Лекция 1
Биофармация как наука и основа технологии лекарственных препаратов. Краткий исторический обзор развития биофармации. Перспективы развития и основные направления биофармации.
Биофармация – наука, изучающая зависимость терапевтического действия лекарственных препаратов на организм от различных факторов (фармацевтических, биологических и др.).
Биофармация это научная дисциплина фармации, занимающаяся исследованием влияния физических и физико-химических свойств действующих и вспомогательных веществ в лекарственных препаратах, производимых в различных лекарственных формах, но в одинаковых дозах на их терапевтическое действие.
Возникновение биофармации было подготовлено всем ходом поступательного развития фармации, медицины, химии и других наук. Именно на стыке нескольких отраслей знаний и берет свое начало биофармация.
Появилась она после установления фактов терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, то есть лекарственные препараты одного состава, но приготовленные разными фармацевтическими предприятиями, отличались терапевтической эффективностью. Это было обусловлено рядом причин: степенью измельченности лекарственных веществ, подбором вспомогательных веществ и различием технологических процессов, так называемых фармацевтических факторов. В специальной литературе термин «фармацевтические факторы» получил распространение, прежде всего, в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существовании зависимости между эффективностью лекарственных препаратов и методами их получения.
Основоположниками биофармации считаются американские ученые Леви и Вагнер, благодаря работам которых был принят термин «биофармация», используемый в большинстве европейских стран как эквивалент английского термина «biofarmaceutics».
Сам термин «биофармация» появился впервые в научной фармации США в 60-х годах 20-го столетия и вскоре получил всеобщее международное признание.
Слово «pharmaceutics», используемое в английской литературе, не является синонимом «фармация», его обозначение – галеновая фармация. Дословным переводом «biofarmaceutics» и образованного от него прилагательного «biopharmaceutical» являются термины «биогаленика» и «биогаленовый».
Присоединение приставки «био» к термину «pharmaceutics» еще не говорит о том, что речь идет о биологической оценке продуктов галеновой фармации, или о биологической фармации в целом.
Этим коротким словом биофармация удачно и достаточно полно определен комплекс зависимостей, которые связывают между собой лекарственное вещество и лечебный эффект приготовленного лекарственного препарата.
Несмотря на то, что термин «биофармация» не совсем точен, он используется и у нас, и за рубежом и введен в единую стандартную международную биофармацевтическую терминологию.
Биофармация опирается на знания математики, физики, неорганической и органической химии, фармацевтической химии, физиологии, анатомии, биохимии, фармакологии, технологии лекарств, поэтому в ее терминологии часто используются фармакологические, химические и технологические термины.
В отличие от фармакологии биофармация не изучает механизмы действия и точки приложения лекарственного или вспомогательного вещества. Она исследует исключительно влияние переменных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику препаратов.
Учитывая, что терапевтическая эффективность лекарственных препаратов определяется процессами их абсорбции (всасывания), распределения и элиминации (выведения) из макроорганизма, биофармация уделяет особое внимание изучению этих процессов, равно как и влиянию на них физико-химических свойств лекарственных веществ. В последнее время в фармацевтической науке появился новый фармакологический термин LADMER, который характеризует отдельные участки взаимодействия лекарственного средства с организмом, т.е. включает биофармацию, фармакокинетику и фармакодинамику.
Поэтому все изучаемые лекарственные формы в настоящее время рассматриваются в биофармацевтических аспектах. В связи с этим, в приказ МЗ Украины №259 от 16. 08. 96 г. «Порядок проведення доклінічного вивчення лікарських засобів, вимоги до умов проведення окремих досліджень» включены требования по определению фармакокинетики новых лекарственных препаратов (приложение 1), а в приказ МЗ Украины № 355 от 25. 09. 02 г «О внесении изменений и дополнений к инструкции о проведении клинических исследований лекарственных средств и экспертизы материалов клинических исследований» включены требования по обязательной проверке биодоступности и биоэквивалентности лекарственных препаратов.
Основной задачей биофармации в современной технологии лекарств является максимальное повышение терапевтической эффективности лекарственных веществ и снижение до минимума возможного побочного их действия на организм.
Исходя из этого научные исследования биофармации развиваются в следующих направлениях:
– разработка экспериментально-теоретических основ биофармацевтического скрининга;
– изучение влияния фармацевтических и других переменных факторов на процессы высвобождения и всасывания лекарственных веществ из лекарственных форм;
– изучение фармакокинетики лекарственных препаратов для оптимизации состава вспомогательных веществ и способов введения препаратов;
– изучение механизмов биофармацевтических процессов, происходящих при взаимодействии компонентов готовой лекарственной формы с белками и липидами мембран различных клеток;
– разработка высокочувствительных и избирательных методов анализа фармакологически активных субстанций в биологических жидкостях человека и животных;
– поиск новых модуляторов биодоступности;
– создание новых лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами, которые должны обеспечивать оптимальную биодоступность действующих веществ;
– изучение биоэквивалентности лекарственных препаратов.
Таким образом, главной целью биофармации как науки является теоретическое и экспериментальное обоснование создания новых лекарственных препаратов и совершенствование имеющихся с учетом повышения их терапевтического эффекта и уменьшения побочного действия на организм.
При решении указанных задач важную роль играют исследования по оценке биологической доступности (БД) лекарственных препаратов. Это означает, что в фармацевтический комплекс знаний, где ранее единственными критериями служили их физико-химические константы, вводятся новые положения, имеющие чисто биологическое, медицинское обоснование. В связи с этим, крайне необходима профессиональная подготовка специалистов (провизоров) в области биофармации.
Задачи биофармации как учебной дисциплины:
– обучение студентов деятельности провизора, как технолога-исследователя;
– изучение теоретических основ, приобретение профессиональных умений и навыков в выборе структуры исследований при разработке составов и технологии новых лекарственных препаратов;
– прогнозирование фармакокинетических процессов биологически активных веществ в процессе применения экстемпоральных лекарственных препаратов в различных лекарственных формах;
– использование основ биофармации в обосновании оптимальной технологии экстемпоральных лекарственных форм.
Общие сведения о развитии биофармации
Несмотря на то, что понятие биофармации введено в 60-е годы ХХ столетия многие экспериментальные данные были получены задолго до этого. Так, известны эмпирические наблюдения древних врачевателей, например Ибн-Сина, о влиянии добавок меда и некоторых растительных средств на уровень действия лекарственных веществ. В ХIХ веке зарубежные и отечественные ученые экспериментально установили зависимость скорости всасывания и эффективности лекарственного вещества от пути его введения; доказали влияние поверхностно-активных веществ на процессы всасывания лекарств. Стала очевидной несостоятельность прежних методов оценки лекарственных препаратов, которые сводились, в основном, к их товароведческой характеристике и стандартизации по количественному содержанию действующих ингредиентов. Однако эти факты проходили незамеченные фармацией, вследствие недостаточного научного обоснования.
С чисто технологическим подходом к лекарственным препаратам невозможно было объяснить различие в действии лекарственных препаратов, выпускаемых различными заводами-производителями, хотя и содержание в них лекарственных веществ соответствовало норме. Такое явление было названо терапевтической неэквивалентностью.
Наличие терапевтической неэквивалентности не укладывалось в привычные представления и находилось в противоречии с тем, что количества действующих веществ в идентичных лекарственных формах, изготовляемых различными производителями при соответствии их требованиям научно-технической документации, не оказывают одинаковый терапевтический эффект.
Причина различной эффективности лекарственных препаратов объяснялась за счет индивидуальных особенностей организма больного.
Последующие результаты биофармацевтических исследований оказались настолько значительными, что в комплексе медико-биологических наук оформилось новое направление, отражающее биологическую оценку готовых лекарственных средств и препаратов. Так возникла биофармация, которая призвана решать вопросы взаимосвязи и взаимоотношений лекарственных препаратов как особых физико-химических систем и макроорганизма как биологической системы.
Определенное значение в развитии биофармации имеют работы зарубежных ученых: Халабала (Чехия), Затурецкого, Крувчинского (Польша), Мюнзеля (Швейцария), Трандафилова (Болгария) и других. Существенный вклад в биофармацию внесли такие исследователи как Гороховцев (1877), Манассейн (1878), Засецкий (1880), Шацкий (1900). Их идеи о зависимости терапевтического действия от различных факторов и на сегодняшний день составляют краеугольный камень биофармацевтической концепции.
С этого времени биофармация начала бурно развиваться. В 70-е годы в АМН СССР было создано отделение «Биофармация», под председательством чл.-кор. АМН проф. Антонины Ивановны Тенцовой. Научным советом президиума АМН СССР «Фармакология и фармация» была разработана целевая программа биофармацевтических исследований. При Головном институте по проблеме «Фармация»был открыт биофармацевтический центр. В этом же году была утверждена учебная программа для фармацевтических ВУЗов и программа для сдачи кандидатского минимума по биофармации. В Национальном фармацевтическом университете (г. Харьков) с 1987 года преподается курс биофармации при кафедре аптечной технологии лекарств.
В настоящее время во многих странах в фармацевтических вузах существуют кафедры биофармации. В Австрии функционирует институт фармацевтической технологии и биофармации.
За этот период было проведено достаточно много фундаментальных исследований.
Основоположниками биофармации в СНГ и Украине являются профессора Я.И.Хаджай и Д.П.Сало. Исследования в этой области были продолжены и развиты профессорами И.М.Перцевым, Г.С.Башурой, А.И.Тихоновым, Н.А.Ляпуновым, Г.В.Оболенцевой, М.В.Штейнгардтом, Н.А.Казариновым, Д.И.Дмитриевским, В.А.Спиридоновым и др.
Значительный вклад в развитие биофармацевтических исследований при создании новых лекарственных препаратов внесли ученые Московской медицинской академии им. Сеченова профессор А.И.Тенцова, доцент Л.М.Козлова, профессор М.Т.Алюшин, Пятигорского фармацевтического института профессора И.С.Ажгихин, И.А.Муравьев, А.Е.Добротворский и др.
Работами ученых Государственного научного центра лекарственных средств (ГНЦЛС, г. Харьков) и Национального фармацевтического университета (НФаУ, г. Харьков) создана школа по биофармации, которая заложила научный фундамент, необходимый для разработки эффективных и безвредных лекарственных средств в различных лекарственных формах с учетом фармацевтических факторов.
В области скрининга, связанного с синтезом новых субстанций и их фармакологическим исследованием, выдающийся вклад в биофармацию внесли такие ученые как профессора В.П.Черных, П.А.Петюнин, А.И.Березнякова, Л.В.Яковлева и др.
Результаты исследований нашли отражение в научных публикациях, включая монографии, статьи, методические рекомендации и др.
Из существенных научных достижений в области биофармации можно указать следующие:
1. Установлена связь между типом мазевых основ и эффективностью действия антисептиков, антибиотиков, биологически активных субстанций продуктов пчеловодства и других химиотерапевтических веществ. Это позволило разработать и внедрить в медицинскую практику СНГ мази «Левосин», «Левомиколь», «Диоксиколь» и многие другие.
2. Установлена связь между распределением молекул лекарственных веществ, в частности, кортикостероидов в различных фазах дисперсных лекарственных форм в зависимости от структуры этих фаз и между высвобождением, биодоступностью, эффективностью действия и побочными эффектами лекарственных препаратов. Результаты этих исследований использованы при разработке мази и линимента синафлана, мазей гидрокортизоновой и преднизолоновой, мази «Триакорт», аэрозоля «Кортонизоль», мазей «Тримистин», «Кортонитол» и др.
3. Установлена связь между надмолекулярной структурой ассоциатов поверхностно-активных веществ (ПАВ), физико-химическими свойствами дисперсных систем, высвобождением, биодоступностью, активностью действия и проявлением токсических эффектов различных лекарственных веществ. Результаты исследований позволили целенаправленно управлять фармакологическими и токсикологическими свойствами лекарственных средств в различных лекарственных формах: мазях, пенах, суппозиториях, гелях и др., – и легли в основу создания таких препаратов, как «Сульйодопирон», суппозиториев «Пропофен», «Поленфен», мазей «Липовит», «Пролидоксид» и др.
4. Установлена корреляция между сродством лекарственных и вспомогательных веществ к различным биомембранам, структурой биомембран, биодоступностью и эффективностью фармакологического действия лекарственных препаратов.
5. Исследованы закономерности фармакокинетического, фармако- и токсико-динамического взаимодействия лекарственных веществ в комбинированных препаратах, а также изучено влияние вспомогательных веществ и технологии таблетирования на высвобождение лекарственных веществ из таблеток и их биодоступность. Результаты исследований легли в основу создания группы комбинированных препаратов с парацетамолом, твердых лекарственных форм с продуктами пчеловодства (таблетки «Прополин», «Прополтин», «Фепрогит») и др.
6. Изучено влияние химической модификации лекарственных веществ с помощью аминокислот на их биодоступность и эффективность действия. Например, ацелизин (отечественный растворимый аспирин) и его лекарственные формы внедрены в производство и медицинскую практику.
Проблемы биофармацевтических аспектов лекарственных средств. широко обсуждались на различных съездах, симпозиумах, конференциях.
Так, в 1970 году состоялись 4 международных, 1 европейский, 1 всесоюзный симпозиум по биофармации.
В 1990 году в Словакии состоялся VI Международный симпозиум по биофармации и фармакокинетике, в котором приняли участие свыше 200 делегаций. На нем рассматривался обширный круг вопросов, связанных с созданием новых и совершенствованием существующих лекарственных препаратов.
Из числа современных научных мероприятий следует отметить четвертый центральный Европейский симпозиум по фармацевтической технологии и биофармации, который состоялся в 2001 году в Австрии. Организация симпозиума была проведена институтом фармацевтической технологии и биофармации (г. Вена) в сотрудничестве с Европейскими ассоциациями фармацевтических технологов. Главная цель симпозиума состояла в том, чтобы промотивировать тесное сращивание фармацевтической технологии, индустриальной аптеки (производства) и биофармации, образующих систему фармацевтических наук. Участниками симпозиума было отмечено, что в современных условиях все больше увеличивается значение научного сотрудничества среди академических, индустриальных и регулирующих учреждений фармацевтической отрасли.
Все это говорит о серьезном научном направлении, интерес к которому становится все более глубоким и все большее количество ученых принимают участие в биофармацевтических исследованиях.
На сегодняшний день биофармации удалось успешно решить ряд задач научной фармации и медицины и оказать существенное воздействие на дальнейшее развитие теории современного лекарствоведения.