Гематоонкологические болезни: Лейкемии. Лимфогранулематоз. Агранулоцитоз. Этиология. Патогенез. Клиника. Лечение. Роль врача-стоматолога в лечении. Профилактика. Защита истории болезни.

Гематоонкологические болезни: Лейкемии. Лимфогранулематоз. Агранулоцитоз. Этиология. Патогенез. Клиника. Лечение. Роль врача-стоматолога в лечении. Профилактика. Защита истории болезни.

Лейкемии – злокачественные опухоли кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге с последующей диссеминацией в периферическую кровь, селезенку, лимфоузлы и другие ткани.

Этиология: в большинстве случаев причину возникновения лейкемии установить нельзя. В настоящее время обсуждаются следующие этиологические факторы:

Роль ионизирующего излучения, под воздействием которого проходят хромосомные аномалии в бластных клетках, что и приводит к возникновению лейкемии.

Воздействие химических веществ: бензола, пестицидов, гербицидов, цитостатиков.

Вирусная инфекция.

Генетические и наследственные факторы.

Патогенез

Основная роль принадлежит клоновой теории возникновения гемобластозов. Мутация родоначальной кроветворной клетки проходит под действием этиологических факторов, в результате чего повреждаются ДНК и генетический аппарат. Большую роль играют также хромосомные аномалии, которые приводят к изменению структуры клетки. Такая клетка подвержена гиперпролиферации и теряет способность к дифференциации. Первый этап формирования лейкемии является образование клона кроветворных клеток. Сначала первичный лейкозный клон сосуществует с нормальными клетками, а позднее вытесняет их.

В патогенезе лейкемии большое значение имеет нарушение апоптоза, в результате чего формируется опухолевый клон клеток и их метастазирования.

 

Классификация гемобластозов.

Острая лейкемия

(Классификация FAB-франко-американо-британская, 1976-1982)

1. острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)

• L1 – с малыми размерами бластов

• L2 – с большими размерами бластов

• L3 – с бластными клетками типа клеток при лимфоме Беркита

2. Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ)

• острая миелоидная лейкемия с минимальными признаками дифференцировки (недифференцированный) – М0

• острая миелоидная лейкемия без признаков вызревания – М1

• острая миелоидная лейкемия с признаками вызревания – М2

• острая промиелоцитарная лейкемия – М3

• острая миеломоноцитарная лейкемия – М4

• острая моноцитарная лейкемия – М5

• эритролейкемия – Me

• острая мегакариобластная лейкемия – М7

3. Миелодиспластический синдром (МДС)

• рефрактерная анемия (РА)

• рефрактерная анемия с избытком кольцевых сидеробластов или сидеробластная анемия с ринг-формами (СА)

• рефрактерная анемия с избытком бластов (РАНБ)

• рефрактерная анемия с избытком бластов и бластной трансформацией (РАНБ-трансф.)

• хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ)

Стадии острой лейкемии

1. Первая атака заболевания (I стадия)

2. Ремиссия (II стадия)

3. Рецидив заболевания (III стадия)

4. Ремиссия, что превышает 5 лет – выздоровление (IV стадия)

5. Терминальная (V стадия)

Хроническая миелоидная лейкемия (ХМЛ) – МКБ-С.92.1

Клиническая классификация болезни:

Клинические варианты ХМЛ

типичная ХМЛ с филадельфийской фромосомой (Ph)

атипичная ХМЛ без филадельфийской фромосомы (Ph-)

ХМЛ у детей

Морфологические варианты лейкемии:

Хроническая эозинофильная лейкемия;

Хроническая базофильная лейкемия;

Хроническая моноцитарная лейкемия;

Хроническая нейтрофильная лейкемия.

Фазы клинического течения:

 (По Koeffer Н.P.. Gold DV, 1981; Абдулкадыров К.М., 1998)

хроническая

прогрессирующая (акселерации)

острая (бластных кризисов)

Примеры формулировки диагноза: Хроническая нейтрофильная миелоидная лейкемия, (Ph), хроническая фаза.

Хроническая лимфоцитарная лейкемия (ХЛЛ) – (МКХ10) – С91.1

Клиническая классификация болезни:

Общепринятой является классификация по Rаі и Випet

Зоны поражения включают: шейные, подчелюстные, подмышечные, паховые группы лимфоузлов, увеличение селезенки, печени, кольцо Вальдеера

Пример формулировки диагноза: Хроническая лимфоцитарная лейкемия, II стадия (Rai)

Вариантом хронической лимфоцитарной лейкемии

(По Файнштейн Ф.Е., 1987)

1. Типичный вариант

2. Опухолевый вариант

3. Волосатоклеточный лейкоз

4. Морфологически атипичный (пролимфоцитарный)

5. Селезеночная форма

6. Костномозговой вариант

7. Т-клеточный вариант

8. Синдром Сезари (грибовидный микоз)

9. Хронический лимфолейкоз с парапротеинемией

Диагностические критерии лейкемии

Диагностические критерии острой лейкемии (ГЛ).

Клиническая картина ГЛ может быть разная, зависящая от угнетения нормального кроветворения.

В течении болезни различают три стадии протекания:

1) Начальная – может диагностироваться ретроспективно.

2) Стадия развернутой клинической картины.

3) Терминальная стадия.

Различают несколько вариантов начальной стадии:

 

 

 

Рис. Дебют лейкемии ангиной

 

Острое начало заболевания наблюдается у половины больных и характеризуется высокой t тела (иногда с признаками), интоксикацией, воспаленной слабостью, болями в суставах, болями в животе, болями при глотании. Начало заболевания может трактоваться, как грипп, ангина, ревматизм, ОРЗ, острый аппендицит. Иногда больные ошибочно поступают в инфекционное отделение.

 

Начало заболевания с выраженными клиническими проявлениями наблюдается у 10% и характеризуется профузными кровотечениями (носовые ЖКТ) и др..

Медленное начало – проявляется общей слабостью, утомляемостью, недомоганием, незначительными геморрагиями в виде синяков и незначительным увеличение лимф. узлов.

Скрытый период протекания – наблюдается у 5% пациентов, заболевания выявляется случайно (при исследовании периферической крови при профилактических осмотрах).

Для ГЛ характерны фазы протекания болезни:

1.Алейкемическая (без выхода бластных клеток в кровь).

2. Лейкемическая (с выходом бластных клеток в кровь).

Рис. Бластные клетки в периферической крови

Стадия развернутой клинической картины включает основные синдромы:

·                                                                                                                                                                  Гиперпластический.

·                                                                                                                                                                  Геморрагический.

·                                                                                                                                                                  Синдром опухолевой интоксикации.

·                                                                                                                                                                  Анемический синдром.

·                                                                                                                                                                  Иммунодефицитный

·                                                                                                                                                                  Нейролейкемия

·                                                                                                                                                                  Язвенно-некротических изменений

·                                                                                                                                                                  -Гиперпластический синдром:

характеризуется увеличением лимфатических узлов, болями в костях, тяжестью и болями в левом и правом подреберье, гепатоспленомегалией, развитием язвенно-некротического синдрома. Могут проявиться и другие симптомы; такие как головная боль, одышка, кашель, радикулит и др..

Рис. Спленомегалия

Рис. Пролиферативные изменения на языке

-Тощий синдром:

характерно: головокружением, мерцанием мушек перед глазами, одышка при физической нагрузке, сердцебиение, шум в голове и ушах – симптомы, характерные при анемии)

-Геморрагический синдром:

Характерно: кожные геморрагии, кровоточивость десен, носовые кровотечения (например, такие симптомы, как и при тромбоцитопениях, геморрагическом васкулите). В анамнезе могут быть перенесенные инфекции – грипп, контакты с химическими препаратами, ядохимикатами.

Рис. Петехиально-пятнистый тип (тромбоцитопения).

-Синдром опухолевой интоксикации:

Характерно : повышение температуры тела, слабость, изменчивость, отсутствие аппетита, оссалгии, такие симптомы позволяют заподозрить инфекционные заболевания (туберкулез, сепсис и др.).

– Иммунодефицитний синдром

 характеризуется присоединением тяжелых пневмоний, которые очень часто приводят к смерти больных. То есть, наблюдается нарушение клеточного и гуморального иммунитета.

Для острого лейкоза характерно развитие проявлений других органов и систем.

Нейролейкемия: характеризуется развитием лейкозной инфильтрации в оболочках и веществе головного и спинного мозга. Есть несколько форм нейролейкемии:

·                   Менингиальная

·                   Энцефалическая

·                   Менингоэнцефалическая

·                   диэнцефальная

·                   полирадикулоневритическая

·                   менингомиелическая.

Кроме этого может встретиться лейкозная инфильтрация мозга, простаты, мочевого пузыря, поражения желудочно-кишечного тракта, пищевода желудка, печени почек, сердца.

Диагностическим критерием  ОЛ является исследование периферической крови и пунктата костного мозга.

Основным критерием острой лейкемии является наличие более 30% бластных клеток в костном мозге (бластемия).

 Количество может составлять и до 80-90%). В алейкемической фазе ОЛ бласты в крови могут отсутствовать. В таких случаях диагноз выставляют по результатам исследования костного мозга.

Рис. Лимфобластный лейкоз (п. АLL-вариант)

Цитохимическая диагностика острых лейкозов

Форму острого лейкоза определяют с помощью цитохимического исследования. Положительная реакция на пероксидазу свидетельствует о наличии нелимфобластного лейкоза, отрицательная – об остром лимфолейкозе или остром недифференцированном лейкозе.

Цитохимические реакции позволяют определить вещества, участвующие в клеточном метаболизме. Оценку цитохимических реакций проводят на основе подсчета 100 клеток с учетом интенсивности окраски цитоплазмы по четырехбальной системе:

(+++) – Интенсивная окраска соответствует высокому содержанию;

(++) – Среднему;

 (+) – Умеренному, незначительному содержанию вещества в клетке.

Негативная реакция обозначается как 0.

При проведении цитохимической дифференциации определяется процент положительно реагирующих клеток и средний гистохимический коэффициент (СГК), который вычисляют по формуле:

СГК = (ЗА 2Б 1В ОГ): 100

где цифры 3,2,1,0 – мера интенсивности окраски (от до 0), буквы – число клеток с той или иной интенсивностью реакции. Цифра 100 – число подсчитанных клеток.

• Диагностику отдельных форм острого лейкоза проводят с использованием определения активности в бластных клетках миелопероксидазы (МПО), альфа-нафтилацетатестеразы с ингибитором натрия фторида, содержания липидов и гликогена (ШИК-реакция).

• Дифференциальную диагностику миелопролиферативных заболеваний (МПЗ) и лейкемоидных реакций миелоидного типа проводят с учетом активности щелочной фосфатазы (ЛФ).

 

Для лимфобластов характерно гранулярное отложение, для миелобластов – диффузное.

Рис. Пероксидазная реакция

Если диагноз ОЛ нельзя поставить при помощи перечисленных методов, то проводится трепанобиопсия подвздошной кости, при которой находятся недифференцированные бластные клетки.

 

Рис. Недифференцированные бласты

Среди инструментальных методов исследования используют следующие: томографию или рентгенографию грудной клетки, ЭКГ, УЗИ, ФГДС, при которых находят изменения, характерные для лейкозной инфильтрации соответствующих органов и тканей.

Критерии диагностики ОЛЛ:                            

Клинические: ОЛЛ характеризуется наличием непластичного синдрома (лимфопролиферативний) – увеличение периферических лимфатических узлов, печени и селезенки, язвенно-некротического синдрома, анемического, геморрагического и интоксикационного синдромов, наличием оссалгий, стерналгий, артралгий, иммунодефицита, септических осложнений, нейролейкоза.

Лабораторные:

Цитоморфологические:

Критерием постановки диагноза острой лейкемии является наличие в костном мозге более 30% бластов

Цитохимические реакции в бластов при ОЛЛ:

– На пероксидазу в (МПО) – отрицательная;

в гликоген (РАS) – положительная в форме зерен или гранул;

Рис. Шик-реакция

на липиды (СЧБ) – отрицательная;

на неспецифическую эстеразу (НАЭ) – отрицательная;

на хлорацетатэстеразу (ХАЭ) – отрицательная;

• на кислую фосфатазу (КФ) положительна при Т-клеточном варианте.

Рис. Кислая фосфатаза

                                                      

3. Иммунологические:

• экспрессия на поверхности бластов В- или Т- линейных маркеров.

Рис. Иммунофенотипирования: С19 (все бласты положительные)

Диагностические критерии хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)

                                                      

Диагноз обычно ставится на основании результатов общеклинического обследования больного и морфологического анализа мазков периферической крови. В течении ХЛЛ различают начальную, развернутую и терминальную стадию болезни (по старой классификации).

Начальная стадия ХЛЛ – умеренная лимфоаденопатия, клиника развивается медленно и незаметно. Жалобы носят в основном астенический характер.

Заболевание этой стадии выявляется случайно при проведении рутинного анализа крови, когда при незначительном лейкоцитозе выявляется увеличение относительного (40-50%) и абсолютного количества лимфоцитов.

Нужно подчеркнуть, что “беспричинных” лимфоцитов не бывает, а лейкемоидные реакции лимфоидного типа (инфекционный малосимптомный лимфоцитоз, лимфоцитоз при коклюше, краснухе) встречаются исключительно у детей, инфекционный мононуклеоз – болезнь также преимущественно молодого возраста – диагностируется по картине крови. В ней находят лимфоциты, которые отличаются от обычных большими размерами, широким ободком цитоплазмы вокруг ядра и ее более яркой окраской.

Увеличение абсолютного и относительного числа лимфоцитов всегда должно настораживать врача.

Большинство клеток периферической крови представлены зрелыми лимфоцитами. Можно также обнаружить единичные тени Боткина – Гумпрехта (полуразрушенное ядро лимфоцитов с остатками ядрышек). Они образуются при нанесении мазка крови на предметное стекло, когда легкоранимые опухолевые лимфоциты раздавливаются, теряя цитоплазму.

Развернутая (выраженных клинико-гематологических проявлений).

В этой стадии усиливаются астенические жалобы. Характерный лимфопролиферативний синдром: происходит генерализованное поражение лимфоузлов в такой последовательности: сначала шейные, затем подмышечные, затем появляются конгломераты узлов в средостении, в брюшной полости и паховых участках. Лимфатические узлы тестоватой-эластичной консистенции. Чаще безболезненны, не спаяны между собой и с кожей, без язв и не нагнаиваются.

Характерный гепатоспленомегалический синдром. Изменения в легких обнаруживаются частыми банальными пневмониями и специфической лейкозной инфильтрацией. Поражается сердечнососудистая система, желудочно-кишечный тракт, мочеполовая система.

При ХЛЛ часто наблюдается инфильтрация восьмой пары черепно-мозговых нервов со снижением слуха, ощущением заложенности, шумов в ушах.

Терминальная стадия – характерно истощение, значительное ухудшение общего состояния, развитие осложнений, нарастание анемии (не только вследствие угнетения эритропоэза, но и вследствие возникновения случаев аутоиммунной гемолитической анемии), появление геморрагического синдрома, значительное увеличение лимфатических узлов и селезенки, рефрактерность к проводимой терапии. Переход ХЛЛ в терминальную стадию чаще сопровождается саркоматозным ростом в лимфатическом узле.

Такие лимфатические узлы начинают быстро расти, приобретают каменистую плотность, инфильтруются и сдавливают соседние ткани, вызывая отек и болевой сидром. Часто саркоидальный рост в лимфатических узлах сопровождается повышением температуры. Иногда такие узлы размещаются в подкожной клетчатке лица, туловища, конечностей, под слизистой оболочкой в ​​полости рта, носа, а сосуды, которые в них развиваются придают им вид кровоизлияний. Одним из проявлений терминальной стадии болезни может быть тяжелая почечная недостаточность в результате инфильтрации паренхимы органа опухолевыми клетками. Тяжелым, нередко смертельным осложнением является герпетическая инфекция.

В клинической картине выделяют 2 синдрома:

1. лимфопролиферативний, обусловленный лимфоаденопатией, спленомегалией и лимфоидной пролиферацией костного мозга

а) общие симптомы, обусловленные интоксикацией, разрастанием лейкозных клеток в костном мозге, селезенке (кожный зуд, лихорадка. потливость, боль в костях, селезенке и печени);

б) гепато  и спленомегалия;

в) лейкемические инфильтраты в коже (лейкемиды)

г) симптомы связаны с увеличением регионарных лимфатических узлов (медиастинальных, мезентериальных)

д) характерные изменения в костном мозге и периферической крови.

2.Синдром осложнений:

а) гнойно-воспалительных;

б) аутоиммунных (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения).

непосредственными причинами гибели больных ХЛЛ чаще всего является интеркуррентные инфекции, выраженная анемизация, кровоизлияния в жизненно важные органы и интоксикация.

Диагностика ХЛЛ:

Лейкоцитоз с абсолютным лимфоцитозом в кровь

Рис. ХЛЛ (периферическая кровь)

Более 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга при диффузной лимфоидной гиперплазии в трепанате костного мозга.

Увеличение лимфатических узлов и селезенки – необязательно симптоматика ХЛЛ, но при вовлечении в процесс этих органов наблюдается диффузная пролиферация лимфоцитов.

Дополнительный диагностический признак – тени Гумпрехта в мазке крови.

Формы ХЛЛ:

·                                                                                                             доброкачественная;

·                                                                                                             прогрессирующая (классическая)

·                                                                                                             опухолевая;

·                                                                                                             спленомегалическая;

·                                                                                                             костномозговая;

·                                                                                                             хронический лимфолейкоз;

·                                                                                                             пролимфоцитарная;

·                                                                                                             ХЛЛ, протекающий с парапротеинемией;

·                                                                                                             волосатоклеточный ХЛЛ;

·                                                                                                             Т-клеточная.

Доброкачественная форма ХЛЛ вызывает очень медленное, заметное лишь на протяжении годов, но не месяцев нарастание лимфоцитов в крови параллельно с ростом лейкоцитов.

Очень медленное нарастание лимфоцитоза, которое приводит к заметному увеличению лимфоузлов, может длиться годами и десятилетиями. Все это время больные находятся на “Д” учете, и могут нуждаться в цитостатической терапии.

Прогрессирующая (классическая) форма.

ХЛЛ начинается как доброкачественный, но количество лейкоцитов нарастает от месяца к месяцу вместе с величиной лимфоузлов.

Опухолевая форма ХЛЛ.

Особенностью этой формы является значительное увеличение и плотная консистенция лимфатических узлов при невысоком лейкоцитозе.

Спленомегалическая форма ХЛЛ, характеризуется преимущественным увеличением селезенки при распространенном увеличении лимфоузлов и разным уровнем лейкоцитоза. Эта форма прогностически более благоприятна.

Костномозговая форма ХЛЛ. быстро прогрессирующая панцитопения, тотальное или частичное замещение костного мозга зрелыми лимфоцитами. Лимфоузлы не увеличены, селезенка за редким исключением также не увеличена, печень также нормальных размеров. Прогностически неблагоприятная форма.

Хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом. Возможно как значительное увеличение лимфоузлов, так и отсутствие лимфоаденопатий. Высокий лимфоаденоцитоз протекает по опухолевым сублейкемическим вариантам.

Гемолиз документируется ретикулоцитозом, повышением уровня билирубина и % эритрокариоцитов в костном мозге, а иммунная форма – положительной прямой пробой Кумбса. Повышенный лизис тромбоцитов определяется тромбоцитопенией, пролимоцитарна форма ХЛЛ отличается прежде всего морфологией лимфоцитов, имеющих большую четкую нуклеолу.

Конденсация хроматина в ядре. Клиническими особенностями данной формы является быстрое развитие, значительная спленомегалия и умеренное увеличение периферических лимфатических узлов, гипертермия, гиперлейкоцитоз до 1000.

ХЛЛ с парапротеинами сопровождается моноклональной М или G гаммапатией. В первом случае принято говорить о болезни Вальденстрема.

Волосатоклеточный ХЛЛ. Характерными чертами его являются спленомегалия, отсутствие увеличения периферических лимфоузлов, панцитопения и появление в крови клеток с типичными морфологическими особенностями (так называемые волосатые клетки диаметром 15-20 мкм с екцентрично расположенным ядром и характерной пенистой цитоплазмой, выросты цитоплазмы в виде ворсинок).

Рис. Волосатоклеточный лимфоцит

Хотя волосатоклеточный лейкоз встречается редко (на его часть приходится всего 2% всех лейкозов), о нем стоит помнить, как и о том, что его лечение принципиально отличается от лечения ХЛЛ.

Критерии диагноза ХЛЛ

(Предложенные международным рабочим совещанием по ХЛЛ, 1989) А:

·         абсолютное количество лимфоцитов в периферической крови> 10 г / л; преимущественно зрелых лимфоцитов;

·         количество лимфоцитов в костном мозге> 30% всех ядросодержащих клеток;

·         лимфоциты имеют иммунологические маркеры, подтверждающие их принадлежность к В-клеточного клона лейкозных клеток.

Диагноз ставится при наличии 3 критериев, когда лимфоцитов менее 10 г / л /, диагноз ХЛЛ ставится при наличии второго и третьего критерия.

РЕКОМЕНДАЦИИ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ НАЦИОНАЛЬНОГО ИНСТИТУТА РАКА США (1988) ДЛЯ ДИАГНОЗА ХЛЛ^А:

·         количество лимфоцитов в периферической крови> 5 г / л;

·         лимфоциты экспрессируют маркеры В-лимфоцитов, легкие цепи иммуноглобулинов; антигены CD19, CD20 и CD5;

·         в костном мозге> 30% лимфоцитов от всех ядросодержащих клеток.

Клинические:

а) лимфоаденопатия – наличие увеличенных лимфоузлов тестовидной консистенции, не спаянных с окружающими тканями, безболезненные, движущихся при пальпации;

б) гепатомегалия, спленомегалия;

В более поздних стадиях болезни присоединяются анемия, тромбоцитопения и иммунодефицит.

Лабораторные критерии:

 1) абсолютный лимфоцитоз в периферической крови (> 5 г / л), в мазке крови доминируют зрелые малые лимфоциты, процент их предшественников (лимфобластов и пролимфоцитов) не превышает 10;

2) в костном мозге> 40% лимфоцитов;

3) низкая плотность поверхностных иммуноглобулинов;

4) иммунологический фенотип лейкозных В-лимфоцитов CD5 + СDИ9 + СD20 + СD22-СD24 + СD25-СDslg23 +, коекспресия СD5 + / СD19 +;

При Т-клеточной ХЛЛ преобладает экспрессия Т-клеточных маркере в: СD2 + СD3 + СD5 + СD7 + СD4 + /-СD8-/ +.

Диагностические критерии хронического миелолейкоза (ХМЛ)

Хроническая миелоидная лейкемия – это классическое гематологическое заболевание, которое проходит три стадии развития: хроническую стадию, стадию акселерации и стадию трансформации в острую лейкемию.

Диагностика хронической фазы

ХМЛ развивается преимущественно скрыто. Клиническая картина проявляется разными симптомами. Типичные осложнения изредка демаскирующих ХМЛ.

1. Обстоятельства обнаружения

-В основном заболевание выявляют случайно или благодаря систематическому общему анализу крови.

– Общие симптомы: астения похудения, ощущение дискомфорта в левом подреберье, ухудшение общего состояния различной степени выраженности, но достаточной для назначения общего анализа крови.

– Клиническое обследование. Основным классическим симптомом, доступным для пальпации, является спленомегалия. Теперь этот симптом встречается реже из-за ранней диагностики заболевания.

Осложнения: приапизм, приступ подагры, инфаркт селезенки, геморрагические симптомы.

Гранулоцитарный нейтрофильный гиперлейкоцитоз с миелемией должен насторожить врача. Подозрение ХМЛ подтверждают эозинофилия, базофилия и гипертромбоцитемия.

Рис. Костный мозг при ХМЛ

 Окончательный диагноз устанавливают после выявления филадельфийской хромосомы или ее молекулярного эквивалента – гена.

2. Дополнительное обследование

Для установления диагноза часто достаточно обычного общего анализа крови. Он оказывает значительный гиперлейкоцитоз, часто более 50 х 109 / л. Гиперлейкоцитоз связан с ростом абсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов. Менее пропорциональным является рост абсолютного количества базофилов и особенно эозинофилов. Миелемия состоит преимущественно из зрелых клеток предшественников (миелоциты и метамиелоциты). Изредка встречаются молодые клетки (промиелоциты и миелобласты). Абсолютное количество других лейкоцитов крови остается неизменным, хотя в процентном отношении их количество значительно уменьшается. К другим отклонениям общего анализа крови принадлежит незначительная нормоцитарная анемия. Значительно выраженным является рост количества тромбоцитов 500 х 109 / л. При установке диагноза тромбоцитопения встречается редко.

– Биохимический анализ крови выявляет пропорционально с лейкоцитозом гиперурикемией также и  высокий уровень лактатдегидрогеназы. В гранулоцитах при ХМЛ значительно снижен уровень щелочной фосфатазы нейтрофилов, энзиматическую активность которой определяют на кровяных мазках из расчета на 100 нейтрофилов. Выявление сниженного уровня щелочных лейкоцитарных фосфатаз недостаточно для окончательной диагностики ХМЛ. Метод имеет много ложноотрицательных ошибок и не является специфическии. В классических случаях ХМЛ проявляют повышенный уровень витамина В12 и гистамина.

– Коагуляция и гомеостаз. Удлинение времени кровотечения отражает приобретенную тромбоцитопатию, встречающуюся также в случаях других миелопролиферативных синдромов. Удлинение времени Квика можно связать с дефицитом V-го фактора.

– Миелограму необходимо сделать, хотя она незначительно помогает в подтверждении диагноза. Миелограмма обнаруживает только рост целюлярности костного мозга с выраженным преобладанием элементов нейтрофильного ряда. Она помогает при дифференциальной диагностике и особенно важна для изучения кариотипа.

– Биопсия костного мозга подтверждает диагноз миелопролиферативного синдрома с сужением жировых депо. На момент установления диагноза она не проявляет значительного фиброза (отсутствуют явления коллагенового фиброза, но есть ретикулярный фиброз).

Наличие в периферической крови клеток миелоидного ряда. Клетки первых четырех рядов современной схемы кроветворения. Совокупность эозинофилов, базофилов и нейтрофилов.

Исследование факторов внешнего пути свертывания крови в присутствии избыточного тканевого тромбопластина. Формула клеточных элементов костного мозга.

• Хроническая миеломоноцитарная лейкемия. Дифференциальная диагностика иногда  чрезвычайно сложна. Только кариотип или молекулярно-биологическое исследование позволяет установить истинный диагноз. В клинической практике необходимо отличать хронический миеломоноцитарный синдром, который принадлежит к группе миелодисплазий, от хроническуй миеломоноцитарной лейкемии, принадлежащей к  миелопролиферативним синдромам. Клинические симптомы лейкемической прогрессии четко выраженны: (экссудативные серозит, специфические поражения кожи}, кроме того, очень часто диагностируют недостаточность костного мозга (анемия, тромбоцитопения). Общий анализ крови выявляет анемию, моноцитоз, незначительную миелоемию и тромбоз цитопении. Миелограмма и биопсия костного мозга подтверждают диагноз. Лизоцим крови и мочи значительно повышен.

ТЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

В случае отсутствия лечения ХМЛ длится 3-5 лет и всегда заканчивается летально. Заболевание проходит три стадии.

Хроническая миелоцитарная стадия, или стадия миелопоетичной гиперактивности. Патологические изменения в костном мозге и селезенке вызывают значительный лейкоцитоз с сохраненной функциональной активностью гранулоцитов. ХМЛ на этой стадии чаще всего удается контролировать применением стандартного лечения гидроксимочевиной или бусульфаном, однако относительное количество клеток с филадельфийской хромосомой остается повышенной, а эффективность лечения со временем уменьшается.

– Стадия акселерации развивается не всегда. Чаще всего она характеризуется симптомами недостаточности костного мозга и резистентностью к стандартному лечению. За 1-18 месяцев она переходит в следующую стадию.

– Стадия острой трансформации, или бластного криза. Клиническая картина проявляется выраженными симптомами лейкемической прогрессии и признаками недостаточности костного мозга. Она заканчивается смертью пациента через 3-6 месяцев.

1. Диагностика стадии акселерации

– Клиническая картина характеризуется повышением температуры, ухудшением общего состояния и болями в костях. Размеры селезенки увеличиваются.

– Дополнительное обследование. Общий анализ крови выявляет гиперлейкоцитоз, совмещенный с уменьшением количества представителей других рядов гемопоэза (тромбоза цитопения, анемия), и рост количества базофилов и эозинофилов. Количество бластных клеток в периферической крови и костном мозге растет, хотя и не превышает 30% клеточного состава костного мозга,

Кариотип клеток костного мозга отражает дополнительные аномалии в сочетании с филадельфийськой хромосомой. В классических случаях обнаруживают трисомию 8-й хромосомы, семнадцатую изохромосому, вторую филадельфийскую хромосому (так называемое удвоение филадельфийской хромосомы). Все названные аномалии подтверждают клональную эволюцию заболевания.

2. Критерии подтверждения стадии акселерации

– Уровень бластных клеток в периферической крови или костном мозге превышает 10%.

– Уровень бластных клеток в периферической крови и промиелоцитов превышает 20%.

Базофилия равна 20% или является выше.

– Анемия. Тромбоцитопения, ниже 100 000/мм3, или устойчивый гипертромбоцитоз (у пациентов без спленэктомии).

– Увеличение размеров селезенки.

Появление новых цитогенетических аномалий.

– Развитие коллагенового миелофиброза или хлоромы.

Бластные трансформация – это рост количества бластных клеток в тридцати или более процентах от клеточного состава периферической крови или костного мозга.

                              Рис. Бластная  фаза

3. Острая стадия

Симптомы недостаточности костного мозга в сочетании с симптомами лейкемической прогрессии доминируют в проявлениях заболевания. К ним относятся:

трансформации в миелобластные лейкемии (70%) со всеми клиническими и биологическими симптомами острых миелоидных лейкемий;  

-Трансформации в лимфобластный лейкоз (25%) со всеми клиническими и биологическими симптомами острой лимфобластной лейкемии;

Трансформации в мегакариобластную лейкемию, которые случаются редко (5%).

Дифференциальная диагностика лейкемии

Дифференциальный диагноз между ХМЛ и ГЛ.

Совершенно патогномонических симптомов при ГЛ не существует. Для постановки диагноза ГЛ важным признаком является обнаружение в стернальном пунктате бластных клеток в количестве, превышающем 30%.

Для ХМЛ характерны следующие варианты протекания:

Типичная ХМЛ с филадельфийской хромосомой.

Атипичная ХМЛ без филадельфийской хромосомы.

Согласно классификации при ХМЛ различают начальную фазу, фазу акселерации и фазу бластного кризиса. Для ХМЛ, как и для ГЛ, характерны также тощий, интоксикационный, иммунодефицитные синдромы, но выражение они в меньшей степени. О наличии у больного ГЛ говорят данные периферической крови и пунктата костного мозга. Основным критерием в миелограмме является увеличение бластов от 20% до полного бластоза. В отличие от ГЛ, при ХМЛ характерны следующие изменения в периферической крови – лейкоцитоз с появлением в лейкоцитарной формуле миелобластов и промиелоцитов, а также созревающих гранулоцитов (миелоцитов, метамиелоцитов). Характерная базофильно-эозинофильная ассоциация. При ХМЛ количество лейкоцитов колеблется и увеличивается до высоких цифр – 100-200 • 109 и более. Хотя в терминальной стадии количество лейкоцитов может снижаться даже до возникновения лейкопении. Характерен также тромбоцитоз, в отличие от ГЛ при котором характерна тромбоцитопения. В мазке костного мозга преобладают гранулоциты: соотношение лейкоциты-эритроциты достигает 10:1, 20:1 за счет увеличения гранулоцитов, большое количество мегакариоцитов. При проведении пункции увеличенной селезенки преобладают миелоидние клетки, что характерно для ХМЛ. Дифференциально-диагностическим критерием между ГЛ и ХМЛ является цитогенетические признаки: при ХМЛ характерно наличие филадельфийской хромосомы – она ​​выявляется у 95% больных.

Дифференциальный диагноз хронической лимфоцитарной лейкемии и лимфогрануломатоза.

Начальный период заболевания при ХЛЛ сопровождается общим интоксикационным синдромом, который наблюдается также и при лимфогранулематозе. Уже в этом периоде характерно возникновение лимфопролиферативного синдрома. При ХЛЛ отмечается небольшое увеличение лимфатических узлов, как правило, в соответствующей последовательности. Сначала увеличиваются шейные. Далее подмыщичние, и значительно позже – уже в период развернутой клинической картины – другие группы лимфатических узлов. Размеры их различны: от небольших до значительных, они безболезнены, не спаяны с кожей и между собой, не нагнаиваются и кожа над ними не изменяется,она имеет эластично-тестоватую консистенцию.

При лимфогранулематозе в начальной стадии клинической картины также наблюдается увеличение лимфатических лимфоузлов. Причем лимфатические узлы увеличиваются в 60-70% больных и сначала диагностируются увеличены шейно-надключичные, реже – в 6-20% – паховые. Паховые – в 6-10% больных. Увеличенные лимфоузлы сначала подвижные, плотноэластические, не спаяны с кожей и безболезненые. По мере прогрессирования заболевания лимфоузлы сливаются между собой и образуют большие конгломераты, плотность их увеличивается. Возможна гиперемия кожи над ними, но они не спаяны с кожей. У некоторых больных они могут быть болезненными. Увеличиваются также лимфоузлы средостения. При этом характерно наличие сухого кашля, одышки, набухание шейных вен и т.д.. Интоксикационный синдром, проявляющийся преимущественно в 6-12% больных, сопровождается повышением температуры тела, потливостью – особенно ночью, “ночные поты” – быстрым похудением больного. Позже присоединяются увеличенные лимфоузлы. Появление ночных потов не характерно для ХЛЛ. Причем для лимфогранулематоза характерен перемежающийся тип температуры, т.е. колебания утренней и вечерней температуры тела и волнообразный тип. Особенностью является то, что в период повышения температуры тела припухлость лимфоузлов увеличивается. Перечисленные данные не являются характерными для ХЛЛ.

Дифференциальный диагноз при ХМЛ и ХЛЛХМЛ необходимо дифференцировать с ХЛЛ. В клинической картине обоих заболеваний различают три стадии: начальную, развернутую, терминальную. ХМЛ характерны следующие синдромы – это МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ синдром, обусловленный миелоидной пролиферацией костного мозга. Он включает следующие симптомы: общие, вызванные интоксикацией, разрастанием лейкозных клеток в костном мозге, селезенке, печени (потливость, слабость, недомогание. Тяжесть в левом и правом подреберьях). Для ХЛЛ в начальной стадии характерно лимфопролиферативний синдром, обусловленный лимфоаденопатией, спленомегалией и лимфоидной пролиферацией костного мозга. Также характерны:

-общие симптомы: интоксикация, разрастание лейкозных клеток в костном мозге, селезенке. При этом будет возникать кожный зуд, лихорадка, потливость.

-болевые симптомы: боль в левом и правом подреберьях, в костях, чего не наблюдается при ХМЛ.

 -Гепатоспленомегаличиские лейкемические инфильтраты на коже (лейкемиды) симптомы, повязаны с увеличением лимфатических узлов, что не характерно для миелоидной пролиферации.

Следующий синдром-это синдром осложнений, который характерен как для ХМЛ так и ХЛЛ. Он включает геморрагический синдром, синдром воспалительных изменений, интоксикацийний и тощий.

Со стороны периферической крови для ХМЛ характерны следующие изменения:

общее количество лейкоцитов увеличено до 15-20 • 109

высокий лейкоцитоз отмечается редко.

-Сдвиг лейкоцитарной формулы влево, появляются молодые формы гранулоцитов, промиелоциты, миелоциты в небольшом количестве.

увеличение базофилов до 3-4%

одновременное увеличение базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация выражена нерезко).

Количество эритроцитов и гемоглобина уменьшено.

Для ХЛЛ в начальном периоде основными критериями являются:

умеренное увеличение нескольких лимфоузлов одной или двух групп.

лейкоцитоз, не более 50 • 109

отсутствует тенденция к значительному лейкоцитозу

отсутствие нарушения других органов и систем – состояние компенсации.

В период выраженных клинических проявлений резко увеличиваются лимфоузлы, увеличенны практически все группы лимфоузлов от величин горошин до куриного яйца, иногда могут образовываться конгломераты, не спаяны между собой и кожей. При ХМЛ лимфоузлы увеличены незначительно, до 1 см в диаметре.

Гепатоспленомегалический синдром характерен для ХМЛ и ХЛЛ, но степень увеличения при ХМЛ значительно больше. Если при ХМЛ селезенка занимает 1/3 или 1/2 левой половины живота, то при ХЛЛ заходит только до пупка. Может развиваться периспленизм и инфаркт селезенки, сопровождающиеся болевыми ощущениями. Увеличение печени характерно также для обоих заболеваний, однако при ХЛЛ, вследствие значительного увеличения лимфоузлов в области воротной вены, возможно развитие синдрома портальной гипертензии с появлением асцита.

Для ХЛЛ характерно резкое увеличение количества лимфоцитов в периферической крови, а также появление клеток Боткина-Гумпрехта – это полуразрушенные ядра лимфоцитов. По мере прогрессирования заболевания в крови появляются пролимфоциты и лимфобласты. Бластемия наблюдается в терминальном периоде при развитии бластного кризиса. При исследовании пунктата костного мозга характерно наличие лимфоидной инфильтрации. Последние составляют более 30% (иногда 50-60 и более %) от общего количества миелокариоцитов.

Для уточнения диагноза иногда проводят пункцию лимфоузлов. Для ХМЛ характерна пролиферация лимфоцитов.

Как для ХЛЛ так и ХМЛ характерно наличие бластного кризиса. При ХЛЛ бластный криз может наступить вслед за фазой акселерации, которая переходит в терминальную стадию. При этом состояние больных крайне тяжелое, может возникать острая почечная недостаточность. При ХЛЛ в терминальной стадии возможно развитие нейролейкемии, нарастание анемии, тромбоцитопении, возникновение явлений геморрагического диатеза, значительное увеличение лимфоузлов и селезенки.

Основным в диагностике ХМЛ является ультразвуковое исследование, при котором у 90% выявляют наличие филадельфийской хромосомы.

Лечение острых лейкозов (принципы лечения, этапность, лечения различных вариантов, осложнения терапии,

симптоматическое лечение).

Тактика и программное лечение острых лейкозов

Лечебная программа при остром лейкозе включает: I) патогенетическую терапию и II) симптоматическую терапию.

Лечебный режим

Цитостатическая терапия.

Дезинтоксикационная терапия.

Предупреждение синдрома бластного кризиса.

Иммунотерапия.

Трансплантация костного мозга.

Лечение инфекционных осложнений.

Лечение анемий.

Лечение геморрагического синдрома.

Лечение цитостатической болезни.

Лечебный режим предусматривает пребывания больного в гематологическом отделении, где проводится верификация диагноза и программное стационарное лечение. В зависимости от общего состояния больного ему может назначаться постельный режим, который постепенно расширяется в зависимости от выраженности тех или иных симптомов. Важно то, что больные должны находиться в асептической палате с целью предупреждения возникновения инфекционных осложнений.

Питание должно быть высококалорийным, содержать в достаточном количестве микроэлементы и витамины.

Патогенетическая терапия.

При проведении химиотерапии нужно придерживаться принципов:

Комбинация фазово и циклоспецифичних препаратов.

Применение химиопрепаратов обусловливает соответствующую динамику лейкемического процесса, которую необходимо учитывать при назначении тех или иных препаратов.

а) индукция ремиссии –

при первой атаке острого лейкоза и рецидивах назначают различные комбинации из препаратов в течение 4-6 дней;

б) консолидация (закрепление) ремиссии – 2-3 курса лечения этими препаратами, которые вызвали ремиссию;

в) противорецидивная терапия (терапия поддержания ремиссии)

проводится в течение всего периода ремиссии

Профилактика нейролейкемий.

При противорецидивной терапии необходимо проводить систематический контроль над показателями крови:

общий анализ крови;

количество тромбоцитов;

пункция костного мозга 1 раз в 3 месяца.

Комбинацию препаратов составляют в зависимости от формы острого лейкоза и возраста больного.

Лечение острого лимфобластного и недифференцированных лейкозов.

И. индукцию ремиссии: используют 8 – недельный двухфазного программу, или 4-6 недельный.

А. индукцию по 8 – недельной двухфазной программе.

Первая 4 – недельная фаза включает 4 препарата:

винкристин – в / в 1.5 мг/м2 1 г. в неделю в течение 4 недель в 1 -, 8 -, 15 -, 22 – ой дни;

преднизолон – 40 мг / кг веса per / os в течение 28 дней;

рубомицин – в / в 25 мг/м2 1 г. в неделю,

L – аспарагиназа – в / в 6000 ОД/м2 с 15 по 28 день – то есть 14 дней подряд.

Вторая 4 – недельная фаза индукции ремиссии начинается с введения:

циклофосфамида – в / в 650 мг/м2 в 29 день программы, позже вводится на 43-й и пятьдесят седьмой дни индукции;

цитозар – в дозе 75 мг/м2 в / в или п / к (если достигнута ремиссия после первой фазы и нет агранулоцитоза и тромбоцитопении) в течение 4 дней каждой из 4 – ех недель: в 31 – 34-й, 38-41-й , 45-48-й ,52-пятьдесят пятой дня.

6 – меркаптопурин – 60 мг/м2 per / os ежедневно, начиная с 29-го по 57-й день (28 дней).

Терапия в стадии ремиссии для взрослых по этой же программе включает как этап консолидации, так и поддерживающую терапию.

Лечение острого лимфобластного лейкоза

Учитывая, что в Украине в большинстве гематологических отделений отсутствуют условия для проведения высокодозной терапии, больным с сопутствующей патологией и лицам старшего возраста проводится стандартное лечение по протоколу Hoelzer.

Для лечения применяют схемы полихимиотерапии (ПХТ), в которые входят цитостатические средства с учетом избирательного действия их на фазы клеточного цикла и гистогенез опухолевых клеток.

Основными препаратами, используют при ОЛЛ является винкристин, L-аспарагиназа, даунорубицин, циклофосфан, цитозар, этопозид ,6-меркаптопурин, тиогуанин, метотрексат,. Доза препаратов подбирается по шкале в зависимости от роста и массы тела больного.

Профилактика нейролейкемии

Всем больным проводится диагностическая люмбальная пункция с введением 15 мг метотрексата.

Альтернативой при непереносимости люмбальных пункций и у больных после 50 лет для профилактики нейролейкемии является облучение головы в дозе 24 декабря за 15-18 сеансов (по 1,5 экз. за сеанс) с обеих латеральных сторон.

Сопроводительная терапия

Обязательным в лечении ОЛЛ является симптоматическая сопроводительная терапия, направлена ​​на профилактику лечения инфекционных осложнений, интоксикационного, анемического и геморрагического синдромов.

Профилактика инфекционных осложнений: проводится антибактериальная терапия в асептических условиях одноместного бокса антибиотиками широкого спектра действия.

Для профилактики острого синдрома клеточного лизиса назначается аллопуринол 10 мг / кг в сутки; 3-8 дней, гидратация в 3л в сутки (5% раствор глюкозы с изотоническим раствором хлорида натрия в соотношении 1:1. Алкалинизация мочи проводится бикарбонатом натрия (NаНСОз) для поддержания рН мочи на уровне 7,0.

При возникновении цитопении проводится замещение дефицита эритроцитов при уровне гемоглобина менее 70 г / л, но не при лейкоцитозе. Для замещения дефицита тромбоцитов вводят тромбоконцентрат при уровне менее 70Г / л;

Лечение острого нелимфобластного лейкоза (ГНЛ).

Используют такие программы лечения ГНЛ:

А. Программа “7 +3”.

И. Индукция ремиссии.

Используют цитозар 100 мг/м2 в /  инфузионно 7 дней или каждые 12 ч шприцем.

Рубомицин 45 мг/м2 для лиц моложе 60 лет или 30 мг/м2 для лиц старше 60 лет в / в в течение 3 дней.

После достижения положительного эффекта курс индукции ремиссии повторяют.

Если ремиссия отсутствует после 2-х курсов индукции, больного переводят на другую схему лечения.

ИИ. По курсу индукции проводят курс консолидации ремиссии, которая проводится по той же схеме, что и индукция “7 +3”.

В. ИИИ. Поддерживающая терапия проводится по программе “7 +3” или “10 +3” с непрерывным введением рубомицина. Эта программа включает 7 или 10 дневные введения цитозар в дозе 50 мг/м2 / сутки в 1 й – 2 й – 3 й дни.

Для достижения ремиссии курс повторяют дважды. При отсутствии ремиссии проводят терапию индукции по программе ТЛД9 или по другой схеме, рекомендуемых для резистентных форм и рецидивов ГНЛ, программа ТАД9 включает тиуганин, Алексан (цитозар) и дауномицин (рубомицин).

Симптоматическая терапия.

Дезинтоксикационная и противорвотная терапия.

С этой целью используют:

изотонический раствор натрия хлорида 0,9% 500,0 мл;

раствор глюкозы 5% 500,0

раствор реосорбилакта 200,0

Если возникает тяжелая форма интоксикации, проводят комплекс “метаболической реанимации”, которая включает:

гемодилюцию;

форсированный диурез;

гемосорбцию;

плазмосорбцию.

Гемодилюцию и форсированный диурез проводят в 3 этапа:

– В / в введение 5% раствора глюкозы в дозе 12-15 мл / кг;

– П / к 6 ЕД инсулина;

изотонический раствор натрия хлорида (6-8 мл на 1 кг веса тела)

2. В / в введение гипертонических растворов проводят ч / з 40-50 мин после первого этапа. Вводится:

-10% Раствор альбумина 2-3 мл / кг в / в капельно;

10% раствор натрия хлорида 200,0 в / в капельно;

10% раствор глюкозы 400,0 в / в капельно

40% раствор в / в струйно.

3. Форсированный диурез ч / з 50-60 мин после окончания 2-го этапа:

раствор эуфиллина 2,4% 5-10 мл в / в струйно;

2-4 мл лазикс (фуросемида).

Если эффекта нет, проводят гемосорбцию 1-6 сеансов с интервалами в 3-4 дня.

Эффективно применение плазмофореза и плазмосорбции.

Больним с гиперлейкоцитарнимы вариантами ГЛ целесообразно проводить бластоферез (удаление из крови лейкоцитов вместе с бластами) 2-3 сеанса.

Тошнота и рвота корректируется назначением следующих групп противорвотных препаратов.

Препараты центрального действия, блокируют дофаминовые рецепторы:

церукал; Мотилиум – 10 мг • 3 раза в день до еды, либо перед введением цитостатиков.

Препараты, которые блокируют дофаминовые и холинергические рецепторы:

димедрол; супрастин; эглонил.

Нейролептики: – галоперидол 1т • 3 раза в сутки

Препараты центрального действия, блокирующие серотониновые рецепторы:

наиболее эффективный препарат из этой группы – зофран (ондансетрон) – по 8 мг 2 раза в день в течение 5 дней.

Предупреждение синдрома “бластного лизиса”.

Для предупреждения данного синдрома назначают препараты, которые выводят соли мочевой кислоты:

аллопуринол 1 т. • 3 раза в сутки; щелочное питье.

Иммунотерапия.

Для максимальной мобилизации иммунной системы организма больного используют интерферон (α-интерферон или реферон). Имеет противовирусное действие, усиливает активность Т – лимфоцитов – киллеров по отношению к лейкозных (бластных клеток). Рекомендуется назначение реаферона в дозе 50000000 МЕ / сутки в течение недели.

Трансплантация костного мозга (ТКМ).

Существует 2 вида ТКМ: 1) аллогенная и 2) аутологическая.

Показания к проведению ТКМ.

у больных с неблагоприятными факторами прогноза:

резистентные формы,

рецидивы,

миелодисплазия,

острый монобластный лейкоз,

острый эритромиелоз.

с филадельфийской хромосомой,

с лейкоцитозом,

0-вариант.

После первой ремиссии.

В возрасте до 40 лет, имеющие хороший соматический статус.

Лечение инфекционных осложнений.

Программная цитостатическая терапия значительно снижает количество гранулоцитов и способствует развитию инфекционных осложнений.

При присоединении пневмонии назначают антибиотики: аминогликозиды + цефалоспорины, полусинтетические пенициллины + цефалоспорины и др.. Если эффект не наступает, назначают противогрибковые препараты (амфотирецин, дифлюкан).

В случае присоединения герпетической инфекции используют антивирусные препараты – ацикловир (зовиракс), видарабина. Лечение местное (р-ин брильянтового зеленого, Люголя).

Лечение анемий.

С целью лечения анемического синдрома проводят гемотрансфузии: переливание эритроцитарной массы.

Показаниями являются количество эритроцитов менее 25 млн. в 1 мм3 и гемоглобина ниже 80 г / л, а также появление одышки и тахикардии.

Лечение геморрагического синдрома включает переливание тромбоцитарной массы, если количество тромбоцитов ниже 20 • 109 / л. Вводится так называемый тромбоцитаферезный концентрат (тромбоциты от одного донора).

Лечение цитостатической болезни (ЦТХ)

Основными клиническими проявлениями ЦТХ являются: 1) Гранулоцитопения и как следствие, возникновения ангин, пневмоний. 2) Тромбоцитопения – геморрагический синдром.3) Температура тела, септицемия, интоксикация с проливными потами без местных очагов воспаления. 4) некротическая энтеропатия.

Лечение назначают в соответствии с тем или иного осложнения.

В 1985 году был открыт гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-_МСФ Лейкомакс). Он продуцируется Т-лимфоцитами, моноцитами, нейтрофилами ГМ – ускоряет пролиферацию, индиференциацию клеток предшественников гемопоэза, что приводит к образованию гранулоцитов, эозинофилов, макрофагов, усиливает фагоцитоз.

Он используется для лечения нейтропении при этой болезни. Вводится п / к или в / в в дозе 5 мкг / кг в течение 7-10 дней.

Критерии качества лечения.

Положительным результатом лечения у больных ОЛЛ является полная ремиссия, она оценивается после первой фазы индукции ремиссии. Часто, несмотря на лечение у больных ОЛЛ возможно появление клинических и / или цитоморфологических проявлений лейкемии (наличие бластов в костном мозге), что расценивается как рецидив заболевания.

Критерии ремиссии (после 4-х недель первой фазы индукции ремиссии):

 Отсутствие клинической симптоматики болезни, симптомов интоксикации и нормализация показателей крови и костного мозга:

гемоглобин> 120 г / л у мужчин и> 110 г / л у женщин;

тромбоциты> 100Г / л;

отсутствие бластов в периферической крови;

бласты в костном мозге <5%;

Диспансерное наблюдение, МСЭ при острых лейкозах

Диспансерное наблюдение. Больные ГЛ подлежат диспансерному наблюдению. Им необходимо 1 раз в 2-3 недели в зависимости от состояния пациента с обязательной сдачей анализа крови обращаться в поликлинику к гематологу. Трудоспособность больных зависит от формы, периода болезни и характера цитостатической терапии. Во время ремиссии больные могут работать (если хотят этого). Работа должна быть без переохлаждения, инсоляции и большой физической нагрузки. При ухудшении общего состояния здоровья, которое проявляется в появлении бластных форм в периферии, нарастании анемии, наличии геморрагических проявлений, повышении температуры тела больного необходимо госпитализировать на стационарное лечение в гематологическое отделение.

Все больные имеют право на получение I или II группы инвалидности.

Лечение хронического миелолейкоза.

Стандартная химиотерапия. С 1980 года гидроксимочевина и бусульфан являются основными средствами против ХМЛ. Эти медикаменты позволяют достичь стабильной гематологической ремиссии у 70-80% пациентов с хронической стадией заболевания. Однако они не задерживают неизбежную трансформацию в острую стадию.

Интерферон альфа. Интерферон является модификатором биологического ответа с выраженной антивирусной, иммуномодулирующей и антипролиферативной активностью. Разнообразные исследования, проведенные в течение последнего десятилетия, доказали, что интерферон позволяет достичь гематологической ремиссии и некоторого количества частных (и даже полных) цитогенетических ремиссий. Наилучшие результаты получают в случае начала лечения сразу после установления диагноза хронической стадии ХМЛ при низком или среднем индексе Сокала (5 баллов).

Пересадка костного мозга. Пересадка аллогенного костного мозга – это единственный радикальный метод лечения ХМЛ. Однако ее целесообразнее применять только у пациентов в возрасте до 50 лет и при наличии идентичности  донора среди близких родственников. В случае отсутствия идентичного донора некоторым пациентам пересаживают костный мозг от доноров, полностью идентичных по антигенам гистосовместимости. На современном этапе аутотрансплантацию применяют у пациентов с хронической стадией заболевания. Основная цель – уменьшить массу лейкозных клеток, значительно повысить эффективность интерферона и существенно продлить жизнь пациентам.

Прогноз. После окончательного установления диагноза необходимо оценить ряд прогностических факторов.

          Возраст 60 лет.

Селезенка выступает из-под реберной дуги более чем на 10 см.

-Количество бластных клеток в периферической крови или костном мозге превышает 3%.

Базофилия выше 7% в костном мозге и (или) 3% в периферической крови.

Количество тромбоцитов выше 700 000/мм3.

Прогноз ХМЛ устанавливают после учета ряда параметров: возраста, величины селезенки 2 см ниже реберной дуги), количества тромбоцитов, %  бластных клеток в крови, пола, гематокрита.

Оценку прогноза проводят с помощью индекса Сокала:

 Степень риска: Низкий <0,8 Средний 0,8 – 1,2 Высокий> 2,

  позволяющий выделить три основные группы риска.

Установить точный прогноз течения ХМЛ трудно, тем более что нет единого мнения относительно лечения этой болезни. Медиана выживаемости пациентов с низким индексом Сокала составляет 60 месяцев, а с высоким – 32 месяца. Названые сроки наблюдают в случаях применения стандартного лечения.

Лечение хронического лимфолейкоза.

• хлорамбуцил остается стандартным лечебным средством. Его применяют или длительно, прерывистыми циклами (ежемесячно в течение 5 дней по 0,3 мг / кг / день, часто в сочетании с кортикостероидами). Лечение прекращают в случае достижения максимальной регрессии и возобновляют при рецидиве.

• “Агрессивная” химиотерапия базируется на 3-х группах медикаментов

• циклофосфамид применяют часто внутривенно, например, в составе схемы СОР: циклофосфамид, винкристин, кортикостероиды. По сравнению с терапией хлорамбуцилом названная схема дает больше осложнений без доказанной высокой эффективности;

• антрациклины, в частности доксорубицин, входящих в состав схемы Тига-СНОР: доксорубицин и винкристин внутривенно на 1-й день, циклофосфамид и кортикостероиды рег 0,5 с 1-го по 5-й день. Названная схема эффективна в случаях ХЛЛ с цитопенией или неопластическим синдромом;

• аналоги пуринов. Флюдарабин вводят в течение 5 дней ежемесячно. Этот медикамент не имеет типичной токсичности, характерной для цитостатиков (НУДО ¬ и, рвота, алопеция и т. д.), но приводит к длительной цитопении и иму ¬ нодепресии с инфекционными (пневмония, герпес и т.д.) и иммунологическими (аутоиммунная гемолитическая анемия) осложнениями. Непосредственная эффективность флюдарабина высока. Количество полных регрессий достигает значительных величин, учитывая полную медуллярную регрессию, иногда с полным “исчезновением” злокачественного клона.

• Пересадка костного мозга. Применяют аллогенную трансплантацию от членов семьи и пересадку костного мозга или клеток-предшественников. Подготовка базируется, как правило, на сочетании циклофосфамида с тотальным облучением тела пациента.

• спленэктомии проводят для уменьшения массы опухоли, коррекции гиперспленизма или резистентной к ГКС иммунной цитопении.

• Лучевая терапия проводится как паллиативное мероприятие в случаях увеличения лимфатических узлов, неоперабельной спленомегалии с болевым синдромом. Гемикорпоральное облучения в комбинации с факторами роста у пациентов, резистентных к химиотерапии, находится в фазе клинических исследований.

• Интерферон при ХЛЛ применяют лишь в единичных случаях.

2. Показания к лечению

• Лишь наблюдения в случаях начальных форм (стадия А по классификации Бине.

• Спленэктомия в случаях гиперспленизма, особенно когда поражение костного мозга незначительное, а селезенка является основным проявлением неопластического синдрома.

• Трансплантацию костного мозга применяют в случае наличия клинических симптомов у лиц моложе 50 лет.

• Хлорамбуцил используют при неопластическом синдроме у лиц старше 70-75 лет.

Другие неопластические и (или) цитопенические формы требуют “агрессивной” химиотерапии. Роль флюдарабина определят будущие исследования. Его предлагают применять как первую линию терапии или как вторую линию после рецидива, или в случае неэффективности антрациклинов.

Симптоматическое лечение

• Лечение гиперурикемии (гипергидратация и аллопуринол).

• Лечение инфекционных осложнений состоит преимущественно из применения антибиотиков широкого спектра действия.

• Поливалентные гаммаглобулины в случаях некоторых цитопении (эритробластопения  в частности) или коррекции гипогаммаглобулинемии, которая вызывает повторные инфекционные осложнения.

• Вакцинация против пневмококков и вирусов гриппа необходима, но, учитывая иммунодефицит, реакция на вакцинацию является часто слабой, с уменьшенным защитным эффектом.

Критерии качества лечения:

 Критерии ремиссии при ХЛЛ (по NCI-WG) А:

1.                               Отсутствие клинической симптоматики заболевания (лимфоаденопатии, гепато и спленомегалии, интоксикационного синдрома).

2.                               Нормализация показателей крови (в течение не менее двух месяцев) гранулоцитов> 1,5 г / л; лимфоцитов <4,0 г / л; гемоглобин> 110 г / л; тромбоцитов> 100 г / л.

3.                               Отсутствие очагового или диффузного роста в трепанобиоптате.

4.                               Количество коэкспрессующих CD5 + CD19 + лимфоидных клеток в костном мозге <10%.

Если через год после ремиссии возник рецидив ХЛЛ, проводят лечение, которое привело к ремиссии. При ремиссии менее 12 месяцев применяют альтернативный цикл.

Диспансеризация. Во время ремиссии больной наблюдается гематологом 1 раз в квартал, во время обострения из-за показаний, а терапевтом, невропатологом, лором -1 раз в год. При ремиссии общий анализ крови с тромбоцитами и ретикулоцитами делают 1 раз в квартал, стернальную пункцию, биохимический анализ крови и рентгенографию органов грудной клетки-1 раз в год, при обострении по показаниям. Пробу Кумбса, определение иммуноглобулинов проводят 1 раз в 2 года.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ

ОКАЗАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ

БОЛЬНЫМ хронической лимфоидной ЛЕЙКЕМИЕЙ

МКБ-10: C91.1

Определение заболевания

Хроническая лимфоидная лейкемия (ХЛЛ; Chronic lymphocytic leukemia) – индолентная лимфоидная опухоль (Low-Grade) В-клеточного происхождения, при которой происходит злокачественная пролиферация малых, морфологически зрелых В-лимфоцитов с тенденцией к их накоплению в костном мозге, периферической крови и лимфоидных органах . ХЛЛ является лейкемическим аналогом неходжкинской лимфомы из малых лимфоцитов.

КЛИНИКА

У 25% больных заболевание протекает бессимптомно и обнаруживается случайно при осмотре или лабораторных исследований, когда находят системную лимфаденопатию или абсолютный лимфоцитоз в общем анализе крови. При дальнейшем развитии клинических проявлений больные могут жаловаться на общее недомогание, быструю утомляемость, анемические симптомы (сердцебиение, одышка, головокружение, шум в ушах и др.), частые инфекционные процессы вирусной или бактериальной природы. Значительно реже, чем при лимфомах, у больных ХЛЛ могут наблюдаться (чаще при прогрессировании или трансформации заболевания) системные интоксикационные B-симптомы: немотивированная лихорадка, профузная потливость, прогрессирующая потеря веса. Частыми клиническими проявлениями ХЛЛ является системное увеличение, нередко симметричное, периферических лимфатических узлов, иногда – в виде конгломератов тестообразной консистенции. Иногда наблюдается увеличение селезенки ± печени различной степени. Может наблюдаться гипертрофия миндалин кольца Вальдеера, редко – увеличение интраабдоминальных лимфоузлов. Во время прогрессирования заболевания в случае развития анемии отмечается бледность или субиктеричность (при гемолизе) кожи и слизистых, реже – геморрагические проявления как следствие тромбоцитопении (петехии, экхимозы, кровоточивость слизистых.

Диагностика ХЛЛ базируется прежде всего на выполнении и исследовании общего анализа крови, где обнаруживают относительный и абсолютный лимфоцитоз с преобладанием малых, морфологически зрелых лимфоцитов в мазке периферической крови.

Основными диагностическими критериями ХЛЛ являются:

абсолютный лимфоцитоз в периферической крови> 5 г / л;

> 30% лимфоцитов в костном мозге;

характерный иммунологический фенотип лимфоцитов CD5 +, CD10-, CD19 +, CD23 +, CD43 + / -, FMC7-, с низкой экспрессией CD20 +, CD22 +, CD79b +, неоднократным преобладанием (клональним эксцессом) одного типа легких цепей (k / l> 3:1 или <1 2) и низкой плотностью поверхностных иммуноглобулинов (sIgD ± sIgM).

ХЛЛ следует дифференцировать с другими лейкемизованными формами лимфоидных опухолей, для чего, прежде всего, используют исследования иммунологического фенотипа клеток. Среди CD5 + лимфоидных опухолей крайне важно отличать лимфому мантийной зоны, что значительно менее благоприятное течение и прогноз: в отличие от ХЛЛ ее клетки не экспрессируют CD23, однако имеют яркую экспрессию sIg, CD20, FMC7, CD79b. Для окончательного исключения НГЛ зоны мантии используют иммуногистохимическое исследование для выявления экспрессии циклина D1 и FISH / ультразвуковое исследование – для выявления транслокации t (11; 14), характерной для лимфомы мантийной зоны.

Стадии заболевания

После установления диагноза ХЛЛ осуществляется процедура установления стадии заболевания, имееющая решающее значение для избрания тактики лечения.

Стадирование ХЛЛ, кроме объективного осмотра больного, базируется на выполнении следующих процедур:

– Общий анализ крови с акцентом на уровень гемоглобина и количество тромбоцитов;

– рентгенологическое исследования органов грудной клетки;

– Компьютерная томографии (КТ) ± позитрон-эмиссионная томография (ПЭТ) грудной клетки, живота и таза *;

* В случае невозможности проведения на определенном отрезке времени – ультразвуковое исследование (УЗИ) живота, таза и забрюшинного пространства.

Системы стадирования ХЛЛ

 

 

Зоны поражения: шейные, подмышечные, паховые лимфатические узлы, селезенка, печень

 

Прогностические факторы риска

Кроме cтадии заболевания, признанными прогностическими факторами ХЛЛ являются так называемые сывороточные маркеры (уровень лактатдегидрогеназы, b 2-микроглобулина, тимидинкиназы, растворенного CD23), время удвоения лимфоцитоз в периферической крови, атипичная морфология лимфоцитов.

Среди современных негативных прогностических маркеров наиболее значимы немутованный статус тяжелых цепей иммуноглобулинов (IgVH), повышенная экспрессия протеинкиназы ZAP-70 в лейкозных клетках и CD38 на поверхности клеток, а также наличие цитогенетических аномалий: del (17p), del (11q) и t ( 11q; v). Хромосомная аномалия del (13q) связана с благоприятным течением, тогда как прогностическая значимость трисомии 12 хромосомы остается противоречивой.

Организация оказания медицинской помощи

Лечение больных должно проводиться в специализированных гематологических учреждениях – областной (городской) гематологический кабинет, областное (городское) гематологическое отделение (дневной стационар), а также в гематологических отделениях и поликлиниках научно-исследовательских учреждений.

Диагностическая программа:

общий анализ крови с акцентом на уровень гемоглобина и количество тромбоцитов;

рентгенологическое исследование органов грудной клетки;

КТ грудной клетки, живота, таза (непосредственно перед началом лечения);

биохимический анализ крови (креатинин, мочевина, билирубин, АЛТ, АСТ и др.);

уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови;

протеинограма белков крови с акцентом на содержание альбумина;

уровень мочевой кислоты в крови (обязательно при лейкоцитозе или «bulky disease»);

исследования на присутствие вируса гепатита В (в случае применения ритуксимаба)

прямой тест Кумбса и содержание ретикулоцитов в крови (при подозрении на гемолиз);

ЭхоКГ (при применении антрациклинов или митоксантрона) *;

* Для прогностической верификации необходимо проведение ЭхоКГ при невозможности следует сделать, по меньшей мере, ЭКГ.

уровень b 2-микроглобулина в крови;

ультразвуковое / FISH исследования (для выявления хромосомных аберраций)

цитофлуорометрическое или иммуногистохимическое исследование для определения CD38 и ZAP70;

молекулярно-генетическое исследование для установления мутационного статуса IgVH.

Критерии результата диагностики:

продолжительность диагностики – до 14 дней;

полнота выполненных диагностических и прогностических процедур;

возможность проведения, кроме цитологической диагностики, иммунофенотипических, цитогенетических или молекулярно-генетических исследований с целью окончательной верификации диагноза и определения групп риска.

Лечебная программа

Главной особенностью подходов к лечению ХЛЛ является возможность соблюдения тактики выжидания и наблюдения (“waiting & watching”) на ранних стадиях (стадии А и В по Binet или 0-II по Rai) в случае отсутствия симптомов и быстрого прогрессирования заболевания. При этом следует учитывать возраст больного и комплекс прогностических факторов течения ХЛЛ.

Показания к началу цитостатической терапии ХЛЛ *:

наличие системных симптомов без признаков инфекции (немотивированные: лихорадка ≥ 38оС ≥ 2 недель, потливость ≥ 1 месяца, потеря веса ≥ 10% за 6 месяцев или ECOG ≥ 2);

прогрессирующий лимфоцитоз (> 50% за 2 месяца или время удвоения лимфоцитоз <6 месяцев);

прогрессирующая гепатоспленомегалия или прогрессирующее увеличение лимфатических узлов;

массивная спленомегалия (> 6 см) или массивная лимфаденопатия (> 10 см);

наличие анемии и / или тромбоцитопении вследствие прогрессирующей лимфоидной метаплазии костного мозга (стадии III-IV по Rai или стадия C по Binet)

резистентные к ГКС анемия и / или тромбоцитопения аутоиммунного генеза.

* Согласно последним рекомендациям абсолютное количество лимфоцитов или наличие инфекционных осложнений не являются самодостаточными показаниями к инициации цитостатической терапии. С другой стороны, показанием к началу лечения может быть участие в трайле, нарушение функции отдельных органов, связанных с заболеванием, признаки трансформации ХЛЛ.

Лечение 1-й линии (см. режимы):

А) больные <70 лет *:

Флударабин + циклофосфамид + ритуксимаб (FCR)

Флударабин + циклофосфамид (FC);

Флударабин + ритуксимаб;

* Флударабин может быть заменен на кладрибин. При использовании аналогов пурина следует предусмотреть профилактическое применение ацикловира (с целью профилактики герпетической инфекции) и котримоксазола (с целью профилактики пневмоцистной пневмонии).

Б) больные ≥ 70 лет:

Хлорамбуцил ± преднизолон;

Циклофосфамид + винкристин + преднизолон (COP)

Ритуксимаб ± флударабин.

Лечение 2-й и последующих линий (см. режимы):

Предыдущая терапия может быть применена повторно у больных ХЛЛ в случае рецидива или прогрессии, по меньшей мере – через год. В случае более раннего рецидивирования, рефрактерности или прогрессии рекомендуются следующие опции лечения:

Флударабин + циклофосфамид ± ритуксимаб – после хлорамбуцила, схемы СОР или иного лечения без содержания аналогов пурина (флударабин т.д.);

СНОР + ритуксимаб – в рефрактерных к аналогам пурина больных или рецидивах после флударабинвмисних режимов;

Алемтузумаб + флударабин, схемы CFAR, OFAR, высокие дозы метилпреднизолона + ритуксимаб – при повторных рецидивах или в рефрактерных к флударабин-и антрациклин-содержащих режимов *

* При наличии хромосомной аномалии del (17p) указаны режимы (с преференции Алемтузумаб) должны применяться в качестве 1-й линии лечения. При применении Алемтузумаб следует проводить мониторинг содержания антигена цитомегаловируса (CMV) в крови каждые 2 недели. В случае вирусемии или повышении вирусологической нагрузки профилактически применяют валганцикловира.

Оценка ответа на лечение, включающее измерение размеров лимфатических узлов, печени и селезенки, других пораженных лимфатических локусов одновременно с общим анализом крови осуществляется после завершения половины запланированного лечения и после его окончания с помощью тех или иных адекватных методов.

 

 

 

 

Критерии результата лечения:

Часть выполненных лечебных мероприятий;

регрессия опухоли по международным критериям;

наличие осложнений;

степень нормализации лабораторных показателей;

оценка пациентом качества жизни;

продолжительность периода нетрудоспособности;

группа инвалидности;

продолжительность безрецидивного периода заболевания;

общая продолжительность жизни.

Контроль состояния больного

После выписки из стационара больные должны находиться под диспансерным наблюдением у гематолога. Контрольные осмотры с развернутым анализом крови – каждые 3 месяца.

 

РЕЖИМЫ ЛЕЧЕНИЯ ХЛЛ

 

Монотерапия флударабином: 25 мг/м2 внутривенно капельно или 40 мг/м2 per os в течение 5-ти дней каждые 4 недели.

Монотерапия хлорамбуцилом: 4-8 мг/м2/сут ± преднизолон в течение 4-8 недель, или 15 мг / сут, 10 мг/м2/сут, 0,2 мг / кг / сутки – до получения максимального ответа или чрезмерной токсичности, 40 мг/м2 – каждые 4 недели до года.

Монотерапия метилпреднизолоном: 1,0 г/м2/день внутривенно капельно или per os в течение 5-ти дней каждые 4 недели.

Монотерапия Алемтузумаб: 30 мг внутривенно капельно (≥ 2 ч) три раза в неделю (постепенное повышение дозы от 3 до 10 и до 30 мг ≤ 14 дней) – до 12 недель.

СОР:

Винкристин 1,4 мг / м 2 в / в 1-й день.

Циклофосфамид 400 мг/м2 в / в 1-5 дня.

Преднизолон 40 мг/м2 per os 1-5 дня.

Каждые 3 недели.

САР:

Циклофосфамид 750 мг/м2 в / в 1-й день.

Доксорубицин 50 мг/м2 в / в 1-й день.

Преднизолон 40 мг/м2 per os 1-5 дня.

Каждые 3 недели.

mini-СНОР:

Винкристин 1 мг / м 2 в / в 1-й день.

Доксорубицин 25 мг/м2 в / в 1-й день.

Циклофосфамид 300 мг/м2 в / в 1-5 дня.

Преднизолон 40 мг/м2 per os 1-5 дня.

Каждые 3 недели.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ

ОКАЗАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ

БОЛЬНЫМ хронической миелоидной лейкемией

 

МКБ-10: С 92.1

Определение заболевания

Хроническая миелоидная лейкемия (ХМЛ; chronic myeloid leukemia) – клональной заболевания с характерной пролиферацией гранулоцитарного ростка кроветворения, которое в 95% случаев характеризуется наличием специфического цитогенетического маркера – Филадельфийской хромосомы (Ph +). Такая аномалия формируется в результате реципрокной транслокации между 9 и 22 хромосомами в одном из участков гена bcr-abl. Течение ХМЛ – трехфазный. Наиболее длительна и доброкачественна при адекватном лечении хроническая фаза. Со временем заболевание переходит в фазу акселерации, которая может трансформироваться в фазу бластного кризиса или возвращаться в хроническую, так называемую вторичную хроническую фазу. Выход из хронической фазы ХМЛ свидетельствует о качественно новом этапе в заболевании, который трудно контролируется современными подходами к терапии. Почти 50% случаев переходят непосредственно с хронической фазы в бластного кризиса.

Клиника

В 30% пациентов жалобы полностью отсутствуют, другие жалуются на общую слабость, повышенную утомляемость, сонливость, потерю веса тела, ощущение наполнения живота. При осмотре у большинства больных отмечается бледность кожи и слизистых, увеличение размеров печени, в 75% случаев – спленомегалия. Возможно развитие кровоточивости, инфаркта селезенки, приапизма. Незначительное увеличение лимфатических узлов оказывается крайне редко.

Организация оказания медицинской помощи

Лечение больных должно проводиться в специализированных гематологических учреждениях – областной (городской) гематологический кабинет, областное (городское) гематологическое отделение (дневной стационар), а также в гематологических отделениях и поликлиниках научно-исследовательских учреждений.

Диагностическая программа

Анализ крови: оказывается значительный лейкоцитоз (> 25 г / л, часто 100-300 г / л и более), количество тромбоцитов в норме или повышено. На поздних стадиях наблюдается различной степени анемия. В гемограмме преобладают незрелые гранулоциты (промиелоциты, миелоциты), базофилы, эозинофилы, иногда бластные клетки.

Цитохимические исследования: необходимо для проведения дифференциальной диагностики бластных клеток на этапе бластного кризиса, в 75% является миелоидного типа и в 25% – лимфоидного, а также для определения показателя активности щелочной фосфатазы нейтрофилов (резко снижен).

Трепанобиопсия костного мозга: проведение этого исследования необходимо для определения наличия фиброза костного мозга.

Цитогенетическое исследование крови и костного мозга осуществляется для выявления транслокации t (9; 22) или дополнительных нарушений в кариотипе (10%). В> 80% пациентов имеется Ph-позитивная хромосома. У 8% пациентов с типичными клиническими признаками нет Филадельфийской хромосомы, то есть они являются Ph-негативными, половина из которых имеют гибридный BCR-ABL ген. В фазе акселерации, как правило в 50-80% случаев, появляются новые цитогенетические аномалии. Миелоидный бластный кризис ассоциируется с дополнительной копией Филадельфийской хромосомы +8 да и (17q), а лимфоидный бластный кризис – с аномалией хромосомы 7.

FISH-анализ проводится в случае невозможности выполнения рутинной цитогенетики и выявления других нарушений в кариотипе.

Молекулярно-генетическое исследование осуществляется методом качественной (Q-РCR) и количественной полимеразной цепной реакции (RQ-РCR) для определения наличия транскриптов bcr-abl и их уровня.

Мутационный анализ: осуществляется при отсутствии ответа на лечение.

Критерии результата диагностики:

Продолжительность диагностики – до 7-10 дней;

полнота выполненных диагностических процедур;

возможность проведения, кроме морфологической и цитохимической диагностики, цитогенетическую и молекулярно-генетическую – для окончательной верификации диагноза;

возможность осуществления мутационного анализа.

Лечебная программа

На первых этапах заболевания ХМЛ часто протекает бессимптомно, и признаки болезни проявляются при случайном обследовании по другим причинам. В большей части пациентов заболевание проявляется на поздних этапах развития, когда увеличиваются размеры селезенки, печени, резко повышается количество лейкоцитов и тромбоцитов. Показанием для назначения лечения является выявление болезни на любом этапе.

Показания к стационарному лечению:

тяжелое общее состояние больного, требующее проведения курса лечения;

проведение трансфузий одногруппного, однорезусного цельного при анемии, тромбоконцентрата при тромбоцитопении;

первые дни лечения препаратами интерферона α (дальнейшее лечение осуществляется амбулаторно под контролем гематолога)

развитие гематологических и негематологических осложнений при лечении ингибиторами тирозинкиназы.

Лечение хронической фазы ХМЛ

Препаратами первой линии в лечении впервые диагностированной ХМЛ является иматиниб в дозе 400 мг в сутки per os. Иматиниб назначается постоянно до тех пор, пока больной чувствителен к препарату (развитие рефрактерности, субоптимальный ответ). Иматиниб является представителем препаратов таргетной терапии и в случае назначения в первой линии терапии 96% больных ХМЛ получают полный гематологический ответ (ПГО), 87% – большой цитогенетический ответ (БЦО), 76% – полный цитогенетический ответ (ПЦО), 50% – большой молекулярный ответ (БМО).

Большинство пациентов получают ВЦВ в первые 6 месяцев лечения и у них низкий риск развития прогрессии заболевания.

При лечении иматинибом могут развиться миелосупрессия, отеки, сыпь на коже, тошнота, слабость, боли в мышцах, диарея, головные боли, боли в суставах. При миелосупрессии возможно использование колониестимулирующего гранулоцитарного фактора (G-CSF) для поддержания уровня нейтрофилов> 1,0 г / л или прекращения терапии до восстановления показателей, или снижение дозы до 300 мг в сутки (не менее!). При развитии анемии III-IV степени возможно применение эритропоэтина или прекращение терапии до восстановления показателей. Подобная тактика проводится при уровне тромбоцитов <50,0 г / л. Редукция дозы или прекращение терапии при развитии II степени гепатотоксичности, использование кортикостероидов. Снижение дозы до 300 мг в сутки возможно при развитии других видов токсичности.

При развитии нечувствительности к иматинибу в дозе 400 мг в сутки необходимо повысить дозу до 600 или 800 мг в сутки. При отсутствии эффекта может рассматриваться вопрос о назначении Нилотиниба или других препаратов.

Назначение гидроксикарбамида, анагрелида или проведение аферезной терапии как лечения первой линии следует применять пациентам пожилого возраста и больным, имеющим противопоказания к проведению терапии иматинибом.

Для больных ХМЛ моложе 50 лет рассматривается вопрос трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (авто- или ало-).

Нечувствительность: трансплантация стволовых гемопоэтических клеток (ТСГК) или назначения интерферона α с / без цитарабина или новыми препаратами (иматиниб, Нилотиниб).

Потеря ответа: повышение дозы иматиниба или его отмена и проведения трансплантации, или назначение препаратов из группы ингибиторов тирозинкиназы 2-го поколения (Нилотиниб).

Субоптимальный ответ: повышение дозы иматиниба или назначение препаратов из группы ингибиторов тирозинкиназы 2-го поколения (Нилотиниб), проведение ТСГК у больных ХМЛ с высокой степенью риска.

Предостережения: определяется возможная резистентность к лечению иматинибом и / или прогрессия в фазу акселерации (фазу бластного кризиса), что требует более тщательного мониторинга и выбора тактики лечения.

Нилотиниб: ингибитор тирозинкиназы 2-го поколения, который в 20-50 раз активнее иматиниб при резистентных к иматиниба случаях ХМЛ. При применении этого препарата в 74% случаев получен ПГО, в 40% ПЦО. Препарат малотоксичен.

Гидроксикарбамид: используется для контроля количества лейкоцитов и тромбоцитов и уменьшение размеров селезенки при дозах от 1 до 5 г в день. Не влияет на уровень цитогенетического ответа. Из осложнений чаще отмечается сыпь, стоматит и диарея.

Интерферон α: в дозе 3 млн. ЕД трижды в неделю позволяет контролировать гематологические параметры у 75% пациентов и вызывает у 10-15% – ПЦВ, в 15-30% – ВЦВ. Как правило лечения интерферонами ассоциируется с длительным временем до развития прогрессии и большой выживаемостью. Комбинация с цитарабином приводит к увеличению ПЦВ в 25-35%, но не продлевает выживаемость больных. Осложнения при применении интерферонов – недомогание, фебрильные реакции, анорексия, потеря веса тела, депрессия – приводят к ухудшению общего состояния и качества жизни у большинства пациентов. Возможно использование во II-III триместрах беременности.

Аллогенная трансплантация стволовых гемопоэтических клеток (АТСГК): осуществление трансплантации от сиблингов является преимуществом для пациентов моложе 50 лет, которые потеряли ВЦВ. Смертность в 20% пациентов. Наилучшие результаты у больных моложе 30 лет, которым проводилась трансплантация в хронической фазе течения первого года заболевания. После трансплантации мониторинг периферической крови осуществляется с помощью RQ-РCR каждые 3 месяца в течение 2 лет, затем через 6 месяцев на протяжении 3 лет. При возможности проводится аллогенная трансплантация для лиц в возрасте от 25 до 40 лет, однако смертность при этом возрастает до 40%.

Лечение фазы акселерации и фазы бластного кризиса

Пациентам с прогрессией заболевания иматиниба повышают дозу до 600-800 мг в сутки и 37% достигают ПГО и 19% ПЦО. Пациентов, у которых есть донор, направляют на аллотрансплантацию. У пациентов в фазе бластной кризиса выход в ПГО составляет 25%, но с коротким периодом выживания. При необходимости назначается полихимиотерапия зависимости от типа бластной кризиса (миелоидная или лимфоидная).

Пациентам по возможности назначают препараты 2-го поколения ингибиторов тирозинкиназ или направляют на трансплантацию.

Рецидив после трансплантации может быть успешно леченым иматинибом, Нилотиниб.

Критерии ремиссии

Гематологическая ответ на лечение (иматиниб)

Полная (ПГВ):

тромбоциты <450 г / л;

лейкоциты <10 г / л;

формула крови без незрелых гранулоцитов и количество базофилов <5%;

селезенка не пальпируется.

Мониторинг осуществляется дважды в неделю до получения ПГВ, а позднее – каждые 3 месяца.

Цитогенетический ответ (оценка 20 метафаз)

Полный (ПЦО) Ph + метафаз 0%

Частичный (ЧЦО) Ph + 1-35%,

Большой (БЦО) ПЦВ + ЧЦВ,

Малая Ph + 36-65%,

Минимальная Ph + 66-95%.

Мониторинг осуществляется по крайней мере каждые 6 месяцев до получения ПЦВ, а позднее – каждые 12 месяцев.

Молекулярный ответ (проводится в периферической крови)

Полная              транскрипты не обнаруживаются,

Большая (ВМВ) <0,1% (= 3 лог).

Мониторинг осуществляется каждые 3 месяца, мутационный анализ – в случае потери ответа Субоптимальный ответ или рост уровня транскриптов bcr-abl.

Критерии результата лечения:

полнота выполненных лечебных мероприятий;

регрессия заболевания по международным критериям;

наличие осложнений;

степень нормализации лабораторных показателей;

оценка пациентом качества жизни;

продолжительность периода нетрудоспособности;

группа инвалидности;

продолжительность безрецидивного периода заболевания;

общая продолжительность жизни.

Контроль состояния больного

Больной ХМЛ должен находиться под диспансерным наблюдением гематолога в течение всей жизни. Мониторинг гематологического, цитогенетического и молекулярного ответа на лечение ингибиторами тирозинкиназы влияет на продолжительность и глубину ремиссии, выживание и качество жизни пациента, а также позволяет своевременно определить необходимость изменения в лечебной тактике и предотвратить развитие прогрессии заболевания.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ

ОКАЗАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ

БОЛЬНЫМ ХРОНИЧЕСКОЙ  миеломоноцитарной ЛЕЙКЕМИЕЙ

 

МКБ-10: C92.7

Определение заболевания

Хроническая миеломоноцитарная лейкемия (ХММЛ) согласно ФАБ-классификации идентифицируется как один из подтипов МДС. Согласно более новой классификации ВОЗ ХММЛ отнесены к классу МДС / ХМПЗ, поскольку болезнь характеризуется признаками повышенной пролиферативной способности гранулоцитарного и моноцитарного ростков кроветворения с одной стороны и диспластическими изменениями в одном или трех ростках гемопоэза с другой. Чаще болеют пожилые люди (средний возраст – 65 лет). Заболевание развивается или остро с быстрым увеличением содержания моноцитов и трансформацией в острую лейкемию, или приобретает длительное доброкачественное течение. В некоторых пациентов выявляется типичная транслокация t (5, 12) (q33; р13) с образованием гена TEL-PDGBR. У трети пациентов наблюдаются различные хромосомные нарушения: -7, +8, -5, комплексные нарушения, +21, 12р-, 20q-. У 40% больных имеются мутации в системе генов Ras.

Клиника

Клиническая картина ХММЛ нестабильна. Часть больных длительное время не имеет жалоб, и диагноз ставится только на основании лабораторных показателей. В этих случаях течение заболевания благоприятное и со временем проявляется анемичным синдромом. Долгое время наблюдается умеренный лейкоцитоз в крови (≤ 13,0 х109 / л), содержание бластов в крови менее 5%, в костном мозге менее 10%, диспластические изменения в клетках минимальны. В бластов никогда не находят палочек Ауэра. Этот вариант заболевания принадлежит к первому типу (ХММЛ-1) и считается благоприятным.

При втором варианте (ХММЛ-2) рано появляются В-симптомы (слабость, ночная потливость, похудание, повышение температуры тела). Заболевание при этом варианте течения быстро прогрессирует. Увеличиваются размеры селезенки, печени, лимфатических узлов, часто наблюдаются специфические проявления на коже, слизистых и серозных оболочках с накоплением жидкости в перикарде, плевре, брюшной полости, суставах. Содержание бластных клеток в периферической крови и костном мозге составляет от 10 до 19%. Вариантным ХММЛ (ХММЛ-1 и ХММЛ-2 с эозинофилией является заболевание, сопровождающееся содержанием эозинофилов в крови. ≥ 1,5 г / л.

Организация оказания медицинской помощи

Лечение больных должно проводиться в специализированных гематологических учреждениях – областной (городской) гематологический кабинет, областное (городское) гематологическое отделение (дневной стационар), а также в гематологических отделениях и поликлиниках научно-исследовательских учреждений.

Диагностическая программа:

Анализ крови с определением абсолютного количества моноцитов (при ХММЛ моноцитоз > 1,0 г / л в течение не менее 3х месяцев), оценке признаков дисплазии со стороны клеток крови.

Цитологический анализ костного мозга (пункционная биопсия): наблюдается дисплазия 3-х ростков кроветворения, что сочетается с повышенным содержанием моноцитов и их предшественников и бластов; повышенное количество клеток в костном мозге, содержание бластов и промиелоцитов в миелограмме <20%, отсутствие палочек Ауэра в бластов, гипогрануляция и пельгеривская форма ядра.

Цитогенетическое исследования клеток костного мозга. В пользу ХММЛ свидетельствует отсутствие Ph-хромосомы t (9; 22), у части пациентов выявляется типичная транслокация t (5, 12) (q33; р13), в трети пациентов наблюдаются различные хромосомные нарушения: -7, +8, -5, комплексные нарушения, +21, 12р-, 20q-.

Цитохимические исследования клеток костного мозга: определение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов (пониженна), определения миелопероксидазы, неспецифической эстеразы, липидов в бластах.

молекулярно-генетическое исследование: определение гибридного bcr-abl гена.

Критерии результата диагностики:

продолжительность диагностики – до 10 дней;

полнота выполненных диагностических процедур;

возможность проведения, кроме морфологической и цитохимической диагностики, цитогенетического и молекулярно-генетической для окончательной верификации диагноза.

Лечебная программа

Показания к лечению

Группа благоприятного прогноза находится под постоянным наблюдением гематолога. Показаниями для назначения лечения является ухудшение общего состояния больного, показателей периферической крови и костного мозга. Группа промежуточного и высокого риска требует проведения терапии.

Показания к стационарному лечению

Тяжелое общее состояние больного, требующее проведения курса лечения.

Проведение трансфузий эритроцитов при анемии, тромбоцитов – при тромбоцитопении.

Препараты, применяемые для лечения ХММЛ:

Гидроксикарбамид 1 г / сут в течение длительного времени под контролем показателей периферической крови и костного мозга;

меркаптопурин 50-100 мг / сут;

тиогуанин 40-120 мг / сут;

глюкокортикоидные гормоны 20-30-60 мг / сут;

цитарабин 20 мг/м2 подкожно курсами по 14 дней;

этопозид 50 мг три раза в неделю, в / в или per os длительно;

децитабин по 20мг/м2 сут 5 дней. По другой схеме – 15 мг/м2 путем непрерывной 3-х часовой инфузии каждые 8 ​​часов в течение 3 дней. Цикл повторяют каждые 6 недель минимум 6-8 циклов;

аллогенная трансплантация стволовых гемопоэтических клеток.

Критерии результата лечения:

• полнота выполненных лечебных мероприятий;

• регрессия заболевания по международным критериям;

• наличие осложнений;

• степень нормализации лабораторных показателей;

• оценка пациентом качества жизни;

• продолжительность периода нетрудоспособности;

• группа инвалидности;

• общая продолжительность жизни.

Контроль состояния больного

Больной ХММЛ должен находиться под наблюдением гематолога в течение всей жизни. Мониторинг гематологического ответа на лечение позволяет определить необходимость изменения в лечебной тактике и предотвратить развитие прогрессии заболевания, а также влияет на выживание и качество жизни пациента.

УНИФИЦИРОВАННЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ  при

Неходжкинской лимфоме

Лимфоме Ходжкина

ПЕРВИЧНАЯ, вторичная, третичная МЕДИЦИНСКАЯ ПОМОЩЬ

Краткая эпидемиологическая информация.

Проблема лечения больных лимфомами – одна из самых актуальных в современной онкологии и гематологии. Согласно данным канцер-реестра, в Украине прирост заболеваемости лимфомой среди взрослого населения составлял 4,3 – 8,1%, что составило в 2008 году 4,2 на 100 000 населения для неходжкинской лимфомы и 2,5 на 100 000 населения для лимфомы Ходжкина. В 2009 году было диагностировано более 3000 новых случаев заболевания: 2080 больных НХЛ и 1149 – лимфомой Ходжкина. Большинство случаев выявлено на поздних стадиях (III-IV стадии). Количество больных с лимфомой, которые стоят на учете в Национальном канцер-реестра в 2009 году составило 27 865 (11252 с неходжкинской лимфомой и 16613 – лимфома Ходжкина). Количество лимфом Ходжкина и 1130 – неходжкинская лимфома). В общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями лимфомы занимают 11 место среди мужчин и 9 – среди женщин. Мероприятия по поводу раннего (своевременного) выявления данного вида опухолей позволяют существенно улучшить и уменьшить расходы на медицинскую помощь.

Специализированное лечение больные должны получать в онкологических и гематологических учреждениях. Однако в случаях прогрессирования заболевания, когда нет оснований для продолжения специализированного лечения, они требуют адекватного обезболивания и других мероприятий по паллиативной помощи, симптоматического лечения.

Общая часть

Диагноз лимфома устанавливается в онкологических и гематологических учреждениях на основе гистологического (цитологического) заключения по материалам морфологического исследования биопсии (лимфатические узлы и опухолевое образование).

Перед началом специализированного лечения необходимо всестороннее обследование с целью правильного установления вида лимфомы, стадии заболевания.

Врачи общей практики – семейной медицины играют ключевую роль в организации раннего (своевременного) выявления лимфом на ранних стадиях, содействии выполнению всех рекомендаций специалистов при противоопухолевом лечении. Именно на них возлагается задача обеспечения надлежащей паллиативной помощи больным, желающих находиться дома на терминальных стадиях заболевания.

А.3.1.1. Основные факторы риска развития злокачественных лимфом

• Возраст. Большинство случаев НХЛ диагностируется у людей старше 60 лет;

• Врожденные и приобретенные нарушения иммунной системы;

• Ожирение;

• Радиация;

• Бензол, гербициды и инсектициды;

• приобретенный иммунодефицит, вызванный применением различных препаратов у больных по поводу пересадки органов;

• Инфекции, вызванные вирусом иммунодефицита человека;

• Вирус Эпштейна-Барра;

• Инфекция Helicobacter pylori, вызывающая язву желудка;

• Лимфома Ходжкина в анамнезе;

• Курение

 Противопоказания к оперативному вмешательству:

Состояние по шкале ECOG 4 балла.

При состоянии по шкале ECOG 3 балла вопрос о возможности диагностического оперативного вмешательства решается индивидуально. Пункционная биопсия является допустимой лишь в отдельных случаях для получения цитологического материала с целью верификации процесса у пациентов, требующих назначения противоопухолевого лечения по жизненным показаниям. После улучшения состояния больного вопрос о возможности диагностического оперативного вмешательства решается повторно

А.3.1.5. Стадирование.

Стадирование .Модификация Costwold системы Ann Arbor:

Стадия 1 – поражение одной лимфатической зоны или структуры (1Е) или локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани в пределах одного сегмента.

Стадия 2 – поражение двух или более лимфатических зон по одну сторону диафрагмы (например, средостения – одна зона, корня легких – отдельные от средостения самостоятельные зоны) или локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани и их регионарных лимфатических узлов с поражением других лимфатических зон по ту же сторону диафрагмы либо без него. Для 2-й стадии следует указать число пораженных лимфатических зон, например 2 (4).

Стадия 3 – поражение лимфатических узлов или структур с обеих сторон диафрагмы, может сочетаться с локализованным поражением одного экстралимфатического органа или ткани (3Е) или с поражением селезенки, или поражением и того и другого (3 Е + S). Рекомендуется выделять верхние абдоминальные лимфатические узлы (ворота печени, селезенка) – стадия 3.1 и нижние абдоминальные (парааортальные, мезентериальные) – стадия 3.2.

Стадия 4 – диссеминированное поражение одного или нескольких экстралимфатических органов, с поражением лимфатических узлов или без него, изолированное поражение экстралимфатического органа с поражением отдельных лимфатических узлов. Наличие метастазов в печень или костный мозг – всегда 4 стадия.

«S» обозначают поражения селезенки;

«Е» обозначают экстранодальное поражения в пределах одного сегмента;

«Х» обозначают массивное поражение лимфатических узлов и / или любые опухолевые массы диаметром более 10 см.

Отдельно выделяют симптомы интоксикации:

«В» – наличие одного и более симптомов среди следующих клинических симптомов, как ночной профузный пот, температура тела 38 ° С не менее 3 дней подряд без признаков воспалительного процесса, снижение массы тела на 10% за последние 6 месяцев болезни;

«А» – отсутствие указанных выше симптомов. Кожный зуд исключен из симптомов интоксикации.

Стадирование MALT-лимфомы желудка

А.3.2. Алгоритм лечения.

Выбор метода лечения лимфомы определяется стадией заболевания, морфологической формой опухоли, возрастом и общим состоянием больного, а также дополнительной информацией, характеризующией отдельные свойства опухоли и организма больного.

Перед назначением лечения обязательна морфологическая верификация диагноза и максимально точное определение стадии заболевания, группы риска. Лечение пациентов с лимфомой осуществляется в специализированных онкологических учреждениях (точнее – расположенных в них гематологических или химиотерапевтических отделениях). Тактика и стратегия лечения определяется после комиссионного осмотра специалистов – онколога, лучевого терапевта, химиотерапевта в онкологическом учреждении. В лечении лимфомы в зависимости от стадии заболевания, наличия сопутствующей патологии, возраста и тяжести состояния пациента применяют методы: химиотерапевтический, лучевой и их различные комбинации в сочетании с другими лечебными средствами.

Обязательно:

Медикаментозное лечение:

Химиотерапия;

Иммунотерапия;

Терапия прикрытия; терапия сопровождения;

Медикаментозное лечение тяжелых реакций и осложнений, по рекомендациям онкологов.

Немедикаментозное лечение:

Проведение просветительских программ

Коррекция  факторов риска.

Противопоказания к медикаментозному лечению:

Состояние по шкале ECOG 4 балла.

Нарушение функции печени, почек, сердечнососудистой системы тяжелой степени.

Проявления любого типа токсичности противоопухолевого лечения (III – IV степени по NCI CTC) до устранения проявлений токсичности.

Оценка ответа на терапию осуществляется по критериям CHESON 1999 или CHESON 2007 при доступности ПЭТ.

Критерии ответа на лечение международной рабочей группы (IWG) по Cheson (1999)

Полный ответ (ПО)

Полное исчезновение всех признаков заболевания, а также симптомов, связанных с основным заболеванием; нормализация биохимических показателей (ЛДГ). Нормализация размеров лимфоузлов и всех лимфатических органов.

Если размеры лимфоузлов до начала терапии составляли более 1,5 см в диаметре, то необходимым условием является их уменьшение до 1,5 см. Если размеры пораженных лимфоузлов составляли от 1,1 до 1,5 см в диаметре, то необходимым условием является их уменьшение до менее 1 см или уменьшение размеров лимфоузлов и лимфатических органов в сумме более чем на 75%.

Если на момент установления диагноза было зарегистрировано увеличение селезенки на основе данных КТ (УЗИ), то при установлении ПО необходимо получить данные об уменьшении размеров селезенки, а также отсутствие данных об увеличении при пальпации. Однако, не нужна полная нормализация размеров селезенки, так как спленомегалия может быть следствием анатомических особенностей пациента, использование гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (ГКСФ) или иметь другие причины. Отсутствие нодального поражения селезенки. Уменьшение в размерах других органов, которые были увеличены при установлении диагноза лимфомы (например, печень, почки).

Если на момент установления диагноза зарегистрировано поражения к / м, то при повторной оценке необходимо получить данные об отсутствии поражения к / м по данным аспирата и / или биопсии, выполненных в тех же местах, что и при начальном исследовании. Размеры биоптата должны были не менее 20 мм. Нет необходимости выполнения ИФТ, молекулярных или цитогенетических исследований.

Полный ответ не подтвержден (ПОН)

Определение ПВН относится к больным, у которых выявлены критерии 1 и 3 по определению ПВ, однако, проявляется одна из следующих особенностей:

Размер резидуальных лимфоузлов более 1.5 см по максимальному диаметру или уменьшение более чем на 75%.

Сомнительные данные при исследовании аспирата и / или биопсии к / м: повышенное количество или скопления лимфоцитов, однако, без признаков атипии.

Частичный ответ (ЧО)

Характеризуется одним из перечисленных критериев:

> 50% уменьшение в диаметре 6-ти лимфоузлов наибольших размеров или лимфоидных зон. При этом необходимым условием является:

оценка как минимум в двух перпендикулярных размеров;

по возможности они должны быть в разных зонах тела больного;

сюда должны быть включены медиастинальная и ретроперитониальная зоны.

отсутствие увеличения в размерах других лимфатических лимфоузлов, печени или селезенки

Уменьшение в размерах очагов в селезенке или печени, в меньшей степени, на 50%.

Состояние к / м не имеет значения при оценке ЧО, так как этот показатель относится к измерительным. Однако, если есть поражения к / м, то необходимо указать принадлежность патологических клеток (например, малые лимфоциты с расщепленным ядром и др..)

Отсутствие поражения новых участков.

Стабилизация заболевания (СЗ)

Не наступило ни полного, ни частичного ответа

Нет признаков прогрессирования заболевания

Прогрессия заболевания

> 50% увеличение в диаметре хотя бы одного лимфатического лимфоузла.

Появление новых очагов поражения при терапии или после ее окончания.

Критерии ответа на терапию у пациентов со злокачественными лимфомами, согласно рекомендациям Международной группы по исследованию лимфом (СHESON, 2007)

Полный ответ (ПО)

Полное исчезновение всех определенных признаков заболевания, а также симптомов заболевания, если таковые были до начала лечения:

если не было перед началом лечения ПЭТ или ФДГ-позитивных очагов – после лечения резидуальная масса может быть любых размеров при ПЭТ-отрицательном исследовании.

если ПЭТ не проводилась или была отрицательная, ЛВ которые были более 1,5 см должны уменьшиться до 1,5 см в наибольшем диаметре, а если от 1,1 и до 1,5 см в наибольшем диаметре и более 1,0 см в кратчайшем диаметре – должны уменьшиться до 1,0 см в коротком диаметре после лечения.

Селезенка и / или печень – если они были увеличены до лечения пальпаторно или по КТ, не должны определяться (такими же методами), ЛО связанные с лимфомой должны исчезнуть. При этом определение поражения селезенки часто затруднено за счет того, что нормальная по размерам селезенка может быть поражена лимфомой, а увеличенная селезенка может отражать особенности анатомии, ОЦК, использование ГКСФ, а также по другим причинам, не связанным с лимфомой.

КМ, если был поражен перед лечением – повторная биопсия КМ образец биопсии должен быть более 20 мм. Если не определяется морфологически – ИГХ, если ИГХ «-»,проточная цитометрия определяется с клоном лимфоцитов и ответ не считается полным, пока не получены данные об отсутствии поражения.

Понятие ПВН для пациентов, которым проводилось ПЭТ, больше не существует: кроме тех больных, у которых отмечаются очаги неясного генеза в костном мозге после терапии.

Частичный ответ (ЧО)

Уменьшение суммы диаметров  6 крупнейших доминантных очагов по 2-м перпендикулярным диаметрам; по возможности выбирать очаги  из различных областей тела и включать медиастинальные и ретроперитониальние области.

Отсутствие увеличения размеров других очагов, печени и селезенки.

> 50% уменьшение суммы диаметров (для одного л / у наибольшего поперечного диаметра), отсутствие увеличения размеров печени или селезенки.

КМ необходимо оценивать, если он был положительный к лечению.

Пациенты, достигшие ПВ по выше перечисленным критериям, но с поражением КМ – относятся к ЧО.

Отсутствие новых очагов заболевания:

1 – если не проводилось перед лечением ПЭТ или не было ФДГ-позитивных очагов – после лечения ПЭТ может быть положительным минимум в 1-м пораженном очаге.

2 – если ПЭТ не проводилось при лимфоме или ПЭТ-отрицательная, то используются КТ критерии.

Стабилизация заболевания (СЗ)

Не соответствует критериям ПВ, ЧО, но и не соответствует прогрессии заболевания.

Пациентам, которым ПЭТ вначале не проводилось или ПЭТ – отрицательная: оценивать результаты только по КТ.

Если ПЭТ сигнал поступает из ранее обнаруженных в ПЭТ очагов.

Рецидив заболевания (после ПВ) / Прогрессия заболевания (после ЧВ, СЗ)

Появление новых очагов более 1.5 см в любом диаметре во время или после лечения, даже если другие очаги уменьшаются в размерах. Повышенное накопление ФДГ в ранее пораженных областях, считается прогрессией или рецидивом только после подтверждения другими методами (биопсия). У пациентов с лимфомой без поражения легких, новые позитивные очаги чаще всего доброкачественные, так терапевтическое лечение не должно быть основанным только на ПЭТ без ПГЗ.

> 50% увеличение суммы диаметров больше, чем одного л / у или> 50% увеличение максимального диаметра  л / у, короткий диаметр был больше 1 см.

ПЭТ-положительная, которые были «+» перед лечением. ПЭТ «+» перед началом лечения, кроме случаев, когда очаги вначале менее 1.5 см в наибольшем диаметре, они не определяются ПЭТ-системами.

Измерительные экстранодальные очаги  должны оцениваться по аналогии с л / у. Селезенка считается лимфоузлом.

Если заболевание можно оценить только качественно, например плевральный экссудат или поражения  КМ – фиксируется только наличие / отсутствие.