ГАЛОГЕНПРОИЗВОДНЫЕ УГЛЕВОДОРОДОВ.
План.
1. Классификация и номенклатура.
3. Физические свойства и строение.
ГАЛОГЕНОПРОИЗВОДНЫЕ УГЛЕВОДОРОДОВ
Галогенопроизводные углеводородов являются продуктами замещения атомов водорода в углеводородах на атомы галогенов: фтора, хлора, брома или йода.
1. Строение и классификация галогенопроизводных
Атомы галогенов связаны с атомом углерода одинарной связью. Как и другие органические соединения, строение галогенопроизводных может быть выражено несколькими структурными формулами, например:
бромэтан (этилбромид)
Классифицировать галогенопроизводные можно несколькими способами:
1) в соответствии с общей классификацией углеводородов (т.е. алифатические, алициклические, ароматические, предельные или непредельные галогенопроизводные)
2) по количеству и качеству атомов галогенов
3) по типу атома углерода, к которому присоединён атом галогена: первичные, вторичные, третичные галогенопроизводные.
Атомы галогенов являются более электроотрицательными, чем углерод, поэтому они являются электроноакцепторными заместителями, проявляя отрицательный индуктивный эффект (-I):
При наличии p,-сопряжения атомы галогена проявляют также и мезомерный эффект:
хлорэтен (винилхлорид) хлорбензол
Как видно из рисунка, атом галогена подаёт электроны по системе сопряжения, проявляя положительный мезомерный эффект (+M). Таким образом, атомы галогенов проявляют и –I-эффект, и +M-эффект, причём индуктивный эффект в данном случае более выражен, чем мезомерный (–I > +M), поэтому атомы галогена всегда являются электроноакцепторными заместителями.
2. Номенклатура
По номенклатуре ИЮПАК положение и название галогена указывается в приставке. Нумерация начинается с того конца молекулы, к которому ближе расположен атом галогена. Если присутствует двойная или тройная связь, то именно она определяет начало нумерации, а не атом галогена:
3-метил-1-хлорбутан 3-бромпропен
До сих пор широко используется т.н. “рациональная номенклатура” для составления названий галогенопроизводных. В этом случае название строится следующим образом: углеводородный радикал + галогенид.
этилхлорид бутилбромид винилхлорид
(ИЮПАК: хлорэтан 1-бромбутан хлорэтен)
Некоторые галогенопроизводные имеют тривиальные названия, например ингаляционный анестетик 1,1,1-трифтор-2-бром-2-хлорэтан (CF3-CBrClH) имеет тривиальное название фторотан.
Тригалогенметаны обычно называются галоформами:
хлороформ бромоформ йодоформ
3. Изомерия
3.1. Cтруктурная изомерия
3.1.1. Изомерия положения заместителей
1-бромбутан 2-бромбутан
3.1.2. Изомерия углеродного скелета
1-хлорбутан 2-метил-1-хлорпропан
3.2. Пространственная изомерия
Стереоизомерия может проявляться при наличии четырёх разных заместителей у одного атома углерода (энантиомерия) или при наличии разных заместителей при двойной связи, например:
транс-1,2-дихлорэтен цис-1,2-дихлорэтен
4. Физические и биологические свойства
Температуры плавления и кипения повышаются в ряду: R–Cl, R–Br, R–I, а также при увеличении количества атомов углерода в радикале:
Рис. 1. Зависимость температуры кипения алкилгалогенидов от количества атомов углерода в цепи для хлор-, бром-, йодалканов (С1-С6).
Как видно из графика, газами при обычных условиях должны быть метилхлорид, этилхлорид и метилбромид. Последующие члены гомологических рядов являются жидкостями, высшие алкилгалогениды (начиная с C17) являются твёрдыми телами.
Температуры плавления и кипения также закономерно растут при увеличении количества атомов галогена в галогенопроизводном (за исключением фторпроизводных), например:
t кип. oC -23,7 40 61,2 76,8
Галогенопроизводные являются гидрофобными веществами: они плохо растворяются в воде и хорошо растворяются в неполярных гидрофобных растворителях. Многие галогенопроизводные используются как хорошие растворители. Например, хлористый метилен (CH2Cl2), хлороформ (CHCl3), четырёххлористый углерод (CCl4) используются для растворения масел, жиров, эфирных масел.
Перфторалканы (полностью фторированные алканы, “пер” означает полностью) обладают аномально высокой способностью растворять газы, например кислород, поэтому на основе перфторуглеводородов был разработан препарат перфторан (флуозол), применяющийся в качестве заменителя крови.
Галогенопроизводные алканов, как правило, обладают характерным сладковатым запахом и выраженным наркотическим эффектом, поэтому, например, хлороформ раньше очень широко использовался для ингаляционного наркоза. В настоящее время очень широко используется для этой цели фторотан – 1,1,1-трифтор-2-бром-2-хлорэтан.
Многие галогенопроизводные очень ядовиты; так, очень токсичен четырёххлористый углерод CCl4.
ДДТ (дихлордифенилтрихлорэтан) используется как мощный инсектицид. В природе ДДТ очень стабилен и поэтому накапливается в окружающей среде, жировых тканях животных и молоке. Применение его в сельском хозяйстве во многих странах давно прекращено (в СССР с 1970 года). Тем не менее, в своё время ДДТ сыграл очень важную роль в борьбе с малярией.
ДДТ
5. Химические свойства
5.1. Реакции нуклеофильного замещения
Атомы галогенов довольно подвижны и могут замещаться под действием разнообразных нуклеофилов, что используется для синтеза разнообразных производных:
Механизм реакций нуклеофильного замещения
В случае вторичных и первичных алкилгалогенидов, как правило, реакция идёт как бимолекулярное нуклеофильное замещение SN2:
SN2 реакции являются синхронными процессами – нуклеофил (в данном случае OH–) атакует атом углерода, постепенно образуя с ним связь; одновременно с этим постепенно разрывается связь С-Br. Уходящий из молекулы субстрата бромид-ион в называется уходящей группой или нуклеофугом.
В случае SN2 реакций скорость реакции зависит от концентрации и нуклеофила, и субстрата:
v = k [S] [Nu]
v – скорость реакции,
k– константа скорости реакции
[S] – концентрация субстрата (т.е. в данном случае алкилгалогенида)
[Nu] – концентрация нуклеофила
В случае третичных алкилгалогенидов нуклеофильное замещение идёт по механизму мономолекулярного нуклеофильного замещения SN1:
трет-бутилхлорид трет-бутанол
Механизм этой реакции очень напоминает механизм реакций обмена в неорганической химии, является диссоциативным и идёт в две стадии:
карбокатион нуклеофил продукт
В случае SN1 реакций скорость реакции зависит от концентрации субстрата и не зависит от концентрации нуклеофила: v = k [S]
По таким же механизмам идут реакции нуклеофильного замещения и в случае спиртов и во многих других случаях.
Кроме реакций SN1 и SN2 замещение может идти по механизму SNi. Нуклеофильное замещение у винильного атома углерода может осуществляться по 10 различным механизмам, а нуклеофильное замещение в ароматических системах может идти по 4 различным механизмам.
5.2. Реакции элиминирования (отщепления) – дегидрогалогенирования
В результате реакций элиминирования в случае алкилгалогенидов образуется алкены и галогеноводороды.
Например, при нагревании этилхлорида с щёлочью в спирте происходит элиминирование HCl и идёт образование этилена:
Следует обратить внимание на то, что если проводить эту реакцию в воде, а не в спирте, то основным продуктом будет спирт, а не алкен.
В случае несимметричных алкилгалогенидов реакции дегидрогалогенирования идут в соответствии с правилом Зайцева:
Отщепление атома водорода в реакциях отщепления HX происходит от наименее гидрогенизированного атома углерода.
Например, отщепление бромоводорода от 2-бромбутана может происходить двумя путями:
Действительно, реализуются оба пути, но преимущественно образуется бутен-2 (80%), в то время как бутен-1 образуется в малом количестве (20%).
Механизмы реакций элиминирования
Элиминирование галогеноводородов может осуществляться по 3 основным механизмам: E1, E2 и E1cb
Механизм E1
Алкилгалогенид диссоциирует с образованием карбокатиона и галогенид-иона. Основание (B:) отрывает от образующегося карбокатиона протон с образованием продукта – алкена:
субстрат карбокатион продукт
Такой механизм характерен для третичных алкилгалогенидов.
Механизм E1cb
В этом случае последовательность другая: основание отрывает от алкилгалогенида протон с образованием карбоаниона, от которого потом отщепляется галогенид-ион с образованием алкена:
карбоанион
Этот механизм встречается нечасто, например он показан для реакции элиминирования HF от 1,1,1-трифтор-2,2-дихлорэтана.
Механизм E2
В этом случае отрыв протона и галогенид-иона происходит синхронно, т. е. одновременно:
Механизм E2 характерен в основном для первичных и вторичных алкилгалогенидов.
Аналогичные механизмы наблюдаются в случае элиминирования воды от спиртов и в других случаях.
5.3. Взаимодействие с металлами
5.3.1. При взаимодействии алкилгалогенидов с щелочными металлами происходит реакция Вюрца с образованием алканов:
бромметан этан
Реакция протекает через образование натрийорганических соединений и не идёт с третичными алкилгалогенидами.
5.3.2. При взаимодействии с активными двухвалентными металлами образуются очень полезные в синтетическом плане металлоорганические соединения:
Zn-Органические соединения используются или образуются в реакциях Бутлерова, Зайцева, Вагнера и Реформатского.
Бόльшее значение имеют Mg-органические соединения – реактивы Гриньяра (В. Гриньяр – лауреат Нобелевской премии
этилбромид этилмагнийбромид
Реактивы Гриньяра в отличие от цинкорганических соединений не воспламеняются на воздухе и являются очень удобными для органического синтеза. Используя реактивы Гриньяра, можно получить самые разнообразные производные: алканы, спирты, карбоновые кислоты, меркаптаны, металлоорганические соединения:
5.4. Реакции окисления
Галогенопроизводные горят, образуя углекислый газ, воду и галогеноводороды, например:
При нагревании галогенопроизводного с медью, атомы галогена отщепляются с образованием летучих хлоридов меди, окрашивающих пламя в красивый зелёный или сине-зелёный цвет, – эта качественная реакция на галогенопроизводные называется пробой Бейльштейна.
Галогенопроизводные, содержащие большое количество атомов галогена, практически не горят. Например, фторопласт (тефлон) является материалом чрезвычайно устойчивым к действию кислот, щелочей, окислителей и воздуха, поэтому он применяется в производстве изделий электротехнической, радиотехнической и химической промышленности. Фторопласт получают полимеризацией перфторэтилена:
В холодильных установках для отнятия теплоты от охлаждаемого объекта используются особые вещества – хладагенты. В основном для этой цели используются аммиак, элегаз (SF6), некоторые углеводороды (изобутан) и фреоны – фторсодержащие галогенопроизводные метана и этана. Известно около 40 различных фреонов. Примерами фреонов являются: фреон-11 CCl3F, фреон-12 CCl2F2, фреон-13 CClF3,
В отличие от аммиака, фреоны очень инертны в химическом отношении и не ядовиты, а в отличие от изобутана – пожаро- и взрывобезопасны. Кроме того, они устойчивы к действию кислот и щелочей. Поэтому благодаря такой инертности и безопасности фреоны и используются не только как хладагенты в холодильниках, но и как выталкивающая основа в баллончиках и для тушения пожаров.
Однако, у фреонов есть один крупный недостаток: так как они очень инертны, они плохо разрушаются. В верхних слоях атмосферы, поглощая УФ-свет, они гомолитически диссоциируют, образуя атомы хлора (или брома), которые катализируют разрушение озона, защищающего Землю от действия жёсткого УФ-излучения Солнца, губительного для живых организмов и вызывающего мутации и рак кожи.
В 1987 году был разработан так называемый Монреальский протокол – международный договор, предусматривающий для каждой группы фреонов определённый срок, в течение которого их производство должно быть остановлено. К декабрю 2009 года Монреальский протокол был подписан 196 странами. Бывший генеральный секретарь ООН Кофи Аннан однажды заявил, что «возможно, единственным очень успешным международным соглашением можно считать Монреальский протокол» [ru.wikipedia.org/wiki/Монреальский_протокол].
6. Получение галогенопроизводных
6.1. Галогенирование углеводородов
Реакция алканов с хлором и бромом происходит на свету или при нагревании. Реакция с йодом практически не идёт, а фтор реагирует слишком активно, поэтому для фторирования алканов используется не сам фтор, а фторид кобальта (III).
Реакции идут по механизму радикального замещения SR (механизм реакции см. в Лекции 3).
метан хлор хлорметан хлороводород
Галогенирование ароматических углеводородов проводят галогенами в присутствии катализаторов – кислот Льюиса, например галогенидов алюминия или железа (см. Лекцию 7). Образующийся при хлорировании бензола хлорбензол используется для производства фенола (см. Лекцию 10), который является очень важным промышленным продуктом – из него получают фенолформальдегидную смолу, многие красители и лекарственные препараты.
6.2. Гидрогалогенирование – присоединение галогеноводородов к ненасыщенным углеводородам.
Реакция, как правило, идет по механизму электрофильного присоединения (AE).
пропен 2-хлорпропан
Присоединение HCl к ацетилену используется в промышленности для получения винилхлорида (хлорэтилена):
Винилхлорид
Винилхлорид является исходным веществом в производстве ПВХ – поливинилхлорида, который используется для получения пластмасс, пластизолей и поливинилхлоридного волокна.
Винилацетилен (бутенин) присоединяет HCl, образуя при этом хлоропрен, из которого далее получают хлоропреновый каучук (неопрен, подробнее см. свойства диенов в Лекции 5):
Хлоропрен
6.3. Замещение гидроксигруппы спиртов на галоген
Реакции замещения гидроксигруппы на атом галогена идут по механизму SN. Этот обмен может быть осуществлён действием галогеноводородных кислот в присутствии катализаторов:
В случае HBr реакция может идти и без катализатора.
Для получения из спиртов алкилхлоридов в качестве катализатора можно использовать хлорид цинка, а в качестве источника нуклеофила – концентрированную соляную кислоту. Раствор хлорида цинка в концентрированной соляной кислоте называется реактивом Лукаса – он используется для определения первичных, вторичных и третичных спиртов Другой часто используемый метод – это действие на спирты галогенидами фосфора и серы:
В последнем случае образуется летучий побочный продукт – сернистый газ, что значительно облегчает последующее выделение алкилгалогенида.
6.4. Реакция Бородина-Хунсдиккера
Реакция Бородина-Хунсдиккера была открыта русским химиком и композитором А. П. Бородиным и подробно изучена немецким химиком Х. Хунсдиккером.
Бородин Александр Порфирьевич (1833 – 1887), русский композитор и химик. Написал оперу «Князь Игорь», 3 симфонии и другие произведения. Разработал методы получения бромзамещенных (1861) и фторангидридов (1862) органических кислот. В
Реакция Бородина-Хунсдиккера представляет собой окислительное декарбоксилирование серебряных солей карбоновых кислот под действием галогенов (Br2, Cl2, I2).
бутаноат серебра 1-бромпропан
Существуют разновидности этой реакции, например реакция Кочи: окислительное декарбоксилирование карбоновых кислот в присутствии хлорида лития, приводящее к алкилхлоридам. В качестве окислителя используется ацетат свинца (IV):
6.5. Галоформная реакция
Галоформы – это тригалогенметаны, то есть соединения, имеющие общую формулу CHHal3.
Галоформы легко образуются при добавлении к соединениям, содержащим группу CH3–C(O)-, растворов гипогалогенитов (которые легко получить, добавив галоген к раствору щёлочи), например:
соль кислоты йодоформ
Впервые галоформная реакция была осуществлена с хлорной известью и спиртом (который хлорной известью окисляется до ацетальдегида) в 1831 году немецким химиком Ю. Либихом и французским химиком Э. Субейраном: таким образом впервые был получен хлороформ – вещество, которое в дальнейшем широко использовалось в медицине как ингаляционный анестетик. Кроме того, хлороформ является прекрасным растворителем, а также применяется в составах для растираний, используемых при мышечных и невралгических болях. Йодоформ широко используется как антисептик в медицине и ветеринарии.
В заключении отметим, что химия галогенопроизводных очень разнообразна и включает в себя несколько важных практических и теоретических аспектов:
1. В результате изучения реакционной способности этих соединений были сформулированы некоторые общие принципы теоретической органической химии и исследованы механизмы реакций.
2. Галогенопроизводные имеют большое синтетическое значение, а сами галогенопроизводные можно легко получить из доступного сырья.
3. Галогенопроизводные широко используются на практике – в медицине, промышленности и быту.
4. Химия галогенопроизводных тесно связана с экологическими проблемами современности – с парниковым эффектом и разрушением озонового слоя.
Галогенпроизводные углеводородов можно рассматривать как результат замещения однако или более атомов водорода в углеводороде на атомы галогенов. В зависимости от характера связи С-Hal различают следующие типы галогенуглеводородов:
1. Галогенпроизводные со связью С(sp3)-Hal
где R, R/, R// – атом водорода или алкильной радикал.
2. Галогенпроизводные со связью С(sp2)-Hal
3. Галогенпроизводные со связью С(sp)-Hal
R-Cº C-Hal
Галогенпроизводные типа С(sp3)-Hal
Классификация и номенклатура
К галогенпроизводным углеводородов со связью С(sp3)-Hal относятся:
а) галогеналканы СnH2n+1 Hal, СnH2n+2–x Halx,
где х=0 ……. 2n+2
б) галогенциклоалканы СnH2n-1 Hal, СnH2n–х Halх,
где х=0 …… 2n
в) галогеналкены с атомом галогена в алкильном заместителе при двойной связи
г) галогеналкины с атомом галогена в алкильном заместителе при тройной связи
R-Cº C-СnH2n– Hal
д) галогенарены с атомом галогена в боковой алкильной цепи
ArCnH2n – Hal, ArCnH2n+1–xHalх,
где х=0 …… 2n+1
В основе названия галогенуглеводорода по номенклатуре IUPAC лежит название самой длинной неразветвленной цепи. Атомы углерода нумеруют таким образом, чтобы меньший номер получил заместитель, который в названии пишется первым, а сами заместители перечисляются в алфавитном порядке. Цепи углеродных атомов в галогенпроизводных алкенов и алкинов нумеруют с того конца, к которому ближе расположена кратная связь
Для некоторых простейших галогенпроизводных углеводородов сохраняются названия, в основе которых лежит название углеводородного остатка
СH3Cl – метилхлорид,
СH3J – метилиодид,
С2Н5Вr – этилбромид,
С6H5CHCl2 – бензилиденхлорид
СH2Cl2 – метиленхлорид,
С6H5CH2Cl – бензилхлорид,
Для некоторых галогенпроизводных сохраняются тривиальные названия:
СHCl3 – хлороформ,
СHBr3 –бромоформ,
CHJ3 – иодоформ
Для названия полностью галогенированных углеводородов используется префикс пер–:
С2F6 – перфторэтан
C3Cl8 – перхлорпропан
Для соединения СCl4 применяется название тетрахлорид углерода и четыреххлористый углерод.
Методы получения
1. Заместительное галогенирование.
Объектом заместительного галогенирования могут быть алканы. В общем виде реакции заместительного галогенирования алканов выражаются уравнением:
RH + Hal2 ® RHal + HНal
Таким способом можно получить фтор-, бром- и хлоралканы. Подробно об особенностях этих реакций – см. Химические свойства алканов.
Аллильное хлорирование алканов можно осуществить при высоких температурах (400-500оС) в паровой фазе
Для аллильного бромирования алканов в качестве реагента используют бромсукцинимид
Хлорирование и бромирование боковых цепей алкиларенов можно осуществлять в условиях инициирования свободнорадикальных реакций (химические инициаторы, фотоинициирование), причем наиболее реакционноспособным оказывается a -положения боковой цепи:
2. Присоединительное галогенирование алкенов и алкинов.
Возможности этого метода можно проиллюстрировать следующими реакциями:
Особенности приведенных реакций подробно обсуждались в разделах, посвященных химическим свойствам алкенов и алкинов. Здесь лишь отметим, что при реализации этих реакций в промышленности с целью форсирования процессов используют катализаторы типа кислот Льюиса (FeCl3, SnCl4, SbCl3 и др.)
3. Реакции замещения гидроксильных групп на галоген в спиртах.
К таким реакциям относятся:
а) взаимодействие галогеноводородов со спиртами
Важным фактором эффективности этих реакций является высокая кислотность среды, обеспечивающая стабилизацию уходящей гидроксильной группы:
Каталитическое действие хлорида цинка связано с образованием более сильной протонной кислоты за счет донорно-акцепторного взаимодействия:
которая в последующем выполняет каталитическую функцию. В связи с важностью поддержания кислотности среды в этих реакциях в качестве гидрогалогенирующих реагентов можно использовать комбинации соль-кислота, например, KBr + H2SO4.
Иногда в качестве реагентов используют смеси, продуцирующие in situ необходимый галогеноводород:
2P + 3J2 + 6H2O ® 6HJ + 2H3PO3
б) Взаимодействие галогенангидридов кислот (PСl3, PВr3, PСl5, SOCl2, PJ3 и др.) со спиртами:
PCl3 + 3ROH ® 3RCl + H3PO3
PCl5 + 5ROH ® 5RCl + H3PO4 + H2O
SOCl2 + ROH ® RCl + SO2 + HCl
SF4 + 2KOH ® 2RF + SO2 + 2HF
в) Взаимодействие галогенангидридов кислот (PСl5, PBr5, SF4) c альдегидами и кетонами
где R’=H, R, Ar.
4. Замещение галогена на галоген.
Замещение более легкого галогена в галогенуглеводороде более тяжелым
RCl + KBr ® RВr + KCl
обеспечивается проведением реакции при умеренных температурах и избытке галогенирующего реагента в неполярных апротонных растворителях.
Замещение более тяжелого галогена более легким
RJ + KCl ® RCl + KJ
обеспечивается проведением реакции при повышенных температурах и избытке галогенирующего реагента в высокополярной среде в присутствии катализатров – кислот Люиса, например, Сu+, Ag+ и пр.
5. Галогенметилирование аренов
Физические свойства и строение
Галогенпроизводные углеводородов являются бесцветными газами или жидкостями со своеобразным сладковатым запахом. В воде нерастворимы и в большинстве случаев тяжелее ее. Некоторые полигалогенпроизводные образуют бесцветные кристаллы, полииодсоединения имеют желтую окраску.
Температура кипения возрастает при увеличении атомной массы галогена и числа атомов галогена и углерода. Исключением являются полифторалканы, температура кипения которых уменьшается при увеличении числа атомов фтора в молекуле полифторалкана. При переходе от фторпроизводных к подпроизводным увеличивается их поляризуемость, что соответствует ряду поляризуемости атомов:
J > Br > Cl > F
Энергия связи С-Hal меняется в ряду
D(C – F) > D(C – Cl) > D(C – Br) > D(C – J)
Моногалогенпроизводные имеют значительные дипольные моменты, что свидетельствует о полярности связи С-Hal. Это связано с более высокой электроотрицательностью атомов галогенов по сравнению с углеродными атомами:
Неподеленные пары электронов на атомах галогенов придают молекуле галогенуглеводородов слабые электронодонорные свойства, которые увеличиваются в ряду
RJ > RBr > RCl > RF
Химические свойства
Химическое поведение галогенуглеводородов определяется такими факторами как энергия связи С–Hal, полярность этой связи и ее поляризуемость. Так, относительная слабость связей С–Cl, C–Br и СJ обусловливает их предпочтительное гомолитическое расщепление по сравнению со связями С–С и С–Н. В то же время полярность связей С–Hal и их более высокая поляризуемость по сравнению со связями С–С и С–Н является предпосылкой для их гетеролитического расщепления. Приводимые ниже реакции являются иллюстрацией этих положений.
1. Замещение галогена на водород.
Восстановление галогенпроизводных до углеводородов осуществляется водородом в присутствии обычных катализаторов гидрирования (Ni, Pt, Pd):
Реакция имеет гомолитический характер, связанный с предварительной сорбцией реагентов на поверхности катализатора, причем водород претерпевает диссоциативную адсорбцию с вовлечением адсорбированных атомов водорода в реакцию восстановления
где S – поверхность катализатора.
Реакция (1) имеет важное практическое значение как метод переработки галогенорганических отходов в промышленном органическом синтезе. В отличие от другого метода обезвреживания галогенорганических отходов, сжигания, этот метод является ресурсосберегающим и экологически безопасным, так как при его реализации регенерируется углеводородная составляющая исходного сырья и исключается образование высокотоксичных полихлордибензодиоксинов и полихлордибензофуранов.
Другой метод замещения галогена на водород – взаимодействие галогенпроизводных углеводородов с иодоводородной кислотой при нагревании
Метод имеет препаративное значение.
2. Взаимодействие с металлами.
а) реакция димеризации (синтез Вюрца)
2RHal + Na ® R–R + 2NaHal
Механизм этой реакции может быть представлен следующей последовательностью стадий:
Такой характер взаимодействия является выражением природы реагентов. Натрий как очень активный металл легко отдает свой электрон молекуле галогенуглеводорода, которая выступает в роли слабого электрофила. Электрофильные свойства молекулы R–Hal вытекают из полярности связи С–Hal, обусловливающей дефицит электронов на атоме углерода. Образующийся интермедиат распадается на алкильный радикал и натриевую соль галогена, причем прочная ионная связь в последней обусловливает легкость этого распада. Аналогично можно объяснить энергетическую выгодность последующих реакций механизма.
Реакция имеет препаративное значение.
б) Взаимодействие с магнием (реакция Гриньяра).
Механизм этой реакции в части ее инициирования подобен механизму реакции Вюрца
Реактивы Гриньяра имеют важнейшее значение в препаративной органической химии, поскольку открывают возможности получения широкого разнообразия органических соединений на основе взаимодействия этих реактивов с различными реагентами.
3. Реакции нуклеофильного замещения
Реакции нуклеофильного замещения – наиболее типичный круг реакций, в которых галогенуглеводороды выступают в качестве субстратов. Результатом этих реакций является замещение галогена на другой атом или группу, которые либо непосредственно выступают в роли нуклеофильного реагента, либо входят в его состав в качестве фрагмента.
Наиболее типичными реакциями нуклеофильного замещения галогеналканов и других галогенпроизводных являются:
а) реакции гидролиза
RHal + H2O ® ROH + HHal
RHal + NaOH ® ROH + NaHal
б) реакции образования простых эфиров (реакция Вильямсона)
RHal + R`ONa ® ROR` + NaHal
в) синтез сложных эфиров
R1Hal + RCOONa ® RCOOR1 + NaHal
г) аммонолиз
RHal + 2NH3 ® RNH2 + NH4Hal
д) синтез нитросоединений и нитритов
е) синтез нитрилов и изонитрилов
ж) синтез тиолов и сульфидов
R–Hal + NaSH ® RSH + NaHal
R–Hal + R1SNa ® RSR1 + NaHal
2R–Hal + Na2S ® RSR + 2NaHal
з) синтез фосфорорганических соединений
(CH3)2PH + CH3CH2Br + NaOH ® (CH3)2PCH2CH3 + NaBr + H2O
диметилэтилфосфин
и) синтез углеводородов на основе Mg-органических соединений
R–MgHal + R’Hal ® R–R’ + MgHal2
к) замещение галогена на галоген
RX + NaY ® RY + NaY
(см. подробно методы получения галогеналканов)
Из приведенных реакций можно видеть, что реакции нуклеофильного замещения могут служить методом образования связей С–С, С–О, С–S, C–N, C–P и C–Hal.
МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ОРГАНИЧЕСКИХ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ В ХИМИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ БАВ
I.Общие сведения.
Нитросоединениями называются органические вещества, содержащие нитрогруппу.
Нитрование – непосредственное замещение атома водорода в органическом соединении группой –NO2 – это наиболее важный метод их получения. Различают С-, О- и N-нитрование (синтез нитратов R–ONO2 и N-нитраминов RNHNO2). Субстратом служат карбоциклические и гетероциклические ароматические соединения. Алифатические соединения нитруются значительно реже. Среди них чаще всего встречаются спирты, гликоли, полисахариды. Нитрующими агентами являются азотная кислота и её смеси с разными реагентами, чаще всего, с кислотами. Основным побочным процессом при нитровании является окисление.
Другие способы получения нитросоединений (например, нуклеофильной заменой галогена) имеют значительно меньшее значение.
Нитросоединения (С-, N– и О-) – это жидкости или кристаллические вещества, плохо растворимые в воде, хорошо в органических растворителях, большей частью взрывоопасные. Алифатические нитросоединения могут существовать в двух таутомерных формах (аци-нитро-таутометрия). Аци-нитросоединения, как правило, неустойчивы и в индивидуальном виде не существуют.
Практически все нитросоединения токсичны. Вместе с тем, нитрогруппа имеется в молекуле многих ценных лекарственных веществ. И хотя биологическое действие этих препаратов определяется не только нитрогруппой, установлено, что нитрогруппа вмешивается в процессы окислительного фосфорилирования в организмах паразитов в большей степени, чем в соответствующие процессы в организме больного человека.
В связи с этим среди нитросоединений много противомикробных и противопаразитарных средств, например, фурацилин, левомицетин, п-нитробензилпенициллин и др .
Органические нитраты обнаруживают сосудорасширяющее и спазмолитическое действие на организм (нитроглицерин, нитросорбид).
Кроме того, нитросоединения являются промежуточными продуктами в синтезе лекарственных веществ и витаминов.
II. Механизм реакции нитрования ароматических соединений
– электрофильное замещение (SE):
Существование s-комплекса (комплекса Уэланда) доказано экспериментально.
Скорость образования конечных веществ определяется переходом p-комплекса в s-комплекс, а не отрывом протона от s-комплекса (первичный кинетический изотопный эффект в реакциях нитрования равен единице) и сильно зависит от характера и расположения заместителей в ядре субстрата, которые увеличивают или уменьшают стабильность s-комплекса. Например, стабильность комплексов и скорость реакции увеличиваются в ряду:
Если принять скорость нитрования бензола за единицу, то относительная скорость нитрования толуола в тех же условиях будет 24,5, трет-бутилбензола – 15,5, бензилхлорида – 0,71, цианистого бензила – 0,35, хлорбензола – 0,03, а нитробензола – 6.10-8.
В зависимости от условий азотная кислота образует следующие электрофильные частицы:
– нитроний-катион NO2Å, в виде сольватированного иона в протонных растворителях (наиболее активный);
– соли нитрония (NO2ÅClO4–), в виде сольватированной ионной пары в диполярных апротонных растворителях (сульфолан- тетраметиленсульфон и т.п.);
– ацетилнитрат (CH3COONO2) и его протонированную форму, при смешении азотной кислоты с уксусным ангидридом (наименее активные).
Концентрированная азотная кислота и её смеси с другими кислотами образуют нитроний-катион NO2Å по схеме:
Молекула HNO3 являясь основанием Льюиса, присоединяет протон с образованием H2NO3Å , а затем отщепляет молекулу воды.
В случае чистой азотной кислоты и «меланжа» схема имеет вид:
Существование нитроний-катиона доказано криоскопическими измерениями, спектральными методами, а также выделением и изучением рентгеноструктурным методом солей нитрония, которые представляют собой белые кристаллические вещества с четкими температурами плавления: NO2ÅClO4– – 135°С, NO2ÅBF4– – 170°С. При добавлении азотной кислоты температура замерзания серной кислоты понижается примерно в четыре раза больше, чем можно ожидать, если бы диссоциация не происходила, т.е. при добавлении одной молекулы азотной кислоты образуется четыре частицы.
Нитрование менее селективно, чем сульфирование, вследствие меньшего размера и большей активности атакующей частицы. Тем не менее, правильный выбор нитрующего агента позволяет существенно повысить выход целевого продукта. Так, при нитровании о-ксилола образуются 3- и 4-нитро-о-ксилолы (3-нитро-о-ксилол используется в производстве мефенамовой кислоты, а 4-нитро-о-ксилол – в производстве рибофлавина (витамина В2)):
Нитрование о-ксилола (NO2)BF4 (борфторидом нитрония) в сульфолане позволяет получить 80% 3-нитро- и только 20% 4-нитроизомера, а HNO3 в 50% H2SO4, наоборот, 70% 4-нитро- и только 30% 3-нитроизомера.
III. Влияние основных технологических параметров на процесс нитрования
1.Концентрация кислоты. Безводная азотная кислота содержит около 1% ионов нитрония, а в 95% – концентрация NO2Å падает почти до нуля. Добавление концентрированной H2SO4 к азотной смещает равновесие HNO3 + H+ = NO2+ + H2O вправо и содержание нитроний-иона в таких смесях значительно выше, чем в чистой азотной кислоте. При концентрации H2SO4 90%, степень диссоциации азотной кислоты – 100%
Серная кислота в нитрующих смесях способствует превращению HNO3 в ÅNO2 и связывает воду, смещая тем самым суммарную реакцию в сторону образования нитросоединения.
В связи с этим на практике используется такое понятие, как фактор нитрующей активности (ФНА), который численно равен минимальной концентрации отработанной серной кислоты, обеспечивающей полное использование азотной кислоты (ср. с p-сульфирования).
2.Модуль ванны – отношения объема кислотного и органического слоев. Реакция нитрования в большинстве своем является гетерогенным процессом и протекает, в основном, в кислотном слое, так как в нем максимальная концентрация нитроний-катиона, и растворимость углеводорода в смеси кислот значительно больше, чем растворимость NO2Å в углеводороде. Поэтому увеличение объема кислотного слоя приводит к увеличению общей скорости гетерогенного процесса нитрования. Обычно величина модуля ванны составляет 1,5¸4.
3.Интенсивность перемешивания определяет величину поверхности раздела фаз в гетерогенной среде. При её увеличении скорость процесса увеличивается до тех пор, пока скорость диффузии реагирующих веществ не станет больше, их скорости химического взаимодействия (кинетическая область). Дальнейшая интенсификация перемешивания не влияет на скорость процесса.
4.Температурный коэффициент константы скорости нитрования около 3, т.е. при увеличении температуры на 10°С скорость реакции возрастает в 3 раза. Однако в гетерогенных процессах значительную роль играет диффузия, поэтому температурный коэффициент значительно ниже (1,5) и зависит от перемешивания. Повышая интенсивность перемешивания реакционной массы можно перевести реакцию в кинетическую область и увеличить температурный коэфициент до 2-3.
5.Тепловой эффект (150 кДж/моль) и скорость процесса нитрования значительны, поэтому решающую роль в организации производства играют вопросы отвода тепла реакции. В связи с этим следует обращать особое внимание на аппаратурное оформление процесса: а)размер и способ оформления теплообменной поверхности, б)обеспечение высокого коэффициента теплопередачи, в)необходимость предварительного охлаждения реагентов; а также на его организацию – правильный выбор порядка слива компонентов.
6.Порядок слива компонентов может быть: 1) прямой; 2) обратный; 3) параллельный. Скорость выделения тепла регулируется скоростью смешения реагентов. Первые два способа используются при периодическом ведении процесса, а третий – при непрерывном.
Прямой слив: нитрующую смесь добавляют к нитруемому соединению. В химфармпромышленности этот способ является основным. Азотная кислота используется полностью. Основным продуктом является мононитросоединение (избыток углеводорода).
К сожалению, идут побочной реакции между субстратом и нитрозилсерной кислотой, и процесс следует вести при низкой температуре. Поэтому, а также из-за низкого содержания нитрующего агента в реакционной массе скорость процесса невысокая. Теплообменная поверхность аппарата используется нерационально, так как объем углеводорода обычно меньше объема нитрующей смеси.
Обратный слив: к нитрующей смеси добавляют нитруемое соединение. Нитрование идет в избытке азотной кислоты, поэтому быстрее и побочные комплексы не образуются, поверхность теплообмена используется более рационально, более благоприятны тепловые условия процесса. Недостатки – образование динитросоединений, возможность протекания окислительных процессов за счет избытка азотной кислоты.
При непрерывном ведении процесса и параллельном сливе компонентов достигаются наилучшие условия нитрования. Однако это требует более сложного аппаратурного оформления процесса, а также обязательной механизации и автоматизации его.
7.Время проведения процесса нитрования во многих случаях лимитировано не кинетикой реакции, а возможной скоростью отвода тепла от реакционной массы. Вследствие этого интенсификация теплообмена может значительно сократить время проведения операции.
8.Катализаторы в процессах нитрования пока практически не используются. Однако известно, что в присутствии ртути и ее солей нитрование бензола и его производных азотной кислотой приводит к получению полинитрофенолов (окислительное нитрование). Таким способом из бензола можно получить динитрофенол и пикриновую кислоту:
При нитровании нитрующей смесью окисления ароматического кольца не наблюдается.
Кислоты Льюиса, например, AlCl3, BF3, облегчают генерацию NO2Å и ускоряют нитрование аренов азотной кислотой и нитратами металлов в серной кислоте (BF3 дорог и ядовит)
IV. Нитрование смесью азотной и серной кислот
– самый распространенный и детально разработанный метод нитрования ароматических соединений. В производстве лекарственных веществ и витаминов применяется чаще всего.
1.Преимущества метода: 1. Возможность применения стехиометрического количества азотной кислоты. 2. Почти постоянная концентрация NO2Å в широком диапазоне соотношений H2SO4/HNO3 (см. рис.). 3. Низкое окислительное действие азотной кислоты. 4. Низкая коррозия (или отсутствие таковой) стальной и чугунной аппаратуры в серно-азотных нитрующих смесях. 5. Хорошая растворяющая способность серной кислоты, ее высокая температура кипения и теплоемкость.
2.Нитрующая смесь готовится смешением концентрированной серной кислоты (=1,84) (92-93%-ая кислоты, моногидрата и даже олеума с содержанием SO3 до 20%) с концентрированной азотной кислотой (=1,4¸1,5) (Азотная кислота (=1,52) содержит около 99,67% HNO3). При мононитровании избыток азотной кислоты ~ 5%, а при получении полинитросоединений – 10¸20% от теории. Концентрация серной кислоты должна быть тем выше, чем меньше реакционная способность субстрата и чем больше число нитрогрупп вводится в его молекулу. (Например, состав смеси для мононитрования толуола: 35% HNO3, 50% H2SO4, 12% H2O, а для введения второй нитрогруппы необходима безводная смесь, состоящая из 33% HNO3 и 67% H2SO4.)
Состав нитрующей смеси строго определен в каждом конкретном случае. При этом к концу реакции на 1 моль H2SO4 должно приходиться не более двух молей воды, образующейся во время реакции и введенной с нитрующей смесью или нитруемым соединением.
3.Схема приготовление нитрующей смеси включает аппаратуру для отмеривания, смешения и хранения приготовленных смесей.
В качестве смесителя может быть использован любой аппарат, обеспечивающий интенсивное перемешивание жидкости и отвод тепла, выделяющегося в результате смешения кислот, внутренние поверхности которого защищены от кислой коррозии.
Интенсивное перемешивание компонентов осуществляется при помощи погружного насоса, механической мешалки и путем барботирования воздуха через реакционную массу. Однако, воздух, барботируя через смесь кислот, вносит с собой влагу и выдувает из смеси некоторое количество окислов азота, снижая концентрацию азотной кислоты. Кроме того, барботеры весьма быстро разъедаются и выходят из строя.
Температура смеси не должна быть выше 35-40°С. Превышение этой температуры приводит к частичному разложению азотной кислоты с образованием окислов азота. В случае использования отработанной кислоты, содержащей небольшое количество нитропродуктов и нитрозилсерную кислоту, повышение температуры может привести к ухудшению качества реакционной массы и образованию взрывчатых полинитросоединений, а также к повышенной коррозии аппаратуры.
Установку для смешения кислот большой производительности снабжают выносным теплообменником, что позволяет поддерживать температуру смеси на заданном уровне.
4.Скорость добавления нитрующей смеси к нитруемому веществу определяется скоростью отвода тепла реакции и зависит от теплообменной поверхности реактора.
Поэтому для охлаждения нитраторы помимо рубашки обычно имеют дополнительные теплообменные элементы, выполненные либо в виде внутренних двухстенных цилиндров (диффузоров), либо в виде змеевиков. В некоторых случаях в нитраторе размещают несколько змеевиков, концентрически вставленных друг в друга. Это уменьшает полезную емкость нитратора, но позволяет проводить процесс с большей скоростью.
Подачу охлаждающей воды во внутренний змеевик целесообразно вести, засасывая её с помощью вакуума для того, чтобы в случае течи змеевика вода не попадала в реакционную массу.
5.Эффективное перемешивание реакционной массы, необходимое для увеличения межфазной поверхности, а, следовательно, и скорости реакции, осуществляется быстроходной пропеллерной или турбинной мешалкой. Остановка мешалки при нитровании опасна, так как при отсутствии перемешивания реакция замедляется и в нитромассе накапливается нитрующий агент. При последующем пуске мешалки реакция пойдет очень бурно, с большим выделением тепла, что может привести к взрыву. Поэтому рекомендуется установка специальных устройств, следящих за исправностью мешалки.
6.В случае вязких реакционных масс, например, при нитровании сульфокислот, используют типовые сульфураторы с рубашкой и якорной мешалкой. Применение внутренних змеевиков и охлаждающих элементов нецелесообразно, так как на них может происходить кристаллизация реакционной массы. В этом случае поверхность теплообмена мала, и процесс идет очень долго. В данном случае интенсивность перемешивания не играет решающей роли, так как нитросульфопродукты и исходные сульфокислоты растворимы в нитрующей смеси и реакционная масса является гомогенной.
7.Непрерывное проведение процессов нитрования наиболее целесообразно, поскольку реакция в большинстве случаев протекает с большой скоростью, а реакционные массы, как правило, имеют очень малую вязкость. Это уменьшает количество нитропродуктов, одновременно находящихся в аппарате, и тем самым значительно увеличивает безопасность процесса, ликвидируются непроизводительные затраты времени на загрузку, выгрузку, осмотр аппарата, предварительное охлаждение продуктов и т.п. Это позволяет увеличить производительность аппаратуры в 10-15 раз.
Одна из распространенных конструкций нитраторов непрерывного действия представляет собой цилиндрический сосуд, внутри которого размещена трубчатка, а в центральной широкой трубе – пропеллерная мешалка, работающая как осевой насос. В межтрубном пространстве циркулирует охлаждающий рассол. Субстрат подается сверху в центральную трубу. Во время движения по ней он предварительно охлаждается. Внизу, при выходе из центральной трубы, сырье интенсивно перемешивается с подаваемой снизу нитрующей смесью, и эмульсия поднимается вверх по охлаждаемым трубкам. Длина трубчатки и производительность реактора рассчитываются таким образом, чтобы за время прохода по трубчатке реакционная масса успела прореагировать. Такой реактор работает в режиме, близком к режиму полного вытеснения. При изготовлении и эксплуатации таких реакторов особое внимание следует обратить на плотность соединения труб с трубной решеткой. Нарушение герметичности недопустимо, так как может явиться причиной проникновения хладоагента в реакционную массу. Недостатком конструкции является также наличие патрубка в нижнем днище, что для аппарата, заполненного агрессивными жидкостями, нежелательно.
В связи с проведением реакции нитрования в условиях гетерогенной среды, наибольшее применение для непрерывного ведения процессов нитрования получили реакторы полного перемешивания. Процесс мононитрования в большинстве случаев может быть осуществлен в одну ступень. В отдельных случаях, с целью уменьшения объема аппарата процесс осуществляют в каскаде из двух или нескольких реакторов. Для получения полинитросоединений непрерывным способом применяют каскад реакторов полного перемешивания или секционный реактор. В этом случае в каждой ступени каскада поддерживаются условия, оптимальные для данной стадии ведения процесса.
8.Примеры нитрования смесью азотной и серной кислот при получении химфармпрепаратов.
– Бензойную кислоту (в производстве билигноста) нитруют меланжем (концентрированная азотная кислота, содержащая 7,5-9% H2SO4 и до 4,5% воды), при 30-40°С, выход целевого продукта 75%.
Нитрование активных субстратов связано с опасностью образования взрывоопасных ди- или тринитропродуктов, а потому должно проводиться при низких температурах с соблюдением необходимых мер предосторожности.
– Фенилмасляную кислоту (при получении хлорбутина) медленно добавляют к охлажденному до 15-14°С меланжу (обратный слив). Концентрация HNO3 в нитрующей смеси должна быть 70-74%:
– о–Ксилол в производстве мефенамовой кислоты нитруют, постепенно добавляя нитрующую смесь, охлажденную до 15°С, к ксилолу при -3±2°С (“прямой слив“).
– L-Тирозин (получение меотиронина), вследствие высокой реакционной способности и легкой окисляемости субстрата, нитруют до 3,5-динитротирозина при температуре -5¸0°С:
– Пиридин и его производные нитруются крайне плохо вследствие протонирования и дезактивации субстрата. Практического значения этот процесс не имеет.
– Хинолин и изохинолин (особенно) нитруются значительно легче, давая смесь 5- и 8-нитрохинолинов с высоким выходом:
– Азолы нитруются довольно трудно вследствие протонирования по гетероатому. Тиазол не нитруется даже в олеуме при 160°С.
Однако их алкилпроизводные реагируют легко. Например, 4-метилтиазол нитруется довольно легко при 70°С:
2-Ацетиламинотиазол в производстве нитазола нитруется еще легче при температуре от 10-12°С до 45-50°С. Нитрование ведут серно-азотной нитрующей смесью, приготовленной из концентрированной H2SO4 и 59%-ной HNO3 (избыток HNO3 равен 10%)
Интересный метод нитрования нитрата 2-аминотиазола путем внесения его в концентрированную серную кислоту при 8-10°С. Полученный 2-амино-5-нитротиазол без выделения ацетилируют уксусным ангидридом при нагревании с получением нитазола:
Для введения нитрогруппы в трудно нитруемые соединения используют смесь нитратов щелочных металлов (KNO3, NaNO3) и концентрированной серной кислоты. Высокая нитрующая активность такой смеси объясняется отсутствием воды в исходной системе. Так, удалось провести нитрование пиридина с выходом 15¸20% при добавлении небольшими порциями нитрата калия в нагретый до 330°С раствор пиридина в 18%-ом олеуме.
9.Недостатком метода нитрования смесями азотной и серной кислот (или олеума) является необходимость регенерации серной кислоты из отработанных кислот (после разбавления нитромассы водой). Особенно сложной является эта проблема на химфармпредприятиях, производящих, как правило, мононитросоединения.
Для решения этой проблемы серную кислоту заменяют другими кислотными агентами, легче поддающимися регенерации.
С этой целью применяют:
– полифосфорную кислоту, фторид водорода (нитрование бензола при 0°С с выходом 83%);
– нерастворимые катиониты типа сульфированного стирола (например, амберлит IR-120), обезвоженные азеотропной отгонкой воды с толуолом или другими способами. Возможно, что нитрование здесь проходит на поверхности сульфокатионита через образование нитроний-катиона или ионных пар последних с анионными центрами смолы типа R-(SO3–…ÅNO2). Увеличение размера “нитрующей частицы” в последнем случае и регулярное строение катионита вследствие стерических препятствий уменьшает орто-замещение.
Так, если при нитровании толуола серно-азотными нитрующими смесями, в зависимости от температуры, отношение орто– : пара– около 1,5, то при нитровании конц. HNO3 на катионите оно уменьшается до 0,7-0,9.
– Вместо катионитов предложено также использовать каталитические количества серной или фосфорной кислот, нанесенные на носители (например, Al2O3, Al2O3 с SiO2).
10.Типовой процесс выделения нитропродуктов из реакционной массы (не только при нитровании меланжем) складывается из стадий:
1. Отстаивание или сепарация реакционной массы для отделения нитропродукта от отработанной кислоты. Если нитропродукт является в обычных условиях жидкостью, то отстаивание проводят при температуре производственного помещения, а если твердым веществом, то при повышенной температуре, чтобы продукт находился в расплаве. При этом реакционную массу иногда предварительно разбавляют водой. Сепарацию можно проводить в отстойниках как периодического, так и непрерывного действия.
2. Нейтрализация и промывка нитропродукта, содержащего небольшое количество захваченных или растворенных кислот, разбавленным раствором соды или аммиака, и водой.
3. Очистка нейтрализованных и промытых жидких нитропродуктов перегонкой. Легко застывающие продукты кристаллизуют, гранулируют и сушат.
4. Экстракция нитропродукта, оставшегося в отработанной кислоте (после сепарации реакционной массы). Это позволяет увеличить выход целевого продукта и облегчить утилизацию отработанной кислоты.
Экстракцию проводят обычно субстратом. Нитропродукт, вследствие большей растворимости, переходит в органический слой. Если отработанная смесь содержит азотную кислоту, то параллельно происходит частичное нитрование экстрагента за счет остатков азотной кислоты. После разделения в отстойнике отработанную кислоту направляют на концентрирование и денитрацию, а раствор нитропродукта в нитруемом веществе загружают в нитратор.
V. Нитрование концентрированной азотной кислотой
-используется значительно реже, чем нитрование меланжем.
Достоинство метода – не надо регенерировать серную кислоту. Недостатки метода: 1) низкая концентрация нитроний катиона; 2) быстро теряется реакционную способность при разбавлении водой, выделяющейся в процессе нитрования; 3) азотная кислота является сильным окислителем; 4) она более сильно по сравнению с меланжем реагирует с черными металлами; 5) расход азотной кислоты обычно в 1,5 раза выше теоретического.
Однако, учитывая относительно невысокую цену на азотную кислоту, высокую стоимость и малый тоннаж многих лекарственных веществ, этот метод нитрования часто используют в химфармпредприятиях, на которых экономически невыгодно организовывать регенерацию отработанной серной кислоты
Метод применяют, как правило, для нитрования активированных аренов, либо для О-нитрования. Этим методом нитруют п-цимол (1-изопропил-4-метилбензол, из эвкалиптового и тминного масла) при (-15°С); тетралин (1,2,3,4-тетрагидронафталин), ксилол. Первичные ароматические амины нитруют после защиты аминогруппы, либо 100% HNO3, которая превращает амин в N-нитроамин, который после С-нитрования гидролизуется. Ароматические альдегиды при нитровании на холоду образуют молекулярные соединения – нитраты альдегидов, которые в H2SO4 легко превращаются в нитропроизводные альдегидов. Фенилуксусная и коричная кислоты нитруются, главным образом, в п-положение.
– В синтезе левомицетина азотную кислоту используют при получении “нитроэфира” (3°С):
По другой методике получение нитроэфира ведут методом “обратного слива” в избытке азотной кислоты при температуре 8¸12°С. Повышение температуры нитромассы недопустимо, так как она может разлагаться со взрывом.
– При получении нитросорбида используют 98%-ную азотную кислоту:
Устранение недостатков метода связано с уменьшением окислительных свойств кислоты и увеличением концентрации электрофильных частиц. Поэтому, чем выше концентрация азотной кислоты и ниже температура нитрования аренов, тем оно идет быстрее и меньше сопровождается окислением. (Окислительное действие кислоты уменьшается с увеличением концентрации). С этой целью предложены модификации метода.
1. Применение кислот Льюиса в качестве катализаторов позволяет увеличить концентрацию электрофильных частиц.
2. Нитрование азотной кислотой в среде инертного органического растворителя позволяет:
– Уменьшить окислительное действие азотной кислотой за счет того, что растворитель подбирают таким образом, чтобы в нем растворялись исходные вещества, и не растворялся продукт реакции.
– Регулировать концентрацию нитроний-катиона, а, следовательно, и скорость реакции полярностью и количеством растворителя. Чем полярнее растворитель, тем быстрее идет реакция.
– Катализировать процесс добавлением небольших количеств сильных кислот. Например, добавка 0,001 моль/л H2SO4 увеличивает скорость нитрования бензола в нитрометане в 2 раза, а 0,01 – в 30 раз.
Необходимо также учитывать что:
– Соли азотной кислоты (например, KNO3) замедляют нитрование (аналогично тому, как соли серной кислоты замедляют сульфирование).
– Многие растворители, явно не реагирующие с азотной кислотой, образуют с последней комплексные соединения, например, диэтиловый эфир, диоксан, дихлорэтан, метиленхлорид. Четыреххлористый углерод и хлороформ с азотной кислотой практически не взаимодействуют.
Скорость реакции, протекающей в кинетической области в полярных средах, где концентрация нитроний-катиона высока, пропорциональна как концентрации субстрата, так и концентрации реагента. Однако в инертном растворителе в случае реакционноспособных соединений лимитирующей стадией является образование нитроний-катиона и скорость реакции не зависит от концентрации нитруемого вещества. Для малоактивных соединений в этих же условиях определяющей скорость стадией будет опять же взаимодействие субстрата с нитроний-катионом.
3.Нитрование концентрированной азотной кислотой с азеотропной отгонкой воды из реакционной массы идет при температуре кипения азеотропной смеси и постоянной концентрации электрофила, т.к. образующаяся в процессе реакции вода удаляется. Нитрование проводится минимально необходимым количеством азотной кислоты.
VI. Нитрование смесью азотной и уксусной кислот
Достоинства метода: 1) низкая окислительная активность реагентов, 2) легко регулируется нитрующая активность реагентов, поэтому можно нитровать активированные арены, 3) нитрование в среде уксусной кислоты более селективно, чем в среде серной кислоты, и позволяет увеличить выход нитросоединения, не повышая температуру реакции.
Этим методом нитруют активные арены: производные бензола (например, фенол, гидроксибензальдегид, салициловую кислоту), производные нафталина (гидроксинафтойную кислоту), антрацен и другие.
Ароматические амины, для предотвращения побочных реакций по аминогруппе, нитруют в присутствии уксусного ангидрида, при этом сначала проходит ацилирование аминогруппы, а затем нитрование ацетанилида. Для предотвращения нитрозирования примесь азотистой кислоты снимают мочевиной:
При получении нитроанилина анилин обрабатывают смесью уксусной кислоты и уксусного ангидрида, а затем к полученному раствору ацетанилида добавляют смесь концентрированной азотной кислоты и мочевины в ледяной уксусной кислоте. После выдержки при комнатной температуре технический продукт осаждают разбавлением нитромассы водой при 0°С. Выход технического нитропродукта около 90%. Разделение о– и п-нитроанилина основано на различной растворимости и различной скорости омыления о– и п-нитроацетанилидов.
Если при нитровании ацетанилида серно-азотной нитрующей смесью образуется главным образом п-нитроацетанилид, то при нитровании в среде уксусной кислоты в качестве основного продукта образуется о-нитроацетанилид.
7. Нитрование смесью концентрированной азотной кислоты с уксусным ангидридом
Метод применяют для нитрования активных аренов, в том числе и ацидофобных соединений, применяют чаще, чем нитрование в уксусной кислоте.
Нитрующие частицы образуются при взаимодействии уксусного ангидрида с концентрированной азотной кислотой. При этом реакция катализируется добавлением каталитических количеств серной кислоты:
Нитрующими частицами являются (в порядке возрастания активности):
а)ацетилнитрат, который способен к электрофильной атаке за счет поляризации молекулы; б) протонированная форма ацетилнитрата; в) нитроний-катион (мало).
; ; NO2+
Вместо уксусного ангидрида в некоторых случаях используются ангидриды других кислот, например, бензойной.
Степень превращения азотной кислоты в ацетилнитрат зависит от температуры. При 20°С превращение происходит на 75% (в конц. HNO3 1% нитроний – катиона), но при –10°С ацетилнитрат не образуется.
Достоинства метода: 1) высокая концентрация нитрующих частиц; 2) возможность нитрования малоустойчивые и ацидофобные соединения; 3) высокий выход; 4) замещение идет селективно, преимущественно в о-положение.
Основным недостатком является опасность процесса. Несоблюдение режима смешения азотной кислоты и уксусного ангидрида приводит к образованию не только ацетилнитрата, но и ряда побочных продуктов, обладающих взрывчатыми свойствами, в том числе тетранитрометана. Известны случаи, когда ацетилнитрат взрывался не только при нагревании, но и на холоду.
Метод используют:
– При нитровании мезо-3,4-дифенилгексана (получение курареподобного препарата парамиона):
– При нитровании “пиридона” в синтезе витамина В6 (в реактор загружают уксусный ангидрид и засыпают расчетное количество “пиридона” и мочевины, а затем медленно при 45°С добавляют нитрующую смесь из азотной кислоты и уксусного ангидрида):
– При нитровании пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом и их производных.
Фуран, пиррол и индол, которые в средах с сильными кислотами расщепляются и образуют смолы, нитруются ацетилнитратом с высоким выходом при температуре до 5°С. Аналогично нитруется тиофен:
Фуран с ацетилнитратом образует продукт 1,4-присоединения:
Нитрование фурфурола (в производстве фурациллина, фуразолидона и др.) осуществляют по схеме:
– Процесс нитрования фурфурола осуществляется одновременным прибавлением субстрата и смеси азотной и серной кислот к охлажденному уксусному ангидриду (без предварительного приготовления раствора ацетилнитрата). Реакцию проводят в среде уксусного ангидрида, который берется в избытке, и используется для защиты альдегидной группы фурфурола от окисления.
Реакция протекает весьма быстро, в основном, во время смешивания компонентов. Вначале образуется фурфуролдиацетат, который затем нитруется образовавшимся ацетилнитратом.
Прибавление нитрующей смеси и фурфурола ведется при четком соблюдении температурного режима в реакторе (температура не должна превышать 5°С). Оба компонента добавляются одновременно и в строгой пропорции: на
При повышении температуры в реакционной массе автоматика отключает подачу сырья и сигнализирует о нарушении режима. После снижения температуры в реакторе до 0°С дозатор автоматически включается.
– После завершения реакции нитрования реакционную смесь разбавляют водой, при этом уксусный ангидрид превращается в уксусную кислоту:
– Деацетоксилирование 5-нитро-2-ацетокси-2,5-дигидрофурфуролди-ацетата проводят частичной нейтрализацией реакционной массы (до рН 4¸4,5) 25%-ным раствором едкого натра при температуре 15¸35°С и выдерживают при температуре 50-55°С 1 ч. Затем реакционную массу охлаждают до 15-20°С, выпавший осадок 5-нитрофурфуролдиацетата отфуговывают и промывают на центрифуге холодной водой.
Этот способ получения 5-нитрофурфуролдиацетата позволил:
– существенно повысить безопасность технологического процесса;
– сократить расход дорогостоящего сырья; количество сточных вод
– облегчить обслуживание реакторов нитрования;
– Нитрование аренов солями азотной кислоты в уксусном ангидриде (реакция Менке) – метод является разновидностью предыдущего, но более безопасен и селективен.
Нитровать можно разными солями, но наибольшая скорость наблюдается при использовании смеси нитратов меди (II) и железа (III). Реакция идет при невысоких температурах, без осмоления, с высокой селективностью. Например, из анилина при действии нитрата меди в среде уксусного ангидрида образуется только о-нитроацетанилид, а при действии нитрата лития – только п-нитроацетанилид.
Описано нитрование пиридона при температуре 70-80°С смесью уксусного ангидрида и нитрата железа (III).
Прибавление ледяной уксусной кислоты способствует более спокойному течению реакции. Во многих случаях уксусный ангидрид можно полностью заменить уксусной кислотой. Например, из фенола при действии нитрата меди и ледяной уксусной кислоты образуется только о-нитрофенол.
8. Нитрование разбавленной азотной кислотой.
1.Реакционноспособные арены (фенолы и амины) могут нитроваться разбавленной азотной кислотой, в которой практически полностью отсутствуют ионы нитрония, по механизму “нитрозирование – окисление”.
Для реакции достаточно наличия лишь следов азотистой кислоты, так как последняя регенерируется на стадии окисления нитрозосоединения. NO+ менее активный реагент, чем NO2+ ~ в 1014 раз
2. Алканы нитруются разбавленной азотной кислотой (М.И.Коновалов) по радикальному механизму и медленнее, чем электрофильное нитрование ароматических углеводородов.
В отсутствие инициаторов реакция проходит по схеме:
Реакция ускоряется при добавлении инициаторов начальной стадии образования свободных радикалов R.. Цепной механизм характерен для нитрования алканов. В случае нитрования в боковую цепь аренов реакция, как правило, идет с обрывом цепи и заканчивается рекомбинацией радикалов R. и NO2..
Направление реакции и реакционная способность нитруемых соединений определяется устойчивостью образующихся радикалов, поэтому жирноароматические соединения нитруются в a–положение боковой цепи, а алканы – по третичному атому углерода. Повышение температуры ведет к выравниванию реакционной способности атомов и образованию полинитросоединений.
Изомеризации углеродного скелета при этом не происходит. При нитровании изопентана образуется четыре мононитропродукта:
Вторая нитрогруппа вступает в положения, удаленные от первой, или к тому же углеродному атому. Поэтому из 2-нитропропана можно с высоким выходом получить 2,2-динитропропан:
Следует отметить три основных промышленных способа нитрования алканов: 1) в газовой фазе при 350-400°С с помощью 40-70%-ной азотной кислоты; 2) в жидкой фазе при 100-200°С под действием 50-70%-ной азотной кислоты; 3) окислами азота.
Высокотемпературное газофазное нитрование всегда сопровождается деструкцией углеродной цепи и образованием низших нитроалканов. Таким образом, нитрование алканов является процессом низкоселективным.
9. Нитрование окислами азота
1.Нитрование ароматических соединений идет по гетеролитическому механизму:
Окислы азота предварительно реагируют с серной кислотой:
Однако на нитрование используется только 50% окислов азота, т.к. половина реагирует с серной кислотой, образуя нитрозилсерную кислоту HSO4NO. Этим способом можно нитровать, например, бензол, толуол и хлорбензол при комнатной температуре. При добавлении кислот Льюиса скорость реакции увеличивается.
2.Прямое нитрование алкенов возможно лишь четырехокисью азота N2O4. (Азотная кислота легко окисляет исходных веществ по двойной связи.) Реакция идет по радикальному механизму при – 10¸25°С, причем нитрогруппа присоединяется к наиболее гидрированному атому углерода:
При одновременном введении воздуха нитронитрит окисляется в нитронитрат. При последующей обработке водой нитроэфирная группа гидролизуется и образуется нитроспирт:
В производстве химфармпрепаратов эти реакции используются редко.
10. Получение нитропродуктов из галогенидов
Прямое нитрование алканов приводит к получению сложной смеси продуктов и проходит в жестких условиях. В связи с этим весьма распространенным методом получения нитроалканов является взаимодействие алкилгалогенидов с нитритом
SN2-реакции идут по наиболее нуклеофильному центру и продуктом является нитроалкан, SN1-реакции идут по центру, имеющему наибольшую электроотрицательность и в результате реакции получается алкилнитрит. Поэтому третичные алкилгалогениды этим путем в нитроалканы не превращаются. Как правило, из хлоридов получаются нитроалканы, а из бромидов и иодидов с нитритом серебра – алкилнитриты. В реакцию вступают также алициклические, жирноароматические и некоторые гетероциклические галогениды.
Для получения нитроалканов реакцию проводят с первичными или вторичными алкилгалогенидами в диметилсульфоксиде или в N,N-диметилформамиде. Побочно образующиеся алкилнитриты легко отделяют от основного продукта, пользуясь их более низкой температурой кипения, или гидролизуют до спиртов.
11. Особенности техники безопасности при получении нитросоединений
Все нитросоединения ядовиты. Динитросоединения кроме этого вызывают раздражение кожи, дерматиты и экземы. Нитросоединения пожароопасны, а динитропродукты при повышенных температурах могут самопроизвольно разлагаться со взрывом.
Основные способы защиты работающих в производстве нитросоединений:
1. Точное соблюдение регламентного режима.
2. Герметизация оборудования (применение аппаратов с надежным уплотнением крышек и сальников, установка герметичных пробоотборников или автоматических приборов для анализа реакционной массы, а также бессальниковой арматуры и насосов).
3. Следить за стоками, чтобы канализационные трубопроводы для стока отработанной азотной кислоты и органических жидкостей не объединялись. Известны случаи взрывов при нарушении этого правила.
4. Не допускать попадания воды в смеси, содержащие азотную кислоту. При этом выделяется большое количество окислов азота, при вдыхании которых может наступить отек легких со смертельным исходом. С этой целью следует все погружные охлаждающие элементы в аппаратах, содержащих азотную кислоту, изготавливать из кислотоупорных материалов, а также устанавливать сигнализаторы появления кислоты в воде.
5. Блокировать подачу нитросмеси с работой мешалки, а также прекращать подачу нитросмеси при повышении температуры в реакторе выше установленной. При накоплении непрореагировавшей азотной кислоты в нитраторе возможны хлопки, выбросы и даже взрывы.
6. Все аппараты, из которых возможно выделение окислов азота, должны быть оборудованы вентиляцией, передающей газы на абсорбцию.
7. Соблюдать осторожность при работе с кубовыми остатками после отгонки нитросоединений Нагретые до высокой температуры они взрываются при соединении с воздухом. Аппаратура перед вскрытием должна быть охлаждена или заполнена инертным газом. Смолистые остатки от перегонки нитропродуктов способны самовозгораться. Поэтому их не следует накапливать и хранить.
Непрерывное осуществление процессов нитрования, как правило, обеспечивает большую безопасность вследствие снижения концентрации азотной кислоты в реакционной массе.
