Болезни гипофиза

БОЛЕЗНИ ГИПОФИЗА. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ.

БОЛЕЗНИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, НАДПОЧЕЧНИКОВ

И МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ОРГАНОВ

Гипофиз, по праву называемый главной железой, продуцирует шесть основных гор­монов и, кроме того, служит хранилищем еще двух. Гормон роста (ГР) регулирует рост и оказывает существенное влияние на межуточный обмен. Пролактин (ПРЛ) необходим для лактации. Лютеинизирующий (Л Г) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны контролируют активность половых желез у мужчин и женщин. Тиреотроп­ный гормон (ТТГ, тиреотропин) регулирует функцию щитовидной железы. Адренокор­тикотропный гормон (АКТГ) определяет глюкокортикоидную функцию коры надпо­чечников. Все эти гормоны синтезируются в передней доле гипофиза. Антидиуретичес­кий гормон (аргинин-вазопрессин, АВП) и окситоцин продуцируются нейронами ги­поталамуса и запасаются в задней доле гипофиза (см. гл.323). АВП контролирует за­держку воды в почках; окситоцин необходим для отделения молока во время лактации (рис.321-1).

Между передней долей гипофиза и тремя его железами-мишенями — гонадами, корой надпочечников и щитовидной железой существуют важнейшие обратные связи. При недо­статочности или удалении гонад возрастают концентрации ЛГ и ФСГ. Это состояние из­вестно как первичный гипогонадизм. При удалении или разрушении коры надпочечни­ков возникает первичная надпочечниковая недостаточность (или аддисонова болезнь) и в сыворотке крови повышается концентрация АКТГ. Недостаточность щитовидной железы (первичный гипотиреоз) характеризуется повышенной концентрацией ТТГ.

При разрушении или удалении гипофиза исчезновение тропных гормонов приводит к вторичным гипогонадизму, надпочечниковой недостаточности и гипотиреозу. Выпадают также функции гормона роста и пролактина. Антидиуретическая и окситоцпновые функ­ции при разрушении гипофиза не меняются, если только не затронуты места их образова­ния в гипоталамусе.

Гипофиз в свою очередь находится под контролем гипоталамуса, который вырабаты­вает ряд химических посредников (гормонов). Эти гормоны синтезируются в гипоталаму­се и поступают в систему портальных сосудов и по ним через ножку гипофиза — в его переднюю долю (см. рис.1). При перерезке ножки гипофиза секреция ГР, ЛГ, ФСГ, ТТГ и АКТГ снижалась. Это позволило сделать вывод, что для секреции этих гормонов необходимо стимулирующее влияние гипоталамуса. В отличие от этого уровень пролак­тина после перерезки ножки гипофиза возрастает, свидетельствуя о том, что в норме гипо­таламус оказывает на секрецию пролактина тоническое ингибирующее влияние. Повы­шенная секреция пролактина указывает также на то, что перерезка ножки не приводит к атрофии гипофиза. Если такая перерезка производится не слишком высоко, секреция АВП и окситоцина продолжается главным образом из аксонов, заканчивающихся в срединном возвышении гипоталамуса. При удалении гипоталамуса снижаются уровни ГР, ЛГ, ФСГ, ТТГ, АКТГ, АВП и окситоцина, но содержание пролактина в плазме увеличивается.

 

 Связь между гипоталамусом и гипофизом (см. в тексте).

В большинстве случаев гипоталамический контроль секреции гипофизарных гормо­нов осуществляется пептидами . Рилизинг-гормон гормона роста (ГРГ) ока­зывает преобладающее влияние на секрецию ГР; кроме того, на секрецию ГР ингибитор­ное действие оказывает соматостатин. Хотя уровни ЛГ и ФСГ в физиологических услови­ях колеблются независимо друг от друга, основную роль в регуляции их секреции играет один и тот же рилизинг-гормон [рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), называемый также гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ)]. Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) контролирует секрецию ТТГ и может влиять на секрецию пролактина, а кор­тикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) контролирует секрецию АКТГ. Кроме того, в качест­ве пролактинингибирующего фактора (ПИФ) выступает дофамин.

Опухоли гипофиза могут приводить как к повышению, так и к снижению продукции его гормонов или механически сдавливать соседние структуры. Наиболее часто опухоли гипофиза продуцируют пролактин и ГР — два гормона, для которых не существует про­стых ингибирующих петель обратной связи с органами-мишенями. Избыток пролактина ведет к галакторее и/или гипогонадизму, а избыток ГР — к гигантизму и акромегалии. АКТГ-секретирующие опухоли обусловливают болезнь Кушинга, ТТГ-секретирующие служат редкой причиной гипертиреоза. Парадоксально, но опухоли, продуцирующие го­надотропины, чаще всего приводят к гипогонадизму. Большие гипофизарные опухоли, сдавливая нормальную железистую ткань или ножку гипофиза, могут вызывать частичный или полный гипопитуитаризм и сопровождаются нарушениями зрительных полей вслед­ствие сдавления перекреста зрительных нервов и другими неврологическими нарушениями, связанными с инвазией опухоли в кавернозные синусы или мозговые структуры.

Поражения гипоталамуса могут вызывать гипопитуитаризм с повышенной секрецией пролактина. Недостаточность АВП, приводящая к несахарному диабету, всегда указыва­ет на поражение гипоталамуса или высокое повреждение ножки гипофиза. При поврежде­нии гипоталамуса могут отмечаться также нарушения чувства жажды, температурной ре­гуляции, аппетита и артериального давления. Крупные новообразования в гипоталамусе вызывают нарушения зрительных полей, закупорку III мозгового желудочка и могут про­никать в соседнюю мозговую ткань.

Анатомия

Питуитарная железа (гипофиз) расположена в турецком седле основной кости в осно­вании черепа и состоит из передней (аденогипофиз) и задней (нейрогипофиз) долей. Про­межуточная доля у человека рудиментарна. В норме масса гипофиза составляет 0,5—0,91

От мозга гипофиз отделяет диафрагма турецкого седла, являющаяся выростом твердой мозговой оболочки, а от сфеноидального синуса спереди и снизу — тонкий слой кости. Лате­ральные стенки турецкого седла примыкают к кавернозным синусам, где проходят внутрен­ние сонные артерии, а также III, IV, V и VI пары черепных нервов. Несколько кпереди от ножки гипофиза тотчас над диафрагмой турецкого седла расположен перекрест зрительных нервов. Поэтому опухоли гипофиза могут сопровождаться нарушением полей зрения, пара­личом черепных нервов или прорастанием в сфеноидальные синусы.

Гипоталамус занимает пространство, спереди ограниченное перекрестом зрительных нервов, а сзади включающее сосковидные тельца. Сверху гипоталамус отделяется от моз­гового бугра (таламуса) бороздой IIIжелудочка. Округлое нижнее основание гипоталамуса образует серый бугор. Центральная часть основания (называемая воронкой, или сре­динным возвышением) образует дно III желудочка и продолжается вниз, образуя ножку гипофиза. Рилизинг-факторы синтезируются в нейронах, лежащих по кра­ям III желудочка, волокна которых оканчиваются в срединном возвышении по соседству с капиллярами портальной системы.

 Клеточные тела супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса продуци­руют вазопрессин и окситоцин, которые по аксонам нервов супраоптикогипофизарного и паравентрикулогинофизарного трактов попадают в заднюю долю гипофиза.

Связь гипоталамуса с передней долей гипофиза имеет химическую, а не физическую природу. Образуемые гипоталамическими нейронами рилизинг-факторы попадают в пе­реднюю долю гипофиза через портальную систему и стимулируют или ингибируют про­дукцию гипофизарных гормонов. Некоторые нейроны, содержащие вазопрессин, оканчи­ваются и в срединном возвышении, причем вазопрессин может стимулировать секрецию АКТГ и ГР.

Кровоток через переднюю долю гипофиза (0,8 мл/г в 1 мин) выше, чем через любой другой орган тела. Передняя доля снабжается кровью кружным путем через гипоталамус. Две ветви внутренних сонных артерий — верхние гипофизарные артерии (ВГА) разделя­ются в субарахноидальном пространстве вокруг ножки гипофиза и образуют капилляр­ную сеть в срединном возвышении. Эндотелий этих капилляров фенестрирован и легко пропускает гипоталамические рилизинг-гормоны. Перенос веществ из капилляров в сре­динное возвышение также происходит беспрепятственно, поскольку оно расположено вне гематоэнцефалического барьера. Затем капилляры сливаются, образуя 6—10 прямых вен, которые и называют гипоталамо-гипофизарной портальной системой. Эти вены играют основную роль в снабжении передней доли гипофиза кровью и питательными вещества­ми, равно как и информацией из гипоталамуса. Небольшая часть артериальной крови при­носится в переднюю долю гипофиза трабекулярными ветвями ВГА. Задняя доля гипофиза получает всю кровь из нижних гипофизарных артерий.

Передняя доля гипофиза образуется преимущественно из латеральной стенки кармана Ратке — эмбрионального выпячивания задней стенки ротовой полости зародыша. Проли­ферируя, карман Ратке сливается с распространяющимся книзу дивертикулом дна III же­лудочка, который образует заднюю долю гипофиза.

Карман Ратке закрывается растущими долями гипофиза, и впоследствии от него оста­ется в железе тонкая щель (щель Ратке). Это небольшое пространство может сохраняться в виде кисты, выстланной кубическим или цилиндрическим эпителием. Поскольку в процес­се своего роста гипофиз поворачивается, такие кисты располагаются обычно над ним. Рост и пролиферация этих кист может привести к образованию краниофарингиом — опухолей, занимающих, как правило, супраселлярное положение. Развивающаяся основная кость отделяет гипофиз от ротовой полости. Внутри или ниже основной кости могут сохраняться остатки гипофиза, называемые глоточными гипофизами. Эти остатки могут продуциро­вать гипофизарные гормоны и иногда перерождаются в опухоли.

Клетки передней доли гипофиза, подразделяющиеся на пять типов, секретируют шесть разных гормонов: лактотрофы — пролактин, соматотрофы — ГР, гонадотрофы — ЛГ и ФСГ, тиреотрофы — ТТГ и кортикотрофы — АКТГ.

Гормон роста

Физиология.Гормон роста (ГР, соматотропин) секретируется соматотрофами, на долю которых приходится примерно 50% всех клеток передней доли гипофиза. Нормальный гипофиз содержит 3—5 мг ГР и секретирует в сутки 500—875 мкг этого гормона. Ген, ко­дирующий ГР, расположен на 17-й хромосоме. Значение дополнительных генов, имею­щих отношение к синтезу ГР, неизвестно. Гормон роста человека представляет собой одно­цепочечный полипептид, содержащий 191 аминокислоту (мол. масса 22 000) с двумя ди­сульфидными связями в цепи. ГР отщепляется от более крупной (мол. масса 28 000) моле­кулы предшественника. ГР запасается в цитоплазматических гранулах в форме полимера с высокой мол. массой.

Структура ГР сходна с таковой плацентарного лактогена человека (чПЛ, хорионичес­кий соматомаммотропин). Структурная гомология между двумя этими гормонами состав­ляет 92%). Гены ГР и чПЛ расположены на одной и той же хромосоме и образуются, по-видимому, путём генной дупликации.

В крови преобладает мономерный ГР (мол. масса 22 000). Формы с большей мол. мас­сой могут представлять собой димеры (например, «большой» ГР с мол. массой 44 000), которые, по-видимому, секретируются гипофизом. Хотя при использовании наборов для радиоиммунологического определения ГР определяется и «большой» ГР, он обладает мень­шей биологической активностью. Для ГР характерна импульсная секреция, и в течение большей части суток его концентрация в крови низка. Период полужизни гормона в плаз­ме составляет 20—30 мин.

ГР необходим для нормального линейного роста. Недостаточность гормона роста со­провождается низкорослостью, а избыток его (до закрытия эпифизарных щелей)— гиган­тизмом. ГР, по-видимому, не является главным непосредственным стимулятором роста, а действует косвенно через факторы сыворотки. Образование этих факторов, известных под названием соматомединов (СМ, гормоны, опосредующие действие соматотропина), или инсулиноподобных факторов роста (ИФР), зависит от ГР, и именно они, очевидно, ответ­ственны за стимуляцию роста (см. также гл.322). Соматомедин С (инсулиноподобный фак­тор роста 1, ИФР-1/СМ-С)— наиболее активный в отношении роста соматомедин — об­разуется в печени и в других тканях. Он представляет собой небольшой щелочной белок (мол. масса 7600), циркулирующий в связанном с крупной молекулой-носителем (мол. масса 140 000) виде. Период полужизни этого комплекса 3—18 ч, тогда как для несвязанного гормона—20—30 мин. Поэтому концентрация ИФР-1/СМ-С на протяжении суток оста­ется относительно постоянной в отличие от колеблющегося уровня самого ГР. Каким об­разом печень интегрирует импульсы секреции ГР в продукцию соматомедина, неизвестно, Больше того, локальное образование ИФР-1/СМ-С может играть важную роль в опосре­довании паракринных ростовых эффектов.

Соматомедин С и второй соматомедин (соматомедин А) обладают структурной гомо­логией с проинсулином, причем соматомединам свойственны некоторые инсулиноподоб­ные эффекты. Больше того, ГР является тропным фактором в отношении секреции инсули­на, облегчая его выброс в ответ на различные секретогены, а у лиц с недостаточностью ГР нарушена секреция инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой. В свете этих данных инсу­лин также мог бы рассматриваться как соматомедин.

В пренатальном и неонатальном периодах рост не зависит от ГР, как об этом свиде­тельствует нормальная длина тела новорожденных с недостаточностью ГР от матерей с той же недостаточностью. Тем не менее уровень ИФР-1 /СМ-С во время беременности уве­личивается и его концентрация коррелирует с концентрацией чПЛ, которая и могла бы регулировать продукцию соматомедина. Играют ли соматомедины физиологическую роль inutero, неизвестно. У новорожденных уровень ИФР-1/СМ-С примерно вдвое ниже, чем у взрослых, и на протяжении детства постепенно увеличивается, достигая «взрослых» зна­чений к 8—10-летнему возрасту. Уровень ИФР-1/СМ-С зависит от питания, снижаясь при его нарушении. Во время бурного роста в пубертатном периоде концентрация ИФР- 1/СМ-С увеличивается, что, вероятно, и обусловливает ускорение роста в этот период. При недо­статочности эстрогенов уровень ИФР-1/СМ-С не повышается.

Хотя концентрация ИФР-1/СМ-С коррелирует с линейным ростом, корреляция эта неполная, и поэтому ГР мог бы обладать некоторым прямым влиянием на рост или вызы­вать продукцию соматомединов непосредственно в клетках-мишенях.

Важны и другие метаболические эффекты ГР. Он представляет собой анаболический гормон, стимулирующий включение аминокислот в белок. Хотя в значительной степени этот эффект опосредуется соматомединами, ГР способен и прямо стимулировать поглощение аминокислот в некоторых системах. Поэтому неудивительно, что отдельные аминокисло­ты, например аргинин, являются мощными стимуляторами секреции ГР.

ГР может оказывать прямой эффект и как антагонист инсулина. Больные с недоста­точностью ГР особенно чувствительны к инсулиновой гипогликемии; у больных с избыт­ком ГР развивается инсулинорезистентность. ГР служит одним из контррегуляторных гор­монов, способствующих восстановлению уровня сахара в крови, снизившегося под дей­ствием инсулина. Вероятно, он также играет роль в патогенезе феномена «ут­ренней зари»— повышении уровня глюкозы в плазме у больных сахарным диабетом в ранние утренние часы. Гипогликемия служит мощным стимулом секреции ГР, а острое повышение содержания сахара в крови ингибирует его секрецию. ГР увеличивает выход свободных жирных кислот из адипоцитов. Выпадение этого эффекта может определять ожирение у детей с недостаточностью ГР. Повышение концентрации свободных жирных кислот обычно снижает секрецию ГР. Этот гормон противодействует влиянию инсулина на поглощение сахара и высвобождение жирных кислот, но способствует анаболическому эффекту инсулина в отношении захвата аминокислот тканями.

В течение большей част дня уровень ГР в сыворотке неопределим. Его пики наблю­даются после приема пищи, а во время сна он прогрессивно увеличивается. У растущих детей интегральный суточный уровень ГР выше, чем у взрослых.

ГР находится под двойной гипоталамической регуляцией . Его секрецию стимулирует рилизинг-фактор гормона роста (ГРГ, соматокринин) и ингибирует рилизингибиторный гормон гормона роста (соматостатин, соматотропин-рилизингибиторный фактор, СРИФ). Более важную роль играет, очевидно, ГРГ, так как- при перерезке ножки гипофиза секреция ГР снижается. После введения животным антител к ГРГ пики секреции ГР исчезают, рост прекращается. После введения антител к соматостатину секреторные пики ГР сохраняются, но исходный его уровень возрастает. После одновременного введе­ния антител к ГРГ и соматостатину пики исчезают, но исходный уровень растет. Хотя ГРГ и соматостатин содержатся в разных нейронах, их терминали взаимосвязаны.

Соматостатин. Циклический тетрадекапептид соматостатин — это не только ги­поталамический рилизинг-гормон. Он присутствует во многих других тканях. В гипота­ламусе соматостатин образуется в основном в перивентрикулярной и медиальной преоп­тической областях. Он обнаруживается в нейросекреторных гранулах аксонов, оканчива­ющихся в срединном возвышении. Кроме того, соматостатин синтезируется и распределя­ется по всему мозгу, выполняя функцию нейротрансмиттера во многих областях, включая спинной мозг, мозговой ствол и кору головного мозга. Соматостатин присутствует также в желудочно-кишечном тракте. Особые соматостатинсекретирующие клетки (D-клетки) островков поджелудочной железы принимают участие в регуляции секреции инсулина и глюкагона, что служит примером паракринной регуляторной функции соматостатина.

Соматостатин образуется в результате процессинга более крупной молекулы предшес­твенника и существует в двух формах:28- и 14-членного пептида. Соматостатин, состоя­щий из 28 аминокислотных остатков, обладает большим периодом полужизни.

 

 

Рис. Реакция на ГРГ-44 (1 мкг/кг) у 8 мужчин и 8 женщин.

Заштрихованные области охватывают все разнообразие реакций в каждую временную точку, а вертнкальные линии указываю г значения средних ±1стандартное отклонение. (НоМ. С. GelatoetaL.I.Clm. Endocrinol. Metab.,1984, 59:200.)

 Соматостатин и его аналоги пытаются применять в лечении акромегалии, секретирующих опухолей поджелудочной железы, панкреатита, ос­трых язв желудка и стрессорного гастрита.

Соматостатин тормозит секрецию ГР и снижает его реакцию на средства, усиливаю­щие секрецию. Он снижает также уровень ТТГ в сыворотке крови здорового и больного гипотиреозом человека и ослабляет реакцию ТТГ на ТРГ. Вероятно, именно соматостатин обусловливает вторичный гипотиреоз, развивающийся иногда у детей с недостаточностью ГР, которые получают соматотропин с лечебной целью. Соматостатин слабо влияет на сек­рецию пролактина, гонадотропинов или АКТГ у здорового человека, но может снижать концентрацию АКТГ у больных с синдромом Нельсона. Соматостатиномы представляют собой редко встречающиеся опухоли из островковых клеток поджелудочной железы или клеток двенадцатиперстной кишки, секретирующие соматостатин ).

Секреция гормона роста находится под сложным физиологическим контролем. Различные факторы действуют, вероятно, через ГРГ и соматостатин. Важное влия­ние на секрецию ГР по механизму обратной связи оказывает ИФР-1/СМ-С. Повышение концентрации последнего тормозит секрецию ГР как за счет повышения продукции сома­тостатина, так и благодаря непосредственному влиянию на гипофиз. Снижение уровня ИФР-1/СМ-С, вызываемое голоданием, приводит к компенсаторному усилению секреции ГР.

1.Гипоталамический дофамин — основной пролактинингибирующий фактор — сти­мулирует секрецию ГР, способствуя высвобождению ГРГ. Дофамин обладает и прямым, но слабо выраженным угнетающим аффектом на секрецию ГР, хотя этот эффект преодоле­вается его гипоталамическим действием на секрецию ГРГ. После перорального введения предшественников или агонистов дофамина, способных проникать через гематоэнцефа­лический барьер (таких как леводопа, апоморфин или бромкриптин), концентрация ГР в сыворотке повышается. Эффект этих соединений можно использовать для тестирования адекватности секреции ГР (резервы ГР).

2.a-Адреиергические агонисты, такие как клонидин, стимулируют секрецию ГРГ и ГР, тогда как a-блокатор фентоламин предотвращает повышение уровня ГР. Ряд стимуля­торов ГР, включая инсулиновую гипогликемию, аргинин и физическую нагрузку, дей­ствует через a-адренергические механизмы, b-Адренергические блокаторы потенцируют стимулирующий ГР эффект клонидина (и многих других веществ, включая леводопу), воз­можно, за счет торможения секреции соматостатина.

3.Агонисты серотонина стимулируют секрецию ГР, причем повышение его секреции ночью может быть опосредовано именно серотонином, так как ципрогептадин (антаго­нист серотонина) блокирует связанное со сном повышение уровня ГР.

При ожирении реакция ГР на многие стимулы, включая сам ГРГ, снижается. После уменьшения массы тела нормальная динамика ГР восстанавливается. Напротив, у лиц с недостаточным питанием, в том числе у женщин с нервной анорексией, концентрация ГР нередко повышена, что обусловлено, вероятно, снижением уровня ИФР- 1/СМ-С. В резуль­тате перорального приема глюкозы содержание ГР в сыворотке и его реакция на ГРГ сни­жаются.

На секрецию ГР влияют и некоторые гормоны. Большинство факторов, стимулирую­щих секрецию ГР, у женщин действует сильнее, чем у мужчин. Это может быть связано с эффектом эстрогенов. При тестировании резервов ГР у детей может потребоваться предва­рительное введение эстрогенов, чтобы полностью выявить эти резервы. Хотя эстрогены повышают концентрацию ГР, они в то же время ослабляют его биологический эффект, блокируя продукцию соматомединов. Это напоминает взаимодействия эстрогенов с про­лактином, когда секреция гормона усиливается, но его лактогенный эффект ослабляется. Глюкокортикоиды ингибируют секрецию ГР и могут уменьшать также действие сомато­мединов, что объясняет выраженное угнетение роста у детей, получающих соответствую­щие препараты.

Избыток гормона роста: акромегалия и гигантизм. Клинические проявлен» я. Избыток ГР приводит к акромегалии — коварной хронической, изнурительной болезни, сопровождающейся чрезмерным ростом костей и мягких тканей (табл.321 -4). Болеют чаще всего люди среднего возраста. Распространенность акромегалии невелика — 40 случаев на 1 млн, частота — 3 случая на 1 млн в год. При появлении избытка ГР у детей до заращения эпифизарных хрящей увеличивается линейный рост и развивается гигантизм.

У большинства больных отмечают усиленный рост мягких тканей и костей (в связи с чем им требуются перчатки, обувь и головные уборы большего размера), прогнатия, уве­личение языка, расхождение зубов и огрубление черт лица. Говорят, что больные акро­мегалией больше похожи друг на друга, чем на своих родственников (рис.321-7). В ре­зультате гипертрофии гортани и увеличения синусов меняется тембр голоса (он стано­вится глухим). У больных ладони становятся влажными, тестообразными, появляются резкие кожные складки, кожа жирная, развивается папиллярно-пигментная дистрофия кожи.

 

 

 

 

 

Последователь­ные фотографии больного акромегалией в возрасте 28, 49, 55 и 65 лет (через 6 мес после удаления ГР-секретирующей аденомы).

Видно прогрессирующее уве­личение размеров нося и губ. а также кожных складок, осо­бенно носогубных и лобных. (По Reichlin,1982.)

Акромегалия —это нечто большее, чем просто косметические дефекты. Больные ощу­щают слабость и утомляемость. Повышается основной обмен, что обусловливает повы­шенную потливость. Обструктивные остановки дыхания во сне могут быть основной при­чиной повышенной сонливости. Большинство больных предъявляют жалобы на наруше­ния со стороны нервной и скелетно-мышечной систем, включая головные боли, парестезии (часто вследствие синдрома канала запястья), мышечная слабость и артралгии (особенно в области плеч, спины и коленей). Гипертрофия хрящей и костные разрастания нередко вы­зывают дегенеративный артрит. Примерно у 30% больных возникает гипертензия, харак­теризующаяся сниженной секрецией ренина и альдостерона, что сопровождается увеличе­нием объема плазмы и общего содержания натрия в организме. Почти у всех больных ак­ромегалией с гипертонией и примерно у половины без гипертонии увеличена масса левого желудочка сердца или утолщены его стенки. Хотя неясно, развивается ли при акромегалии специфическая кардиопатия, у таких больных может иметь место застойная сердечная не­достаточность в отсутствие каких-либо других ее причин. Размеры многих органов, вклю­чая печень и почки, увеличиваются, при этом нет признаков нарушения их функции. При­мерно у 25% больных развивается зоб, а у 3%— гипертиреоз. При обследовании некото­рые больные предъявляли жалобы на боли в животе, у других выявлены паховые грыжи (и то, и другое примерно у 30% больных). У 10% больных (иногда реже) обнаруживали внут­ричерепные аневризмы.

У больных акромегалией ожидаемая продолжительность жизни укорачивается. Око­ло 25—50% больных умирали в возрасте 50 лет, а 65—90%—до 60 лет. Повышенная смер­тность у мужчин связана главным образом с поражением сердечно-сосудистой и дыха­тельной систем, а у женщин — преимущественно сосудов головного мозга и дыхательной системы. При сопутствующем сахарном диабете смертность возрастает, причем диабет спо­собствует развитию атеросклероза. У таких больных можно было бы предполагать учаще­ние злокачественных новообразований, поскольку акромегалия сопровождается повыше­нием концентрации ростовых факторов в крови. Однако несмотря на то, что, по некото­рым данным, частота развития рака действительно была большей среди подобных боль­ных, эта разница не достигала статистически значимого уровня. Складчатость кожи кор­релирует с частотой возникновения полипов и, возможно, рака толстого кишечника.

Недостаточность ГР и гипофизарная карликовость.Как правило, при naтологии ги­пофиза и гипоталамуса в первую очередь выпадает секреция ГР. У взрослых лиц дефицит ГР нередко остается скрытым и диагностируется только с помощью cтимуляционных тестов. Вероятно, именно дефицит ГР обусловливает появление тонких морщин на лице боль­ных с гипопитуитаризмом. У больных диабетом недостаточность ГР приводи т к сниже­нию потребности в инсулине и может вызывать гипогликемию. Недостаточность ГР у де­тей обусловливает нарушение роста и карликовость.

Гонадотропины

Физиология.Гонадотропины — лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующнй гормон (ФСГ)— секретируются гонадотрофами (см. также гл.330 и 331). Эти клетки, на долю которых приходится около 10% питуици тов, разбросаны по всей передней доле гипофиза и часто располагаются вблизи от лактотрофов. Большинство гонадотрофов продуцирует как ЛГ, так и ФСГ, хотя отдельные клетки вырабатывают только один из этих гормонов.

ЛГ и ФСГ представляют собой гликопротеидные гормоны. Они имеют сходные раз­меры (мол. масса около 30 000), обладают одинаковыми a-субъединицами, которые входят также в состав ТТГ и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), но разными бета-субъединицами. Альфа- и бета-цепи кодируются разными генами, располагающими­ся на разных хромосомах, причем альфа-цепи часто продуцируются в избытке. Содержа­ние углеводов в молекуле влияет на ее судьбу в организме и длительность действия и может меняться в течение менструального цикла. Хотя и ФСГ, и ЛГ секретируются импульсно, больший период полужизни ФСГ (3—4 ч по сравнению с 50 мин для ЛГ) определяет мень­шие колебания его концентрации па протяжении суток. ФСГ и ЛГ регулируют функцию яичников и семенников.

ФСГ стимулирует рост клеток гранулезы в фолликуле яичника и контролирует обра­зование в этих клетках эстрогенов. ЛГ же стимулирует продукцию андрогенов клетками теки яичников. Эти андрогены диффундируют в клетки гранулезы, где превращаются в эстрогены. Уровень основного эстрогена —эстрадиола — в плазме достигает максимума примерно за 1 день до выброса ЛГ, который в свою очередь «запускает» овуляцию. После овуляции ЛГ принимает участие в образовании желтого тела. Если произошло зачатие, то для сохранения беременности необходимость в гонадотропной функции гипофиза oтпада­ет.

В семенниках ЛГ служит главным регулятором продукции тестостерона клетками Лейдига. ФСГ вместе с тканевым тестостероном стимулирует продукцию сперматозоидов. Таким образом, для нормального сперматогенеза необходимы оба гормона —ЛГ и ФСГ, а для продукции тестостерона — только ЛГ.

Рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ, гонадотропин-рилизинг-гор­мон) представляет собой декапептид, вырабатывающийся дугообразными ядрами гипо­таламуса и регулирующий секрецию как ЛГ, так и ФСГ. ЛГРГ присутствует и в других областях головного мозга, а также в гонадах. Секрецию ЛГРГ стимулирует, по-видимому, норадреналин и тормозят дофамин и эндорфины.

ЛГРГ, взаимодействуя с обладающими высоким сродством к нему гинофизарными рецепторами, стимулирует продукцию и секрецию ЛГц ФСГ, причем этот процесс опосре­дуется повышением концентрации кальция в цитозоле и, возможно, цАМФ. Реакция ги­пофиза на ЛГРГ на протяжении жизни существенно варьирует. ЛГРГ и гонадотропины впервые появляются у 10-недельного плода. В первые 3 мес после рождения гипофиз живо реагирует на ЛГРГ. Затем чувствительность к ЛГРГ снижается до начала пубертатного периода. Перед его наступлением реакция ФСГ на ЛГРГ оказывается большей, чем реак­ция ЛГ. С началом пубертатного периода чувствительность к ЛГРГ возрастает и устанав­ливается импульсная секреция ЛГ, раньше всего проявляющаяся во время сна. В последу­ющие стадии пубертатного периода и на протяжении репродуктивного периода импульс­ная секреция происходит в течение всего дня, причем выбросы ЛГ выше, чем ФСГ. После менопаузы концентрации ФСГ и ЛГ увеличиваются и уровень ФСГ превышает уровеньЛГ. ЛГРГ может и непосредственно влиять на гонады, снижая в них число рецепторов кЛГ, ФСГ и пролактину.

Импульсная секреция ЛГРГ обусловливает импульсную секрецию ЛГ и ФСГ, по пос­тоянное введение ЛГРГ и его аналогов приводит к снижению секреции гипофизарных го­надотропинов. Этот феномен с успехом используют при лечении опосредованною гона­дотропинами преждевременного полового созревания. Для этого постоянно вводят ЛГРГ или его аналоги. И наоборот, у обезьян с экспериментальным повреждением гипоталаму­са и у людей с недостаточностью ЛГРГ импульсное введение этого фактора способствует восстановлению менструального цикла или нормализации продукции сперматозоидов и тестостерона.

Механизмы обратной связи между половыми стероидами и гипоталамусом и гипофи­зом подробно рассмотрены в гл.330 и 331. Низкие дозы эстрогенов уменьшают частоту импульсов ЛГРГ и, что более важно, реакцию гипофиза на ЛГРГ. Наиболее четко этот феномен проявляется у кастрированных лиц или у женщин в постменопаузе, когда уро­вень гонадотропинов повышен. Однако длительное повышение концентрации эстрогенов формирует в системе обратной связи положительный сигнал, который стимулирует секре­цию ЛГРГ и ЛГ. Именно этот феномен и определяет преовуляторный выброс ЛГ. С сере­дины и до конца пубертатного периода чувствительность ЛГРГ к такому положительному сигналу в системе обратной связи возрастает.’ Высокие концентрации прогестерона снижа­ют частоту импульсов ЛГРГ и в меньшей степени ослабляют реакцию гипофиза на этот фактор. У кастрированных мужчин введение тестостерона обычно приводит к снижению концентрации ЛГ до неопределимого уровня; реже снижается и концентрация ФСГ до нормального (но не до неопределимого) уровня. Основным физиологическим ингибито­ром секреции ФСГ является, вероятно, продуцируемый семенниками и яичниками пеп­тид ингибин. Снижение частоты импульсов секреции ЛГ под влиянием тестостерона обус­ловлено, по-видимому, его непосредственным действием на высвобождение ЛГРГ; кро­ме того, тестостерон превращается в эстрадиол, который снижает реакцию гипофиза на ЛГРГ.

Гипогонадотропный (центральный, вторичный) гипогонадизм.Недостаточность гона­дотропинов может иметь место уже сразу после рождения, являясь врожденным или на­следственным нарушением. Синдром Каллманна наследуется как дефект единичного гена, у мужчин проявляется тяжелее, чем у женщин, и характеризуется гонадотропной недоста­точностью, часто сочетающейся с аносмией и анатомическими аномалиями. Этот синдром обусловливается, по-видимому, недостаточностью ЛГРГ, так как секреция гонадотропи­нов в ответ на введение ЛГРГ после соответствующей подготовки у большинства больных сохраняется. Часто встречаются и приобретенные нарушения продукции ЛГРГ: гиперпролактинемнческая аменорея связана с торможением секреции ЛГРГ вследствие, вероятно. повышения уровня дофамина в гипоталамусе. Секреция ЛГРГ снижается также при нерв­ной анорексии и голодании. Недостаточность гонадотропинов может относительно рано развиваться у больных с крупными аденомами гипофиза. Она встречается и при полигландулярной эндокринной недостаточности, обусловленной, вероятно, аутоиммунными про­цессами (см. гл.334), а также у больных с гемохроматозом.

Больным с недостаточностью ЛГРГ. желающим иметь потомство, может помочь им­пульсное введение ЛГРГ или его аналогов. Если недостаточность гонадотропинов обус­ловлена первичной патологией гипофиза, то для восстановления фертильности следует вводить ФСГ(метотропин) и хорионический гонадотропин (гормон, обладающий актив­ностью ЛГ).

Эктопическая секреция гонадотропинов и гонадотроииисекретирующие опухоли.Эк­топическая продукция гонадотропинов (обычно ХГЧ) может осуществляться герминома­ми несеминомного типа (см. гл.297), карциномами легких, гепатомами и другими опухо­лями. В этих случаях у детей иногда возникает преждевременное половое созревание, а у взрослых мужчин– гинекомастия. У женщин четкий клинический синдром в таких случа­ях отсутствует. Гонадотропинсекретирующие опухоли гипофиза, которые ранее считались редкими, встречаются, как теперь известно, довольно часто. При иммунологическом окрашивании гонадотропины или их субъединицы обнаруживаются примерно в 4% всех аденом гипофиза; как часто эти опухоли секретируют гонадотропины, неясно.

ФСГ-секретирующие аденомы гипофиза — это крупные опухоли, чаще всего выяв­ляющиеся у мужчин со сниженным либидо, низкой концентрацией тестостерона в сыво­ротке крови и нормальным уровнем пролактина. Если не подозревать аденому гипофиза, то повышенную концентрацию ФСГ можно ошибочно расценить как признак пер­вичного гипогонадизма. Большинство таких опухолей секретируют избыточное коли­чество бета-субъединицы ФСГ, и у 40% больных после введения ТРГ секреция ФСГ по­вышается. У здоровых лиц и больных с первичным гипогонадизмом секреция ФСГ пос­ле введения ТРГ не возрастает. Несмотря на нормальную или повышенную концентра­цию ЛГ у этих больных, уровень тестостерона снижен, но нормально реагирует на введе­ние ХГЧ. Это указывает на биологическую неактивность ЛГ, определяемого радиоим­мунологическим методом, или на перекрестную реактивность вследствие гиперпродук­ции субъединиц.

ЛГ-секретирующие аденомы гипофиза обычно тоже имеют крупные размеры и харак­теризуются повышением уровня тестостерона и ЛГ в сыворотке крови больного на фоне нормальной или сниженной концентрации ФСГ. Нередко у подобных больных выявляют частичный гипопитуитаризм. Гонадотропинсекретирующие аденомы гипофиза часто до­вольно трудно диагностировать у женщин в постменопаузальном периоде, так как в этих случаях уровень гонадотропинов повышен просто вследствие менопаузы.

Тиреотропин

Главный гипоталамический регулятор секреции ТТГ тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) представляет собой трипептид, в наибольшей концентрации присутствующий в ме­диальном раздвоении паравентрикулярных ядер гипоталамуса и в срединном возвыше­нии. Внегипоталамический ТРГ обнаруживают в задней доле гипофиза, в других отделах головного и спинного мозга и в желудочно-кишечном тракте. ТРГ стимулирует секрецию ТТГ, увеличивая содержание свободного кальция в цитоплазме. В процессе такой стиму­ляции принимают также участие, вероятно, и фосфатидилинозитол, а также мембранные фосфолипиды. ТРГ стимулирует секрецию не только ТТГ, но и пролактина. Реакция про­лактина на ТРГ усиливается при гипотиреозе и ослабляется при гипертиреозе. При акро­мегалии, почечной недостаточности или психической депрессии ТРГ может стимулиро­вать и секрецию ГР.

Тиреоидные гормоны — тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) ингибируют продукцию ТТГ непосредственно на уровне гипофиза. Рецепторы ядер тиреотрофов связывают как Т3, так и Т4, но их сродство к Т3 в 40 раз выше, чем к Т4. Тем не менее экзогенный Т4 подавляет секрецию ТТГ гораздо сильнее, чем Т3, поскольку содержащийся в крови Т4 служит более эффективным средством доставки Т3 в гипофиз, чем сам Т3. Половина внутригипофизарного Т3 образуется путем местной конверсии из Т4. Эффекты T4 и Т3 на продукцию гипота­ламического ТРГ неизвестны. При гипертиреозе секреция ТТГ угнетается, а реакция ТТГ на ТРГ исчезает. При первичном гипотиреозе базальная концентрация ТТГ повышена, а реакция на ТРГ оказывается усиленной.

Соматостатин снижает базальную секреция ТТГ, ее реакцию на ТРГ и ночной подъем уровня ТТГ. Дофамин и глюкокортикоиды также снижают базальную концентрацию ТТГ и реакцию на ТРГ. У больных с нелеченой первичной недостаточностью надпочечников уровень ТТГ может быть несколько повышенным.

Концентрация ТТГ информативна лишь постольку, поскольку известен уровень ти­реоидных гормонов в сыворотке крови (см. гл.320). При гипертиреозе уровень тиреоид­ных гормонов повышен и секреция ТТГ угнетена. К сожалению, с помощью большинства методов определения ТТГ не удается разграничить низкие и нормальные концентрации этого гормона. Поскольку, однако, введение ТРГ при гипертиреозе не вызывает повыше­ния уровня ТТГ в сыворотке, нормальная реакция ТТГ на ТРГ позволяет исключить обыч­ный гипертиреоз. Низкие уровни тиреоидных гормонов и повышенная концентрация ТТГ в сыворотке характерны для первичного гипотиреоза. Повышение базальной концентра­ции ТТГ делает ненужным стимуляционный тест с ТРГ. Низкий уровень тиреоидных гор­монов на фоне «нормальной» или «низкой» концентрации ТТГ характерен для централь­ного (вторичного) гипотиреоза. Стимуляционный тест с ТРГ оказывается бесполезным для диагностики вторичного гипотиреоза или для разграничения гипофизарной и гипотала­мической причин заболевания.

Первичный гипотиреоз.Недостаточность щитовидной железы (первичный гипотире­оз) приводит к компенсаторной гипертрофии тиреотрофов. При длительной тиреоидной недостаточности гипофиз и турецкое седло могут увеличиваться. Хотя у животных после удаления щитовидной железы иногда развиваются ТТГ-секретирующие опухоли гипофи­за, у человека увеличение секреции ТТГ и размеров гипофиза при гипотиреозе не приобре­тает автономии и исчезает под влиянием заместительной терапии тиреоидными гормона­ми. Поскольку у больных с первичным гипотиреозом иногда развивается гиперпролакти­немия, увеличение (гиперплазию) гипофиза у них можно ошибочно принять за пролактиному. При тяжелом первичном гипотиреозе нарушаются реакции ГР и АКТГ на соответ­ствующие стимулы (так называемая микседема гипофиза), а у детей с гипотиреозом может наступить преждевременное половое созревание. Все эти сдвиги поддаются коррекции ти­реоидными гормонами.

Вторичный гипотиреоз.Диагностика гипотиреоза, обусловленного патологией гипо­физа или гипоталамуса, иногда бывает затруднена. При первичном гипотиреозе уровень ТТГ в сыворотке крови возрастает, как правило, еще до того, как концентрация тиреоид­ных гормонов опускается ниже нормальных значений, что нехарактерно для вторичного гипотиреоза. У больных с центральным гипотиреозом зоб обычно отсутствует, а у многих имеется недостаточность и других тропных гормонов гипофиза.

У некоторых больных с гипоталамическим гипотиреозом уровень ТТГ, вопреки ожи­даниям, оказывается слегка повышенным, а не нормальным или сниженным. Хотя при этом концентрация ТТГ редко превышает 10 мкЕд/мл, она все же выше той, какую пред­полагают обнаружить при гипотиреозе, связанном с недостаточностью ТТГ. В таких слу­чаях секретируется биологически неактивный, но иммунологически активный тиреотро­пин. После введения ТРГ концентрация ТТГ увеличивается и возрастает его биологичес­кая активность. Это указывает на дополнительную роль ТРГ в регуляции биологической активности молекулы ТТГ.

Гипофизарный (индуцированный ТТГ) гипертиреоз.Как правило, гипертиреоз не свя­зан с чрезмерной продукцией ТТГ. Однако известны два типа гипертиреоза, индуциро­ванного ТТГ.

1.Опухоли гипофиза. Обычно они представляют собой макроаденомы с автономной секрецией ТТГ, не реагирующей ни на торможение тиреоидными гормонами, ни на стиму­ляцию ТРГ. Отличительным признаком таких опухолей является чрезмерная продукция альфа-субъединицы гликопротеидных гормонов (ТТГ-альфа), причем молярное отноше­ние альфа-субъединицы к интактному ТТГ в сыворотке превышает 1:1. Свободная альфа-субъединица может быть важным маркером опухоли и отличаться от нативной альфа-субъ­единицы тем, что одна из ее аминокислот заблокирована углеводом, и поэтому она теряет способность комбинироваться с бета-субъединицей. Такие опухоли могут продуцировать не только ТТГ, но и другие гипофизарные гормоны, чаще всего ГР.

2.Резистентность гипофиза к тиреоидным гормонам. В этой ситуации тиреоидные гор­моны не подавляют секрецию ТТГ в достаточной степени, несмотря на отсутствие адено­мы гипофиза. Поскольку секреция ТТГ не подавляется, его уровень возрастает и стимули­рует гиперпродукцию тиреоидных гормонов. В периферических тканях резистентности к тиреоидным гормонам нет, вследствие чего развивается клиническая картина гипертирео­за. Гипофиз не полностью теряет чувствительность к тиреоидным гормонам, так как сверх­физиологические их дозы могут подавлять секрецию ТТГ, а ее реакция на стимулирующее действие ТРГ сохраняется. Снижает уровень ТТГ в таких условиях и бромкриптин. Резис­тентность гипофиза обнаруживают обычно уже после удаления щитовидной железы, ког­да выясняется, что заместительные физиологические дозы тиреоидных гормонов не сни­жают уровень ТТГ до нормы. Однако после излечения от гипертиреоза резистентность ги­пофиза теряет свое клиническое значение.

 

Адренокортикотропный гормон

АКТГ регулирует секрецию кортизола корой надпочечников. Он остро стимулирует и секрецию альдостерона, но главным регулятором последней является ренин-ангиотензи­новая система. Другие производные молекулы ПОМК, такие как g-меданоцитстимулирующий гормон (g-МСГ), также влияют на продукцию альдостерона, и у больных с идиопа­тическим альдостеронизмом их концентрация повышена. При недостаточности АКТГ про­дукция альдостерона сохранена в близких к норме пределах, и такие больные не нуждают­ся в заместительной минералокортикоидной терапии.

Главным регулятором секреции АКТГ служит кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ). Он состоит из 41 аминокислотного остатка в виде одной полипептидной цепи. КРГ проду­цируется в основном нейронами паравентрикулярных ядер гипоталамуса, но присутству­ет и в других областях головного мозга, включая лимбическую систему и кору, а также в поджелудочной железе, кишечнике и мозговом слое надпочечников. КРГ стимулирует об­разование цАМФ и увеличивает концентрацию мРНК ПОМК. Вазопрессин потенцирует стимулирующее действие КРГ на секрецию АКТГ независимым от цАМФ механизмом и может играть физиологическую роль в регуляции секреции АКТГ. b-Адренергические сти­мулы и окситоцин также вызывает секрецию АКТГ. Соматостатин блокирует влияние КРГ на секрецию АКТГ.

АКТГ секретируется импульсами с четким суточным ритмом. При нормальной перио­дичности сна и бодрствования концентрация АКТГ наиболее высока рано утром (около 4 ч утра) и минимальна поздно вечером. В ответ на эти колебания уровня АКТГ формиру­ется характерный суточный ритм концентрации кортизола в плазме крови. При первич­ной недостаточности коры надпочечников (аддисонова болезнь) концентрация кортизола падает, а АКТГ возрастает. Это приводит к гиперпигментации, так как АКТГ обладает меланоцитстимулирующими свойствами. Введение кортизола тормозит секрецию АКТГ, причем степень этого торможения зависит не только от абсолютной концентрации корти­зола, но и от скорости ее возрастания. Повышенный уровень кортизола в плазме снижает стимулирующее действие КРГ на секрецию АКТГ и может ингибировать высвобождение самого КРГ. При длительном введении сверхфизиологических доз глюкокортикоидов (на­пример, кортизона, преднизолона, дексаметазона) система гипоталамус —гипофиз —кора надпочечников может оставаться угнетенной в течение многих месяцев после отмены пре­паратов. Это объясняется, вероятно, длительной супрессией гипоталамического КРГ).

Стресс, включая гипогликемию, хирургическую операцию и психическое напряже­ние, стимулирует секрецию АКТГ, повышая высвобождение КРГ. При тяжелых заболе­ваниях потребности в кортизоле могут возрастать десятикратно; у людей со сниженны­ми резервами АКТГ неспособность обеспечить нужный уровень кортизола в эти перио­ды может обусловливать появление клинических признаков недостаточности коры над­почечников.

У здоровых лиц концентрация АКТГ невысока (10—80 пг/мл). Определить его уро­вень в плазме трудно, и с помощью коммерческих наборов обычно невозможно разграни­чить нормальные и низкие величины. Результаты случайных определений АКТГ имеют малое клиническое значение. Выявление гипо– и гиперфункции надпочечников базируется в основном на определениях уровня кортизола и его метаболитов, а не АКТГ.

Избыток АКТГ (болезнь Кушинга, синдром Нельсона). Клииические прояв­ления.Избыток кортизола характеризуется перераспределением жировой ткани в орга­низме, мышечной слабостью, багровыми стриями, гипертонией, аменореей, остеопорозом, утомляемостью и психическими нарушениями. Такой синдром может обусловливаться гипофизарной или эктопической гиперпродукцией АКТГ, опухолями надпочечников или введением экзогенных глюкокортикоидов.

Избыток кортизола выявляют по повышению экскреции с мочой свободного кортизо­ла и/или 17-гидроксикортикостероидов, которое не удается в достаточной степени снизить введением низких доз дексаметазона (0,5 мг каждые 6 ч 8 раз). Для решения вопроса о том, обусловлен ли синдром Кушинга патологией гипофиза, требуются дополнительные суп­рессивные (и иногда стимуляционные) тесты. У больных с гнпофизарной гиперсекрецией АКТГ введение высоких доз дексаметазона (2 мг каждые 6 ч 8 раз) обычно снижает уро­вень 17-гидроксикортикостероидов и свободного кортизола в моче более чем на 50%. При болезни Кушинга содержание 17-гидроксикортикостероидов в моче после введения метопирона увеличивается. Уровень АКТГ в плазме в пределах нормы или превышает ее и чрез­мерно возрастает после введения КРГ. Гипофизарная гиперсекреция АКТГ (болезнь Ку­шинга) у 90% больных связана с кортикотропной микроаденомой, а у большинства ос­тальных — с макроаденомой. Гиперплазию кортикотрофов наблюдали лишь в немногих случаях. Микроаденомы часто очень бывают маленького размера (менее 3мм) и могут не выявляться при КТ-сканировании. Поэтому операцию на гипофизе часто приходится ре­комендовать, основываясь на результатах динамических тестов. Однако в том случае, если рентгенологически аденому выявить не удалось, установить место гиперпродукции АКТГ можно при помощи двусторонней катетеризации каменистых синусов.

Относительно часто наблюдается эктопическая продукция АКТГ, которую иногда очень трудно диагностировать. Когда продукция АКТГ такими опухо­лями осуществляется в течение короткого времени (например, при быстро растущих опу­холях, таких как овсяноклеточный рак легкого), синдром Кушинга проявляется не слиш­ком остро. У больных отмечают гипокалиемию, мышечную слабость, похудание и гипер­пигментацию. Концентрация АКТГ часто превышает 300 пг/мл и не изменяется при введе­нии дексаметазона. Когда же АКТГ продуцируют медленно растущие опухоли, такие как карциноид тимуса, карциноид бронхов, медуллярный рак щитовидной железы и ннсулома, развиваются типичные признаки синдрома Кушинга. В этих случаях результаты опре­деления АКТГ и реакция кортизола на введение дексаметазона сходны с таковыми при аденоме гипофиза. Однако при эктопической продукции АКТГ его концентрация, как пра­вило, не изменяется после введения КРГ. Дифференциальную диагностику между гипофи­зарной и эктопической продукцией АКТГ необходимо основывать на результатах двусто­ронней катетеризации нижних каменистых синусов. Зарегистрированы также больные с синдромом Кушинга, обусловленным эктопической продукцией самого КРГ и фактора­ми, усиливающими его действие.

Недостаточность АКТГ (вторичная недостаточность надпочечников).Недостаточность АКТГ может быть изолированной или сочетаться с недостаточностью других гормонов гипофиза. Обратимая изолированная недостаточность АКТГ часто наблюдается после длительного введения глюкокортикоидов. При резкой отмене глюкокортикоидов или сни­жении их доз может развиться недостаточность надпочечников, характеризующаяся тош­нотой, рвотой, слабостью и головокружением. Могут развиться также лихорадка, гипо­тензия, гипонатриемия и гипокалиемия. Хотя кортизол необходим для экскреции свобод­ной воды, он не требуется для экскреции калия. Поэтому у больных с недостаточностью АКТГ в отличие от больных с первичной недостаточностью надпочечников гиперкалие­мии нет. Гиперпигментация также отсутствует. Все это затрудняет диагностику вторичной недостаточности надпочечников по сравнению с первичной недостаточностью этих желез. Изолированный дефицит АКТГ может развиваться и без предварительной глюкокортико­идной терапии.

Все больные, перенесшие операцию на гипофизе, до восстановления нормальной фун­кции надпочечников нуждаются в «стрессорных» дозах глюкокортикоидов. У всех боль­ных с макроаденомами гипофиза или заболеваниями гипоталамуса следует проверять со­стояние гипофизарно-надпочечниковой системы, но, если планируется операция на гипо­физе, объем исследований до ее проведения можно ограничить лишь самыми необходимыми.

Эндорфины (эндогенные опиоиды)

Эндогенные пептиды, взаимодействующие с опиоидными рецепторами, называются эндорфинами, энкефалинами или эндогенными опиоидами (см. гл.69). В передней доле гипофиза молекула предшественника (ПОМК) расщепляется на АКТГ и b-липотропин. которые секретируются в плазму. Небольшая часть (около 15% ) b-липотропина расщеп­ляется с образованием b-эндорфина. В других областях головного мозга, а у животных и в промежуточной доле гипофиза, в b-эндорфинпревращается основная часть ПОМК. Мощ­ный эндогенный опиоид динорфин продуцируется нейронами тех же крупноклеточных ядер гипоталамуса, которые синтезируют вазопрессин, и запасается вместе с вазопресси­ном в задней доле гипофиза. Почти у трети больных с метастазами рака удаление гипофи­за устраняет боли независимо от влияния на рост опухоли. Механизм этого неясен, но у большинства больных, у которых он имеет место, одновременно развивается несахарный диабет.

Хотя некоторые эндорфины образуются в гипофизе и гипоталамусе, роль этих соеди­нений в регуляции функции гипофиза и гипоталамуса остается неизвестной. Эндорфины, по-видимому, ингибируют секрецию ЛГ и ФСГ; так, антагонист опиатов налоксон увели­чивает концентрацию ЛГ и ФСГ у мужчин и женщин. У больных с гиперпролактинемией и отсутствием импульсной секреции ЛГ налоксон может восстанавливать такую секрецию. У тренированных спортсменов экзогенные опиаты (например, морфин) стимулируют сек­рецию пролактина и ГР; налоксон не влияет ни на базальный, ни на стимулированный уровни пролактина или ГР. Экзогенные опиоиды ингибируют секрецию АКТГ, но эндо­генные слабо влияют на секрецию АКТГ или ТТГ.

Болезни гипоталамуса и гипофиза

Болезни, поражающие гипоталамус и гипофиз, могут проявляться симптомами как со стороны эндокринной системы, так и других систем организма.

Гипоталамус.Масса гипоталамуса человека составляет примерно 4г. Нарушения его функции проявляются только при двустороннем поражении. Опухоли этой локализации растут, как правило, медленно. Они могут достигать больших размеров, прежде чем про­явятся симптомы болезни. Наряду с признаками гипопитуитаризма и дисфункции гипота­ламуса развиваются симптомы гидроцефалии или очаговых мозговых нарушений, что подчас делает клиническую картину очень запутанной.

Гипоталамус влияет на функции как эндокринной, так и неэндокринной систем орга­низма. Гипоталамическая регуляция гипофиза обсуждалась ранее. К неэндокрннным фун­кциям, находящимся под влиянием гипоталамуса, относятся следующие.

1.Потребление калорий и пищевое поведение. Базальная область гипоталамуса не­обходима для поддержания стабильной массы тела. Вентромедиальное ядро участвует в создании чувства насыщения, латеральный гипоталамус — чувства голода. Поврежде­ние вентромедиального ядра обычно сопровождается гипоталамическим ожирением. Это ожирение связано, по-видимому, с перенастройкой установочной точки для массы тела. Пока масса не достигнет новой установочной точки, отмечается выраженная гиперфа­гия, обусловленная, возможно, быстрым опустошением желудка. После достижения этой точки больные часто начинают есть реже и меньше. Повреждения латерального гипота­ламуса могут сопровождаться афагией. К другим факторам, влияющим на пищевое по­ведение, относятся гипотиреоз и недостаточность надпочечников, при которых снижает­ся аппетит. 

Болезни, поражающие гипоталамус и гипофиз, могут проявляться симптомами как со стороны эндокринной системы, так и других систем организма.

Гипоталамус.Масса гипоталамуса человека составляет примерно 4г. Нарушения его функции проявляются только при двустороннем поражении. Опухоли этой локализации растут, как правило, медленно. Они могут достигать больших размеров, прежде чем про­явятся симптомы болезни. Наряду с признаками гипопитуитаризма и дисфункции гипота­ламуса развиваются симптомы гидроцефалии или очаговых мозговых нарушений, что подчас делает клиническую картину очень запутанной.

Гипоталамус влияет на функции как эндокринной, так и неэндокринной систем орга­низма. Гипоталамическая регуляция гипофиза обсуждалась ранее. К неэндокрннным фун­кциям, находящимся под влиянием гипоталамуса, относятся следующие.

1.Потребление калорий и пищевое поведение. Базальная область гипоталамуса не­обходима для поддержания стабильной массы тела. Вентромедиальное ядро участвует в создании чувства насыщения, латеральный гипоталамус — чувства голода. Поврежде­ние вентромедиального ядра обычно сопровождается гипоталамическим ожирением. Это ожирение связано, по-видимому, с перенастройкой установочной точки для массы тела. Пока масса не достигнет новой установочной точки, отмечается выраженная гиперфа­гия, обусловленная, возможно, быстрым опустошением желудка. После достижения этой точки больные часто начинают есть реже и меньше. Повреждения латерального гипота­ламуса могут сопровождаться афагией. К другим факторам, влияющим на пищевое по­ведение, относятся гипотиреоз и недостаточность надпочечников, при которых снижает­ся аппетит.

2.Регуляция температуры. В переднем гипоталамусе находятся чувствительные к теп­лу и холоду нейроны, которые реагируют на изменения локальной и окружающей темпе­ратуры. Задний гипоталамус генерирует сигналы, необходимые для теплоотдачи. Повы­шение температуры тела при инфекционных заболеваниях определяется гипоталамусом. Фагоцитирующие клетки, присутствующие во всех частях туловища, продуцируют ин­терлейкин-1 (эндогенный пироген), который стимулирует продукцию простагландина Е₂ передним гипоталамусом. Простагландин Е₂ сдвигает установочную точку для тем­пературы тела вверх, что обусловливает сохранение тепла (например, вазоконстрикцию) и увеличение теплопродукции (например, дрожание мышц) до тех пор, пока температу­ра крови и ядра не будет соответствовать новому положению установочной точки в ги­поталамусе.

При заболеваниях гипоталамуса регуляция температуры может нарушаться. Редким следствием диффузного поражения гипоталамуса является гипотермия. Может иметь мес­то пароксизмальная гипотермия с потоотделением, гиперемией и снижением температуры тела; при острых патологических процессах, таких как кровоизлияние в III желудочек, наблюдалась стойкая гипертермия без тахикардии. Поражения заднего гипоталамуса обыч­но обусловливают пойкилотермию (изменение температуры тела больше чем на 1 “С при изменении температуры окружающей среды). Изредка возникает пароксизмальная гипер­термия с приступами потрясающего озноба, резким повышением температуры и наруше­нием вегетативных функций. Важно помнить, что лихорадка или гипотермия могут быть следствием недостаточности надпочечников и что гипотермия может быть связана и с ги­потиреозом.

3.Цикл сон — бодрствование. В переднем гипоталамусе расположен центр сна; пов­реждение этой области приводит к бессоннице. Задний гипоталамус обеспечивает про­буждение и сохранение состояния бодрствования; разрушение заднего гипоталамуса вслед­ствие ишемии, энцефалита или травмы может сопровождаться повышенной сонливостью с сохранением возможности пробуждения. Более обширные повреждения, захватываю­щие ретикулярную формацию ростральной части среднего мозга, вызывают кому (см. гл.21).

4.Память и поведение. Повреждения вентромедиального гипоталамуса и премаммилярной области приводят к потере кратковременной памяти, часто в сочетании с корсаковским синдромом. Долговременная память обычно не страдает. Повреждения гипота­ламуса могут сопровождаться также типичной картиной деменции. При вентромедиаль­ных повреждениях возникают приступы ярости, тогда как при разрушении латерального гипоталамуса — состояние апатии.

5.Жажда. Гипоталамус является центром продукции АВП и регуляции жажды пос­редством изменения осмоляльности плазмы. При повреждении гипоталамуса могут иметь место нарушения чувства жажды; изредка возникает первичная полидипсия без несахар­ного диабета.

6.Функция автономной нервной системы. Передний гипоталамус стимулирует пара­симпатические пути, задний — симпатические. В редких случаях возникает диэнцефаль­ная эпилепсия, проявляющаяся приступами гиперактивности автономной нервной систе­мы.

Диэнцефальный (гипоталамический) синдром у детей, характеризующийся истощени­ем, гиперкинезом и неадекватными психическими реакциями, часто с оптимистической окраской, обычно является следствием инвазивных опухолей переднего и базального ги­поталамуса. Большинство таких детей погибают до 2-летнего возраста, но у выживших клиническая картина меняется, и в ней преобладают повышение аппетита с ожирением, раздражительность или приступы ярости.

Как правило, медленно растущие опухоли чаще обусловливают деменцию, наруше­ния потребления пищи (ожирение или истощение) и дисфункцию эндокринной системы. Острые деструктивные процессы чаще сопровождаются комой или нарушениями автоном­ной нервной системы.

К болезням переднего гипоталамуса относят краниофарингиомы, глиомы зрительных нервов, менингиомы гребня основной кости, гранулематозные заболевания (в том числе саркоидоз), герминомы и аневризмы внутренних сонных артерий. В гипоталамус могут прорастать также супраселлярные аденомы гипофиза и менингиомы бугорка турецкого седла. Повреждения заднего гипоталамуса обусловливаются глиомами, гамартомами, эпен­димомами, герминомами и тератомами.

Преждевременное половое созревание, особенно у мальчиков, часто связано с «пинеа­ломами», что породило представление о значении эпифиза.в регуляции секреции гонадо­тропинов. Однако эти «пинеаломы» на самом деле являются герминомами, и преждевре­менное половое созревание обусловливается, по-видимому, эктопической секрецией ХГЧ этими опухолями, а не влиянием на гипофизарные гонадотропины.

Краниофарингиомы.Краниофарингиомы развиваются из остатков кармана Ратке. Большинство таких опухолей располагается супраселлярно, но примерно 15%— в пределах турецкого седла. Они целиком или частично состоят из кист, нередко содержат кальций и выстланы слоистым чешуйчатым эпителием. Хотя считается, что краниофарин­гиомы — это болезнь детского возраста,45% больных к моменту установления диагноза оказываются старше 20 лет, а 20% — старше 40 лет.

Примерно у 80%) детей симптомы повышения внутричерепного давления с головными болями, рвотой и отеком сосков зрительных нервов обусловлены гидроцефалией. Потеря зрения и сужение полей зрения встречаются в 60% случаев. Иногда дети отличаются низкорослостью (7—40%), но чаще у них наблюдают отставание к;остного возраста. Примерно в 20% случаев отмечают запаздывание полового развития, а в ряде случаев — несахарный диабет.

Примерно 80% взрослых больных жалуются на ухудшение зрения, и еще у 10% зри­тельные нарушения выявляют при тщательном обследовании. Отек зрительного нерва об­наруживают примерно у 15% взрослых больных. Около 40% страдают головными болями, 25%—расстройствами психики или изменениями личности,25%—гипогонадизмом. Ги­перпролактинемия отмечается у 30—50% больных, но уровень пролактина редко превы­шает 100—150 нг/мг::. Могут иметь место также несахарный диабет (15%), увеличение мас­сы тела (15%) и пангипопитуитаризм (7%). В редких случаях содержимое кисты изливается в спинномозговую жидкость, давая картину асептического менингита.

У большинства больных и некоторых взрослых с краниофарингиомой при рентгено­скопии черепа обнаруживают супраселлярную кальцификацию (см. рис.321-14) в виде хлопьев, гранул или криволинейных отложений. Однако при КТ-сканировании кальци­фикацию выявляют и у большинства взрослых больных. Гипоталамические герминомы также могут подвергаться кальцификации. К рентгенологическим признакам, помимо каль­цификации, относятся увеличение турецкого седла и последствия повышения внутриче­репного давления, которые имеются у 90% детей и 60% взрослых больных.

Относительно лечения больных с краниофарингиомами мнения расходятся. Многие рекомендуют полное удаление опухоли, тогда как другие предлагают биопсию и частич­ную их резекцию с последующим обычным облучением. У больных с опухолями диамет­ром менее 3ммпрогноз более благоприятный.

Опухоли из зародышевых клеток.Герминомы возникают кзади или кпе­реди от IIIжелудочка (супра– и интраселлярно) в обоих местах (см. также гл.297). Герми­номы (называемые также атипичными тератомами) ранее путали с паренхиматозными опухолями эпифиза (пинеаломами): при их расположении кпереди от III желудочка они назывались «эктопическими пинеаломами». Герминомы часто инфильтрируют гипоталамус и иногда метастазируют в СМЖ или отдаленные области.

Большинство больных страдают несахарным диабетом в сочетании с недостаточностью передней доли гипофиза той или иной степени. У мальчиков может наблюдаться прежде­временное половое развитие, вероятно, вследствие продукции этими опухолями ХГЧ. Часто встречаются диплопия, головная боль, рвота, летаргия, похудание и гидроцефалия. Опу­холи обычно начинают расти в детском возрасте, но могут диагностироваться впервые после достижения больным половой зрелости. Так как герминомы обладают высокой радиочувствительностью, раннее их выявление приобретает особую важность. При расположенин опухоли кпереди от III желудочка часто удается произвести биопсию транссфеноидальным путем. Получить биоптат опухолей, располагающихся в области эпифиза, труд­нее, что побуждает некоторых авторов рекомендовать эмпирическую лучевую терапию или химиотерапию, тогда как другие предпочитают хирургическую биопсию и резекцию с последующим облучением или химиотерапией. Герминомы иесеминомного типа могут продуцировать ХГЧ и/или a-фетопротеин, тогда как чистые семиномы редко продуциру­ют опухолевые маркеры (см. гл.297).

Аденомы гипофиза.На долю аденом гипофиза приходится примерно 10—15% всех внутричерепных новообразований. Они могут нарушать соотношение гормонов передней доли гипофиза, прорастать в окружающие ткани или вызывать синдромы избытка гормо­нов. Иногда они диагностируются случайно при рентгенологическом исследовании че­репа.

Патологические изменения.На протяжении многих лет классификация опухолей ги­пофиза основывалась на результатах их окрашивания гематоксилином и эозином. Разли­чают базофильные, ацидофильные и хромофобные опухоли. Кортикотропные аденомы, как правило, базофильны; плотно гранулированные опухоли, секретирующие пролактин, ацидофильны; большинство пролактином, малогранулированные ГР-секретирующие, ТТГ-секретирующие и гонадотропинсекретирующие опухоли, а также несекретирующие опу­холи относят к хромофобным. Поскольку эта классификация мало что говорит о характе­ре продуцируемых гормонов, от неё отказались. Однако еще до сих пор за многими нефун­кционирующими опухолями гипофиза сохраняется название «хромофобные». Классифи­кация. основанная на иммуногистохимическом окрашивании, позволяет идентифициро­вать и локализовать отдельные гормоны. Кроме того, опухоли гипофиза можно классифи­цировать в соответствии с характером секретируемых гормонов по результатам определе­ния последних в сыворотке крови.

С другой стороны, классификация опухолей гипофиза может основываться на их раз­мерах и инвазивных свойствах. Опухоли I стадии — это микроаденомы (менее 10ммв диаметре): появление их может сопровождаться гиперсекрецией гормонов, но не вызывать гипопитуитаризма и не создавать структурных проблем. Опухоли II стадии это макро­аденомы (более 10мм) с супраселлярным распространением или без него. Опухоли III ста­дии — тоже макроаденомы, локально инвазирующие дно турецкого седла и способные вызывать его увеличение, распространяясь супраселлярно. Опухоли IV стадии — инвазив­ные макроаденомы, вызывающие диффузное разрушение турецкого седла независимо от супрасселярного распространения. Недостаток этой системы классификации заключается в том, что не все гипофизарные опухоли точно соответствуют одной из стадий. Трудно, например, разграничить истончение дна турецкого седла (стадия II) и его эрозию (стадия III).

Эндокринные проявления.Избыточную продукцию гормонов передней доли гипофиза предполагают, исходя из клинических признаков, а затем уже подтвержда­ют лабораторными исследованиями (табл.321-5). Наиболее часто встречающимися секре­торными опухолями гипофиза являются пролактиномы. Они вызывают галакторею и ги­погонадизм, включая аменорею, бесплодие и импотенцию. Следующее по частоте распрос­траненности место занимают ГР-секретирующие опухоли, вызывающие акромегалию и гигантизм. Далее следуют кортикотропные аденомы (АКТГ-секретнрующие), обусловли­вающие избыток кортизола (болезнь Кушинга). Реже всего встречаются аденомы гипофи­за, секретирующие гликопротеидные гормоны (ТТГ, ЛГ или ФСГ). ТТГ-секретирующие аденомы лишь в редких случаях служат причиной гипертиреоза. Парадоксально, что у большинства больных с гонадотропинсекретирующими опухолями отмечают гипогона­дизм.

Примерно у 15%iбольных с опухолями, направляемых на операцию, аденомы секрети­руют не один. а несколько гипофизарных гормонов. Чаще всего встречается комбинация ГР и пролактина, нередко комбинируется также гиперсекреция ГР и ТТГ, ГР. пролактина и ТТГ, АКТГ и пролактина. В большинстве таких опухолей содержатся клетки одного типа. секретирующие сразу два гормона (одиоморфные опухоли), но в некоторых опухолях при­сутствуют клетки двух или нескольких типов, при этом клетки каждого типа продуцируют по одному гормону (полиморфные опухоли).

Пролактиномы у женщин и кортикотропные аденомы у женщин и мужчин обычно диагностируют еще на стадии микроаденом. Напротив, у большинства больных акроме­галией и у большинства мужчин с пролактиномами к моменту постановки диагноза име­ются уже макроаденомы. Опухоли, секретирующие гликопротеидные гормоны, к моменту установления диагноза обычно тоже достаточно велики.

Примерно у 25% больных, перенесших операцию, аденомы оказываются функциональ­но неактивными, хотя часть из них дает иммунологическую реакцию на гипофизарные гормоны. В некоторых случаях, особенно при гонадотропинсекретирующих опухолях, гормональная активность остается нераспознанной. Часть «нефункционирующих» опу­холей гипофиза, равно как и некоторые функционирующие, секретируют неполные моле­кулы гликопротеидных гормонов, чаще всего альфа-субъединицу. Избыток альфа-субъединиц нередко обнаруживают у больных с ТТГ-сскретирующими аденомами, а у боль­ных с гонадотропинсекретирующими опухолями может иметь место гиперсекреция бета-субъединицы ФСГ.

Нуль-клеточные опухоли (в которых при иммуноокрашивании специфические гормо­ны не выявляются), как правило, к моменту установления диагноза имеют большие разме­ры, поскольку отсутствие гиперсекреции гормонов исключает ранние диагностические признаки. У пожилых люден часто обнаруживают онкоцитомы — несекретирующие аде­номы гипофиза с большим количеством митохондрий.

Аденомы гипофиза иногда являются частью синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН I) (см. гл.334). Это доминантно наследуемое заболевание служит причи­ной аденом гипофиза, секреторных опухолей эндокринной части поджелудочной железы и гиперпаратиреоза, обусловленного генерализованной гиперплазией околощитовидных желез. При этом чаще встречаются аденомы гинофиза, секретирующие ГР и пролактин, по нередки и нефункционирующне опухоли. Наиболее часто при синдроме МЭН I обнаружи­ваются инсулиномы и гастрнномы. Панкреатические ГРГ-секретирующие опухоли, вызы­вающие акромегалию и гиперплазию клеток гипофиза, могут иметь поверхностное сход­ство с синдромом МЭН I.

Эффекты, связанные с массой опухолей гипофиза. Нарушение полей зрения. Перекрест зрительных нервов располагается спереди и сверху гипофиза и у 80% здоровых людей накрываст гипофизарную ямку; примерно у 10% перекрест на

С помощью тестов 1 и 2 устанавливают диагноз синдрома Кушинга. С помощью тестов 3, 4 и 5 устанавливают гипофизарное происхождение болезни Кушинга. Иногда может потребоваться двусторонняя катетеризация нижних каменистых синусов.

 

ходится спереди бугорка турецкого седла (переднее положение) и у оставшихся 10% пере­крывает спинку турецкого седла сзади (заднее положение). Расстояние между перекрестом сверху и диафрагмой турецкого седла снизу варьирует и иногда может достигать 1см.

Что касается дефектов полей зрения, то чаще всего у больных с аденомами гипофиза появляется битемпоральная гемианопсия, а у 8% подобных больных наблюдаются полная потеря зрения в одном глазу и темпоральный дефект в другом. Иногда вместо гемианоп­сии развиваются битемпоральные скотомы. Это особенно часто наблюдается при быстро растущих опухолях у больных с передним положением перекреста зрительных нервов (см. гл.13). Поэтому тщательное исследование полей зрения должно включать не только латеральные поля. Среди больных с дефектами нолей зрения примерно у 9% поражен один глаз; и чаще всего это верхнетемпоральный дефект. Иногда на одном глазу зрение нару­шается но типу центральной скотомы, что имитирует внегипофизарную патологию. Ког­да аденомы гипофиза сопровождаются нарушением полей зрения, почти всегда увеличено турецкое седло.

Апоплексия гипофиза.Острый геморрагический инфаркт гипофизарной аденомы служит причиной быстрого развития синдрома, включающего острую головную боль, тошноту, рвоту и помрачение сознания. Отмечаются также офтальмоплегия, нару­шения зрения и реакций зрачка и менингеальные явления. Большинство этих симптомов обусловлено прямым давлением кровоизлияния в опухоль, а менингеальные явления свя­заны с попаданием крови в СМЖ. Синдром либо развивается за 24—48 ч, либо приводит к внезапной смерти.

Апоплексия гипофиза чаще всего возникает у больных с известными соматотропными или кортикотропными аденомами, но может быть и первым клиническим проявлением опухоли гипофиза. К геморрагическому инфаркту предрасполагают антикоагуляционная и лучевая терапия. В редких случаях апоплексия гипофиза вызывает «аутогипофизэктомию» с исчезновением клинических симптомов акромегалии, болезни Кушинга или ги­перпролактинемии (своего рода «излечение»). Частым следствием является гипопитуита­ризм; хотя в острой фазе синдрома при однократном определении уровня гормонов ре­зультаты могут быть нормальными, концентрация кортизола и половых стероидов снижа­ется в ближайшие дни, а за несколько недель снижается и уровень тироксина. В редких случаях развивается несахарный диабет.

Апоплексию гипофиза следует отличать от разрыва аневризмы; нередко в такой ситуации требуется ангиография. Больные с острой апоплексией гипофиза требуют наблюдения нейрохирурга. Иногда может возникнуть необходимость в неотложной декомпрессии гипофиза, которую производят, как правило, транссфеноидальным путем.

 

Гипопитуитаризм.Гипопитуитаризмом называют недостаточность одного или более гипофизарных гормонов. Известно много причин гипопитуитаризма (табл.321-6).

Недостаточность гипофизарных гормонов может быть врожденной и приобретенной. Часто встречается изолированная недостаточность ГР или гонадотропинов. Нередко имеет мес­то и временная недостаточность АКТГ как результат длительной глюкокортикоидной те­рапии, но постоянная изолированная недостаточность АКТГ или ТТГ встречается редко. Недостаточность любого гормона передней доли гипофиза может обусловливаться пато­логией как гипофиза, так н гипоталамуса. При наличии несахарного диабета первичный дефект почти всегда локализуется в гипоталамусе или в верхних отделах ножки гипофиза; часто при этом наблюдаются также легкая гиперпролактинемия и гипофункция передней доли гипофиза.

Проявления гипопитуитаризма зависят оттого, недостаточность каких гормонов име­ется в конкретном случае. Малорослость. обусловленная дефицитом ГР,— достаточно широко распространенный симптом у детей. Недостаточность ГР у взрослых лиц проявля­ется менее заметно — тонкими морщинками вокруг глаз н рта, а у больных сахарным диа­бетом — повышенной чувствительностью к инсулину. Недостаточность гонадотропинов характеризуется аменореей н бесплодием у женщин, признаками снижения уровня тесто­стерона, снижением либидо, уменьшением роста волос на подбородке п геле и сохранени­ем детской линии оволосения головы — у мужчин. Недостаточность ТТГ сопровождается гипотиреозом с утомляемостью, непереносимостью холода н одутловатостью кожи в от­сутствие зоба. Недостаточность АКТГ приводит к дефициту кортизола, проявляющемуся слабостью, потерей аппетита, снижением массы тела; уменьшению пигментированности кожи и грудных сосков; нарушению реакции на стресс (что характеризуется лихорадкой, гипотензией и гипонатриемией) и повышению смертности. В отличие от первичной недо­статочности коры надпочечников (аддисонова болезнь) недостаточность АКТГ не сопро­вождается гиперпигментацией, гиперкалиемией или нарушением водно-солевого обмена. У больных с сочетанной недостаточностью АКТГ и гонадотропинов выпадают волосы под мышками и на лобке. У детей с комбинированной недостаточностью ГР н кортизола часто развивается гипогликемия. Дефицит АВП вызывает несахарный диабет с полиурией и усиленной жаждой. В тех случаях, когда аденомы гипофиза обусловливают дисфункцию его передней доли, в первую очередь нарушается секреция ГГ, а затем гонадотропинов. ТТГ н АКТГ.

Причины. Патология передней доли гипофиза связана обычно с аденоматозным ростом (с инфарктом или без него), операцией на гипофизе, его облучением тяжелыми час­тицами или инфарктом в послеродовом периоде (синдром Шихена). Послеродовой инфаркт гипофиза возникает в связи с тем, что увеличенная во время беременности железа особенно предрасположена к ишемии; послеродовое кровотечение с системной гипотензией в таких условиях может служить причиной ишемического инфаркта гипофиза. Первым и наибо­лее частым клиническим признаком является неспособность к лактации, тогда как другие симптомы гипопитуитаризма могут оставаться скрытыми в течение месяцев и лет. Это со­стояние иногда диагностируют спустя годы после инфаркта гипофиза. Хотя клинические 

Изолированная недостаточность гормонов (врожденная или приобретенная) Опухоли (крупные аденомы гипофиза; апоплексия гипофиза; опухоли гипоталамуса, например краниофарингиомы, герминомы, хордомы, менингиомы, глиомы и др.) Воспалительные процессы [гранулемные заболевания, например саркоидоз, туберкулез, сифилис, гранулематозный гипофизит: гистиоцитоз X; лимфоцитарный гипофизит

(аутоиммунный)] Сосудистые заболевания (послеродовой некроз Шихена;? околородовой диабетический некроз; аневризма сонной артерии) Деструктивно-травматические процессы [хирургическая операция; отрыв ножки гипофиза; облучение (традиционное — гипоталамус; тяжелыми частичами — гипофиз)] Пороки развития (аплазия гипофиза; энцефалоцеле основания мозга) Инфильтративные процессы (гемохроматоз; амилоидоз) «Идиопатические» случаи (аутоиммунные процессы).

Другой причиной гипопитуитаризма явля­ется лимфоцитарный гипофизит — синдром, развивающийся обычно во время беременнос­ти или в послеродовом периоде. При этом син­дроме КТ-сканирование часто позволяет обна­ружить в гипофизе некую массу, которая при биопсии оказывается лимфоидным инфильтра­том. Считают, что лимфоцитарный гипофизит представляет собой аутоиммунное разрушение гипофиза, которому часто сопутствуют другие аутоиммунные заболевания, такие как тиреои­дит Хашимото (аутоиммунный) и атрофия сли­зистой оболочки желудка (см. гл.334). У неко­торых из таких больных в крови обнаружива­ются антитела к пролактотрофам. Хотя выяв­лено всего меньше 20 случаев лимфоцитарного гипофизнта, антитела к пролактину присутству­ют в сыворотке примерно 7% больных с други­ми аутоиммунными заболеваниями. Неясно, как часто аутоиммунный гипофизит служит причиной «идиопатического» гипопитуитаризма у взрослых лиц.

Повреждение гипоталамуса или ножки гипофиза может быть обусловлено многими причинами . Некоторые процессы в этой области, такие как саркоидоз, метастазы рака, герминомы, гистиоцитоз и краниофарингиомы, обычно вызывают не толь­ко гипофункцию передней доли гипофиза, но и несахарный диабет. Недостаточность ги­пофиза после обычного облучения мозга или гипофиза относят в основном на счет пов­реждения гипоталамуса.

 

Рентгенограмма турецкого седла (вид сбоку).

 Магниторезонансограммы (МРГ) больного с крупной аденомой гипофиза (пока­зана стрелкой) в аксиальной (а), сагиттальной (б) и корональной (в) проекциях. (По G. Gerardetal.Hosp.Pract.,1984, 19:151.)

Апоплексию гипофиза вызывает внезапное увеличение размеров макроаденом вслед­ствие кровоизлияния или ин4заркта. На плоскостных снимках почти всегда видно увеличе­ние турецкого седла. В случае кровоизлияния при КТ-сканировании в острой фазе в адено­ме обнаруживают область высокой плотности, а после рассасывания гематомы — низкой плотности с краевым увеличением или без него после введения контраста. При инфаркте видны области низкой плотности также с увеличением или без него после введения кон­траста.

Выявление на плоскостных рентгенограммах черепа на основании узелковой или кри­волинейной кальцификации в супраселлярной области позволяет заподозрить краниофа­рингиому). Подобную кальцификацию обнаруживают у 80—90% больных де­тей, но менее чем у 50% взрослых больных. Хотя турецкое седло может быть увеличено и растянуто, кортикальная кость обычно сохраняется. При внутриселлярных краниофарин­гиомах спинка турецкого седла часто смещена назад. При КТ-сканировании почти у всех больных детей и у 80% взрослых больных отчетливо видны кистозные участки с кольцом узелковой кальцификации. Некистозные области после введения контрастного вещества так или иначе увеличиваются; у детей это особенно заметно.

Большинство менингиом области турецкого седла вызывают изменения, видимые на обычных рентгенограммах черепа. Это кальцификация опухоли и гиперостоз пластинки

 

 

Рис. Боковая рентге­нограмма черепа (в боковой проекции)у больного с кра­ниофарингиомой.

 

Рис.. Изменения, видимые у больных с синдромом «пустого» турецкого седла.

Слева показаны нормальные анатомические взаимоотношения. При синдроме «пустого» турецкого седла (справа) его расширение обусловлено выпячиванием арахноидального пространства через де­фект диафрагмы седла. (ПоJorden et al.)

 Сахарный диабет по определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) – это состояние продолжительного повышения уровня сахара в крови, которое может быть вызвано рядом внешних и внутренних факторов. Само заболевание обусловлено абсолютным (полным) и релятивным (относительным) недостатком инсулина, который приводит к нарушению углеводного (сахарного), жирового и белкового обмена. Если перевести на обычный язык, это значит, что сахарный диабет представляет собой не одно заболевание, а целую группу болезней, которые возникают по различным причинам, но проявляются одинаково. Диабет классифицируется в зависимости от причины и возможности лечения следующим образом:

• сахарный диабет I типа (инсулинзависимый диабет -ИЗД);

• сахарный диабет II типа {инсулиннезависимыи диабет- ИНЗД);

• сахарный диабет как симптом других заболеваний

(секундарный, или вторичный)’,

• сахарный диабет беременных;

• нарушение толерантности к глюкозе.

Сахарный диабет I типа раньше считался диабетом юного возраста (ювенильный тип диабета со склонностью к кетоацидозу). Он проявляется чаще всего до 30 лет (чаще в возрасте 12-14 лет) внезапно, с резкими симптомами: жажда, большое количество мочи (полиурия), чувство голода, потеря веса, может проявиться потерей сознания с полным истощением и обезвоживанием организма, коматозным состоянием, когда необходимо лечение в клинике, в палате интенсивной терапии. Диабет I типа является следствием полного (абсолютного) недостатка инсулина, вызванного гибелью бета-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин.

Сахарный диабет II типа, рассматривавшийся раньше как, диабет взрослых, является заболеванием, которое обусловлено нечувствительностью тканей организма к инсулину. Количество выработанного инсулина может быть нормальным или меньшим, чем у здоровых, но очень часто уровень инсулина в крови при этом типе диабета бывает даже выше, чем у здоровых людей. Он развивается обычно после 40 лет, иногда после 60 лет, медленно, незаметно, часто диагностируется только при профилактических осмотрах по анализу крови и мочи или уже на стадии осложнений. У четырех из пяти пациентов наблюдается избыточный вес. Однако все это относительно. И в практике встречаются случаи, когда этот тип диабета возникает в молодом возрасте и без ожирения.

 

Таблица 1

Классификация диабета и нарушений толерантности к глюкозе по ВОЗ

A: Diabetes mellitus

I. Сахарный диабет I типа (ИЗД)

II. Сахарный диабет II типа (ИНЗД)

а) связанный с ожирением

б) без признаков ожирения

III. Сахарный диабет как составная часть болезней

и болезненных состояний болезни поджелудочной железы

• состояние после операции поджелудочной железы

• воспаления поджелудочной железы и их последствия

• гемохроматоз

б) гормональные нарушения

• болезни надпочечников (синдром Кушинга)

• болезни гипофиза (акромегалия)

• феохромодитома

в) диабет, вызванный лекарствами и химикалиями

г) нарушение инсулиновых рецепторов

д) врожденные генетические синдромы

е) другие – например, диабет, вызванный недостаточностью питания

Б: Нарушения толерантности к глюкозе

• с ожирением

• без ожирения

В: Сахарный диабет беременных

 

Из болезней, которые могут сопровождаться диабетом, наиболее часто встречаются заболевания поджелудочной железы – воспаления (острые или хронические), с необходимостью частичного или полного удаления железы, а также опухоли железы. Диабет может быть вызван и некоторыми лекарствами. В частности, его могут спровоцировать кортикоиды, т. е. лекарства – аналоги гормонов коры надпочечников. Они применяются при лечении ревматического артрита, тяжелых форм бронхиальной астмы, тяжелых кожных заболеваний, кишечных воспалений, таких как болезнь Крона или язвенный колит, некоторых заболеваний печени и т. д. К другим лекарственным препаратам, которые могут вызвать или осложнить сахарный диабет, относятся диуретики, применяющиеся при повышенном кровяном давлении или при сердечной недостаточности, контрацептивы (гормональные пилюли против беременности) и другие.

Состоянием, предшествующим сахарному диабету, которое можно определить при лабораторном анализе, является нарушение толерантности к глюкозе. В 70% случаев оно переходит в сахарный диабет до 15 лет, клинически не проявляясь никакими признаками. Пациентам рекомендуется исключить из диеты сахар и регулярно контролировать гликемию (уровень сахара в крови).

ПРОЯВЛЕНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Высокий уровень содержания сахара в крови (гипергликемия), который является основным лабораторным признаком диабета, и отсутствие инсулина в обмене веществ в организме человека являются главными клиническими признаками сахарного диабета. При сахарном диабете I типа эти симптомы проявляются быстро, а при диабете II типа – медленно, постепенно. Основной симптом – полиурия, т. е. большое количество мочи: пациент мочится часто, даже ночью, отсюда вытекающим вторым признаком является жажда

(обезвоживание организма), голод. При диабете I типа вес тела обычно снижается, существует опасность возникновения кетоацидоза, при диабете II типа часто встречаются инфекционные осложнения, такие как инфекции мочевых путей, кожные заболевания (грибковые заболевания, воспаление волосяных мешочков-фолликулит), выделения и зуд в области половых органов.

При подозрении на диабет необходимо проверить уровень содержания сахара в крови, а также наличие сахара в моче. Моча у здоровых людей не содержит сахара.

Метаболизм Сахаров (сахарный обмен)

Пища состоит из трех основных видов питательных веществ, которые организм использует для выработки энергии и обновления собственных клеток. Это углеводы (сахара, или сахариды), жиры и белки (протеины).

Питательные вещества пищи в организме должны быть превращены в простые соединения, которые организм в состоянии впитать и переработать. С помощью пищеварительных соков частично во рту, а в основном в желудке и тонких кишках под действием желчи печени и энзимов поджелудочной железы сложные сахара и жиры разлагаются на простые, белки распадаются на аминокислоты и дипептиды. После всасывания с током крови они попадают в печень и другие части тела, где используются для образования энергии, тепла, для обновления собственных белков организма и создания новых.

Самым важным из углеводов в нашем теле является глюкоза. Именно в глюкозу в конечном итоге превращаются все другие простые сахара после всасывания. Уровень содержания в крови сахара, или глюкозы, называется гликемией. Глюкоза является для клеток всего организма (прежде всего мышечных и нервных клеток) главным источником энергии. Чтобы стенки клеток “открывались” для глюкозы, нужен инсулин. Инсулин воздействует на определенное место в клеточной стенке (инсулинорецелтор), и глюкоза попадает внутрь клетки, которая в ней нуждается. Весь процесс, конечно, очень сложный, но схематически можно представить, что инсулин – это ключ, который вставляется в замок (инсулинорецептор) и открывает дверь в стене клетки, пропуская глюкозу внутрь.

У здоровых людей после еды повышается уровень гликемии (благодаря расщеплению и всасыванию в кровь Сахаров), в результате этого в организме, а точнее, в бета-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы, повышается выработка инсулина, глюкоза поступает в клетки тела, и содержание сахара в крови снижается до нормального.

У пациентов, страдающих диабетом, отсутствует либо “ключ” (полный недостаток инсулина у диабетиков I типа), либо “замок” (у большинства диабетиков II типа инсулина достаточно, но меньше рецепторов на поверхности клеток). В обоих случаях содержание глюкозы в крови сильно повышается, в результате она попадает в мочу (глюкозурия), одновременно возникают нарушения метаболизма (обмена) жиров и белков.

Поджелудочная железа и инсулин

Поджелудочная железа (панкреас) расположена в забрюшинном пространстве в области проекции пупка, головку которой огибает двенадцатиперстная кишка. Это очень важная железа с разными функциями. Она вырабатывает энзимы (ферменты), которые, попадая в пищеварительный тракт, разлагают углеводы, жиры и белки, – амилаза, липаза, трипсин. Другая функция – так называемая эндокринная, т. е. функция железы внутренней секреции. Ее выполняют бета-клетки островков Лангерганса, вырабатывая гормон инсулин. Обе функции не зависят Друг от друга. У больных сахарным диабетом может не быть расстройства пищеварения, а у пациентов после тяжелого воспаления поджелудочной железы не обязательно бывает диабет (хотя при обширных и тяжелых поражениях поджелудочной железы бывают задеты и островки Лангерганса).

Инсулин, таким образом, вырабатывается специализированными клетками, которые находятся в островках Лангерганса (бета-клетки), рядом с альфа-клетками, вырабатывающими глюкагон, и дельта-клетками, производящими соматостатин. Инсулин служит в организме прежде всего для обеспечения проникновения глюкозы в клетки и играет ключевую роль в метаболизме не только углеводов, но и жиров и белков.

Чтобы в течение короткого времени в кровь поступило нужное количество инсулина, он находится в бета-клетках в неактивной форме в виде проинсулина, который в необходимой ситуации простым отщеплением одной связи превращается в действенный инсулин.

После отщепления от проинсулина так называемого соединительного пептида (С-пептида), инсулин остается в виде двух цепей – альфа и бета. Уровень С-пептида определяется в крови. Количество в крови С пептида, отщепившегося от проинсулина, такое же, как и количество инсулина, а так как период полураспада С-пептида более длительный, его уровень легко определить. Таким образом мы узнаем, сколько инсулина бета-клетки пациента способны выработать. покрывает ли это количество потребности организма или нужно добавлять инсулин в виде инъекций. Уровень С-пептида дает нам возможность различить сахарный диабет I и II типа и, вероятно, определить время, когда больному диабетом II типа нужно начать инсулинотерапию.

Сахарный диабет I типа

Сахарный диабет I типа (инсулинзависимый, диабет молодого возраста и другие синонимы) возникает при частичной или полной гибели клеток, которые вырабатывают инсулин. Современные теории предполагают, что бета-клетки уничтожаются антителами собственного организма (аутоантитела), которые могут образоваться после банальной вирусной инфекции (грипп). Причиной, по которой они начинают бороться с клетками собственного тела, может быть то, что у некоторых людей клетки имеют структуру, сходную с некоторыми вирусами.

На поверхности клеток нашего организма есть определенные структуры, единственные (специфичные) для каждого из нас. Они служат для того, чтобы организм распознал, какие клетки его собственные, а какие чужие. Эта система называется HLA (более подробная информация выходит за рамки этой книги, ее можно найти в специальной литературе) и диабет I типа связан с антигенами HLA В8, В15, Dw3 и Dw4.

Сахарный диабет I типа называется инсулинзависимым, потому что инсулин в организме полностью отсутствует, так как уничтожены клетки, вырабатывающие его. Пациент с диабетом этого типа должен соблюдать диету и обязательно вводить инсулин, большей частью по несколько раз в день, чтобы содержание сахара в крови поддерживалось на нормальном уровне, как у здоровых.

Симптомы диабета этого типа проявляются быстро, возникает жажда, выделяется большое количество мочи (полиурия), человек худеет, испытывает чувство голода, пациент может терять сознание – впадать в диабетическую кому.

Сахарный диабет II типа

Его синонимы – инсулиннезависимый, диабет взрослых, диабет без кетоацидоза. Этот тип сахарного диабета часто связан с ожирением. Его причиной является малое количество инсулинорецепторов и вытекающая отсюда инсулинорезистентность (нечувствительность клеток к инсулину). У пациентов, страдающих ожирением, предполагается высокое содержание глюкозы, а потом и повышение уровня инсулина в крови.

Клинические признаки проявляются гораздо медленнее, чем при заболевании I типа; иногда диабет определяется только по результатам анализа крови и мочи при профилактическом обследовании. При этом также бывает жажда, характерно частое мочеиспускание, чаще присутствуют инфекции, в частности мочевых путей и кожи, грибковые заболевания кожи и половых органов.

 В лечении рекомендуется достижение идеальной массы тела. При ожирении, которое у пациентов с этим типом диабета наблюдается в 90% случаев, необходимо урегулировать массу тела путем соблюдения строгой диеты. Если этого недостаточно, тогда нужно назначить лекарства против диабета – пероральные антидиабетические препараты, и только после использования всех возможностей этого лечения переходить на инъекции инсулина (когда уже наступает истощение бета-клеток и будут проявляться признаки полной инсулиннедостаточности).

 Патологоанатомическая и цитологическая диагностика опухолевидных и опухолевых заболеваний щитовидной железы.

Опухоли щитовидной железы не являются столь частыми среди новообразований, однако проявленный к ним интерес значительно возрос за последние годы. Рак щитовидной железы составляет 0,5 – 2 % всех злокачественных новообразований, в 3 — 6 % случаев он развивается в детском возрасте. В последние десятилетия отмечается тенденция к увеличению частоты рака щитовидной железы, что связано с последствиями  аварии на Чернобыльской АЭС, когда число заболевших, в особенности лиц детского и молодого возраста увеличилось в десятки раз.

1. МЕЖДУНАРОДНАЯ ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ

ОПУХОЛЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В практической деятельности при диагностике онкологических заболеваний щитовидной железы в настоящее

 время пользуются общепринятой гистологической классификацией опухолей щитовидной железы ВОЗ

. В предлагаемой классификации выделяют следующие гистологические типы опухолей щитовидной железы:

I. Эпителиальные опухоли

A.     Доброкачественные

1. Фолликулярная аденома

2.Другие: – Опухоли, похожие на опухоли слюнной железы

– Аденолипома

– Гиалинизированная трабекулярная аденома

B.      Злокачественные

1.Фолликулярный рак

2.Папиллярный рак

3.Медуллярный рак

4.Недифференцированный (анапластический) рак

5.Другие

          I  Неэпителиальные опухоли

II.  Злокачественные лимфомы

III.Смешанно-клеточные опухоли
V . Вторичные опухоли (MTS)

VI.Неклассифицируемые опухоли

VII.Опухолеподобные изменения

2. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ МАКРОСКОПИЧЕСКОГО И МИКРОСКОПИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ТКАНЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

При гистологическом исследовании эпителиальных опухолей щитовидной железы необходимо отметить

локализацию основного узла, прорастание в окружающие ткани, точную локализацию метастазов (вокруг опухоли,

 в противоположную долю, в лимфатические узлы), а также состояние окружающей ткани. Для удобства и упорядочения

 описания новообразований щитовидной железы при патологоанатомической диагностике рекомендуется

проводить оценку следующих макроскопических и микроскопических изменений:

1.      Объем, занимаемый опухолевой тканью, и степень сохранности фолликулярного строения ткани.

2.      Характер отграничения опухоли от окружающей ткани щитовидной железы:

а)      наличие капсулы (резко выраженная, хорошо выраженная, едва прослеживается);

б)      отсутствие капсулы (граница между опухолевой тканью четкая, нечеткая, отсутствует)

3.      Характеристика фолликулярной дифференцировки опухолевой ткани (нормофолликулярная, макрофолликулярная,

микрофолликулярная, тубулярная, трабекулярная, солидная, папиллярная с указанием особенностей сосочковых

структур — простых, ветвящихся).

4.      Характер эпителиальных структур

А. Фолликулярные клетки

– форма клеток (кубическая, псевдоцилиндрическая, цилиндрическая, веретенообразная, причудливая, наличие

–  матапластического плоского эпителия).

– размер клеток (мелкие, небольшие, обычные, увеличенные, резко увеличенные, гигантские).

– характеристика цитоплазмы клеток (умеренно базофильная, обычная, эозинофильно-оксифильная, светлая — «пустая»).

– характеристика ядер клеток: их форма и расположение (мелкие, обычные, вытянутой формы, большие, очень

– большие, гигантские, мономорфные,
полиморфные, пузырькообразные, гипохромные, гиперхромные, неправильной формы с бороздками в виде толченого

–  стекла, расположены на одном или разном уровне, многорядное расположение).

– характеристика митотического режима (митозы одиночные, множественные, типичные, атипичные).

 

 

–        характеристика ядерно-цитоплазматического соотношения  (обычное, сдвинуто незначительно или резко

 в сторону).

Б. С-клетки

–   форма и размеры клеток (мелкие, полигональные, веретенообразные, крупные).

–   степень выраженности полиморфизма и атипизма определяется по обычным критериям.

5. Характеристика стромы

а)      относительный объем стромы (по отношению к паренхиме опухолевой ткани).

б)                степень выраженности стромы (скудная, умеренно выраженная в виде волокнистых разрастаний, резко

 выраженная в виде плотных коллагеновых структур).

в)      отложения в строме белковых субстанций (гиалиноз, амилоидоз умеренный, выраженный, резко выраженный).

г)   клеточная инфильтрация стромы (наличие лимфоцитов: единичные, рассеянные в виде скоплений,

образование лимфоидных фолликулов (размер), наличие полиморфноядерных лейкоцитов).

5.      Характеристика признаков пролиферации:

а)      наличие пролиферации эпителиальных клеток внутри фолликула ее виды).

б)      наличие пролиферации эпителиальных клеток в межфолликулярные пространства.

в)      наличие инвазии эпителиальных клеток в капсулу и окружающую
ткань (минимальная – в капсулу, в сосуды; выраженная с прорастанием капсулы в сосуды за пределы капсулы

 (в один, многие); резко выраженная далеко за пределы капсулы (по межфолликулярным пространствам,

 в лимфатических и кровеносных сосудах).

6.      Дистрофические и некробиотические изменения.

Острые тиреоидиты чаще всего обусловлены инфекционными агентами, однако, могут наблюдаться в щитовидной железе непосредственно после облучения. Часто встречаются у детей с нарушениями питания и явлениями гипотрофии, у ослабленных взрослых, у лиц с признаками иммунодефицита, а также у пациентов с травмами шеи. Щитовидная железа болезненная и увеличена в размерах. При гистологическом исследовании отмечаются скопления нейтрофильных лейкоцитов, местами формирующих микроабсцессы. В качестве возбудителей могут выступать патогенные грибы и вирусы.

В мазке из пунктата при цитологическом исследовании определяются преимущественно нейтрофильные гранулоциты, макрофаги, клетки с пенистой цитоплазмой и клетки эпителия фолликулов в различном количестве. При этом необходимо проводить дифференциальную диагностику с некротизирующи-мися опухолями, особенно с некротической злокачественной гемангиоэндоте-лиомой, воспалительно измененной боковой кистой шеи, абсцедирующим лимфаденитом.

Гранулезоклеточный подострый тиреоидит (де Кервена). Обычно встречается у женщин и ассоциируется с антигеном (HLA)Bw35. Наблюдаемые изменения являются ответной реакцией на системную респираторную вирусную инфекцию. Визуально железа увеличена и уплотнена. На разрезе неправильной формы белесовато-коричневатые нечётко очерченные очаги поражения могут напоминать опухоль. На ранних стадиях заболевания эпителий фолликулов местами отсутствует, коллоид имеется в небольшом количестве. Всасывание элементов коллоида в кровяное русло способствует развитию гипертиреоза. В начале элементы воспаления представлены нейтрофильными лейкоцитами, местами формирующими микроабсцессы, в дальнейшем в воспалительном инфильтрате преобладают лимфоциты, плазмоциты, гистиоциты. Фолликулярный эпителий местами замещен гистиоцитами и многоядерными гигантскими клетками в виде ободка, располагающегося по периферии фолликулов, в центре встречаются очаги фиброза. Восстановление структуры связано с регенерацией оставшихся островков фоллиикулярного эпителия. В исходе может формироваться склероз щитовидной железы, но гистоархитектоника железы, как правило, восстанавливается.

Описаны  случаи  подострого  тиреоидита,  вызванного  возбудителями мононуклеоза, аденовирусной инфекции и вирусами Коксаки.

Мазок при цитологическом исследовании обычно содержит большое количество клеток с наличием лимфоцитов, плазмоцитов, в меньшем количестве встречаются нейтрофильные и эозинофильные гранулоциты. Типичным является наличие эпителиоидных клеток, гигантских многоядерных клеток, дистрофически изменённых клеток эпителия фолликулов. Характерен полиморфизм ядер, среди которых встречаются как неизмененные, так и в разной степени увеличенные. Клеточные границы полигональные. Коллоид содержится в небольшом количестве. Лимфоциты часто образуют гранулемоподобные скопления. В гранулематозной фазе процесса характерно формирование гра-нулемоподобных агрегатов из эпителиоидных и гигантских клеток. Фон мазка: аморфные белковые массы, небольшое количество детрита.

Аутоиммунный тиреоидит Хашимото относится к группе органоспеци-фических аутоиммунных заболеваний. При тиреоидите Хашимото отмечается билатеральное диффузное увеличение щитовидной железы. Выделяют гипертрофическую и атрофическую форму заболеванния. При гипертрофической форме щитовидная железа увеличена в размерах уже на ранних стадиях заболевания. Как правило, увеличиваются обе доли, редко только пирамидальная доля. Железа плотная, симметрично увеличена, весом от 25 до 250г. Поверхность ее бугристая, на разрезе выражено дольчатое строение, ткань железы имеет бело-мраморный, реже бледно-розовый цвет. В ряде случаев в щитовидной железе имеются узлы. При гистологическом исследовании обнаруживается выраженная лимфоидная инфильтрация с формированием лимфоидных фолликулов и значительной примесью плазмоцитов, деструкция тиреоидных фолликулов, исчезновение коллоида, присутствие в полости тиреоидных фолликулов крупных многоядерных клеток, трансформация фолликулярного эпителия в крупные многоядерные клетки с оксифильно окрашеной цитоплазмой, местами – гиперплазия тироцитов. В интерстициальной ткани, наряду с лимфоидной инфильтрацией, отмечаются выраженные в разной степени явления склероза. Mizukani et. al. предложил свою классификацию хронических тиреоидитов.

1)Хронический оксифильный тиреоидит – классическая гистологическая картина болезни Хашимото.

2)Хронический тиреоидит, смешанная форма. По сравнению с пациентами 1-й группы, в гистологических препаратах определяются минимальные фиброзные изменения и менее выраженная лимфоидная инфильтрация. Клинически заболевание может протекать как с признаками нормо-, так и с признаками гипо– и гипертиреоидизма.

3)Хронический тиреодит, гиперпластический тип. Характеризуется гландулярной гиперплазией в сочетании с небольшой лимфоидной инфильтрацией.
Большинство пациентов с признаками гипертиреоидизма.

4)Хронический тиреоидит, фокальный вариант. При гистологическом исследовании определяется только очаговая лимфоидная инфильтрация и большинство пациентов с признаками нормотиреоидизма.

5)Хронический тиреоидит,фиброзный вариант встречается примерно в 10% случаев болезни Хашимото. Чаще встречается у пожилых людей с гипотиреоидизмом. При гистологическом исследовании определяется деструкция ткани железы с выраженными: атрофией фоликулов, фиброзом, напоминающим келоид, плоскоклеточной или эпидермоидной матаплазией фолликуляного эпителия.

6)Хронический тиреоидит, ювенильный вариант. Средний возраст больных около 30 лет, лимфоидная инфильтрация ткани щитовидной железы умеренно   выражена.   Большинство   пациентов   с   признаками   эутиреоидизма, коллоид   часто   фагоцитирован.   Онкоцитарной   трансформации   эпителияфолликулов не подвергается.

При цитологическом исследовании в гипертрофической лимфоцитарной стадии пунктат богат клетками. Это большое количество лимфоцитов разной величины (мелкие зрелые лимфоциты и многочисленные крупные лимфоциты из зародышевых центров лимфоидных фолликулов). Встречаются клетки эпителия фолликулов с оксифильной цитоплазмой (онкоциты). Клетки фолликулярного эпителия встречаются реже, чем лимфоциты, частично имеют обычное строение, частично с оксифильной трансформацией. При этом ядра таких клеток увеличены, неправильной формы и значительно варьируют в размерах. Цитоплазма широкая, интенсивно эозинофильная. Фон мазка: небольшое количество детрита, аморфные белковые массы, небольшое количество коллоида или отсутствие такового. В атрофической стадии пунктат часто неинформативный (Punctio sicca). Необходимо проводить дифференциальную диагностику с реактивным гиперпластическим лимфаденитом, злокачественной лимфомой, и опухолями щитовидной железы из оксифильных клеток (онкоцитов).

Тиреоидит Риделя (фиброзный зоб) является самостоятельной нозологической формой и характеризуется обширным разрастанием фиброзной ткани, которая распространяется за пределы капсулы щитовидной железы, поражает соседние мышцы, нервы, сосудь£ нередко сочетается с идиопатическим фиброзом других областей (ретроперитонеальным, медиастинальным и др.). Паренхиматозные элементы имеют вид отдельных островков в фиброзной ткани. Коллоида в просвете фолликулов нет или его очень мало. Выявляются очаговые лимфоидные скопления, иногда с примесью многоядерных гигантских клеток. Плеоморфные фолликулярные клетки характеризуются наличием крупных гиперхромных, причудливых ядер. Они могут встретиться при гиперпластическом зобе, хроническом тиреоидите и в щитовидной железе, подвергшейся дистанционной лучевой терапии или радиойодтератипии.

Клеточный материал в пунктате при цитологическом исследовании всегда скудный и состоит из лимфоцитов и активированных фибробластов. Клетки фолликулярного эпителия обычно отсутствуют. Фибробласты с увеличенными полиморфными ядрами. Необходимо проводить дифференциальную диагностику с фибросаркомой.

“Палъпационный ” тиреоидит или мультифокальный гранулематозный фолликулит определяется в 85-95% опухолей щитовидной железы после хирургических вмешательств и связан с микротравмой во время операции. Фолликулы выстланы уплощённым эпителием, местами эпителий отсутствует, а фолликулы выполнены макрофагами и лимфоцитами. Заболевание чаще всего подвергается обратному развитию, его необходимо дифференцировать от С-клеточой гиперплазии и остатками ультрабронхиальных телец.

Безболевой тиреоидит с гипертиреоидизмом. Заболевание аутоиммунной этиологии. Клинически гипертиреоз примерно через 1 год может перейти в эутиреоз, а позднее в гипотиреоз. При гистологическом и цитологическом исследовании в ткани железы определяется лимфоплазмоцитарный инфильтрат.

Фокальный неспецифический тиреоидит. Вероятно, является одной из форм аутоиммунного тиреодита. Возникновение его связано с наличием йода в питьевой воде. Соединения йода с протеином выступают в качестве антигена и вызывают в ткани щитовидной железы аутоиммунную реакцию. При постмортальном исследовании выявляется почти у 15% женщин и реже, у мужчин. При гистологическом исследовании определяются фокальные агрегаты лимфоцитов, изредка с формированием герминативных центров, но онкоцитарная трансформация и фолликулярная атрофия встречаются редко.

При цитологическом исследовании в пунктате определяются клетки эпителия фолликулов и лимфоциты. При узловом зобе встречаются рубцовые изменения стромы с фокальной лимфоидной инфильтрацией.

Лекарственный тиреоидит. Развитие зобных изменений и тиреоидита возникает при длительном лечении препаратами лития, при этом у части пациентов (до12 %) развивается фиброз паренхимы и гипотиреоз. Отмечается развитие тиреоидита, морфологически напоминающего аутоиммунный. При приёме дифенилгидантоина в гистологических микропрепаратах отмечается наличие лимфоидной инфильтрации, атрофия фолликулов, небольшой фиброз. После прекращения приёма препарата признаки тиреоидита исчезают. Лимфоцитарный тиреоидит ассоциирован также с высоким содержанием йода в диете. При длительном лечении амиодароном у части пациентов развиваются признаки   гипер–   и   гипотиреоза,   а  морфологически  –   дистрофические деструктивные   изменения   в   эпителии   фолликулов,   вакуолизация

эпителиальных клеток, лимфоцитарно-макрофагальная инфильтрация.

В цитологических микропрепаратах выявляются изменения напоминающие аутоиммунный тиреоидит.