтиронин и 3,3′-дииодтиронин:

 

 

 

 

 

 

 

 

натрия: 2КМп0₄ + 5NaNO₂ + ЗН„8О₄ -+ 2MnSO₄ + 5NaNO₃ + K₂SO₄ + ЗН₂О Возможный избыток нитритов разрушают с помощью мочевины:

Препарат должен содержать 0,17—0,23% органически связанного иода.

Тиреоидин хранят по списку Б, в хорошо укупоренных банках темного стек­ла, в сухом, прохладном месте, чтобы не допустить разложения с образованием иодидов.

Тиреоидин применяют при гипофункции щитовидной железы, которая” при­водит к таким заболеваниям, как микседема, гипотиреоз, кретинизм, ожирение, спорадический или эндемический зоб и т. д. Дозы для взрослых составляют 0,1— 0,2 г 2—3 раза в день. Высшие дозы 0,3—1,0 г.

Синтетические аналоги гормонов щитовидной железы

Из синтетических аналогов гормонов щитовидной железы в медицинской практике применяют препарат дииодтирози. н. По фармакологическому действию он является антагонистом тироксина.

Дииодтирозин синтезируют, растворяя тирозин в растворе аммиака, содер­жащем концентрированный раствор иода в йодиде калия:

Дииодтирозин. (табл. 76.2) представляет собой кристаллическое вещество, трудно растворимое в воде и в спирте и практически нерастворимое в других ор­ганических растворителях. Ввиду наличия в молекуле карбоксильной группы и фенольного гидроксила препарат легко растворим в растворах щелочей.

 

Препарат	І Химическая структура	Описание
Diiodthyrosinum — Дииодтирозин		Белый или   белый со слабым сероватым от­тенком   кристалличес­кий порошок без запа­ха ,   слегка   горького вкуса. Т.   пл.   196— 202°С (с разложением)

Подлинность дийодтирозина устанавливают, подтверждая наличие органи­чески связанного иода, который выделяется в виде фиолетовых паров свободного иода при нагревании кристаллов препарата. Раствор дийодтирозина в разведенной серной кислоте приобретает оранжевое окрашивание после добавления концент­рированной азотной кислоты.

Наличие тирозина в молекуле дийодтирозина подтверждают с помощью нингидриновой реакции. Эта цветная реакция является общей для природных α–аминокислот. Они образуют с нингидрином темно-фиолетовое окрашивание:

Количественное определение основано на дегалоидировании препарата при нагревании с цинковой пылью в щелочной среде. Образовавшееся эквивалентное количество иодидов определяют прямым аргентометрическим методом.

Схема дегалоидирования дииодтирозина:

Дииодтирозин хранят по списку Б, в хорошо укупоренной таре, предохраняю­щей от действия света и влаги. Несоблюдение условий хранения может привести к разложению препарата с образованием примеси свободного иода.

Дииодтирозин применяют при гипертиреозе и в качестве средства, угнетаю­щего синтез тиреотропного гормона гипофиза. Назначают внутрь по 0,05 г 2— 3 раза в день.

 

ГОРМОНЫ МОЗГОВОГО СЛОЯ

НАДПОЧЕЧНЫХ ЖЕЛЕЗ

И ИХ СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ

Надпочечники — парные железы, состоящие из двух слоев: коркового и моз­гового. Мозговой слой вырабатывает гормон адреналин, а корковый — около 40 различных гормонов, известных под названием кортикостероиды. Сырьем для получения адреналина и кортикостероидов служат надпочечники скота. Гормоны экстрагируют 80%-ным этиловым спиртом. Белки денатури­руются, а из экстракта отгоняют спирт. Оставшийся водный раствор обезжири­вают с помощью петролейного эфира, затем подкисляют и добавляют дихлор­этан. Дихлорэтан извлекает кортикостероиды, а в подкисленном растворе остается адреналина гидрохлорид. Остатки сопутствующих веществ из раствора удаляют, действуя раствором ацетата свинца.

Сумму кортикостероидов очищают от сопутствующих веществ с помощью метилового спирта и петролейного эфира, а затем разделяют на индивидуальные гормоны. Очистку адреналина от примесей производят, последовательно превра­щая его в адреналин-основание (с помощью раствора аммиака), а затем и в адре­налина тартрат (действием винной кислоты). Этот процесс повторяют несколько раз.

Способ получения гормонов из надпочечников скота мало экономичен ввиду низкого выхода. Из 45 кг надпочечников получают около 2,5 г гормонов. Однако сырье для их получения имеется в большом количестве, так как оно представля­ет собой отходы мясной промышленности.

Адреналин впервые выделен русским ученым Н. О. Цибульским в конце XIX в., а в 1903 г. установлена его химическая структура, которая была под­тверждена синтезом. В последующие годы был выделен сопутствующий адреналину гормон норадреналин и осуществлен синтез аналогов адреналина по химическому строению и физиологическому действию. Общая формула этих соединений:

где Ri—ОН; R₂—Н; R₃ – СН3; C₂H_S и др.

В ГФ X включены препараты: адреналина гидротартрат, норадреналина гидротартрат и их синтетический аналог м е-затон.

Исходным продуктом синтеза адреналина и норадреналина может быть пиро­катехин.

Схема синтеза адреналина:

Наличие асимметрических углеродных атомов в молекулах адреналина и норадреналина обусловливает существование оптических изомеров. Полученные в результате синтеза рацематы разделяют с помощью винной кислоты. Применяют гидротартраты левовращающих оптических изомеров адреналина и норадрена­лина. Они в 12 раз более активны по сравнению с правовращающими антиподами.

Наличие первичной (норадреналин) или вторичной (адреналин, мезатон) аминогрупп в молекулах препаратов придает им основные свойства и обуслов­ливает способность образовывать соли, в виде которых они применяются в ме­дицинской практике.

Препараты представляют собой белые кристаллические вещества. Они могут иметь сероватый или желтоватый оттенок (табл. 77.1). ГФ X предусматривает контроль содержания оптических изомеров в препаратах адреналина гидротартрата и норадреналина гидротартрата.

 

Препарат	Химическая структура	Описание
Adrenalini  hyd­rotartras — адреналина гидротартрат Noradrenalini hydro tartras — норадреналина гидротартрат Mesatonum — мезатон	І	Белый или   белый с се­роватым оттенком крис­таллический порошок без запаха. Т. пл. 147—152°С (с разложением) Белый или  почти белый кристаллический порошок без запаха , горького вку­са.   Т.   пл.   100— 106°С. Удельное    вращение   от —10 до   —12°   (2%-ный водный раствор) Белый или белый со слег­ка желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т. пл.   141 — 145°С

Адреналина гидротартрат необходимо предварительно превратить в основа­ние, а затем в гидрохлорид, удельное вращение раствора которого должно быть от —48 до —54°.

Препараты легко растворимы в воде и практически нерастворимы в эфире, так как представляют собой соли. В спирте адреналина и норадреналина гидро­тартраты мало растворимы, а мезатон легко растворим. Являясь фенолами, пре­параты растворяются в растворах щелочей с образованием фенолятов.

Подобно другим фенолам препараты обладают способностью окисляться. Особенно легко окисляются адреналин и норадреналин. Под действием кислорода воздуха и света они образуют окрашенные продукты окисления

Известны многочисленные цветные реакции на адреналин и его аналоги, основанные на окислении препаратов. ГФ X рекомендует общую цветную реак­цию с раствором хлорида железа (III). Адреналин и норадреналин образуют с этим реактивом изумрудно-зеленое окрашивание, переходящее от капли раствора

 

 

 

 

аммиака в вишнево-красное, а затем в оранжево-красное. Раствор мезатона ок­рашивается в фиолетовый цвет после добавления раствора хлорида железа (III). Отличать друг от друга препараты адреналина и норадреналина ГФ л ре­комендует по реакции окисления 0,1 н. раствором иода в двух буферных раст­ворах, имеющих рН соответственно 3,56 и 6,5. Адреналин в растворах, имеющих как рН 3,56, так и рН 6,5, образует а дренохром, придающий растворам тем­но-красное окрашивание:

Идентифицируют препараты адреналина и норадреналина также по УФ-спектрам поглощения при длине волны 279 нм, устанавливая удельный показа­тель поглощения.

Для мезатона ГФ X рекомендует способ отличия от близкого по химической структуре эфедрина (см. гл. 62). Способ основан на образовании комплексного соединения с ионом меди (II). Результаты реакции в водном растворе у обоих препаратов идентичны. Однако при испытании мезатона эфир не извлекает окра­шенный комплекс (отличие от эфедрина).

Препараты адреналина и норадреналина подвергают испытанию на тартраты. Мезатон в отличие от них дает реакцию на хлорид-ион. Для идентификации пре­паратов могут быть использованы некоторые осадительные (общеалка­лоидные) реактивы.

Оснсвное испытание на доброкачественность — обнаружение допустимых пределов примесей промежуточных продуктов синтеза. В адреналине обнаружи­вают адреналон, а в норадреналине — норадреналон, используя различие в УФ-спектрах поглощения этих веществ.

Количественное определение адреналина и норадреналина гидротартратов по ГФ X выполняют методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты, титруя 0,1 н. раствором хлорной кислоты (индикатор метиловый фиолетовой)!

 

Мезатон по ГФ X определяют броматометрическим методом. Способ основан на образовании триброммезатона. Избыток титрованного раствора бромата ка­лия определяют иодометрически:

КВгОз + 5КВг + 6НС1→ЗВг₂ + 6КС1 + ЗН₂О

Известны многочисленные фотоколориметрические способы определения адреналина и норадреналина, основанные на цветных реакциях окисления. Так, например, ГФ X рекомендует определять эти препараты в инъекционных раст­ворах фотоколориметрическим или спектрофотометрическим методом на основе цветной реакции с железо-цитратным реактивом.

Препараты хранят по списку Б. Поскольку адреналин и норадреналин легко окисляются под действием света и кислорода воздуха, их следует хранить в за­щищенном от света месте в герметически укупоренной таре из оранжевого стекла или в запаянных ампулах. Для стабилизации к инъекционным растворам адре­налина и норадреналина добавляют 0,1% натрия метагидросульфита [пентаоксодисульфата (IV) натрия], обладающего восстановительными свойствами. Стаби­лизаторы резко замедляют процесс окисления препаратов в расі ворах, что поз­воляет хранить их в течение года (в запаянных ампулах). Стерилизовать растворы нельзя.

Адреналина гидротартрат, норадреналина гидротартрат и мезатон приме­няют в качестве симпатомиметических (сосудосуживающих) средств. Адреналин и мезатон расширяют зрачок. Назначают препараты при коллапсе, остром сни­жении артериального давления в результате травм, отравлений, при хирургиче­ских вмешательствах, для уменьшения кровотечений и при кровопотерях. Адре­налина гидротартрат вводят подкожно в виде 0,18%-ного раствора по 0,1—0,5 мл. Норадреналина гидротартрат вводят внутривенно в виде 0,2%-ного раствора. Более устойчивый к действию окислителей мезатон можно применять внутрь по 0,01—0,025 г, подкожно и внутривенно по 0,3—1 мл 1%-ного раствора. В глазной и оториноларингологической практике применяют 0,1%-ные растворы адреналина и 0,5— 1%-ные растворы мезатона.