ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЛИМФОМЫ

Лимфома – это онкологическое заболевание лимфатической ткани, характеризующееся увеличением лимфатических узлов и/или поражением различных внутренних органов, в которых происходит бесконтрольное накопление “опухолевых” лимфоцитов. Лимфоцит – белая клетка крови, являющаяся главным компонентом иммунной системы организма. При лимфоме в результате неограниченного деления “опухолевых” лимфоцитов их потомки заселяют лимфатические узлы и/или различные внутренние органы, вызывая нарушение их нормальной работы. Термином “лимфома” обозначают большое количество различных видов заболевания, существенно отличающихся друг от друга по своим проявлениям и подходам к их лечению. Все лимфомы разделяют на 2 большие группы: лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и неходжкинские лимфомы.

Болезнь Ходжкина

Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз) – это злокачественное заболевание, поражающее лимфатическую систему. Заболевание может возникнуть в любом органе, имеющем лимфоидную ткань (лимфатические узлы, селезёнка, вилочковая железа, аденоиды, миндалины).

Предполагается, что лимфогранулематоз был известен уже в 1666 году. По крайней мере, именно в это время в трудах Malpighi встречается описание заболевания, похожего на то, что сейчас известно как болезнь Ходжкина. Однако названо это заболевание по имени Томаса Ходжкина, который в 1832 году сообщил о семи пациентах с общими симптомами – увеличением лимфатических узлов, увеличением селезёнки, кахексией. Все семь пациентов умерли. А Ходжкин предложил выделить эти случаи в самостоятельное заболевание. Через 23 года С. Уилкс внимательно изучил исследования Ходжкина, добавил к ним собственные наблюдения еще за 11 пациентами и назвал заболевание болезнью Ходжкина. Значительный вклад в изучение лимфогранулематоза также сделали С.Я. Березовский (1890), Штернберг (1899) и Рид (1902). Они описали опухолевые клетки, которые обнаруживаются при этом заболевании в лимфатических узлах. В России эти клетки называют клетками Березовского-Штернберга, а за рубежом – клетками Штернберга-Рида. Некоторые специалисты называют их клетками Березовского-Штернберга-Рида.

Лимфогранулематозом можно заболеть в любом возрасте, однако чаще он развивается у молодых мужчин в возрасте 16-30 лет, либо у пожилых мужчин старше 50 лет. У детей до года это заболевание не встречается, у детей до 5 лет оно выявляется крайне редко. Частота заболеваемости примерно 3 человека на 1 млн населения в год. Частота заболеваемости среди детей – 1,9 на 100 тыс населения.

Что именно вызывает это заболевание, неизвестно. Однако есть гипотеза, что причина – вирусы. Считается, что спровоцировать начало этого заболевания могут:

·         инфекционный мононуклеоз (вызывается вирусом Эпштейна-Барр);

·         иммунодефицитные состояния.

Известно также, что если один из близнецов страдает лимфогранулематозом, то у второго повышается риск развития этого заболевания.

Симптомы.

Болезнь начинается с увеличения лимфатических узлов. Обычно сначала увеличиваются шейно-надключичные и подмышечные узлы. Однако в 15-20 % случаев в первую очередь увеличиваются лимфатические узлы брюшной и грудной полости. При этом пациентов также беспокоят кашель, боль в груди, одышка, ощущение тяжести в животе и потеря аппетита. Иногда лимфоузлы увеличиваются до таких огромных размеров – сдавливают желудок и смещают почки.

Также для лимфогранулематоза характерно повышение температуры, озноб, потливость. Повышение температуры сопровождается ознобом, а её снижение – обильным потоотделением. Аппетит у пациента снижается. Больной теряет вес, у него развивается кахексия (истощение). Примерно треть страдающих болезнью Ходжкина беспокоит кожный зуд, причем интенсивность его может быть различной – от умеренного до изнуряющего.

Болезнь Ходжкина может протекать молниеносно, от 4 до 6 месяцев, либо медленно, до 20 лет.

В течение болезни выделяют четыре стадии:

·         При лимфогранулематозе I стадии поражены лимфатические узлы одной области (I), или поражен один какой-либо орган или его участок (Ie).

·         II стадия характеризуется поражением лимфатических узлов двух или нескольких областей по одну сторону диафрагмы (II) выше или ниже её. Также возможно локализованное поражение внелимфатического органа или его участка и лимфатических узлов одной или нескольких областей по одну сторону диафрагмы (IIe).

·         При III стадии заболевания поражены лимфатические узлы по обе стороны диафрагмы (III), при этом может быть поражена селезенка (IIIs) или какой-то внелимфатический орган или его участок (IIIe). Возможно также поражение и того, и другого (IIIse).

·         IV стадия болезни Ходжкина характеризуется диффузным или диссеминированным поражением одного или нескольких внелимфатических органов или тканей, сопровождающимся или не сопровождающимся поражением лимфатических узлов.

При этом каждая стадия подразделяется на категории, которые обозначаются буквами. Категория «А» означает отсутствие у пациента симптомов заболевания.

Категория «В» означает, что у пациента есть как минимум один из нижеследующих симптомов:

·         необъяснимая потеря массы тела более 10 % от первоначальной за последние полгода;

·         необъяснимая лихорадка с температурой более 38 °С;

·         обильное потоотделение.

Категория «е» присваивается, если опухоль распространена на органы и ткани, расположенные рядом с пораженными группами лимфатических узлов.

Если рядом со стадией есть буква «s», значит, у пациента поражена селезёнка.

Буква «x» означает, что образование достигло большого размера.

Гистологические типы болезни Ходжкина

При лимфогистоцитарном типе (15 % всех случаев лимфогранулематоза) в биоптате преобладают зрелые лимфоциты, клеток Березовского-Штернберга-Рида мало. Этот тип болезни с низкой злокачественностью, обнаруживается он на ранних стадиях. Пациенты чаще всего мужчины моложе 35 лет.

Нодулярный склероз – это наиболее частый тип болезни Ходжкина, примерно 40-45 % всех случаев. Чаще им страдают молодые женщины. Поражаются обычно лимфатические узлы средостения. В биоптате обнаруживаются не только клетки Березовского-Штернберга-Рида, но и лакунарные клетки – большие, со множеством ядер и с пенистой цитоплазмой. Прогноз при этом заболевании, как правило, хороший.

В 30 % случаев болезни Ходжкина бывает смешанноклеточный тип. Им часто страдают пожилые люди, дети, а также ВИЧ-инфицированные. Это заболевание чаще развивается у мужчин. Заболевание обычно обнаруживается на II-III стадии. В биоптате много клеток Березовского-Штернберга-Рида.

Самый редкий тип – протекающий с подавлением лимфоидной ткани. Это менее 5 % случаев болезни Ходжкина. Страдают им в основном пожилые пациенты. В биоптате преобладают клетки Березовского-Штернберга-Рида и почти нет лимфоцитов.

Диагностика.

Для диагностики этого заболевания требуется консультация онколога и гематолога. Обязательно делают биопсию лимфатических узлов, так как основной диагностический признак заболевания – наличие клеток Березовского-Штернберга-Рида в биоптате.

Также проводят ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерную или магнитно-резонансную томографию органов грудной и брюшной полостей. Делают и биопсию костного мозга.

Дифференцировать болезнь Ходжкина нужно с бактериальными и вирусными инфекциями и неходжкинскими лимфомами.

Лечение.

При отсутствии лечения в течение 10 лет выживает менее 10 % пациентов. Наиболее эффективное лечение – лучевая терапия и противоопухолевые средства. Лучевая терапия используется у пациентов с I и II А стадиями заболевания, на II В и III А этот метод сочетается с медикаментозным лечением. На III В и IV стадиях лимфогранулематоза применяют обычно только медикаментозную терапию противоопухолевыми препаратами.

При поражении костного мозга проводят его аутотрансплантацию. Правда, такое поражение встречается довольно редко.

Окончательно излеченными считаются те, у кого полная ремиссия продолжается более 5 лет.

Профилактика.

Эффективной профилактики болезни Ходжкина не существует, так как неизвестна точная причина этого заболевания.

Неходжкинские лимфомы

Симптомы.

Как правило, первым симптомом лимфомы является значительное увеличение размеров лимфатических узлов на шее, в подмышечных впадинах или в паху. При этом в отличие от инфекционных заболеваний, увеличенные лимфатические узлы безболезненны, их размеры не уменьшаются со временем и при лечении антибиотиками. Иногда, вследствие давления со стороны увеличенных печени, селезёнки и лимфатических узлов, возникает чувство переполнения в животе, затруднения дыхания, распирающие боли в нижней части спины, ощущение давления в лице или на шее

Другими симптомами, встречающимися при лимфоме, являются так называемые В-симптомы:

·          слабость

·          повышение температуры тела

·          потливость

·          потеря веса

·          нарушение пищеварения.

Диагностика лимфом.

Чтобы поставить диагноз лимфомы необходимо пройти обследование по следующему плану:

·        врачебный осмотр

·        общий клинический и биохимический анализы крови

·        биопсия (хирургическое удаление) пораженного лимфатического узла с его последующим морфологическим и иммунологическим исследованием.

Основным анализом, позволяющим подтвердить диагноз лимфомы, является микроскопическое исследование образца лимфоидной ткани, полученной при биопсии (хирургическом удалении лимфатического узла или кусочка ткани пораженного органа). Эта ткань направляется на морфологическое исследование к врачу-патоморфологу, главной задачей которого является определить: “есть ли в изучаемой ткани опухолевые (лимфомные) клетки?”. Если врач находит опухолевые (лимфомные) клетки в изучаемом гистологическом препарате, то следующий вопрос, который он должен решить: “С каким видом лимфомы мы имеем дело?”

Лучевая диагностика.

Лучевая диагностика (рентгенологическое исследование, компьютерная, магнитно-резонансная томография) позволяет выявить наличие опухолевых образований в различных частях тела, которые не доступны врачу при внешнем осмотре.

Методы лучевой диагностики применяют для определения стадии лимфомы.

1.      Исследование костного мозга также проводится с целью установить: “Есть ли опухолевые (лимфомные) клетки в костномозговой ткани?”

2.      Дополнительные методы исследования позволяют уточнить ряд особенностей лимфомы. К ним относятся иммунофенотипирование методом проточной цитометрии, цитогенетические и молекулярно-генетические исследования.

Виды лимфом.

Термином неходжкинские лимфомы обозначают довольно большую группу лимфом, которые не являются болезнью Ходжкина (лимфогранулематозом). Решение о принадлежности лимфомы к группе неходжкинских лимфом или к болезни Ходжкина принимается после гистологического исследования образца биопсированной ткани. Если при микроскопическом исследовании находят специфические для болезни Ходжкина клетки Березовского-Штернберга-Рида, то ставят диагноз болезни Ходжкина. Если эти специфические клетки не находят, то лимфому относят к группе неходжкинских.

Неходжкинские лимфомы имеют много подвидов, которые отличаются по гистологической картине, клиническим проявлениям и подходам к их лечению. Одни виды лимфом имеют медленное и благоприятное течение, порой длительное время не требуют специального лечения. Такие лимфомы называют индолентными. Ряд других лимфом, напротив, характеризуются быстрым прогрессированием, большим количеством симптомов и требуют немедленного начала лечения. Такие лимфомы называют агрессивными. Встречаются лимфомы с промежуточными характеристиками. Чаще всего аномальный рост лимфоцитов начинается в лимфатических узлах, при этом развивается классический вариант лимфомы, сопровождающийся увеличением лимфатических узлов. Однако встречаются лимфомы, при которых лимфатические узлы не увеличиваются, т.к. заболевание первично возникает не в лимфатическом узле, а в различных органах: селезенке, желудке, кишке, легких головном мозге. Такие лимфомы называют экстранодальными.

Долгое время во многих странах существовали различные классификации, включающие разные названия и термины для обозначения одного и того же вида неходжкинских лимфом, что создавало большие трудности, как для врачей, так и для пациентов. В 2001 году международное сообщество выработало единые подходы к классификации лимфом, и была принята единая, так называемая классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которой сегодня пользуются в большинстве стран мира.

Мы представляем классификацию ВОЗ в полном объёме. При желании каждый может ознакомиться с ней настолько, насколько считает для себя необходимым.

Классификация неходжкинских лимфом Всемирной организации здравоохранения

В-клеточные опухоли из предшественников В-лимфоцитов:

·         В-лимфобластная лимфома / лейкоз из клеток-предшественников (В-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников).

·         В-клеточные опухоли из периферических (зрелых) В-лимфоцитов:

·         В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов (лимфоцитарная лимфома)

·         В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз

·         Лимфоплазмоцитарная лимфома

·         Селезеночная лимфома маргинальной зоны (+/- ворсинчатые лимфоциты)

·         Волосатоклеточный лейкоз

·         Плазмоклеточная миелома/плазмоцитома

·         Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны MALT-типа

·         Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (+/- моноцитоидные В- лимфоциты)

·         Фолликулярная лимфома

·         Лимфома из клеток мантийной зоны

·         Диффузная В-крупноклеточная лимфома

·         Медиастинальная диффузная В-крупноклеточная лимфома

·         Первичная экссудативная лимфома

·         Лимфома / лейкоз Беркитта

Т- и NK-клеточные опухоли из предшественников Т-лимфоцитов

·         Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников (Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников)

Т-клеточные лимфомы из периферических (зрелых) Т-лимфоцитов:

·         Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз

·         Т-клеточный лейкоз из крупных гранулярных лимфоцитов

·         Агрессивный NK-клеточный лейкоз

·         Т-клеточная лимфома / лейкоз взрослых (HTLV1+)

·         Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип

·         Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией

·         Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома

·         Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки

·         Грибовидный микоз / синдром Сезари

·         Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/0-клеточная, с первичным поражением кожи

·         Периферическая Т-клеточная лимфома, неуточнённая

·         Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

·         Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/0-клеточная, с первичным системным поражением

Приведенные формы неходжкинских лимфом также подразделяются в зависимости от особенностей их клинического течения на агрессивные и индолентные.

Стадии лимфомы.

Определение стадии лимфомы помогает понять степень распространенности заболевания. Это важная информация для принятия правильного решения в отношении программы лечения. Подходы к лечению начальных (местных) стадий и распространенных стадий лимфом обычно отличаются. При избрании программы лечения учитывают не только стадию, но и многие другие факторы: вид лимфомы, результаты дополнительных исследований (цитогенетических, иммунологических, молекулярных др.), состояние больного, его возраст, сопутствующие заболевании и т.д. Тем не менее, информация о стадии заболевания чрезвычайно важна для разработки эффективной программы лечения.

В соответствии с общепринятой международной классификацией (ее называют классификацией Анн-Арбор по названию города в США, где она была принята) выделяют 4 стадии заболевания: I-ю, II-ю, III-ю и IV-ю. К номеру стадии обычно добавляют буквы А или В. С помощью этих букв указывают на наличие или отсутствие 3-х важных симптомов, которые могут встречаться у больных лимфомой: лихорадки, выраженной ночной потливости и снижение веса. Если используют букву А – это означает, что вышеуказанные симптомы отсутствуют, если используют букву В – это говорит о наличии у больного вышеуказанных симптомов.

В классификации выделено четыре стадии заболевания, которые могут быть условно обозначены как местные (локальные, ограниченные) – I-я и II-я стадии и распространенные – III-я и IV-я стадии.

I-я стадия – допускается вовлечение в лимфомный процесс одной области лимфатических узлов.

II-я стадия – допускается вовлечение в процесс двух и более областей лимфатических узлов с одной стороны диафрагмы (диафрагма – это мышечный листок, который разделяет грудную клетку и брюшную полость).

III-я стадия – допускается поражение лимфатических узлов с обеих сторон диафрагмы.

IV-я стадия – заболевание распространяется помимо лимфатических узлов на внутренние органы: сердце, печень, почки, кишку, костный мозг и др.

Лечение лимфом.

Выбор программы лечения зависит от вида лимфомы и состояния больного.

·        Индолентные лимфомы в отдельных случаях могут не требовать лечения, достаточным является наблюдение врача (гематолога или онколога). Однако появление первых признаков прогрессирования заболевания: увеличения лимфатических узлов, усиления слабости, повышения температуры тела и др. являются сигналом для начала лечения. При местно-распространённых стадиях часто используют радиотерапию – облучение пораженных опухолью лимфатических узлов. При генерализованных стадиях предпочтение отдают химиотерапии. Спектр возможных препаратов для лечения индолентных лимфом достаточно велик: хлорбутин, флударабин, циклофосфан, винкристин, ритуксимаб и др. Индолентные лимфомы относятся к заболеваниям, полное излечение которых сегодня представляется маловероятным. Основной целью лечения индолентных лимфом считают увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больного.

·        Агрессивные лимфомы, как правило, требуют немедленного начала лечения. Одной из наиболее распространенных программ химиотерапии является программа CHOP в сочетании с применением моноклонального антитела ритуксимаб.

·        Высоко агрессивные лимфомы лечатся по программам химиотерапии для острых лимфобластных лейкозов или сходных с ними. Целью лечения агрессивных и высокоагрессивных лимфом является излечение. Однако, это возможно не во всех случаях. Одной из эффективных программ лечения агрессивных и высокоагрессивных лимфом является высокодозная химиотерапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

Подготовил доц. М.И. Домбрович

Литература

1.     Вуд М., Банн П.Секреты гематологии и онкологии / Пер. с англ. – М.: “Издательство Бином”, 1997. – С. 189-202, 215-224.

2.     Ганцев Ш.Х. Онкология: Учебник: – М.: Медицинское информационное агентство, 2004. – С. 465-480.

3.     Лекции по клинической онкологии: Учебное пособие/ Бондарь Г.В., Думанский Ю.В., Антипова С.В., Попович О.Ю. и др. – Луганск: ОАО «Луганська обласна друкарня», 2009. – С. 549-556.

4.     Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями: Руководство для врачей /Под ред. В.И.Чиссова. – М.: Медицина, 1989. – С. 497-526.

5.     Мельник А.Н. Цитоморфологическая диагностика опухолей. – К.: Здоров’я, 1983. – 240 с.

6.     Переслегин И.А., Филькова Е.М. Лимфогранулематоз. – М.: Медицина, 1980. – 176 с.

7.     Симбирцева Л.П., Холсти П., Ильин Н.В. и др. Лимфогранулематоз. – М.: Медицина, 1985. – 302 с.

8.     Современная гематология и онкология: Пер. с англ./ Под ред. В.Ф. Фербенкса. – М.: Медицина, 1987. – С. 200-243.

9.     Справочник по онкологии / Шалимов С.А., Гриневич Ю.А., Возианов А.Ф. и др.; под ред. С.А. Шалимова, Ю.А. Гриневича, Д.В. Мясоедова. – К.: Здоров’я, 2000. – С. 148-170.

10. Цитостатическая терапия злокачественных образований / Под ред. Г.И. Соляник, Г.И. Кулик, В.Ф. Чехуна – Киев, 2000. – С. 88-98.